MX2013006050A - Preparacion de precursor de pet. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un proceso para la preparación de precursores radiofarmacéuticos, y en particular derivados de aminoácidos protegidos, los cuales son usados como precursores para la producción de aminoácidos radiomarcados para uso en procedimientos de imagenología in vivo, tal como tomografía de emisión de positrones (PET). En particular, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un precursor del agente de PET ácido [18F]-1-amino-3-fluorociclobutanocarboxílico ([18F]FACBC) y en particular, al proceso de elaboración de este precursor removiendo las sales generadas de la composición intermediaria.

Description

PREPARAC ION DE PRECU RSOR D E PET La invención se refiere a un proceso para preparación de precursores radiofarmacéuticos, y en particular, derivados de aminoácidos protegidos, los cuales son usados como precursores para producción de aminoácidos radioetiquetados para uso en procedimientos de imagenolog ía in vivo, tal como tomografía de emisión de positrones (PET). En particular, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un precursor del agente de PET ácido [ 8F]-1 -amino-3-fluorociclobutanocarboxílico ([ 8]FABCBC) y específicamente a la elaboración de este precursor.

El PET es efectivo para diagnosticar una variedad de enfermedades incluyendo enfermedades del corazón y cáncer. Los métodos de imagenolog ía de medicina nuclear involucran administrar un agente etiquetado con un radioisótopo adecuado (un "radiofarmacéutico") a un paciente, seguido por detectar rayos ? emitidos directa o indirectamente desde el agente. Estos métodos de imagenolog ía son ventajosos sobre otros métodos de imagenología in vivo, ya que así como son altamente específicos y sensibles a enfermedades, también proporcionan información sobre la funcionalidad de lesiones. Por ejemplo, el radiofarmacéutico de PET [ 8F]2-fluoro-2-deoxi-D-glucosa ([18F]FDG) se concentra en áreas de metabolismo de glucosa, hace posible por ello detectar específicamente tumores en los cuales el metabolismo de glucosa es intensificado. El examen de medicina nuclear es realizado al rastrear una distribución de un radiofarmacéutico administrado, y los datos obtenidos a partir de ellos varían dependiendo de la naturaleza del radiofarmacéutico. Así, se han desarrollado diferentes radiofarmacéuticos para una variedad de aplicaciones, por ejemplo, agentes diagnósticos de tumor, agentes de diagnóstico de torrente sangu íneo y agentes de mapeo de receptor.

En años recientes, una serie de compuestos de aminoácidos etiquetados con halógeno radioactivos incluyendo ácido [18F]-1 -amino-3-fluorociclobutanocarboxílico ([18F]FACBC) han sido designados como novedosos radiofarmacéuticos. [18F]FACBC es considerado como efectivo como un agente diagnóstico para tumores altamente prol iferativos , de bido a q ue tiene u n a propiedad de ser ca ptado específicamente por transportadores de aminoácidos.

EP1 97801 5(A1 ) proporciona precursores para el compuesto [18F]FACBC y procesos para producir éste en una pequeña escala. El Esquema 1 muestra la síntesis, como es señalada en EP1 97801 5, para la preparación de [1 8F]FACBC: Esquema 1 Paso 1 P P P P (VI) 18F-FACBC En el Esquema 1 anterior, BnO denota bencil éter, Boc denota carbamato de ter-butilo, y OTf denota trifluorometanosulfonato.

La síntesis de [ FJFACBC en una unidad sintetizadora automatizada se basa en el desplazamiento nucleofílico de un grupo triflato por [18F]fluoruro a partir del precursor de fórmula V. El [ 8F]fluoruro puede ser introducido con una solución de kryptofix (K222), carbonato de potasio, agua y acetonitrilo en el recipiente de reacción. El compuesto intermediario 18F-etiquetado experimenta entonces dos pasos de desprotección, donde los grupos protectores de Boc y etilo son removidos mediante hidrólisis ácida y básica respectivamente.

El compuesto de fórmula III: es nombrado etil éster de ácido 1 -(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benciloxi-ciclobutano-1-carboxílico. De acuerdo con el Esquema 12, este compuesto es preparado en una síntesis de múltiples pasos a partir del enantiómero syn de hidantoína. En la elaboración de este intermediario, el acetato de etilo y ácido clorhídrico son adicionados a la composición resultante antes de que la capa orgánica sea extraída y lavada con agua. En este proceso para preparar el compuesto de fórmula III, se generan sales: Se generan tan grandes cantidades de sales que estas tienen que ser removidas antes de los siguientes pasos. Cuando las reacciones de acuerdo con el paso 1 y 2 del Esquema 1 fueron realizadas en mayor escala, tal como en una escala comercial, por ejemplo, preparando hasta 500 gramos del compuesto de fórmula III, se observaron problemas significativos. La adición de HCL y acetato de etilo a la reacción cruda forma una emulsión cuando se realiza a una mayor escala y el sistema bi-fásico deseado no es formado. La remoción de sales generadas usando filtración tampoco es posible cuando se preparan a gran escala ya que el filtro se tapó totalmente.

Por lo tanto, existe la necesidad de un proceso de elaboración para preparar el compuesto de fórmula I I a gran escala que supere estos problemas.

Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que el problema es evitado si al compuesto crudo de fórmula II se adiciona acetato de etilo para formar una suspensión comprendiendo la mayoría de sales i norgá n ica s adem ás del com p uesto de fórm u la I I I . Además , la ad ición de agua a la suspensión forma un sistema bifásico que sostendrá el producto en la fase orgánica y las sales residuales en la fase acuosa. La separación de las dos fases resulta en la retención del compuesto de fórmula I I I en la fase orgánica, mientras que las sales inorgánicas son desechadas con la fase acuosa.

El compuesto de fórmula I I I tiene una solubilidad muy pobre en la fase acuosa debido a su carácter lipofílico, así no se observa pérdida significativa del compuesto cuando el proceso de la invención es usado para purificar este compuesto.

Por lo tanto, en un primer aspecto la invención proporciona un proceso de elaboración para preparar un compuesto de fórmula I I I: (Illa) en donde: R denota un grupo alquilo con 1 hasta 5 átomos de carbono; X denota un grupo protector para un alcohol; Y denota un grupo protector para una amina, y en donde el proceso comprende un proceso de elaboración comprendiendo los pasos de: i) proporcionar un producto de reacción crudo comprendiendo dicho compuesto de fórmula Illa; ii) adicionar acetato de etilo al producto de reacción crudo del paso i) para preparar una suspensión; i¡¡) adicionar agua a la suspensión de paso ii) para formar un sistema bifásico comprendiendo una fase acuosa y una fase orgánica, y desechar la fase acuosa; iv) adicionar un ácido a la fase orgánica de paso iii) para formar un sistema bifásico comprendiendo una fase acuosa ácida y una fase orgánica, y desechar la fase acuosa ácida; v) lavar la fase orgánica de paso iv) con agua.

Los pasos son hechos de preferencia en el orden que se proporciona antes.

El término "proceso de elaboración" toma su significado ordinario en la técnica y se refiere a una serie de manipulaciones requeridas para aislar y purificar el producto de una reacción química. En el caso de la presente invención, el producto de la reacción química es el compuesto de fórmula Illa como se define en la presente.

El término "alquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada teniendo la fórmula general CnH2n+i - Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo e isopropilo.

El término "grupo protector" es bien conocido para aquéllos expertos en la técnica. Un grupo protector es introducido en una molécula mediante modificación qu ímica de un grupo funcional con el fin de obtener quimioselectividad en una reacción qu ímica subsecuente. El uso de grupos protectores es descrito en "Protective Groups in Organic Synth sis" (Grupos protectores en síntesis orgánica) , Theorodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, /cuarta edición , John Wiley & Sons, 2007).

El término "alcohol" se refiere a un substituyente comprendiendo el grupo—O H .

El término "amina" en la presente se refiere al grupo -N R'R", en donde R' y R" son independientemente hidrógeno o un alquilo, y de preferencia son ambos hidrógeno.

El término "producto de reacción crudo" en la presente se refiere al producto de una reacción química antes de que cualquier paso de un proceso de elaboración se lleve a cabo, en donde el término proceso de elaboración es como se define antes. Específicamente, en el contexto de la presente invención, el producto de reacción crudo se refiere al producto de las reacciones químicas (análogas a los pasos 1 y 2 del Esquema 1 anterior) realizadas para adicionar Y y R a un compuesto de fórmula la. Estos pasos son ilustrados a continuación como pasos 1 a y 2a.

Paso 1 a: en donde en cad a caso X, R y Y son como se defi ne e n l a presente pa ra la fórmula I l la.

El paso (i) de "proporcionar" dicho producto de reacción crudo comprende el paso 2a como es ilustrado antes, y este paso es descrito para el compuesto específico de fórmula I I I en el Ejemplo 1 . Este paso comprende la reacción del compuesto de fórmula l ia con un agente protector para la amina. El producto de reacción crudo comprendiendo un compuesto de fórmula I l la comprende sales.

El término "sal" es bien conocido para la persona experta en la técnica y se refiere a compuestos iónicos que resultan de la neutralización de un ácido y una base. Cuando se prepara el compuesto de fórmula I l la, tal como el compuesto de fórmula (I I I) , las sales son generadas a partir de los reactivos e intermediarios del proceso. Tales sales probablemente incluyen diferentes sales conteniendo cloruro, tal como cloruro de tionilo, pero esto depende de cuales reactivos específicos y grupos protectores sean usados.

El término "suspensión" toma su significado ordinario en la técnica de química, el cual es un fluido heterogéneo conteniendo partículas sólidas suficientemente grandes para sedimentar. Las partículas sólidas en la suspensión de la presente invención son creadas mediante adición del acetato de etilo en el paso ii), el cual actúa para precipitar las sales.

El término "sistema bifásico" usado en los pasos (iii) y (iv) se refiere a un sistema de dos fases comprendiendo una fase acuosa y una fase orgánica. El término "fase acuosa" usado en la paso (ii) se refiere a una fase comprendiendo agua como el solvente y los componentes sol u bles en ag u a d e l si ste ma bifási co . La "fase org án ica" usad a en los pasos (iii) y (iv) se refieren a la fase comprendiendo acetato de etilo y los componentes del sistema bifásico soluble en el mismo. El término "fase acuosa ácida" usado en el paso (iv) se refiere a la fase del sistema bifásico comprendiendo el ácido y los componentes del sistema bifásico del paso iv que son solubles en ellos.

El "ácido" de paso (iv) es un ácido inorgánico y debería ser seleccionado de manera que no afecte los grupos protectores X y Y. El ácido es de preferencia ácido clorhídrico (HCI) u otro ácido inorgánico proporcionando el mismo pKa.

La porción R es una cadena alquilo lineal o ramificada, y de preferencia es un grupo alquilo seleccionado de metilo, etilo, 1 -propilo o isopropilo, y es muy preferiblemente etilo.

La porción X es un grupo protector para alcohol, el grupo protector es elegido de manera que el grupo protector forma su éter relacionado, tal como: bencilo (bn), metoximetilo (MOM), 2-metoxietoximet¡lo (MEM), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (THP), benciloximetilo (BO ), p-metoxifenilo, p-metox¡benc¡lo (MPM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), triisopropilsililo (TIPS), ter-butildimetilsililo (TBDMS), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) y (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM). Un grupo que puede ser removido por hidrogenación es preferido y en una modalidad preferida X es bencilo.

La porción Y es un grupo protector para una amina, tal como un carbamato. De preferencia Y es seleccionado de: carbamato de ter-butilo (Boc), carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 2-cloro-3-indenilmetilo (Climoc), carbamato de benz[f]inden-3-ilmetilo (Bimoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-cloroetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-t-BOC), carbamato de 1 , 1 -dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de bencilo (Cbz) y carbamato de difenilmetilo. Muy preferiblemente, Y es carbamato de ter-butilo, para proporcionar N-ter-butoxicarbonilo.

En una modalidad particularmente preferida, R es un grupo etilo, X es bencilo y Y es Boc, de manera que el compuesto de fórmula Illa es un compuesto de fórmula III.

En el paso (ii) del proceso, el acetato de etilo es adicionado a la composición comprendiendo el compuesto crudo de fórmula Illa. La cantidad de acetato de etilo adicionada comparada con la cantidad del material de inicio para la reacción para preparar el compuesto crudo de fórmula Illa está, por ejemplo, entre 15:1 y 25:1, más preferiblemente entre 1 8: 1 y 21 : 1 , en % volumen/peso. En una modalidad preferida, el material de inicio es definido como una composición comprendiendo el compuesto de fórmula l ia. Tal composición también incluiría sales. Cuando se adiciona acetato de etilo, se forma una suspensión. Nada de ácido es adicionado en este paso. Si el ácido es adicionado en esta etapa como se describe en EP1 97801 5, una emulsión sería formada cuando se realizara en una escala mayor.

En el paso (iii) se adiciona agua a la suspensión de paso (ii) para remover sales. Los problemas asociados con la generación de sales son evitados si el compuesto crudo de fórmula I l la es adicionado a agua pa ra a seg u ra r q ue la mayoría de sa les i norgá nicas sea n d is ueltas en la fase acuosa, y que las sales sean transferidas a la fase acuosa, la cual es desechada. El compuesto de fórmula I l la permanecerá en la fase orgánica, sin las sales presentes, y esta fase continuará en el proceso de elaboración. La cantidad de agua adicionada en el paso (iii) comparada con la cantidad del material de inicio para la reacción para preparar el compuesto crudo de fórmula I l la está, por ejemplo, entre 5: 1 y 1 5: 1 , más preferiblemente entre 9: 1 y 10: 1 , en % volumen/peso. Muy preferiblemente, la cantidad de agua adicionada en el paso (iii) es aproximadamente la mitad de la cantidad de acetato de etilo adicionada en el paso (ii).

En el paso (¡v) un ácido es adicionado a la fase orgánica del paso (iii). Cuando el ácido es adicionado ocurre otra separación de fases, y un sistema bifásico comprendiendo una fase orgánica y una fase acuosa ácida es formada. La fase acuosa es desechada mientras que la fase orgánica continúa en el proceso de elaboración. La función del ácido es protonar el compuesto objetivo de fórmula I l la, para evitar que este compuesto exista como un tipo anión de compuesto que sería extraído en la fase acuosa. La cantidad de ácido es de preferencia aproximadamente la misma cantidad que la cantidad de acetato de etilo adicionado en el paso (ii), y la fuerza es, por ejemplo, 0.2-0.8 Molar, y muy preferiblemente 0.5 Molar.

En el paso (v), la fase orgánica del paso (iv) incluyendo el compuesto de fórmula I l la es lavado con agua, de preferencia varias veces. Este paso de lavado puede incluir el lavado con agua pura, con sol uci ones acu osas de ca rbo nato ácido de sod io y con sa l muera . De preferencia, este paso incluye los pasos de lavar con agua dos veces, seguido por lavar con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, seguido por lavar con agua nuevamente, antes de lavar con salmuera. Cada lavado con agua es hecho de preferencia dos veces. En una modalidad preferida, este paso de lavado (iv) incluye varios pasos de lavado, cada vez con una cantidad acuosa dada, de preferencia con agua dos veces, con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, con agua nuevamente y, entonces con salmuera. La cantidad acuosa dada es de preferencia la misma para todos estos pasos, y la cantidad acuosa es de preferencia la misma que la cantidad de agua adicionada en el paso (iii).

En el proceso de elaboración de la invención, cada separación de una fase orgánica y una fase acuosa se hace mediante extracción.

Después del paso (v), pasos adicionales opcionales incluyen concentrar la composición del paso (v), tal como bajo presión reducida, secar ésta, tal como con un agente secante adecuado, y purificar, por ejemplo, mediante cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice. En una modalidad preferida, el compuesto de fórmula I I I es preparado de acuerdo con este proceso.

El proceso de la invención es particularmente útil cuando se prepara en gran escala, tal como cuando se preparan 1 00 gramos o más, tal como 300 gramos, o hasta 500 gramos o más, del compuesto de fórmula I l la. En escalas más pequeñas, las sales generadas pueden ser removidas mediante filtración , pero cuando se escala, se experimentó q ue era i mpos i ble re mover l as sa les med ia nte fi ltració n de bid o a l ta pado de los filtros. El proceso de la invención que incluye lavar las sales ha sido encontrado mucho más simple y más eficiente y eficiente en cuanto a costo. Cuando se escala, se encontró además que el proceso es mucho menos lento que un proceso que incluye filtrar las sales generadas. Se espera que se ahorren 2-4 d ías cuando se usa el proceso de la invención a gran escala, comparado con usar un proceso que incluye filtrar las sales, si acaso es posible. Si se trata de usar un proceso incluyendo filtración de las sales, a gran escala, sería necesario equipo costoso para filtración a gran escala.

En una modalidad preferida, la composición inicial del proceso de elaboración de la invención, es decir, la composición comprendiendo compuesto crudo I l la, incluye una mezcla del enantiómero syn- y antí-del compuesto I lla, y más particularmente un compuesto de fórmula I I I. De ahí, en una modalidad preferida, el reactivo de inicio para el proceso del Esquema 1 es una mezcla del enantiómero syn- y anti- de la hidantoína de fórmula 0: la cual es 5-(3-benciloxiciclobutano)hidantoína.

Cuando se usa el proceso de la invención, se ha encontrado que no hay necesidad de separar activamente enantiómeros, en cualquier etapa del proceso para preparar el precursor para 8F-FACBC nombrado compuesto V en el Esq uema 1 .

En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula Va: en donde Y y R son como se define adecuada y preferiblemente en la presente para la fórmula I l la, y LG es un grupo que sale; en donde dicho proceso comprende preparar el compuesto de fórmula I l la de acuerdo con el proceso como es adecuada y preferiblemente definido en la presente.

El grupo que sale LG es de preferencia un substituyente de halógeno o un grupo representado por -OR2, en donde R2 es ya sea un substituyente de ácido fluorosulfónico o un substituyente de ácido sulfónico aromático. Muy preferiblemente, el grupo que sale es seleccionado de un substituyente de ácido toluenosulfónico, un substituyente de ácido nitrobencenosulfónico, un substituyente de ácido bencenosulfónico, un substituyente de ácido trifluorometanosulfónico, un substituyente de ácido fluorosulfónico, o un substituyente de ácido perfluoroalquilsulfónico.

El compuesto de fórmula Va es de preferencia un compuesto de fórmula V: el cua l es un com puesto precu rsor de etiq uetado d irecto para F-FACBC. OTf denota trifluorometanosulfonato. Y en la fórmula l ia es entonces Boc y R es etilo.

Todavía en una modalidad adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula VI : en donde dicho proceso comprende preparar el compuesto de fórmula I lla de acuerdo con el proceso como es adecuada y preferiblemente definido en la presente.

La invención es ilustrada por medio del ejemplo a continuación.

Ejemplo 1 : Síntesis y purificación de etil éster de ácido 1 -(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benciloxi-ciclobutan-1 -carboxílico (compuesto de fórmula (I I I)).

Síntesis: Se agitó etil éster de ácido 1 -amino-3-benciloxiciclobutan-1 -carboxílico (compuesto de fórmula I I) (630 g, incluidos residuos de sales de paso previo) en etanol (18500 mi) y trietilamina (2000 mi) bajo una atmósfera de N2 y se enfrió a <5°C. A la solución enfriada se adicionó dicarbonato de ter-butilo (602 g) y se permitió que la mezcla resultante volviera a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas mientras que el progreso de reacción fue monitoreado mediante análisis de TLC. Sobre la reacción completa, la mezcla fue evaporada a vacío a seq uedad a 35° C .

Purificación: Al producto crudo de la síntesis anterior, incluyendo el compuesto de fórmula I I I y sales, se adicionó acetato de etilo (1 2000 mi) para dar una suspensión , y se adicionó agua (6000 mi) a la suspensión para formar un sistema bifásico. Las fases fueron separadas y la fase acuosa se desecho. La fase orgánica se lavó con HCI (12000 mi, 0.5 M) y la fase acuosa ácida fue desechada. La fase orgánica fue lavada con agua (6000 mi , x2), seguido por una solución de carbonato ácido de sodio (6000 mi), agua (600 mi) y salmuera (6000 mi, x2) y la fase orgánica se secó sobre anhídrido de sulfato de sodio, se filtró y evaporó a vacío, para dar el compuesto de título.

Claims (14)

REIVI N DI CAC I O N ES

1 . Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I l la: en donde: R denota un grupo alquilo con 1 hasta 5 átomos de carbono; X denota un grupo protector para un alcohol; Y denota un grupo protector para una amina, y en donde el proceso com prende u n proceso de ela boración comprendiendo los pasos de: i) proporcionar un producto de reacción crudo comprendiendo dicho compuesto de fórmula I l la; ii) adicionar acetato de etilo al producto de reacción crudo de paso i) para preparar una suspensión ; iii) adicionar agua a la suspensión de paso ii) para formar un sistema bifásico comprendiendo una fase acuosa y una fase orgánica, y desechar la fase acuosa; iv) adicionar un ácido a la fase orgánica de paso iii) para formar un sistema bifásico comprendiendo una fase acuosa ácida y una fase orgánica y desechar la fase acuosa ácida ; v) lavar la fase orgánica de paso iv) con agua.

2. Un proceso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde X es bencilo.

3. Un proceso como se reclama ya sea en la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde R es etilo.

4. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Y es carbamato de ter-butilo (Boc).

5. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde en el paso ii) la cantidad de acetato de etilo adicionada comparada con la cantidad de un material de inicio comprendiendo un compuesto de fórmula lia: en donde X y R son definidos como en la reivindicación 1; está entre 15:1 y 25:1 en % volumen/peso.

6. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde en el paso iii) la cantidad de agua adicionada es aproximadamente la mitad de la cantidad de acetato de etilo adicionada en el paso ii).

7. Un proceso como es reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde en el paso iv) el ácido adicionado es HCI.

8. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde en el paso iv) el lavado incluye lavar con agua pura, con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y con salmuera.

9. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, incluyendo además los pasos de concentrar la composición del paso iv) bajo presión reducida, secar y purificar.

10. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el producto de reacción cruda incluye una mezcla del enantiómero syn- y anti- del compuesto de fórmula I l la.

Un proceso para preparar el compuesto de fórmula V en donde Y es como se define en ya sea la reivindicación 1 o reivi nd icación 4 y R es com o se defi ne en ya sea l a reivi nd icación 1 o reivindicación 3, y LG es un grupo que sale; en donde dicho proceso comprende preparar el compuesto de fórmula I l la de acuerdo con el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 -10.

12. Un proceso como se define en la reivindicación 1 1 , en donde dicho grupo que sale es un substituyente de halógeno o un grupo representado por -OR2, en donde R2 es ya sea un substituyente de ácido fluorosulfonico o un substituyente de ácido sulfónico aromático.

1 3. Un proceso como se define en la reivindicación 12, en donde dicho grupo que sale es seleccionado de un substituyente de ácido toluenosulfónico, un substituyente de ácido nitrobencenosulfónico, un substituyente de ácido bencenosulfónico, un substituyente de ácido trifluorometanosulfónico, un substituyente de ácido fluorosulfonico, o un substituyente de ácido perfluoroalquilsulfónico.

14. Un proceso como se define en ya sea la reivindicación 11 o reivindicación 12, en donde dicho compuesto de fórmula Va es un compuesto de fórmula V: Un proceso para preparar un compuesto de fórmula VI en donde dicho proceso comprende preparar el compuesto de fórmula Illa de acuerdo con el proceso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-10. RES U M E N La invención se refiere a un proceso para la preparación de precursores radiofarmacéuticos, y en particular derivados de aminoácidos protegidos, los cuales son usados como precursores para la producción de aminoácidos radiomarcados para uso en procedimientos de imagenolog ía in vivo, tal como tomografía de emisión de positrones (PET). En particular, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un precursor del agente de PET ácido [18F]-1 -amino-3-fluorociclobutanocarboxílico ([18F]FACBC) y en particular, al proceso de e la bo ración de este precu rso r removien do las sa les generadas de la composición intermediaria.