JP2014506236A - Ｐｅｔ前駆体の製造 - Google Patents

Abstract

本発明は、放射性医薬品前駆体、特に陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）のようなインビボイメージング方法で使用するための放射性標識アミノ酸を製造するための前駆体として使用される保護アミノ酸誘導体の製造方法に関する。詳しくは、本発明は［¹⁸Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブタンカルボン酸（［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣ）ＰＥＴ剤の前駆体の製造方法、特に中間組成物から生成する塩を除去するこの前駆体の処理プロセスに関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、放射性医薬品前駆体、特に陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）のようなインビボイメージング方法で使用するための放射性標識アミノ酸を製造するための前駆体として使用される保護アミノ酸誘導体の製造方法に関する。詳しくは、本発明は［¹⁸Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブタンカルボン酸（［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣ）ＰＥＴ剤の前駆体の製造方法、特にこの前駆体の処理プロセスに関する。

ＰＥＴは、心臓疾患及び癌を含む各種の疾患を診断するのに有効である。核医学イメージング方法は、適当な放射性同位体で標識された薬剤（「放射性医薬品」）を患者に投与し、次いで薬剤から直接又は間接に放出されるγ線を検出することを含んでいる。これらのイメージング方法は、疾患に対して極めて特異的かつ鋭敏であると共に、病変部の機能性に関する情報も提供するので、他のインビボイメージング方法に比べて有利である。例えば、ＰＥＴ放射性医薬品である［¹⁸Ｆ］−２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（［¹⁸Ｆ］ＦＤＧ）はグルコース代謝領域に集中し、それによってグルコース代謝が亢進している腫瘍を特異的に検出することを可能にする。核医学検査は投与された放射性医薬品の分布を追跡することで実施されるが、それから得られるデータは放射性医薬品の性質に応じて変化する。したがって、各種の用途のために様々な放射性医薬品（例えば、腫瘍診断剤、血流診断剤及びレセプターマッピング剤）が開発されてきた。

近年、［¹⁸Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブタンカルボン酸（［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣ）をはじめとする一連の放射性ハロゲン標識アミノ酸化合物が新規な放射性医薬品として設計されている。［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣは、アミノ酸輸送体によって特異的に取り込まれる性質を有するので、増殖性の高い腫瘍に対する診断剤として有効であると考えられている。

欧州特許出願公開第１９７８０１５号は、［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣ化合物の前駆体及びこれを小規模で製造するための方法を提供している。下記のスキーム１は、［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣの製造に関して欧州特許出願公開第１９７８０１５号中に概説された合成法を示している。

上記スキーム１中、ＢｎＯはベンジルエーテルを表し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを表し、ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホネートを表す。

自動合成ユニット上での［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣの合成は、式Ｖの前駆体からのトリフレート基の［¹⁸Ｆ］フッ化物イオンによる求核置換に基づいている。［¹⁸Ｆ］フッ化物イオンは、クリプトフィックス（Ｋ２２２）、炭酸カリウム、水及びアセトニトリルの溶液と共に反応器内に導入し得る。次いで、¹⁸Ｆ−標識中間体化合物は２つの脱保護段階を受け、そこでエチル及びＢｏｃ保護基はそれぞれ塩基性及び酸性加水分解によって除去される。

次の式ＩＩＩの化合物は、１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ベンジルオキシ−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルと命名される。

スキーム１に従えば、この化合物はヒダントインのｓｙｎ−鏡像異性体からの多段合成で製造される。この中間体の処理に際しては、得られた組成物に酢酸エチル及び塩酸が添加され、次いで有機層が抽出されて水で洗浄される。このような式ＩＩＩの化合物の製造方法では塩が生成される。非常に多量の塩が生成されるので、次の段階前にこれらを除去しなければならない。スキーム１の段階１及び２に従った反応が大規模で（例えば、式ＩＩＩの化合物を最大５００グラム製造する商業的規模で）実施される場合には、重大な問題が認められた。大規模で実施する場合、粗反応物にＨＣｌ及び酢酸エチルを添加するとエマルジョンを生じ、所望の二相系が形成されない。かかる大規模で製造する場合には、濾過を用いて生成した塩を除去することも可能でない。フィルターが完全に目詰まりしてしまうからである。

したがって、式ＩＩＩの化合物を大規模で製造する場合、これらの問題を解消する処理プロセスに対するニーズが存在している。

欧州特許出願公開第２０１７２５８号明細書

このたび意外にも、式ＩＩＩの粗化合物に酢酸エチルを添加することで、式ＩＩＩの化合物に加えて大部分の無機塩を含む懸濁液を形成すれば、問題が回避されることが見出された。さらに、懸濁液に水を添加して二相系を形成すれば、生成物は有機相中に含まれ、残留塩は水相中に含まれる。２つの相を分離すれば、式ＩＩＩの化合物は有機相中に保持される一方、無機塩は水相と共に廃棄される。

式ＩＩＩの化合物はその親油性のため水相に対して非常に低い溶解度を有し、したがってこの化合物を精製するために本発明の方法を使用した場合に化合物の顕著な損失は認められない。

したがって第１の態様では、本発明は、次の式ＩＩＩａの化合物の製造方法であって、

（式中、
Ｒは１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｘはアルコールに対する保護基を表し、
Ｙはアミンに対する保護基を表す。）
ｉ）前記式ＩＩＩａの化合物を含む粗反応生成物を得る段階、
ｉｉ）段階ｉ）の粗反応生成物に酢酸エチルを添加して懸濁液を調製する段階、
ｉｉｉ）段階ｉｉ）の懸濁液に水を添加して、水層及び有機層を含む二層系を形成し、水層を廃棄する段階、
ｉｖ）段階ｉｉｉ）の有機層に酸を添加して、酸性水層及び有機層を含む二層系を形成し、酸性水層を廃棄する段階、並びに
ｖ）段階ｉｖ）の有機層を水で洗浄する段階
を含む処理プロセスを含んでなる方法を提供する。

これらの段階は、好ましくは上記に記載した順序で実施される。

「処理プロセス」という用語は、当技術分野におけるその通常の意味を有し、化学反応の生成物を単離しかつ精製するために必要な一連の操作をいう。本発明の場合、化学反応の生成物は本明細書中で定義される式ＩＩＩａの化合物である。

単独で又は組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、一般式Ｃ_nＨ_2n+1を有す直鎖又は枝分れアルキル基を意味する。かかる基の例には、メチル、エチル及びイソプロピルがある。

「保護基」という用語は、当業者にとって公知である。保護基は、後続の化学反応における化学選択性を得るため、官能基の化学的修飾によって分子中に導入される。保護基の使用は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｔｈｅｏｒｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｆｏｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００７）に記載されている。

本明細書中で「アルコール」という用語は、−ＯＨ基を含む置換基をいう。

本明細書中で「アミン」という用語は、−ＮＲ’Ｒ”基（式中、Ｒ’及びＲ”は独立に水素又はアルキルであり、好ましくは共に水素である。）をいう。

本明細書中で「粗反応生成物」という用語は、処理プロセスのいずれかの段階が実施される前における化学反応の生成物をいう。ここで、処理プロセスという用語は上記に定義した通りである。具体的には、本発明の文脈中では、粗反応生成物は、式Ｉａの化合物にＹ及びＲを付加するために実施される（上記スキーム１の段階１及び２に類似した）化学反応の生成物をいう。これらの段階は、段階１ａ及び２ａとして下記に示される。

式中の各々の場合において、Ｘ、Ｒ及びＹは式ＩＩＩａに関して本明細書中に定義した通りである。

前記粗反応生成物を「得る」段階（ｉ）は上記に示した段階２ａを含み、この段階は式ＩＩＩの特定化合物に関して実施例１に記載されている。この段階は、式ＩＩａの化合物をアミンに対する保護剤と反応させることを含んでいる。式ＩＩＩａの化合物を含む粗反応生成物は塩を含んでいる。

「塩」という用語は当業者にとって公知であり、酸と塩基との中和から生じるイオン性化合物をいう。式ＩＩＩａの化合物（例えば、式（ＩＩＩ）の化合物）を製造する場合、塩は本方法の反応剤及び中間体から生成される。かかる塩は様々な塩化物イオン含有塩（例えば、塩化チオニル）を含む可能性があるが、これは使用される特定の反応剤及び保護剤に依存する。

「懸濁液」という用語は化学分野におけるその通常の意味を有し、これは沈降するのに十分な大きい固体粒子を含む不均質流体である。本発明の懸濁液中の固体粒子は、段階（ｉｉ）において、塩を析出させるように作用する酢酸エチルを添加することで生み出される。

段階（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）で使用される「二相系」という用語は、水相及び有機相を含む二相系をいう。段階（ｉｉｉ）で使用される「水相」という用語は、溶媒としての水及び二相系の水溶性成分を含む相をいう。段階（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）で使用される「有機相」とは、酢酸エチル及びその中に可溶である二相系の成分を含む相をいう。段階（ｉｖ）で使用される「酸性水相」という用語は、酸及びその中に可溶である段階（ｉｖ）の二相系の成分を含む相をいう。

段階（ｉｖ）の「酸」は無機酸であり、保護基Ｘ及びＹに影響を及ぼさないように選択すべきである。かかる酸は、好ましくは塩酸（ＨＣｌ）又は同じｐＫａを与える他の無機酸である。

Ｒ部分は線状又は枝分れアルキル鎖であり、好ましくはメチル、エチル、１−プロピル及びイソプロピルから選択されるアルキル基であり、最も好ましくはエチルである。

Ｘ部分はアルコールに対する保護基であり、この保護基は保護基がその関連エーテルを形成するように選択される。かかる保護基には、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）及び（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）がある。水素化によって除去できる基が好ましく、好ましい実施形態ではＸはベンジルである。

Ｙ部分は、アミンに対する保護基、例えばカルバメートである。好ましくは、Ｙはｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、メチルカルバメート、エチルカルバメート、２−クロロ−３−インデニルメチルカルバメート（Ｃｌｉｍｏｃ）、ベンズ［ｆ］インデン−３−イルメチルカルバメート（Ｂｉｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−クロロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）及びジフェニルメチルカルバメートから選択される。最も好ましくは、Ｙはｔｅｒｔ−ブチルカルバメートであって、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを与える。

特に好ましい実施形態では、Ｒはエチル基であり、Ｘはベンジルであり、ＹはＢｏｃである結果、式ＩＩＩａの化合物は式ＩＩＩの化合物である。

本方法の段階（ｉｉ）では、式ＩＩＩａの粗化合物を含む組成物に酢酸エチルが添加される。酢酸エチルの添加量は、式ＩＩＩａの粗化合物を製造する反応のための出発原料の量に比べて、例えば、容量／重量％で１５：１〜２５：１の範囲内にあり、さらに好ましくは１８：１〜２１：１の範囲内にある。好ましい実施形態では、出発原料は式ＩＩａの化合物を含む組成物として定義される。かかる組成物はまた、塩も含んでいる。酢酸エチルを添加した場合には懸濁液が形成される。この段階では酸は添加されない。欧州特許出願公開第１９７８０１５号に記載されているようにこの段階で酸を添加すると、大規模で実施する場合にはエマルジョンが生じるであろう。

段階（ｉｉｉ）では、段階（ｉｉ）の懸濁液に水を添加することで塩が除去される。式ＩＩＩａの粗化合物に水を添加することで、大部分の無機塩を水相に溶解すると共に、塩を水相中に移してそれを廃棄すれば、塩生成に関連する問題は回避される。式ＩＩＩａの化合物は塩の存在なしに有機相中に留まり、この相は処理プロセス中に存続する。段階（ｉｉｉ）における水の添加量は、式ＩＩＩａの粗化合物を製造する反応のための出発原料の量に比べて、例えば、容量／重量％で５：１〜１５：１の範囲内にあり、さらに好ましくは９：１〜１０：１の範囲内にある。最も好ましくは、段階（ｉｉｉ）における水の添加量は、段階（ｉｉ）で添加される酢酸エチルの量の約半分である。

段階（ｉｖ）では、段階（ｉｉｉ）の有機相に酸が添加される。酸を添加した場合、別の相分離が起こり、有機相及び酸性水相を含む二相系が形成される。水相は廃棄される一方、有機相は処理プロセス中に存続する。酸の機能は、式ＩＩＩａの標的化合物をプロトン化することである。これは、この化合物が陰イオン型の化合物として存在し、水相中に抽出されるのを回避するためである。酸の量は、好ましくは段階（ｉｉ）で添加される酢酸エチルの量とほぼ同じであり、強度は例えば０．２〜０．８モルであり、最も好ましくは０．５モルである。

段階（ｖ）では、式ＩＩＩａの化合物を含む段階（ｉｖ）からの有機相が水で好ましくは数回洗浄される。この洗浄段階は、純水、炭酸水素ナトリウムの水溶液、及びブラインでの洗浄を含み得る。好ましくは、この段階は、水で２回洗浄し、続いて炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、続いて再び水で洗浄し、その後にブラインで洗浄する段階を含んでいる。各々の水洗は、好ましくは２回行われる。好ましい実施形態では、この洗浄段階（ｖ）は、各回ごとに所定の水量を使用しながら、好ましくは水で２回洗浄し、炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、再び水で洗浄し、次いでブラインで洗浄する複数の段階を含んでいる。所定の水量は好ましくはこれらの段階のすべてについて同じであり、その水量は好ましくは段階（ｉｉｉ）で添加される水の量と同じである。

本発明の処理プロセスでは、有機相と水相との各分離は抽出によって行われる。

段階（ｖ）後、任意の追加段階として、段階（ｖ）からの組成物を例えば減圧下で濃縮し、例えば適当な乾燥剤を用いてそれを乾燥し、例えばシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することが含まれる。好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物はこの方法に従って製造される。

本発明の方法は、式ＩＩＩａの化合物を大規模で（即ち、１００グラム以上、例えば３００グラム又は最大５００グラム以上の量で）製造する場合に特に有用である。それより小規模では、生成した塩は濾過によって除去できるが、スケールアップした場合には、フィルターの目詰まりのために塩を濾過によって除去するのは不可能であることが経験された。塩の洗浄除去を含む本発明の方法は、はるかに簡単であり、一層効率的であり、かつコスト効率が良いことが判明した。さらに、スケールアップした場合、本方法は生成した塩の濾去を含む方法より消費時間がはるかに少ないことも判明した。本発明の方法を大規模で使用した場合には、塩の濾去を含む方法を使用する場合に比べ、仮に可能とすれば２〜４日が節約されると予想される。塩の濾去を含む方法を大規模で使用しようとすれば、大規模濾過のための高価な設備が必要となるであろう。

好ましい実施形態では、本発明の処理プロセス用の出発組成物（即ち、粗化合物ＩＩＩａを組成物）は、化合物ＩＩＩａ（さらに詳しくは式ＩＩＩの化合物）のｓｙｎ−及びａｎｔｉ−鏡像異性体の混合物を含んでいる。したがって、好ましい実施形態では、スキーム１のプロセス用の出発反応剤は次の式０のヒダントインのｓｙｎ−及びａｎｔｉ−鏡像異性体の混合物である。

この化合物は５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインである。

本発明の方法を使用する場合には、¹⁸Ｆ−ＦＡＣＢＣの前駆体（即ち、スキーム１中の化合物Ｖ）を製造するプロセスのいかなる段階でも鏡像異性体を積極的に分離する必要がないことが判明した。

さらに別の態様では、本発明は、次の式Ｖａｎｔｉ−の化合物の製造方法であって、

（式中、Ｙ及びＲは式ＩＩａに関して本明細書中に好適なもの及び好ましいものとして定義した通りであり、ＬＧは脱離基である。）
本明細書中に好適なもの及び好ましいものとして記載した方法に従って式ＩＩＩａの化合物を製造することを含んでなる方法を提供する。

脱離基ＬＧは、好ましくはハロゲン置換基又は−ＯＲ²（式中、Ｒ²はフルオロスルホン酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基である。）で表される基である。最も好ましくは、脱離基は、トルエンスルホン酸置換基、ニトロベンゼンスルホン酸置換基、ベンゼンスルホン酸置換基、トリフルオロメタンスルホン酸置換基、フルオロスルホン酸置換基及びペルフルオロアルキルスルホン酸置換基から選択される。

式Ｖａの化合物は、好ましくは次の式Ｖの化合物である。

これは¹⁸Ｆ−ＦＡＣＢＣの直接標識前駆体化合物である。ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホネートを表す。この場合、式ＩＩａ中のＹはＢｏｃであり、Ｒはエチルである。

さらに別の態様では、本発明は、次の式ＶＩの化合物の製造方法であって、

本明細書中に好適なもの及び好ましいものとして記載した方法に従って式ＩＩＩａの化合物を製造することを含んでなる方法を提供する。

本発明を下記の実施例によって例証する。

実施例１：１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ベンジルオキシ−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステル（式（ＩＩＩ）の化合物）の合成及び精製
合成：
１−アミノ−３−ベンジルオキシシクロブタン−１−カルボン酸エチルエステル（式ＩＩの化合物）（６３０ｇ、前段階からの塩残留物を含む）をＮ₂雰囲気下においてエタノール（１８５００ｍｌ）及びトリエチルアミン（２０００ｍｌ）中で撹拌し、＜５℃に冷却した。冷却溶液をｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６０２ｇ）に添加し、得られた混合物を周囲温度に戻し、反応の進行をＴＬＣ分析によってモニターしながら２０時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中において３５℃で蒸発乾固した。

精製：
式ＩＩＩの化合物及び塩を含む、上記合成からの粗生成物を酢酸エチル（１２０００ｍｌ）に添加して懸濁液を得、水（６０００ｍｌ）を懸濁液に添加して二相系を形成した。相を分離し、水相を廃棄した。有機相をＨＣｌ（１２０００ｍｌ、０．５Ｍ）で洗浄し、酸性水相を廃棄した。有機相を水（６０００ｍｌ、×２）で洗浄し、続いて炭酸水素ナトリウム溶液（６０００ｍｌ）水（６０００ｍｌ）及びブライン（６０００ｍｌ、×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて表題化合物を得た。

Claims (15)

1. 次の式ＩＩＩａの化合物の製造方法であって、
   （式中、
   Ｒは１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表し、
   Ｘはアルコールに対する保護基を表し、
   Ｙはアミンに対する保護基を表す。）
   ｉ）前記式ＩＩＩａの化合物を含む粗反応生成物を得る段階、
   ｉｉ）段階ｉ）の粗反応生成物に酢酸エチルを添加して懸濁液を調製する段階、
   ｉｉｉ）段階ｉｉ）の懸濁液に水を添加して、水層及び有機層を含む二層系を形成し、水層を廃棄する段階、
   ｉｖ）段階ｉｉｉ）の有機層に酸を添加して、酸性水層及び有機層を含む二層系を形成し、酸性水層を廃棄する段階、並びに
   ｖ）段階ｉｖ）の有機層を水で洗浄する段階
   を含む処理プロセスを含んでなる方法。
2. Ｘがベンジルである、請求項１記載の方法。
3. Ｒがエチルである、請求項１又は請求項２記載の方法。
4. Ｙがｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
5. 段階ｉｉ）で添加される酢酸エチルの量が、次の式ＩＩａの化合物を含む出発原料の量に比べて、容量／重量％で１５：１〜２５：１の範囲内にある、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
   （式中、Ｘ及びＲは請求項１で定義した通りである。）
6. 段階ｉｉｉ）で添加される水の量が段階ｉｉ）で添加される酢酸エチルの量の約半分である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
7. 段階ｉｖ）で添加される酸がＨＣｌである、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の方法。
8. 段階ｉｖ）での洗浄が、純水、炭酸水素ナトリウムの水溶液、及びブラインで洗浄することを含む、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の方法。
9. さらに、段階ｉｖ）からの組成物を減圧下で濃縮し、乾燥し、精製する段階を含む、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
10. 粗反応生成物が式ＩＩＩａの化合物のｓｙｎ−及びａｎｔｉ−鏡像異性体の混合物を含む、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の方法。
11. 次の式Ｖの化合物の製造方法であって、
    （式中、Ｙは請求項１又は請求項４で定義した通りであり、Ｒは請求項１又は請求項３で定義した通りであり、ＬＧは脱離基である。）
    請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法に従って式ＩＩＩａの化合物を製造することを含んでなる方法。
12. 前記脱離基がハロゲン置換基又は−ＯＲ²（式中、Ｒ²はフルオロスルホン酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基である。）で表される基である、請求項１１記載の方法。
13. 前記脱離基が、トルエンスルホン酸置換基、ニトロベンゼンスルホン酸置換基、ベンゼンスルホン酸置換基、トリフルオロメタンスルホン酸置換基、フルオロスルホン酸置換基及びペルフルオロアルキルスルホン酸置換基から選択される、請求項１２記載の方法。
14. 前記式Ｖａの化合物が次の式Ｖの化合物である、請求項１１又は請求項１２記載の方法。
    
15. 次の式ＶＩの化合物の製造方法であって、
    請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法に従って式ＩＩＩａの化合物を製造することを含んでなる方法。