RU2587308C2 - Получение предшественника для пэт - Google Patents

Получение предшественника для пэт Download PDF

Info

Publication number
RU2587308C2
RU2587308C2 RU2013122655/04A RU2013122655A RU2587308C2 RU 2587308 C2 RU2587308 C2 RU 2587308C2 RU 2013122655/04 A RU2013122655/04 A RU 2013122655/04A RU 2013122655 A RU2013122655 A RU 2013122655A RU 2587308 C2 RU2587308 C2 RU 2587308C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
carbamate
organic phase
aqueous phase
Prior art date
Application number
RU2013122655/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013122655A (ru
Inventor
Том Кристиан БЕРГ
Анне НИЛЬСЕН
Original Assignee
ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД filed Critical ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД
Publication of RU2013122655A publication Critical patent/RU2013122655A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2587308C2 publication Critical patent/RU2587308C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/08—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединения формулы IIIa, где R означает алкильную группу с 1-5 атомами углерода; X означает защитную группу для спирта, выбранную из бензила (Bn), метоксиметила (MOM), 2-метоксиэтоксиметила (MEM), метилтиометила (МТМ), тетрагидропиранила (ТНР), бензилоксиметила (ВОМ), пара-метоксифенила, пара-метоксибензила (МРМ), пара-метоксибензилоксиметила (РМВМ), триизопропилсилила (TIPS), трет-бутилдиметилсилила (TBDMS), 2-(триметилсилил)этоксиметила (SEM) и (фенилдиметилсилил)метоксиметила (SMOM); Y означает защитную группу для амина, выбранную из трет-бутилкарбамата (Boc), 9-флуоренилметилкарбамата (Fmoc), метилкарбамата, этилкарбамата, 2-хлор-3-инденилметилкарбамата (Climoc), бенз[f]инден-3-илметилкарбамата (Bimoc), 2,2,2-трихлорэтилкарбамата (Troc), 2-хлорэтилкарбамата, 1,1-диметил-2,2-дибромэтилкарбамата (DB-t-BOC), 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбамата (ТСВОС), бензилкарбамата (Cbz) и дифенилметилкарбамата. Предлагаемый способ включает способ обработки, включающий стадии 1)-5). На стадии 1) получают неочищенный реакционный продукт, содержащий указанное соединение формулы IIIa; на стадии 2) добавляют этилацетат к неочищенному реакционному продукту со стадии (1) с получением суспензии; на стадии 3) добавляют воду к суспензии со стадии (2) с образованием двухфазной системы, содержащей водную фазу и органическую фазу, и отбрасывают водную фазу; на стадии 4) добавляют кислоту к органической фазе со стадии (3) с образованием двухфазной системы, содержащей кислотную водную фазу и органическую фазу, и отбрасывают кислотную водную фазу; на стадии 5) промывают органическую фазу со стадии (4) водой. Предлагаемый способ позволяет избежать образования эмульсии при проведении синтеза в промышленном масштабе и получить двухфазную систему с хорошим разделением. Изобретение относится также к способам получения соединений формул Va и VI и может найти применение в синтезе радиофармацевтических предшественников для позитронно-эмиссионной томографии. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 пр.
Figure 00000014
Figure 00000016

Description

Изобретение относится к способу получения радиофармацевтических предшественников, в частности защищенных производных аминокислот, используемых в качестве предшественников для получения меченых радиоактивным изотопом аминокислот для применения в методах визуализации in vivo, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). В частности, изобретение относится к способу получения предшественника агента для ПЭТ [18F]-1-амино-3-фторциклобутанкарбоновой кислоты ([18F] FACBC) и конкретно к способу обработки этого предшественника.
ПЭТ является эффективным методом диагностики различных заболеваний, включая заболевания сердца и рак. Ядерные медицинские методы визуализации включают в себя введение агента, меченного подходящим радиоактивным изотопом ("радиофармацевтическое средство") пациенту с последующим детектированием рентгеновских лучей, испускаемых прямо или опосредованно из этого агента. Эти методы визуализации имеют преимущество по сравнению с другими методами визуализации in vivo в том, что помимо того, что они являются высокоспецифичными и чувствительными к заболеваниям, они также дают информацию по функциональности поражений. Например, радиофармацевтическое средство для ПЭТ [18F]2-фтор-2-дезокси-D-глюкоза ([18F]FDG) концентрируется в участках метаболизма глюкозы, что дает возможность специфически обнаруживать опухоли, в которых усилен метаболизм глюкозы. Ядерное медицинское обследование осуществляют путем прослеживания распределения введенного радиофармацевтического средства, и полученные в результате данные варьируют в зависимости от природы радиофармацевтического средства. Так, для различных применений были разработаны разные радиофармацевтические средства, например диагностические агенты для опухолей, диагностические агенты для кровотока и агенты для картирования рецепторов.
В последние годы была создана серия меченых радиоактивным галогеном аминокислотных соединений, включая [18F]-1-амино-3-фторциклобутанкарбоновую кислоту ([18F]FACBC), в качестве новых радиофармацевтических средств. Считается, что [18F]FACBC является эффективным средством в качестве диагностического агента для высокопролиферативных опухолей, поскольку оно обладает свойством захватываться специфически аминокислотными транспортерами.
В EP 1978015 (А1) описаны предшественники для соединения [18F]FACBC и способы их получения в небольших количествах. На Схеме 1 показан синтез, который в общих чертах описан в EP 1978015, для получения [18F]FACBC:
Схема 1
Стадия 1
Figure 00000001
Стадия 2
Figure 00000002
Стадия 3
Figure 00000003
Стадия 4
Figure 00000004
Стадия 5
Figure 00000005
На Схеме 1, приведенной выше, BnO означает бензиловый эфир, Boc означает трет-бутилкарбамат, и OTf означает трифторметансульфонат.
Синтез [18F]FACBC на автоматизированном синтезаторе основан на нуклеофильном замещении трифлатной группы [18F]фторидом из предшественника формулы V. [18F]фторид может быть введен с раствором Kryptofix (K222), карбоната калия, воды и ацетонитрила в реакционный сосуд. С 18F-меченого промежуточного соединения затем удаляют защитные группы в две стадии, на которых этильную защитную группу и защитную группу Вос удаляют соответственно основным или кислотным гидролизом.
Соединение формулы III:
Figure 00000006
имеет название этиловый эфир 1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-бензилокси-циклобутан-1-карбоновой кислоты. Согласно Схеме 1 это соединение получают в результате многостадийного синтеза из син-энантиомера гидантоина. При обработке этого промежуточного соединения в полученную композицию добавляют этилацетат и соляную кислоту, после чего органический слой экстрагируют и промывают водой. В этом способе получения образуются соли соединения формулы III. Образуются такие большие количества солей, что их нужно удалять перед проведением следующих стадий. При осуществлении реакций согласно стадии 1 и стадии 2 Схемы 1 в больших масштабах, например в промышленных масштабах, получая, например, вплоть до 500 граммов соединения формулы III, возникали большие проблемы. При добавлении HCl и этилацетата в неочищенную реакционную смесь при осуществлении способа в большем масштабе образуется эмульсия, а желаемая двухфазная система не образуется. Удаление образовавшихся солей фильтрованием также было невозможным при получении в таких больших масштабах, так как фильтр полностью забивался.
Таким образом, существует потребность в создании способа получения соединения формулы III в больших количествах, не создающего этих проблем.
Теперь неожиданно обнаружено, что данную проблему можно снять, если к неочищенному соединению формулы III добавлять этилацетат с образованием суспензии, содержащей помимо соединения формулы III большую часть неорганических солей. Далее, добавление воды в суспензию приводит к образованию двухфазной системы, в которой продукт будет находиться в органической фазе, и остаточные соли в водной фазе. Разделение двух фаз приводит к удерживанию соединения формулы III в органической фазе, тогда как неорганические соли отбрасывают с водной фазой.
Соединение формулы III имеет очень плохую растворимость в водной фазе из-за его липофильного характера, поэтому при использовании способа по изобретению для очистки этого соединения никакой значительной потери соединения не происходит.
Таким образом, в первом аспекте изобретения предложен способ обработки для получения соединения формулы IIIa:
Figure 00000007
где:
R означает алкильную группу с 1-5 атомами углерода;
Х означает защитную группу для спирта;
Y означает защитную группу для амина; и указанный способ включает в себя способ обработки, включающий следующие стадии:
1) получение неочищенного реакционного продукта, содержащего указанное соединение формулы IIIa;
2) добавление этилацетата к неочищенному реакционному продукту со стадии (1) с получением суспензии;
3) добавление воды к суспензии со стадии (2) с образованием двухфазной системы, содержащей водную фазу и органическую фазу, и отбрасывание водной фазы;
4) добавление кислоты к органической фазе со стадии (3) с образованием двухфазной системы, содержащей кислотную водную фазу и органическую фазу, и отбрасывание кислотной водной фазы;
5) промывка органической фазы со стадии (4) водой.
Стадии предпочтительно выполняют в порядке, указанном выше.
Термин "способ обработки" имеет его обычное значение, общепринятое в данной области, и относится к серии манипуляций, необходимых для выделения и очистки продукта химической реакции. В случае настоящего изобретения продуктом химической реакции является соединение формулы IIIa, как оно определено в данном документе.
Термин "алкид", один или в комбинации, означает прямоцепочечный или разветвленный алкильный радикал, имеющий общую формулу CnH2n+1. Примеры таких радикалов включают метил, этил и изопропил.
Термин "защитная группа" известен специалистам в данной области. Защитную группу вводят в молекулу путем химической модификации функциональной группы с целью достижения химической селективности в последующей химической реакции. Использование защитных групп описано в "Protective Groups in Organic Synthesis", Theorodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007).
Термин "спирт" в данном документе относится к заместителю, содержащему группу -OH.
Термин "амин" в данном документе относится к группе -NR'R'', где R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил, и предпочтительно оба представляют собой водород.
Термин "неочищенный реакционный продукт" в данном документе относится к продукту химической реакции перед любыми проводимыми стадиями способа обработки, где термин "способ обработки" определен выше. Конкретно, в контексте настоящего изобретения неочищенный реакционный продукт относится к продукту химических реакций (аналогичных стадиям 1 и 2 Схемы 1, приведенной выше), проводимых с целью присоединения Y и R к соединению формулы 1a. Эти стадии иллюстрируются ниже как стадии 1а и 2а:
Стадия 1а:
Figure 00000008
Стадия 2а:
Figure 00000009
где в каждом случае X, R и Y такие, как определено в данном документе для соединения формулы IIIa.
Стадия (1) "получения" указанного неочищенного реакционного продукта включает стадию 2а, которая проиллюстрирована выше, и эта стадия описана для конкретного соединения формулы III в Примере 1. Эта стадия включает взаимодействие соединения формулы IIа с защитным агентом для амина. Неочищенный реакционный продукт, содержащий соединение формулы IIIa, содержит соли.
Термин "соль" известен специалисту в данной области и относится к ионным соединениям, которые образуются в результате реакции нейтрализации кислоты и основания. При получении соединения формулы IIIa, такого как соединение формулы (III), соли образуются из реагентов и промежуточных соединений данного процесса. Такие соли могут включать разные хлорид-содержащие соли, такие как тионилхлорид, но это зависит от того, какие конкретные реагенты и защитные группы использованы.
Термин "суспензия" имеет его обычное значение, известное в области химии, и относится к гетерогенной жидкой среде, содержащей твердые частицы, достаточного большие, чтобы оседать. Твердые частицы в суспензии по настоящему изобретению создаются в результате добавления этилацетата на стадии (2), который действует таким образом, что соли выпадают в осадок.
Термин "двухфазная система", используемый при описании стадий (3) и (4), относится к двухфазной системе, содержащей водную фазу и органическую фазу. Термин "водная фаза", используемый при описании стадии (3), относится к фазе, содержащей воду в качестве растворителя и водорастворимые компоненты двухфазной системы. Термин "органическая фаза", используемый при описании стадий (3) и (4), относится к фазе, содержащей этилацетат и компоненты двухфазной системы, растворимые в этой фазе. Термин "кислотная водная фаза", используемый при описании стадии (4), относится к фазе двухфазной системы, содержащей кислоту и компоненты двухфазной системы стадия (4), которые растворимы в ней.
"Кислота" на стадии (4) представляет собой неорганическую кислоту, и ее следует выбирать так, чтобы она не воздействовала на защитные группы Х и Y. Кислота предпочтительно представляет собой соляную кислоту (HCl) или другую неорганическую кислоту, обеспечивающую такой же pKa.
Группировка R представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь и предпочтительно является алкильной группой, выбранной из метила, этила, 1-пропила или изопропила, и наиболее предпочтительно представляет собой этил.
Группировка Х является защитной группой для спирта, и эту защитную группу выбирают так, чтобы эта защитная группа образовывала ее соответствующий эфир, например бензил (Bn), метоксиметил (MOM), 2-метоксиэтоксиметил (MEM), метилтиометил (МТМ), тетрагидропиранил (ТНР), бензилоксиметил (ВОМ), пара-метоксифенил, пара-метоксибензил (МРМ), пара-метоксибензилоксиметил (РМВМ), триизопропилсилил (TIPS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) и (фенилдиметилсилил)метоксиметил (SMOM). Группа, которая может быть удалена гидрированием является предпочтительной, и в предпочтительном воплощении Х представляет собой бензил.
Группировка Y является защитной группой для амина, такой как карбамат. Предпочтительно Y выбрана из трет-бутилкарбамата (Boc), 9-флуоренилметилкарбамата (Fmoc), метилкарбамата, этилкарбамата, 2-хлор-3-инденилметилкарбамата (Climoc), бенз[f]инден-3-илметилкарбамата (Bimoc), 2,2,2-трихлорэтилкарбамата (Troc), 2-хлорэтилкарбамата, 1,1-диметил-2,2-дибромэтилкарбамата (DB-t-BOC), 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбамата (ТСВОС), бензилкарбамата (Cbz) и дифенилметилкарбамата. Наиболее предпочтительно Y представляет собой трет-бутилкарбамат, с получением N-трет-бутоксикарбонила.
В особенно предпочтительном воплощении R означает этильную группу, Х означает бензил, и Y означает Boc, так что соединение формулы IIIa представляет собой соединение формулы III.
На стадии (2) способа этилацетат добавляют к композиции, содержащей неочищенное соединение формулы IIIa. Количество добавленного этилацетата относительно количества исходного вещества для реакции, в результате которой получают неочищенное соединение формулы IIIa, составляет, например, от 15:1 до 25:1, более предпочтительно от 18:1 до 21:1, в об./масс.%. В предпочтительном воплощении исходное вещество определено как композиция, содержащая соединение формулы IIa. Такая композиция может также содержать соли. При добавлении этилацетата образуется суспензия. На этой стадии кислоту не добавляют. Если на этой стадии добавлять кислоту, как описано в EP 1978015, то при осуществлении способа в больших масштабах будет образовываться эмульсия.
На стадии (3) в суспензию со стадии (2) добавляют воду для удаления солей. Проблемы, связанные с образованием солей, исключаются, если к неочищенному соединению формулы IIIa добавляют воду, чтобы обеспечить растворение большей части неорганических солей в водной фазе и переход солей в водную фазу, которую отбрасывают. Соединение формулы IIIa будет оставаться в органической фазе, в отсутствие солей, и эту фазу будут продолжать обрабатывать. Количество воды, добавленной на стадии (3), относительно количества исходного вещества для реакции с получением неочищенного соединения формулы IIIa, составляет, например, от 5:1 до 15:1, более предпочтительно от 9:1 до 10:1, в об./масс.%. Наиболее предпочтительно количество воды, добавленной на стадии (3), составляет примерно половину количества этилацетата, добавленного на стадии (2).
На стадии (4) в органическую фазу со стадии (3) добавляют кислоту. При добавлении кислоты происходит еще одно разделение фаз, и образуется двухфазная система, содержащая органическую фазу и кислотную водную фазу. Эту водную фазу отбрасывают, а органическую фазу продолжают обрабатывать. Функция кислоты заключается в том, чтобы протонировать целевое соединение формулы IIIa, чтобы избежать существования этого соединения в виде соединения анионного типа, которое может экстрагироваться в водную фазу. Количество кислоты предпочтительно составляет примерно такое же количество, как и количество этилацетата, добавленного на стадии (2), и концентрация является, например, 0,2-0,8 молярной, и наиболее предпочтительно 0,5 молярной.
На стадии (5) органическую фазу со стадии (4), содержащую соединение формулы IIIa, промывают водой, предпочтительно несколько раз. Эта стадия промывки может включать промывку чистой водой, водными растворами гидрокарбоната натрия и рассолом. Предпочтительно эта стадия включает стадии промывки водой дважды с последующей промывкой водным раствором гидрокарбоната натрия, с последующей промывкой снова водой и с последующей промывкой рассолом. Каждую промывку водой предпочтительно выполняют дважды. В предпочтительном воплощении эта стадия промывки (5) включает несколько стадий промывки, каждый раз заданным водным количеством, предпочтительно водой дважды, водным раствором гидрокарбоната натрия, снова водой и затем рассолом. Заданное водное количество предпочтительно является одинаковым для всех этих стадий, и водное количество предпочтительно является таким же, как количество воды, добавленной на стадии (3).
В способе обработки по изобретению каждое разделение органической фазы и водной фазы выполняют экстрагированием.
После стадии (5) возможные дополнительные стадии включают концентрирование композиции со стадии (5), например при пониженном давлении, сушку концентрата, например с использованием подходящего осушающего агента, и очистку, например флэш-хроматографией на силикагелевой колонке. В предпочтительном воплощении соединение формулы III получают согласно этому способу.
Способ по изобретению особенно полезен при получении больших количеств, например при получении 100 граммов или больше, например 300 граммов или вплоть до 500 граммов или больше соединения формулы IIIa. В меньших масштабах образовавшиеся соли могут быть удалены фильтрованием, но при увеличении масштаба было опытным путем установлено, что невозможно удалить соли фильтрованием из-за забивки фильтров. Было установлено, что способ по изобретению, включающий вымывание солей, намного проще и более эффективнее и рентабельнее. При увеличении масштаба, как было установлено, данный способ занимает намного меньше времени, чем способ, включающий отфильтровывание образовавшихся солей. Ожидается, что экономия времени составляет 2-4 суток при использовании способа по изобретению в больших масштабах по сравнению со способом, включающим отфильтровывание солей, если это вообще возможно. Если пытаться использовать способ, включающий отфильтровывание солей, в больших масштабах, то понадобится дорогостоящее оборудование для фильтрования больших количеств.
В предпочтительном воплощении исходная композиция для способа обработки по изобретению, т.е. композиция, содержащая неочищенное соединение формулы (IIIa), содержит смесь син- и анти-энантиомеров соединения формулы (IIIa) и более конкретно соединение формулы (III). Следовательно, в предпочтительном воплощении исходный реагент для способа согласно Схеме 1 представляет собой смесь син- и анти-энантиомеров гидантоина формулы (0):
Figure 00000010
которое представляет собой 5-(3-бензилоксициклобутан)гидантоин.
При использовании способа по изобретению было обнаружено, что нет необходимости в активном разделении энантиомеров на какой-либо стадии способа получения предшественника для 18F-FACBC, обозначенного как соединение формулы (V) на Схеме 1.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ получения соединения формулы Va:
Figure 00000011
где Y и R соответственно и предпочтительно такие, как определено в данном документе для формулы IIIa, и LG означает уходящую группу;
включающий получение соединения формулы IIIa согласно способу, который соответственно и предпочтительно такой, как определено в данном документе.
Уходящая группа LG предпочтительно представляет собой галогеновый заместитель или группу -OR2, где R2 представляет собой либо фторсульфоновокислотный заместитель, либо ароматический сульфоновокислотный заместитель. Наиболее предпочтительно, уходящая группа выбрана из толуолсульфоновокислотного заместителя, нитробензолсульфоновокислотного заместителя, бензолсульфоновокислотного заместителя, трифторметансульфоновокислотного заместителя, фторсульфоновокислотного заместителя или перфторалкилсульфоновокислотного заместителя.
Соединение формулы Va предпочтительно представляет собой соединение формулы V:
Figure 00000012
которое представляет собой соединение-предшественник, которое непосредственно используют для введения радиоактивной метки для получения 18F-FACBC. OTf означает трифторметансульфонат. Y в формуле IIa тогда представляет собой Вос, и R означает этил.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы VI:
Figure 00000013
включающий получение соединения формулы IIIa согласно способу, который соответственно и предпочтительно определен в данном документе.
Изобретение иллюстрируется примером, приведенным ниже.
Пример 1: Синтез и очистка этилового эфира 1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-бензилокси-циклобутан-1-карбоновой кислоты (соединение формулы (III)).
Синтез:
Этиловый эфир 1-амино-3-бензилоксициклобутан-1-карбоновой кислоты (соединение формулы II) (630 г, содержащий остатки солей с предыдущей стадии) перемешивали в этаноле (18500 мл) и триэтиламине (2000 мл) в атмосфере N2 и охлаждали до температуры ниже 5°C. В охлажденный раствор добавляли трет-бутилдикарбонат (602 г), и полученной смеси давали возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали ее в течение 20 часов, одновременно отслеживая протекание реакции, выполняя анализ методом ТСХ (тонкослойная хроматография). По окончании реакции смесь упаривали в вакууме досуха при 35°C.
Очистка:
К неочищенному продукту со стадии синтеза, описанной выше, содержащему соединение формулы III и соли, добавляли этилацетат (12000 мл) с получением суспензии, и в эту суспензию добавляли воду (6000 мл) с образованием двухфазной системы. Фазы разделяли и водную фазу отбрасывали. Органическую фазу промывали HCl (12000 мл, 0,5 М) и кислотную водную фазу отбрасывали. Органическую фазу промывали водой (6000 мл, ×2), затем раствором гидрокарбоната натрия (6000 мл), водой (6000 мл) и рассолом (6000 мл, ×2) и органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

Claims (14)

1. Способ получения соединения формулы IIIa
Figure 00000014
,
где
R означает алкильную группу с 1-5 атомами углерода;
X означает защитную группу для спирта, выбранную из бензила (Bn), метоксиметила (MOM), 2-метоксиэтоксиметила (MEM), метилтиометила (МТМ), тетрагидропиранила (ТНР), бензилоксиметила (ВОМ), пара-метоксифенила, пара-метоксибензила (МРМ), пара-метоксибензилоксиметила (РМВМ), триизопропилсилила (TIPS), трет-бутилдиметилсилила (TBDMS), 2-(триметилсилил)этоксиметила (SEM) и (фенилдиметилсилил)метоксиметила (SMOM);
Y означает защитную группу для амина, выбранную из трет-бутилкарбамата (Boc), 9-флуоренилметилкарбамата (Fmoc), метилкарбамата, этилкарбамата, 2-хлор-3-инденилметилкарбамата (Climoc), бенз[f]инден-3-илметилкарбамата (Bimoc), 2,2,2-трихлорэтилкарбамата (Troc), 2-хлорэтилкарбамата, 1,1-диметил-2,2-дибромэтилкарбамата (DB-t-BOC), 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбамата (ТСВОС), бензилкарбамата (Cbz) и дифенилметилкарбамата; и
указанный способ включает в себя способ обработки, включающий стадии:
1) получение неочищенного реакционного продукта, содержащего указанное соединение формулы IIIa;
2) добавление этилацетата к неочищенному реакционному продукту со стадии (1) с получением суспензии;
3) добавление воды к суспензии со стадии (2) с образованием двухфазной системы, содержащей водную фазу и органическую фазу, и отбрасывание водной фазы;
4) добавление кислоты к органической фазе со стадии (3) с образованием двухфазной системы, содержащей кислотную водную фазу и органическую фазу, и отбрасывание кислотной водной фазы;
5) промывка органической фазы со стадии (4) водой.
2. Способ по п.1, где X означает бензил.
3. Способ по п.1, где R означает этил.
4. Способ по п.1, где Y означает трет-бутилкарбамат (Boc).
5. Способ по п.1, где на стадии (2) количество добавленного этилацетата по сравнению с количеством исходного вещества, содержащего соединение формулы IIa
Figure 00000015

где X и R такие, как определено в п. 1;
составляет от 15:1 до 25:1 в об./мас.%.
6. Способ по п.1, где на стадии (3) количество добавленной воды равно примерно половине количества этилацетата, добавленного на стадии (2).
7. Способ по п.1, где на стадии (4) добавленная кислота представляет собой HCl.
8. Способ по п.1, где на стадии (4) промывка включает промывку чистой водой, водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом.
9. Способ по п.1, дополнительно включающий стадии концентрирования композиции со стадии (4) при пониженном давлении, сушки и очистки.
10. Способ по п.1, где неочищенный реакционный продукт содержит смесь син- и анти-энантиомеров соединения формулы IIIa.
11. Способ получения соединения формулы Va
Figure 00000016

где Y такой, как определено в п.1 или п.4, и R такой, как определено в п.1 или п.3, и LG означает уходящую группу, выбранную из галогенового заместителя или группы -OR2, где R2 представляет собой или фторсульфоновокислотный заместитель, или ароматический сульфоновокислотный заместитель;
включающий получение соединения формулы IIIa согласно способу по любому из пп.1-10 и следующее за этим удаление X из соединения формулы IIIa и последующее присоединение LG.
12. Способ по п.11, где указанная уходящая группа выбрана из толуолсульфоновокислотного заместителя, нитробензолсульфоновокислотного заместителя, бензолсульфоновокислотного заместителя, трифторметансульфоновокислотного заместителя, фторсульфоновокислотного заместителя или перфторалкилсульфоновокислотного заместителя.
13. Способ по п.11, где указанное соединение формулы Va представляет собой соединение формулы V
Figure 00000017
14. Способ получения соединения формулы VI
Figure 00000018

включающий получение соединения формулы Va согласно способу по любому из пп.11-13 и следующее за этим нуклеофильное замещение группы LG [18F]фторидом в соединении формулы Va.
RU2013122655/04A 2010-11-29 2011-11-28 Получение предшественника для пэт RU2587308C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41749010P 2010-11-29 2010-11-29
US61/417,490 2010-11-29
PCT/EP2011/071145 WO2012072567A1 (en) 2010-11-29 2011-11-28 Preparation of pet precursor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013122655A RU2013122655A (ru) 2015-01-10
RU2587308C2 true RU2587308C2 (ru) 2016-06-20

Family

ID=45418623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013122655/04A RU2587308C2 (ru) 2010-11-29 2011-11-28 Получение предшественника для пэт

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9278916B2 (ru)
EP (1) EP2646411B1 (ru)
JP (1) JP6018578B2 (ru)
KR (1) KR20130140041A (ru)
CN (1) CN103221382B (ru)
AU (1) AU2011335084B2 (ru)
CA (1) CA2820363A1 (ru)
DK (1) DK2646411T3 (ru)
ES (1) ES2643500T3 (ru)
MX (1) MX2013006050A (ru)
NO (1) NO2646411T3 (ru)
RU (1) RU2587308C2 (ru)
WO (1) WO2012072567A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201214220D0 (en) * 2012-08-09 2012-09-19 Ge Healthcare Ltd Radiosynthesis
CN114767929A (zh) * 2022-03-14 2022-07-22 上海理工大学 一种连通多孔PHBHHx骨填充微球材料及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1978015A1 (en) * 2005-11-29 2008-10-08 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Precursor compound of radioactive halogen labeled organic compound
EP2017258A1 (en) * 2006-05-11 2009-01-21 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Process for production of radioactive fluorine-labeled organic compound

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3325225B2 (ja) * 1998-04-20 2002-09-17 株式会社トクヤマ Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法
CA2672914C (en) 2006-12-27 2014-02-04 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Process for production of precursor compound for radioactive halogen-labeled organic compound

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1978015A1 (en) * 2005-11-29 2008-10-08 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Precursor compound of radioactive halogen labeled organic compound
RU2008126277A (ru) * 2005-11-29 2010-01-10 Нихон Меди-Физикс Ко., Лтд. (Jp) Соединение-предшественник органического соединения, меченного радиоактивным галогеном
EP2017258A1 (en) * 2006-05-11 2009-01-21 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Process for production of radioactive fluorine-labeled organic compound

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014506236A (ja) 2014-03-13
EP2646411B1 (en) 2017-08-16
EP2646411A1 (en) 2013-10-09
US9278916B2 (en) 2016-03-08
ES2643500T3 (es) 2017-11-23
WO2012072567A1 (en) 2012-06-07
CA2820363A1 (en) 2012-06-07
KR20130140041A (ko) 2013-12-23
CN103221382B (zh) 2016-06-01
MX2013006050A (es) 2013-06-28
RU2013122655A (ru) 2015-01-10
AU2011335084B2 (en) 2015-08-20
DK2646411T3 (en) 2017-10-16
CN103221382A (zh) 2013-07-24
AU2011335084A1 (en) 2013-07-04
JP6018578B2 (ja) 2016-11-02
US20130245307A1 (en) 2013-09-19
NO2646411T3 (ru) 2018-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11083804B2 (en) Precursor compound of radioactive halogen-labeled organic compound
EP2128130B1 (en) Process for production of precursor compound for radioactive halogen-labeled organic compound
RU2587308C2 (ru) Получение предшественника для пэт
JP6047100B2 (ja) 前駆体化合物に対するプロセス簡略化
JP6450808B2 (ja) 結晶化による前駆体化合物の精製
RU2586881C2 (ru) Очистка соединения-предшественника кристаллизацией

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20201129