CN114163343A - 含氟氨基酸及衍生物含氟多肽的制备方法以及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种含氟氨基酸及衍生物含氟多肽的制备方法及应用，该制备方法包括以下步骤：a.将由氨基酸衍生的环状磺酰胺溶于有机溶剂A中，环状磺酰胺在溶剂中的浓度范围为0.01~1 mmol/mL；b.1当量的氨基酸衍生的环状磺酰胺加入0.3~2.0当量的催化剂和1.5~6.0当量的氟试剂，70℃~130℃下反应10~40分钟,旋除溶剂后得粗产品；c.将所有粗产品加入5~20摩尔当量的20%硫酸，70℃~130℃下反应10~40分钟；d.经酸碱中和、萃取、分离，旋除有机相，制得含氟氨基酸及多肽的衍生物。本发明还公开该化合物的化学通式及应用。本发明含氟氨基酸及衍生物含氟多肽的制备方法，快速方便，氟源廉价易得，反应条件温和。

Description

含氟氨基酸及衍生物含氟多肽的制备方法以及应用
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，旨在提供一种含氟氨基酸、含氟多肽和F-18放射性标记的活性胺物种快速制备方法，具体地讲是公开了一种利用无机氟化物实现含氟氨基酸、含氟多肽的合成以及其在PET示踪剂制备中的应用。
背景技术
氟是最活泼的非金属元素。由于氟原子具有原子半径较小、电负性最强、所形成的C-F 键键能较高等特点，因此将其引入母体化合物会产生独特的物理、化学性质和生理活性，含氟有机物的制备和应用研究也越来越受到化学家的重视(J.-A. Ma，D. Cahard，Chem.Rev.，2008，108，PR1-43)。其中含氟氨基酸是有机化学、生物有机化学和药物化学中最有前途和发展最快的研究领域之一。原因如下：a）由于肽和修饰肽作为药物的接受度越来越高；b）氟修饰已经成为药物候选优化中的一种流行方案；c）肽和修饰肽作为药物的生物耐受性和兼容性较好。这些使得含氟氨基酸与多肽在新药中的地位日益突出(X.‐X.Zhang, Y. Gao, X., J.‐S. Yu, etc. Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 4763–4793)。
PET 显像以正电子核素标记的葡萄糖、氨基酸、胆碱、受体的配体等药物为示踪剂，从分子水平显示机体及病灶组织细胞的代谢、功能、血流、细胞增殖和受体分布状况等，可为临床提供更多的生理和病理方面的诊断信息，因此，被称之为分子显像或活体生物化学显像。氟-18 (Fluorine-18)是应用最广的 PET 核素，具有相对长的半衰期(109.8min), 相比于C、N、O较短的半衰期，氟-18适合于较复杂的合成标记和 PET 临床应用。氨基酸是人体必需的营养物质，体内氨基酸和多肽水平与生命健康息息相关，组织器官氨基酸非正常的过量消耗与一些疾病具有明显相关性。例如：在肿瘤细胞，氨基酸的转运会显著增强。人体发生疾病或生理、生化改变时可出现氨基酸转运、蛋白质合成的异常，放射性标记氨基酸可显示这些异常变化。
发明内容
目前，氟-18放射性标记氨基酸及其衍生物的合成最常用的氟化试剂主要有氟-18放射性标记氟气、AcO18F、K222 18F、氟-18放射性标记四丁基氟化铵等。本发明提供一种含氟氨基酸及衍生物的制备及其应用，其制备方法以利用廉价易得无机氟化物作为氟化试剂，实现含氟氨基酸、含氟多肽的快速制备合成，进一步利用氟-18氟源实现F-18放射性标记的活性胺物种的合成。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种含氟氨基酸及衍生物含氟多肽，其化学结构通式如下：
Figure 916058DEST_PATH_IMAGE001
式中R1为氢、乙酰基、对甲苯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、芴甲氧羰基、对甲氧基苄基以及其它氨基酸和多肽的衍生物；式中R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基以及其它氨基酸和多肽的衍生物；n等于1、2或者3。
一种含氟氨基酸及衍生物含氟多肽的快速制备方法，包括以下步骤：
a. 将由氨基酸衍生的环状磺酰胺溶于有机溶剂A中，环状磺酰胺在溶剂中的浓度范围为0.01 ~ 1 mmol/mL，
b. 1当量的氨基酸衍生的环状磺酰胺加入0.3~2.0当量的催化剂和1.5~6.0当量的氟试剂，70℃~130℃下反应10~ 40 分钟, 旋除溶剂后得粗产品；
c.将所有粗产品加入5~20摩尔当量的20%硫酸， 70℃~130℃下反应10~ 40 分钟；
d. 经酸碱中和、萃取、分离，旋除有机相，制得含氟氨基酸及多肽的衍生物。
上述含氟氨基酸及衍生物含氟多肽的制备方法，所述步骤a中的有机溶剂A为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿、二氯乙烷、1，4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺DMF或二甲亚砜DMSO的任一种。
上述含氟氨基酸及衍生物含氟多肽的制备方法，所述步骤b中的催化剂为12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6、二环已烷并-18-冠-6、穴醚K222的任一种。
上述含氟氨基酸及衍生物含氟多肽的制备方法，所述步骤b中的氟试剂为氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化钙、氟氢化钾、氟化铵中的任一种。
一种上述的含氟氨基酸及衍生物含氟多肽的应用，其特征在于，该含氟氨基酸用于合成含氟多肽、含氟类肽化合物或F-18放射性标记的活性胺物种。
相对于现有技术，本发明具有以下有益技术效果：
本发明含氟氨基酸及衍生物含氟多肽的制备方法，利用廉价易得无机氟化物作为氟化试剂，实现含氟氨基酸、含氟多肽的快速制备合成，进一步利用氟-18氟源实现F-18放射性标记的活性胺物种的合成，进一步利用氟-18氟源实现F-18放射性标记的活性胺物种的合成，反应从开始到后处理拿到纯品仅需70~90分钟，远小于F-18半衰期118分钟，为后期检测留出了充足的时间，具有用于影像学PET检测的巨大潜力。
附图说明
图1是本发明实施例1的含氟高丝氨酸核磁共振氢谱。
图2是本发明实施例8的含氟高丝氨酸盐酸盐核磁共振氢谱。
图3是本发明实施例12的含氟多肽核磁共振氢谱。
图4是本发明实施例14的含氟多肽核磁共振氢谱。
具体实施方式
以下为本发明的详细实施步骤。
实例1：（S）-2-（（叔丁氧羰基）氨基）-4-氟丁酸乙酯的快速制备
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
把5 mmol(1.5 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1a溶解于15 mL1,2-二氯乙烷中，加入435 mg氟化钾(7.5 mmol, 1.5 equiv.)和添加剂264 mg18-冠-6 (1 mmol, 0.2equiv.), 80℃反应10 min。加入20%硫酸溶液7 mL。80℃继续反应15 min，冷却至室温，向体系加入碳酸氢钠固体调节PH值到中性，体系加入水稀释，用乙醚萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以91%收率得到1.1 g含氟高丝氨酸产物2a。白色固体, 91% yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H),4.66 – 4.53 (m, 1H), 4.52 – 4.44 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.20 (qd, J = 7.1,2.0 Hz, 2H), 2.18 (ddd, J = 35.5, 14.9, 8.4 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 2.1 Hz,9H), 1.27 (td, J = 7.1, 2.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -219.79 (ddd,J = 74.9, 48.2, 26.9 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.03, 155.31, 81.25,79.81 (d, J = 42.9 Hz), 61.59, 50.73, 33.20 (d, J = 19.6 Hz), 28.28, 14.08。
实例2：（S）-2-（（叔丁氧羰基）氨基）-4-氟丁酸乙酯的快速制备
Figure 819816DEST_PATH_IMAGE003
把5 mmol(1.5 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1a溶解于30 mL DMF中，加入820 mg氟化钠(20 mmol, 2.0 equiv.)和添加剂660 mg15-冠-5 (3 mmol, 0.3 equiv.), 100℃反应10 min。加入20%硫酸溶液7 mL。100℃继续反应10 min，冷却至室温，向体系加入碳酸氢钠固体调节PH值到中性，体系加入水稀释，用乙醚萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以82%收率得到1.0 g含氟高丝氨酸产物2a。白色固体, 82% yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 – 4.53(m, 1H), 4.52 – 4.44 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.20 (qd, J = 7.1, 2.0 Hz, 2H),2.18 (ddd, J = 35.5, 14.9, 8.4 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 2.1 Hz, 9H), 1.27 (td, J= 7.1, 2.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -219.79 (ddd, J = 74.9, 48.2,26.9 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.03, 155.31, 81.25, 79.81 (d, J = 42.9Hz), 61.59, 50.73, 33.20 (d, J = 19.6 Hz), 28.28, 14.08。
实例3：（S）-2-（（叔丁氧羰基）氨基）-4-氟丁酸乙酯的快速制备
Figure DEST_PATH_IMAGE004
把5 mmol(1.5 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1a溶解于30 mL DMSO中，加入2.2 g氟化铯(15 mmol, 1.5 equiv.)和添加剂1.1 g二环已烷并-18-冠-6 (3 mmol, 0.3equiv.), 110℃反应10 min。加入20%硫酸溶液7 mL。110℃继续反应10 min，冷却至室温，向体系加入碳酸氢钠固体调节PH值到中性，体系加入水稀释，用乙醚萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以80%收率得到1.0 g含氟高丝氨酸产物2a。白色固体, 80% yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 (d, J = 4.8 Hz,1H), 4.66 – 4.53 (m, 1H), 4.52 – 4.44 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.20 (qd, J =7.1, 2.0 Hz, 2H), 2.18 (ddd, J = 35.5, 14.9, 8.4 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 2.1Hz, 9H), 1.27 (td, J = 7.1, 2.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -219.79(ddd, J = 74.9, 48.2, 26.9 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.03, 155.31,81.25, 79.81 (d, J = 42.9 Hz), 61.59, 50.73, 33.20 (d, J = 19.6 Hz), 28.28,14.08。
实例4：（S）-2-（（叔丁氧羰基）氨基）-4-氟丁酸甲酯的快速制备
Figure 458608DEST_PATH_IMAGE005
把10 mmol(2.95 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1b溶解于30 mL二氯乙烷中，加入870 mg氟化钾(15 mmol, 1.5 equiv.)和添加剂520 mg18-冠-6 (2 mmol, 0.2 equiv.),80℃反应10 min。加入20%硫酸溶液13 mL。80℃继续反应15 min，冷却至室温，向体系加入碳酸氢钠固体调节PH值到中性，体系加入水稀释，用乙醚萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以92%收率得到2.2 g单氟高丝氨酸产物2b。白色固体, 92% yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 –4.55 (m, 1H), 4.52 – 4.44 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.18 (ddd, J =35.5, 14.9, 8.4 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 2.1 Hz, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-219.85 (ddd, J = 74.7, 48.0, 26.3 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.56,155.55, 81.75, 79.88(d, J = 42.5 Hz), 61.59, 55.40, 33.20 (d, J = 19.6 Hz),28.28。
实例5：（S）-2-（（苄氧羰基）氨基）-4-氟丁酸乙酯的快速制备
Figure DEST_PATH_IMAGE006
把10 mmol(3.4 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1c溶解于25 mL1,2-二氯乙烷中，加入870 mg氟化钾(15 mmol, 1.5 equiv.)和添加剂1.05 g 18-冠-6 (4 mmol, 0.4equiv.), 80℃反应10 min。加入20%硫酸溶液13 mL。 80℃继续反应15 min，冷却至室温，向体系加入碳酸氢钠固体调节PH值到中性，体系加入水稀释，用乙醚萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以80%收率得到2.2 g含氟高丝氨酸产物2c。白色固体, 80% yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (m, 5H), 5.33 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.76 – 4.55 (m, 1H), 4.52 – 4.44 (m, 1H), 4.40(s, 1H), 4.20 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 (ddd, J = 35.5, 14.9, 8.4 Hz, 2H),1.43 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -217.29(ddd, J = 74.9, 48.2, 26.9 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.03, 155.31,136.10, 128.20, 127.80, 126.35, 79.81 (d, J = 42.9 Hz), 66.50, 61.59, 50.73,33.20 (d, J = 19.6 Hz), 14.58。
实例6：（R）-2-（（对甲氧基苄基）氨基）-3-氟丙酸甲酯的快速制备
Figure 712872DEST_PATH_IMAGE007
把10 mmol(2.9 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1d溶解于20 mL 1,4-二氧六烷中，加入870 mg氟化钾(15 mmol, 1.5 equiv.)和添加剂530 mg18-冠-6 (2 mmol, 0.2equiv.), 80℃反应20 min。加入20%硫酸溶液15 mL。 80℃继续反应25 min，冷却至室温，向体系加入碳酸氢钠固体调节PH值到中性，体系加入水稀释，用乙醚萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以87%收率得到2.05 g含氟高丝氨酸产物2d。白色固体, 87% yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.55 (m, 1H), 4.35 (m,1H), 4.20 (qd, J = 7.1, 2.0 Hz, 2H), 2.18 (ddd, J = 35.5, 14.9, 8.4 Hz, 2H),1.43 (d, J = 2.1 Hz, 9H), 1.27 (td, J = 7.1, 2.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ -216.75 (ddd, J = 75.9, 47.2, 25.1 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ173.13, 154.35, 82.15, 79.81 (d, J = 42.9 Hz), 61.59, 33.20 (d, J = 19.6 Hz),28.28, 14.08。
实例7：（R）-2-（（对甲氧基苄基）氨基）-3-氟丙酸甲酯的快速制备
Figure DEST_PATH_IMAGE008
把1 mmol(0.29 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1d溶解于5 mL 氯仿中，加入115 mg氟化钾(2 mmol, 2 equiv.)和添加剂115 mg K222 (0.3 mmol, 0.3 equiv.), 80℃反应20min。加入20%硫酸溶液2 mL。 80℃继续反应20 min，冷却至室温，向体系加入碳酸氢钠固体调节PH值到中性，体系加入水稀释，用乙醚萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以90%收率得到0.21 g含氟高丝氨酸产物2d。白色固体, 90%yield. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.55 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.20 (qd, J =7.1, 2.0 Hz, 2H), 2.18 (ddd, J = 35.5, 14.9, 8.4 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 2.1Hz, 9H), 1.27 (td, J = 7.1, 2.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -216.75(ddd, J = 75.9, 47.2, 25.1 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.13, 154.35,82.15, 79.81 (d, J = 42.9 Hz), 61.59, 33.20 (d, J = 19.6 Hz), 28.28, 14.08。
实例8：（S）-2-氨基-4-氟丁酸乙酯盐酸盐的制备，本实施例是氨基酸脱保护用于多肽的制备
Figure 245353DEST_PATH_IMAGE009
把实施例1所得产物2a(1.2 g, 5 mmol)溶解于10 mL甲醇中，向体系中加入4 N氯化氢的1,4-二氧六环溶液8 mL, 在室温条件下反应三个小时。TLC检测原料完全消失后,真空脱除溶剂，加入乙醚洗涤残留物，过滤得白色固体产物3a(830 mg)，收率为89%。1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 4.69 – 4.58 (m, 1H), 4.57 – 4.45 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.1Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.34 – 2.15 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz,3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -221.68 (tdd, J = 47.1, 29.5, 25.0 Hz). 13C NMR(101 MHz, MeOD) δ 168.62, 79.79 (d, J = 164.6 Hz), 62.49, 50.17 (d, J = 2.9Hz), 30.92 (d, J = 20.1 Hz), 12.90。
实例9：（S）-2-氨基-4-氟丙酸乙酯盐酸盐的制备，本实施例是氨基酸脱保护用于多肽的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE010
把实施例6所得产物2d (2.35 g, 10 mmol)溶解于50 mL甲醇中，向体系中加入4N 氯化氢的1,4-二氧六环溶液10 mL, 在室温条件下反应三个小时。TLC检测原料完全消失后, 真空脱除溶剂，加入乙醚洗涤残留物，过滤得白色固体产物3b , 1.60 g，收率为93%。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.79 – 4.54 (m, 1H), 4.47 – 4.35 (m, 1H), 4.20 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 19F NMR(376 MHz, MeOD) δ -220.68 (tdd, J = 57.1, 29.5, 25.0 Hz). 13C NMR (101 MHz,MeOD) δ 168.62, 79.79 (d, J = 164.6 Hz), 62.49, 50.17 (d, J = 2.9 Hz), 12.90。
实例10：乙基（（S）-2-（（叔丁氧羰基）氨基）-4-氟丁酰基）-L-苯丙氨酸甘氨酸酯的快速制备，本实施例是含氟多肽的制备
Figure 941519DEST_PATH_IMAGE011
把1 mmol(510 mg, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1e溶解于10 mL 1,2-二氯乙烷中，加入87 mg氟化钾(1.5 mmol, 1.5 equiv.)和添加剂260 mg18-冠-6 (1 mmol, 1equiv.), 80℃反应15 min。加入20%硫酸溶液2 mL。80℃继续反应15 min，冷却至室温，向体系加入碳酸氢钠固体调节PH值到中性，体系加入水稀释，用乙醚萃取三次，合并有机相,最后通过柱色谱纯化以55%收率得到260 mg含氟多肽类产物2e。白色固体, 55% yield。1HNMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.52 (s, 1H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.6Hz, 3H), 5.12 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 4.62 –4.52 (m, 2H), 4.51 – 4.43 (m, 1H), 4.42 – 4.31 (m, 1H), 4.20 (qd, J = 6.6,4.2 Hz, 2H), 4.06 – 3.79 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 13.9, 5.8 Hz, 1H), 2.98 (dd,J = 13.1, 7.9 Hz, 1H), 2.36 – 2.05 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.1Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -217.50 – -224.22 (m).13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 172.17, 171.15, 169.82, 158.78, 13847, 128.21, 127.50, 126.02, 80.30(d, J = 166.9 Hz), 80.47, 61.75, 56.11, 49.49, 43.05, 38.19, 32.46 (d, J =21.0 Hz), 28.22, 14.15。
实例11：乙基（（R）-2-（（叔丁氧羰基）氨基）-3-氟丙基）-L苯丙氨酸甘氨酸酯的快速制备，本实施例是含氟多肽的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE012
把1 mmol(500 mg, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1f溶解于10 mL DMSO中，加入87 mg氟化钾(1.5 mmol, 1.5 equiv.)和添加剂260 mg 18-冠-6 (1 mmol, 1 equiv.), 90℃反应20 min。加入20%硫酸溶液2 mL。90℃继续反应15 min，冷却至室温，向体系加入碳酸氢钠固体调节PH值到中性，体系加入水稀释，用乙醚萃取三次，合并有机相, 最后通过柱色谱纯化以58%收率得到240 mg含氟多肽类产物2f。白色固体, 58% yield. 1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.33 – 7.25 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 7.02 (s, 1H), 4.66(dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 4.62 – 4.52 (m, 1H), 4.42 – 4.31 (m, 1H), 4.20(qd, J = 6.6, 4.2 Hz, 2H), 4.06 – 3.79 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 13.9, 5.8 Hz,1H), 2.98 (dd, J = 13.1, 7.9 Hz, 1H), 2.36 – 2.05 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27(t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -215.20 – -222.42 (m).13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 172.17, 171.45, 168.82, 155.78, 136.47, 129.21, 128.70,127.02, 80.10 (d, J = 163.5 Hz), 79.57, 61.75, 49.49, 43.05, 38.19, 32.46 (d,J = 18.0 Hz), 29.34, 14.54。
实例12：乙基（6S，12S）-6-苄基-12-（2-氟乙基）-2,2-二甲基-4,7,10-三氧基-3-氧代-5,8,11-三氮十三烷-13-酸酯，本实施例是含氟多肽的制备
Figure 67607DEST_PATH_IMAGE013
把288 mg(1 mmol, 1.0 equiv.)叔丁氧羰基保护的亮氨酸二肽溶解于20 mL二氯甲烷中，加入盐酸盐3a(186 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv.)，紧接着加入三乙胺（100 mg,0.1 mmol, 1.0 equiv.）、HOBt(136 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv.)和EDC(155 mg, 0.1mmol, 1.0 equiv.)。该反应在氮气保护下室温进行2小时，真空脱除溶剂，加入20 mL乙酸乙酯溶解，有机相用10%的柠檬酸洗涤两次，饱和碳酸氢钠洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，真空脱除溶剂得粗产物, 用柱色谱纯化，得白色固体产物4a。 White solid. 385 mg, 85%.1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.33 – 7.26 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 7.02(s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.66 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 4.62 – 4.52 (m, 1H),4.51 – 4.43 (m, 1H), 4.42 – 4.31 (m, 1H), 4.20 (qd, J = 6.6, 4.2 Hz, 2H),4.06 – 3.79 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 13.9, 5.8 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.1, 7.9Hz, 1H), 2.36 – 2.05 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -216.30 – -224.22 (m).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.17,171.45, 168.82, 155.78, 136.47, 129.21, 128.70, 127.02, 80.30 (d, J = 165.9Hz), 80.47, 61.75, 56.11, 49.49, 43.05, 38.19, 32.46 (d, J = 20.0 Hz), 28.24,14.07。
实例13：乙基（6S，9S，12R）-6-苄基-12-（氟甲基）-9-异丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三氧基-3-氧代-5,8,11-三乙酸-13-酸酯，本实施例是含氟多肽的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE014
把288 mg(1 mmol, 1.0 equiv.)叔丁氧羰基保护的亮氨酸二肽溶解于20 mL二氯甲烷中，加入盐酸盐3a(186 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv.)，紧接着加入三乙胺（100 mg,0.1 mmol, 1.0 equiv.）、HOBt(136 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv.)和EDC(155 mg, 0.1mmol, 1.0 equiv.)。该反应在氮气保护下室温进行2小时，真空脱除溶剂，加入20 mL乙酸乙酯溶解，有机相用10%的柠檬酸洗涤两次，饱和碳酸氢钠洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，真空脱除溶剂得粗产物, 用柱色谱纯化，得白色固体产物4b。 White solid. 348 mg, 85%.1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.33 – 7.26 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 7.02(s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.66 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 4.62 – 4.52 (m, 1H),4.51 – 4.43 (m, 1H), 4.3(t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.42 – 4.31 (m, 1H), 4.20 (qd, J= 6.6, 4.2 Hz, 2H), 4.06 – 3.79 (m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.15 (dd, J = 13.9, 5.8Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.1, 7.9 Hz, 1H), 2.36 – 2.05 (m, 2H), 1.37 (s, 9H),1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -217.93 (ddd, J = 73.3,48.2, 23.7 Hz).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.28, 172.17, 171.45, 168.82,155.78, 136.47, 129.21, 128.70, 127.02, 80.30 (d, J = 165.9 Hz), 80.47,61.75, 59.55, 56.11, 49.49, 43.05, 39.15, 38.19, 32.46 (d, J = 20.0 Hz),28.24, 14.07。
实例14：乙基（6S，12S）-12-（2-氟乙基）-6-异丁基-2,2-二甲基-4,7,10-三羰基基-3-氧代-5,8,11-三氮十三烷-13-酸酯，本实施例是含氟多肽的制备
Figure 984616DEST_PATH_IMAGE015
把288 mg(1 mmol, 1.0 equiv.)叔丁氧羰基保护的亮氨酸二肽溶解于20 mL二氯甲烷中，加入盐酸盐3a(186 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv.)，紧接着加入三乙胺（100 mg,0.1 mmol, 1.0 equiv.）、HOBt(136 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv.)和EDC(155 mg, 0.1mmol, 1.0 equiv.)。该反应在氮气保护下室温进行2小时，真空脱除溶剂，加入20 mL乙酸乙酯溶解，有机相用10%的柠檬酸洗涤两次，饱和碳酸氢钠洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，真空脱除溶剂得粗产物, 用柱色谱纯化，得白色固体产物4c。 White solid. 348 mg, 85%.1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.12 (s,1H), 4.68 (dt, J = 7.3, 4.0 Hz, 1H), 4.63 – 4.53 (m, 1H), 4.51 – 4.41 (m,1H), 4.27 – 4.16 (m, 2H), 4.16 – 3.99 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 16.8, 5.0 Hz,1H), 2.34 – 2.11 (m, 2H), 1.65 (dd, J = 13.3, 8.4 Hz, 2H), 1.55 – 1.48 (m,1H), 1.50 – 1.35 (m, 9H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 6.0 Hz, 6H).19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -219.93 (ddd, J = 72.3, 49.2, 24.7 Hz).13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 173.39, 171.43, 168.88, 155.85, 80.29 (d, J = 165.9 Hz), 80.26,61.77, 53.36, 49.48, 43.08, 41.14, 32.58 (d, J = 19.9 Hz), 28.30, 24.75,22.97, 21.78, 14.07。
实例15：（S）-2-（（叔丁氧羰基）氨基）-4-氟丁酸乙酯的快速制备，本实施例是PET应用
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE015
把0.5 mmol(150 mg, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1a溶解于4 mL二氯乙烷中，加入K18F（57 mg, 2 equiv.)和添加剂K222 (370 mg, 2 equiv.), 80℃反应10 min。加入20%硫酸溶液2 mL。80℃继续反应10 min，快速冷却至室温，向体系加入碳酸氢钠固体调节PH值到中性，体系加入水稀释，用DCM萃取两次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过快速液相制备色谱纯化以62%收率得到75 mg F-18放射性标记的手性胺类产物2g。白色固体, 62% yield。制备总时间为50~70 min, 放化产率为26%±4.5%. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 – 4.55 (m, 1H), 4.52 – 4.44 (m,1H), 4.39 (s, 1H), 4.20 (qd, J = 7.1, 2.0 Hz, 2H), 2.18 (ddd, J = 35.5, 14.9,8.4 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 2.1 Hz, 9H), 1.27 (td, J = 7.1, 2.1 Hz, 3H). 19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -218.54 (ddd, J = 73.7, 47.2, 25.9 Hz). 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 172.03, 155.31, 81.25, 79.81 (d, J = 42.9 Hz), 61.59, 50.73, 33.20(d, J = 19.6 Hz), 28.28, 14.08。
实例16：乙基（6S，12S）-6-苄基-12-（2-氟乙基）-2,2-二甲基-4,7,10-三氧基-3-氧代-5,8,11-三氮十三烷-13-酸酯的快速制备，本实施例是PET应用
Figure RE-170727DEST_PATH_IMAGE016
把0.3 mmol (150 mg, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1e溶解于3 mL二氯乙烷中，加入K18F（34 mg, 2 equiv.)和添加剂K222 (220 mg, 2 equiv.), 80℃反应10 min。加入20%硫酸溶液2 mL。80℃继续反应15 min，快速冷却至室温，向体系加入碳酸氢钠固体调节PH值到中性，体系加入水稀释，用DCM萃取两次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过快速液相制备色谱纯化以68 %收率得到63 mg F-18放射性标记的手性胺类产物2h。白色固体, 48% yield。制备总时间为70~90 min, 放化产率为20%±4.5%. 1H NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.33 – 7.26 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 7.02 (s, 1H),5.21 (s, 1H), 4.66 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 4.62 – 4.52 (m, 1H), 4.51 –4.43 (m, 1H), 4.42 – 4.31 (m, 1H), 4.20 (qd, J = 6.6, 4.2 Hz, 2H), 4.06 –3.79 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 13.9, 5.8 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.1, 7.9 Hz,1H), 2.36 – 2.05 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -216.30 – -224.22 (m).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.17, 171.45,168.82, 155.78, 136.47, 129.21, 128.70, 127.02, 80.30 (d, J = 165.9 Hz),80.47, 61.75, 56.11, 49.49, 43.05, 38.19, 32.46 (d, J = 20.0 Hz), 28.24,14.07。
在本发明中，步骤a中的有机溶剂A可以选用乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿、二氯乙烷、1，4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺DMF或二甲亚砜DMSO的任一种。步骤b中的催化剂可以选用12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6、二环已烷并-18-冠-6、穴醚K222的任一种；氟试剂为氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化钙、氟氢化钾、氟化铵中的任一种。
本发明的技术方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种含氟氨基酸及衍生物含氟多肽，其化学结构通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式中R1为氢、乙酰基、对甲苯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、芴甲氧羰基、对甲氧基苄基以及其它氨基酸和多肽的衍生物；式中R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基以及其它氨基酸和多肽的衍生物；n等于1、2或者3。
2.一种含氟氨基酸及衍生物含氟多肽的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a. 将由氨基酸衍生的环状磺酰胺溶于有机溶剂A中，环状磺酰胺在溶剂中的浓度范围为0.01 ~ 1 mmol/mL；
b. 1当量的氨基酸衍生的环状磺酰胺加入0.3~2.0当量的催化剂和1.5~6.0当量的氟试剂，70℃~130℃下反应10~ 40 分钟, 旋除溶剂后得粗产品；
c.将所有粗产品加入5~20当量的20%硫酸，70℃~130℃下反应10~ 40 分钟；
d. 经酸碱中和、萃取、分离，旋除有机相，制得含氟氨基酸及多肽的衍生物。
3.根据权利要求1所述的含氟氨基酸及衍生物含氟多肽的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的有机溶剂A为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、氯仿、二氯乙烷、1，4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺DMF或二甲亚砜DMSO的任一种。
4.根据权利要求1所述的含氟氨基酸及衍生物含氟多肽的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的的催化剂为12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6、二环已烷并-18-冠-6、穴醚K222的任一种。
5.根据权利要求1所述的含氟氨基酸及衍生物含氟多肽的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的氟试剂为氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化钙、氟氢化钾、氟化铵中的任一种。
6.一种要求1-5中任一项所述的含氟氨基酸及衍生物含氟多肽的应用，其特征在于，该含氟氨基酸用于合成含氟多肽、含氟类肽化合物或F-18放射性标记的活性胺物种。
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