CN114014784A - 新型手性或非手性单氟乙胺类化合物、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种新型手性或非手性单氟乙胺类化合物、制备方法及应用，该制备方法包括以下步骤：a.将由氨基醇衍生的环状磺酰胺溶于有机溶剂A中，浓度范围为0.2~1 mol/L，b.1当量的磺酰胺，加入0.2~2.0当量的催化剂，加入1.5~3.0当量的碱金属氟化物，室温下反应24~48 h，旋除溶剂得粗产品；c.将所有粗产品溶解于有机溶剂B中，粗产品的浓度为0.2~1 mol/L，加入2.0~5.0当量的20%硫酸，室温反应5~8 h；d.经碳酸氢钠饱和溶液洗涤、萃取、分离，旋干有机相，柱纯化得单氟乙胺类化合物。本发明还公开该化合物的化学通式及应用。本发明手性或非手性单氟乙胺类化合物的制备方法，选用的试剂廉价易得，而且在温和条件下都能实现单氟乙胺类化合物的合成。
Description
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，旨在提供一种手性或非手性单氟乙胺类化合物的制备方法，具体地讲是公开了一种利用无机氟化物实现单氟乙胺类化合物合成及其在含氟乙胺盐酸盐制备中的应用。
背景技术
氟是最活泼的非金属元素。由于氟原子具有原子半径较小、电负性最强、所形成的C-F 键键能较高等特点，因此将其引入母体化合物会产生独特的物理、化学性质和生理活性，含氟有机物的制备和应用研究也越来越受到化学家的重视(J.-A. Ma，D. Cahard，Chem.Rev.，2008，108，PR1-43)。其中含氟手性胺类化合物是有机化学、生物有机化学和药物化学中最有前途和发展最快的研究领域之一。原因如下：a）由于手性胺类化合物的应用越来越广泛; b）氟修饰已经成为药物候选优化中的一种流行方案；c）手性胺类化合物作为药物的生物耐受性和兼容性较好。这些使得含氟多肽在生物医药等领域中的地位日益突出。
由于氟元素的特殊性，目前尚无将氟取代基引入胺类化合物中的通用方法。相反，常常需要根据氟取代基的数量、它们在侧链中的位置以及可能的进一步功能来选择合适的合成路线。这些因素不仅影响目标手性胺的结构性质，而且影响所有官能团的反应活性、相邻取代基的碱性，进而影响化合物的立体化学性质。含氟手性胺类化合物的合成主要分为两种策略：1）官能团的引入：在含氟化合物中手性催化引入氨基，或者在手性胺类化合物中引入含氟基团；2）侧链的氟代反应：将羟基、醛基、双键、活性碳氢键等基团转化为含氟基团。
目前，单氟手性胺类化合物合成最常用的氟代试剂主要有二乙氨基三氟化硫(DAST)、氟化氢吡啶、芳基酰氟和四丁基氟化铵(TABF)等。利用这些试剂制备手性胺类化合物时，常常存在以下一些问题：反应条件较为苛刻，收率不高、试剂价格昂贵和后处理困难等。
发明内容
因此建立新的合成方法，在温和条件下实现单氟乙胺类化合物的合成是非常有必要的。本发明的目的是提供一种手性或非手性单氟乙胺类化合物及其制备方法，具体地讲是公开了一种利用无机氟化物实现手性单氟乙胺类化合物合成及其在含氟乙胺盐酸盐制备中的应用。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种新型手性或非手性单氟乙胺类化合物，其化学结构通式如下：
式中R1为氢、乙酰基、对甲苯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、芴甲氧羰基、对甲氧基苄基中的任一种；式中R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等各种脂肪链、芳基、苄乙基、苄基、带取代基的苄基中的任一种；n等于1、2或者3。
一种新型手性或非手性单氟乙胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
a.将由氨基醇衍生的环状磺酰胺溶于有机溶剂A中，浓度范围为0.2 ~1 mol/L，
b.1当量的环状磺酰胺，加入0.2~2.0当量的催化剂，加入1.5~3.0当量的碱金属氟化物，室温下反应24 ~ 48 h，旋除溶剂得粗产品；
c.将所有粗产品溶解于有机溶剂B中，粗产品的浓度为0.2 ~ 1 mol/L，加入2.0~5.0当量的20%硫酸，室温反应5 ~ 8 h；
d.经碳酸氢钠饱和溶液洗涤、萃取、分离，旋干有机相，柱纯化得单氟乙胺类化合物。
上述新型手性或非手性单氟乙胺类化合物的制备方法，所述步骤a中的有机溶剂A为乙腈、丙酮、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、DMF或DMSO中的任一种或任两种混合。
上述新型手性或非手性单氟乙胺类化合物的制备方法，所述步骤b中的有机溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、1，4-二氧六环或DMF中的任一种或任两种混合。
上述新型手性或非手性单氟乙胺类化合物的制备方法，所述步骤b中的催化剂为15-冠-5、18-冠-6、二环已烷并-18-冠-6中的任一种。
上述新型手性或非手性单氟乙胺类化合物的制备方法，所述步骤b中的碱金属氟化物为氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟氢化钾中的任一种。
一种上述新型手性或非手性单氟乙胺类化合物的应用，该新型手性或非手性单氟乙胺类化合物作为重要含氟中间体，用于合成单氟乙胺盐酸盐这一重要含氟砌块。
相对于现有技术，本发明具有以下有益技术效果：
本发明手性或非手性单氟乙胺类化合物的制备方法，选用的氟化试剂廉价易得，例如实施案例使用的氟化钾，价格低至80元/kg，此外，反应条件温和，在室温条件下，无需保护，即可实现单氟乙胺类化合物的合成。产品经简单脱保护处理，单氟乙胺盐酸盐等工业上有重大应用价值的含氟砌块。目前单氟乙胺盐酸盐市场价约为8000~10000元/kg，采用本方法可是价格成本控制在1000元以内，具有巨大的应用价值和市场潜力。
附图说明
图1是本发明实施例1的含氟手性胺类化合物2a核磁共振氢谱。
图2是本发明实施例1的含氟手性胺类化合物2a核磁共振氟谱。
图3是本发明实施例7的含氟胺类化合物2g核磁共振氢谱。
图4是本发明实施例19的2-氟乙胺盐酸盐核磁共振氢谱。
具体实施方式
以下为本发明的详细实施步骤。
实例1：叔丁基-（S）-（1-氟-3-苯丙烷）-2-氨基甲酸酯
把10 mmol(3.1 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1a溶解于30 mL乙腈中，加入870 mg氟化钾(15 mmol, 1.5 equiv.)和催化剂520 mg18-冠-6 (2 mmol, 0.2 equiv.)，室温反应过夜。TLC检测原料完全消失后，真空脱除溶剂，加入20 mL二氯甲烷溶解，再加入20%硫酸溶液16 mL（约37 mmol）。室温剧烈搅拌6小时，向体系缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以90%收率得到2.3 g含氟手性胺类产物2a。白色固体, 90% yield。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.25 – 7.15 (m, 2H), 7.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 4.87 (d, J = 6.8Hz, 1H), 4.37 – 4.22 (m, 1H), 4.15 (td, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J =25.3 Hz, 1H), 2.84 – 2.65 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -232.61 (td, J = 49.2, 27.9 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.26, 137.37,129.38, 128.59, 126.65, 83.46 (d, J = 170.6 Hz), 79.54, 51.91 (d, J = 19.4Hz), 36.91, 28.34。
实例2：叔丁基-（R）-（1-氟-3-苯丙烷）-2-氨基甲酸酯
把10 mmol(3.1 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1b溶解于40 mL乙腈中，加入1.1 g氟化钾(20 mmol, 2 equiv.)和催化剂1.05 g18-冠-6 (4 mmol,0.4 equiv.)，室温反应过夜。TLC检测原料完全消失后，真空脱除溶剂，加入30 mL二氯甲烷溶解，再加入20%硫酸溶液15 mL（约34 mmol）。室温剧烈搅拌5小时，向体系缓慢加入碳酸氢钠固体调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以92%收率得到2.4 g含氟手性胺类产物2b。白色固体, 92% yield。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.31 – 7.24 (m, 2H), 7.20 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 4.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H),4.38 (qd, J = 9.3, 3.3 Hz, 1H), 4.26 (qd, J = 9.3, 3.3 Hz, 1H), 3.97 (d, J =26.5 Hz, 1H), 2.94 – 2.77 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -233.18 (td, J = 48.5, 27.9 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.22, 137.28,129.39, 128.61, 126.68, 83.46 (d, J = 170.5 Hz), 79.67, 51.87 (d, J = 18.9Hz), 36.94, 28.34。
实例3：叔丁基-（S）-（1-氟-3-(4-氟苯基)丙烷）-2-氨基甲酸酯
把10 mmol(3.3 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1c溶解于30 mL乙腈中，加入870 mg氟化钾(15 mmol, 1.5 equiv.)和催化剂520 mg18-冠-6 (2 mmol, 0.2 equiv.)，室温反应过夜。TLC检测原料完全消失后，真空脱除溶剂，加入20 mL二氯甲烷溶解，再加入20%硫酸溶液20 mL（约46 mmol）。室温剧烈搅拌5小时，向体系缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以90%收率得到2.3 g含氟手性胺类产物2c。白色固体, 90% yield。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.24 – 7.10 (m, 2H), 6.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.4Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 21.9, 9.3, 3.2 Hz, 1H), 4.29 (ddd, J = 20.6, 9.3, 3.2Hz, 1H), 3.95 (d, J = 27.9 Hz, 1H), 2.95 – 2.78 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). 19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -116.34 (s), -233.59 (td, J = 48.8, 28.5 Hz). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 161.78 (d, J = 244.8 Hz), 155.15, 132.96 (d, J = 3.3 Hz),130.81 (d, J = 7.9 Hz), 115.42 (d, J = 21.3 Hz), 83.47 (d, J = 170.5 Hz),79.83, 51.90 (d, J = 20.7 Hz), 36.20, 28.32。
实例4：叔丁基-（S）-（1-氟-3-(4-甲氧基苯基)丙烷）-2-氨基甲酸酯
把1 mmol(0.34 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1d溶解于4 mL乙腈中，加入115 mg氟化钾(2 mmol, 2 equiv.)和催化剂132 mg18-冠-6 (0.5 mmol, 0.5 equiv.)，室温反应过夜。TLC检测原料完全消失后，真空脱除溶剂，加入3 mL二氯甲烷溶解，再加入20%硫酸溶液2 mL（约4.5 mmol）。室温剧烈搅拌5小时，向体系缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以93%收率得到0.23 g含氟手性胺类产物2d。白色固体, 93% yield。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.76 (s,1H), 4.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 23.8Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 20.5, 11.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). 19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -233.52 (td, J = 50.3, 29.3 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ158.42, 155.22, 130.38, 129.21, 114.04, 83.40 (d, J = 170.2 Hz), 79.70,55.27, 51.98 (d, J = 17.7 Hz), 36.04, 28.36。
实例5：叔丁基-（S）-（1-氟-3-(4-氯苯基)丙烷）-2-氨基甲酸酯
把10 mmol(3.5 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1e溶解于30 mL乙腈中，加入870 mg氟化钾(15 mmol, 1.5 equiv.)和催化剂520 mg18-冠-6 (2 mmol, 0.2 equiv.)，室温反应过夜。TLC检测原料完全消失后，真空脱除溶剂，加入20 mL二氯甲烷溶解，再加入20%硫酸溶液20 mL（约46 mmol）。室温剧烈搅拌5小时，向体系缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以89%收率得到2.55 g含氟手性胺类产物2e。白色固体, 89% yield。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.80 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 22.5, 9.4, 3.1 Hz, 1H), 4.29 (ddd, J = 21.2,9.4, 3.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 27.5 Hz, 1H), 2.96 – 2.74 (m, 2H), 1.42 (s,9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -233.37 (td, J = 48.5, 28.4 Hz). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 155.14, 135.77, 132.57, 130.71, 128.73, 83.47 (d, J = 170.7Hz), 79.84, 51.76 (d, J = 19.2 Hz), 36.35, 28.31。
实例6：叔丁基-（S）-（1-氟-3-(3-溴苯基)丙烷）-2-氨基甲酸酯
把10 mmol(3.9 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1f溶解于30 mL乙腈中，加入870mg氟化钾(15 mmol, 1.5 equiv.)和催化剂520 mg18-冠-6 (2 mmol, 0.2 equiv.)，室温反应过夜。TLC检测原料完全消失后，真空脱除溶剂，加入20 mL二氯甲烷溶解，再加入20%硫酸溶液20 mL（约46 mmol）。室温剧烈搅拌5小时，向体系缓慢加入碳酸氢钠固体调节pH值到中性，体系加入碳酸氢钠饱和溶液调节PH值到中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以88%收率得到2.9 g含氟手性胺类产物2f。白色固体, 88% yield.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J = 6.9, 4.0 Hz,2H), 7.24 – 7.01 (m, 2H), 4.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 21.0, 9.4,3.3 Hz, 1H), 4.30 (qd, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 27.7 Hz, 1H), 2.98– 2.73 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -233.27 (td, J =49.5, 29.0 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.13, 139.68, 132.39, 130.16,129.87, 128.01, 122.63, 83.50 (d, J = 170.8 Hz), 79.90, 51.76 (d, J = 20.9Hz), 36.64, 28.3。
实例7：叔丁基-（S）-（1-氟-3-苯丙烷）-3-氨基甲酸酯
把10 mmol(3.1 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1g溶解于30 mL乙腈中，加入870 mg氟化钾(15 mmol, 1.5 equiv.)和催化剂520 mg18-冠-6 (2 mmol, 0.2 equiv.)，室温反应过夜。TLC检测原料完全消失后，真空脱除溶剂，加入20 mL二氯甲烷溶解，再加入20%硫酸溶液20 mL（约46 mmol）。室温剧烈搅拌5小时，向体系缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以95%收率得到2.37 g含氟手性胺类产物2g。白色固体, 95% yield。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 (dd, J = 17.7, 6.2 Hz, 5H), 5.18 (s, 1H), 4.86 (s, 1H),4.42 (dd, J = 39.5, 31.0 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 22.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H). 19FNMR (376 MHz, CDCl3) δ -218.84 – -219.76 (m). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ155.25, 141.88, 128.70, 127.41, 126.29, 81.27 (d, J = 164.2 Hz), 79.55,51.88, 37.26 (d, J = 19.2 Hz), 28.36。
实例8：叔丁基-（S）-（1-氟-4-苯丁烷）-2-氨基甲酸酯
把1 mmol(0.32 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1h溶解于5 mL乙腈中，加入115 mg氟化钾(2 mmol, 2.0 equiv.)和催化剂 265 mg18-冠-6 (1 mmol, 1.0 equiv.)，室温反应过夜。TLC检测原料完全消失后，真空脱除溶剂，加入3 mL二氯甲烷溶解，再加入20%硫酸溶液1.5 mL（约3.5 mmol）。室温剧烈搅拌3个小时，向体系缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以90%收率得到2.4 g含氟手性胺类产物2h。白色固体, 90% yield。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 3H),4.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.81 (d, J = 24.2 Hz,1H), 2.79 – 2.63 (m, 2H), 1.96 – 1.79 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ -232.31 (td, J = 48.5, 27.9 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.40,141.27, 128.50, 128.36, 126.08, 85.08 (d, J = 171.0 Hz), 79.67, 50.42 (d, J =17.8 Hz), 32.86 (d, J = 4.1 Hz), 32.26, 28.38。
实例9：叔丁基-（S）-（1-氟丁烷）-2-氨基甲酸酯
把10 mmol(2.5 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1i溶解于30 mL乙腈中，加入870 mg氟化钾(15 mmol, 1.5 equiv.)和催化剂520 mg18-冠-6 (2 mmol, 0.2 equiv.)，室温反应过夜。TLC检测原料完全消失后，真空脱除溶剂，加入20 mL二氯甲烷溶解，再加入20%硫酸溶液20 mL（约46 mmol）。室温剧烈搅拌6 小时，向体系缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以94%收率得到1.8 g含氟手性胺类产物2i。白色固体, 94% yield。1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 5.34 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J =4.9, 1.3 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J = 17.2, 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.62 – 1.51 (m, 1H),1.44 (s, 9H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ -228.68(td, J = 48.2, 21.7 Hz). 13C NMR (101 MHz, CD3CN) δ 156.45, 85.49 (d, J =169.0 Hz), 79.08, 52.86 (d, J = 19.2 Hz), 28.37, 24.08 (d, J = 4.7 Hz),10.43。
实例10：叔丁基-（S）-（1-氟-3-甲基丁烷）-2-氨基甲酸酯
把10 mmol(2.6 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1j溶解于30 mL乙腈中，加入870 mg氟化钾(15 mmol, 1.5 equiv.)和催化剂520 mg18-冠-6 (2 mmol, 0.2 equiv.)，室温反应过夜。TLC检测原料完全消失后，真空脱除溶剂，加入20 mL二氯甲烷溶解，再加入20%硫酸溶液20 mL（约46 mmol）。室温剧烈搅拌3个小时，向体系缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以87%收率得到1.8 g含氟手性胺类产物2j。白色固体, 87% yield。1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 4.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 – 4.24 (m, 2H), 3.56 – 3.36 (m,1H), 1.80 (td, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H).19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -232.08 (td, J = 48.6, 28.3 Hz). 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 155.67, 83.68 (d, J = 170.3 Hz), 79.25, 55.73 (d, J = 18.5 Hz),29.10 (d, J = 3.4 Hz), 28.27, 19.35, 18.66。
实例11：叔丁基-（S）-（1-氟-4-甲基戊烷）-2-氨基甲酸酯
把10 mmol(2.8 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1k溶解于30 mL乙腈中，加入870 mg氟化钾(15 mmol, 1.5 equiv.)和催化剂2.6 g18-冠-6 (10 mmol, 1 equiv.)，室温反应过夜。TLC检测原料完全消失后，真空脱除溶剂，加入20 mL二氯甲烷溶解，再加入20%硫酸溶液20 mL（约46 mmol）。室温剧烈搅拌7小时，向体系缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以91%收率得到2 g含氟手性胺类产物2k。白色固体, 91% yield。1H NMR (400 MHz,CD3CN) δ 4.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.44 – 4.16 (m, 2H), 3.90 – 3.67 (m, 1H),1.69 – 1.58 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 – 1.22 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz,6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -230.62 – -239.49 (m). 13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ 155.38, 85.30 (d, J = 171.1 Hz), 79.29, 48.81 (d, J = 19.1 Hz), 39.87,28.29, 24.64, 22.89, 22.07。
实例12：叔丁基-（2S，3S）-1-氟-3-甲基戊烷-2-氨基甲酸酯
把10 mmol(2.8 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1l溶解于30 mL乙腈中，加入870 mg氟化钾(15 mmol, 1.5 equiv.)和催化剂520 mg18-冠-6 (2 mmol, 0.2 equiv.)，室温反应过夜。TLC检测原料完全消失后，真空脱除溶剂，加入20 mL二氯甲烷溶解，再加入20%硫酸溶液20 mL（约46 mmol）。室温剧烈搅拌3个小时，向体系缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以90%收率得到1.98 g含氟手性胺类产物2l。白色固体, 90% yield。1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 4.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.62 – 4.31 (m, 2H), 3.60 (d, J =29.3 Hz, 1H), 1.69 – 1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24 – 1.10 (m, 1H), 0.99 –0.87 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -232.87 (td, J = 48.3, 29.5 Hz). 13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.59, 83.72 (d, J = 170.2 Hz), 79.42, 54.62 (d, J =18.4 Hz, 35.70, 28.35, 25.45, 15.49, 11.23。
实例13：叔丁基-（2-氟乙基）-氨基甲酸酯
把10 mmol(2.2 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1m溶解于30 mL乙腈中，加入870 mg氟化钾(15 mmol, 1.5 equiv.)和催化剂520 mg18-冠-6 (2 mmol, 0.2 equiv.),室温反应过夜。TLC检测原料完全消失后，真空脱除溶剂，加入20 mL二氯甲烷溶解，再加入20%硫酸溶液20 mL（约46 mmol）。室温剧烈搅拌3个小时，向体系缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以95%收率得到1.55 g含氟手性胺类产物2m。白色固体, 95% yield。1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 4.98 (s, 1H), 4.50 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 4.7 Hz,1H), 3.43 (dd, J = 9.7, 4.7 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 1.42 (s,9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -224.36 (tt, J = 48.1, 28.5 Hz). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 155.83, 82.99 (d, J = 166.4 Hz), 79.62, 41.06 (d, J = 20.0 Hz),28.32。
实例14：苄基-（2-氟乙基）-氨基甲酸酯
把10 mmol(2.6 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1n溶解于30 mL乙腈中，加入870 mg氟化钾(15 mmol, 1.5 equiv.)和催化剂520 mg18-冠-6 (2 mmol, 0.2 equiv.)，室温反应过夜。TLC检测原料完全消失后，真空脱除溶剂，加入20 mL二氯甲烷溶解，再加入20%硫酸溶液20 mL（约46 mmol）。室温剧烈搅拌3个小时，向体系缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以93%收率得到1.83 g含氟手性胺类产物2n。白色固体, 93% yield。1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 7.45 – 7.25 (m, 5H), 5.85 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.49 (d, J =4.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.45 – 3.39 (m, 1H), 3.38 – 3.32 (m,1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -224.54 (ddd, J = 97.4, 48.7, 28.4 Hz). 13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 156.39, 136.36, 128.57, 128.22, 128.14, 82.78 (d, J =167.0 Hz), 66.95, 41.57 (d, J = 20.2 Hz)。
实例15：叔丁基-（S）-（1-氟-3-(4-甲氧基苯基)丙烷）-2-氨基甲酸酯
把1 mmol(0.34 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1d溶解于4 mL丙酮中，加入115 mg氟化钾(2 mmol, 2 equiv.)和催化剂132 mg18-冠-6 (0.5 mmol, 0.5 equiv.)，室温反应过夜。TLC检测原料完全消失后，真空脱除溶剂，加入2.5 mL三氯甲烷溶解，再加入20%硫酸溶液1.5 mL（约3.5 mmol）。室温剧烈搅拌5小时，向体系缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以83%收率得到0.21 g含氟手性胺类产物2d。白色固体, 83% yield。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.76 (s,1H), 4.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 23.8Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 20.5, 11.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). 19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -233.52 (td, J = 50.3, 29.3 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ158.42, 155.22, 130.38, 129.21, 114.04, 83.40 (d, J = 170.2 Hz), 79.70,55.27, 51.98 (d, J = 17.7 Hz), 36.04, 28.36。
实例16：叔丁基-（S）-（1-氟-3-(4-氟苯基)丙烷）-2-氨基甲酸酯
把10 mmol(3.3 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1c溶解于20 mL DMF中，加入615 mg氟化钠(15 mmol, 1.5 equiv.)和催化剂440 mg15-冠-5 (2 mmol, 0.2 equiv.)，室温反应过夜。TLC检测原料完全消失后，再加入20%硫酸溶液20 mL（约46 mmol）。室温剧烈搅拌5小时，向体系缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以85%收率得到2.1 g含氟手性胺类产物2c。白色固体, 85% yield。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 – 7.10 (m, 2H),6.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 21.9, 9.3,3.2 Hz, 1H), 4.29 (ddd, J = 20.6, 9.3, 3.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 27.9 Hz,1H), 2.95 – 2.78 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.34(s), -233.59 (td, J = 48.8, 28.5 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.78 (d, J= 244.8 Hz), 155.15, 132.96 (d, J = 3.3 Hz), 130.81 (d, J = 7.9 Hz), 115.42(d, J = 21.3 Hz), 83.47 (d, J = 170.5 Hz), 79.83, 51.90 (d, J = 20.7 Hz),36.20, 28.32。
实例17：叔丁基-（S）-（1-氟-3-苯丙烷）-2-氨基甲酸酯
把10 mmol(3.1 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1a溶解于25 mL1,2-二氧六环中，加入2.2 g氟化铯(15 mmol, 1.5 equiv.)和催化剂520 mg18-冠-6 (2 mmol, 0.2 equiv.)，室温反应过夜。TLC检测原料完全消失后，再加入20%硫酸溶液16 mL（约37 mmol）。室温剧烈搅拌6小时，向体系缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以75%收率得到1.8 g含氟手性胺类产物2a。白色固体, 75% yield。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 – 7.15 (m,2H), 7.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 4.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.37 – 4.22 (m, 1H),4.15 (td, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 25.3 Hz, 1H), 2.84 – 2.65 (m,2H), 1.32 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -232.61 (td, J = 49.2, 27.9 Hz).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.26, 137.37, 129.38, 128.59, 126.65, 83.46 (d, J= 170.6 Hz), 79.54, 51.91 (d, J = 19.4 Hz), 36.91, 28.34。
实例18：叔丁基-（S）-（1-氟-4-甲基戊烷）-2-氨基甲酸酯
把10 mmol(2.8 g, 1.0 equiv.) 氨基磺内酯1k溶解于30 mL乙腈中，加入870 mg氟化钾(15 mmol, 1.5 equiv.)和催化剂0.72 g二环已烷并-18-冠-6 (2 mmol, 0.2equiv.)，室温反应过夜。TLC检测原料完全消失后，真空脱除溶剂，加入20 mL二氯甲烷溶解，再加入20%硫酸溶液20 mL（约46 mmol）。室温剧烈搅拌6小时，向体系缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液调节pH值到中性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，真空脱除溶剂, 最后通过柱色谱纯化以88%收率得到1.9 g含氟手性胺类产物2k。白色固体, 88%yield。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 4.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.44 – 4.16 (m, 2H),3.90 – 3.67 (m, 1H), 1.69 – 1.58 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 – 1.22 (m, 2H),0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -230.62 – -239.49 (m). 13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.38, 85.30 (d, J = 171.1 Hz), 79.29, 48.81 (d, J =19.1 Hz), 39.87, 28.29, 24.64, 22.89, 22.07。
以上为本发明作实验时的最佳实验例：其中在做实验时，有机溶剂A、催化剂、有机溶剂B和碱金属氟化物还有其他选择，比如有机溶剂A还选用有丙酮、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、DMF或DMSO中的任一种或任两种混合；催化剂还选用有15-冠-5或二环已烷并-18-冠-6；碱金属氟化物还选用有氟化锂、氟化钠、氟化铯、氟氢化钾中的任一种，有机溶剂B还选用有三氯甲烷、乙腈、1，4-二氧六环或DMF中的任一种或任两种混合。
本发明合成的新型手性或非手性单氟乙胺类化合物作为重要含氟中间体，用于合成单氟乙胺盐酸盐类化合物。
具体应用例如下：
实例19：2-氟乙胺盐酸盐
把实施例13的产物2m(1.6 g, 10 mmol)溶解于20 mL甲醇中，向体系中加入4 N氯化氢的1,4-二氧六环溶液10 mL， 在室温条件下反应三个小时。TLC检测原料完全消失后, 真空脱除溶剂，加入乙醚洗涤残留物，过滤得白色固体产物3a(890 mg)，收率为90%。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (s, 3H), 4.78 – 4.66 (m, 1H), 4.66 – 4.51 (m, 1H),3.17 – 3.10 (m, 1H), 3.10 – 3.02 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -224.02(tt, J = 47.3, 27.8 Hz).13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 81.69, 80.05。
实例20：2-氟乙胺盐酸盐
把实施例17的产物2a(1.2 g, 5 mmol)溶解于20 mL甲醇中，向体系中加入4 N 氯化氢的1,4-二氧六环溶液10 mL， 在室温条件下反应三个小时。TLC检测原料完全消失后,真空脱除溶剂，加入乙醚洗涤残留物，过滤得白色固体产物3a(1.1 g)，收率为83%。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.45 (s, 3H)，7.35 – 7.2 (m, 2H), 7.05 – 7.15 (d, J = 6.9Hz, 3H), 4.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.72 – 4.65 (m, 1H), 4.60 – 4.50 (m, 1H),4.15 (td, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 25.3 Hz, 1H), 2.84 – 2.65 (m,2H), 1.32 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -225.41 (td, J = 48.5, 28.9 Hz).13C NMR (101 MHz, DMSO) δ137.37, 129.38, 128.59, 126.65, 83.46 (d, J = 170.6Hz), 51.91 (d, J = 19.4 Hz), 35.88。
本发明的技术方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种新型手性或非手性单氟乙胺类化合物，其化学结构通式如下：
式中R1为氢、乙酰基、对甲苯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、芴甲氧羰基、对甲氧基苄基中的任一种；式中R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基脂肪链，或者芳基、苄乙基、苄基、带取代基的苄基中的任一种；n等于1、2或者3。
2.一种新型手性或非手性单氟乙胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.将由氨基醇衍生的环状磺酰胺溶于有机溶剂A中，浓度范围为0.2 ~1 mol/L，
b.1当量的磺酰胺，加入0.2~2.0当量的催化剂，加入1.5~3.0当量的碱金属氟化物，室温下反应24 ~ 48 h，旋除溶剂得粗产品；
c.将所有粗产品溶解于有机溶剂B中，粗产品的浓度为0.2 ~ 1 mol/L，加入2.0~5.0当量的20%硫酸，室温反应5 ~ 8 h；
d.经碳酸氢钠饱和溶液洗涤、萃取、分离，旋干有机相，柱纯化得单氟乙胺类化合物。
3.根据权利要求1所述的新型手性或非手性单氟乙胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的有机溶剂A为乙腈、丙酮、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、DMF或DMSO中的任一种或任两种混合。
4.根据权利要求3所述的新型手性或非手性单氟乙胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的有机溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、1，4-二氧六环或DMF中的任一种或任两种混合。
5.根据权利要求4所述的新型手性或非手性单氟乙胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的催化剂为15-冠-5、18-冠-6、二环已烷并-18-冠-6中的任一种。
6.根据权利要求4所述的新型手性或非手性单氟乙胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的碱金属氟化物为氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟氢化钾中的任一种。
7.一种根据要求1-6中任一项所述的新型手性或非手性单氟乙胺类化合物的应用，其特征在于，该新型手性或非手性单氟乙胺类化合物作为重要含氟中间体，用于合成含氟乙胺盐酸盐这一重要含氟砌块。
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