CN111187269A - 一种瑞德西韦中间体的合成方法 - Google Patents

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刘洋
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Abstract

本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是一种瑞德西韦中间体的合成方法，其化学名称为(3R,4R,5R)‑2‑(4‑胺基吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑yl)‑3,4‑双(苄氧基)‑5‑((苄氧基)甲基)四氢呋喃‑2‑醇，具体为：先将吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺用保护剂保护胺基，与二异丙基胺基锂反应，再加入2,3,5‑三苄氧基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯，最后脱保护基制得瑞德西韦中间体(3R,4R,5R)‑2‑(4‑胺基吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑yl)‑3,4‑双(苄氧基)‑5‑((苄氧基)甲基)四氢呋喃‑2‑醇。

Description

一种瑞德西韦中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，具体领域为一种瑞德西韦中间体的合成方法。
背景技术
瑞德西韦(Remdesivir)，是吉利德化学在研药品。瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对ARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。
目前，国内外合成瑞德西韦的工艺，大致有两条路线，具体如下：
(1)原研厂家吉利德的专利WO2016069826A1采用的路线是：以(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇为起始原料，经氧化、加成、取代、拆分、脱苄、保护、取代，最后拆分得到瑞德西韦。
Figure BDA0002393276230000011
(2)《Nature》2016年报道了第二代合成方法，实验室可放大到百克级。共6步反应，收率分别为40％、85％、86％、90％、70％和69％。该路线是对路线1进行了优化，在氰基取代步骤时，通过加入三氟甲磺酸使得到的产物异构体比例为95:5，三氟甲磺酸大大提高了希望的β-anomer的比例，后续通过重结晶可以进一步提高手性纯度，而路线1选择性较差，只有通过手性柱纯化。
Figure BDA0002393276230000021
发明内容
本发明的目的在于提供一种瑞德西韦中间体(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的合成方法，其结构式为
Figure BDA0002393276230000022
前述背景技术中的两条路线，都是先将吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺卤代，再与2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯反应得到中间体(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇。而本发明是将吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺先用保护剂保护胺基，与二异丙基胺基锂反应，再加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯，最后脱保护基制得瑞德西韦中间体(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇。
具体路线如下：
Figure BDA0002393276230000031
第一步，在溶剂中，对吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺上的胺基进行保护，制得中间体2；
第二步，在溶剂中，经胺基保护后的中间体2与二异丙基氨基锂反应，再加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯，反应制得中间体4；
第三步，在溶剂中，中间体4经脱保护制得关键中间体5。
其中，第一步反应过程为：
Figure BDA0002393276230000032
该步反应所用保护剂R为苄基保护、Boc保护、Cbz保护、Fmoc保护中的任意一种；
该步反应所用溶剂为二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、甲醇、水中至少一种，其用量为吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺重量的2倍至8倍；
该步反应所用温度，优选的为0℃至50℃。
第二步反应过程为：
Figure BDA0002393276230000041
该步取代反应所用溶剂为四氢呋喃(THF)、二氯甲烷中的至少一种，其用量为2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯重量的2倍至8倍；
该步取代反应所用温度，优选的为-78℃至-40℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的合成路线先将吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺上的胺基保护，再直接与2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯反应制得关键中间体，不需要用到污染严重的碘试剂，也减少了吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的使用量，降低了成本。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的合成方法，具体步骤为：
(1)吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺中胺基的保护
将134g吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺(1mol)置于圆底烧瓶中，加入210g碳酸氢钠(2.5mol)、500ml水和300mL甲醇，于40℃水浴中加热搅拌使之溶解，搅拌下滴加188g氯甲酸苄酯(1.1mol)约30min，加完后继续搅拌2.5h，再加入300ml水，用40ml乙酸乙酯萃取，搅拌下水相中加入3N的盐酸至PH＝1～2，析出白色固体，过滤干燥的产品，烘干，得232g白色固体，摩尔收率86.6％。
(2)与2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的加成
将步骤1所得固体26.8g(0.1mol)溶解于无水四氢呋喃(200mL)中，降温至-78℃℃，保温-78℃滴加55mL二异丙基氨基锂(0.11mol)溶液，滴加完成后-78℃反应10分钟。保温-78℃滴加46g 2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(0.11mol)的300mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温-40℃搅拌反应1小时，滴加100mL饱和氯化铵水溶液。升至室温，乙酸乙酯萃取3次，每次300mL，有机相用饱和食盐水洗涤，减压干燥，制砂过柱，得淡黄色固体33g，摩尔收率48％。
(3)脱保护
将步骤2制得的固体6.9g(0.01mol)加入至30mL氢溴酸的醋酸溶液(33％)中，搅拌反应3小时。反应液倒入100mL冰水中，用1mol/L氢氧化钠水溶液调节PH8～9，乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色固体4.5g，摩尔收率82％。
实施例2
一种(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的合成方法，具体步骤为：
(1)吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺中胺基的保护
将134g吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺(1mol)置于圆底烧瓶中，加入1L乙腈搅拌溶解，再加入273g Boc酸酐(1.25eq)，搅拌反应18小时。减压浓缩除去溶剂，向剩余物中加入500mL乙酸乙酯和300mL水，溶解搅拌，分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得类白色固体210g，摩尔收率90％。
(2)与2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯的加成
将步骤1所得固体23.4g(0.1mol)溶解于无水四氢呋喃(200mL)中，降温至-78℃℃，保温-78℃滴加55mL二异丙基氨基锂(0.11mol)溶液，滴加完成后-78℃反应10分钟。保温-78℃滴加46g 2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(0.11mol)的300mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温-40℃搅拌反应1小时，滴加100mL饱和氯化铵水溶液。升至室温，乙酸乙酯萃取3次，每次300mL，有机相用饱和食盐水洗涤，减压干燥，制砂过柱，得淡黄色固体31g，摩尔收率47％。
(3)脱保护
将步骤2制得的固体6.5g(0.01mol)加入至30mL盐酸的二氧六环溶液中，搅拌反应3小时。反应液倒入100mL冰水中，用1mol/L氢氧化钠水溶液调节PH8～9，乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色固体4.1g，摩尔收率75％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (9)

1.一种瑞德西韦中间体的合成方法，所述瑞德西韦中间体为(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇，其结构式为
Figure FDA0002393276220000011
其特征在于：先将吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺用保护剂保护胺基，与二异丙基胺基锂反应，再加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯，最后脱保护基制得瑞德西韦中间体(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇。
2.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)在溶剂中，对吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺上的胺基进行保护，制得
Figure FDA0002393276220000012
(2)在溶剂中，经胺基保护后的
Figure FDA0002393276220000013
与二异丙基氨基锂反应，再加入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯，反应制得
Figure FDA0002393276220000014
(3)在溶剂中，
Figure FDA0002393276220000021
经脱保护制得
Figure FDA0002393276220000022
3.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，保护剂R为苄基保护、Boc保护、Cbz保护、Fmoc保护中任意一种。
4.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)所用溶剂为二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、甲醇、水中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的溶剂用量为吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺重量的2倍至8倍。
6.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)的反应温度为0℃至50℃。
7.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)的溶剂为为四氢呋喃(THF)、二氯甲烷中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的溶剂用量为2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯重量的2倍至8倍。
9.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中反应温度为-78℃至-40℃。
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