CN113166114A - 作为蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（pcsk9）抑制剂的用于治疗代谢障碍的环状四聚体化合物 - Google Patents

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Abstract

本披露涉及有用于治疗胆固醇脂质代谢以及PCSK9起作用的其他疾病的PCSK9抑制剂，所述PCSK9抑制剂具有式(I)：
Figure DDA0003071338600000011
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N‑氧化物或互变异构体，其中R1、R1、R1、R1、R1、R1、R1、R1、R1、X1、X2、和X3在本文中描述。

Description

作为蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/KEXIN9型(PCSK9)抑制 剂的用于治疗代谢障碍的环状四聚体化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年11月27日提交的美国临时申请号62/772,030和2019年10月23日提交的美国临时申请号62/924,828的权益和优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本披露涉及用于治疗与PCSK9蛋白酶相关的疾病或障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)的调节剂。具体而言，本披露涉及抑制PCSK9的化合物和组合物，治疗与PCSK9相关的疾病或障碍的方法以及这些化合物的合成方法。
背景技术
蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)是分泌型枯草杆菌酶(subtilase)枯草杆菌蛋白酶丝氨酸蛋白酶家族的成员，在许多组织和细胞类型中都有表达。PCSK9蛋白包含信号序列、前结构域、包含保守残基三联体的催化结构域(D186、H226和S386)和C末端结构域，并合成为可溶的74kDa前体，其在内质网中进行自身催化裂解。已经显示出分泌需要自身催化活性。
PCSK9通过调节肝低密度脂蛋白受体(LDLR)，对血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平具有显著影响，这是从循环系统中去除胆固醇的主要途径。PCSK9结合LDLR并将其引导至溶酶体降解，从而增加血浆LDL-C水平，进而增加冠心病(CHD)风险。(Maxwell K.N.,Proc.Natl.Acad.Sci.[美国科学院院刊],101,2004,7100-7105；Park,S.W.,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]279,2004,50630-50638；Lagace T.A.,等人J.Clin.Invest.[临床研究杂志]2006,116(11):2995-3005)。小鼠或人PCSK9在小鼠中的过表达已显示出升高总LDL-C水平并大幅降低肝LDLR蛋白，而未观察到对mRNA、SREBP或SREBP蛋白核质比的影响。(MaxwellK.N.,Proc.Natl.Acad.Sci.[美国科学院院刊]101,2004,7100-7105)。此外，在小鼠模型中引起PCSK9功能丧失的PCSK9突变也显示出降低总水平和LDL-C水平。(Cohen,J.C.,等人,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志],354,2006,1264-1272)。因此，结果表明PCSK9的调节导致LDLR蛋白水平降低。
PCSK9的基因缺失也已在小鼠中进行。PCSK9敲除小鼠显示血浆胆固醇水平降低约50％，并且对他汀类降低血浆胆固醇的敏感性增强(Rashid,S.,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.[美国科学院院刊],2005,102:5374-5379)。人遗传数据强烈支持PCSK9在LDL平衡中的作用。PCSK9与血浆LDL-C水平之间的联系首先是通过在常染色体显性家族性高胆固醇血症患者中发现PCSK9错义突变而建立的(Abifadel,M.,等人,Nature[自然],2003,34:154-6)。携带PCSK9功能获得性等位基因的患者具有增加的血浆LDL-C水平和过早的CHD，而具有PCSK9功能丧失性等位基因的患者具有显著降低的血浆LDL-C，并且被保护免于CHD。
PCSK9在脂蛋白(a)(Lp(a))代谢中也起作用。Lp(a)是一种促动脉粥样硬化的脂蛋白，由与apoLp(a)共价连接的LDL颗粒组成。人基因研究表明，Lp(a)与CHD风险有因果关系。已显示PCSK9治疗性抗体可显著降低高胆固醇血症患者的Lp(a)水平。(Desai,N.R.,等人,Circulation.[循环]2013,128(9):962-969；Lambert,G.,等人,Clin.Sci.[临床科学],2017,131,261-268)。与安慰剂相比，用针对PCSK9的单克隆抗体治疗的、接受他汀类疗法的患者显示出Lp(a)水平降低高达32％。(Desai N.R.,等人,Circulation.[循环]2013,128(9):962-969)。
PCSK9除了具有心血管作用外，在败血症中也起着重要作用，败血症是由机体对感染的应答引起的危及生命的疾病。败血症小鼠中PSCK9的过表达已显示出通过增加炎症而加重败血症，而对PCSK9的抑制已显示降低死亡率。(Dwivedi,D.J.,等人,Shock,2016,46(6),672-680)。此外，在人HepG2细胞中进行的流式细胞术研究表明，PCSK9通过LDL依赖性机制通过调节LDLR介导的脂磷壁酸(LTA)和LPS的细菌脂质摄取，来负调节肝细胞对革兰氏阴性脂多糖(LPS)的摄取。(Grin,P.M.,等人,Nature[自然],2018,8(1):10496)因此，抑制PCSK9具有通过降低机体对感染的免疫应答来治疗败血症的潜力。
当前，没有PCSK9的已知小分子抑制剂。市场上唯一已知的PCSK9抑制剂是抗PCSK9抗体。因此，使用小分子抑制剂抑制PCSK9具有治疗一系列疾病的潜力，所述疾病包括高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)、甘油三酯升高、败血症，黄瘤和其他疾病。由于这些原因，仍然需要新颖和有效的小分子PCSK9抑制剂。
发明内容
本披露的第一方面涉及具有式(I)的化合物：
Figure BDA0003071338590000031
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、和互变异构体，
其中：
X1和X2各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
X3是-CH2-(当X1和X2各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时)或X3是-O-、-NH-或-N(C1-C6)烷基-(当X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时)；
R1是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-OR10或-NR21R10取代并且任选地被一个或多个R11取代；
R2是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、(C3-C7)环烯基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个R18取代，并且所述碳环基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R19取代；
R3是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R14取代；
R4是H或(C1-C6)烷基；或者
R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环；
R5和R7各自独立地是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个D取代；
R6是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基；
R8是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基、-NR16R17和-C(O)NR16R17；
R9是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R10是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R22取代；
各R11在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R12和R13各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
各R14在每次出现时独立地是D、NR15R15'、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3元至7元杂环基，其中所述碳环基和杂环基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)卤代烷氧基；
R15和R15'各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
R16和R17各自独立地是H或(C1-C6)烷基、或
R16和R17连同它们所附接的氮原子一起形成任选地包含选自N、O和S的1-2个另外的杂原子的4元至7元杂环基环；
各R18在每次出现时独立地是(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R20取代；
各R19在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；或者
两个R19当在相邻原子上时一起形成(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基环，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH和CN；
各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氧代、-OH、或CN；或者
当R18是碳环基或杂环基时，两个R20当附接至相同碳原子时一起形成＝(O)；
R21是H或(C1-C6)烷基；
各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、CN、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R23取代；
各R23在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-CH2(OCH2CH2)1-3OCH2CH3、-OH、CN、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-C(O)R24R25、-NR24C(O)R25、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2，并且所述烷基任选地被-NR24R25取代，或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2)；并且
R24和R25各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或任选地被一至两个(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)碳环基；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物或互变异构体。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物，其中：
X1和X2各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
X3是-CH2-(当X1和X2各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时)或X3是-O-、-NH-或-N(C1-C6)烷基-(当X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时)；
R1是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-OR10或-NR21R10取代并且任选地被一个或多个R11取代；
R2是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、(C3-C7)环烯基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个R18取代，并且所述碳环基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R19取代；
R3是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R14取代；
R4是H或(C1-C6)烷基；或者
R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环；
R5和R7各自独立地是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个D取代；
R6是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基；
R8是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基、-NR16R17和-C(O)NR16R17；
R9是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R10是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R22取代；
各R11在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R12和R13各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
各R14在每次出现时独立地是D、NR15R15'、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3元至7元杂环基，其中所述碳环基和杂环基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)卤代烷氧基；
R15和R15'各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
R16和R17各自独立地是H或(C1-C6)烷基、或
R16和R17连同它们所附接的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1-2个另外的杂原子的4元至7元杂环基环；
各R18在每次出现时独立地是(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R20取代；
各R19在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；或者
两个R19当在相邻原子上时一起形成(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基环，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH和CN；
各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氧代、-OH、或CN；或者
当R18是碳环基或杂环基时，两个R20当附接至相同碳原子时一起形成＝(O)；
R21是H或(C1-C6)烷基；
各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、CN、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R23取代；
各R23在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-CH2(OCH2CH2)1-3OCH2CH3、-OH、CN、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-C(O)R24R25、-NR24C(O)R25、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2，并且所述烷基任选地被-NR24R25取代，或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2)；并且
R24和R25各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C3-C7)碳环基；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物或互变异构体。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展或用于治疗、预防、改善或延迟需要抑制PCSK9或PCSK9活性的疾病或障碍的进展。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，所述用途是用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展或用于治疗、预防、改善或延迟需要抑制PCSK9或PCSK9活性的疾病或障碍的进展。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展或用于治疗、预防、改善或延迟需要抑制PCSK9或PCSK9活性的疾病或障碍的进展。
在另一方面，本披露涉及一种用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的患者施用根据本披露的治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐。
本披露的另一方面涉及一种治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的或需要抑制PCSK9或PCSK9活性的疾病或障碍的进展的方法，所述方法包括以步骤：向有需要的患者施用根据本披露的治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露涉及一种治疗、预防、抑制或消除高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黄瘤、外周动脉疾病、败血症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高或甘油三酯升高的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本披露的另一方面涉及一种(i)降低Lp(a)，(ii)降低Lp(a)血浆水平，(iii)降低Lp(a)血清水平，(iv)降低血清TRL或LDL水平，(v)降低血清甘油三酯水平，(vi)降低LDL-C，(vii)降低血浆apoB的总浓度，(viii)降低LDL apoB，(ix)降低TRL apoB或(x)降低非HDL-C的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露还涉及一种在有需要的患者中(i)降低LDL-C，(ii)降低载脂蛋白B(apoB)总浓度，(iii)降低LDL apoB，(iv)降低TRL apoB或(v)降低非HDL-C及其组合的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本披露的另一方面涉及一种在有需要的患者中降低选自以下的标志物的总血浆浓度的方法：(i)LDL-C，(ii)apoB，(iii)LDL apoB，(iv)TRL apoB和(v)非HDL-C及其组合，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露涉及一种药物组合物，其包含(例如治疗有效量的)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本披露的另一方面涉及药物组合物，其包含(例如治疗有效量的)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及一种调节PCSK9的方法，所述方法包括向有需要的患者施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本披露的另一方面涉及一种抑制PCSK9的方法，所述方法包括向有需要的患者施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一方面，本披露涉及一种抑制PCSK9活性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本披露涉及一种治疗PCSK9介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本披露的另一方面涉及一种在有需要的患者中降低LDL-C的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，从而降低所述患者的LDL-C。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍，所述PCSK9介导的疾病或障碍选自高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、败血症和黄瘤。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于制造用于治疗与抑制PCSK9活性相关的疾病的药物。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗与抑制PCSK9活性相关的疾病的用途。
在某些方面，本披露的PCSK9调节或抑制化合物可以单独施用或与其他化合物(包括其他PCSK9调节或抑制剂)或其他治疗剂组合施用。
因此，在另一方面，本披露涉及一种组合，所述组合包含(例如治疗有效量的)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种治疗活性剂。
本披露的另一方面涉及用于制备具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体，N-氧化物或互变异构体的方法，
Figure BDA0003071338590000121
其中Ra1和R5各自独立地是(C1-C6烷基)并且R9是如以上对于式(I)所定义的，所述方法包括：
(a)对具有式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体，N-氧化物或互变异构体进行烷基化，
Figure BDA0003071338590000131
其中R5是H并且R9是如以上对于式(I)所定义的，
所述烷基化使用烷基卤化物(例如甲基碘，乙基碘等)和碱(例如NaH)在溶剂(例如DMF，乙腈等)中在低温下进行，以提供具有式(IIb)的化合物,
Figure BDA0003071338590000132
其中R5是(C1-C6烷基)并且R9是如以上对于式(I)所定义的，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体，N-氧化物或互变异构体，
(b)使具有式(IIb)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体，N-氧化物或互变异构体与酸(例如三氟乙酸)在溶剂(例如二氯甲烷)中反应，随后与Boc2O和碱(例如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))反应，以形成具有式(IIc)的化合物，
Figure BDA0003071338590000133
其中R5是(C1-C6烷基)并且R9是如以上对于式(I)所定义的，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体，N-氧化物或互变异构体；
(c)用烷基化剂(例如甲基碘，乙基碘等)在溶剂(例如DMF，乙腈等)中以及任选地金属氧化物(例如氧化银(I)(AgO)等)，对具有式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体，N-氧化物或互变异构体进行烷基化，以提供具有式(IId)的化合物，
Figure BDA0003071338590000141
其中Ra1和R5各自独立地是(C1-C6烷基)并且R9是如以上对于式(I)所定义的，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体，N-氧化物或互变异构体；以及
(d)用钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)等)和N,N-二甲基三甲基甲硅烷基胺在溶剂(例如DCM等)中对具有式(IId)的化合物进行脱烷基化，以提供具有式(II)的化合物。在一个实施例中，所述钯催化剂是四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)。
在另一方面，本披露涉及制造具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体的方法，
Figure BDA0003071338590000142
其中Ra1是H，R5是(C1-C6烷基)，并且R9是如以上对于式(I)所定义的，所述方法包括使具有式(IIb)的化合物：
Figure BDA0003071338590000143
其中R5是(C1-C6烷基)并且R9是如以上对于式(I)所定义的，与钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)等)N,N-二甲基三甲基甲硅烷基胺在溶剂(例如DCM等)中反应，以提供具有式(II)的化合物。在一个实施例中，所述钯催化剂是四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本说明书中，单数形式还包括复数，除非上下文另有明确地说明。虽然与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本披露的实践和测试，但是以下描述合适的方法和材料。本文所提到的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过援引并入。本文引用的参考文献不被视为要求保护的披露的现有技术。在冲突存在的情况下，则以包括定义在内的本说明书为准。此外，材料、方法和实例仅是说明性的而不旨在限制。
本披露的其他特征和优点从以下详细说明和权利要求书将是清楚的。
具体实施方式
本披露涉及能够调节PCSK9活性的化合物和组合物。本披露的特征在于通过向有需要的患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体来治疗、预防或改善其中PCSK9起作用的疾病或障碍的方法。本披露的方法可以通过调节或抑制PCSK9用于治疗多种PCSK9依赖性疾病和障碍。抑制或调节PCSK9提供了一种新颖的方法来治疗、预防或改善疾病，所述疾病包括但不限于高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病(包括主动脉疾病和脑血管疾病)、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、败血症和黄瘤。
本披露的化合物通过抑制PCSK9在治疗高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高(例如VLDL和/或乳糜微粒升高)、甘油三酯升高、败血症和黄瘤方面具有实用性。
例如，本披露的具有式(I)的化合物与PCSK9结合并因此抑制PCSK9和/或PCSK9活性，因为PCSK9不再能够与低密度脂蛋白受体(LDLR)或任何其他靶受体结合。例如，如果PCSK9被阻断，则更多的LDLR被循环并存在于细胞表面，以从细胞外液中去除LDL颗粒。因此，阻断PCSK9可以降低血液中的LDL颗粒浓度。
因此，本披露的化合物因此可潜在地用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展或其中PCSK9起作用的疾病或障碍的进展，以及从调节PCSK9或PCSK9活性受益的病症、疾病和障碍的进展。
此外，本披露的化合物因此可潜在地用于治疗、预防、改善或延迟需要抑制PCSK9或PCSK9活性的疾病或障碍的进展。
此类疾病和障碍包括选自以下的疾病或障碍：高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高(例如VLDL和/或乳糜微粒升高)、甘油三酯升高、败血症和黄瘤。
本文描述了本披露的多种实施例。将认识到，在每个实施例中指定的特征可以与其他实施例的其他指定特征组合以提供另外的实施例。
在本披露的第一方面，描述了具有式(I)的化合物：
Figure BDA0003071338590000161
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物和互变异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X1、X2、和X3是如上文所述的。
本披露的细节陈述于下文所附的说明书中。虽然与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本披露的实践或测试，但是现在描述说明性方法和材料。根据说明书并且根据权利要求书，本披露的其他特征、目标和优点将是清楚的。在本说明书和所附权利要求书中，单数形式还包括复数，除非上下文另有明确地说明。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。在本说明书中引证的所有专利以及公开文件均通过引用以其全文并入本文。
使用的术语和惯例的定义
在本文中未明确定义的术语应当被理解为具有本领域技术人员根据本披露和上下文能得出的含义。然而，除非指出与此相反，否则如本说明书和所附权利要求书中所使用的以下术语具有所指示的含义并遵守以下惯例。
化学命名法、术语和惯例
在下文定义的基团(group，radical)或部分中，通常在基团之前指出碳原子数目，并且例如(C1-C10)烷基意指具有1至10个碳原子的烷基基团。一般而言，对于包含两种或两种以上亚基团的基团，最后提及的基团为基团连接点，例如“烷基芳基”意指式烷基-芳基-的单价基团，而“芳基烷基”意指式芳基-烷基-的单价基团。此外，使用表示单价基团的术语而其中二价基团是合适，则应理解为表示相应的二价基团，反之亦然。除非另有说明，否则假定术语对照的常规定义和常规的稳定原子的原子价，并在全部式和基团中体现。如在本披露中使用的冠词“一个/种(a/an)”是指一个/种或多于一个/种(例如，至少一个/种)该冠词的语法宾语。通过举例，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。
除非另外指出，否则在本披露中使用的术语“和/或”是指“和”或“或”。
术语“任选地取代的”意指给定的化学部分(例如，烷基基团)可以(但不是必须)与其他取代基(例如，杂原子)键合。例如，任选地取代的烷基基团可以是完全饱和的烷基链(例如，纯烃)。可替代地，相同的任选地取代的烷基基团可以具有不同于氢的取代基。例如，它可以在沿链的任何位置与卤素原子、羟基基团或本文所述的任何其他取代基结合。因此，术语“任选地取代的”意指给定的化学部分具有含有其他官能团的潜力，但不一定具有任何其他官能团。用于所述的基团的任选的取代的合适的取代基包括而不限于卤素、氧代、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基、和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可以是任选地取代的。如本文所使用的“任选地取代的”还是指取代的或未取代的，其含义描述于下文。
术语“取代的”意指特定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基，其中取代基可以在一个或多个位置处与特定的基团或部分连接。例如，被环烷基取代的芳基可以指示环烷基通过键与芳基的一个原子连接或通过与芳基稠合且共享两个或更多个共同原子。
术语“未取代的”意指特定的基团不带取代基。
除非另有特别定义，否则“芳基”意指具有1至3个芳香族环(包括单环或二环基团)的环芳香族烃基团，例如苯基、联苯基、或萘基。当含有两个芳香族环(二环等)时，芳基基团的芳香族环任选地在单个点处连接(例如，联苯基)或稠合(例如，萘基)。芳基基团在任何附接点处任选地被一个或多个取代基取代，例如1至5个取代基。示例性取代基包括但不限于-H、-卤素、-CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基、和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身是任选地取代的。此外，当含有两个稠合环时，芳基基团任选地具有与完全饱和的环稠合的不饱和的或部分饱和的环。这些芳基基团的示例性环系统包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基等。
除非另有特别定义，否则“杂芳基”意指5至24个环原子的单价单环芳香族基团或多环芳香族基团，其含有选自N、O、或S的一个或多个环杂原子，剩余的环原子是C。如本文所定义的杂芳基还意指二环杂芳香族基团，其中杂原子选自N、O、或S。芳香族基团任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、苯并吡啶基(quinolyl)、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、氟[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基(indolinonyl)、二氢苯并苯硫基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯噁烷基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1Δ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、氟[3,2-c]吡啶基、氟[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氟[2,3-b]吡啶基、苯并苯硫基、1,5-萘啶基、氟[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基、及其衍生物。此外，当含有两个稠合环时，本文定义的芳基基团可以具有与完全饱和的环稠合的不饱和的或部分饱和的环。这些杂芳基基团的示例性环系统包括二氢吲哚基、吲哚酮基、二氢苯并苯硫基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-lH-异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃、二氢吲哚基、吲哚基、和二氢苯噁烷基。
卤素或“卤代”意指氟、氯、溴、或碘。
“烷基”意指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和的烃。(C1-C6)烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、和异己基。
“烷氧基”意指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和的烃，其在链中含有末端“O”，例如-O(烷基)。烷氧基基团的实例包括而不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、或戊氧基基团。
“烯基”意指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和的烃。“烯基”基团在链中含有至少一个双键。烯基基团的双键可以是未缀合的或与另一个不饱和基团缀合的。烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯、戊烯基、或己烯基。烯基基团可以是未取代的或取代的，并且可以是直链或支链的。
“炔基”意指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和的烃。“炔基”基团在链中含有至少一个三键。烯基基团的实例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基、或己炔基。炔基基团可以是未取代的或取代的。
“环烷基”意指含有3-18个碳原子的单环或多环饱和的碳环。环烷基基团的实例包括而不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚并n基、环辛基、降冰片烷基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、二环[2.2.2]辛基、或二环[2.2.2]辛烯基及其衍生物。(C3-C8)环烷基是含有3至8个之间的碳原子的环烷基基团。环烷基基团可以稠合(例如，十氢化萘)或桥接(例如，降冰片二烯(norbomane))。
“碳环基”是指含有3-18个碳原子的单环或多环的饱和的或部分不饱和的碳环(例如，环烷基、环烯基、环炔基等)。碳环基基团的实例包括而不限于环丙基、环丁基、环丁烯、环戊基、环戊烯、环己基、环己烯、环庚基、环辛基、降冰片烷基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、二环[2.2.2]辛基、或二环[2.2.2]辛烯基及其衍生物。(C3-C8)碳环基是含有3至8个之间的碳原子的碳环基基团。碳环基基团可以稠合(例如，十氢化萘)或桥接(例如，降冰片二烯(norbomane))。
术语“环烯基”是指含有3-18个碳原子、优选4-12个碳和1或2个双键的部分不饱和的碳环。示例性的环烯基基团包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己二烯基和环庚二烯基。(C3-C8)环烯基是含有3至8个碳原子和至少一个双键的环烯基。
“杂环烷基”意指含有碳和至少一个选自氧、氮或硫(O、N或S)的杂原子的饱和的单环或多环的环，并且其中在环碳或杂原子之间没有共用的非定域的n电子(芳香性)。杂环烷基环结构可以被一个或多个取代基取代。取代基本身可以是任选地取代的。杂环烷基环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂
Figure BDA0003071338590000211
基、氧杂
Figure BDA0003071338590000212
基、二氮杂
Figure BDA0003071338590000213
基、托烷基、噁唑烷酮基、1,4-二噁烷基、二氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、二硫戊环基、和同托烷基(homotropanyl)。
“杂环基”意指含有碳和至少一个选自氧、氮或硫(O、N或S)的杂原子的饱和的(例如杂环烷基环)或部分饱和的单环或多环的环，并且其中在环碳或杂原子之间没有共用的非定域的n电子(芳香性)。杂环基环结构可以被一个或多个取代基取代。取代基本身可以是任选地取代的。杂环基环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、二氢吡咯烷基、吡啶-2(1H)-酮、二氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂
Figure BDA0003071338590000221
基、氧杂
Figure BDA0003071338590000222
基、二氮杂
Figure BDA0003071338590000223
基、托烷基、噁唑烷酮基、1,4-二噁烷基、二氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、二硫戊环基、和同托烷基(homotropanyl)。
“羟基烷基”意指被一个或多个-OH基团取代的烷基基团。羟基烷基基团的实例包括HO-CH2-、HO-CH2CH2-、和CH2-CH(OH)-。
“卤代烷基”意指被一个或多个卤素取代的烷基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
“卤代烷氧基”意指被一个或多个卤素取代的烷氧基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
“氰基”意指具有通过三键连接氮原子和碳原子的取代基，例如C≡N。
如本文使用的术语“氧代”是指“-O
Figure BDA0003071338590000224
”基团。
术语“N-氧化物”是指氧原子通过单键(例如“氧代”)键合至氮原子(例如，N-O
Figure BDA0003071338590000225
)。
“氨基”意指含有至少一个氮原子的取代基(例如NH2)。
盐、前药、衍生物、和溶剂化物术语和惯例
“前药”或“前药衍生物”意指母体化合物或活性药物物质的共价键合的衍生物或载体，其在展示其一种或多种药理学作用之前经历至少一些生物转化。一般而言，此类前药具有代谢可裂解的基团并在体内快速转化以产生母体化合物，例如通过在血液中水解，并且通常包括母体化合物的酯和酰胺类似物。以改善化学稳定性、改善患者的接受度和顺应性、改善生物利用度、延长作用时间、改善器官选择性、改善配制品(例如，增加的水溶性)和/或降低副作用(例如，毒性)目标配制前药。一般而言，前药本身具有弱的生物学活性或不具有生物学活性并且在通常条件下是稳定的。用本领域已知的方法可以容易地从母体化合物制备前药，例如描述于以下中的那些方法：A Textbook of Drug Design andDevelopment[药物设计与开发教材],Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard(编辑),Gordon&Breach[戈登和布里奇出版社],1991,特别是第5章:“Design and Applications ofProdrugs[前药的设计和应用]”；Design of Prodrugs[前药的设计],H.Bundgaard(编辑),Elsevier[爱思唯尔集团],1985；Prodrugs:Topical and Ocular Drug Delivery[前药：局部和眼部药物传递],K.B.Sloan(编辑),Marcel Dekker[马塞尔德克尔公司],1998；Methods in Enzymology[酶学方法],K.Widder等人(编辑),第42卷,Academic Press[学术出版社],1985,特别是309-396页；Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery[伯格药物化学和药物发现],第5版,M.Wolff(编辑),John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司],1995,特别是第1卷和第172-178页以及第949-982页；Pro-Drugs as NovelDelivery Systems[前药作为新颖递送系统],T.Higuchi和V.Stella(编辑),Am.Chem.Soc.[美国化学会志],1975；Bioreversible Carriers in Drug Design[药物设计中的生物可逆性载体],E.B.Roche(编辑),Elsevier[爱思唯尔集团],1987，其各自通过引用以其全文并入本文。
如本文所使用的“药学上可接受的前药”意指本披露的化合物的前药，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比相称，并且在可能的情况下使其预期用途以及两性离子形式有效。
“盐”意指母体化合物的离子形式或母体化合物与合适的酸或碱之间的反应以制备母体化合物的酸式盐或碱式盐的产物。本披露的化合物的盐可以通过传统化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，通过使游离碱性或酸性母体化合物与化学计量的量或与过量的所希望的成盐无机或有机酸或碱在合适的溶剂或不同的溶剂组合中反应来制备盐。
“药学上可接受的盐”意指本披露的化合物的盐，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比相称，通常为水溶性或油溶性或可分散的，并且使其预期用途有效。该术语包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。由于本披露的化合物在游离碱形式和盐形式两者中是有用的，实际上使用盐形式相当于使用碱形式。合适的盐的列表发现于例如，S.M.Birge等人,J.Pharm.Sci.[药物科学杂志],1977,66,第1-19页，将其通过引用以其全文特此并入。
“药学上可接受的酸加成盐”意指那些保留游离碱的生物学有效性和特性且并非是生物学或在其他方面不希望的盐，该盐是与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等)和有机酸(例如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙基磺酸)、乳酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸、果胶酸、苯基乙酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸等)形成的。
“药学上可接受的碱加成盐”意指那些保留游离酸的生物学有效性和特性且并非是生物学或在其他方面不希望的盐，该盐是与无机碱(例如氨或氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢铵)或金属阳离子(如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等)形成的。特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐、和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺化合物，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺和碱性离子交换树脂，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N'-二苄基乙烯二胺、多胺树脂等。特别优选的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱、和咖啡因。
“溶剂化物”意指由溶质(例如具有式(I)的化合物)和溶剂(例如水、乙醇、或乙酸)形成的可变化学计量的复合物。这种物理缔合可能涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离(例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时)。一般而言，出于本披露的目的而选择的此类溶剂不会干扰溶质的生物学活性。溶剂化物涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等。
“水合物”意指其中一种或多种溶剂分子是水的溶剂化物。
如下所讨论的本披露的化合物包括其游离碱或酸，其盐、溶剂化物和前药，并且可以在其结构中包括氧化的硫原子或季铵化的氮原子(尽管没有明确说明或显示)，特别是其药学上可接受的形式。此类形式(特别是药学上可接受的形式)旨在包括在所附权利要求书中。
异构体术语和惯例
“异构体”意指具有相同数量和种类原子、并因此具有相同的分子量，但在空间中原子的排列或构型方面不同的化合物。该术语包括立体异构体和几何异构体。
“立体异构体”或“光学异构体”意指具有至少一个手性原子或受限旋转导致具有垂直的不对称平面(例如，某些联苯、丙二烯和螺环化合物)并且可以使平面偏振光旋转的稳定异构体。因为不对称中心和其他化学结构存在于可以导致立体异构现象的本披露的化合物中，本披露考虑了立体异构体及其混合物。本披露的化合物及其盐包括不对称碳原子，因此可以作为单个立体异构体、外消旋体、以及对映异构体和非对映异构体的混合物存在。典型地，此类化合物将以外消旋混合物进行制备。然而，如果需要，此类化合物可以制备或分离成立体异构体，即作为单独的对映异构体或非对映异构体，或作为富集立体异构体的混合物。如下文更详细讨论的，化合物的单独的立体异构体通过从含有所希望的手性中心的光学活性起始材料合成来制备，或通过制备对映异构体产物的混合物随后分离或拆分(如转化成非对映异构体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术，使用手性拆分剂、或在手性色谱柱上直接分离对映异构体)来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的或通过下文描述的方法制备并通过本领域熟知的技术拆分的。
“对映异构体”意指彼此为不能重叠镜像的一对立体异构体。
“非对映异构体”或“非对映体”意指彼此之间不构成镜像的光学异构体。
“外消旋混合物”或“外消旋体”意指含有等份的单个对映异构体的混合物。
“非外消旋混合物”意指含有不等份的单个对映异构体的混合物。
“几何异构体”意指由双键(例如，顺式-2-丁烯和反式-2-丁烯)或环结构(例如，顺式-1,3-二氯环丁烷和反式-1,3-二氯环丁烷)中的旋转自由度限制产生的稳定异构体。因为碳-碳双(烯属)键、C＝N双键、环结构等可以存在于本披露的化合物中，本披露考虑了由这些双键周围和这些环结构中的取代基排列产生的不同的稳定的几何异构体及其混合物中的每一种。使用顺式/反式惯例或使用E或Z系统表示取代基和异构体，其中术语“E”意指更高次序的取代基在双键的相对侧，术语“Z”意指更高次序的取代基在双键的同一侧。有关E和Z异构现象的详尽讨论提供于：J.March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure[高等有机化学：反应、机制和结构],第4版,John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司],1992，将其通过引用以其全文特此并入。以下若干个实施例代表单个E异构体、单个Z异构体和E/Z异构体的混合物。E和Z异构体的确定可以通过分析方法进行，例如X射线晶体学、1H NMR、和13C NMR。
本披露的一些化合物能以一种以上的互变异构形式存在。如上文所提及的，本披露的化合物包括所有此类互变异构体。
本领域熟知的是化合物的生物学和药理学活性对化合物的立体化学敏感。因此，例如，对映异构体通常展示出显著不同的生物学活性，包括药代动力学特性的差异(包括代谢、蛋白结合等)和药理学特性(包括所展示的活性类型、活性程度、毒性等)。因此，本领域技术人员将理解，当相对于其他对映异构体富集时或当与其他对映异构体分开时，一种对映异构体可以更具活性或可以展示出有益作用。另外地，本领域技术人员将知道如何从本披露和现有技术的知识中分开、富集或选择性制备本披露的化合物的对映异构体。
因此，尽管可以使用药物的外消旋形式，但其通常不如施用等量的对映异构体纯的药物有效；实际上，在一些情况下，一种对映异构体可以是药理学上无活性的并且仅仅起简单的稀释剂作用。例如，虽然布洛芬先前曾以外消旋体施用，但已经发现只有布洛芬的S-异构体可有效用作抗炎剂(然而在布洛芬的情况下，尽管R-异构体是无活性的，但其在体内转化为S-异构体，因此该药物的外消旋形式起效的速度慢于纯的S-异构体)。此外，对映异构体的药理学活性可以具有明显不同的生物学活性。例如，S-青霉胺是用于慢性关节炎的治疗剂，而R-青霉胺却具有毒性。实际上，一些纯化的对映异构体相对于外消旋体更具优势，因为已有报道指出，与外消旋混合物相比，纯化的单独的异构体具有更快的经皮渗透速率。参见美国专利号5,114,946和4,818,541。
因此，如果一种对映异构体在药理学上比其他对映异构体具有更高的活性、更低的毒性或者具有更优选的体内分布，则优选施用这种对映异构体在治疗上将是更有益的。通过这种方式，接受治疗的患者将暴露于更低总剂量的药物和更低剂量的可能具有毒性的对映异构体或其他对映异构体的抑制剂。
纯对映异构体或者具有所希望的对映异构体过量(ee)或对映异构体纯度的混合物的制备可以通过一种或多种本领域技术人员已知的用于(a)分离或拆分对映异构体、或(b)对映异构体选择性合成的许多方法，或用这些方法的组合来完成。这些拆分方法通常依赖于手性识别，包括例如使用手性固定相的色谱法、对映体选择性主体-客体络合、拆分或使用手性助剂合成、对映体选择性合成、酶促和非酶促动力学拆分、或者自发的对映体选择性结晶。此类方法通常披露于：Chiral Separation Techniques:A Practical Approach[手性分离技术：一种实用的方法](第2版),G.Subramanian(编辑),Wiley-VCH[威利-VCH公司],2000；T.E.Beesley和R.P.W.Scott,Chiral Chromatography[手性色谱法],JohnWiley&Sons[约翰威立父子出版公司],1999；以及Satinder Ahuja,Chiral Separationsby Chromatography[通过色谱法的手性分离],Am.Chem.Soc.[美国化学会志],2000。此外，存在同样熟知的用于定量对映异构体过量或纯度的方法(例如GC、HPLC、CE或NMR)和用于识别绝对构型和构象的方法(例如CD ORD、X射线晶体学、或NMR)。
一般而言，化学结构或化合物的所有互变异构形式和异构形式及混合物，无论是单独的几何异构体或立体异构体还是外消旋或非外消旋混合物均是预期的，除非在该化合物名称或结构中明确指出了具体的立体化学或异构形式。
药物施用和治疗术语和惯例
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在某些实施例中，该受试者是灵长类动物。在又其他实施例中，该受试者是人。
术语“药物有效量”或“治疗有效量”或“有效量”意指根据本披露的化合物的如下量，当向有需要的患者施用时，该量足以实现对其中化合物具有效用的疾病状态、病症或障碍的治疗。这样的量足以引起研究人员或临床医生所寻求的组织、系统或患者的生物学或医学反应。构成治疗有效量的根据本披露的化合物的量将根据如下因素变化，如化合物及其生物学活性，用于施用的组合物，施用时间，施用途径，化合物的排泄速率，治疗的持续时间，正治疗的疾病状态或障碍的类型及其严重程度，与本披露的化合物组合或一起使用的药物，以及患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食。这种治疗有效量可以由本领域普通技术人员根据他们自己的知识、现有技术和本披露常规地确定。
如本文所使用的，术语“药物组合物”是指呈适于口服施用或肠胃外施用的形式的本披露的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，以及至少一种药学上可接受的载体。
“载体”涵盖载体、赋形剂、和稀释剂，并且意指涉及从一个器官或受试者的身体部分向另一个器官或受试者的身体部分携带或运输药物药剂的材料、组合物或媒介，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
“组合”是指呈一种剂量单位形式的固定组合，或组合施用(其中本披露的化合物与至少一种组合配偶体(例如下文所解释的另一种药物，也称为“治疗剂”或“共药剂(co-agent)”)可以在同一时间独立地施用或在时间间隔内分开地施用，特别是在这些时间间隔允许组合配偶体显示这些治疗剂共同作用的有益作用的情况下)。组合的有益作用包括但不限于由治疗剂组合产生的协作作用，例如协同作用和/或药代动力学或药效学共同作用，或其任何组合。在一个实施例中，经限定的时间段(例如，数分钟，数小时，数天或数周，取决于所选择的组合)进行这些治疗剂的组合施用。“
单个组分可以包装在一个试剂盒中或分开包装。可在施用之前将一种或两种组分(例如粉末或液体)重构或稀释至所希望的剂量。如本文所使用的术语“共同施用”或“组合施用”等意在涵盖将所选择的组合配偶体施用给有需要的单个受试者(例如患者)，并且旨在包括其中药剂不一定通过相同的施用途径施用或同时施用的治疗方案。
如本文所用，术语“药物组合”意指由多于一种治疗剂的混合或组合所产生的产品，并且包括治疗剂的固定和非固定组合两者。术语“固定组合”意指治疗剂(例如，本披露的化合物和组合配偶体)以单一实体或剂量的形式同时地施用至患者。术语“非固定组合”意指治疗剂(例如，本披露的化合物和组合配偶体)作为分开的实体同时地、并行地或依序地施用至患者(没有特定的时间限制)，其中这种施用在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种治疗剂的施用。
如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则此类受试者是“需要”这种治疗的(优选地，人)。
术语“PCSK9”或“蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型”可互换地指属于分泌型枯草杆菌酶(家族的蛋白酶K亚家族的天然人蛋白质原转换酶。PCSK9被合成为可溶酶原，其在内质网中经历了自身催化的分子内加工，并被认为作为蛋白质原转换酶起作用。PCSK9在胆固醇稳态中起作用，并且可能在皮层神经元的分化中起作用。PCSK9基因的突变是常染色体显性家族性高胆固醇血症的原因。(Burnett和Hooper,Clin.Biochem.Rev.[临床生物化学综述](2008)29(1):11-26)
如本文所使用的，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指降低或遏制给定病症、症状或障碍、或疾病，或在生物学活性或过程的基线活性方面的显著减少。
如本文所使用的，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或减轻疾病或障碍(即，减慢或阻止疾病或其至少一种临床症状的发展)；或缓解或改善与所述疾病或障碍相关的至少一种物理参数或生物标记，包括患者可能无法辨别的那些物理参数或生物标记。
如本文所使用的，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent，preventing或prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。
“药学上可接受的”意指物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与包含配制品的其他成分和/或正用其治疗的哺乳动物相容。
除非另有指示，否则“障碍”意指术语疾病、病症、或病痛，并且可与这些术语互换地使用。
“施用(administer、administering或administration)”意指将所披露的化合物、或所披露的化合物的药学上可接受的盐或组合物直接施用至受试者，或将化合物、或化合物的药学上可接受的盐或组合物的前药衍生物或类似物施用至受试者，这可在受试者体内形成等量的活性化合物。
“前药”意指如下化合物，该化合物通过代谢方式(例如，通过水解)在体内可转化为所披露的化合物。
“本披露的化合物(compounds of the present disclosure)”、“具有式(I)的化合物”、“本披露的化合物(compounds of the disclosure)”以及等同的表述(除非另有特别指出)是指如本文所述的具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、和(Io)的化合物，包括其互变异构体、前药、盐(特别是药学上可接受的盐)、和溶剂化物和水合物、(在上下文允许的情况下)以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体、和同位素标记的化合物(包括氘(“D”)取代)，以及固有形成的部分(例如，多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。出于本披露的目的，溶剂化物和水合物通常被认为是组合物。一般而言和优选地，本披露的化合物和表示本披露的化合物的式应理解为仅包括其稳定的化合物并排除不稳定的化合物，即使不稳定的化合物可以被认为是实际上包括在化合物式内。类似地，在上下文允许的情况下，提及中间体(无论它们本身是否被要求保护)都意在包括它们的盐和溶剂化物。为了清楚起见，有时在文本中指出了上下文允许的特定情况，但这些情况纯粹是说明性的，并且并不旨在排除上下文允许的其他情况。
“本披露的中间体”、“披露的中间体”以及等同的表述(除非另有特别指出)是指如本文所述的具有式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)和(IIIj)的化合物，包括其互变异构体、前药、盐(特别是药学上可接受的盐)、和溶剂化物和水合物、(在上下文允许的情况下)以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体、和同位素标记的化合物(包括氘(“D”)取代)，以及固有形成的部分(例如，多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。出于本披露的目的，溶剂化物和水合物通常被认为是组合物。一般而言和优选地，本披露的中间体和表示本披露的中间体的式应理解为仅包括其稳定的化合物并排除不稳定的化合物，即使不稳定的化合物可以被认为是实际上包括在化合物式内。类似地，在上下文允许的情况下，提及中间体(无论它们本身是否被要求保护)都意在包括它们的盐和溶剂化物。为了清楚起见，有时在文本中指出了上下文允许的特定情况，但这些情况纯粹是说明性的，并且并不旨在排除上下文允许的其他情况。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳健以经受从反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效治疗剂或诊断剂的化合物。例如，具有“悬挂化合价(danglingvalency)”或是碳负离子的化合物不是本披露考虑的化合物。
在特定实施例中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的20％以内，优选10％以内，并且更优选5％以内。
如本文所用，“PCSK9的调节剂”是指能够调节PCSK9生物学活性或功能和/或由PCSK9活性介导的一个或多个下游途径的化合物或分子。
如本文所用，“PCSK9抑制剂”是指能够抑制PCSK9生物学活性或功能和/或由PCSK9信号传导介导的一个或多个下游途径的化合物或分子。PCSK9活性的抑制剂包括阻断、拮抗、抑制或降低(在任何程度上，包括显著地)PCSK9生物学活性(包括由PCSK9活性介导的下游途径)的化合物。
如本文所用，“对抑制PCSK9有应答的障碍或疾病”，“对抑制PCSK9有应答的障碍和病症”，“对抑制PCSK9活性有应答的障碍和病症”，“对抑制PCSK9有应答的障碍”，“对抑制PCSK9活性有应答的障碍”，“其中PCSK9发挥作用的障碍”等术语包括高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病(包括主动脉疾病和脑血管疾病)、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、败血症和黄瘤。
如本文所用，“抑制PCSK9活性”或“抑制PCSK9”是指PCSK9活性的降低，例如通过施用本发明的化合物。
术语“高胆固醇血症”或“血脂异常”包括例如家族性和非家族性高胆固醇血症。家族性高胆固醇血症(FH)是常染色体显性遗传疾病，其特征是与低密度脂蛋白(LDL)结合的血清胆固醇升高。家族性高胆固醇血症包括杂合性FH和纯合性FH。高胆固醇血症(或血脂异常)是血液中高水平胆固醇的存在。它是高脂血症(血液中脂质水平升高)和高脂蛋白血症(血液中脂蛋白水平升高)的一种形式。
高脂血症是血液中脂质的升高。这些脂质包括胆固醇、胆固醇酯、磷脂和甘油三酯。高脂血症包括例如I型、IIa型、IIb型、III型、IV型和V型。
高甘油三酯血症表示血液中甘油三酯水平高。甘油三酯水平升高与动脉粥样硬化相关(即使在没有高胆固醇血症的情况下)，并且容易患心血管疾病。
“谷固醇血症”或“植物固醇血症”是一种罕见的常染色体隐性遗传性脂质代谢障碍，其特征在于胃肠道中谷固醇的过度吸收和饮食固醇的胆汁排泄减少(即导致高胆固醇血症、肌腱和结节性黄瘤、动脉粥样硬化的过早发展)以及改变胆固醇合成。
“动脉粥样硬化”包括与动脉内壁中脂肪物质、胆固醇、细胞废物、钙和纤维蛋白沉积有关的动脉硬化。产生的积聚称为斑块。
“动脉粥样硬化”或“动脉粥样硬化性血管疾病(ASVD)”是一种特定形式的动脉硬化，其涉及由于白细胞(包含活的、活跃的白细胞(产生炎症))和死细胞的残留物(包括胆固醇和甘油三酯)的侵入和积聚而导致的动脉壁增厚、变硬和失去弹性。因此，由于动脉壁中白细胞的慢性炎性应答，动脉粥样硬化是影响动脉血管的综合征。
“冠心病”也称为动脉粥样硬化性心脏病、动脉粥样硬化性心血管疾病、冠心病或缺血性心脏病，是最常见的心脏病类型和心脏病发作原因。所述疾病是由沿心脏动脉内壁积聚的斑块引起的，所述斑块使动脉管腔变窄并减少了流向心脏的血液。
“黄瘤”是脂质增生的皮肤表现，其中脂质在皮肤内的大泡沫细胞中积聚。黄瘤与高脂血症有关。
如本文所用，术语“Lp(a)浓度升高”是指高于30mg/dl(75nmol/L)的血清Lp(a)浓度。“血清Lp(a)升高”是指大于约14mg/dL的血清Lp(a)水平。在某些实施例中，如果患者中测得的血清Lp(a)水平大于约15mg/dL、约20mg/dL、约25mg/dL、约30mg/dL、约35mg/dL、约40mg/dL、约45mg/dL、约50mg/dL、约60mg/dL、约70mg/dL、约80mg/dL、约90mg/dL、约100mg/dL、约20mg/dL、约140mg/dL、约150mg dL、约180mg/dL或约200mg/dL，则认为患者的血清Lp(a)升高，可以在餐后检查患者的血清Lp(a)水平。在一些实施例中，在禁食一段时间后(例如，禁食8小时，8小时，10小时，12小时或更长时间之后)测量Lp(a)水平。测量患者血清Lp(a)的示例性方法包括但不限于速率免疫比浊法、ELISA、比浊法、免疫比浊法和离解增强型镧系元素荧光免疫测定法，尽管任何临床可接受的诊断方法均可在本披露的上下文中使用。
“甘油三酯水平升高”或“ETL”是指被确定为不希望的或被靶向调节的任何程度的甘油三酯水平。
“败血症”是一种全身性反应，其特征是动脉低血压、代谢性酸中毒、全身血管阻力降低、呼吸急促和器官功能障碍。败血症可以产生自败血病(即生物体，其在血液中的代谢终产物或毒素)(包括菌血症(即血液中的细菌))以及毒血症(即血液中的毒素)(包括内毒素血症(即血液中的内毒素)。术语“败血症”还包括真菌血症(即，血液中的真菌)、病毒血症(即，血液中的病毒或病毒颗粒)和寄生虫血症(即，血液中的蠕虫或原生动物寄生虫)。因此，败血病和败血性休克(由败血病引起的急性循环衰竭，通常与多器官衰竭和高死亡率有关)可能是由许多生物体引起的。
具有式(I)的化合物的具体实施例
本披露涉及能够调节PCSK9的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体(有用于治疗与PCSK9蛋白或酶的调节相关的疾病和障碍)。在另一个实施例中，本披露涉及能够抑制PCSK9的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体(有用于治疗与PCSK9蛋白或酶的抑制相关的疾病和障碍)。本披露进一步涉及化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体(有用于抑制PCSK9)。
在一个实施例中，具有式(I)的化合物具有如下的结构：式(Ia)：
Figure BDA0003071338590000351
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有如下的结构：式(Ib)：
Figure BDA0003071338590000361
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有如下的结构：式(Ic)：
Figure BDA0003071338590000362
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有如下的结构：式(Id)：
Figure BDA0003071338590000363
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有如下的结构：式(Ie)：
Figure BDA0003071338590000371
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有如下的结构：式(If)：
Figure BDA0003071338590000372
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有如下的结构：式(Ig)：
Figure BDA0003071338590000373
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有如下的结构：式(Ih)：
Figure BDA0003071338590000374
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有如下的结构：式(Ii)：
Figure BDA0003071338590000381
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有如下的结构：式(Ij)：
Figure BDA0003071338590000382
其中x是0、1、或2；和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有如下的结构：式(Ik)：
Figure BDA0003071338590000383
其中x是0、1、或2；和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有如下的结构：式(Im)：
Figure BDA0003071338590000391
其中x是0、1、或2；和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物具有如下的结构：式(Io)：
Figure BDA0003071338590000392
其中x是0、1、或2；和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物和互变异构体。
在以上式(例如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)：式(Ij)、式(Ik)、式(Im)和/或式(Io))的一些实施例中，
X1和X2各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
X3是-CH2-(当X1和X2各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时)或X3是-O-、-NH-或-N(C1-C6)烷基-(当X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时)；
R1是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-OR10或-NR21R10取代并且任选地被一至四个R11取代；
R2是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、(C3-C7)环烯基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至四个R19取代；
R3是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一至四个R14取代；
R4是H或(C1-C6)烷基；或者
R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环；
R5和R7各自独立地是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选地被一至四个D取代；
R6是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一至四个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基；
R8是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基，其中所述烷基任选地被一至四个各自独立地选自以下的取代基取代：(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基、-NR16R17和-C(O)NR16R17；
R9是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R10是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至四个R22取代；
各R11在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R12和R13各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
各R14在每次出现时独立地是D、NR15R15'、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3元至7元杂环基，其中所述碳环基和杂环基任选地被一至四个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)卤代烷氧基；
R15和R15’各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
R16和R17各自独立地是H或(C1-C6)烷基、或
R16和R17连同它们所附接的氮原子一起形成任选地包含选自N、O和S的1-2个另外的杂原子的4元至7元杂环基环；
各R18在每次出现时独立地是(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至四个R20取代；
各R19在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；或者
两个R19当在相邻原子上时一起形成(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基环，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至四个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH和CN；
各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氧代、-OH、或CN；或者
当R18是碳环基或杂环基时，两个R20当附接至相同碳原子时一起形成＝(O)；
R21是H或(C1-C6)烷基；
各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、CN、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至四个R23取代；
各R23在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-CH2(OCH2CH2)1-3OCH2CH3、-OH、CN、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其中所述杂环基任选地被一至四个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-C(O)R24R25、-NR24C(O)R25、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2，并且所述烷基任选地被-NR24R25取代)或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其任选地被一至四个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2)；并且
R24和R25各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C3-C7)碳环基；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物或互变异构体。
在具有以上式的一些实施例中，X1和X2各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
X3是-CH2-(当X1和X2各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时)或X3是-O-、-NH-或-N(C1-C6)烷基-(当X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时)；
R1是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-OR10或-NR21R10取代并且任选地被一至四个R11取代；
R2是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、(C3-C7)环烯基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至四个R19取代；
R3是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一至四个R14取代；
R4是H或(C1-C6)烷基；或者
R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环；
R5和R7各自独立地是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选地被一至四个D取代；
R6是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一至四个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基；
R8是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基，其中所述烷基任选地被一至四个各自独立地选自以下的取代基取代：(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基、-NR16R17和-C(O)NR16R17；
R9是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R10是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至四个R22取代；
各R11在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R12和R13各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
各R14在每次出现时独立地是D、NR15R15'、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3元至7元杂环基，其中所述碳环基和杂环基任选地被一至四个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)卤代烷氧基；
R15和R15’各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
R16和R17各自独立地是H或(C1-C6)烷基、或
R16和R17连同它们所附接的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1-2个另外的杂原子的4元至7元杂环基环；
各R18在每次出现时独立地是(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至四个R20取代；
各R19在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；或者
两个R19当在相邻原子上时一起形成(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基环，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至四个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH和CN；
各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氧代、-OH、或CN；或者
当R18是碳环基或杂环基时，两个R20当附接至相同碳原子时一起形成＝(O)；
R21是H或(C1-C6)烷基；
各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、CN、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至四个R23取代；
各R23在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-CH2(OCH2CH2)1-3OCH2CH3、-OH、CN、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其中所述杂环基任选地被一至四个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-C(O)R24R25、-NR24C(O)R25、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2，并且所述烷基任选地被-NR24R25取代)或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其任选地被一至四个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2)；并且
R24和R25各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C3-C7)碳环基；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物或互变异构体。
在具有以上式的一些实施例中，X1是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中X1是H。在又另一个实施例中，X1是(C1-C6)烷基。
在具有以上式的一些实施例中，X2是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中X2是H。在又另一个实施例中，X2是(C1-C6)烷基。
在具有以上式的一些实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)。
在具有以上式的一些实施例中，X1是H并且X2是H。在另一个实施例中，X1是H并且X2是(C1-C6)烷基。在又另一个实施例中，X1是(C1-C6)烷基和X2是(C1-C6)烷基。
在具有以上式的一些实施例中，当X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时，X3是-O-、-NH-或-N(C1-C6)烷基-。在另一个实施例中，当X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时，X3是-N(C1-C6)烷基-。在又另一个实施例中，当X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时，X3是-O-。在另一个实施例中，当X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时，X3是-NH-。在又另一个实施例中，当X1和X2各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时，X3是-CH2-。在另一个实施例中，当X1和X2各自独立地是H或(C1-C6)烷基时，X3是-CH2-。在又另一个实施例中，当X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时，X3是-CH2-。
在具有以上式的一些实施例中，R1是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-OR10或-NR21R10取代并且任选地被一至三个R11取代。在另一个实施例中，R1是苯基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10或-NR21R10取代并且任选地被一至三个R11取代。在又另一个实施例中，R1是(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-OR10或-NR21R10取代并且任选地被一至三个R11取代。在另一个实施例中，R1是苯基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10或-NR21R10取代并且任选地被一至三个R11取代。
在又另一个实施例中，R1是(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-OR10或-NR21R10取代并且任选地被一至三个R11取代。在另一个实施例中，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10或-NR21R10取代并且任选地被一至三个R11取代。在另一个实施例中，R1是(C6-C10)芳基，其被-OR10或-NR21R10取代并且任选地被一至三个R11取代。在又另一个实施例中，R1是苯基，其被-OR10或-NR21R10取代并且任选地被一至三个R11取代。在另一个实施例中，R1是(C6-C10)芳基，其被-OR10或-NR21R10取代并且被一至三个R11取代。在又另一个实施例中，R1是苯基，其被-OR10或-NR21R10取代并且被一至三个R11取代。
在另一个实施例中，R1是(C6-C10)芳基，其被-NR21R10取代并且任选地被一至三个R11取代。在又另一个实施例中，R1是苯基，其被-NR21R10取代并且任选地被一至三个R11取代。在另一个实施例中，R1是(C6-C10)芳基，其被-NR21R10取代并且被一至三个R11取代。在又另一个实施例中，R1是苯基，其被-NR21R10取代并且被一至三个R11取代。在另一个实施例中，R1是(C6-C10)芳基，其被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代。在另一个实施例中，R1是苯基，其被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代。在又另一个实施例中，R1是(C6-C10)芳基，其被-OR10取代并且被一至三个R11取代。在另一个实施例中，R1是苯基，其被-OR10取代并且被一至三个R11取代。
在具有以上式的一些实施例中，R2是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、(C3-C7)环烯基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述烷基任选地被一至三个R18取代并且所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至四个R19取代。在另一个实施例中，R2是H、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、(C3-C7)环烯基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述烷基任选地被一至三个R18取代，并且所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至四个R19取代。在又另一个实施例中，R2是H、(C1-C3)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述烷基任选地被一至三个R18取代，并且所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至四个R19取代。
在另一个实施例中，R2是H、(C1-C3)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至三个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代。在另一个实施例中，R2是H、(C1-C6)烷基、或-NR12R13，其中所述烷基任选地被一至三个R18取代。在另一个实施例中，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或-NR12R13。在又另一个实施例中，R2是H、(C1-C3)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至三个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代。在另一个实施例中，R2是(C1-C3)烷基，其任选地任选地被一至三个R18取代。在又另一个实施例中，R2是(C1-C3)烷基被一至三个R18取代。在另一个实施例中，R2是(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代。
在另一个实施例中，R2是(C1-C3)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至三个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代。在另一个实施例中，R2是(C1-C3)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基被一至三个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代。
在具有以上式的一些实施例中，R3是H、D、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、或(C1-C4)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R3是H、D、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、或(C1-C4)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一至三个R14取代。在又另一个实施例中，R3是H、D、(C1-C4)烷基、或(C1-C4)卤代烷基，其中所述烷基任选地被一至三个R14取代。在另一个实施例中，R3是H、D或任选地被一至三个R14取代的(C1-C4)烷基。在又另一个实施例中，R3是H、D或任选地被一或两个R14取代的(C1-C4)烷基。在另一个实施例中，R3是H或任选地被一或两个R14取代的(C1-C4)烷基。在又另一个实施例中，R3是H。在另一个实施例中，R3是任选地被一或两个R14取代的(C1-C4)烷基。在又另一个实施例中，R3是H或(C1-C4)烷基。在另一个实施例中，R3是(C1-C4)烷基。
在具有以上式的一些实施例中，R4是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R4是(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R4是H、甲基、乙基、n-丙基或i-丙基。在另一个实施例中，R4是H、甲基或乙基。在又另一个实施例中，R4是H或甲基。在另一个实施例中，R4是H。
在具有以上式的一些实施例中，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂环基环。在另一个实施例中，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的6元或7元杂环基环。在又另一个实施例中，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元杂环基环。在另一个实施例中，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的7元杂环基环。在又另一个实施例中，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的6元杂环基环。
在具有以上式的一些实施例中，R5是H、D、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、或(C1-C3)羟基烷基，其中所述(C1-C3)烷基任选地被一个或多个(即一至七个)D取代。在另一个实施例中，R5是H、D、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)羟基烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个D取代。在又另一个实施例中，R5是H、D、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、或(C1-C3)羟基烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个D取代。在另一个实施例中，R5是H、D、(C1-C3)烷基、或(C1-C3)卤代烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个D取代。在又另一个实施例中，R5是H、D或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R5是H或(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R5是H或(C1-C2)烷基。在另一个实施例中，R5是H、甲基、或乙基。在又另一个实施例中，R5是H或甲基。在另一个实施例中，R5是H。在又另一个实施例中，R5是甲基。
在具有以上式的一些实施例中，R6是(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、或(C1-C3)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH、和-C(O)O(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R6是(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、或(C1-C3)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R6是(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R6是(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、或(C1-C3)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C3)烷基。
在另一个实施例中，R6是(C1-C3)烷基、或(C1-C3)卤代烷基，其中所述烷基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R6是(C1-C3)烷基，其任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R6是(C1-C3)烷基，其被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R6是(C1-C3)烷基，其任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、和-C(O)OH。在另一个实施例中，R6是(C1-C3)烷基，其被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3)烷基、和-C(O)OH。
在具有以上式的一些实施例中，R7是H、D、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、或(C1-C3)羟基烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个D取代。在另一个实施例中，R7是H、D、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)羟基烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个D取代。在又另一个实施例中，R7是H、D、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、或(C1-C3)羟基烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个D取代。在另一个实施例中，R7是H、D、(C1-C3)烷基、或(C1-C3)卤代烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个D取代。在又另一个实施例中，R7是H、D或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R7是H或(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R7是H或(C1-C2)烷基。在另一个实施例中，R7是H、甲基、或乙基。在又另一个实施例中，R7是H或甲基。在另一个实施例中，R7是H。在又另一个实施例中，R7是甲基。
在具有以上式的一些实施例中，R8是H、(C1-C5)烷基、或(C1-C5)卤代烷基，其中所述烷基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基、-NR16R17、和-C(O)NR16R17。在另一个实施例中，R8是H、(C1-C5)烷基、或(C1-C5)卤代烷基，其中所述烷基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基、-NR16R17和-C(O)NR16R17。在另一个实施例中，R8是H、(C1-C5)烷基、或(C1-C5)卤代烷基，其中所述烷基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、-NR16R17和-C(O)NR16R17。在另一个实施例中，R8是H、(C1-C5)烷基、或(C1-C5)卤代烷基，其中所述烷基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、-NR16R17和-C(O)NR16R17。
在具有以上式的一些实施例中，R9是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、-OH、或CN。在另一个实施例中，R9是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、-OH、或CN。在又另一个实施例中，R9是卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、-OH、或CN。在另一个实施例中，R9是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)卤代烷氧基。在又另一个实施例中，R9是卤素、(C1-C3)烷基、或(C1-C3)卤代烷基。在另一个实施例中，R9是卤素、或(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R9是卤素、或(C1-C3)卤代烷基。在另一个实施例中，R9是卤素。在又另一个实施例中，R9是F、Cl或Br。在另一个实施例中，R9是F或Cl。在又另一个实施例中，R9是F。在又另一个实施例中，R9是Cl。
在具有以上式的一些实施例中，R10是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R22取代。在另一个实施例中，R10是苯基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基任选地被一至三个R22取代。在又另一个实施例中，R10是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被一至三个R22取代。在另一个实施例中，R10是苯基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被一至三个R22取代。
在另一个实施例中，R10是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R22取代。在另一个实施例中，R10是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R22取代。在又另一个实施例中，R10是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被一至三个R22取代。在另一个实施例中，R10是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被一至三个R22取代。
在另一个实施例中，R10是苯基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基任选地被一至三个R22取代。在又另一个实施例中，R10是苯基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的6元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基任选地被一至三个R22取代。在另一个实施例中，R10是苯基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被一至三个R22取代。在又另一个实施例中，R10是苯基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被一至三个R22取代。
在另一个实施例中，R10是(C6-C10)芳基，其任选地被一至三个R22取代。在另一个实施例中，R10是(C6-C10)芳基，其被一至三个R22取代。在另一个实施例中，R10是包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其任选地被一至三个R22取代。在又另一个实施例中，R10是包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其被一至三个R22取代。在另一个实施例中，R10是包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元杂芳基，其任选地被一至三个R22取代。在又另一个实施例中，R10包含选自N、O和S的1-3个杂原子的6元杂芳基，其任选地被一至三个R22取代。在另一个实施例中，R10是包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元杂芳基，其被一至三个R22取代。在又另一个实施例中，R10包含选自N、O和S的1-3个杂原子的6元杂芳基，其被一至三个R22取代。在另一个实施例中，R10是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选地被一至三个R22取代。在又另一个实施例中，R10是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基被一至三个R22取代。
在具有以上式的一些实施例中，各R11在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、-OH、或CN。在另一个实施例中，各R11在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)卤代烷氧基。在又另一个实施例中，各R11在每次出现时独立地是卤素、-OH、或CN。在另一个实施例中，各R11在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、或(C1-C3)卤代烷基。在另一个实施例中，各R11在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、或(C1-C3)卤代烷氧基。在又另一个实施例中，各R11在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)卤代烷氧基。在另一个实施例中，各R11在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)卤代烷氧基。在又另一个实施例中，各R11在每次出现时独立地是卤素。
在具有以上式的一些实施例中，R12是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R12是H或(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R12是H。在另一个实施例中，R12是(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R12是甲基、乙基、n-丙基或i-丙基。在另一个实施例中，R12是甲基或乙基。在又另一个实施例中，R12是甲基。
在具有以上式的一些实施例中，R13是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R13是H或(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R13是H。在另一个实施例中，R13是(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R13是甲基、乙基、n-丙基或i-丙基。在另一个实施例中，R13是甲基或乙基。在又另一个实施例中，R13是甲基。
在具有以上式的一些实施例中，R12是H并且R13是H。在另一个实施例中，R12是H并且R13是(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R12是(C1-C3)烷基并且R13是H。在另一个实施例中，R12是(C1-C3)烷基并且R13是(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R12是甲基和R13是甲基。
在具有以上式的一些实施例中，各R14在每次出现时独立地是D、-NR15R15'、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3元至7元杂环基，其中所述碳环基和杂环基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)卤代烷氧基。在另一个实施例中，各R14在每次出现时独立地是D、-NR15R15'、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3元至7元杂环基，其中所述碳环基和杂环基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、和(C1-C3)卤代烷氧基。在又另一个实施例中，各R14在每次出现时独立地是-NR15R15'、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3元至7元杂环基，其中所述碳环基和杂环基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、和(C1-C3)卤代烷氧基。
在另一个实施例中，各R14在每次出现时独立地是-NR15R15'或(C3-C7)碳环基(其任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、和(C1-C3)卤代烷氧基)。在又另一个实施例中，各R14在每次出现时独立地是-NR15R15'或(C3-C7)碳环基(其任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C3)烷基、和(C1-C3)卤代烷基)。在另一个实施例中，各R14在每次出现时独立地是-NR15R15'或(C3-C7)碳环基(其任选地被一至三个(C1-C3)烷基取代)。
在具有以上式的一些实施例中，R15是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R15是H或(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R15是H。在另一个实施例中，R15是(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R15是甲基、乙基、n-丙基或i-丙基。在另一个实施例中，R15是甲基或乙基。在又另一个实施例中，R15是甲基。
在具有以上式的一些实施例中，R15'是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R15'是H或(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R15'是H。在另一个实施例中，R15'是(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R15'是甲基、乙基、n-丙基或i-丙基。在另一个实施例中，R15'是甲基或乙基。在又另一个实施例中，R15'是甲基。
在具有以上式的一些实施例中，R15是H并且R15'是H。在另一个实施例中，R15是H并且R15'是(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R15是(C1-C3)烷基并且R15'是H。在另一个实施例中，R15是(C1-C3)烷基并且R15'是(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R15是甲基并且R15'是甲基。
在具有以上式的一些实施例中，R16是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R16是H。在另一个实施例中，R16是(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R16是H、甲基、乙基、n-丙基或i-丙基。在另一个实施例中，R16是甲基、乙基、n-丙基或i-丙基。在又另一个实施例中，R16是H、甲基或乙基。在另一个实施例中，R16是甲基或乙基。在又另一个实施例中，R16是H或甲基。在另一个实施例中，R16是甲基。在又另一个实施例中，R16是H或(C1-C3)烷基；或R16和R17连同它们所附接的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1-2个另外的杂原子的4元至7元杂环基环。在又另一个实施例中，R16是H或(C1-C3)烷基；或R16和R17连同它们所附接的氮原子一起形成任选地包含选自N、O和S的1-2个另外的杂原子的4元至7元杂环基环。
在具有以上式的一些实施例中，R17是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R17是H。在另一个实施例中，R17是(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R17是H、甲基、乙基、n-丙基或i-丙基。在另一个实施例中，R17是甲基、乙基、n-丙基或i-丙基。在又另一个实施例中，R17是H、甲基或乙基。在另一个实施例中，R17是甲基或乙基。在又另一个实施例中，R17是H或甲基。在另一个实施例中，R17是甲基。
在具有以上式的一些实施例中，R16和R17连同它们所附接的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1-2个另外的杂原子的4元至7元杂环基环。在另一个实施例中，R16和R17连同它们所附接的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1-2个另外的杂原子的4元至6元杂环基环。在又另一个实施例中，R16和R17连同它们所附接的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1-2个另外的杂原子的4元或5元杂环基环。
在具有以上式的一些实施例中，R16和R17连同它们所附接的氮原子一起形成任选地包含选自N、O和S的1-2个另外的杂原子的4元至7元杂环基环。在另一个实施例中，R16和R17连同它们所附接的氮原子一起形成任选地包含选自N、O和S的1-2个另外的杂原子的4元至6元杂环基环。在又另一个实施例中，R16和R17连同它们所附接的氮原子一起形成任选地包含选自N、O和S的1-2个另外的杂原子4元或5元杂环基环。
在具有以上式的一些实施例中，各R18在每次出现时独立地是(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一至四个R20取代。在另一个实施例中，各R18在每次出现时独立地是(C3-C7)碳环基、或5元至7元杂环基，其中所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R20取代。在又另一个实施例中，各R18在每次出现时独立地是(C3-C7)碳环基、或(C6-C10)芳基、其中所述碳环基和芳基任选地被一至四个R20取代。在另一个实施例中，各R18在每次出现时独立地是包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被一至四个R20取代。
在另一个实施例中，各R18在每次出现时独立地是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被一至三个R20取代。在又另一个实施例中，各R18在每次出现时独立地是苯基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被一至三个R20取代。在另一个实施例中，各R18在每次出现时独立地是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R20取代。在又另一个实施例中，各R18在每次出现时独立地是苯基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基任选地被一至三个R20取代。
在具有以上式的一些实施例中，R19是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、-OH、或CN。在另一个实施例中，R19是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)卤代烷氧基。在另一个实施例中，R19是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、-OH、或CN。在另一个实施例中，R19是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、或-OH。在另一个实施例中，R19是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、或CN。在另一个实施例中，R19是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、-OH、或CN。在另一个实施例中，R19是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、-OH、或CN。在另一个实施例中，R19是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、-OH、或CN。在另一个实施例中，R19是卤素、(C1-C3)烷基、或(C1-C3)卤代烷基。在另一个实施例中，R19是卤素或(C1-C3)烷基。
在具有以上式的一些实施例中，两个R19当在相邻原子上时一起形成(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基环，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH和CN。在另一个实施例中，两个R19当在相邻原子上时一起形成(C6-C10)芳基，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH和CN。在又另一个实施例中，两个R19当在相邻原子上时一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH和CN。在另一个实施例中，两个R19当在相邻原子上时一起形成苯基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基环，其中所述苯基和杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH和CN。
在另一个实施例中，两个R19当在相邻原子上时一起形成苯基，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH和CN。在又另一个实施例中，两个R19当在相邻原子上时一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元杂芳基环，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH和CN。在另一个实施例中，两个R19当在相邻原子上时一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的6元杂芳基环，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH和CN。
在具有以上式的一些实施例中，各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、氧代、-OH、或CN。在另一个实施例中，各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、氧代-OH、或CN。在又另一个实施例中，各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)卤代烷氧基。在另一个实施例中，各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、氧代、-OH、或CN。在又另一个实施例中，各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、-OH、或CN。在另一个实施例中，各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、-OH、或CN。在又另一个实施例中，各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)卤代烷氧基。
在另一个实施例中，各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、或(C1-C3)卤代烷基。在又另一个实施例中，各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基。在另一个实施例中，各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、或(C1-C3)卤代烷氧基。在又另一个实施例中，各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、或氧代。在另一个实施例中，各R20在每次出现时独立地是卤素或(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，各R20在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、或(C1-C3)卤代烷氧基。在另一个实施例中，各R20在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基或(C1-C3)卤代烷基。
在具有以上式的一些实施例中，各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、或氧代；或当R18是碳环基或杂环基时，两个R20当附接至相同碳原子时一起形成＝(O)。在另一个实施例中，各R20在每次出现时独立地是卤素或(C1-C3)烷基；或当R18是碳环基或杂环基时，两个R20当附接至相同碳原子时一起形成＝(O)。
在具有以上式的一些实施例中，当R18是碳环基或杂环基时，两个R20当附接至相同碳原子时一起形成＝(O)。在另一个实施例中，当R18是碳环基时，两个R20当附接至相同碳原子时一起形成＝(O)。在另一个实施例中，当R18时杂环基时，两个R20当附接至相同碳原子时一起形成＝(O)。在另一个实施例中，R18是被一至三个R20取代的碳环基或杂环基，并且两个R20当附接至相同碳原子时一起形成＝(O)。在另一个实施例中，R18是被一至三个R20取代的碳环基，并且两个R20当附接至相同碳原子时一起形成＝(O)。在另一个实施例中，R18是被一至三个R20取代的杂环基，并且两个R20当附接至相同碳原子时一起形成＝(O)。
在具有以上式的一些实施例中，R21是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R21是H。在另一个实施例中，R21是(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R21是H、甲基、乙基、n-丙基或i-丙基。在另一个实施例中，R21是甲基、乙基、n-丙基或i-丙基。在又另一个实施例中，R21是H、甲基或乙基。在另一个实施例中，R21是甲基或乙基。在又另一个实施例中，R21是H或甲基。在另一个实施例中，R21是甲基。
在具有以上式的一些实施例中，各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、-OH、CN、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R23取代。在另一个实施例中，各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R23取代。在又另一个实施例中，各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、-OH、CN、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R23取代。在另一个实施例中，各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、-OH、CN、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R23取代。
在另一个实施例中，各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R23取代。在又另一个实施例中，各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R23取代。在另一个实施例中，各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R23取代。在又另一个实施例中，各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、或任选地被一至三个R23取代的(C6-C10)芳基。在又另一个实施例中，各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基(其任选地被一至三个R23取代)。在另一个实施例中，各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基(其任选地被一至三个R23取代)。
在另一个实施例中，各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元杂芳基(其任选地被一至三个R23取代)。在又另一个实施例中，各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的6元杂芳基(其任选地被一至三个R23取代)。在另一个实施例中，各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元杂芳基(其被一至三个R23取代)。在又另一个实施例中，各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的6元杂芳基(其被一至三个R23取代)。在另一个实施例中，各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、或任选地被一至三个R23取代的咪唑基。在又另一个实施例中，各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、或被一至三个R23取代的咪唑基。
在具有以上式的一些实施例中，各R23在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、-CH2(OCH2CH2)1-3OCH2CH3、-OH、CN、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其中所述杂环基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-C(O)R24R25、-NR24C(O)R25、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2，并且所述烷基任选地被-NR24R25取代)或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2)。
在另一个实施例中，各R23在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、-OH、CN、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其中所述杂环基被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-C(O)R24R25、-NR24C(O)R25、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2，并且所述烷基任选地被-NR24R25取代)或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2)。
在另一个实施例中，各R23在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、-CH2(OCH2CH2)1-3OCH2CH3、-OH、CN、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其中所述杂环基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-C(O)R24R25、-NR24C(O)R25、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2，并且所述烷基任选地被-NR24R25取代)或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2)。
在另一个实施例中，各R23在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、-OH、CN、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其中所述杂环基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-C(O)R24R25、-NR24C(O)R25、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2，并且所述烷基任选地被-NR24R25取代)或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2)。
在另一个实施例中，各R23在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其中所述杂环基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-C(O)R24R25、-NR24C(O)R25、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2，并且所述烷基任选地被-NR24R25取代)或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2)。
在另一个实施例中，各R23在每次出现时独立地是卤素、(C1-C3)烷基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其中所述杂环基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-C(O)R24R25、-NR24C(O)R25、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2，并且所述烷基任选地被-NR24R25取代)或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2)。在又另一个实施例中，各R23在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其中所述杂环基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-C(O)R24R25、-NR24C(O)R25、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2，并且所述烷基任选地被-NR24R25取代)或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2)。
在另一个实施例中，各R23在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其中所述杂环基被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-C(O)R24R25、-NR24C(O)R25、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2，并且所述烷基任选地被-NR24R25取代)或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2)。在又另一个实施例中，各R23在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其中所述杂环基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-OH、-C(O)R24R25、-NR24C(O)R25、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2，并且所述烷基任选地被-NR24R25取代)或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2)。
在另一个实施例中，各R23在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其中所述杂环基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2，并且所述烷基任选地被-NR24R25取代)或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2)。在又另一个实施例中，各R23在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其中所述杂环基任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2，并且所述烷基任选地被-NR24R25取代)或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2)。
在另一个实施例中，各R23在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其中所述杂环基任选地被一至三个(C1-C6)烷基取代，并且所述烷基任选地被-NR24R25取代)或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、和-N((C1-C6)烷基)2)。在又另一个实施例中，各R23在每次出现时独立地是(C1-C3)烷基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其中所述杂环基任选地被一至三个(C1-C6)烷基取代，并且所述烷基任选地被-NR24R25取代)或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基(其任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：-OH、和-N((C1-C6)烷基)2)。
在具有以上式的一些实施例中，R24是H、(C1-C3)烷基、或任选地被一至两个(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)碳环基。在另一个实施例中，R24是H、(C1-C3)烷基、或任选地被一至两个(C1-C3)烷基取代的(C3-C7)碳环基。在另一个实施例中，R24是H、(C1-C3)烷基、或(C3-C7)碳环基。在另一个实施例中，R24是H、(C1-C3)烷基、或(C3-C5)碳环基。在又另一个实施例中，R24是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R24是H。在另一个实施例中，R24是(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R24是(C3-C5)碳环基，其任选地被一至两个(C1-C6)烷基取代。在又另一个实施例中，R24是(C3-C5)碳环基。在另一个实施例中，R24是H、甲基、乙基、n-丙基或i-丙基。在又另一个实施例中，R24是甲基、乙基、n-丙基或i-丙基。在另一个实施例中，R24是H、甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基，其中所述环丙基、环丁基和环戊基任选地被一至两个(C1-C3)烷基取代。在又另一个实施例中，R24是H、甲基、乙基、环丙基或环丁基，其中所述环丙基和环丁基任选地被一至两个(C1-C3)烷基取代。在另一个实施例中，R24是H、甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基。在又另一个实施例中，R24是H、甲基、乙基、环丙基或环丁基。在另一个实施例中，R24是H、甲基或乙基。在另一个实施例中，R24是甲基或乙基。在又另一个实施例中，R24是H或甲基。在另一个实施例中，R24是甲基。
在具有以上式的一些实施例中，R25是H、(C1-C3)烷基、或任选地被一至两个(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)碳环基。在另一个实施例中，R25是H、(C1-C3)烷基、或任选地被一至两个(C1-C3)烷基取代的(C3-C7)碳环基。在另一个实施例中，R25是H、(C1-C3)烷基、或(C3-C7)碳环基。在另一个实施例中，R25是H、(C1-C3)烷基、或(C3-C5)碳环基。在又另一个实施例中，R25是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R25是H。在另一个实施例中，R25是(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，R25是(C3-C5)碳环基，其任选地被一至两个(C1-C6)烷基取代。在又另一个实施例中，R25是(C3-C5)碳环基。在另一个实施例中，R25是H、甲基、乙基、n-丙基或i-丙基。在又另一个实施例中，R25是甲基、乙基、n-丙基或i-丙基。在另一个实施例中，R25是H、甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基，其中所述环丙基、环丁基和环戊基任选地被一至两个(C1-C3)烷基取代。在又另一个实施例中，R25是H、甲基、乙基、环丙基或环丁基，其中所述环丙基和环丁基任选地被一至两个(C1-C3)烷基取代。在另一个实施例中，R25是H、甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基。在又另一个实施例中，R25是H、甲基、乙基、环丙基或环丁基。在另一个实施例中，R25是H、甲基或乙基。在另一个实施例中，R25是甲基或乙基。在又另一个实施例中，R25是H或甲基。在另一个实施例中，R25是甲基。
在具有以上式的一些实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基并且R5是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R5是H或(C1-C6)烷基，并且R7是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R5是H或(C1-C6)烷基，R7是H或(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R5是H或(C1-C6)烷基，R7是H或(C1-C6)烷基，并且R9是氯。在另一个实施例中，R4是H并且R5是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R4是H，R5是H或(C1-C6)烷基，并且R7是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R4是H，R5是H或(C1-C6)烷基，R7是H或(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H，R5是H或(C1-C6)烷基，R7是H或(C1-C6)烷基，并且R9是氯。
在具有以上式的一些实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基并且R5是(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R5是(C1-C6)烷基，并且R7是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R5是(C1-C6)烷基，R7是H或(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R5是(C1-C6)烷基，R7是H或(C1-C6)烷基，并且R9是氯。在另一个实施例中，R4是H并且R5是(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R4是H，R5是(C1-C6)烷基，并且R7是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R4是H，R5是(C1-C6)烷基，R7是H或(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H，R5是(C1-C6)烷基，R7是H或(C1-C6)烷基，并且R9是氯。
在具有以上式的一些实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R5是H或(C1-C6)烷基，并且R7是(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R5是H或(C1-C6)烷基，R7是(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R5是H或(C1-C6)烷基，R7是(C1-C6)烷基，并且R9是氯。在另一个实施例中，R4是H，R5是H或(C1-C6)烷基，并且R7是(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R4是H，R5是H或(C1-C6)烷基，R7是(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H，R5是H或(C1-C6)烷基，R7是(C1-C6)烷基，并且R9是氯。
在具有以上式的一些实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R5是(C1-C6)烷基，并且R7是(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R5是(C1-C6)烷基，R7是(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R5是(C1-C6)烷基，R7是(C1-C6)烷基，并且R9是氯。在另一个实施例中，R4是H，R5是(C1-C6)烷基，并且R7是(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R4是H，R5是(C1-C6)烷基，R7是(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H，R5是(C1-C6)烷基，R7是(C1-C6)烷基，并且R9是氯。
在具有以上式的一些实施例中，R5是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R5是H或(C1-C6)烷基并且R7是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R5是H或(C1-C6)烷基，R7是H或(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R5是H或(C1-C6)烷基，R7是H或(C1-C6)烷基，并且R9是氯。
在具有以上式的一些实施例中，R5是(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R5是(C1-C6)烷基并且R7是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R5是(C1-C6)烷基，R7是H或(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R5是(C1-C6)烷基，R7是H或(C1-C6)烷基，并且R9是氯。在另一个实施例中，R5是H或(C1-C6)烷基并且R7是(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R5是H或(C1-C6)烷基，R7是(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。
在另一个实施例中，R5是H或(C1-C6)烷基，R7是(C1-C6)烷基，并且R9是氯。在另一个实施例中，R5是(C1-C6)烷基并且R7是(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R5是(C1-C6)烷基，R7是(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R5是(C1-C6)烷基，R7是(C1-C6)烷基，并且R9是氯。
在具有以上式的一些实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基并且R7是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R7是H或(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R7是H或(C1-C6)烷基，并且R9是氯。在另一个实施例中，R4是H并且R7是H或(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R4是H，R7是H或(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H，R7是H或(C1-C6)烷基，并且R9是氯。在具有以上式的一些实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基并且R7是(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R7是(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R7是(C1-C6)烷基，并且R9是氯。在另一个实施例中，R4是H并且R7是(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R4是H，R7是(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H，R7是(C1-C6)烷基，并且R9是氯。
在具有以上式的一些实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R5是H或(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R5是H或(C1-C6)烷基，并且R9是氯。在另一个实施例中，R4是H，R5是H或(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H，R5是H或(C1-C6)烷基，并且R9是氯。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R5是(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基，R5是(C1-C6)烷基，并且R9是氯。在另一个实施例中，R4是H，R5是(C1-C6)烷基，并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H，R5是(C1-C6)烷基，并且R9是氯。
在具有以上式的一些实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H或(C1-C6)烷基并且R9是氯。在另一个实施例中，R4是H并且R9是卤素。在另一个实施例中，R4是H并且R9是氯。在另一个实施例中，R5是H或(C1-C6)烷基并且R9是卤素。在另一个实施例中，R5是H或(C1-C6)烷基并且R9是氯。在另一个实施例中，R5是(C1-C6)烷基并且R9是卤素。在另一个实施例中，R5是(C1-C6)烷基并且R9是氯。在另一个实施例中，R7是H或(C1-C6)烷基并且R9是卤素。在另一个实施例中，R7是H或(C1-C6)烷基并且R9是氯。在另一个实施例中，R7是(C1-C6)烷基并且R9是卤素。在另一个实施例中，R7是(C1-C6)烷基并且R9是氯。
在具有以上式的一些实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，并且X3是-CH2-。在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，并且R9是Cl。在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，并且R4是H。在又另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，并且R7是H。在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，并且R5是H或(C1-C4)烷基。在又另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，并且R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代。
在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，并且R5是H或(C1-C4)烷基。在又另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，并且R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代。在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，并且R2是H、(C1-C6)烷基、-NR12R13、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代。
在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，并且R3是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个R14取代的(C1-C6)烷基。在又另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R3是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个R14取代的(C1-C6)烷基，并且R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基。
在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R3是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个R14取代的(C1-C6)烷基，R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基，并且R8是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基和-C(O)NR16R17。
在又另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R3是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个更多R14取代的(C1-C6)烷基，R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基，R8是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基和-C(O)NR16R17，并且R10是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R22取代。
在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，并且R5是H或甲基。在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或甲基，并且R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代。在又另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，并且R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代。
在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，并且R3是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个R14取代的(C1-C6)烷基。在又另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R3是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个R14取代的(C1-C6)烷基，并且R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基。
在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R3是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个R14取代的(C1-C6)烷基，R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基，并且R8是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基和-C(O)NR16R17。
在又另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R3是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个R14取代的(C1-C6)烷基，R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基，R8是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基和-C(O)NR16R17，并且R10是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R22取代，并且R10是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R22取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是H并且X2是H并且X3是-CH2-。在另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，并且R9是Cl。在另一个实施例中，X1是H并且X2是H，R9是Cl，并且R4是H。在又另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，并且R7是H。在另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，并且R5是H或(C1-C4)烷基。在又另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，并且R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代。在另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，并且R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代。
在又另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，并且R3是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个R14取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R3是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个R14取代的(C1-C6)烷基，并且R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基。
在又另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R3是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个R14取代的(C1-C6)烷基，R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基，并且R8是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基和-C(O)NR16R17。
在另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R3是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个R14取代的(C1-C6)烷基，R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基，R8是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基和-C(O)NR16R17，R8是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基和-C(O)NR16R17，并且R10是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R22取代，并且R10是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R22取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，并且R5是H或甲基。在另一个实施例中，X1是H并且X2是H，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或甲基，并且R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代。在又另一个实施例中，X1是H并且X2是H，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，并且R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代。
在另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，并且R3是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个R14取代的(C1-C6)烷基。在又另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R3是H、(C1-C6)卤代烷基、或(C1-C6)烷基任选地被一至三个R14取代，并且R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基。
在另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R3是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个R14取代的(C1-C6)烷基，R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基，并且R8是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基和-C(O)NR16R17。
在又另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R4是H，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R3是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个R14取代的(C1-C6)烷基，R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基，R8是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基和-C(O)NR16R17，并且R10是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R22取代，并且R10是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R22取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，并且R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环。在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，并且R7是H。在又另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，并且R5是H或(C1-C4)烷基。在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，并且R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代。
在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，并且R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代。在又另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，并且R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基。
在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基，并且R8是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基和-C(O)NR16R17。
在又另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基，R8是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基和-C(O)NR16R17，并且R10是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R22取代，并且R10是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R22取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，并且R5是H或甲基。在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或甲基，并且R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代。
在又另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，并且R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代。在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，并且R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基。
在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基，并且R8是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基和-C(O)NR16R17。
在又另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基，R8是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基和-C(O)NR16R17，并且R10是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R22取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，并且R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环。在另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，并且R7是H。在又另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，并且R5是H或(C1-C4)烷基。在另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，并且R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代。
在另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，并且R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代。
在又另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，并且R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基。
在另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基，并且R8是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基和-C(O)NR16R17。
在又另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或(C1-C4)烷基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基，R8是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基和-C(O)NR16R17，并且R10是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R22取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或甲基，并且R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代。在另一个实施例中，X1是H并且X2是H，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，并且R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代。
在又另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，并且R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基。
在另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基，并且R8是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基和-C(O)NR16R17。
在另一个实施例中，X1是H并且X2是H，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基和杂环基任选地被一至四个R19取代，R6是(C1-C6)羟基烷基或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基，R8是H、(C1-C6)卤代烷基、或任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基和-C(O)NR16R17，并且R10是苯基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一至三个R22取代。
在另一个实施例中，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，R9是Cl，R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环，R7是H，R5是H或甲基，R1是苯基(其被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代)，R2是(C1-C6)烷基、或(C3-C7)碳环基(其中所述烷基任选地被一至四个R18取代，并且所述碳环基任选地被一至四个R19取代)，R6是(C1-C6)羟基烷基，R8是任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基和-C(O)NR16R17，并且R10是被一至三个R22取代的苯基。
实施例1.一种根据式(I)的化合物。
实施例2.根据实施例1所述的化合物，其中R4是H或(C1-C6)烷基。
实施例3.根据实施例1或2所述的化合物，其中R4是H。
实施例4.根据实施例1所述的化合物，其中R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环。
实施例5.根据实施例1或3所述的化合物，其中R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的6元杂环基环。
实施例6.根据实施例1-5中任一项所述的化合物，其中R5是H或(C1-C6)烷基。
实施例7.根据实施例1-6中任一项所述的化合物，其中R5是(C1-C6)烷基。
实施例8.根据实施例1-7中任一项所述的化合物，其中R7是H或(C1-C6)烷基。
实施例9.根据实施例1-8中任一项所述的化合物，其中R7是(C1-C6)烷基。
实施例10.根据实施例1-9中任一项所述的化合物，其中R9是卤素。
实施例11.根据实施例1-10中任一项所述的化合物，其中R9是氯。
实施例12.根据实施例1-11中任一项所述的化合物，其中R8是任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基、-NR16R17和-C(O)NR16R17。
实施例13.根据实施例1-12中任一项所述的化合物，其中R8是(C1-C6)烷基。
实施例14.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、或式(Ii)。
实施例15.根据实施例1-14中任一项所述的化合物，其中R1是苯基，其被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代。
实施例16.根据实施例1-14中任一项所述的化合物，其中R1是吡啶基，其被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代。
实施例17.根据实施例1所述的化合物，其具有式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、或式(Io)，其中x是0、1或2。
实施例18.根据实施例1-17中任一项所述的化合物，其中R10是苯基，其被一至三个R22取代。
实施例19.根据实施例1-17中任一项所述的化合物，其中R10是吡啶基，其被一至三个R22取代。
实施例20.根据实施例1所述的化合物(Cmd)，其选自
Figure BDA0003071338590000901
Figure BDA0003071338590000911
Figure BDA0003071338590000921
Figure BDA0003071338590000931
Figure BDA0003071338590000941
Figure BDA0003071338590000951
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Figure BDA0003071338590000971
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Figure BDA0003071338590001081
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Figure BDA0003071338590001111
实施例21.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据实施例1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
实施例22.一种组合，其包含根据实施例1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种另外的治疗活性剂。
实施例23.根据实施例22所述的组合，其中所述另外的治疗活性剂是他汀。
实施例24.根据实施例21所述的药物组合物或根据实施例22或23所述的组合，用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展。
实施例25.根据实施例24所述的药物组合物或组合，其中所述PCSK9介导的疾病或障碍或需要抑制PCSK9活性的疾病或障碍选自高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、败血症和黄瘤。
实施例26.一种调节PCSK9的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例27.一种抑制PCSK9的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例28.一种治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例29.根据实施例28所述的方法，其中所述PCSK9介导的疾病或障碍选自高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、败血症和黄瘤。
实施例30.一种方法，所述方法(i)降低Lp(a)，(ii)降低Lp(a)血浆水平，(iii)降低Lp(a)血清水平，(iv)降低血清TRL或LDL水平，(v)降低血清甘油三酯水平，(vi)降低LDL-C，(vii)降低血浆apoB的总浓度，(viii)降低LDL apoB，(ix)降低TRL apoB，或(x)降低非HDL-C水平，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而降低所述患者的LDL-C。
实施例31.根据实施例26-30中任一项所述的方法，其中施用是口服地、肠胃外地、皮下地、通过注射、或通过输注进行。
实施例32.根据实施例1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍。
实施例33.根据实施例1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗、预防、改善或延迟进展，或用于治疗、预防、改善或延迟需要抑制PCSK9的疾病或障碍的进展。
实施例34.根据实施例1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，所述用途是用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展或用于治疗、预防、改善或延迟需要抑制PCSK9的疾病或障碍的进展。
实施例35.根据实施例1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物是用治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的进展或用于治疗、预防、改善或延迟需要抑制PCSK9的疾病或障碍的进展。
实施例36.一种用于治疗、预防、改善或延迟PCSK9介导的疾病或障碍的或需要抑制PCSK9或PCSK9活性的疾病或障碍的进展的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
实施例37.根据实施例33所述使用的化合物，根据实施例34或35所述的用途或根据实施例36所述的方法，其中所述PCSK9介导的疾病或障碍或所述需要抑制PCSK9的疾病或障碍选自高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、败血症和黄瘤。
实施例38.根据实施例1所述的化合物，其选自：
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；以及
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物或互变异构体。
实施例39.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据实施例1-20和实施例38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。
实施例40.根据实施例39所述的药物组合物，其进一步包含至少一种另外的药剂。
实施例41.根据实施例39或实施例40所述的药物组合物，其用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍。
实施例42.一种调节PCSK9的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例1-20和实施例38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
实施例43.一种抑制PCSK9的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例1-20和实施例38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
实施例44.一种抑制PCSK9活性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施例1-20和实施例38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
实施例45.一种治疗PCSK9介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例1-20和实施例38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
实施例46.根据实施例45所述的方法，其中所述PCSK9介导的疾病或障碍选自高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、和黄瘤。
实施例47.一种在有需要的患者中降低LDL-C的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施例1-20和实施例38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，从而降低所述患者的LDL-C。
实施例48.根据实施例42至47中任一项所述的方法，其中施用是口服地、肠胃外地、皮下地、通过注射、或通过输注进行。
实施例49.根据实施例1-20和实施例38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍。
实施例50.根据实施例1-20和实施例38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍，所述PCSK9介导的疾病或障碍选自高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、和黄瘤。
实施例51.根据实施例1-20和实施例38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍。
实施例52.根据权利要求51所述的用途，其中所述PCSK9介导的疾病或障碍选自高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、和黄瘤。
实施例53.根据实施例1-20和实施例38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于制造治疗与抑制PCSK9活性相关的疾病的药物。
实施例54.根据实施例1-20和实施例38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在治疗与抑制PCSK9活性相关的疾病中的用途。
实施例55.根据实施例54所述的用途，其中所述与抑制PCSK9活性相关的疾病选自高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、和黄瘤。
实施例56.一种制造具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体的方法，
Figure BDA0003071338590001161
其中Ra1和R5各自独立地是(C1-C6烷基)并且R9是如以上对于式(I)所定义的，所述方法包括：
(d)对具有式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体进行烷基化，
Figure BDA0003071338590001162
其中R5是H并且R9是如以上对于式(I)所定义的，
所述烷基化使用烷基卤化物和碱在溶剂中并在低温下进行，以提供具有式(IIb)的化合物，
Figure BDA0003071338590001171
其中R5是(C1-C6烷基)并且R9是如以上对于式(I)所定义的，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体，
(e)使具有式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体与酸在溶剂中反应，随后与Boc2O和碱反应，以形成具有式(IIc)的化合物，
Figure BDA0003071338590001172
其中R5是(C1-C6烷基)并且R9是如以上对于式(I)所定义的，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体；
(f)使用烷基化剂在溶剂中以及任选地金属氧化物，对具有式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体进行烷基化，以提供具有式(IId)的化合物，
Figure BDA0003071338590001173
其中Ra1和R5各自独立地是(C1-C6烷基)并且R9是如以上对于式(I)所定义的，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体；以及
(d)，用钯催化剂和N,N-二甲基三甲基甲硅烷基胺在溶剂中对具有式(IId)的化合物进行脱烷基化，以提供具有式(II)的化合物。
实施例57.根据实施例56所述的方法，其中步骤(a)中的溶剂是DMF。
实施例58.根据实施例56或57所述的方法，其中步骤(a)中的温度是约0℃。
实施例59.根据实施例56至实施例58中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的酸是三氟乙酸(TFA)。
实施例60.根据实施例实施例56-59中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中使用金属氧化物。
实施例61.根据实施例60所述的方法，其中所述金属氧化物是氧化银(I)(Ag2O)。
实施例62.根据实施例56-61中任一项所述的方法，其中步骤(d)中的钯催化剂是四(三苯基膦)钯(0)。
实施例63.一种制造具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体的方法，
Figure BDA0003071338590001181
其中Ra1是H，R5是(C1-C6烷基)，并且R9是如以上对于式(I)所定义的，所述方法包括使具有式(IIb)的化合物：
Figure BDA0003071338590001182
其中R5是(C1-C6烷基)并且R9是如以上对于式(I)所定义的，与钯催化剂和N,N-二甲基三甲基甲硅烷基胺在溶剂中反应，以提供具有式(II)的化合物。
实施例64.根据实施例63所述的方法，其中所述溶剂在二氯甲烷中。
实施例65.根据实施例63或64所述的方法，其中所述钯催化剂是四(三苯基膦)钯(0)。
在另一个实施例中，所述具有式(I)的化合物选自：
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；以及
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮。
本披露的另一方面涉及具有式(IIIa)的中间体：
Figure BDA0003071338590001201
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体，其中Rc是-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-C(O)NH2或
Figure BDA0003071338590001202
其中*表示手性中心，Rd是H或氮保护基(例如叔丁氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)等)并且R9是如以上对于式(I)所定义的。在一个实施例中，Rd是氮保护基。在另一个实施例中，Rd是叔丁基氧基羰基(Boc)。在另一个实施例中，Rd是H。
本披露的另一方面涉及具有式(IIIb)的中间体：
Figure BDA0003071338590001203
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体，其中Rd是H或氮保护基(例如，叔丁氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)等)，Re是H或-C(O)OCH2CH＝CH2，R7是H并且R5、R6和R9是如以上对于式(I)所定义的。在一个实施例中，Rd是氮保护基。在另一个实施例中，Rd是叔丁基氧基羰基(Boc)。在另一个实施例中，Rd是H。
本披露的另一方面涉及具有式(IIIc)的中间体：
Figure BDA0003071338590001211
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体，其中Rd和Rf各自独立地是H或氮保护基(例如叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)等)，并且R1、R5、R6、R7、R8和R9是如以上对于式(I)所定义的。在一个实施例中，Rd是氮保护基。在另一个实施例中，Rd是叔丁基氧基羰基(Boc)。在另一个实施例中，Rd是H。在一个实施例中，Rf是氮保护基。在另一个实施例中，Rf是叔丁基氧基羰基(Boc)。在另一个实施例中，Rf是H。
本披露的另一方面涉及具有式(IIId)的中间体：
Figure BDA0003071338590001212
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体，其中Rf是H或氮保护基(例如叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)等)，Rg是-OH或-O(C1-C6)烷基，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，X3是-CH2-，并且R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9是如以上对于式(I)所定义的。在一个实施例中，Rf是氮保护基。在另一个实施例中，Rf是叔丁基氧基羰基(Boc)。在另一个实施例中，Rf是H。
本披露的另一方面涉及具有式(IIIe)或(IIIf)的中间体：
Figure BDA0003071338590001221
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体，其中RH是-OH、-O(C1-C6)烷基，-O三氟甲磺酸酯、或卤素，并且R10和R11是如以上对于式(I)所定义的。
本披露的另一方面涉及具有式(IIIg)或(IIIh)的中间体：
Figure BDA0003071338590001222
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体，其中RH是-OH、-O(C1-C6)烷基，-O三氟甲磺酸酯、或卤素，并且R10和R11是如以上对于式(I)所定义的。
本披露的另一方面涉及具有式(IIIi)或(IIIj)的中间体：
Figure BDA0003071338590001223
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体，其中RH是-OH、-O(C1-C6)烷基，-O三氟甲磺酸酯、或卤素，并且R22是如以上对于式(I)所定义的。
本披露的另一方面涉及选自以下的中间体：
Figure BDA0003071338590001224
Figure BDA0003071338590001231
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体。
在本披露的另一个实施例中，具有式(I)的化合物是对映异构体。在一些实施例中，化合物是(S)-对映异构体。在其他实施例中，化合物是(R)-对映异构体。在其他实施例中，具有式(I)的化合物可以是(+)或(-)对映异构体。
在本披露的另一个实施例中，中间体(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)是对映异构体。在一些实施例中，中间体是(S)-对映异构体。在其他实施例中，中间体是(R)-对映异构体。在其他实施例中，中间体可以是(+)或(-)对映异构体。
在本披露的另一个实施例中，具有式(I)的化合物是非对映异构体。在本披露的另一个实施例中，具有式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)的中间体是非对映异构体。
应理解的是，所有异构形式包括在本披露内，包括其混合物。如果化合物含有双键，则取代基可以处于E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。所有互变异构形式也旨在包括在内。
本披露的化合物和中间体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、和前药能以它们的互变异构形式存在(例如，作为酰胺或亚胺醚)。所有此类互变异构形式在本文中都被认为是本披露的一部分。
本披露的化合物和中间体可以含有不对称中心或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。意图是本披露的化合物和中间体的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)均构成本披露的一部分。此外，本披露包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果本披露的化合物或中间体包含双键或稠合环，则顺式形式和反式形式两者以及混合物都包括在本披露的范围内。本文披露的每种化合物或中间体包括符合所述化合物或中间体一般结构的所有对映异构体。化合物或中间体可以处于外消旋或对映异构体纯的形式，或就立体化学而言的任何其他形式。测定结果可以反映针对外消旋形式、对映异构体纯的形式或就立体化学而言的任何其他形式收集的数据。
非对映混合物可以基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法(像例如通过色谱法和/或分步结晶)分成其单独的非对映体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher’s acidchlorid))反应将对映异构体混合物转变成非对映混合物，分离这些非对映异构体，并将单独的非对映异构体转变(例如，水解)成对应的纯对映异构体。此外，本披露的一些化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)并且被认为是本披露的一部分。还可以使用手性HPLC柱分离对映异构体。
本披露的化合物和中间体还可能以不同的互变异构形式存在，并且所有此类形式都包括在本披露的范围内。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本披露中。
本披露的化合物(包括那些化合物的盐、溶剂化物、酯、和前药，以及前药的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，例如由于不同取代基上的不对称碳而可能存在的那些(包括对映形式(甚至可以存在不对称碳)、旋转异构形式、阻转异构体、和非对映形式)包括在本披露的范围内，位置异构体(像例如，4-吡啶基和3-吡啶基)也包括在本披露的范围内。(例如，如果具有式(I)的化合物包含双键或稠合环，则顺式形式和反式形式两者以及混合物都包括在本披露的范围内。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本披露中)。本披露的化合物的单独的立体异构体可以例如基本上不含其他异构体，或者可以例如作为外消旋体或与所有其他的、或其他选择的立体异构体混合。本披露的手性中心可具有IUPAC1974推荐定义的S构型或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用旨在同样适用于发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体、或前药的盐、溶剂化物、酯、和前药。
具有式(I)的化合物可以形成盐，这些盐也在本披露的范围内。除非另有指示，否则提及具有本文的式的化合物理解为包括提及其盐。
本披露涉及化合物，这些化合物是PCSK9的调节剂。在一个实施例中，本披露的化合物是PCSK9抑制剂。
本披露涉及如本文所述的化合物和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及药物组合物，该药物组合物包含一个或多个如本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
化合物的活性
可以使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法评估根据本披露的化合物作为PCSK9抑制剂的活性。该时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法测量本披露的化合物干扰人PCSK9与人LDLR的结合的能力，提供效力(IC50)和功效(Amax)的测量值。
通过在二甲基亚砜(DMSO)中稀释本披露的化合物来制备浓度不同的溶液，并将所得溶液吸移到板上。DMSO用作阴性对照。通过将已知量的每种化合物溶液和对照从化合物板转移到含有测定缓冲液的相应孔中并充分混合来制备中间体板。然后通过添加人PCSK9Alexa Fluor 647，然后添加来自中间体板中的已知量的每种溶液，制备第三板用于测定。含有DMSO的测定缓冲液中未标记的人PCSK9用作测定的阳性对照。孵育后，将人LDLR胞外结构域-氪酸铕(Europium Kryptate)添加到测定板的每个孔中，并将所得混合物再孵育一段时间。测量TR-FRET信号，并使用FRET比(FRET/铕)计算化合物的IC50和Amax。
化合物的合成方法
可以通过各种方法(包括标准化学)来制备本披露的化合物。合适的合成途径描述于下文给出的方案中。
具有式(I)的化合物可以通过有机合成领域中已知的方法制备，如部分通过以下合成方案阐述的。在下文所述的方案中，很好理解，根据一般原理或化学，在必要时使用敏感基团或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]",第三版,Wiley[威立出版公司],纽约1999)操作保护基团。使用本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。选择过程以及反应条件和它们的实施顺序应与具有式(I)的化合物的制备一致。
本领域技术人员将认识到在具有式(I)的化合物中是否存在立体中心。因此，本披露包括两种可能的立体异构体(除非在合成中指出)并且不仅包括外消旋化合物，还包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。当需要化合物作为单一对映异构体或非对映异构体时，可以通过立体定向合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可受到本领域已知的任何合适方法的影响。参见例如"Stereochemistry of Organic Compounds[有机化合物的立体化学]"作者E.L.Eliel,S.H.Wilen,和L.N.Mander(Wiley-lnterscience[威利科学出版社],1994)。
本文所述的化合物可以由可商购的起始材料制备或使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。
化合物的制备
本披露的化合物能以有机合成领域技术人员熟知的多种方式制备。举例来说，本披露的化合物可以使用下文所述的方法、以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所理解的其变体来合成。优选的方法包括但不限于下文所述的那些方法。本披露的化合物可通过遵循通用方案1和2概述的步骤合成，这些步骤包括不同的组装中间体1-a、1-b、1-c、1-d、1-e、1-f，1-g、1-h、1-i、2-a、2-b、2-c、2-d和2-e的顺序。起始材料是可商购的或通过报道文献中或如说明的已知程序制备的。
通用方案1
Figure BDA0003071338590001271
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9在式(I)中定义，X3是CH2，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，并且P是胺保护基(例如叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)等)。
在通用方案1中概述了通过使用中间体1-a、1-b、1-c、1-d、1-e、1-f、1-g、1-h和1-i制备具有式(I)的化合物的一般方法。在碱(例如三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)等)存在下和在溶剂(例如二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)等)中用PS-2-氯三苯甲基氯化物树脂处理1-a提供1-b。中间体1-d的合成可以通过以下来完成：在标准偶联条件下使用酰胺偶联剂(例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TBTU)、O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HCTU)或O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)等)和任选的碱(例如TEA、DIPEA等)在溶剂(例如N-甲基吡咯烷(NMP)或DMF)中在树脂(例如TentaGelTM S RAM树脂)上使1-b与1-c偶联，随后去除胺保护基P(例如4-甲基哌啶/DMA处理去除Fmoc基团)。使用酰胺偶联剂(例如，TBTU、HCTU、HATU等)和任选的碱(例如，TEA、DIPEA等)使1-d和酸1-e偶联，随后脱保护(例如，用4-甲基哌啶/DMA处理去除Fmoc基团或用TFA处理去除Boc基团)提供1-f。
通过在溶剂(例如DCM)中用1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(HFIP)重复处理从树脂上切割1-f，提供1-g。胺1-g和醛1-h在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠等)、任选地在酸(例如乙酸(AcOH))存在下，在溶剂(例如甲醇(MeOH)和/或DCM中)中的还原胺化提供1-i。使用标准偶联条件(例如酰胺偶联剂(例如，HATU、HOAt、TBTU和/或HCTU))，任选的碱(例如，2,6-二甲基吡啶、TEA、DIPEA等)在溶剂(例如DCM、NMP、DMF等)中的1-i的环化提供所需的具有式(I)的化合物。
通用方案2
Figure BDA0003071338590001291
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是在式(I)中定义，X3是CH2，X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，R’是烷基基团，并且P是胺保护基(例如叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)等)。
可替代地，可以通过使用如通用方案2中概述的中间体1-c、1-e、1-h、1-i、2-a、2-b、2-c、2-d和2-e来制备具有式(I)的化合物。中间体2-c的合成可以通过以下来完成：在标准偶联条件下使用酰胺偶联剂(例如TBTU、HCTU或HATU等)和任选的碱(例如TEA、DIPEA等)在溶剂(例如NMP或DMF等)中使2-a与2-b偶联，随后去除胺保护基P(例如4-甲基哌啶/DMA处理去除Fmoc基团)。使用酰胺偶联剂(例如，TBTU、HCTU、HATU等)和任选的碱(例如，TEA、DIPEA等)使胺2-c和酸1-c偶联，随后脱保护(例如，用4-甲基哌啶/DMA处理去除Fmoc基团或用TFA处理去除Boc基团)提供2-d。使用上述标准偶联条件在步骤3中重复偶联和脱保护步骤，以提供中间体2-e。在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠)、以及任选的酸(例如AcOH)存在下，在溶剂(例如MeOH和/或DCM)中使胺2-e和醛1-h还原胺化，随后在溶剂(例如DCM)中使用酸(例如TFA)将酯水解，提供1-i。使用标准偶联条件(例如酰胺偶联剂(例如，HATU、HOAt、TBTU和/或HCTU))，任选的碱(例如，2,6-二甲基吡啶、TEA或DIPEA)在溶剂(例如DCM、NMP或DMF)中的1-i的环化提供所需的具有式(I)的化合物。
应当理解，在以上所示的描述和式中，各个基团X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、和R9以及其他变量是如上面定义的，除非另有说明。此外，出于合成目的，通用方案1和2的化合物仅仅是具有选择的基团的代表，以说明如本文所定义的具有式(I)的化合物的通用合成方法。
披露的化合物的使用方法
本披露的另一方面针对一种调节PCSK9的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)。
在另一方面，本披露针对抑制PCSK9的方法。所述方法涉及向有需要的患者施用有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)。
本披露的另一方面涉及一种治疗、预防、抑制或消除其中PCSK9起作用的疾病或障碍的方法。所述方法包括向需要针对其中PCSK9起作用的疾病或障碍进行治疗的患者施用有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)。
本披露的另一方面涉及一种治疗、预防、抑制或消除患者中与抑制PCSK9有关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)。
在另一方面，本披露涉及治疗、预防、抑制或消除PCSK9介导的疾病或障碍的方法。所述方法包括向需要针对PCSK9介导的疾病或障碍进行治疗的患者施用有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)。
本披露的另一方面涉及一种治疗、预防、抑制或消除以下的方法：高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黄瘤、外周动脉疾病、败血症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高或甘油三酯升高。所述方法包括向需要治疗的患者施用有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)。
在另一方面，本披露涉及一种降低Lp(a)，降低Lp(a)血浆水平，降低Lp(a)血清水平，降低血清TRL或LDL水平，降低血清甘油三酯水平，降低LDL-C，降低血浆apoB的总浓度，降低LDL apoB，降低TRL apoB或降低非HDL-C的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)，用于治疗、预防、抑制或消除其中PCSK9起作用的疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)，用于治疗、预防、抑制或消除与抑制PCSK9有关的疾病。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)，用于治疗、预防、抑制或消除高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黄瘤、外周动脉疾病、败血症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高或甘油三酯升高。
在另一方面中，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)，用于降低Lp(a)，降低Lp(a)血浆水平，降低Lp(a)血清水平，降低血清TRL或LDL水平，降低血清甘油三酯水平，降低LDL apoB，降低TRL apoB，或降低非HDL-C。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)用于治疗、预防、抑制或消除其中PCSK9起作用的疾病或障碍的用途。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)在制造用于抑制PCSK9的药物中的用途。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体在制造药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黄瘤、外周动脉疾病、败血症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高或甘油三酯升高。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)在制造药物中的用途，所述药物用于降低Lp(a)，降低Lp(a)血浆水平，降低Lp(a)血清水平，降低血清TRL或LDL水平，降低血清甘油三酯水平，降低LDL apoB，降低TRL apoB或降低非HDL-C。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)，用于制造治疗与抑制PCSK9有关的疾病的药物。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)，用于制造治疗其中PCSK9起作用的疾病的药物。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)，用于制造药物，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黄瘤、外周动脉疾病、败血症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高或甘油三酯升高。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)，用于制造药物，所述药物用于降低Lp(a)，降低Lp(a)血浆水平，降低Lp(a)血清水平，降低血清TRL或LDL水平，降低血清甘油三酯水平，降低LDL apoB，降低TRL apoB或降低非HDL-C。
在另一方面，本披露涉及PCSK9的抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、败血症或黄瘤。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)，用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍，所述PCSK9介导的疾病或障碍选自高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、败血症和黄瘤。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)在制造用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍的药物中的用途。
本披露的另一方面涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)，用于制造用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍的药物。
在另一方面，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)用作药物的用途。
本披露还涉及PCSK9的抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除其中PCSK9起作用的疾病或病症，其中所述药物包含具有式(I)的化合物。
在另一方面，本披露涉及一种用于制造药物的方法，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除PCSK9介导的疾病或病症，其中所述药物包含具有式(I)的化合物或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体或者药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)。
在上述方法的一些实施例中，所述PCSK9介导的疾病或障碍、所述其中PCSK9起作用的疾病或障碍、所述患者中与抑制PCSK9有关的疾病或障碍以及所述与抑制PCSK9有关的疾病选自高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、败血症和黄瘤。
本披露的化合物可用于降低或减少有需要的个体的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。个体可能具有持续升高的LDL-C水平。在一些实施例中，个体的LDL-C血浆水平始终高于70mg/dL，例如高于80mg/dL、90mg/dL、100mg/dL、110mg/dL、120mg/dL、130mg/dL、140mg/dL、150mg/dL、160mg/dL、170mg/dL、180mg/dL或190mg/dL，或更高。本披露的化合物还可用于降低或减少有需要的个体中的非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)或总胆固醇。
本披露还涉及用于改善与心脏病风险增加有关的血液胆固醇标志物的方法。这些标志物包括高总胆固醇、高LDL、高总胆固醇与HDL比率以及高LDL与HDL比率。低于200mg/dL的总胆固醇被认为是理想的，200mg/dL-239mg/dL的胆固醇被认为是临界性高，240mg/dL以及更高的胆固醇被认为是高的。
在另一方面，本披露提供了在有需要的个体中降低LDL-C、非HDL-C和/或总胆固醇的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物或药物组合物，所述药物组合物包含本披露的化合物和本文所述的药学上可接受的载体。
在另一个实施例中，本披露涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含本披露的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体)，用于治疗疾病，所述疾病包括但不限于高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、败血症和黄瘤。
在一个实施例中，提供了用于治疗其中PCSK9起作用的疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍包括高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、外周动脉疾病、血管炎症、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、甘油三酯升高、败血症和黄瘤，所述方法包括向罹患所述疾病或障碍中至少一种的患者施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，或药物组合物(其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体)。
所披露的本披露的化合物能以有效量施用，以在受试者中治疗或预防障碍和/或预防其发展。
所披露的本披露的化合物能以有效量施用，以在受试者中治疗或预防障碍和/或预防其发展。
披露的化合物的施用、药物组合物和剂量
所披露的化合物的施用可以经由治疗剂的任何施用方式完成。这些方式包括全身或局部施用，例如口服的、鼻腔的、肠胃外的、经皮的、皮下的、阴道的、颊的、直肠的或局部的施用方式。
取决于预期的施用方式，所披露的组合物可以处于固体、半固体或液体剂型，像例如，注射剂、片剂、栓剂、丸剂、随时间释放的胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆、粉末、液体、悬浮液等，有时处于单位剂量，并与常规药物实践一致。它们也能以静脉内(推注和输注两者)、腹膜内、皮下或肌内形式施用，并且所有使用的都是药学领域技术人员熟知的。
本披露的另一方面涉及药物组合物，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以进一步包括赋形剂、稀释剂、或表面活性剂。在另外的实施例中，组合物包含至少两种药学上可接受的载体(例如本文描述的那些)。所述药物组合物可以配制用于特定的施用途径，例如口服施用、肠胃外施用(例如通过注射、输注、透皮或局部施用)和直肠施用。局部施用也可以涉及吸入或鼻内应用。本披露的药物组合物可以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)、或以液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)制成。片剂可以根据本领域已知的方法添加薄膜包衣或肠溶包衣。典型地，药物组合物是包含活性成分及以下中的一个或多个的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬酯酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含
c)黏合剂，例如，硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果希望
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；以及
e)吸附剂、着色剂、调味剂及甜味剂。
液体(特别是可注射的)组合物可以例如通过溶解、分散等制备。例如，所披露的化合物溶解于药学上可接受的溶剂(像例如，水、盐水、水性右旋糖、丙三醇、乙醇等)中或与其混合，由此形成可注射的等渗溶液或悬浮液。蛋白质(例如白蛋白、乳糜微滴颗粒、或血清蛋白)可以用于溶解所披露的化合物。
所披露的化合物还可以配制成栓剂，该栓剂可以脂肪乳液或悬浮液制备；使用聚亚烷基二醇(例如丙二醇)作为载体。
肠胃外的可注射施用通常用于皮下的、肌内的或静脉内的注射和输注。注射剂能以常规形式制备(作为液体溶液或悬浮液，或适于在注射前溶解在液体中的固体形式)。
组合物可分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，并且本发明的药物组合物可含有按所披露的化合物的重量或体积计从约0.1％至约99％、从约5％至约90％、或从约1％至约20％的所披露的化合物。
利用所披露的化合物的给药方案根据多种因素选择，这些因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗的病症的严重程度；施用途径；患者的肾功能或肝功能；和使用的所披露的特定化合物。拥有普通技能的医师或兽医都可以容易地确定并在处方中开出预防、对抗或阻止病症进展所需的药物的有效量。
当用于所指示的作用时，所披露的化合物、所披露的药物组合物或所披露的组合的有效剂量范围为治疗该病症所需的从约0.5mg至约5000mg的所披露的化合物。用于体内或体外使用的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500、或5000mg的所披露的化合物，或剂量列表中从一个量到另一个量的范围。在一个实施例中，该组合物处于可以刻痕的片剂的形式。化合物、药物组合物、或其组合的治疗有效剂量取决于所述受试者的物种、体重、年龄及治疗中的个别病状、病症或疾病或其严重性。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所必需的每种活性成分的有效量。
使用有利的哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其分离的器官、组织和制品在体外和体内测试中证明上述剂量特性。本披露的化合物可以溶液的形式(例如，水溶液)活体外施用，及肠内、肠胃外、有利地静脉内，例如，作为悬浮液或在水溶液中活体内施用。体外剂量可在约10-3摩尔和10-9摩尔浓度之间。取决于施用途径，体内治疗有效量可以在约0.1-500mg/kg之间，或约1-100mg/kg之间的范围内。
组合疗法
本披露的化合物可以在与一种或多种治疗剂(药物组合)或方式(例如，非药物疗法)的组合疗法中以治疗有效量施用。例如，与其他心血管药剂、抗高血压药剂、冠状血管扩张药和利尿剂可能发生协同作用。当本申请的化合物与其他疗法联合施用时，共同施用的化合物的剂量当然将根据所用的联合药物的类型、所用的特定药物、所治疗的病症等而变化。
本披露的化合物可以与一种或多种其他的治疗剂同时施用或在所述治疗剂之前或之后施用。本披露的化合物可以通过相同或不同的施用途径分开施用，或在与其他药剂相同的药物组合物中一起施用。治疗剂是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，当将该治疗剂与本披露的化合物组合施用至患者时，该治疗剂具有治疗活性或增强治疗活性。
在一个实施例中，本披提供了包含本披露的化合物和至少一种其他的治疗剂的产品，作为组合制剂用于在疗法中同时的、分开的或顺序的使用。在一个实施例中，所述疗法是治疗由PCSK9介导的疾病或病症。作为组合制剂提供的产品包括组合物，所述组合物包含具有本披露的化合物和一起在相同的药物组合物中的一种或多种其他治疗剂，或具有本披露的化合物和呈分开形式(例如，呈试剂盒的形式)的一种或多种其他治疗剂。
在另一方面，本披露包括具有式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(Io)的化合物，根据实施例编号1至编号20或实施例38中任一项所述的化合物，或在此所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)和/或式(Io)的任何实施例或其药学上可接受的盐，用于在组合疗法中使用。一种化合物、组合物、药物和用于使用的具有式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(Io)的化合物，根据实施例编号1至编号20或实施例38中任一项所述的化合物，或在此所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)和/或式(Io)的任何实施例或其药学上可接受的盐，可以有利地与一种或多种其他治疗剂组合使用。
本披露的另一方面涉及药物组合物，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，药学上可接受的载体和一种或多种治疗剂。药学上可接受的载体可以进一步包括赋形剂、稀释剂、或表面活性剂。
组合疗法包括与其他生物活性成分(例如但不限于第二药剂，例如但不限于心血管药剂、肾上腺素能阻断剂、抗高血压药剂、血管紧张素系统抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、冠状血管扩张药、利尿剂或肾上腺素能刺激剂或靶向PCSK9的第二药剂)和非药物疗法(例如但不限于手术或放疗)进一步组合向受试者施用化合物。例如，本申请的化合物可以与其他药物活性化合物(优选地，能够增强本申请的化合物的作用的化合物)组合使用。本申请的化合物可以同时地(作为单个制剂或单独制剂)或顺序地施用至其他药物疗法或治疗方式。一般而言，组合疗法设想在单个周期或疗程期间施用两种或更多种药物。
在一些实施例中，本申请的化合物可以与已知对降低胆固醇(包括LDL-C、非HDL-C、降低甘油三酸酯的试剂和总胆固醇)和/或提高HDL-C有益的试剂组合使用。
可以与本披露的化合物组合使用的示例性治疗剂包括但不限于降血脂药剂、烟酸及其类似物、胆汁酸螯合剂、甲状腺激素模拟物、甲状腺激素受体(THR)β-选择性激动剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、酰基CoA:二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、尼曼匹克(Niemann Pick)C1样1(NPC1-L1)抑制剂、ATP结合盒(ABC)蛋白G5或G8的激动剂、靶向PCSK9的抑制性核酸、靶向apoB100的抑制性核酸、apoA-I上调剂/诱导剂、ABCA1稳定剂或诱导剂、磷脂转移蛋白(PLTP)抑制剂、鱼油、抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、过氧化物酶体增殖物激活剂受体激动剂、ATP柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂和抗高血压药剂。
可以与本披露的化合物组合使用的降血脂药剂的实例包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、LXR激动剂、FXR激动剂、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、烟酸胆汁酸结合树脂、烟酸和其他GPR109激动剂和阿司匹林。
HMG-CoA还原酶抑制剂(即他汀类)是一类用于通过抑制HMG-CoA还原酶来降低胆固醇水平的药物，HMG-CoA还原酶在肝脏中胆固醇的产生中起着重要作用。胆固醇水平升高与心血管疾病有关，因此他汀类可用于预防这些疾病。示例性他汀类包括但不限于阿托伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、达伐他汀、二氢美伐他汀、氟丁他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、利伐他汀、辛伐他汀及其维他汀，或其药学上可接受的盐。
贝特类或贝特酸衍生物降低甘油三酯并提高HDL胆固醇。它们可能对LDL胆固醇影响很小。例如，吉非贝齐或非诺贝特可用于甘油三酯含量很高或HDL含量低且甘油三酯含量高的人。吉非贝齐可用于降低具有低HDL和高甘油三酯的冠心病(CAD)患者的心脏病发作风险。贝特类的实例包括但不限于氯贝特、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特和苯扎贝特。
胆固醇吸收抑制剂是一类化合物，其防止胆固醇从小肠吸收进入循环系统，并且进而降低血浆LDL-C的浓度。胆固醇水平升高与CVD风险增加有关；因此，以降低CVD风险为目标使用胆固醇吸收抑制剂。胆固醇吸收抑制剂的非限制性实例是依泽替米贝，先前称为“Sch-58235”。另一个实例是Sch-48461。两种化合物都是先灵葆雅公司(Schering-Plough)开发的。
可以与本披露的化合物组合使用的胆汁酸螯合剂的实例包括但不限于消胆胺、降胆宁和考来维仑(colesvelam)。
可以与本披露的化合物组合使用的甲状腺激素模拟物的非限制性实例是化合物KB2115。
可以与本披露的化合物组合使用的甲状腺激素受体(THR)β-选择性激动剂的非限制性实例是MGL-3196。
DGAT是一种催化三酰甘油生物合成的最后一步的酶。DGAT催化1,2-二酰基甘油与脂肪酰基-CoA的偶联，产生辅酶A和三酰基甘油。已经鉴定出两种显示DGAT活性的酶：DGAT1(酰基coA-二酰基甘油酰基转移酶1，参见Cases等人,Proc.Natl.Acad.Sci[美国科学院院刊].95:13018-13023,1998)和DGAT2(酰基coA-二酰基甘油酰基转移酶2,参见Cases等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]276:38870-38876,2001)。DGAT1和DGAT2没有明显的蛋白质序列同源性。重要的是，保护DGAT1敲除小鼠免于高脂饮食诱导的体重增加和胰岛素抵抗(Smith等人,Nature Genetics[自然遗传学]25:87-90,2000)。DGAT1敲除小鼠的表型表明，DGAT1抑制剂可用于治疗肥胖症和肥胖症相关的并发症。在所述组合中有用的DGAT1抑制剂是一般和具体地在以下中披露的化合物和类似物，例如WO 2007/126957和WO 2009/040410，特别是在化合物权利要求中，以及工作实例的最终产物、最终产物的主题、药物制剂和权利要求。
适合与本披露的化合物组合使用的DGAT1抑制剂的实例包括但不限于{4-[4-(3-甲氧基-5-苯基氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸、(4-{4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸、(4-{4-[5-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸、(4-{5-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-螺环己基亚基-1,1’-茚满基}-乙酸、(4-{4-[5-(苯并噁唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸、4-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-丁酸、(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸、(6-{4-[4-(2H-四唑-5-基甲基)-环己基]-苯基}-哒嗪-3-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺、3-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、(1-{4-[6-(3-三氟甲基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸、(4-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸、(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸、6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-(2,6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑、6-(5-环己基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-2-(2,6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑、6-(5-丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-2-(2,6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑、2-(2,6-二氯-苯基)-6-[5-(5-甲基-吡啶-3-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑、6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-(2,6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑、6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑、3-(4-{5-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-2,2-二甲基-丙酸、3-(4-{6-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-丙酸、3-(4-{6-[5-(4-甲氧基苯基氨基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基苯基)-丙酸、[3-(4-{6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-丙基]-膦酸、2-(2,6-二氯-苯基)-6-(4,5-二苯基-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑、(4-{6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯氧基)-乙酸、2-(2,6-二氯-苯基)-6-(5-吡咯烷-1-基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-1H-苯并咪唑、和3,5-二甲基-4-{6-[5-(4-三氟甲基-苯基氨基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯酚。
可以与本披露的化合物组合使用的尼曼匹克C1样1(NPC1-L1)抑制剂的非限制性实例是依泽替米贝。
载脂蛋白A-I是人中由APOA1基因编码的蛋白质。它在脂质代谢中具有特定作用。载脂蛋白A-I是血浆中高密度脂蛋白(HDL)的主要蛋白组分。肠细胞分泌的乳糜微粒也含有ApoA-I，但会迅速转移到血液中的HDL中。所述蛋白质促进胆固醇从组织外排到肝脏用于分泌。它是卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)的辅助因子，卵磷脂胆固醇酰基转移酶负责大多数血浆胆固醇酯的形成。如通过血管内超声评估的，向人中输注apoA-I变体已显示可消退动脉粥样硬化斑块；由此，apoA-I降低了CVD风险并且有能力减缓进展并诱导动脉粥样硬化消退。apoA-I上调剂/诱导剂的非限制性实例是RVX208。
ATP结合盒转运蛋白ABCA1(人转运蛋白亚家族ABCA的成员1)，也称为胆固醇外排调节蛋白(CERP)，是一种在人中由ABCA1基因编码的蛋白。该转运蛋白是细胞胆固醇和磷脂稳态的主要调节剂。ABCA1调节剂的非限制性实例是普罗布考。普罗布考通过增加LDL分解代谢的速率来降低血液中的胆固醇水平。此外，普罗布考可以抑制胆固醇合成并延迟胆固醇吸收。普罗布考是一种强大的抗氧化剂，可抑制LDL中胆固醇的氧化；这会减缓有助于动脉粥样硬化斑块的泡沫细胞的形成。
肝X受体(LXR)是转录因子的核受体家族的成员，并且与核受体如PPAR、FXR和RXR密切相关。肝X受体(LXR)是胆固醇、脂肪酸和葡萄糖稳态的重要调节剂。LXR激动剂可有效治疗动脉粥样硬化、糖尿病、抗炎和阿尔茨海默病的鼠模型。用LXR激动剂(包括但不限于次胆固酰胺(hypocholamide)、T0901317、GW3965或N,N-二甲基-3-β-羟基-胆固酰胺(DMHCA))治疗在鼠疾病模型中降低血清和肝中的胆固醇水平，并抑制动脉粥样硬化的发展。LXR激动剂的实例包括但不限于GW3965(合成的非甾体肝X受体(LXR)激动剂/活化剂)和T0901317(双重LXR、FXR激动剂)。
法尼醇X受体(FXR)，也称为NR1H4(核受体亚家族1，H组，成员4)是一种核激素受体，其活性与其他甾体受体(如雌激素或孕激素)相似，但在形式上与PPAR，LXR和RXR更类似。已知核受体FXR的活化可改善高血糖症和高脂血症。FXR激动剂的非限制性实例是GW4064(3-(2,6-二氯苯基)-4-(3'-羧基-2-氯二苯乙烯-4-基)氧基甲基-5-异丙基异噁唑)。
磷脂转移蛋白(PLTP)是在人中由PLTP基因编码的蛋白质。由该基因编码的蛋白质是人血浆中发现的至少两种脂质转移蛋白质之一，CETP是另一种。编码的蛋白质将磷脂从富含甘油三酯的脂蛋白转移到HDL。除了调节HDL颗粒的大小外，该蛋白还可以参与胆固醇代谢。已经发现该基因至少有两个编码不同同种型的转录物变体。由于PLTP同时影响富含甘油三酯的脂蛋白和HDL的代谢，因此调节这种转移蛋白具有改变心血管疾病风险的潜力。
鱼油来源于油性鱼的组织。鱼油含有ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其是已知具有许多健康益处的类二十烷酸的前体。强烈建议在以下情况下使用鱼油和其他ω-3来源：高甘油三酯血症、继发性心血管疾病和预防高血压。例如，
Figure BDA0003071338590001461
与低脂和低胆固醇饮食一起使用，可降低血液中非常高的甘油三酯(脂肪)。可与本披露的化合物组合使用的ω-3脂肪酸的实例包括但不限于
Figure BDA0003071338590001462
和
Figure BDA0003071338590001463
(二十碳五烯酸(icosapent ethyl))。
可以与本披露的化合物组合使用的抗糖尿病药剂的实例包括但不限于胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；和胰岛素促分泌物，例如磺酰脲类；促胰岛素的磺酰脲受体配体，例如美格列脲，例如那格列奈和瑞格列奈；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，包括但不限于PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，其包括但不限于SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，其包括但不限于GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖共转运蛋白抑制剂，其包括但不限于T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，其包括但不限于BAY R3401；双胍类，其包括但不限于二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，其包括但不限于阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物(其包括但不限于毒晰外泌肽-4(Exendin-4))和GLP-1模拟物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，其包括但不限于维达列汀。
磺酰脲类的实例包括但不限于甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、乙酰苯磺酰环己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(格列吡脲)、格列本脲(优降糖)、格列齐特、1-丁基-3-间胺苯磺酰基脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑(glibuzole)、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、亚莫利阿玛尔(amaryl)和甲苯基环拉酰胺(tolylcyclamide)，或其药学上可接受的盐。
DPP-IV(二肽基肽酶IV)负责失活GLP-1。更特别地，DPP-IV产生GLP-1受体拮抗剂，并从而缩短对GLP-1的生理反应。GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激物，并且对葡萄糖处理具有直接有益作用。
DPP-IV抑制剂可以是肽或优选非肽。DPP-IV抑制剂的实例还包括但不限于一般且具体地在以下中披露的DPP-IV抑制剂：WO 98/19998、DE 196 16 486A1、WO 00/34241和WO95/15309(在每种情况下，特别是在化合物权利要求中)，并且工作实例的终产物、终产物的主题、药物制剂和权利要求书通过引用这些出版物特此并入本申请中。
GLP-1(胰高血糖素样肽-1)是促胰岛素的蛋白，其由W.E.Schmidt等人.在Diabetologia[糖尿病学],28,1985,704-707中和在US 5,705,483中描述。术语“GLP-1激动剂”包括GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物，其特别披露于U.S.5,120,712、U.S.5,118666、U.S.5,512,549、WO 91/11457中和C.Orskov,等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志],264(1989)12826中。另外的实例包括：GLP-1(7-37)，其中在GLP-1(7-36)NH2分子的第37位由Gly取代Arg36的羧基末端酰胺官能团的化合物，及其变体和类似物，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)，以及特别地，GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑并丙酰基-GLP-1。还特别优选GLP激动剂类似物：激动肽-4，描述于Greig等人(于Diabetologia[糖尿病学]1999,42,45-50中)。
定义“抗糖尿病药剂”中还包括胰岛素敏感性增强剂，其恢复受损的胰岛素受体功能以降低胰岛素抗性，并因此增强胰岛素敏感性。例子包括降血糖的噻唑烷二酮衍生物(例如格列酮，(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮(恩格列酮)，5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧杂丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(达格列酮)，5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(环格列酮)，5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(DRF2189)，5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(BM-13.1246)，5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮(AY-31637)，双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)，5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(AD-5075)，5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮(DN-108)5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮，5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮，5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮，5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(罗格列酮)，5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(吡格列酮)，5-{[4-((3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(曲格列酮)，5-[6-(2-氟-苄基氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(MCC555)，5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(T-174)和5-(2,4-二氧杂噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297))。
可以与本披露的化合物组合使用的抗肥胖药剂的实例包括但不限于奥利司他、西布曲明、芬特明和大麻素受体1(CB1)拮抗剂，例如利莫那班。
可以与本披露的化合物组合使用的过氧化物酶体增殖物-激活剂受体激动剂的实例包括但不限于非诺贝特、吡格列酮、罗格列酮、替格列扎、BMS-298585、L-796449、专利申请WO 2004/103995中具体描述的化合物(即实例1至35的化合物或权利要求21中具体列出的化合物)，或专利申请WO 03/043985中具体描述的化合物(即实例1至7的化合物或权利要求19中具体列出的化合物)并且尤其是(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸或其盐。
可以与本披露的化合物组合使用的降血脂药剂的实例包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、LXR激动剂、FXR激动剂、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、烟酸胆汁酸结合树脂、本匹多克酸(bempedoic acid)、烟酸和其他GPR109激动剂和阿司匹林。
可以与本披露的化合物组合使用的抗高血压药剂的实例包括但不限于环利尿剂；血管紧张素转化酶(ACE)；Na-K-ATP酶膜泵的抑制剂；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂；血管紧张素II拮抗剂；肾素抑制剂；β-肾上腺素受体阻断剂；肌力药剂(inotropicagent)；钙通道；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合酶抑制剂。
可以与本披露的化合物组合使用的环利尿剂的实例包括但不限于依他尼酸、呋塞米和托拉塞米。
术语“ACE-抑制剂”(也称为血管紧张素转换酶抑制剂)包括中断血管紧张素I酶促降解成血管紧张素II的分子。此类化合物可用于调节血压和治疗充血性心力衰竭。实例包括但不限于阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫西普利、莫匹普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利，或其药学上可接受的盐。
Na-K-ATP酶膜泵抑制剂的非限制性实例是地高辛。
术语“NEP抑制剂”是指抑制中性内肽酶(NEP)的化合物。实例包括但不限于坎沙曲、坎沙曲拉、右卡多曲、依卡曲尔、消旋卡多曲、山帕曲拉、法西多曲、奥帕曲拉、格莫曲拉、达格鲁曲(Daglutril)、SCH-42495、SCH-32615、UK-447841、AVE-0848、PL-37和(2R,4s)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙基酯或其药学上可接受的盐。NEP抑制剂还包括膦/联芳基取代的二肽衍生物，如美国专利5,155,100中所披露的。NEP抑制剂还包括PCT申请WO 2003/104200中披露的N-巯基酰基苯丙氨酸衍生物。NEP抑制剂还包括双效抗高血压药剂，如PCT申请WO 2008/133896、WO 2009/035543或WO 2009/134741中所披露的。其他实例包括在美国申请12/788,794；12/788,766,和12/947,029中披露的化合物。NEP抑制剂还包括在WO 2010/136474、WO 2010/136493、WO 2011/061271、WO 2012/065953、WO2012/065956、WO 2014/126979、和WO 2014/015965中披露的化合物。NEP抑制剂的其他实例是在WO 2015116786、WO 2015116760、WO 2014138053、WO 2014025891、WO 2013184934、WO2013067163、WO 2012166389、WO 2012166387、WO 2012112742、和WO 2012082853中披露的化合物。
术语“ACE/NEP抑制剂”是指同时抑制血管紧张素转化酶(ACE)和中性内肽酶(NEP)的化合物。可以与本披露的化合物组合使用的ACE/NEP抑制剂的实例包括但不限于奥帕曲拉、山帕曲拉和法西多曲。
血管紧张素II拮抗剂或AT1受体拮抗剂的类别包括具有不同结构特征的化合物，基本上优选的是非肽化合物。可以与本披露的化合物组合使用的血管紧张素II拮抗剂的实例包括但不限于缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、具有下式的名称为E-1477和ZD-8731的化合物
Figure BDA0003071338590001501
或在各自情况下，其药学上可接受的盐。
术语“肾素抑制剂”包括地替吉仑(ditekiren)(化学名称：[1S-[1R,2R,4R(1R,2R)]]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰基l-L-苯基丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组氨酰胺)；特拉吉仑(terlakiren)(化学名称：[R-(R,S)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯基丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧杂丙基]-S-甲基-L-半胱胺酰胺)；阿利吉仑(Aliskiren)(化学名称：(2S,4s,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺)和占吉仑(zankiren)(化学名称：[1S-[1R[R(R)],2S,3r]]-N-[1-(环己基甲基)-2,3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)或其盐酸盐，或Speedel开发的SPP630、SPP635和SPP800，或具有式(A)和(B)的RO 66-1132和RO 66-1168：
Figure BDA0003071338590001511
或其药学上可接受的盐。如果没有特别定义，术语“阿利吉仑”应理解为游离碱及其盐，尤其是其药学上可接受的盐，最优选其半富马酸盐。
可以与本披露的化合物组合使用的β-肾上腺素能受体阻断剂的实例包括但不限于醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔。
可以与本披露的化合物组合使用的肌力剂的实例包括但不限于地高辛、多巴酚丁胺和米力农；本文所用的肌力药(Inotropes)包括例如多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、米力农、氨力农、左西孟旦、肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和地高辛。
可以与本披露的化合物组合使用的钙通道阻断剂的实例包括但不限于氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米。
醛固酮合酶抑制剂包括甾体和非甾体醛固酮合酶抑制剂，后者是最优选的。醛固酮合酶抑制剂类别包括具有不同结构特征的化合物。可以与本披露的化合物组合使用的醛固酮合酶抑制剂的实例包括但不限于具有下式的法倔唑盐酸盐的(+)-对映异构体(美国专利4,617,307和4,889,861)
Figure BDA0003071338590001521
或，如果适用，其药学上可接受的盐；和一般地和具体地披露于例如US 2007/0049616中(特别是在化合物权利要求中)的化合物和类似物，并且工作实例的终产物、终产物的主题、药物制剂和权利要求书通过引用该出版物特此并入本申请中。可以与本披露的化合物组合使用的醛固酮合酶抑制剂的实例包括但不限于但不限于4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-甲基苯甲腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸(4-甲氧基苄基)甲基酰胺；4’-氟-6-(6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂环庚三烯-5-基)联苯基-3-甲腈；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸丁基酯；4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苯甲腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸4-氟苄基酯；5-(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸甲基酯；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸2-异丙氧基乙基酯；4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲基苯甲腈；4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苯甲腈；4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-氟-4-(7-亚甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈；顺式-3-氟-4-[7-(4-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲腈；4’-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂环庚三烯-5-基)联苯基-3-甲腈；4’-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂环庚三烯-5-基)联苯基-3-甲腈，或在每种情况下，其(R)或(S)对映异构体；或，如果适用，其药学上可接受的盐。
术语醛固酮合酶抑制剂还包括但不限于WO 2008/076860、WO 2008/076336、WO2008/076862、WO 2008/027284、WO 2004/046145、WO 2004/014914和WO 2001/076574中披露的化合物和类似物。
此外，醛固酮合酶抑制剂还包括但不限于美国专利申请US 2007/0225232、US2007/0208035、US 2008/0318978、US 2008/0076794、US 2009/0012068、US 20090048241，和PCT申请WO 2006/005726、WO 2006/128853、WO 2006128851、WO 2006/128852、WO2007065942、WO 2007/116099、WO 2007/116908、WO 2008/119744，以及欧洲专利申请EP1886695中披露的化合物和类似物。适用于本披露的优选的醛固酮合酶抑制剂包括但不限于8-(4-氟苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c1[1,41噁嗪；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-2-氟苯甲腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-2,6-二氟苯甲腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苯甲腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)邻苯二甲腈；4-(8-(4-氰基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苯甲腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苯甲腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)萘-1-甲腈；8-[4-(1H-四唑-5-基)苯基1-5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪，其如由Speedel开发或在每种情况下，其(R)或(S)对映异构体；或，如果适用，其药学上可接受的盐。
可用于所述组合的醛固酮合酶抑制剂包括但不限于一般地和具体地披露于例如WO 2009/156462和WO 2010/130796中(特别是在化合物权利要求中)的化合物和类似物，以及工作实例的终产物、终产物的主题、药物制剂和权利要求书。适用于本披露的优选的醛固酮合酶抑制剂包括3-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲腈盐酸盐，1-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚，2-(5-苄基氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚，5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-烟酸乙基酯，N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙磺酰胺，吡咯烷-1-磺酸5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯，N-甲基-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺，6-氯-1-甲基-2-{5-[(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲腈，6-氯-2-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈，6-氯-1-甲基-2-{5-[(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲腈，吗啉-4-甲酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺，N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙磺酰胺，C,C,C-三氟-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺，N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-苯基-甲磺酰胺，N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁-1-磺酰胺，N-(1-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙基)乙磺酰胺，N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺，N-(环丙基(5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺，N-(环丙基(5-萘-1-基-吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺，乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺和乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-乙基-酰胺。
降脂剂是本领域已知的，并且例如描述于Goodman和Gilman的ThePharmacological Basis of Therapeutics[治疗学的药理基础],第11版.,Brunton,Lazo和Parker,编辑.,McGraw-Hill(2006)；2009Physicians’Desk Reference[医师案头参考](PDR),例如,在第63版中(2008),Thomson PDR。
“组合疗法”旨在包括以顺序方式施用这些治疗剂，其中每种治疗剂在不同的时间和以任何顺序，或以交替的方式和任何顺序施用，以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或至少两种治疗剂。基本上同时施用可以例如通过对受试者施用具有固定比例的每种治疗剂的单胶囊或多个对于每种治疗剂的单胶囊来实现。每种治疗剂的顺序或基本同时施用可以通过任何合适的途径进行，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径以及通过粘膜组织的直接吸收。可以通过相同途径或不同途径来施用治疗剂。例如，所选择的组合的第一治疗剂可以通过静脉内注射施用，而所述组合的其他治疗剂可以口服施用。可替代地，例如，所有治疗剂可以口服施用或所有治疗剂可以通过静脉内注射施用。施用治疗剂的顺序不是很严格的。
根据前述内容，本披露还提供了治疗性组合，例如试剂盒，成套试剂盒，例如用于本文定义的任何方法，所述治疗性组合包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于与至少一种包含至少一种选自以下的治疗剂的药物组合物同时或依次使用：降血脂药剂、烟酸或其类似物、胆汁酸螯合剂、甲状腺激素模拟物、甲状腺激素受体(THR)β-选择性激动剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、酰基CoA:二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂、尼曼匹克C1样1(NPC1-L1)抑制剂、ATP结合盒(ABC)蛋白G5或G8的激动剂、靶向PCSK9的抑制性核酸、靶向apoB100的抑制性核酸、apoA-I上调剂/诱导剂、ABCA1稳定剂或诱导剂、磷脂转移蛋白(PLTP)抑制剂、鱼油、抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、过氧化物酶体增殖物激活剂受体激动剂、ATP柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂和抗高血压药剂，或其药学上可接受的盐。所述试剂盒可以包括其施用说明书。所述组合可以是固定组合(例如在相同的药物组合物中)或自由组合(例如在单独的药物组合物中)。
类似地，本披露提供了试剂盒，所述试剂盒包括：(i)本披露的药物组合物；和(ii)药物组合物，其包含选自以下的化合物：降血脂药剂、烟酸或其类似物、胆汁酸螯合剂、甲状腺激素模拟物、甲状腺激素受体(THR)β-选择性激动剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、酰基CoA:二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂、尼曼匹克C1样1(NPC1-L1)抑制剂、ATP结合盒(ABC)蛋白G5或G8的激动剂、靶向PCSK9的抑制性核酸、靶向apoB100的抑制性核酸、apoA-I上调剂/诱导剂、ABCA1稳定剂或诱导剂、磷脂转移蛋白(PLTP)抑制剂、鱼油、抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、过氧化物酶体增殖物激活剂受体激动剂、ATP柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂和抗高血压药剂，或其药学上可接受的盐，组分(i)至(ii)以两个独立单元的形式。
同样地，本披露提供了一种如上所定义的方法，所述方法包括治疗上有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与第二药物物质的共同施用，例如并行或依序施用，所述第二药物物质是：降血脂药剂、烟酸或其类似物、胆汁酸螯合剂、甲状腺激素模拟物、甲状腺激素受体(THR)β-选择性激动剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、酰基CoA:二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂、尼曼匹克C1样1(NPC1-L1)抑制剂、ATP结合盒(ABC)蛋白G5或G8的激动剂、靶向PCSK9的抑制性核酸、靶向apoB100的抑制性核酸、apoA-I上调剂/诱导剂、ABCA1稳定剂或诱导剂、磷脂转移蛋白(PLTP)抑制剂、鱼油、抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、过氧化物酶体增殖物激活剂受体激动剂、ATP柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂和抗高血压药剂，例如如上所示的。
实例
通过以下实例和合成方案进一步说明本披露，这些实例和合成方案不应被解释为将本披露的范围或精神限制于本文所述的特定程序。应理解的是，提供这些实例是为了说明某些实施例，并且不旨在由其限制本披露的范围。应进一步理解的是，可以采用多种其他实施例、修改及其等效物，本领域技术人员可以想到这些实施例、修改及其等效物，而不脱离本披露的精神和/或所附权利要求书的范围。
分析方法、材料和仪器
除非另有说明，否则使用从商业供应商处收到的试剂和溶剂。在布鲁克(Bruker)或瓦里安(Varian)光谱仪上以300MHz或400MHz获得质子核磁共振(NMR)光谱。光谱以ppm(δ)给出，并且以赫兹报告耦合常数J。将四甲基硅烷(TMS)用作内标。
缩写
Figure BDA0003071338590001561
Figure BDA0003071338590001571
Figure BDA0003071338590001581
纯化方法：
最终产物通过制备型反相HPLC(使用沃特世(Waters)XBridge制备型C18 OBD柱，5μm，30mm x250mm，零件号186004025)纯化。使用了以下流动相：
·洗脱液A：H2O中的0.1％TFA和洗脱液B：ACN
·洗脱液A：H2O中的0.01M HCl和洗脱液B：ACN
梯度是根据分离问题的特定要求而设计的。将纯产物从ACN/H2O中冻干，并根据所用的洗脱液以游离碱或相应的三氟乙酸盐、甲酸盐或盐酸盐的形式获得。在某些情况下，使用以下方法改变盐的形式：
·将TFA盐在EtOAc和5％NaHCO3水溶液之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空蒸发至干。将残余物溶于ACN/H2O(1:1)和1MHCl(每个碱性中心约1.5-3当量)中，然后冻干，得到产物的盐酸盐，呈白色固体。
分析方法：通过下述分析方法分析产物。
Figure BDA0003071338590001591
Figure BDA0003071338590001601
Figure BDA0003071338590001611
Figure BDA0003071338590001621
Figure BDA0003071338590001631
Figure BDA0003071338590001641
实例1：组装四聚体化合物的一般合成程序
Figure BDA0003071338590001651
如上述合成方案中所示，环状和线性四聚体化合物(例如，实例2中的化合物86)在固相上和溶液中由嵌段A(琥珀酸酯)、B(二胺)、C(α-氨基酸(α-aa))、D(α-氨基酸(α-aa))和E(醛)组装。下文描述了用于合成的构建嵌段A-E的合成。构建嵌段的字母表示最终化合物中的特定位置。对于固相策略，使用PS-2-氯三苯甲基氯树脂。各种偶联剂用于形成酰胺，例如HATU、PyOxim、TBTU、DMT-MM和高斯试剂(Ghosez’s reagent)(1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺)。
使用标准偶联条件(例如，在溶剂中的酰胺偶联试剂)将琥珀酸酯A与二胺B偶联，然后在碱性条件下除去Fmoc保护基，得到A-B。聚合物结合的二聚体A-B是通过以下获得：通过使用标准偶联条件(例如，溶剂中的酰胺偶联试剂)，将构建嵌段A-B的A上的酸基团与树脂上的胺偶联，将构建嵌段A-B附接至固相(PS)，然后对构建嵌段A-B的B上的胺进行脱保护(例如在碱性条件下去除F-moc保护基或在酸性条件下去除Boc保护基)。重复脱保护和偶联步骤，然后从树脂上切割(例如，通过用HFIP处理)以提供中间体A-B-C-D。在溶剂中使用还原剂(例如氰基硼氢化钠或硼氢化钠)用醛E还原胺化中间体A-B-C-D，提供中间体A-B-C-D-E。在标准偶联条件下，使用酰胺偶联试剂环化，然后脱保护，提供环状四聚体化合物。
实例2：构建嵌段A-琥珀酸酯的合成
实例2.1：(R)-2-苄基-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(A1)的合成
Figure BDA0003071338590001661
步骤1.(S)-4-苄基-3-(3-苯基丙酰基)噁唑烷-2-酮(A1-3)
在-78℃下经30分钟时间向(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(A1-2，500g，2.821mol)在THF(9L)中的搅拌溶液中添加n-BuLi(在己烷中2.5M)(1.24L，3.103mol)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，并在-78至-60℃下经1小时时间添加3-苯基丙酰氯(A1-1，571g，3.38mol)在THF(1L)中的溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后使其缓慢升温至室温。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl水溶液(500mL)淬灭，并将产物用DCM(2x1.5L)萃取。将合并的有机相用0.5N NaOH(1L)和盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物与石油醚(5L)一起研磨1小时，并将得到的悬浮液过滤。将残余物用石油醚(500mL)洗涤，并在真空下干燥，得到呈灰白色固体的化合物A1-1(815g，93％)。分析方法7；tR＝1.53min；[M+H]+＝310.2。
步骤2.(R)-叔丁基3-苄基-4-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-氧代丁酸酯(A1-5)
在-78℃下，向A1-3(500g，1.616mol)在THF(7L)中的搅拌溶液中经30分钟时间添加在THF中的1M NaHMDS(1.94L，1.939mol)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，并在-78℃经30分钟时间逐滴添加叔丁基2-溴乙酸酯(A1-4，472.8g，2.424mol)在THF(500mL)中的溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(500mL)淬灭。用EtOAc(2x1.5L)萃取产物。将合并的有机相用盐水(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质与甲醇(800mL)一起研磨1小时。过滤悬浮液，并将所得残余物用甲醇(200mL)洗涤，并在真空下干燥，得到呈灰白色固体的中间体A1-5(410g，60％)。分析方法7；tR＝1.78min；[M-tBu+H]+＝368.3。
步骤3.(R)-2-苄基-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸(A1)
在0-5℃下向A1-5(250g，0.59mol)在THF(9L)中搅拌溶液中添加30％H2O2(267mL，2.37mol)。将所得混合物在0-5℃下搅拌30分钟，然后·添加LiOHH2O(49.5g，1.18mol)在H2O(3L)中的溶液。将反应混合物在0-5℃搅拌1小时，然后通过添加饱和亚硫酸钠水溶液(1.6L)和饱和碳酸氢钠(1.6L)淬灭。将所得混合物真空浓缩(除去THF)。添加H2O(3L)，并将水相用DCM(2x1L)洗涤以除去任何杂质。将水相冷却至5℃，并用6M HCl(1L)酸化至pH约1.5。用乙酸乙酯(3x1L)萃取水相。将合并的有机相用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈油中间体A1(125g，82％)。分析方法7；tR＝1.78min；[M-H]-＝263.5。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d ppm 1.42(s,9H),2.36(dd,J＝16.93,4.58Hz,1H),2.48-2.62(m,1H),2.71-2.83(m,1H),3.00-3.18(m,2H),7.12-7.35(m,6H)。
表1中的以下构建嵌段(BB)是根据实例2.1中针对构建嵌段A1所述的方法合成。
表1：琥珀酸酯-构建嵌段A
Figure BDA0003071338590001671
Figure BDA0003071338590001681
Figure BDA0003071338590001691
Figure BDA0003071338590001701
实例2.2：(S)-4-苄基-3-(3-(吡啶-3-基)丙酰基)噁唑烷-2-酮(A2-1)的合成
Figure BDA0003071338590001702
向3-(吡啶-3-基)丙酸(7.56g，50mmol)、(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(8.86g，50.0mmol)和DMAP(1.833g，15.0mmol)中添加DCM(150mL)，并将所得混合物在室温搅拌20min，然后冷却至0℃。酸没有很大程度地溶解。然后在0℃下滴加DIC(10.91mL，70.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液。但是，酸仍仅部分溶解。添加DMF(75mL)，并将混合物搅拌20.5小时，然后温热至室温。将溶液真空浓缩至干，并将残余物悬浮在DCM中。将悬浮液过滤并将残余物用DCM洗涤。将滤液真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：庚烷/DIEA(98:2)；洗脱液B：EtOAc/DIEA(98:2))纯化。合并纯级分并真空浓缩至干，并将残余物溶于甲苯，并将溶液真空浓缩至干。将该处理重复两次。获得呈油和晶体的混合物的A2-1(11.56g，37.3mmol，75％产率)。分析方法10；tR＝0.77min；[M+H]+＝311.1。
表2中的以下中间体(Int)或构建嵌段(BB)是根据实例2.2中针对中间体A2-1所述的方法合成
表2：
Figure BDA0003071338590001711
Figure BDA0003071338590001721
实例2.3：2-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(A5-2)的合成
Figure BDA0003071338590001722
步骤1.苄基2-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸酯(A5-1)
向2-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(3.80g，20.0mmol)和K2CO3(2.76g，20.00mmol)中添加DMF(50mL)和苄基溴(2.379mL，20.00mmol)。将反应在室温搅拌15小时，然后在EtOAc(300mL)和5％NaHCO3(250mL)水溶液之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x50mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩至干，得到呈米黄色油的A5-1(5.66g，20.0mmol，约100％产率)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝1.06min；[M+H]+＝281.2。
步骤2. 2-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(A5-2)
步骤2-1：在-40℃下向TiCl4(1.103mL，10.00mmol)在DCM(25mL)溶液中缓慢添加在甲苯中的2M二甲基锌(7.50mL，15.00mmol)。在-40℃下搅拌10分钟后，添加A5-1(1402mg，5.0mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将所得溶液搅拌8小时，然后缓慢升温至0℃。继续搅拌13.5小时，使反应温热至室温。通过添加H2O(2mL)和MeOH(2mL)淬灭反应。添加H2O(10mL)和DCM(10mL)，并分离各相。将有机相用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后真空浓缩至干。
步骤2-2：向步骤2-1的溶于二噁烷(20mL)和MeOH(5mL)中的粗残余物中添加1MNaOH(10.0mL，10.0mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2小时，成为澄清溶液。在真空中除去二噁烷和MeOH，并将残余物在EtOAc(100mL)和1M HCl水溶液(20mL)之间分配。将有机相用5％KHSO4水溶液(2x20mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(洗脱液A：庚烷/AcOH(99:1)；洗脱液B：EtOAc/AcOH(99:1))纯化。合并纯级分并真空浓缩至干。将残余物溶于甲苯中，并真空浓缩至干。重复该处理两次，得到呈淡黄色固体的A5-2(769mg，3.76mmol，75％产率)。产物无需进一步纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝1.00min；[M-H]-＝203.2。
实例2.4：(S)-4-苄基-3-(2-((1R,3S)-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(A6-6)的合成
Figure BDA0003071338590001741
步骤1.(S)-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(A6-1)
步骤1-1：向(S)-3-苯基丁酸(5.0mL，32.6mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加SOCl2(9.50mL，130mmol)和DMF(0.252mL，3.26mmol)。将所得混合物在室温下搅拌110分钟，然后在45℃下搅拌30分钟，然后真空浓缩至干(40℃，约90mbar)。
步骤1-2：在0℃下向步骤1-1的粗产物在DCM(30mL)中的溶液中经20分钟分批添加AlCl3(8.68g，65.1mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌45分钟，然后倒在冰上。分离各相，并将水相用DCM(60mL)萃取。将合并的有机相用5％KHSO4水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将残余物溶解在DCM中，并通过硅胶快速色谱法(直径38mm，25g硅胶60(0.032mm-0.063mm)；用DCM(约200mL)洗脱)加载纯化。收集含有产物的级分，并在真空中(30℃，约80mbar)浓缩，得到呈黄色油的A6-1(假定为32.6mmol)。分析方法10；tR＝0.84min；[M+H]+＝147.0。
步骤2.(1R,3S)-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(A6-2)
在0℃下向A6-1(4.82g，32.6mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加NaBH4(1.499g，39.6mmol)，并将所得混合物在0℃搅拌1小时，并且然后通过添加5％NaHCO3(5mL)水溶液和H2O(10mL)淬灭。真空除去MeOH，并将所得残余物在EtOAc(100mL)和5％NaHCO3(15mL)水溶液之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空(30℃；65mbar)浓缩至干，得到呈白色固体的A6-2(4.645g，31.3mmol，96％产率)。粗产物用于下一步。分析方法15；tR＝3.28min；[M-OH]+＝131.1。
步骤3.(1S,3S)-1-烯丙基-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚(A6-3)
在0℃下向A6-2(4.64g，31.3mmol)和烯丙基三甲基硅烷(14.98mL，94mmol)在DCM(干，70mL)中的溶液中·经5分钟滴加BF3OEt2(3.97mL，31.3mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，并且然后通过添加5％NaHCO3水溶液(200mL)淬灭。分离各相，并将水相用DCM(50mL)萃取。将合并的有机相用5％NaHCO3水溶液(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩至干(40℃，约45mbar)，得到呈淡黄色油A6-3(根据1H-NMR含约16％的顺式异构体；5.22g，30.3mmol，97％产率)。粗产物用于下一步。分析方法10；tR＝1.40min。
步骤4. 2-((1R,3S)-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸和脱氢类似物(A6-4)
向A6-3(5.22g，30.3mmol)在丙酮(130mL)中的溶液中经25分钟分批添加高碘酸钠(22.68g，106mmol)和KMnO4(2.87g，18.18mmol)在H2O(200mL)中的浆液。将反应在0℃下搅拌20分钟，然后再添加丙酮(70mL)。在室温搅拌50分钟后，添加在H2O(30mL)中的KMnO4(2.87g，18.18mmol)，并继续搅拌80分钟。添加另外的丙酮(100mL)、H2O(100mL)、KMnO4(2.87g，18.18mmol)和高碘酸钠(6.48g，30.3mmol)，并将该反应在室温搅拌15小时35分钟。过滤反应混合物，真空除去丙酮，并通过添加2M HCl水溶液(50mL)将所得残余物酸化。用EtOAc(2x100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：庚烷/AcOH(99:1)；洗脱液B：EtOAc/AcOH(99:1))纯化，得到呈黄色油的所希望的产物A6-4a连同脱氢类似物A6-4b(2.579g，13.56mmol，45％产率)。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。分析方法15；A6-4a:tR＝4.15min,[M-H]-＝189.1；A6-4b:tR＝3.99min,[M-H]-＝187.1。
步骤5.(S)-4-苄基-3-(2-((1R,3S)-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰基)噁唑烷-2-酮和脱氢类似物(A6-5)
将A6-4(A6-4a和A6-4b，2.579g，13.56mmol)、(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(2.402g，13.56mmol)和DMAP(0.497g，4.07mmol)溶解在DCM(40mL)中。将溶液在氮气气氛下冷却至0℃，并逐滴添加DIC(2.96mL，18.98mmol)。将所得混合物搅拌17小时，然后使其缓慢升温至室温。过滤得到的悬浮液，并用DCM洗涤。将滤液真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱剂A：庚烷；洗脱剂B：EtOAc)纯化，得到呈微红色油的A6-5(作为A6-5a和A6-5b的混合物；3.983g，11.40mmol，84％产率)。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。分析方法15；A6-5a:tR＝6.63min,[M+H]+＝350.2；A6-5b:tR＝6.51min,[M+H]+＝348.2。
步骤6.(S)-4-苄基-3-(2-((1R,3S)-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰基)噁唑烷-2-酮和顺式类似物(A6-6)
向溶于THF(80mL)中的A6-5(3.983g，11.40mmol)中添加溴化镁(2.73g，14.82mmol)，并将所得混合物在55℃下搅拌30分钟，成为澄清溶液。冷却至室温后，添加10％Pd/C(0.364g，0.342mmol)，并将得到的悬浮液在H2-气氛下搅拌26小时，然后通过HyFlo过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物在EtOAc(100mL)和5％NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x20mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩至干，得到呈黄色油的A6-6(作为含有约20％的顺式异构体的混合物)(3.594g，10.29mmol，90％产率)。将产物不经纯化用于下一步骤。分析方法15；tR＝6.61；[M+H]+＝350.2。
实例2.5：2-(6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-基)乙酸(A7-3)的合成
Figure BDA0003071338590001771
步骤1.乙基2-(6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-亚基)乙酸酯(A7-1)
在0℃下，向NaH(2.072g，51.8mmol)在THF(60mL)中的悬浮液中经40分钟滴加乙基2-(二乙氧基磷酰基)-乙酸酯(10.28mL，51.8mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌5分钟，然后经15分钟滴加在THF(40mL)中的6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-酮(4.93g，37mmol)。除去冷却浴，并将反应在室温搅拌2.5小时，并且然后通过添加2M HCl水溶液(25.0mL，50.0mmol)淬灭。真空除去THF，并将得到的残余物在EtOAc(250mL)和5％NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x40mL)和5％NaHCO3水溶液/盐水(1:1)(60mL)洗涤。添加正丁醇(50mL)和盐水(50mL)，并分离各相。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈绿黑色油的A7-1(假定为37mmol)。粗产物用于下一步。分析方法10；tR＝0.79min和0.84min；[M+H]+＝204.0。
步骤2.乙基2-(6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-基)乙酸酯(A7-2)
向溶于THF(100mL)中的A7-1(37mmol)中添加10％Pd/C(0.788g，0.740mmol)在H2O(10mL)中的悬浮液，并将所得混合物在H2气氛下搅拌22小时，并且然后通过HyFlo进行过滤。将滤液真空浓缩至干，并将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：庚烷/DIEA(98:2)；洗脱液B：EtOAc/DIEA(98:2))纯化。合并纯级分并真空浓缩至干，得到呈红褐色油的A7-2(2.805g，13.67mmol，2步产率37％)。分析方法11；tR＝0.73min；[M+H]+＝206.1。
步骤3. 2-(6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-基)乙酸(A7-3)
向溶于二噁烷(30mL)中的A7-2(2.805g，13.67mmol)中添加1M NaOH(27.3mL，27.3mmol)，并将所得混合物在室温搅拌6小时，成为澄清溶液。真空除去二噁烷，添加饱和KH2PO4水溶液(50mL)，并将水相用EtOAc(17x30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈浅米黄色固体的A7-3-批次1(1.928g，10.88mmol，80％产率)。将水相真空浓缩至干。将所得残余物悬浮在DMA中，并将悬浮液过滤。将残余物用DMA洗涤，并将滤液真空浓缩至干，得到呈褐色漆的A7-3-批次2(425mg，2.398mmol，18％产率)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。分析方法11：tR＝0.44min；[M+H]+＝178.0。
实例2.6：2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(A8-3)的合成
Figure BDA0003071338590001781
步骤1.甲基(E)-4-(2-碘苯氧基)丁-2-烯酸酯(A8-1)
向2-碘苯酚(17.60g，80mmol)、K2CO3(11.06g，80mmol)和KI(13.28g，80mmol)中添加丙酮(80mL)，并将混合物冷却至0℃。经15分钟时间逐滴添加(E)-甲基4-溴丁-2-烯酸酯(9.56mL，80mmol)在丙酮(40mL)中的溶液。在0℃下搅拌30分钟后，移去冷却浴，并继续搅拌21.5小时。过滤反应，并真空除去丙酮。将残余物在EtOAc(150mL)和1M NaOH(15mL)之间分配。将有机相用1M NaOH(4x15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈褐色油A8-1(23.368g，73.5mmol，92％产率)，其无需纯化即可用于下一步骤。分析方法10；tR＝1.14min；[M+H]+＝319.0。
步骤2.甲基2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸酯(A8-2)
在-100℃下，向在氩气气氛下并在氩气气氛下冷却至-100℃的溶于THF(210mL)中的A8-1(19.72g，62mmol)中经1小时45分钟滴加1.6M BuLi在己烷中的溶液(42.6mL，68.2mmol)(在THF中(30mL))。将所得混合物在-100℃下搅拌1小时，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液(40mL)淬灭。将反应混合物真空浓缩，直到除去大部分THF。将混合物在EtOAc(500mL)和5％KHSO4水溶液(50mL)之间分配。将有机相用5％KHSO4水溶液(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈黄色油的A8-2(假定为62mmol)。粗产物用于下一步。从A8-1(10mmol)合成另一批A8-2(10mmol)。分析方法10；tR＝0.91min；[M+H]+＝193.0。
步骤3. 2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(A8-3)
向溶于二噁烷(100mL)中的A8-2(72mmol)中添加1M NaOH(144mL，144mmol)，并将所得混合物在室温搅拌70分钟。将反应混合物在EtOAc(150mL)和2M HCl水溶液(80mL)之间分配并且将水相用EtOAc(2x50mL)洗涤。将合并的有机相用5％KHSO4水溶液(2x30mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈褐色固体的A8-3(假定为72.0mmol)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝[M-H]-＝177.0。
实例2.7：(S)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4,4,4-三氟丁酸(A14)的合成
Figure BDA0003071338590001791
步骤1.(S)-4-苄基-3-(4,4,4-三氟丁酰基)噁唑烷-2-酮A14-1
在0℃向(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(1.871g，10.56mmol)、DMAP(0.25g，2.11mmol)和4,4,4-三氟丁酸(1.5g，10.56mmol)在DCM(21mL)中的溶液中添加DCC(2.17g，6.49mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。过滤得到的乳状混合物，并将滤饼用DCM洗涤。浓缩滤液，并将获得的白色固体吸收在EtOAc中。将有机相用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用在庚烷中的0-50％EtOAc洗脱)纯化，干燥后得到希望的化合物A14-1(2.7g，85％)。
步骤2.叔丁基(S)-3-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)-5,5,5-三氟戊酸酯A14-2
在-78℃下向(S)-4-苄基-3-(4,4,4-三氟丁酰基)噁唑烷-2-酮(2.7g，8.96mmol)在THF(60L)中的搅拌溶液中经10分钟时间缓慢地添加在THF中的1.0M NaHMDS(10.75mL，10.75mmol)，并在-78℃下将所得混合物搅拌1小时。然后在-78℃下逐滴添加叔丁基2-溴乙酸酯(2.62g，13.44mmol)并搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶快速柱色谱法(用在庚烷中的0-50％EtOAc洗脱)纯化，得到希望的化合物A14-2(2.22g，60％)。
步骤3.(S)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-4,4,4-三氟丁酸(A14)
在0-5℃下向叔丁基(S)-3-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)-5,5,5-三氟戊酸酯(2.22g，5.34mmol)在THF(28.5mL)中的搅拌溶液中添加30％H202(2.18mL，21.37mmol)，并在相同温度下搅拌30分钟。然后在0-5℃下添加LiOH·H2O(0.512g，21.37mmol)在水(7.12mL)中的溶液，并继续搅拌1小时。将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(1.6L)和饱和碳酸氢钠水溶液(1.6L)淬灭。减压除去溶剂，用水稀释，并用DCM洗涤以除去杂质。将水相冷却至5℃，并用6M HCl酸化(pH约1.5)，并将产物用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机相用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到希望的化合物A14(1.27g，93％)，其无需纯化即可用于下一步。
实例2.8：(R)-2-(4-(叔丁氧基)-2-羧基-4-氧代丁基)吡啶-1-氧化物(A15)的合成
Figure BDA0003071338590001811
步骤1.(R)-叔丁基4-(4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-氧代丁酸酯(A15-1)
根据实例2.7中所述的针对中间体A14-1的相同程序，从(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮and 4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸起始，制备标题化合物A15-1。
步骤2.(R)-叔丁基4-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)丁酸酯(A15-2)
在-78℃下向包含在THF(100mL)中A15-1(4g，12.00mmol)的圆底烧瓶中滴加NaHMDS(在THF中1M)(14.40mL，14.40mmol)。将所得混合物在-78℃下再搅拌30分钟，并且然后经40分钟分批添加2-(溴甲基)吡啶(2.270g，13.20mmol)。将反应混合物在-78℃下剧烈搅拌1.5小时，用NH4Cl的饱和水溶液淬灭，并用EtOAc和H2O稀释。将分离的水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用0-100％EtOAc/庚烷洗脱，产物在约60％EtOAc洗脱)纯化，得到呈微红色油的A15-2(在储存后固化，3.68g，72％)。
步骤3.(R)-4-(叔丁氧基)-4-氧代-2-(吡啶-2-基甲基)丁酸(A15-3)
根据实例2.7步骤3中对于中间体A14所述的程序，从A15-2(3.68g，8.67mmol)起始，制备标题化合物A15-3(1.95g，85％)。该物质无需纯化即可用于下一步。
步骤4.(R)-4-叔丁基1-甲基2-(吡啶-2-基甲基)琥珀酸酯(A15-4)
向A15-3(1.95g，7.35mmol)的无水MeOH(12mL)中的并在冰浴中冷却的溶液中添加在己烷中的TMSCH2N2(11mL，22.0mmol)。然后将所得混合物温热至室温并搅拌1小时。添加另外6mL的TMSCH2N2，并继续搅拌另外30分钟。然后将反应混合物用乙酸(8mL，140mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到A15-4(1.83g，89％)，其无需纯化即可用于下一步。
步骤5.(R)-2-(4-(叔丁氧基)-2-(甲氧基羰基)-4-氧代丁基)吡啶1-氧化物(A15-5)
在0℃下向A15-4(1.83g，6.55mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加mCPBA(2.94g，13.10mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。添加NaHCO3的饱和水溶液，并将反应混合物用EtOAc萃取三次。将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用0-15％MeOH/DCM洗脱，产物在约15％MeOH洗脱)纯化，得到呈浅褐色油的希望的产物A15-5(1.5g，78％)。
步骤6.(R)-2-(4-(叔丁氧基)-2-羧基-4-氧代丁基)吡啶-1-氧化物(A15)
向A15-5(1.5g，5.08mmol)在THF(36mL)和ACN(12mL)中的溶液中添加1M LiOH水溶液(10.16mL，10.16mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，并且然后在减压下浓缩(在25℃的浴中)。将得到的残余物用4M HCl酸化至pH 4，并用DCM萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈浅稠褐色油的A15(1.55g，98％)，其无需纯化即可用于下一步骤。
实例2.9：(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(A16)的合成
Figure BDA0003071338590001831
步骤1和2.(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊-4-烯酸(A16-2)
根据实例2.8步骤2和3中针对A15所述的程序，从中间体A15-1起始，制备标题化合物A16-2。
步骤3.(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(A16)
向A16-2(500mg，2.33mmol)在EtOAc(10mL)中的混合物中添加Pd(OH)2(100mg，2.33mmol)。将所得混合物用氢冲洗三次，并在氢气氛下于室温搅拌过夜。然后将反应混合物通过
Figure BDA0003071338590001833
垫过滤，浓缩滤液，在高真空下干燥后得到呈粗产物的A16(695mg，定量产率)。该物质无需纯化即可用于下一步。
实例2.10：(R)-2-(4-(叔丁氧基)-2-羧基-4-氧代丁基)-6-甲基吡啶1-氧化物(A34)的合成
Figure BDA0003071338590001832
步骤1.(R)-叔丁基4-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氧代丁酸酯(A34-1)
在-78℃下，向在THF(104mL)中的A15-1(31.19g，94mmol)中滴加NaHMDS(在THF中的1M)(112mL，112mmol)。将反应混合物在-78℃下再搅拌30分钟。然后经20分钟滴加2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(19.15g，103mmol，在15mL THF+20mL DMSO红色溶液中)。添加后，将反应(内部含有大量固体)在-78℃下搅拌，然后温热至室温过夜，得到深红色溶液。将反应混合物在室温下用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用EtOAc/H2O稀释。将水相用盐饱和，并用EtOAc萃取。将所有有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过在330g硅胶柱上的快速色谱法(用0-80％EtOAc/庚烷洗脱)纯化。使用第二个330g金柱纯化(用30-50％EtOAc/庚烷洗脱)具有杂质的级分，分离出26.33g(60mmol，64.2％产率)标题产物A34-1。分析方法5,tR＝1.19,min,[M+H]+＝439.5。
步骤2. 2-((R)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)-6-甲基-1l4-吡啶-1-醇酸酯(A34-2)
向A34-1(26.33g，60.0mmol)在DCM(300mL)中的溶液中一次性添加作为固体形式的mCPBA(26.9g，120mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。一旦LCMS显示出起始材料已完全消耗以及与完全转化为希望的产物一致的峰。将反应混合物用在水(约25mL)中的亚硫酸钠(7.57g，60mmol)处理，并且然后倒入饱和碳酸氢钠溶液中。用DCM萃取水相两次。将合并的有机相再次用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过快速色谱法(330g柱，吸收到二氧化硅上，用在DCM中的0-10％MeOH洗脱)纯化，得到希望的产物A34-2(24.39g，53.7mmol，89％产率)。分析方法5,tR＝1.02,min,[M+H]+＝455.4。
步骤3.(R)-2-(4-(叔丁氧基)-2-羧基-4-氧代丁基)-6-甲基-1l4-吡啶-1-醇酸酯(A34)
向包含悬浮在THF(286ml)中并冷却至0℃的A34-2(24.39g，53.7mmol)的圆底烧瓶中，添加过氧化氢(21.93mL，215mmol)，然后添加在水(72mL)中的氢氧化锂(5.14g，215mmol)，保持内部温度低于5℃，并将所得混合物在0℃下搅拌。2小时后，LCMS显示起始材料已完全消耗(仅水解的噁唑烷酮)。通过添加饱和硫代硫酸钠水溶液来淬灭反应混合物，然后搅拌过夜。将混合物浓缩以除去THF，用DCM分配，并转移至分液漏斗。分离各相，并将水相用DCM(2x)萃取。这些有机相被丢弃。使用1M HCl将水相酸化至pH＝1，并且然后用EtOAc分配。分离各相，并将水相用EtOAc(2x)萃取。将合并的(EtOAc)有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到10.95g(37.1mmol，69.1％产率)的希望的物质A34。分析方法5,tR＝0.43,min,[M+H]+＝296.3。
除非另有说明，否则根据上文针对琥珀酸酯构建嵌段所述的程序，使用适当的起始材料，制备表2A中的以下中间体：
表2A：
Figure BDA0003071338590001851
Figure BDA0003071338590001861
Figure BDA0003071338590001871
实例3：构建嵌段B-二胺的合成
实例3.1：叔丁基(R)-(1-(4-氯苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(B1)的合成
Figure BDA0003071338590001881
步骤1.(R)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-氯苯基)丙酸(B1-1)
向溶于THF(25mL)中并冷却至0℃的N-Boc-D-Phe(4-Cl)-OH(2.30g，7.67mmol)中添加NaH(0.921g，23.02mmol)，并且将得到的悬浮液在0℃下搅拌40分钟。然后推进甲基碘(3.84mL，61.4mmol)，并继续搅拌16小时20分钟。将反应混合物温热至室温，然后通过添加H2O(2mL)淬灭，并且然后在EtOAc(70mL)和5％KHSO4水溶液(40mL)之间分配。将有机相用5％KHSO4水溶液(2x15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈米黄色油的B1-1(假定为7.67mmol)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝1.05min；[M-H]-＝312.1。
步骤2.叔丁基(R)-(3-(4-氯苯基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(B1-2)
向溶于DMF(25mL)中的B1-1(3.83mmol)、TBTU(1.599g，4.98mmol)和HOBT(0.587g，3.83mmol)中添加DIEA(1.539mL，8.81mmol)，并将所得溶液在室温搅拌20分钟。添加在EtOH中的甲胺(33％，0.954mL，7.66mmol)，并将反应混合物在室温搅拌105分钟并真空浓缩。将所得残余物在EtOAc(70mL)和5％NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈淡黄色固体的B1-2(假定为3.83mmol)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝1.06min；[M+H]+＝327.1。
步骤3.叔丁基(R)-(1-(4-氯苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(B1)
步骤3-1：将B1-2(3.83mmol)溶解在THF(20mL)中，并添加BH3DMS(1.091mL，11.49mmol)。将反应在50℃下搅拌18小时。
步骤3-2：通过添加MeOH(mL)淬灭来自步骤3-1的反应混合物。将所得溶液在50℃下搅拌75分钟，然后真空浓缩至干。
步骤3-3：向溶解在MeOH(25mL)中的来自步骤3-2的残留物中添加在H2O(2mL)中的10％Pd/C(0.122g，0.115mmol)，并将所得悬浮液在50℃搅拌18.5，然后通过HyFlo过滤。将滤液真空浓缩至干，得到呈淡黄色油的B1(1.183g，3.78mmol，3步的产率为99％)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝0.80min；[M+H]+＝313.2。
表3中的以下构建嵌段(BB)是根据实例3.1中针对构建嵌段B1所述的方法合成。
表3：构建嵌段B-二胺
Figure BDA0003071338590001891
Figure BDA0003071338590001901
实例3.2：叔丁基(R)-(1-(4-氯苯基)-3-(1-甲基环丙烷-1-羧酰胺)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(B5-1)的合成
Figure BDA0003071338590001902
向溶于DMF(5mL)中的1-甲基环丙烷甲酸(0.400g，4.00mmol)和TBTU(1.284g，4.00mmol)中添加DIEA(1.40mL；8.00mmol)，并将所得溶液在室温搅拌5分钟。然后添加在DMF(5mL)中的B3，并在室温下继续搅拌14.5小时。添加H2O(1mL)，并将所得混合物在EtOAc(75mL)和5％NaHCO3水溶液(15mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x15mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈浅褐色油的B5-1(假定为4.00mmol)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝1.17min；[M+H]+＝381.3。
实例3.3：叔丁基3-氨基-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(B8)和叔丁基(R)-3-氨基-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(B2)的合成
Figure BDA0003071338590001911
步骤1.叔丁基3-氨基-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(B8)
步骤1-1：向溶于甲苯(100mL)和DIEA(5.11ml，29.3mmol)中的1-(叔丁氧基羰基)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-甲酸(6.905g，19.51mmol)中添加二苯基磷酰基叠氮化物(5.48ml，25.4mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌2.5小时，然后在100℃搅拌4小时。将反应混合物在EtOAc(300mL)和5％NaHCO3水溶液(60mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x60mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。
步骤1-2：向溶于二噁烷(200mL)中的来自步骤1-1的残余物中添加1M NaOH(195ml，195mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩至干。将所得残余物在EtOAc(250mL)和5％Na2CO3水溶液(20mL)之间分配，并将水相用EtOAc(70mL)萃取。将合并的有机相用5％Na2CO3水溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩至干，得到呈黄色油的外消旋体B8(假定为19.5mmol)，其无需进一步纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝0.80min；[M+H]+＝325.2。
步骤2.叔丁基(R)-3-氨基-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(B2)
将外消旋体B8(19.5mmol)通过制备型SFC(仪器：Thar 200制备型SFC)使用以下条件下分离：柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm；洗脱液A：CO2；洗脱液B：EtOH(0.1％NH4OH)；梯度：B 45％；流速：200mL/min；背压：100巴；柱温：38℃；循环时间：约9min；化合物溶解在约130mL MeOH中；注射：10mL/注射。获得呈无色油的B2(较慢洗脱的异构体)(2.66g；7.78mmol；40％)。储存时发生部分结晶，从而允许通过X射线晶体学确认结构。分析方法10；tR＝0.77min；[M+H]+＝325.3。
实例3.3：(R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-胺盐酸盐(B7)的合成
Figure BDA0003071338590001921
向溶解于二噁烷(10mL)中的B2(2.09g，6.43mmol)中添加在二噁烷(50mL)和H2O(5mL)中的4M HCl，并将所得溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩至干，得到呈浅米黄色泡沫的B7(1.818g，6.11mmol，95％产率)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝0.40min；[M+H]+＝225.1。
实例4：构建嵌段AB的合成
实例4.1：(S)-4-(((R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-(4-氯苯基)-丙基)(甲基)氨基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸(AB1)的合成
Figure BDA0003071338590001922
步骤1.叔丁基(S)-4-(((R)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-氯苯基)丙基)(甲基)-氨基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸酯(AB1-1)
向溶于DCM(20mL)中的A3(417mg，1.436mmol)中添加HATU(601mg，1.580mmol)和DIEA(0.301mL，1.723mmol)，并将所得混合物在室温搅拌30分钟。然后添加B1(642mg，1.867mmol)在DCM(10mL)和DIEA(0.752mL，4.31mmol)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌4小时。添加另外的B1(99mg，0.287mmol)，并在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩并将得到的残余物在EtOAc(60mL)和5％NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x10mL)、5％KHSO4水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈黄色油的AB1-1(假定为1.436mmol)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝1.55min；[M+H]+＝585.4。
步骤2.(S)-4-(((R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-(4-氯苯基)丙基)-(甲基)氨基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸(AB1)
步骤2-1：将AB1-1(1.435mmol)溶于95％TFA/DCM(1:1)水溶液(20mL)中，并将所得溶液在室温搅拌90分钟，然后真空浓缩至干。
步骤2-2：向溶于二噁烷(16mL)中的来自步骤2-1的残留物中添加0.5M Na2CO3水溶液(8.61mL，4.31mmol)和Fmoc-OSu(0.484g，1.435mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌18.5小时，然后通过添加2M HCl水溶液(10mL)淬灭。真空除去二噁烷，添加EtOAc(75mL)，并分离各相。将有机相用5％KHSO4水溶液(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：庚烷/AcOH(99:1)；洗脱液B：EtOAc/AcOH(99:1))纯化。合并纯级分并真空浓缩至干。将残余物在EtOAc(70mL)和5％NaHCO3水溶液(5mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x5mL)，5％KHSO4水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩至干，得到呈无色漆的AB1(661mg，1.015mmol，2步产率71％)。分析方法10；tR＝1.41min；[M+H]+＝651.2。
表4中的以下构建嵌段(BB)是根据实例4.1中针对构建嵌段AB1和实例4.3中针对构建嵌段AB14所描述的从表1和表3中的单体构建嵌段A和B的程序来合成。
表4：构建嵌段AB
Figure BDA0003071338590001941
Figure BDA0003071338590001951
Figure BDA0003071338590001961
Figure BDA0003071338590001971
实例4.2：叔丁基(R)-4-(((R)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-氯苯基)丙基)-(甲基)氨基)-3-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸酯(AB13-2)的合成
Figure BDA0003071338590001981
步骤1.叔丁基(R)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-((叔丁氧基羰基)-(甲基)氨基)-3-(4-氯苯基)丙基)(甲基)氨基)-4-氧代丁酸酯(AB13-1)
向溶于DCM/DMF(2:1)(15mL)中的A13(362mg，0.88mmol)和TBTU(311mg，0.968mmol)中添加DIEA(0.231mL，1.320mmol)，并将所得溶液在室温搅拌40分钟。添加B1(391mg，1.250mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液，并在室温下继续搅拌150分钟。将反应混合物真空浓缩，然后在EtOAc(60mL)和5％NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈淡黄色油的AB13-1(约0.88mmol)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝1.54min；[M+H]+＝706.5。
步骤2.叔丁基(R)-4-(((R)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-氯苯基)丙基)(甲基)-氨基)-3-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸酯(AB13-2)
步骤2-1：向溶于THF(20mL)中的AB13-1(0.88mmol)中添加PS-硫酚(852mg，1.320mmol)和DBU(0.027mL，0.176mmol)，并将所得的悬浮液在室温搅拌2小时40分钟。滤出溶液，并用DCM小心地洗涤树脂。将合并的滤液真空浓缩至干。
步骤2-2：向溶于THF(20mL)中的来自步骤2-1的残余物中添加37％HCHO水溶液(0.262mL，3.52mmol)并且将所得溶液在室温搅拌20分钟。然后添加NaBH(OAc)3(0.746g，3.52mmol)，并将反应混合物在室温搅拌15小时40分钟。添加另外的37％HCHO水溶液(0.262mL，3.52mmol)，并在室温下继续搅拌1小时20分钟。添加另外的NaBH(OAc)3(0.746g，3.52mmol)，并继续搅拌4小时。添加MeOH(2mL)，并继续搅拌90分钟。添加AcOH(0.101mL，1.760mmol)，并将混合物搅拌3小时。添加另外的37％HCHO水溶液(0.262mL，3.52mmol)和NaBH(OAc)3(0.746g，3.52mmol)，并在室温下继续搅拌13.5小时。将反应混合物真空浓缩，并将所得残余物在EtOAc(50mL)和5％Na2CO3水溶液(15mL)之间分配。将有机相用5％Na2CO3水溶液(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：庚烷/DIEA(98:2)；洗脱液B：EtOAc/DIEA(98:2))纯化。合并纯级分并真空浓缩至干，得到呈无色油的AB13-2(335mg，0.654mmol，2步74％)。分析方法10；tR＝1.09min；[M+H]+＝512.0。
实例4.3：(R)-4-((R)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-4-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)丁酸(AB14)的合成
Figure BDA0003071338590001991
步骤1.叔丁基(R)-4-((R)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-4-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)丁酸酯(AB14-1)
步骤1-1：向A2(491mg，1.500mmol)和TBTU(482mg，1.500mmol)在DMA(10mL)中的溶液中添加DIEA(0.341mL，1.950mmol)。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后添加B7(446mg，1.50mmol)在DMA(10mL)和DIEA(1.048mL，6.00mmol)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3.25小时，然后真空除去DMA。将所得残余物在EtOAc(70mL)和5％NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到浅褐色油。
步骤1-2：向溶于DCM(10mL)中的来自步骤1-1的残留物中添加DIEA(0.524mL，3.00mmol)、和Fmoc-Cl(388mg，1.500mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。将所得残余物在EtOAc(60mL)和5％NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：庚烷/DIEA(98:2)；洗脱液B：EtOAc/DIEA(98:2))纯化。合并纯级分并真空浓缩至干。将残余物溶于DCM中，并将溶液真空浓缩至干，得到呈白色泡沫的AB14-1(775mg，1.116mmol，74％产率)。分析方法10；tR＝1.47min；[M+H]+＝694.5。
步骤2.(R)-4-((R)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-4-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)丁酸(AB14)
在0℃下，向AB14-1(774mg，1.115mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.298mL，11.15mmol)在DCM(15mL)中的溶液中滴加TMSOTf(1.007mL，5.57mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌2.5小时。添加EtOAc(60mL)和5％NaHCO3水溶液(5mL)，并分离各相。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x5mL)和盐水(10mL)洗涤。将合并的水相用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，并与第一有机相合并。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将残余物溶于DCM中，并将溶液真空浓缩至干，得到呈米黄色泡沫的AB14(约1.115mmol)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝1.20min；[M+H]+＝638.3。
实例4.4：甲基(S)-4-((R)-3-氨基-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸酯(AB17)的合成
Figure BDA0003071338590002011
步骤1.叔丁基(R)-4-((R)-3-氨基-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-4-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)丁酸酯(AB17-1)
向A3(93mg，320μmol)和TBTU(103mg，320μmol)在DMA(4mL)中的溶液中添加DIEA(0.073mL，416μmol)。将所得溶液在室温搅拌15分钟，然后添加B7(117mg，320μmol)在DMA(3mL)和DIEA(0.291mL，1664μmol)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16.5小时，然后在EtOAc(50mL)和5％NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到AB17-1(假定为0.32mmol)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝1.12min；[M+H]+＝497.2。
步骤2.甲基(S)-4-((R)-3-氨基-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸酯(AB17)
向溶解在MeOH(10mL)中的AB17-1(0.30mmol)中添加SOCl2(0.219mL，3.00mmol)，并将所得混合物在室温搅拌3.5小时。添加另外的SOCl2(0.438mL，6.00mmol)，并且在室温下继续搅拌24小时。添加更多SOCl2(0.438mL，6.00mmol)，并将所得混合物在室温搅拌16.5，然后真空浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc(50mL)和5％NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩至干，得到呈黄色油的AB17(123mg，0.270mmol，2步90％产率)。将产物不经纯化用于下一步骤。分析方法10；tR＝0.96min；[M+H]+＝455.2。
实例5：构建嵌段C-α-氨基酸
表5显示了用作构建嵌段C的α-氨基酸。
表5：构建嵌段C-α-氨基酸
Figure BDA0003071338590002021
实例6：构建嵌段D-α-氨基酸
实例6.1：(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-吗啉代己酸三氟乙酸酯(D2)的合成
Figure BDA0003071338590002022
步骤1-1：向Boc-Lys-OtBu HCl(339mg，1.00mmol)和K2CO3(415mg，3.00mmol)中添加DMA(8mL)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.126mL，1.000mmol)。将得到的悬浮液在70℃下搅拌18小时，然后在EtOAc(60mL)和5％NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。粗产物无需纯化即可用于下一步。
步骤1-2：将来自步骤1-1的残余物溶于95％TFA水溶液(10mL)中，并将所得溶液在室温搅拌1小时，然后真空浓缩至干。粗产物无需纯化即可用于下一步。
步骤1-3：向溶于二噁烷(5mL)和H2O(2mL)中的来自步骤1-2的残留物中添加0.5MNa2CO3水溶液(6.00mL，3.00mmol)和Fmoc-OSu(304mg，0.900mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌90分钟，然后通过添加2M HCl水溶液(3mL)淬灭。真空除去二噁烷，并将粗残余物在EtOAc(50mL)和H2O(10mL)之间分配。将有机相用盐水(10mL)洗涤。将合并的水相用EtOAc(20mL)萃取，并且将所得有机相用盐水(5mL)洗涤。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的D2(264.5mg，0.479mmol，48％产率)。分析方法10；tR＝0.71min；[M+H]+＝439.3。
表6显示了用作构建嵌段D的α-氨基酸。
表6：构建嵌段D-α-氨基酸
Figure BDA0003071338590002031
Figure BDA0003071338590002041
实例6.2：(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氟丁酸(D5)的合成
Figure BDA0003071338590002051
步骤1. 3-(叔丁基)4-甲基(4S)-1,2,3-氧杂噻嗪烷-3,4-二甲酸酯2-氧化物(D5-1)
在4℃下向咪唑(173.4g，2.55mol)和三乙胺(132.0mL，939mmol)在DCM(3L)中的溶液中经1小时逐滴添加SOCl2(65mL)。将悬浮液在4℃下搅拌25分钟，并经30分钟添加甲基(叔丁氧基羰基)-L-高丝氨酸酯(110.65g，90％含量，427.0mmol)在DCM(0.5L)中的溶液。将反应混合物在4℃下搅拌2小时20分钟，然后通过添加H2O(1.2L)淬灭。分离各相，并且将水相用DCM(0.5L)萃取。将合并的有机相用H2O(1L)和盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶色谱法纯化。获得呈黄色油的D5-1(78.14g，279.8mmol，66％产率)。
步骤2. 3-(叔丁基)4-甲基(4S)-1,2,3-氧杂噻嗪烷-3,4-二甲酸酯2-氧化物(D5-2)
在0℃下向D5-1(97.3g，348.4mmol)在ACN(1.8L)和EtOAc(180mL)中的溶液中添加RuCl3 H2O(4.19g，20.2mmol)，随后经15分钟添加NaIO4(149.0g，696.7mmol)在H2O(800mL)中的浑浊溶液。将反应混合物在0℃下搅拌85分钟，然后添加Et2O(1400mL)。过滤得到的悬浮液，并分离各相。用Et2O(2x800mL)萃取水相。将合并的有机相用NaHCO3溶液(1000mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈白色固体的D5-2(92.75g，282.7mmol，NMR纯度90％，81％产率)。粗产物不经纯化即用于下一步。
步骤3.甲基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟丁酸酯(D5-3)
在室温下向溶于ACN(1L)中的D5-2(92.75g，90％纯度，282.7mmol)中缓慢添加在THF中的1M四丁基氟化铵(466.5mL；466.5mmol)，并将反应混合物在60℃搅拌2小时。真空蒸发溶剂，并且将得到的油与4M HCl水溶液(800mL)混合，并且在搅拌下加热至60℃持续90分钟。将反应混合物真空浓缩至干。将所得残余物与甲苯共蒸发至干，得到粘稠的黄色油。将粗中间体溶解在MeOH(1200mL)中，并在5℃下添加SOCl2(102.6mL，1.41mol)，并将所得混合物在回流下搅拌22小时。起始材料完全消耗完后，真空除去溶剂，并将粗产物与甲苯共蒸发至干。
在5℃下向溶于1M NaHCO3水溶液和二噁烷(200mL)中的所获得的油中添加Boc2O(124.1g，568.6mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液，并将所得混合物温热至室温并且搅拌21小时。添加H2O(500mL)和Et2O(500mL)，并分离各相。用Et2O(2x500mL)萃取水相。将合并的有机相用H2O(500mL)和盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶色谱法纯化。获得呈黄色油的D5-3(55.0g，233.8mmol，83％产率)。
步骤4.(S)-2-氨基-4-氟丁酸(D5-4)
将D5-3(55.0g，233.8mmol)溶于4M HCl(1000mL)中，并将反应混合物在95℃搅拌17小时，然后真空浓缩。通过与甲苯共蒸发实现进一步干燥。获得呈黄色固体的D5-4(33.94g，194mmol，90％纯度，83％产率)。
步骤5.(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氟丁酸(D5)
向溶于0.5M NaHCO3水溶液(1L，500mmol)中的D5-4(33.9g，194mmol)中添加ACN/THF(4:1)。将所得混合物冷却至0℃，并添加Fmoc-OSu(75.35g，223.4mmol)在ACN/THF(4:1)(500mL)中的溶液。使反应混合物温热至室温，并搅拌23.5小时。添加冰(1000mL)，并将反应混合物小心地通过添加浓HCl(25mL)酸化至约2-3的pH值。添加Et2O(2L)，并分离各相。用Et2O(600mL)萃取水相。将合并的有机相用H2O(600mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶色谱法纯化。合并纯级分并真空浓缩至干。将所得残余物悬浮在甲苯(150mL)中，并将悬浮液真空浓缩至干。将该步骤重复两次。得到呈灰白色固体的D5(17.5g，50.7mmol，26％产率)。分析方法10；tR＝0.96min；[M+H]+＝344.1。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,2H),7.71(t,J＝7.2Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,2H),4.55(dt,J＝9.7,5.0Hz,0.5H),4.48(dt,J＝9.7,4.8Hz,1H),4.40(td,J＝8.9,4.4Hz,0.5H),4.30(d,J＝7.1Hz,2H),4.22(t,J＝7.0Hz,1H),4.06(td,J＝9.6,4.4Hz,1H),2.14(dtt,J＝19.0,8.7,4.4Hz,1H),1.92(dtd,J＝31.2,10.2,5.1Hz,1H)。
实例7：构建嵌段E-醛
实例7.1：4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-苯甲醛(E2)的合成
Figure BDA0003071338590002071
步骤1. 5-溴-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑(E2-1)
向5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1.890g，10.0mmol)在DCM(70mL)中的溶液中添加吡咯烷(1.643mL，20.0mmol)。在室温搅拌25分钟后，添加NaBH(OAc)3(8.48g，40.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌105分钟，然后真空浓缩至干。将所得残余物在EtOAc(250mL)和1MNaOH水溶液(50mL)之间分配。将有机相用1M NaOH(2x40mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈黄色固体的E2-1(假定为10.0mmol)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法11；tR＝0.66min；[M+H]+＝244.1。
步骤2. 4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯酚(E2-2)
向E2-1(10.0mmol)、(4-羟基苯基)硼酸(2.76g，20.0mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.978g，1.50mmol)中添加二噁烷(30mL)和1M Na2CO3水溶液(30mL)并将所得混合物在N2气氛下于100℃搅拌4小时。添加另外的(4-羟基苯基)硼酸(1.379g，10.0mmol)，并在100℃下继续搅拌135分钟。然后添加另外的(4-羟基苯基)硼酸(1.379g，10.0mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.244g，0.375mmol)并在100℃下基序搅拌18.75小时。添加EtOAc(250mL)和H2O(50mL)，并将混合物通过Hyflo过滤。分离各相，有机相用5％NaHCO3水溶液(3x40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：EtOAc/MeOH/DIEA(95:5:2)；洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(85:15:2))纯化，得到呈褐色固体状的E2-2(2.28g，8.86mmol，经2步产率89％)。分析方法11；tR＝0.76min；[M+H]+＝258.1。
步骤3. 4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯甲醛(E2)
向溶解在NMP(20mL)中的E2-2(1.029g，4mmol)和4-氯-2-氟苯甲醛(0.824g，5.20mmol)中添加K2CO3(1.437g，10.40mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌18小时，然后在EtOAc(125mL)和H2O(20mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：EtOAc/DIEA(98:2)；洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(90:10:2))纯化，得到呈褐色油的E2(1.25g，3.16mmol，79％产率)。分析方法10；tR＝0.79min；[M+H]+＝396.2。
按照实例7.1中针对E2所述的程序，从作为起始材料的E9-4、(4-羟基苯基)硼酸和4-氯-2-氟苯甲醛起始，合成E9。
实例7.2：4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吗啉代甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯甲醛(E3)
Figure BDA0003071338590002091
步骤1. 5-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(E3-1)
将5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1.890g，10mmol)、(4-羟基苯基)硼酸(2.76g，20.00mmol)和Pd(PPh3)4(0.578g，0.500mmol)在DMF(40mL)和1M Na2CO3水溶液(30mL，30.0mmol)中的混合物在N2气氛下于90℃搅拌5小时。将混合物通过HyFlo过滤，并将滤液在EtOAc(100mL)和H2O(50mL)之间分配。将水相用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈橄榄色固体的E3-1(假定为10mmol)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝0.60min；[M+H]+＝203.1。
步骤2. 4-(1-甲基-2-(吗啉代甲基)-1H-咪唑-5-基)苯酚(E3-2)
向E3-1(2.5mmol)中添加DCM(10mL)和吗啉(0.431mL，5.00mmol)。将所得混合物在室温搅拌140分钟，然后添加NaBH(OAc)3(1060mg，5.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后在EtOAc(70mL)和5％NaHCO3水溶液(15mL)之间分配。用EtOAc(2x20mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈浅橄榄色固体的E3-2(677mg，2.477mmol，2步产率99％)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝0.42min；[M+H]+＝274.2。
步骤3. 4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吗啉代甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯甲醛(E3)
向4-氯-2-氟苯甲醛(550mg，3.47mmol)和K2CO3(890mg，6.44mmol)中添加E3-2(677mg，2.477mmol)在NMP(10mL)中的溶液。将悬浮液在80℃下搅拌21小时。将反应混合物在EtOAc(60mL)和H2O(15mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：EtOAc/DIEA(98:2)；洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(85:15:2))纯化。合并纯级分并真空浓缩至干，得到呈米黄色固体的E3(579mg，1.406mmol，57％产率)。分析方法10；tR＝0.81min；[M+H]+＝412.1。
表7中的以下构建嵌段(BB)是根据实例7.1中针对构建嵌段E2，实例7.2中针对构建嵌段E3，实例7.7中针对构建嵌段E12，实例7.10中针对构建嵌段E17以及实例7.14中针对构建嵌段E23所述的程序进行合成。
表7：构建嵌段F-醛
Figure BDA0003071338590002101
Figure BDA0003071338590002111
Figure BDA0003071338590002121
Figure BDA0003071338590002131
Figure BDA0003071338590002141
Figure BDA0003071338590002151
实例7.3：3,5-二氟-4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯酚(E8-3)的合成
Figure BDA0003071338590002152
步骤1. 3,5-二氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚(E8-1)
步骤1-1：向溶于DCM(20mL)中的2,6-二氟-4-羟基苯甲醛(949mg，6.00mmol)中添加在甲醇中的2M甲胺(9.00mL，18.00mmol)，然后添加MgSO4(4333mg，36.0mmol)。将得到的悬浮液在室温搅拌13.5小时，然后过滤。将获得的残余物用DCM(约40mL)洗涤，并将滤液真空浓缩至干，得到橙褐色固体，其无需纯化即可用于下一步。
步骤1-2：向TOSMIC(1523mg，7.80mmol)中添加步骤1-1的残余物在MeOH(15mL)和DIEA(3.14mL，18.00mmol)中的溶液。将所得混合物在70℃下搅拌3小时，然后真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：EtOAc/MeOH/DIEA(95:5:2)；洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(90:10:2))纯化，得到呈米黄色固体的E8-1(960mg，4.57mmol，76％产率)。分析方法11；tR＝0.71min；[M+H]+＝211.1。
步骤2. 5-(2,6-二氟-4-羟基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(E8-2)
向溶于THF(5mL)和TTPA(5mL)(三(N,N-四亚甲基)磷酸三酰胺)中并冷却至-30℃的E8-1(0.420g，2.00mmol)中逐滴添加n-BuLi(在己烷中1.6M)(7.50mL，12.00mmol)。将反应混合物在-25℃至-35℃下搅拌65分钟(在添加n-BuLi后形成一些凝胶)。添加另外的TTPA(1.0mL)和n-BuLi(在己烷中1.6M)(1.25mL，2.00mmol)，并在-25℃下继续搅拌5分钟。然后逐滴添加DMF(1.55mL，20.0mmol)，并将所得混合物搅拌1小时，然后温热至-10℃。将反应混合物通过添加AcOH(0.916mL，16.0mmol)淬灭，并在EtOAc(50mL)和5％NaHCO3(15mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈黄色油的E8-2(约2.0mmol)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法11；tR＝1.10min；[M+H]+＝239.1。
步骤3. 3,5-二氟-4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯酚(E8-3)
将E8-2(2.0mmol)溶于DCM(20mL)和吡咯烷(0.331mL，4.00mmol)中。将得到的溶液在室温搅拌5分钟，并添加NaBH(OAc)3(0.848g，4.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌45分钟，然后在EtOAc(40mL)和1M HCl水溶液(10mL)之间分配。将有机相用1M HCl水溶液(3x10mL)萃取。将合并的水相通过添加4M NaOH水溶液碱化至pH＝8-9并且然后用EtOAc(3x40mL)洗涤。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈黄色油的E8-3(约2.0mmol)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法11；tR＝0.84min；[M+H]+＝294.2。
实例7.4：(R)-1-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(E9-4)的合成
Figure BDA0003071338590002171
步骤1.(R,E)-N-((5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(E9-1)
向在无水DCM(40mL)中的5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(3g，15.87mmol)中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.116g，17.46mmol)和无水硫酸铜(5.07g，31.7mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后通过
Figure BDA0003071338590002172
垫过滤，用DCM冲洗。将滤液真空浓缩，并将粗产物通过快速硅胶色谱(用在庚烷中的0→100％EtOAc洗脱)纯化，得到呈白色固体的E9-1(4g，13.69mmol，86％产率)。分析方法5；tR＝0.83min；[M+H]+＝294.2。
步骤2.(R)-N-((R)-1-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(E9-2)
在-50℃下，向E9-1(2.7g，9.24mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液中，通过注射器添加在二乙醚(7.08mL，21.25mmol)中的3M MeMgBr，并将所得混合物在-50℃下搅拌1小时，并且然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。温热至室温后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释，并用DCM(2x60mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到白色固体。将产物从EtOAc/庚烷中重结晶，得到呈白色粉末的E9-2(2.03g，6.59mmol，71％产率)。分析方法5；tR＝0.68min；[M+H]+＝310.1。
步骤3.(R)-1-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙胺盐酸盐(E9-3)
向E9-2(2.02g，6.55mmol)在无水MeOH(10mL)中的悬浮液中添加在二噁烷(6.55mL，26.2mmol)中的4M HCl。所得混合物变澄清，并在室温搅拌1小时。添加二乙醚(100mL)，导致形成沉淀。通过过滤收集沉淀物，得到呈白色粉末的E9-3(约6.55mmol)。粗物质无需纯化即可用于下一步。分析方法5；tR＝0.51min；[M+H]+＝203.9。
步骤4.(R)-1-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N,N-二甲基乙胺(E9-4)
向E9-3(6.55mmol)中添加无水DCM(50mL)、多聚甲醛(1.967g，65.5mmol)、NaBH(OAc)3(3.47g，16.38mmol)和AcOH(5mL)。将所得混合物在室温搅拌两天。添加另外的NaBH(OAc)3(1600mg，7.55mmol)和多聚甲醛(600mg，20.0mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用2N Na2CO3水溶液(100mL)淬灭并用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈黄色油的E9-4(1.46g，3.14mmol，2步产率48％)。粗物质无需纯化即可用于下一步。分析方法5；tR＝0.66min；[M+H]+＝233.9。
实例7.5：叔丁基3-(5-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸酯(E10-4)的合成
Figure BDA0003071338590002181
步骤1. 5-(4-(苄基氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑(E10-1)
向(4-(苄基氧基)苯基)硼酸(2.281g，10.00mmol)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑(1.610g，10.00mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.326g，0.500mmol)中添加二噁烷(25mL)和1M Na2CO3水溶液(25mL，25.00mmol)。将所得混合物在N2气氛中于100℃搅拌2.5小时，并且然后在EtOAc(200mL)和H2O(20mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x25mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：EtOAc/DIEA(98:2)；洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(90:10:2))纯化，得到E10-1(1.173g，4.44mmol，44％产率)。分析方法10；tR＝0.75min；[M+H]+＝265.2。
步骤2. 5-(4-(苄基氧基)苯基)-2-碘-1-甲基-1H-咪唑(E10-2)
在-50℃下，经10分钟向溶于THF(50mL)中、冷却至-50℃并且在N2气氛下的E10-1(538mg，2.035mmol)中逐滴添加在己烷(1.781mL，2.85mmol)中的1.6M n-BuLi。在-50℃下搅拌20分钟后，经5分钟逐滴添加另外的在己烷(0.509mL，0.814mmol)中的1.6M n-BuLi。褐色悬浮液变成红色溶液。在-50℃下搅拌10分钟后，经10分钟逐滴添加在THF(5mL)中的N-碘琥珀酰亚胺(641mg，2.85mmol)。将反应混合物在-50℃下搅拌1小时，并且然后通过添加H2O(10mL)淬灭。真空除去THF，并将所得残余物在EtOAc(80mL)和5％NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x5mL)洗涤。将合并的水相用EtOAc(2x20mL)洗涤。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：庚烷/DIEA(98:2)；洗脱液B：EtOAc/DIEA(98:2))纯化，得到呈米黄色固体的E10-2(372mg，0.953mmol，47％产率)。分析方法10；tR＝1.12min；[M+H]+＝391.0。
步骤3. 4-(2-碘-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚(E10-3)
将E10-2(405.3mg，1.039mmol)溶于95％TFA/苯甲硫醚(95:5)水溶液(20mL)中并且将所得混合物在室温搅拌43小时，然后真空浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc(70mL)和5％NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗残余物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：庚烷/DIEA(98:2)；洗脱液B1：EtOAc/DIEA；洗脱液B2：EtOAc/MeOH/DIEA(90:10:2))纯化，得到E10-3(165mg，0.55mmol，53％产率)。分析方法10；tR＝0.55min；[M-H]-＝299.0。
步骤4.叔丁基3-(5-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸酯(E10-4)
向E10-3(450mg，1.50mmol；来自若干批次)、叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸酯(531mg，1.800mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(48.9mg，0.075mmol)中添加二噁烷(8mL)和1M Na2CO3(4.50mL，4.50mmol)。将所得混合物在N2气氛中于90℃搅拌90分钟，然后在EtOAc(50mL)和H2O(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈褐色固体的E10-4(约1.50mmol)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝0.72min；[M+H]+＝342.2。
实例7.6：4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛(E11)的合成
Figure BDA0003071338590002201
步骤1. 4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯甲醛(E11-1)
向4-氯-2,6-二氟苯甲醛(88mg，0.50mmol)、E2-2(129mg，0.500mmol)和K2CO3(207mg，1.500mmol)中添加NMP(2.5mL)，并将得到的悬浮液在室温下搅拌放置16小时，然后在60℃放置7.5小时。将包含E11-1的溶液用于下一步。
步骤2. 4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯甲醛(E11)
将2,2,2-三氟乙醇(0.044mL，0.600mmol)添加到含有E11-1的溶液中，并将所得混合物在80℃下搅拌22小时。添加另外的2,2,2-三氟乙醇(0.044mL，0.600mmol)，并在80℃下继续搅拌21小时。将反应混合物在EtOAc(50mL)和H2O(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x10mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：EtOAc/DIEA(98:2)；洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(90:10:2))纯化，得到E11(165mg，0.334mmol，2步产率67％)。分析方法10；tR＝0.87min；[M+H]+＝494.2。
实例7.7：2-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苯甲醛(E12)的合成
Figure BDA0003071338590002211
步骤1. 4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚(E12-1)
向E3-1(500mg，2.47mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷(0.33mL，4.95mmol)和乙酸(0.42mL，7.42mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后一次性添加NaBH(OAc)3(1.15g，5.44mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用MeOH淬灭并浓缩。将粗产物吸收在DCM中的20％IPA中，并用饱和碳酸氢钠洗涤一次。然后再次用在DCM中的20％IPA萃取水相。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，干燥后得到呈泡沫的E12-1(602mg，定量产率)。该物质无需纯化即可用于下一步。分析方法5：tR＝0.77min；MS[M+H]+＝244.2。
步骤2. 2-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苯甲醛(E12)
将在N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中的E12-1(171mg，0.70mmol)和碳酸钾(486mg，3.51mol)放入圆底烧瓶中。将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后添加4-氯-2-氟苯甲醛(123mg，3.51mmol)。使用油浴在90℃下将所得溶液搅拌2.5小时，冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相用半饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过硅胶快速柱色谱(用二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，得到E12(150mg，56％)。分析方法5：tR＝0.99min[M+H]+＝382.2。
实例7.8：4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛(E14)的合成
Figure BDA0003071338590002231
步骤1. 5-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(E14-1)
在-78℃和氮气氛下，向5-溴-2-(二甲氧基甲基)-1-甲基-1H-咪唑(6.2g，26.4mmol)在THF(80mL)中的混合物中添加i-PrMgCl·LiCl络合物(在THF中1.3M，24.35mL，31.6mmol)，并且将所得混合物在-78℃搅拌15分钟(浑浊的混合物)。然后添加Bu3SnCl(8.15mL，29.0mmol)，并在-78℃下继续搅拌15分钟(澄清溶液)，并在室温下搅拌1小时(澄清溶液)。添加5-(苄基氧基)-2-溴吡啶(8.36g，31.6mmol)和Pd(PPh3)4(3.05g，2.64mmol)，并将所得混合物用50mL二噁烷稀释，用氮气冲洗三次，然后在105℃下回流2-3天。
冷却至室温后，将反应混合物通过
Figure BDA0003071338590002232
过滤。将滤液在0℃下用0.5N HCl(50mL)淬灭，并在减压下除去有机溶剂。添加EtOAc以萃取产物。将合并的有机相用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过在硅胶(300g)快速柱色谱法(用10％MeOH/DCM洗脱)纯化。合并含有所希望的化合物的级分，并在减压下浓缩。向残余物中添加50mL THF、2.5mL水和25mL 6N HCl。将所得混合物在室温搅拌过夜，在80℃加热6小时，冷却，用NaHCO3饱和水溶液中和，并用EtOAc(300mL)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(300g硅胶柱，用50％-90％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，得到E14-1(5.8g，95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.62(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.39-7.33(m,1H),5.27(s,2H),4.20(s,3H)。
步骤2. 1-(5-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺(E14-2)
将E14-1(4.35g，14.83mmol)和二甲胺(在THF中2M，44.5mL，89mmol)在DCM(200mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后分若干部分添加NaBH(OAc)3(9.43g，44.5mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后用0.5mL AcOH和1mL水淬灭。分离各相，将有机相用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(330g硅胶柱，用约20％-50％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到E14-2(5g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝2.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.46(m,3H),7.46-7.38(m,2H),7.39-7.30(m,1H),7.21(s,1H),5.22(s,2H),3.87(s,3H),3.48(s,2H),2.16(s,6H)。
步骤3. 6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-醇(E14-3)
向1-(5-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺(E14-2，4.4g，13.65mmol)在MeOH(60mL)和THF(20mL)中的溶液添加Pd(OH)2(在碳上10％，0.575g，4.09mmol)，并且将所得混合物用氢气冲洗三次，并使用气囊在氢气气氛下搅拌4小时。通过LCMS观察到起始材料完全消耗后，将反应混合物用氮气冲洗，通过
Figure BDA0003071338590002241
过滤，并且将
Figure BDA0003071338590002242
垫用MeOH洗涤。将滤液浓缩并在高真空下干燥，得到E14-3(2.0g，约80％纯度)和1.53g(约85％纯度)的14-3，其无需纯化即可用于下一步；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.17(d,J＝2.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.12(s,1H),3.85(s,3H),3.48(s,2H),2.16(s,6H)。
步骤4 .4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛(E14)
将装有E14-3(1g，4.31mmol)、4-氯-2-氟苯甲醛(0.887g，5.60mmol)和Cs2CO3(1.824g，5.60mmol)、DMF(5mL)的烧瓶用氮气冲洗三次并在60℃加热℃保持16小时。一旦观察到起始材料完全消耗并形成产物(LCMS显示产物在tR＝0.92分钟)，则将反应混合物过滤并浓缩以提供粗油。将粗产物通过反相快速柱(用5％-80％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化。合并含有希望的产物的级分并真空浓缩。添加NaHCO3饱和溶液(50mL)，并将所得混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机相用NaHCO3的饱和水溶液(2x50mL)、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到产物E14(1.04g，2.80mmol，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.55(d,J＝2.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.42(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.38(s,1H),7.16(d,J＝1.9Hz,1H),3.94(s,3H),3.51(s,2H),2.17(s,6H)。
实例7.9：2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-乙基苯甲醛(E15)的合成
Figure BDA0003071338590002251
向E14-3(456mg，1.972mmol)和4-乙基-2-氟苯甲醛(300mg，1.972mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物中添加K2CO3(2180mg，15.77mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在90℃下加热并搅拌>5小时或更长时间，以使反应完成。将反应混合物冷却至室温，用15mL水稀释，并用2x15mL的EtOAc萃取。将合并的有机相用3x10mL的水和2x15mL的1.0N HCl水溶液洗涤。将水相合并，并用1M K2CO3溶液碱化，得到浑浊的混合物。将水相然后用2x20mL的EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(330g柱，用10％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈黄色油的E15(300mg，41.9％)。
实例7.10：叔丁基((5-(4-(5-氯-3-氟-2-甲酰基苯氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸酯(E17)的合成
Figure BDA0003071338590002261
根据实例7.7步骤1中针对构建嵌段E12所述的程序，从相应的醛和叔丁胺起始制备4-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚(E17-1)。
步骤1. 2-(4-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苯甲醛(E17-2)
根据实例7.7步骤2中针对构建嵌段E12所述的程序，从4-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚(E17-1)和1.2当量的4-氯-2,6-二氟苯甲醛起始制备标题化合物E17-2。
步骤2.叔丁基((5-(4-(5-氯-3-氟-2-甲酰基苯氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸酯(E17)
向E17-2(1.27g，3.05mmol)在DCM(20mL)中的溶液中一次性添加Boc2O(1g，4.58mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后添加另外0.5当量的Boc2O以确保起始材料完全转化为产物。然后将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取两次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色泡沫的E17(1.5g，95％)。粗产物具有足够的纯度，无需纯化即可用于下一步。
实例7.11：4-氯-2-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)苯甲醛(E19)的合成
Figure BDA0003071338590002271
步骤1. 1-(1-(4-(苄基氧基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-N,N-二甲基甲胺E19-2
根据实例7.7步骤2中针对构建嵌段E12中所述的程序，从E19-1起始并使用THF作为溶剂制备标题化合物E19-2。
步骤2. 4-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯酚B11-3
向包含E19-2(1.45g，4.51mmol)和THF(12mL)和MeOH(12mL)的圆底烧瓶中添加Pearlman催化剂(Pd(OH)2，290mg，2.07mmol)，并将所得混合物在氢气气氛下搅拌3小时。将反应混合物用氮气冲洗，通过
Figure BDA0003071338590002272
垫过滤，并浓缩，干燥后得到E19-3(1.02g，98％)。该产物具有足够的纯度，无需纯化即可用于下一步。
步骤3. 4-氯-2-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)苯甲醛(E19)
根据实例7.7步骤2中针对构建嵌段E12所述的程序，从E19-3起始制备标题化合物E19。
实例7.12：1-(4-(苄基氧基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲醛,(E19-1)的合成
Figure BDA0003071338590002281
步骤1.乙基5-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-4-甲酸酯(E19-A)
向含有在DMF(800mL)中的1-氟-4-硝基苯(100g，0.71mol)和乙基4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸酯(101g，0.71mol)的圆底烧瓶中添加碳酸钾(392g，2.84mmol)，并将所得混合物加热至100℃并搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至室温并倒入冰浴中以提供浆液。将混合物过滤并将滤饼在高真空下干燥，得到呈淡黄色固体的E19-A(170g，87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(d,J＝6.8Hz,2H),8.01(s,1H),7.83(d,J＝6.8Hz,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),2.47(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,2H)。
步骤2.乙基1-(4-氨基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(E19-B)
向B19-A(85g，0.31mol)在乙醇(700mL)中并在冰浴中的冷却混合物中添加乙酸(200mL)，然后添加铁粉(69g，1.24mol)。然后移去冰浴，将所得混合物加热至100℃保持1小时，然后允许冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩，并在DCM和水之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到呈胶状材料的E19-B(55g，73％)，其无需纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(s,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),6.20(bs,2H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.41(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,2H)。
步骤3.乙基1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(E19-C)
向E19-B(25g，0.10mol)在水(2L)中并在冰浴中的冷却混合物中添加硫酸(35％，100mL)。将所得混合物搅拌10分钟，然后添加NaNO2(14g，0.23mol)。将反应混合物在0℃下再搅拌10分钟，并添加脲(6.13g，0.10mol)。然后将混合物温热至室温，并添加Cu(NO3)2(370g，1.53mol，0.5M)水溶液，随后添加固体Cu2O(7.3g，0.05mol)。将所得混合物在室温搅拌3小时，然后用氨水淬灭，并用在DCM中的10％甲醇重复萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到呈灰白色固体的E19-C(16g，64％)。粗化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤4.乙基1-(4-(苄基氧基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(E19-D)
向NaH(2.85g，71.4mmol)在DMF(75mL)中的冰冷悬浮液中添加E19-C(16g，65mmol)在DMF(75mL)中的溶液，并允许所得混合物温热至室温，然后搅拌1小时，然后添加苄基溴(13.3g，78mmol)。将反应混合物在室温下搅拌>2小时，用冰冷的水淬灭，并用EtOAc萃取两次。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(用在醚中的40％EtOAc洗脱)纯化，得到呈淡黄色固体的E19-D(8g，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(s,1H),7.48-7.36(m,5H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),5.12(s,2H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.43(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,2H)。
步骤5.(1-(4-(苄基氧基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(E19-E)
向B19-D(10g，30mmol)在THF(150mL)中并在冰浴中的冷却溶液中添加DIBAL-H(在甲苯中1M，98mL，98mmol)，并且将所得混合物在冰浴中搅拌2小时，然后用水(21mL)和15％NaOH水溶液(6mL)淬灭。然后将反应混合物逐渐温热至室温，搅拌15分钟，过滤，并将滤液在减压下浓缩，干燥后得到呈灰白色固体的E19-E(8g，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.59(s,1H),7.48(d,J＝6.8Hz,2H),7.41(t,J＝7.2Hz,2H),7.36-7.30(m,3H),7.14(dd,J1＝2.0Hz,J2＝6.8Hz,2H),5.17(s,2H),4.70(t,J＝5.6Hz,1H),4.34(d,J＝5.6Hz,1H),2.09(s,3H)。
步骤6. 1-(4-(苄基氧基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(E19-1)
向草酰氯(4.7mL，54mmol)在CH2Cl2(80mL)中的冷却至-78℃的溶液中滴加DMSO(7.7mL，108mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后滴加E19-E(8g，27mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后滴加Et3N(23mL，162mmol)。使反应混合物温热至室温，搅拌>3小时，用水稀释，并用DCM萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗产物。将粗物质使用Grace制备型HPLC系统(用0-100％石油醚/EtOAc洗脱)纯化，在减压下浓缩纯级分后得到呈灰白色固体的E19-1(4g，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.88(s,1H),7.92(s,1H),7.49-7.35(m,7H),7.19(d,J＝6.8Hz,2H),5.19(s,2H),2.39(s,3H)。
实例7.13：4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛(E22)的合成
Figure BDA0003071338590002301
向E13(1.64g，3.81mmol)和碳酸钾(2.63g，19.03mmol)在NMP(10mL)中的混合物中一次性添加2,2,2-三氟乙醇(1.25mL，17.29mmol)。将反应在N2气氛下加热至80℃过夜，冷却至室温并用EtOAc(150mL)稀释。将有机相用H2O(1x100mL，1x75mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以提供深色橙油。将粗油通过快速柱(用10％MeOH:90％DCM(具有1％TEA)洗脱)纯化，在浓缩纯级分后得到呈棕褐色油的E22(1.02g，1.96mmol，51.6％)。
实例7.14：4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-氟苯氧基)苯甲醛(E23)的合成
Figure BDA0003071338590002311
步骤1. 5-(4-(苄基氧基)-2-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(E23-1)
根据实例7.7步骤1中针对构建嵌段E12的所述的程序，从5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛和(4-(苄基氧基)-2-氟苯基)硼酸起始制备标题化合物E23-1。
步骤2至4. 4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-氟苯氧基)苯甲醛(E23)
根据实例7.8步骤2至4中针对构建嵌段B14所述的程序，从E23-1起始制备标题化合物。
实例7.15：4-氯-2-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)苯甲醛(E26)的合成
Figure BDA0003071338590002321
步骤1. 2-(4-(苄基氧基)苯甲酰基)-N-甲基肼硫代甲酰胺(E26-1)
向包含4-(苄基氧基)苯甲酰肼(556mg，2.30mmol)的微波小瓶中添加THF和异硫氰酸甲酯(185mg，2.52mmol)。将所得混合物用热风枪轻轻加热以提供澄清液体，然后在微波中加热至130℃持续10分钟。将所得白色浆液冷却至室温，过滤，并用EtOAc洗涤，干燥后得到呈白色固体的E26-1(656mg，91％)。产物不经纯化即用于下一步。
步骤2. 5-(4-(苄基氧基)苯基)-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(E26-2)
向包含E26-1(656mg，2.08mmol)的微波小瓶中添加NaOH(2M，9.26mL，18.51mmol)的溶液。将所得混合物加盖，在微波中加热至150℃持续5分钟，冷却至室温，用AcOH中和，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈粗产物的E26-2(600mg，97％)。产物不经纯化即用于下一步。
步骤3. 3-(4-(苄基氧基)苯基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(E26-3)
向E26-2(600mg，2.02mmol)在DCM(4mL)中并在冰浴中的冷却混合物中滴加过氧化氢(35％，0.393mL，4.48mmol)和乙酸(3mL，52.5mmol)的溶液。然后将所得混合物温热至室温并搅拌过夜。使用冰浴冷却反应混合物，并滴加NaOH(2M)，直到pH为约10，得到两相层。将分离的水相用DCM萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(用0-10％DCM/MeOH洗脱)纯化，浓缩纯级分后得到E26-3(433mg，81％)。
步骤4. 5-(4-(苄基氧基)苯基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(E26-4)
步骤4-1：在室温下，向E26-3(433mg，1.63mmol)在邻二甲苯(2mL)中的混合物中添加多聚甲醛(250mg，8.32mmol)。将反应混合物加热至125℃保持3小时。将得到的浆液冷却至室温，吸收在DCM中，通过
Figure BDA0003071338590002331
垫过滤，并将滤液浓缩。将粗产物与MeOH研磨，过滤，干燥，得到呈白色固体的醇中间体(447mg，93％)。
步骤4-2.在室温下向来自步骤4-1的醇(447mg，1.51mmol)在THF(6mL)中的混合物中添加二氧化锰(1.49g，171mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后通过
Figure BDA0003071338590002332
垫过滤，并将滤液浓缩至干。将粗产物通过快速柱色谱法(用0-60％DCM/ACN洗脱)纯化，在减压下浓缩纯级分后得到E26-4(98mg，20％)。
步骤5至7. 4-氯-2-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)苯甲醛(E26)
根据实例7.8步骤2至4中针对构建嵌段B14所述的程序，从E26-4制备标题化合物E26。
实例7.16：叔丁基3-(5-(4-(5-氯-2-甲酰基苯氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(E27)的合成
Figure BDA0003071338590002341
步骤1. 4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚(E27-1)
根据实例7.7步骤1中针对构建嵌段E12所述的程序，从(4-羟基苯基)硼酸和5-溴-1-甲基-1H-咪唑起始制备标题化合物E27-1。
步骤2. 5-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑(E27-2)
向E27-1(3g，17.22mmol)在DMF(34.4mL)中的溶液中添加DMAP(0.526g，4.31mmol)和胡宁氏碱(DIPEA，9.02mL，51.7mmol)，然后添加叔-丁基二苯基甲硅烷基氯(5.31mL，20.67mmol)。将所得混合物搅拌过夜，然后用EtOAc和半饱和碳酸氢钠溶液稀释，并将水相用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机相用半饱和碳酸氢钠溶液水溶液(2x)、水(2x)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(先用100％丙酮，然后用在DCM/MeOH中的0-10％MeOH洗脱杂质)纯化，在减压下浓缩纯级分后得到E27-2(2g，4.85mmol，28.1％)。
步骤3. 5-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-碘-1-甲基-1H-咪唑(E27-3)
在0℃下，向E27-2(1.85g，4.48mmol)在THF(44.8mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.152mL，5.38mmol)，得到深色混合物。在0℃下搅拌30分钟后，将反应混合物冷却至-78℃，并滴加在THF(5mL)中的碘(1.423g，5.60mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时，通过添加水淬灭，并浓缩以除去大部分THF。添加EtOAc。将有机相用硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(用0-100％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，提供了E27-3(1.98g，3.68mmol，82％)
步骤4.叔丁基3-(5-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯E27-4
向锌粉(1.821g，27.9mmol)在DMA(8mL)中的悬浮液中添加TMSCl(0.237mL，1.857mmol)和1,2-二溴乙烷(0.160mL，1.857mmol)，并将所得混合物搅拌15分钟。然后滴加作为在DMA(4mL)中的溶液的叔丁基3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸酯(2.58mL，14.86mmol)，并在搅拌下将反应混合物加热至35℃保持1小时。在氮气氛下，向E27-3(1g，1.857mmol)、Pd(dppf)2(0.152g，0.186mmol)和碘化铜(I)(0.071g，0.371mmol)在DMA(8mL)中的混合物中添加锌酸盐混合物，并将所得混合物在85℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。将有机相用H2O(x3)洗涤，并且将合并的水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用DCM/MeOH，0-10％洗脱)纯化，得到含有一些杂质的所需产物。通过快速柱色谱法(硅胶柱；庚烷/EtOAc 0-100％)再次纯化物质，浓缩纯级分后得到E27-4(220mg，0.387mmol，20.9％)。
步骤5.叔丁基3-(5-(4-(5-氯-2-甲酰基苯氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(E27)
在室温下向E27-4(137mg，0.241mmol)和4-氯-2-氟苯甲醛(42mg，0.265mmol)在DMF(2.4mL)中的混合物中添加氟化铯(55mg，0.362mmol)和碳酸钾(50mg，0.362mmol)。然后将所得混合物加热至90℃过夜，冷却至室温，然后过滤。将滤液吸收在EtOAc中，并用碳酸氢钠饱和溶液(x2)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物与另一批物质合并(总计0.417mmol)，并通过硅胶快速柱色谱法(用0-60％DCM/ACN洗脱)纯化，在减压浓缩纯级分后得到E27(110mg，56％)。
实例7.17：2,4-二氟-6-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯甲醛(E29)的合成
Figure BDA0003071338590002361
根据实例7.7步骤2中针对构建嵌段E12所述的程序，从相应的苯酚和2当量的2,4,6-三氟苯甲醛起始制备标题化合物E29。经过处理和纯化后，将E29作为包含所需产物E29和2,6-二氟-4-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯甲醛的区域异构体的1:1混合物分离。
实例7.18：4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-乙基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苯甲醛(E31)的合成
Figure BDA0003071338590002362
步骤1.(5-溴-1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲醇(E31-1)
向(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲醇(4g，31.7mmol)在THF(85mL)中的混合物(冷却至-20℃(在30％MeOH(在水中)中的干冰)中经30分钟分批添加NBS(5.44g，30.6mmol)，并将所得混合物在-20℃下搅拌，并经4.5小时缓慢温热至0至5℃。除去冷却浴。将反应混合物在室温搅拌过夜，并在室温下用60mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并继续搅拌30分钟。浓缩混合物以除去大部分THF，然后用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗固体，将其与EtOAc研磨，过滤，并用少量EtOAc洗涤，干燥后得到呈白色固体的E31-1。从滤液获得另外的产物。将滤液在减压下浓缩，并通过硅胶快速柱色谱法(用0-100％DCM/ACN洗脱)纯化，得到另一批产物(总共2.5g产物，39％)。
步骤2. 5-溴-1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛(E31-2)
经10分钟，向E31-1(2.18g，10.63mmol)在DCM(42mL)中的、在冰浴中冷却的混合物中分若干批添加戴斯-马丁高碘烷(9.02g，21.26mmol)，并在0℃将所得混合物搅拌30分钟，然后逐渐温热至室温并搅拌3小时。将反应混合物用硫代硫酸钠(27.6mmol)和碳酸氢钠(52.1mmol)水溶液淬灭，得到悬浮在微碱性溶液中的胶状混合物。将混合物过滤，用DCM充分洗涤，得到两相滤液。将分离的水相用DCM萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用0-35％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，在减压下浓缩纯级分后得到呈结晶固体的E31-2(1.97g，91％)。
步骤3. 1-乙基-5-(4-羟基苯基)-1H-咪唑-2-甲醛(E31-3)
根据实例7.7步骤1中针对构建嵌段E12所述的程序，从E31-2和(4-羟基苯基)硼酸起始制备标题化合物。
步骤4至5. 4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-乙基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苯甲醛(E31)
根据实例7.7步骤1和2中针对构建嵌段E12所述的程序从E31-3起始制备标题化合物。
实例7.19：4-氯-2-((5-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛(E34)的合成
Figure BDA0003071338590002381
步骤1. 2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-4-氯苯甲醛E34-1
在室温下向在厚壁玻璃容器中的4-氯-2-羟基苯甲醛(5g，31.9mmol)、碳酸铯(10.41g，31.9mmol)和DMF(30mL)的混合物中添加5-溴-2-氟吡啶(6.74g，38.3mmol)。然后将所得混合物用氮气冲洗，密封，并在110℃加热17小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用0-20％丙酮/庚烷洗脱)纯化，在减压下浓缩纯级分后得到E34-1(7.6g，85％纯度，65％)。
步骤2.(6-(5-氯-2-甲酰基苯氧基)吡啶-3-基)硼酸E34-2
将双(频哪醇)二硼(5.41g，21.31mmol)、E34-1(3.33g，10.65mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.870g，1.07mmol)和KOAc(2.091g，21.31mmol)在干二噁烷(30mL)中的混合物用氮气冲洗三次。将所得混合物在氮气氛下在100℃加热3小时，然后过滤并浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(C18，用20-70％MeCN/水，0.1％NH4OH洗脱)纯化，在减压下浓缩纯级分后得到呈硼酸的E34-2(1.22g，41％)。
(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇E34-3
向5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(2g，10.58mmol)在MeOH(30mL)中的、在冰浴中冷却的溶液中分若干部分添加硼氢化钠(0.801g，21.16mmol)。将所得混合物在冰浴中搅拌60分钟，然后在0℃下用水和MeOH淬灭并真空浓缩至干。将所得残余物通过快速色谱法(用0-40％DCM/MeOH洗脱)纯化，在减压下浓缩纯级分后得到E34-3(2g，定量产率)。
步骤3. 4-氯-2-((5-(2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛E34-4
向包含E34-3(0.392g，2.054mmol)、E34-2(0.38g，1.370mmol)和二噁烷(6mL)并用氮气冲洗的微波小瓶中的混合物中添加Pd(OAc)2(0.031g，0.137mmol)和(4-(N,N-二甲基氨基)苯基)二-叔丁基膦(APhos，0.087g，0.329mmol)在2mL二噁烷中的预混合溶液(用氮气冲洗)，然后添加碳酸钾(1.2M水溶液，3.42mL，4.11mmol)。将所得混合物用氮气冲洗三次，并在120℃加热16小时。将反应混合物过滤，并将滤液通过反相柱色谱法(用50-100％MeCN/水，0.1％NH4OH洗脱)纯化，在减压下浓缩纯级分后得到E34-4(120mg，26％)。
步骤4. 4-氯-2-((5-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醛E34
在0℃下，向E34-4(110mg，0.320mmol)和DIPEA(0.140mL，0.800mmol)的无水DCM(3mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.037mL，0.480mmol)，并将所得混合物在室温搅拌1小时。然后添加在DMF(2mL)中的二甲胺(130mg，1.600mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜，然后直接通过反相柱色谱法(用MeCN/水，0.1％NH4OH洗脱)纯化，在浓缩纯级分后得到E34(50mg，42％)。
实例7.20：4-氯-2-(4-(2-((乙基(1-甲基环丙基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苯甲醛(E36)的合成
Figure BDA0003071338590002401
步骤1. 4-(1-甲基-2-(((1-甲基环丙基)氨基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯酚E36-1
向E3-1(500mg，2.47mmol)，1-甲基环丙胺(266mg，2.47mmol)在MeOH(30mL)中的混合物中添加DIPEA(0.864mL，4.95mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后使用冰浴冷却。分小部分地添加NaBH4(131mg，3.46mmol)，并将反应混合物在搅拌下温热至室温1小时，然后在减压下浓缩。将粗产物吸收在水中，并用EtOAc萃取两次。将分离的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到固体。将固体吸收于1:1ACN/水中，然后冷冻干燥，得到呈米黄色固体的E36-1(570mg，90％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2. 4-(2-((乙基(1-甲基环丙基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚(E36-2)
将乙醛(924mg，20.98mmol)和E36-1(270mg，1.049mmol)在无水MeOH(5mL)中的混合物在室温搅拌1小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g，7.34mmol)，并继续搅拌另外1小时。浓缩反应混合物，并添加EtOAc(100mL)。将有机相用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到E36-2(0.30g，100％产率)，其无需纯化即可用于下一步。
步骤3. 4-氯-2-(4-(2-((乙基(1-甲基环丙基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苯甲醛(E36)
根据实例7.7步骤2中针对构建嵌段E12所述的程序，从E36-2和4-氯-2,6-二氟苯甲醛起始制备标题化合物E36。
除非另有说明，在表7A中的以下中间体是根据本文如上所述的程序，使用合适的起始材料来制备。
表7A：
Figure BDA0003071338590002411
Figure BDA0003071338590002421
实例8：其他构建嵌段和化合物
下文实例8和9中所述的实验程序可用于合成线性和相应的环肽。线性肽可以在固相和溶液中组装。用于合成的构建嵌段总结于上文实例1-7和下文实例8中。
实例8.1：叔丁基(R)-3-((S)-3-((4-氯-2-(4-(2-((2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-L-丙氨酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)-哌啶-1-甲酸三氟乙酸酯(104B)的合成
Figure BDA0003071338590002422
步骤1.(S)-苄基2-((氯羰基)氧基)-3-苯基丙酸酯(104A)
在0℃下在N2气氛下，向(S)-苄基2-羟基-3-苯基丙酸酯(256mg，1mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加在甲苯(3.00mL，5.70mmol)中的20％光气并且将所得混合物搅拌26小时，然后使其温热至室温。添加另外的在甲苯(1.997mL，3.80mmol)中的20％光气，并在室温下继续搅拌3天22小时。将反应混合物真空浓缩至干，得到呈淡黄色油的104A(297mg，0.932mmol，93％产率)。粗产物无需纯化即可用于下一步。
步骤2.叔丁基(R)-3-((S)-3-((4-氯-2-(4-(2-((2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-L-丙氨酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸三氟乙酸酯(104B)
步骤2-1：向溶于DCM(4mL)中的60B(100μmol)中添加DIEA(0.070mL，400μmol)和104A(49.4mg，155μmol)，并将所得混合物在室温搅拌90分钟。
步骤2-2：向来自步骤2-1的混合物中添加二乙二醇乙醚(26.8mg，200μmol)，并将所得混合物在室温搅拌16小时。添加另外的二乙二醇乙醚(26.8mg，200μmol)，并在45℃下继续搅拌23小时。添加二乙二醇乙醚(215mg，1600μmol)，并在45℃下继续搅拌3天23小时。然后将反应混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的104B(29mg，24.3μmol，24％产率)。分析方法9；tR＝4.57min；[M+H]+＝965.3。
实例8.2：叔丁基(S)-2-氨基-4,4-二氟丁酸三氟乙酸酯(58B)的合成
Figure BDA0003071338590002431
步骤1.叔丁基(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4,4-二氟丁酸酯(58A)
向(S)-2-(Fmoc-氨基)-4,4-二氟丁酸(361mg，1mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加叔丁基2,2,2-三氯乙酰亚氨酸酯(0.537mL，3.00mmol)和BF3.OEt2(0.025mL，0.200mmol)。将所得混合物在室温搅拌7小时，然后在EtOAc(60mL)和5％NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x10mL)、5％KHSO4水溶液(15mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：庚烷；洗脱液B：EtOAc)纯化。合并纯级分并真空浓缩至干，得到呈白色固体的58A(358mg，0.858mmol，86％产率)。分析方法10；tR＝1.33min；[M+Na]+＝440.2。
步骤2.叔丁基(S)-2-氨基-4,4-二氟丁酸三氟乙酸酯(58B)
将58A(356mg，0.853mmol)溶于4-甲基哌啶/DMA(1:4)(5mL))中，在室温搅拌45分钟，然后真空浓缩至干。将粗产物通过反相快速色谱法(Teledyne ISCO；RediSep Rf GoldC18Aq柱20-40微米100g；洗脱液A：H2O中的0.1％TFA；洗脱液B：ACN中的0.1％TFA)纯化。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的58B(68.7mg，0.222mmol，26％产率)。分析方法10；tR＝0.43min；[M+H]+＝196.2。
实例8.3：(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-苄基)-8-(4-氯苄基)-12-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮盐酸盐(化合物86)的合成
Figure BDA0003071338590002451
步骤1.PS-2-氯三苯甲基(S)-4-(((R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-(4-氯-苯基)丙基)(甲基)氨基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸酯(86A)
步骤1-1：用DCM充分洗涤PS-2-氯三苯甲基氯化物(653mg，1.044mmol)。将AB1(272mg，0.418mmol)溶于DCM(10mL)和DIEA(0.365mL，2.088mmol)中的溶液添加至树脂，并将该悬浮液在室温下振荡3.5小时。然后排干树脂，并依次用DCM/MeOH/DIPEA(17:2:1)、DCM和DMA充分洗涤。
步骤1-2：将4-甲基哌啶/DMA(1:4)(4mL)添加至树脂，并将得到的悬浮液在室温下振荡10分钟，然后将其排干。将该处理重复两次。用DMA(3x)和DCM(3x)洗涤树脂，并且然后真空干燥，得到86A(约0.418mmol)。
步骤2.PS-(2-氯三苯甲基)(S)-4-(((R)-2-((S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯-苯基)丙基)(甲基)氨基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸酯(86B)
步骤2-1：用NMP(3x)洗涤86A(200μmol)。向溶于NMP(2mL)中的Fmoc-Ser(tBu)-OH(230mg，600μmol)和PyOxim(316mg，600μmol)中添加DIEA(0.210mL，1200μmol)，并将所得溶液搅拌在室温下搅拌2分钟，然后添加至树脂。将悬浮液在室温下振荡17小时。将树脂排干，然后用DMA(3x)洗涤。添加Ac2O/吡啶/DMA(1:1:8)(2mL)的溶液，并将反应混合物在室温下振荡30分钟。将树脂排干，然后用DMA(3x)洗涤。
步骤2-2：将4-甲基哌啶/DMA(1:4)(2mL)添加至树脂。将得到的悬浮液在室温下振荡10分钟，然后将树脂排干。将该处理重复两次。用DMA(3x)和DCM(3x)洗涤树脂。86B直接用于下一步。
步骤3.(S)-4-(((R)-2-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺)-3-(叔丁氧基)-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯-苯基)丙基)(甲基)氨基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸(86C)
步骤3-1：用NMP(3x)洗涤86B(200μmol)。向溶于NMP(2mL)中的Fmoc-Ala-OH(187mg，600μmol)和PyOxim(316mg，600μmol)中添加DIEA(0.210mL，1200μmol)，并将所得溶液搅拌在室温下搅拌2分钟，然后添加至树脂。将悬浮液在室温下振荡2小时15分钟，将树脂排干，然后用DMA(3x)洗涤。添加Ac2O/吡啶/DMA(1:1:8)(2mL)的溶液，并将反应在室温下振荡30分钟。将树脂排干，然后用DMA(3x)洗涤。
步骤3-2：将4-甲基哌啶/DMA(1:4)(2mL)添加至树脂。将悬浮液在室温下振荡10分钟，然后将树脂排干。将该处理重复两次。用DMA(3x)和DCM(3x)洗涤树脂。
步骤3-3：将HFIP/DCM(1:3)(3mL)添加至步骤3-1中的树脂，并将悬浮液在室温下振荡15分钟。将裂解溶液过滤并收集。将该程序重复三次。最后，将树脂用HFIP/DCM(1:3)(1mL)洗涤一次。将合并的裂解和洗涤溶液真空浓缩至干，得到呈橙色油的86C(约200μmol)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝0.95；[M+H]+＝643.4。
步骤4.(3S,6S,9R,13S)-6-(叔丁氧基甲基)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苯基)-9-(4-氯苄基)-13-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3,8,11-三甲基-4,7,12-三氧杂-2,5,8,11-四氮杂十五烷-15-酸三氟乙酸酯(86D)
将86C(200μmol)和E2(95mg，240μmol)溶解在DCM(12mL)和AcOH(0.046mL，800μmol)的混合物中，并在室温搅拌90分钟。添加NaBH(OAc)3(212mg，1000μmol)，并将所得混合物在室温搅拌19小时15分钟。添加MeOH(2mL)，并将混合物真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的86D(127mg，93μmol，4步产率47％)。分析方法9；tR＝4.41min；[M+H]+＝1022.4。
步骤5.(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-苄基)-8-(4-氯苄基)-12-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮盐酸盐(化合物86)
步骤5-1：向86D(127mg，0.093mmol)、HATU(141mg，0.372mmol)和HOAt(18.99mg，0.140mmol)中添加DCM(93mL)。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后添加2,6-二甲基吡啶(0.325mL，2.79mmol)，并在40℃下继续搅拌22小时。添加另外的HATU(70.7mg，0.186mmol)，并在40℃下继续搅拌3小时。添加Oxyma Pure(13.22mg，0.093mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌4小时，然后真空浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc(50mL)和5％NaHCO3水溶液(5mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3(3x5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。粗产物无需纯化即可用于下一步。
步骤5-2：将来自步骤5-1的残余物溶于95％TFA/DCM(1:1)水溶液(5mL)并将所得溶液在室温搅拌1小时，然后真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干。将产物溶解在EtOAc(50mL)中，并将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将残余物溶于ACN/H2O(1:1)(20mL)中并且添加0.1M HCl水溶液(3mL)。冷冻干燥后，获得呈白色固体的化合物86(44.3mg，0.042mmol，45％产率)。分析方法9；tR＝5.10min；[M+H]+＝948.4
根据实例8.3中针对化合物86所述的程序，由表4、表5、表6和表7中所示的各个中间体合成表8中所示的化合物和中间体。对于若干种化合物，未执行最终的脱保护步骤。
表8：根据针对化合物86的实例8.3制得的化合物和中间体
Figure BDA0003071338590002481
Figure BDA0003071338590002491
Figure BDA0003071338590002501
Figure BDA0003071338590002511
Figure BDA0003071338590002521
Figure BDA0003071338590002531
Figure BDA0003071338590002541
Figure BDA0003071338590002551
实例8.4：(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮盐酸盐(化合物19)的合成
Figure BDA0003071338590002561
步骤1.PS-2-氯三苯甲基(R)-4-((R)-3-氨基-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-4-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)-丁酸酯(19A)
步骤1-1：用DCM充分洗涤PS-2-氯三苯甲基氯化物(653mg，1.044mmol)。将AB14(0.856g，1.115mmol)溶解于DCM(25mL)和DIEA(1.168ml，6.69mmol)中。将溶液添加至树脂，并将悬浮液在室温下振荡6小时。将树脂排干，然后依次用DCM/MeOH/DIPEA(17:2:1)、DCM、DMA和DCM充分洗涤。
步骤1-2：将4-甲基哌啶/DMA(1:4)(20mL)添加至步骤1-1的树脂。将悬浮液在室温下振荡5分钟，然后将树脂排干。将该处理重复四次。将收集的裂解溶液用于通过紫外光谱法测定负载。依次用DMA(3x)、DCM(3x)、DMA(3x)和DCM(3x)充分洗涤树脂，然后真空干燥，得到19A(817μmol，73％产率)。
步骤2.(R)-4-((R)-3-((S)-3-(L-丙氨酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-4-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)丁酸(19B)
步骤2-1：用NMP(2x10mL)洗涤19A(409μmol)。将Fmoc-Ala-Ser[psi(Me,Me)pro]-OH(C4)(0.323g，736μmol)、HATU(0.280g，736μmol)和DIEA(0.157ml，899μmol)在NMP(8mL)中的溶液振荡2分钟，然后添加至树脂。将得到的悬浮液在室温下振荡18小时，然后将树脂排干。将Fmoc-Ala-Ser[psi(Me,Me)pro]-OH(0.323g，736μmol)、HATU(0.280g，736μmol)和DIEA(0.157mL，899μmol)在NMP(8mL)中的溶液振荡2分钟，然后添加至树脂。将得到的悬浮液在室温下振荡18小时。将树脂排干，并用DMA(3x)洗涤。添加Ac2O/吡啶/DMA(1:1:8)(15mL)的溶液，并将反应在室温下振荡15分钟。将树脂排干，然后用DMA(3x)洗涤。
步骤2-2：将4-甲基哌啶/DMA(1:4)(15mL)添加至步骤2-1的树脂。将得到的悬浮液在室温下振荡10分钟，然后将树脂排干。将该处理重复两次。用DMA(3x)和DCM(5x)洗涤树脂。
步骤2-3：将HFIP/DCM(1:3)(10mL)添加至步骤2-2的树脂，并将悬浮液在室温下振荡20分钟。将裂解溶液过滤并收集。将该程序重复两次。最后，将树脂用DCM(2x)洗涤。将合并的裂解和洗涤溶液真空浓缩至干，并将所得残余物从t-BuOH/H2O(4:1)冻干，得到呈淡黄色固体的19B(假定为409μmol)。分析方法10；tR＝0.70；[M+H]+＝614.3。
步骤3.(R)-4-((R)-3-((S)-3-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-苄基)-L-丙氨酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-4-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)丁酸盐酸盐(19C)
将19B(100μmol)和E1(44.4mg，120μmol)溶解在DCM(7mL)和AcOH(0.023mL，400μmol)的混合物中。将得到的溶液在室温搅拌1小时，然后添加NaBH(OAc)3(106mg，500μmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，并真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.01M HCl；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干，得到19C(75mg，67μmol，2步产率67％)。分析方法14；tR＝2.84min；[M+H]+＝967.4。
步骤4.(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环-[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮盐酸盐(化合物19)
步骤4-1：向19C(75mg，0.067mmol)在DCM(67ml)中的溶液中添加HOAt(13.75mg，0.101mmol)、HATU(102mg，0.269mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.235ml，2.020mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌17小时，然后真空浓缩。将残余物在EtOAc(100mL)和5％Na2CO3水溶液之间分配。将有机相用5％Na2CO3水溶液(5mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。
步骤4-2：将残余物溶解在95％TFA/ACN/H2O(2:5:3)水溶液中并且将所得溶液在室温下搅拌45分钟，然后真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.01M HCl；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的化合物19(34.5mg，0.030mmol，45％产率)。分析方法14；tR＝2.97min；[M+H]+＝909.4。
根据实例8.4中针对化合物19所述的程序，由表4、表5和表7中所示的各个中间体合成表9中所示的化合物和中间体。
表9：根据针对化合物19的实例8.4制得的化合物和中间体。
Figure BDA0003071338590002581
Figure BDA0003071338590002591
Figure BDA0003071338590002601
实例8.5：(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-7-(2-氟乙基)-10-(甲氧基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮盐酸盐(化合物105)的合成
Figure BDA0003071338590002611
步骤1.(9H-芴-9-基)甲基((S)-1-(((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(105A)
步骤1-1：向在DCM(10mL)中的Fmoc-Ser(Me)-OH(0.683g，2.000mmol)中添加高斯试剂(0.265mL，2.000mmol)。将所得混合物在室温搅拌45分钟，然后添加B1(0.650g，2.00mmol)和DIEA(0.419mL，2.400mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌5小时40分钟，然后添加DIEA(0.105mL，0.600mmol)、和Fmoc-Ser(Me)-OH(0.137g，0.400mmol)和高斯试剂(0.053mL，0.400mmol)在DCM(2mL)中的溶液(预活化时间：30分钟)。将所得混合物在室温搅拌15小时50分钟，然后在EtOAc(60mL)和5％NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：庚烷；洗脱液B：EtOAc)纯化。合并纯级分并真空浓缩至干，得到白色泡沫(1.130g，1.743mmol，87％产率)。分析方法10；tR＝1.52min；[M+H]+＝648.4。
步骤1-2：将来自步骤1-1的白色泡沫(1.743mmol)溶解在95％TFA/DCM(1:1)水溶液(20mL)中。将得到的溶液在室温搅拌1小时，然后真空浓缩至干，得到呈白色泡沫的105A(假定为1.743mmol)。分析方法10；tR＝0.94min；[M+H]+＝548.4。
步骤2.(R)-4-((R)-3-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-苄基-4-氧代丁酸(105B)
步骤2-1：将A1(0.461g，1.743mmol)和TBTU(0.588g，1.831mmol)溶解在DCM(10mL)和DIEA(0.365mL，2.092mmol)中，并在室温搅拌30分钟。然后添加105A(1.743mmol)在DCM(10mL)和DIEA(0.761mL，4.36mmol)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空除去DCM。将所得残余物在EtOAc(60mL)和5％NaHCO3水溶液(15mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到白色泡沫。分析方法10；tR＝1.57min；[M+H]+＝794.7。
步骤2-2：在0℃下，向步骤2-1的白色泡沫(1.74mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.623mL，13.94mmol)在DCM(20mL)中的溶液中滴加TMSOTf(1.259mL，6.97mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌3小时50分钟。添加EtOAc(60mL)和5％NaHCO3水溶液(5mL)，并分离各相。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x5mL)、5％KHSO4水溶液(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将所得残余物溶于DCM中，并将溶液真空浓缩至干，得到呈淡黄色泡沫的105B(假定为1.74mmol)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝1.41min；[M+H]+＝738.4。
步骤3.PS-2-氯三苯甲基(R)-4-((R)-3-((S)-2-氨基-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-苄基-4-氧代丁酸酯(105C)
步骤3-1：用DCM(3x)洗涤PS-2-氯三苯甲基氯化物树脂(2.72g，4.36mmol)。将105B(1.742mmol)溶于DCM(20mL)和DIEA(1.825mL，10.45mmol)中的溶液添加至树脂，并将得到的悬浮液在室温下振荡15小时。将树脂排干，然后依次用DCM/MeOH/DIPEA(17:2:1)(3x)、DCM(3x)和DMA(2x)充分洗涤。
步骤3-2：将4-甲基哌啶/DMA(1:4)(20mL)添加至来自步骤3-1的树脂。将得到的悬浮液在室温下振荡10分钟，然后将树脂排干。将该处理重复两次。将树脂用DMA(3x)和DCM(3x)洗涤，真空干燥，得到105C(1.32mmol，3步产率为66％)(3.65g；经UV光谱法测定的负载为0.361mmol/g)。
步骤4.(R)-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-氨基-4-氟丁酰胺)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-苄基-4-氧代丁酸(105D)
步骤4-1：向D5(0.103g，300μmol)在NMP(3mL)中的溶液中添加HATU(0.114g，300μmol)和DIEA(0.058ml，330μmol)。将得到的溶液在室温搅拌2分钟，然后添加至树脂105C中(用NMP(3x)洗涤之后)。将得到的悬浮液在室温下振荡21小时。将树脂排干，并用DMA(3x)洗涤。添加Ac2O/吡啶/DMA(1:1:8)的溶液(3mL)，并将反应混合物在室温下振荡15分钟。将树脂排干，然后用DMA(3x)洗涤。
步骤4-2：将4-甲基哌啶/DMA(1:4)(3mL)添加至步骤4-1的树脂。将得到的悬浮液在室温下振荡10分钟，然后将树脂排干。将该处理重复两次。用DMA(3x)和DCM(3x)洗涤树脂。
步骤4-3：将HFIP/DCM(1:3)(3mL)添加至步骤4-2的树脂，并将所得的悬浮液在室温下振荡20分钟。将裂解溶液过滤并收集。将该程序重复两次。然后将树脂用DCM(2x)洗涤，并且将合并的裂解和洗涤溶液真空浓缩至干。将粗残余物溶解在DCM中，并将得到的溶液真空浓缩至干。将该程序重复三次。使用高真空干燥后，获得呈无色油的105D(约100μmol)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝0.85；[M+H]+＝619.5。
步骤5.(R)-3-苄基-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)-4-氟丁酰胺)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸盐酸盐(105E)
将105D(0.100mmol)和E1(44.6mg，0.120mmol)溶于DCM(7mL)和AcOH(0.023ml，0.402mmol)的混合物中。将所得溶液在室温搅拌1小时，然后添加NaBH(OAc)3(106mg，0.502mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，并真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.01M HCl；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的105E(93mg，0.086mmol，86％产率)。分析方法10；tR＝0.90min；[M+H]+＝972.7。
步骤6.((3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-7-(2-氟乙基)-10-(甲氧基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环-[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮盐酸盐(化合物105)
向105E在DCM(81mL)和NMP(5mL)中的溶液中添加HOAt(17.54mg，0.129mmol)、HATU(131mg，0.344mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.300ml，2.58mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌22小时，然后真空浓缩。将获得的残余物在EtOAc(50mL)和5％Na2CO3水溶液(5mL)之间分配。将有机相用5％Na2CO3水溶液(3x5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.01M HCl；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的化合物105(50.5mg，0.048mmol，56％产率)。分析方法14；tR＝5.29min；[M+H]+＝954.4。
根据实例8.5中针对化合物105所述的程序，由表1、表3、表5、表6和表7中所示的各个中间体合成表10中所示的化合物和中间体。
表10：根据针对化合物105的实例8.5制得的化合物和中间体。
Figure BDA0003071338590002651
实例8.6：(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,8,11-三酮三氟乙酸酯(化合物120)的合成
Figure BDA0003071338590002661
步骤1.(R)-3-苄基-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基丙-酰胺基)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸(120A)
步骤1-1：向Boc-Ala-OH(0.057g，300μmol)在NMP(3mL)中的溶液中添加HATU(0.114g，300μmol)和DIEA(0.058ml，330μmol)。将得到的溶液在室温搅拌2分钟，然后添加至105C(100μmol)(参见实例8.5)。将得到的悬浮液在室温下振荡21小时。将树脂排干，然后用DMA(3x)洗涤。添加Ac2O/吡啶/DMA(1:1:8)(3mL)的溶液，并将反应在室温下振荡15分钟。将树脂排干，并用DMA(x3)和DCM(x3)洗涤。
步骤1-2：将HFIP/DCM(1:3)(3mL)添加至步骤1-1的树脂，并将所得的悬浮液在室温下振荡20分钟。将裂解溶液过滤并收集。将该程序重复两次。然后将树脂用DCM(2x)洗涤，并且将合并的裂解和洗涤溶液真空浓缩至干。将粗残余物溶解在DCM中，并将得到的溶液真空浓缩至干。将该程序重复三次。使用高真空干燥后，获得呈无色油的120A(约100μmol)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝1.24；[M+H]+＝687.4。
步骤2.叔丁基((S)-1-(((S)-1-(((R)-1-((R)-2-苄基-4-羟基丁酰基)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(120B)
向溶于THF(4mL)中的120A(100μmol)。添加DIEA(0.026mL，150μmol)氯甲酸异丁酯(0.014mL，110μmol)，并将所得混合物在室温搅拌35分钟。添加另外的DIEA(0.013mL，75μmol)和氯甲酸异丁酯(7.22μl，55.0μmol)，并将反应混合物在室温搅拌25分钟，然后冷却至-20℃。添加NaBH4(7.57mg，200μmol)在二甘醇二甲醚(1mL)中的溶液，并将所得混合物搅拌45分钟，然后使其温热至室温。添加在二甘醇二甲醚(1mL)中的另外的NaBH4(7.57mg，200μmol)，并将反应混合物在室温搅拌45分钟。再次添加二甘醇二甲醚(5mL)和NaBH4(9.46mg，250μmol)，并在室温继续搅拌2.5小时。将反应混合物在EtOAc(50mL)和5％NaHCO3水溶液(15mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈无色漆的120B(假定为100μmol)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝1.17min；[M+H]+＝673.7。
步骤3.叔丁基((S)-1-(((S)-1-(((R)-1-((R)-2-苄基-4-羟基丁酰基)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(120C)
向120B(0.100mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(46.5mg，0.110mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2小时45分钟。添加另外的戴斯-马丁高碘烷(23.27mg，0.055mmol)，并在室温下继续搅拌2小时15分钟。将反应通过添加5％NaHCO3水溶液/20％Na2S2O3水溶液(1:1)(20mL)淬灭。添加EtOAc(50mL)，并分离各相。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩至干，得到呈淡黄色油的120C(假定为0.100mmol)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝1.26min；[M+H]+＝671.4。
步骤4.(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,8,11-三酮三氟乙酸酯(化合物120)
步骤4-1：将120C(100μmol)溶于95％TFA/DCM(1:1)水溶液(10mL)中，在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩至干。将得到的残余物溶解在甲苯中并浓缩至干。重复用甲苯处理(1x)。
步骤4-2：将来自步骤4-1的残余物溶于DCM(10mL)。添加AcOH(0.011mL，200μmol)、NaBH(OAc)3(42.4mg，200μmol)，并将反应混合物在室温搅拌150分钟。
步骤4-3：将E1(55.5mg，150μmol)添加至步骤4-2的反应混合物中，并在室温下搅拌50分钟。添加另外的NaBH(OAc)3(42.4mg，200μmol)，并在室温下继续搅拌4小时20分钟。再次添加M NaBH(OAc)3(42.4mg，200μmol)，并在室温下继续搅拌18小时50分钟。真空除去DCM，并将产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA；洗脱液B：ACN)分离。合并含有产物的级分并冻干，得到呈白色固体的化合物120(1.1mg，0.572μmol，4步产率0.6％)。分析方法14；tR＝4.13min,[M+H]+＝908.3。
实例8.7：(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮三氟乙酸酯(化合物96)的合成
Figure BDA0003071338590002691
步骤1.叔丁基(3S)-4-(3-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸酯(96B)
将A3(87mg，0.300mmol)和HATU(125mg，0.330mmol)溶于DCM(6mL)和DIEA(0.063mL，0.362mmol)中。将所得混合物在室温搅拌15分钟，并且添加96A(0.248mmol)(根据针对105A所述的方法从B8起始合成的96A)在DCM(5mL)和DIEA(0.131mL，0.748mmol)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌67小时，然后在EtOAc(50mL)和5％NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈无色油的96B(非对映异构体混合物；约0.248mmol)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝1.60min；[M+H]+＝820.6。
步骤2.叔丁基(3S)-4-(3-((S)-2-氨基-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸酯(96C)
将96B(0.248mmol)溶于4-甲基哌啶/DMA(1:4)(5mL)中，并将所得溶液在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：庚烷/DIEA(98:2)；洗脱液B1：EtOAc/DIEA(98:2)；洗脱液B2：EtOAc/MeOH/DIEA(100:5:2))纯化。合并纯级分并真空浓缩至干，得到呈黄色油的96C(非对映异构体混合物；128mg，0.214mmol，2步产率86％)。分析方法10；tR＝1.16/1.18min；[M+H]+＝598.5。
步骤3.(S)-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸三氟乙酸酯(96D)
步骤3-1：向溶于DMF(3mL)中的Boc-Ala-OH(44.2mg，0.234mmol)和TBTU(75.0mg，0.234mmol)中添加DIEA(0.044mL，0.255mmol)。将所得混合物在室温搅拌5分钟，并添加96C(127mg，0.212mmol)在DMF(3mL)中的溶液。然后将反应混合物在室温搅拌4小时50分钟，并在EtOAc(50mL)和5％NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。
步骤3-2：将步骤3-1中的残余物溶解在95％TFA/DCM水溶液(15mL)中，在室温搅拌1小时，然后真空浓缩至干。将非对映异构体通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA；洗脱液B：ACN)分离。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的96D(43mg，0.059mmol，28％产率)。分析方法10；tR＝0.94min；[M+H]＝613.3。
步骤4.((S)-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)-苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸三氟乙酸酯(96E)
将96D(43mg，0.059mmol)和E2(30.4mg，0.077mmol)溶于DCM(5mL)和AcOH(0.014mL，0.237mmol)的混合物中。将溶液在室温搅拌30分钟，然后添加NaBH(OAc)3(25.07mg，0.118mmol)。将反应混合物在室温搅拌50分钟，然后添加另外的E2(11.71mg，0.030mmol)。在室温搅拌14.5小时后，添加更多E2(11.71mg，0.030mmol)。将所得混合物在室温搅拌80分钟，再次添加NaBH(OAc)3(25.07mg，0.118mmol)，并继续搅拌80分钟。添加MeOH(1mL)，并将混合物真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干，得到呈灰白色固体的96E(19.4mg，0.015mmol，25％产率)。分析方法10；tR＝1.00min；[M+H]+＝992.6。
步骤5.(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮三氟乙酸酯(化合物96)
向溶于DCM(14.4mL)的96E。添加HATU(21.87mg，0.058mmol)HOAt(2.94mg，0.022mmol)，并将所得混合物在室温搅拌5分钟。然后添加2,6-二甲基吡啶(0.050mL，0.431mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌17小时并真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的化合物96(8.4mg，6.56μmol，46％产率)。分析方法9；tR＝5.52min；[M+H]+＝974.4。
实例8.8：(3S,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,4,6,9,12-戊氮杂-二环[11.3.1]-十七烷-2,5,8,11-四酮盐酸盐(化合物60)的合成
Figure BDA0003071338590002721
步骤1.(R)-叔丁基3-((S)-3-((S)-2-氨基丙酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯-苄基)哌啶-1-甲酸酯(60A)
步骤1-1：向Fmoc-Ala-Ser[psi(Me,Me)pro]-OH(438mg，1000μmol)和HATU(399mg，1050μmol)在DMA(5mL)中的溶液中添加DIEA(0.227mL，1300μmol)。将得到的溶液在室温搅拌2分钟，然后添加到B2(325mg，1000μmol)在DMA(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌4小时40分钟。添加另外的在DMA(1mL)中的Fmoc-Ala-Ser[psi(Me,Me)pro]-OH(132mg，300μmol)、HATU(133mg，350μmol)和DIEA(0.070mL，400μmol)(预活化时间：2分钟)中并在室温下继续搅拌16小时20分钟。将反应混合物在EtOAc(70mL)和5％NaHCO3水溶液(15mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。
步骤1-2.将来自步骤1-1的残余物溶解于DMA/4-甲基哌啶(4:1)(10mL)中，在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：EtOAc/DIEA(98:2)；洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(90:10:2))纯化。合并纯级分，真空浓缩至干，得到呈白色固体的60A(465mg，889μmol，89％产率)。分析方法10；tR＝0.86min；[M+H]+＝523.3。
步骤2.(R)-叔丁基3-((S)-3-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(60B)
将60A(465mg，0.889mmol)和E1(362mg，0.978mmol)溶解在DCM(10mL)和AcOH(0.204mL，3.56mmol)的混合物中，并在室温搅拌45分钟。添加NaBH(OAc)3(942mg，4.44mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在EtOAc(70mL)和5％Na2CO3水溶液(20mL)之间分配。将有机相用5％Na2CO3水溶液(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈浅米黄色泡沫的60B(假定为0.889mmol)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝0.86min；[M+H]+＝876.6。
步骤3.(S)-2-(3-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-3-((S)-1-(((S)-1-(((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)脲基)-3-苯基丙酸盐酸盐(60C)
步骤3-1.将(S)-叔丁基2-氨基-3-苯基丙酸酯HCl(38.7mg，150μmol)溶于DCM(2mL)和DIEA(0.052mL，300μmol)中。添加4-硝基苯基氯甲酸酯(30.2mg，150μmol)，并将反应混合物在室温搅拌90分钟。
步骤3-2.将60B(100μmol)在DCM(2mL)和DIEA(0.026mL，150μmol)中的溶液添加至步骤3-1的混合物中。将所得混合物在室温搅拌20.5小时，并在EtOAc(40mL)和5％NaHCO3水溶液(7mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(4x7mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。
步骤3-3.将来自步骤3-2的残余物溶解在95％TFA水溶液(5mL)中，在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.01M HCl；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的60C(52mg，50.1μmol，2步产率50％)。分析方法14；tR＝3.43min；[M+H]+＝927.3。
步骤4.(3S,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,4,6,9,12-戊氮杂二环[11.3.1]-十七烷-2,5,8,11-四酮盐酸盐(化合物60)
向溶于DCM(50mL)中的60C(52mg，0.050mmol)中添加HATU(76mg，0.201mmol)和HOAt(10.23mg，0.075mmol)。在室温搅拌10分钟后，添加2,6-二甲基吡啶(0.175mL，1.504mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后真空浓缩至干。将残余物在EtOAc(40mL)和5％NaHCO3水溶液(5mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.01M HCl；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的化合物60(27.1mg，0.027mmol，55％产率)。分析方法14；tR＝4.49min；[M+H]+＝909.3。
根据实例8.8中针对化合物60所述的程序合成表11中所示的化合物和中间体。
表11：根据针对化合物60的实例8.8制得的化合物和中间体
根据实例8.8中针对化合物60所述的程序，从104B起始合成化合物104。
Figure BDA0003071338590002751
实例8.9：(3S,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-4-氧杂-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮盐酸盐(化合物78)的合成
Figure BDA0003071338590002761
步骤1.(S)-2-((((S)-1-((S)-4-(((R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)氨甲酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-基)-1-氧代丙-2-基)(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨甲酰基)氧基)-3-苯基丙酸三氟乙酸酯(78A)
步骤1-1：向溶解在DCM(1mL)中的60B(100μmol)中添加104A(159mg，500μmol)在DCM(1mL)和DIEA中的溶液。将所得混合物在室温搅拌4小时。
步骤1-2：将在EtOH中的33％Me2NH(0.143mL，800μmol)添加至来自步骤1-1的混合物中，在室温下继续搅拌42.5小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物在EtOAc(40mL)和5％NaHCO3水溶液(5mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。
步骤1-3：向溶于NMP(6mL)和H2O(0.9mL)中的来自步骤1-2的残余物中添加4MNaOH(0.100mL，400μmol)，并将所得混合物在室温搅拌4小时45分钟。添加另外的H2O(1.9mL)和4M NaOH(0.100mL，400μmol)，并继续搅拌17小时。再次添加1M NaOH(0.500mL，500μmol)，并将反应混合物在室温搅拌22.5小时。添加另外的1M NaOH(0.500mL，500μmol)，并将反应混合物在室温搅拌9小时，通过添加AcOH(0.1mL)淬灭，并真空浓缩。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的78A(38.9mg，30.0μmol，30％产率)。分析方法9；tR＝5.81min；[M+H]+＝1068.4。
步骤2.(3S,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-4-氧杂-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]-十七烷-2,5,8,11-四酮盐酸盐(化合物78)
步骤2-1：将78A(38.9mg，0.030mmol)溶解在95％TFA水溶液(5mL)中，在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩至干。
步骤2-2：向溶于DCM(30mL)中的来自步骤2-1的残余物中添加HOAt(6.12mg，0.045mmol)和HATU(45.6mg，0.120mmol)，并将所得混合物在室温搅拌5分钟。添加2,6-二甲基吡啶(0.105mL，0.900mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时15分钟，然后真空浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc(40mL)和5％NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.01M HCl；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的化合物78(11.3mg，0.011mmol，38％产率)。分析方法9；tR＝4.71min；[M+H]+＝910.3。
实例8.10：((3S,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-4-氧杂-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮盐酸盐(化合物156)的合成
Figure BDA0003071338590002781
步骤1.叔丁基(R)-3-((S)-2-氨基-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(156A)
步骤1-1.向在DCM(3mL)中的Fmoc-Ser(Me)-OH(246mg，720μmol)中添加高斯试剂(0.095mL，720μmol)。将所得混合物在室温搅拌45分钟，然后添加B2(195mg，600μmol)和DIEA(0.157mL，900μmol)在DCM(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌90分钟，并真空除去DCM。
步骤1-2.向来自步骤1-1的溶于THF(5mL)中和NMP(4mL)中的残余物中添加0.5MNaOH水溶液(3.6mL，1800μmol)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。真空除去THF，并将残余物在EtOAc(50mL)和5％Na2CO3水溶液(5mL)之间分配。将有机相用5％Na2CO3水溶液(2x5mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：EtOAc/DIEA(98:2)；洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(85:15:2))纯化。合并纯级分并真空浓缩至干，得到呈黄色油的156A(约600μmol)。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。分析方法10；tR＝0.77min；[M+H]+＝426.3。
步骤2.叔丁基(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-L-丙氨酸酯(156B)
向E1(534mg，1.444mmol)和(S)-叔丁基2-氨基丙酸酯HCl(393mg，2.166mmol)中添加DCM(20mL)和AcOH(0.331mL，5.78mmol)的混合物。将得到的溶液在室温搅拌80分钟，然后添加NaBH(OAc)3(1530mg，7.22mmol)。将反应在室温搅拌14.5小时，除去DCM，并将残余物在EtOAc(50ml)和5％Na2CO3水溶液(30mL)之间分配。将有机相用5％Na2CO3水溶液(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：EtOAc/DIEA(98:2)；洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(90:10:2))纯化。合并纯级分并真空浓缩至干，得到呈黄色油的156B(347mg，0.695mmol，48％产率)。分析方法10；tR＝0.59min,[M+H]+＝499.5。
步骤3.苄基(S)-2-((((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨甲酰基)氧基)-3-苯基丙酸酯(156C)
步骤3-1：向156B(278mg，0.557mmol)在DCM(5mL)和DIEA(0.389mL，2.228mmol)中的溶液中添加在DCM(4mL)中的104A(408mg，1.281mmol；参见实例8.9)。将反应混合物在室温搅拌1小时45分钟，添加另外的在DCM(1mL)中的104A(98mg，0.306mmol)，并继续搅拌90分钟。
步骤3-2：将在EtOH(0.796mL，4.46mmol)中的33％二甲胺添加至来自步骤3-1的混合物中。将所得混合物在室温搅拌18小时，然后真空浓缩至干。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱液A：EtOAc/DIEA(98:2)；洗脱液B：EtOAc/MeOH/DIEA(90:10:2))纯化。合并纯级分并真空浓缩至干，得到呈黄色油的156C(362mg，0.463mmol，83％产率)。分析方法10；tR＝1.13min；[M+H]+＝781.5。
步骤4.苄基(S)-2-((((S)-1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨甲酰基)氧基)-3-苯基丙酸酯(156D)
将156C(362mg，0.463mmol)溶于95％TFA/DCM(1:1)水溶液(10mL)中。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩至干，得到呈黄色油的156D(假定为0.463mmol)，其无需纯化即可用于下一步。分析方法10；tR＝0.95min；[M+H]+＝725.4。
步骤5.(4S,7S,11S)-11-苄基-8-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-4-(((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)氨甲酰基)-7-甲基-6,9-二氧代-2,10-二氧杂-5,8-二氮杂十二烷-12-酸盐酸盐(156E)
步骤5-1：向156D(463μmol)和TBTU(223mg，695μmol)中添加DCM(10mL)和2,6-二甲基吡啶(1.079mL，9260μmol)。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后添加156A(230mg，486μmol)在DCM(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌160分钟，并真空除去DCM。将残余物在EtOAc(50mL)和5％NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到黄色油。分析方法10；tR＝1.24min；[M+H]+＝1132.3。
步骤5-2：将来自步骤5-1的残余物(448mg，0.395mmol)缓慢溶于在AcOH(20mL)和DCM(10mL)中的33％wt HBr中。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.01M HCl；洗脱液B：ACN)纯化。冻干后，获得呈白色固体的156E-批次1(89.8mg，0.085mmol，步骤5和步骤6的产率为18％)，和呈灰白色固体的156E-批次2(63.4mg，0.060mmol，步骤5和步骤6的产率为13％)。分析方法14；tR＝4.02min；[M+H]+＝942.3。
步骤6.(3S,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-4-氧杂-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮盐酸盐(化合物156)
156E的环化分为两个部分。部分1：向156E-批次1(89.4mg，0.085mmol)在DCM/NMP(14:3)(85mL)中的溶液中添加HOAt(52.0mg，0.382mmol)和HATU(129mg，0.340mmol)。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后添加2,6-二甲基吡啶(0.297mL，2.55mmol)。将反应混合物在室温搅拌90分钟，然后真空浓缩至干。将残余物在EtOAc(50mL)和5％NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x10mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。
部分2：向156E-批次2(63.0mg，0.060mmol)在DCM/NMP(53:10)(63mL)中的溶液中添加HOAt(36.7mg，0.269mmol)和HATU(91mg，0.239mmol)。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后添加2,6-二甲基吡啶(0.209mL，1.796mmol)。将反应混合物在室温搅拌90分钟并真空浓缩至干。将残余物在EtOAc(50mL)和5％NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x10mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。
将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.01M HCl；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的化合物156(55.6mg，0.055mmol，38％产率)。分析方法14；tR＝5.23min；[M+H]+＝924.3。
实例8.11：(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-3-异丙基-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮盐酸盐(化合物133)的合成
Figure BDA0003071338590002821
步骤1.叔丁基(R)-3-((S)-3-(N-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-苯氧基)苄基)-N-((R)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基戊酰基)-L-丙氨酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(133A)
将(R)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基戊酸(A12，20.90mg，120μmol)和HATU(45.6mg，120μmol)溶于DCM(1mL)和DIEA(0.026mL，150μmol)中并且在室温搅拌30分钟。然后添加60B(100μmol)在DCM(3mL)中的溶液，并将所得混合物在室温搅拌2小时，然后在40℃搅拌2小时。添加另外的DIEA(0.026mL，150μmol)，并在40℃下继续搅拌17.5小时。添加(R)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基戊酸(20.90mg，120μmol)和PyOxim(68.6mg，130μmol)在DCM(1mL)和DIEA(0.026mL，150μmol)中的溶液(预活化时间为2分钟)，并将反应混合物在室温搅拌32小时。添加(R)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基戊酸(41.8mg，240μmol)和HATU(91mg，240μmol)在DCM(1mL)和DIEA(0.052mL，300μmol)中的另外溶液(预活化时间20分钟)，在室温下继续搅拌88小时。将反应混合物在EtOAc(50mL)和5％Na2CO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％Na2CO3水溶液(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈褐色油的133A(约100μmol)，将其不经纯化而用于下一步。分析方法10；tR＝1.20min；[M+H]+＝1032.5。
步骤2.(S)-4-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)((S)-1-(((S)-1-(((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-异丙基-4-氧代丁酸盐酸盐(133B)
步骤2-1：向溶于THF(5mL)中的133A(0.100mmol)中添加0.25MNaOH水溶液(2.000mL，500μmol)，并将所得混合物在室温搅拌90分钟。添加另外的0.25MNaOH水溶液(2.000mL，500μmol)，并在室温下继续搅拌2小时。再次添加2MNaOH水溶液(0.500mL，1000μmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。添加另外的2MNaOH水溶液(0.500mL，1000μmol)和NMP(2mL)，并在室温下继续搅拌16小时，然后在45℃下搅拌4天23.5小时。将反应混合物用AcOH(0.115mL，2.001mmol)淬灭，并真空除去THF。将残余物在EtOAc(50mL)和H2O(5mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。
步骤2-2：将来自步骤2-1的残留物溶于95％TFA水溶液(7mL)和DCM(3mL)中，在室温搅拌1小时，然后真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.01MHCl；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的133B(16mg，0.016mmol，2步产率16％)。分析方法14；tR＝3.37min；[M+H]+＝878.4。
步骤3.(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-3-异丙基-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]-十七烷-2,5,8,11-四酮盐酸盐(化合物133)
向在DCM/NMP(3:1)(16mL)中的133B(16mg，0.016mmol)中添加HATU(24.62mg，0.065mmol)和HOAt(3.31mg，0.024mmol)。将所得混合物在室温搅拌10分钟，然后添加2,6-二甲基吡啶(0.057mL，0.486mmol)。将反应混合物在室温搅拌15小时，添加另外的HATU(6.16mg，0.016mmol)，并继续搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.01M HCl；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的化合物133(9.1mg，9.55μmol，59％产率)。分析方法9；tR＝4.63min；[M+H]+＝860.4。
实例8.12：(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮盐酸盐(化合物68)的合成
Figure BDA0003071338590002851
步骤1.甲基(S)-4-((R)-3-((S)-3-(L-丙氨酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)-哌啶-1-基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸酯三氟乙酸酯(68A)
步骤1-1：向Fmoc-Ala-Ser[psi(Me,Me)pro]-OH(119mg，0.270mmol)和HATU(103mg，0.270mmol)在DMA(2mL)中的溶液中添加DIEA(0.061mL，0.351mmol)。将所得溶液在室温搅拌2分钟，然后添加AB17(123mg，0.270mmol)在DMA(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3.5小时。
步骤1-2：将4-甲基哌啶(1mL)添加至步骤1-1的混合物中。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后通过添加AcOH(1.5mL)和H2O(2mL)淬灭。将所得溶液直接进行制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA；洗脱液B：ACN)。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的68A(120.6mg，0.157mmol，58.1％产率)。分析方法10；tR＝1.11；[M+H]+＝653.2。
步骤2.甲基(S)-4-((R)-3-((S)-3-((4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-L-丙氨酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸酯(68B)
将68A(120.0mg，0.156mmol)和E2(74.3mg，0.188mmol)溶解在DCM(8mL)和AcOH(0.036mL，0.626mmol)的混合物中，并在室温搅拌1小时。添加NaBH(OAc)3(166mg，0.782mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩至干。将所得残余物在EtOAc(50mL)和5％Na2CO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％Na2CO3水溶液(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干，得到呈米黄色泡沫的68B(159mg，0.154mmol，98％产率)。将产物不经纯化用于下一步骤。分析方法10；tR＝1.11min；[M+H]+＝1032.3。
步骤3.(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮盐酸盐(化合物68)
步骤3-1：向溶于二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的68B(159mg，0.154mmol)中添加1MNaOH水溶液(0.616mL，0.616mmol)。将所得混合物在室温搅拌5.5小时，然后通过添加在H2O(0.92mL)中的1M HCl水溶液(0.462mL，0.462mmol)淬灭。将反应混合物真空浓缩至干，得到米黄色固体。分析方法10；tR＝1.05min；[M+H]＝1018.3。
步骤3-2：向步骤3-1的残余物(154μmol)在DCM(154mL)中的溶液中添加HOAt(21.0mg，154μmol)和HATU(234mg，616μmol)，并将所得混合物在室温搅拌5分钟。添加2,6-二甲基吡啶(0.538mL，4620μmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌19.5小时，然后真空浓缩至干。将残余物在EtOAc(50mL)和5％NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。
步骤3-3：将来自步骤3-2的残留物溶于ACN/H2O(5:3)(8mL)中并添加95％TFA水溶液(2mL)。将反应在室温搅拌45分钟，然后真空浓缩至干。将产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干。将产物(TFA盐)溶于EtOAc(100mL)中，并将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将残余物溶于ACN/H2O(1:1)(40mL)中并且添加0.1M HCl水溶液(4.5mL)。冻干后，获得呈白色固体的化合物68(40.6mg，38.1μmol，25％产率)。分析方法9；tR＝5.02min；[M+H]+＝960.3。
实例8.13：(2S,3S)-2-(((烯丙基氧基)羰基)氨基)-3-(叔丁氧基)丁酸(中间体O)的合成
Figure BDA0003071338590002871
向包含在NaOH(26.9mL，26.9mmol)中并在冰浴中冷却的O-叔-丁基-L-别-苏氨酸(2.3g，13.13mmol)的圆底烧瓶中通过加料漏斗滴加在二噁烷(15mL)中的氯甲酸烯丙酯(1.54mL，14.44mmol)。然后添加另外的1N NaOH直至pH为约9-10。将所得混合物温热至室温，并搅拌2小时以完成反应。将反应混合物转移至分液漏斗中，并用醚洗涤两次。收集水相，酸化至pH约2，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，干燥后得到呈油的中间体O(Int O)(3g，88％产率)。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm1.16-1.35(m,12H)3.70(s,2H)3.98-4.09(m,1H)4.35(dd,J＝8.31,4.89Hz,1H)4.61(d,J＝5.38Hz,2H)5.25(dq,J＝10.51,1.39Hz,1H)5.30-5.56(m,1H)5.86-6.08(m,1H).将产物不经进一步纯化用于下一步骤。
实例8.14：N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-O-(二氟甲基)-L-丝氨酸(中间体P)的合成
Figure BDA0003071338590002881
N-(叔丁氧基羰基)-O-(二氟甲基)-L-丝氨酸(P-1)
根据专利US 2015/218212 A1,2015中描述的文献实例中的描述制备标题化合物。
步骤1.O-(二氟甲基)-L-丝氨酸(P-2)。
向P-1(1.56g，6.11mmol)在无水DCM(体积：20mL)中的溶液中添加TFA(7.06mL，92mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将获得的残余物用甲苯(10mL)稀释，并在减压下浓缩。再重复该过程两次，得到P-2(0.948g，100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS[M+H]＝156.0。
步骤2.N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-O-(二氟甲基)-L-丝氨酸(中间体P)。
将P-2(0.948g，6.11mmol)溶于二噁烷(40mL)和水(20mL)的混合物中，并冷却至0℃。添加碳酸氢钠(30.8g，36.7mmol)，然后一分钟后添加Fmoc-Cl(1.739g，6.72mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。添加EtOAc，并将反应混合物用H2O、1N HCl和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用0-100％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，在高真空下干燥后得到呈白色固体的Int P(1.6g，4.24mmol，69.4％)。MS[M+H]＝378.1。
实例8.14：(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-L-丙氨酸(DE1)的合成
Figure BDA0003071338590002891
在室温下向L-丙氨酸(257mg，2.88mmol)在MeOH(4mL)和水(0.4mL)中的悬浮液中添加NaOH(115mg，2.88mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后添加E1(1.02g，2.74mmol)。将反应混合物冷却至-5℃，并搅拌1小时。分批添加NaBH4(42mg，1.1mmol)，保持内部反应温度低于0℃。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后通过滴加水淬灭直至气体停止放出，在减压下浓缩。将含水残余物用EtOAc(2x50mL)萃取。将分离的水相加载到
Figure BDA0003071338590002893
垫上。用水、然后用在水中的2M NH4OH洗脱该垫。将合并的含水滤液冻干，得到白色固体，然后将其溶于水中。将水相酸化至pH 7，用在CHCl3(100mL)中的20％IPA萃取若干次，用盐水稀释，并用在CHCl3中的20％IPA溶液反萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的DE1(510mg，42％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。分析方法7：tR＝0.49min；MS[M+H]+＝443.3。
根据实例8.14中针对DE1所述的程序制备以下表12中的中间体。
表12：
Figure BDA0003071338590002892
Figure BDA0003071338590002901
实例8.15：(S)-3-((烯丙基氧基)羰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-甲酸(中间体E)的合成
Figure BDA0003071338590002902
步骤1.(S)-2-(((烯丙基氧基)羰基)氨基)-3-羟基丙酸(E-1)
向含有L-丝氨酸(20.14g，192mmol)的圆底烧瓶中添加NaOH(1M，393mL，393mmol)。使用冰浴冷却所得混合物，并通过加料漏斗滴加在二噁烷(151mL)中的氯甲酸烯丙酯(24.5mL，230mmol)。添加另外的NaOH(1M)直到pH为约pH＝9-10。将反应混合物温热至室温，搅拌过夜，转移至分液漏斗中，并用醚萃取两次。将水相酸化至pH 2.5，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到21g所需产物。通过添加盐水并用EtOAc萃取两次，从水相中回收另外的产物。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到另外6g E-1(75％)，其无需纯化即可用于下一步。
步骤2.(S)-3-((烯丙基氧基)羰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-甲酸(中间体E)
向包含在DCM(129mL)中的E-1(21g，111mmol)的圆底烧瓶中添加p-TsOH(2.11g，11.10mmol)和二甲氧基丙烷(93g，890mmol)。将所得混合物加热至回流，并在回流下搅拌2小时。除去热源，并将反应混合物在室温搅拌过夜，在减压下浓缩，并吸收在EtOAc中。将有机相用饱和Na2CO3水溶液洗涤。将分离的水相用6N HCl酸化至pH约2。将水相用EtOAc萃取两次。用合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到Int-E(6g，26.2mmol)。将产物不经纯化用于下一步骤。
实例8.16：(R)-叔丁基3-((S)-2-氨基-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(中间体F)的合成
Figure BDA0003071338590002911
步骤1.(S)-烯丙基4-(((R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)氨甲酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸酯(F-1)
向B2(4.96g，15.27mmol)在DCM(100mL)中的悬浮液中添加DIPEA(6.38mL，45.8mmol)和INT-E(3.5g，15.27mmol)。将所得混合物冷却至0℃，并添加HATU(6.39g，16.80mmol)。除去冷却浴，并将所得溶液在室温搅拌过夜，用DCM(100mL)稀释，并用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤两次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得油通过硅胶快速柱色谱(用在庚烷中的0-60％EtOAc洗脱)纯化，得到呈白色泡沫的F-1(6.1g，11.38mmol，74.5％)。分析方法5：tR＝1.28min；MS[M+H]+＝536.3。
步骤2.(S)-烯丙基4-(((R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)(甲基)氨甲酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸酯(F-2)
在氮气氛下于0℃下向F-1(6.1g，11.38mmol)在无水DMF(50mL)中溶液中经20分钟分批添加NaH(1.00g，25.03mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时(变为浅棕色)，并添加MeI(2.85mL，45.5mmol)，并在0℃下继续搅拌6.5小时。一旦LCMS显示出起始材料完全消耗，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过真空过滤收集得到的黄色沉淀物，并将其重新溶解在EtOAc中。将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到呈黄色泡沫的F-2(6.37g，11.58mmol，定量)。分析方法5：tR＝1.12min；MS[M+H]+＝550.0。
步骤3.(R)-叔丁基3-((S)-2-(((烯丙基氧基)羰基)氨基)-3-羟基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯,烯丙基((S)-1-(((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)(甲基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(F-3)
向F-2(1g，1.818mmol)在DCM(25mL)中的溶液中滴加在DCM(136mL，27.3mmol)中的0.2M TFA。在室温搅拌1小时后，添加另外的DCM(100mL)，并将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物淬灭并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩至约50mL。
向上述溶液中添加TEA(0.507mL，3.64mmol)和(Boc)2O(0.211mL，0.909mmol)。将所得混合物在室温搅拌1.5小时，用100mL EtOAc稀释并用50mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶快速柱色谱(用0-100％EtOAc和己烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫的F-3(615mg，1.206mmol，66.3％)。分析方法5：tR＝1.13min；MS[M+H]+＝510.4。
步骤4.(R)-叔丁基3-((S)-2-(((烯丙基氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(F-4)。
向F-3(615mg，1.206mmol)在无水ACN(10mL)中的溶液中添加Ag2O(1397mg，6.03mmol)和MeI(0.754mL，12.06mmol)。将反应在室温、氮气氛下在黑暗中搅拌过夜(16小时)。LCMS表明所需产物为主要产物。将反应混合物通过
Figure BDA0003071338590002932
垫过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到呈白色泡沫的F-4(591mg，1.128mmol，94％)。分析方法5：tR＝1.23min；MS[M+H]+＝524.0。
步骤5.(R)-叔丁基3-((S)-2-氨基-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(中间体F)。
向F-4(591mg，1.128mmol)和N,N,1,1,1-五甲基硅烷基胺(793mg，6.77mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(65.2mg，0.056mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。然后将反应混合物蒸发至干。所得油Int-F无需进一步纯化即可用于下一步。分析方法5：tR＝1.07min；MS[M+H]+＝440.2。
实例8.17：(R)-叔丁基3-((S)-2-氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(中间体G)的合成
Figure BDA0003071338590002931
向包含F-2(2.1g，3.82mmol)和N,N-二甲基三甲基甲硅烷基胺(2.69g，22.91mmol)的烧瓶中添加DCM(10mL)，然后添加Pd(PPh3)4(0.221g，0.191mmol)。将所得混合物用N2鼓泡5分钟，然后在室温下在N2气氛下搅拌90分钟。添加水(0.2mL)，并将反应混合物在减压下浓缩，以提供通过LC/MS作为主要产物的所需产物Int G。该物质无需纯化即可用于下一步。
可替代地，可以如下方案所示，从B2起始，如下所示制备Int-G。
Figure BDA0003071338590002941
步骤1.(S)-苄基4-(((R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)氨甲酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸酯(G-1)
向中间体B2(524mg，1.613mmol)在无水ACN(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.563mL，3.23mmol)和(S)-3-((苄基氧基)羰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-甲酸(496mg，1.774mmol)，然后添加HATU(675mg，1.774mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将粗物质通过硅胶ISCO快速柱色谱法(用在庚烷中的0-50％EtOAc洗脱)纯化，得到呈白色泡沫的G-1(817mg，1.394mmol，86％)。分析方法5：tR＝1.34min；MS[M+H]+-100＝486.3.TLC:Rf＝0.53；1:1EtOAc/庚烷。
步骤2.苄基4-(((R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)(甲基)氨甲酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸酯(G-2)。
在氮气氛下在0℃下向G-1(560mg，0.955mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液中添加60％(在矿物油中)NaH(76mg，1.911mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，并添加MeI(0.179mL，2.87mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌60分钟。LCMS显示起始材料仍然存在。添加另外的1.0当量的NaH，并继续搅拌另外的30分钟。添加另外的MeI，并将反应混合物再搅拌30分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液和水淬灭。通过真空过滤收集得到的白色沉淀物，并将其重新溶解在EtOAc中。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到G-2(500mg，0.833mmol，87％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。分析方法5：tR＝1.36min；MS[M+H]+＝600.4。
步骤3.(3R)-叔丁基3-(2-氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(Int-G)。
在氮气氛下，向G-2(660mg，1.100mmol)在EtOH(100mL)中的混合物中添加Pd-丝心蛋白(731mg，0.110mmol)。所得混合物装配氢气囊，并在室温搅拌5小时。添加另外731mg的Pd-丝心蛋白，并将反应混合物搅拌过夜。断开氢气囊，并在暴露于空气之前将反应瓶用氮气冲洗三次。通过(用DCM)预润湿的
Figure BDA0003071338590002952
垫过滤反应混合物，并用另外的DCM洗涤。在减压下浓缩滤液，得到粗产物，将其通过反相柱色谱法(用含有0.1％NH4OH的0-100％ACN水洗脱)纯化，得到Int-G(57mg，0.134mmol，12.2％)。分析方法5：tR＝0.97min；MS[M+H]+＝426.4。
实例8.18：N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-L-丙氨酸(中间体H)的合成
Figure BDA0003071338590002951
在室温下，向包含在ACN(232mL)中的DE2(12.85g，27.9mmol)的浆液中添加氢氧化四甲基铵五水合物(2.54g，27.9mmol)。将所得浆液搅拌20分钟，并添加Boc酸酐(9.13g，41.8mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用水淬灭，并在减压下浓缩以除去过量的ACN。用1N HCl将所得水相的pH调节至pH约5.5，并用2-甲基四氢呋喃萃取两次。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，在高真空下干燥后得到Int-H(12.92g，83％)。
实例8.19：叔丁基(S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸酯(中间体K)的合成
Figure BDA0003071338590002961
步骤1.叔丁基(R)-3-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(K-1)
向Fmoc-Ser(OMe)-OH(2.84g，8.31mmol，1.08当量)在DMF(25mL)中的溶液中添加HATU(3.16g，8.31mmol，1.08当量)和DIPEA(2.69mL，15.39mmol)。将所得混合物搅拌2分钟，然后一次性添加B2(2.5g，7.70mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌，然后用EtOAc稀释。将有机相用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色泡沫的K-1(5.66g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。分析方法7：tR＝1.39min；MS[M+Na]+＝670.2。
步骤2.叔丁基(R)-3-((S)-2-氨基-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(K-2)
向K-1(5.66g，7.68mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加4-甲基哌啶(10mL，85mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩至干。将残余物用EtOAc稀释。将有机相用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色固体的K-2(6.42g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。分析方法5：tR＝1.09min；MS[M+H]+＝426.3。
步骤3.叔丁基(R)-3-((S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(K-3)
向Fmoc-Ala-OH(4.79g，15.37mmol)在DMF(45mL)中的溶液中添加HATU(5.85g，15.37mmol)和DIPEA(6mL，34.4mmol)。将所得混合物搅拌2分钟，然后一次性添加K-2(6.42g，7.69mmol)在DMF(15mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌，然后用EtOAc稀释。将有机相用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用0-100％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫的K-3(1.69g，30.6％)。分析方法5：tR＝1.34min；MS[M+H]+＝719.5。
步骤4.(9H-芴-9-基)甲基((S)-1-(((S)-1-(((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(K-4)
向K-3(1.69g，2.35mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加在二噁烷(12mL，48.0mmol)中的HCl。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩，得到呈黄色泡沫的K-4(1.8g)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。分析方法5：tR＝1.18min；MS[M+H]+＝619.3。
步骤5和6.叔丁基(S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸酯(中间体K)
向A14(0.72g，2.81mmol，1.2当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(1.077g，2.83mmol)和DIPEA(2.06mL，11.81mmol)。将所得混合物搅拌2分钟，然后K-4(1.8g，2.36mmol)在DMF(5mL)中的溶液以一个部分。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后一次性添加4-甲基哌啶(4.5mL，38.1mmol，16当量)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩至干。将粗产物通过反相柱色谱法(用0-100％ACN/H2O(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，得到呈灰白色泡沫的Int-K。分析方法4：tR＝1.88min；MS[M+H]+＝635.4。
实例8.20：(R)-甲基4-((R)-3-((S)-3-((S)-2-氨基丙酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-苄基-4-氧代丁酸酯三氟乙酸盐(中间体M)的合成
Figure BDA0003071338590002981
步骤1.(R)-叔丁基4-((R)-3-氨基-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-苄基-4-氧代丁酸酯(M-1)
在室温下向含有在DMA(4mL)中的C3(244mg，0.924mmol)的小瓶中分若干部分添加DIPEA(0.323mL，1.848mmol)和HATU(358mg，0.942mmol)。一旦添加完成，将所得混合物在室温下再搅拌15分钟，然后滴加到另一个含有在DMA(1.5mL)和DIPEA(0.807mL，4.62mmol)中的B7(275mg，0.924mmol)的小瓶中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后转移至分液漏斗，用EtOAc稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(x3)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到M-1(435mg，定量产率)，其无需纯化即可用于下一步。
步骤2.(R)-甲基4-((R)-3-氨基-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-苄基-4-氧代丁酸酯(M-2)
向含有在无水甲醇(18mL)中的M-1(435mg，0.924mmol)并在冰浴中冷却的圆底烧瓶中滴加亚硫酰氯(1.35mL，18.47mmol)。当添加完成后，将所得混合物逐渐温热至室温，然后搅拌过夜以完成反应。将反应混合物在30℃水浴中加热下在减压下浓缩至干。将粗制油溶解在EtOAc中，用半饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到M-2(408mg，定量产率)，其无需纯化即可用于下一步。
步骤3.(R)-甲基4-((R)-3-((S)-3-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-苄基-4-氧代丁酸酯(M3)
向含有M-2(408mg，0.951mmol)和(S)-3-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-甲酸(417mg，0.951mg)的小瓶中在搅拌下添加DMA(4.7mL)和DIPEA(0.249mL，1.427mmol)。然后一次性添加HATU(362mg，0.951mmol)，并将所得混合物在室温搅拌过夜以完成反应。添加EtOAc，并将反应混合物转移至分液漏斗中，并用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用盐水洗涤三次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用0-55％DCM/EtOAc洗脱)纯化，在减压下浓缩纯级分后得到M-3(660mg，82％)。
步骤4.(R)-甲基4-((R)-3-((S)-3-((S)-2-氨基丙酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-苄基-4-氧代丁酸酯三氟乙酸盐(中间体M)
在室温下向含有在DMF(5mL)中的M-3(660mg，0.777mmol)的圆底烧瓶中添加4-甲基哌啶(2.75mL，23.31mmol)，将所得混合物搅拌35分钟。将所得白色浆液在冰浴中冷却，并逐滴用乙酸(1.56mL，27.2mmol)淬灭。然后添加水(0.5mL)并将浆液过滤并将滤液通过C18柱反相柱色谱法以三次注射(用30-70％水/ACN，0.1％TFA洗脱)纯化。冷冻干燥后，纯级分给出呈白色粉末的Int M(576mg，定量产率)
根据8.20中针对中间体M描述的程序制备以下表13中的中间体。
表13：
Figure BDA0003071338590003001
实例8.21：(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物83)的合成
Figure BDA0003071338590003002
步骤1至2.(R)-叔丁基3-((S)-3-((S)-2-氨基丙酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(1-2)
向B2(2.5g，7.70mmol)和Fmoc-Ala-Ser[psi(Me,Me)pro]-OH(3.64g，8.31mmol)在DMF(30.8ml)中的溶液中添加DIEA(2.69ml，15.39mmol)，然后一次性添加作为固体的HATU(3.16g，8.31mmol)。将所得澄清的黄色混合物搅拌过夜。
向含有所需中间体1-1的反应混合物中添加4-甲基哌啶(3.63ml，30.8mmol)，并在室温下继续搅拌3小时。添加甲醇，并将反应混合物在减压下(在50℃)浓缩，以除去DMF。然后将获得的固体吸收大量EtOAc中，并用半饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的1-2(3.5g，约90％产率；含有一些Fmoc加合物)，其无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.07min.,[M+H]+＝523.2。
步骤3.(R)-叔丁基3-((S)-3-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(1-3)
向含有溶于DCM(268ml)中的1-2(3.5g，6.69mmol)和E1(2.72g，7.36mmol)的圆底烧瓶中添加乙酸(1.532ml，26.8mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后分两部分添加作为固体的三乙酰氧基硼氢化钠(7.09g，33.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将获得的残余物用EtOAc和水稀释。将有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(用0-10％DCM/MeOH洗脱)纯化，得到呈灰白色固体的1-3(4.4g，5.02mmol，75.0％产率)。分析方法5,tR＝1.33min.,[M+H]+＝876.2
步骤4.(S)-3-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰基)-N-((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-甲酰胺(1-4)
经两分钟，向含有在冰浴中冷却的ACN(60ml)和水(5ml)中的1-3(4.4g，5.02mmol)的圆底烧瓶中滴加TFA(30.9ml，401mmol)。移去冰浴，并在室温下继续搅拌45分钟。添加另外的TFA(约10mL)，并将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后在减压下浓缩以除去大部分溶剂。将获得的残余物在搅拌下先用饱和碳酸氢钠溶液然后用NaOH(1N)小心处理，直到水溶液的pH为8。将所得混合物用EtOAc萃取两次，并将合并的有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供呈灰白色泡沫的1-4(2.5g，3.22mmol，64.1％产率)。该物质无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.17min.,[M+H]+＝776.1
步骤5.叔丁基(S)-3-((R)-3-((S)-3-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-L-丙氨酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸酯(1-5)
向A14(120mg，0.468mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.20mL，1.16mmol)和HATU(184mg，0.483mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后添加至1-4(300mg，0.386mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。将反应混合物再搅拌1小时，然后用5％NaHCO3溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机相用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色油的1-5(450mg)。粗产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。分析方法5,tR＝1.37min.,[M+H]+＝1014.3。
步骤6.(S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-3-羟基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸(1-6)
在0℃下，向1-5(450mg，0.443mmol)在DCM(3mL)中的溶液中滴加TFA(3mL，38.9mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后添加H2O(3mL)和ACN(3mL)，并继续搅拌另外1-2小时。浓缩反应混合物，用DCM稀释，用饱和NaHCO3/Na2CO3水溶液将pH调节至pH＝7-8。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色油的1-6(289mg，71％产率)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。分析方法5,tR＝0.83min.,[M+H]+＝918.1。
步骤7.(S)-3-((R)-3-((S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺)丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸(1-7)
向1-6(289mg，0.315mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加咪唑(139mg，2.042mmol)和TBSCl(233mg，1.546mmol)。将所得混合物在室温搅拌3小时，然后用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物用碱性反相柱色谱法(用5-100％水/ACN(含有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，将纯级分冷冻干燥后，得到呈白色固体的1-7(132mg，40.6％)。分析方法5,tR＝1.10min.,[M+H]+＝1032.3。
步骤8.(3S,7S,10S,13R)-10-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(1-8)
向1-7(132mg，0.128mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加HOAt(17.39mg，0.128mmol)、HATU(194mg，0.511mmol)和2,6-二甲基砒啶(0.35mL，3.01mmol)。将所得混合物在48℃回流过夜，然后浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc和5％NaHCO3水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到呈褐色油的1-8(200mg，粗品)。该粗产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。分析方法5,tR＝1.49min.,[M+H]+＝1014.4。
步骤9.(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物83)
向1-8(200mg，0.197mmol)在DCM(2mL)中的溶液中滴加TFA(2mL，26.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩至干。将残余物溶于DCM，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相分离，并且浓缩至干。将粗产物用反相柱色谱法(用10-100％水/ACN(含有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后，得到呈白色固体的化合物83(46mg，25％)。分析方法3,tR＝1.06min.[M+H]+＝900.3。
根据实例8.21中针对化合物83所述的程序，由表1-7中所示和以上实例8中所述的各个中间体合成表14中的化合物。
表14：
Figure BDA0003071338590003041
Figure BDA0003071338590003051
实例8.22：(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物82)的合成
Figure BDA0003071338590003061
步骤1.(R)-叔丁基3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-羟基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(2-1)
向Int G(1.003g，2.12mmol)和DE2(0.977g，2.120mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.481mL，8.48mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。添加TBTU(0.681g，2.120mmol)，在室温下继续搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc(200mL)和5％NaHCO3水溶液(15mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用0-15％DCM/MeOH(具有0.2TEA改性剂)洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体的2-1(1.20g，1.312mmol，61.9％产率)。分析方法5,tR＝1.30min,[M+H]+＝868.6。
步骤2.(S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-N-((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)-3-羟基-N-甲基丙酰胺(2-2)
在0℃下，向在二噁烷(4ml)中的2-1(300mg，0.345mmol)溶液中滴加在二噁烷(4N，1.73ml，6.91mmol)中的HCl。将所得混合物加热并在室温搅拌过夜，得到白色浆液。浓缩反应混合物，并在高真空下干燥，得到呈灰白色固体的2-2。该物质无需纯化即可用于下一步骤(303mg，定量产率)。分析方法5,tR＝1.13min,[M+H]+＝768.5。
步骤3.(S)-叔丁基3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-羟基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸酯(2-3)
向2-2(303mg，0.328mmol)和A14(88mg，0.344mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加DIPEA(0.23mL，1.31mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟以确保所有固体溶解。添加HATU(131mg，0.344mmol)，并在室温下继续搅拌16小时。将反应混合物吸收在EtOAc中，并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(用0-15％DCM/MeOH(具有1％TEA)洗脱)纯化，浓缩纯级分后得到2-3(220mg，0.208mmol，63.3％产率)。分析方法5,tR＝1.32min,MS[M+H]+＝1006.7。
步骤4.(S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-羟基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸(2-4)
在0℃下向2-3(220mg，0.218mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1mL，12.98mmol)，并将所得混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩至干并在高真空下干燥。将粗产物通过反相柱色谱法(用10-80％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，得到所需产物。收集级分并真空浓缩以除去ACN，并得到主要为水溶液的残余物，然后将其用DCM(x4)萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到呈白色固体的2-4(132mg，0.139mmol，63.5％产率)。分析方法5,tR＝0.85min,[M+H]+＝950.6。
步骤5.(S)-3-((R)-3-((S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸(2-5)
在0℃下向2-4(132mg，0.139mmol)和咪唑(28.4mg，0.416mmol)在DCM(15mL)中的溶液中滴加TBSCl(62.8mg，0.416mmol)。将所得混合物温热至室温，并搅拌过夜。添加另外的TBSCl(630mg)和咪唑(280mg)，并继续搅拌5小时。用水(100ml)淬灭反应混合物，并收集有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过碱性反相柱色谱法(用0-100％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥包含纯产物的级分后得到2-5(95mg，0.085mmol，61.0％产率)。分析方法5,tR＝1.43min,[M+H]+＝1064.4。
步骤6.(3S,7S,10S,13R)-10-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(2-6)
向2-5(95mg，0.09mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.21mL，1.78mmol)、HOAt(12.1mg，0.09mmol)和HATU(136mg，0.36mmol)并且将所得混合物在加热浴中于40℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并用NaHCO3和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈粗油的2-6(142mg)。该物质无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.56min,[M+H]+＝1046.4。
步骤7.(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物82)
在0℃下向2-6(142mg，0.136mmol)在DCM(体积：2mL)中的溶液中滴加TFA(2mL，26.0mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干并将残余物吸收在DCM中。将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，过滤并浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(用10-100％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥后得到所需产物。然后使用碱性HPLC再次纯化该物质，收集纯级分并冷冻干燥，得到呈白色固体的化合物82(20mg，0.021mmol，15.49％产率)。分析方法7,tR＝0.93min.,[M+H]+＝932.2。
根据实例8.22中针对化合物82所述的程序，由表1-7中所示和以上实例8中描述的各个中间体合成表15中的化合物。
表15：
Figure BDA0003071338590003091
Figure BDA0003071338590003101
Figure BDA0003071338590003111
实例8.23：(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物22)的合成
Figure BDA0003071338590003121
步骤1.(R)-叔丁基3-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(3-1)
向Int H(0.80g，1.45mmol)和中间体F(0.86g，1.46mmol)在ACN(20mL)中的溶液中添加DIPEA(0.51mL，2.89mmol)和HATU(0.58g，1.52mmol)，并将所得混合物在室温搅拌0.5小时。将反应混合物用20mL饱和NaHCO3和20mL水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用0-15％DCM/MeOH(具有0.2％TEA)洗脱)纯化，浓缩纯级分后得到呈黄色泡沫的3-1(1.36g，86％产率)。分析方法5,tR＝1.47min,[M+H]+＝982.8。
步骤2.：(S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-N-((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺(3-2)
向3-1(1.36g，1.25mmol)在无水二噁烷(6mL)并在冰浴中冷却的溶液中添加在二噁烷(4N，6mL，24.0mmol)中的冷HCl。除去冷却浴，并将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗残余物，将其吸收于甲苯中并再次浓缩(重复)，得到呈黄色固体的3-2(1.23g，约定量产率)。将材料不经进一步纯化而用于下一步骤。分析方法5,tR＝1.27min,[M+H]+＝782.5。
步骤3.(S)-叔丁基3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸酯(3-3)
向3-2(0.71g，0.80mmol)在10mL ACN中的溶液中添加DIPEA(0.56mL，3.18mmol)和A14(0.20g，0.80mmol)，然后添加HATU(0.30g，0.80mmol)。将所得混合物搅拌1小时，用20ml5％NaHCO3淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机相用5％NaHCO3、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体3-3(550mg，61％产率)。将材料不经进一步纯化而用于下一步骤。分析方法4,tR＝1.79min,[M+H]+＝1020.6。
步骤4.：(S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸(3-4)
在0℃下，向3-3(550mg，0.46mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(5mL，64.9mmol)。除去冷却浴，并将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩(添加甲苯作为共沸物以帮助TFA去除)，并将粗产物通过反相柱色谱法(用0-50％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冻干后得到呈白色蓬松粉末的3-4(138mg，30％产率)。分析方法5,tR＝0.85min,[M+H]+＝964.6。
步骤5.(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(实例22)
向3-4(138mg，0.14mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.25mL，2.10mmol)、HOAt(20.0mg，0.14mmol)和HATU(277mg，0.56mmol)。使用加热浴在48℃下将所得混合物回流过夜。然后将反应混合物真空浓缩至干，并在EtOAc(100mL)和5％NaHCO3水溶液(30mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗油用ACN稀释，并通过ISCO在100g C18色谱柱上(用0-100％ACN的水溶液(0.1％TFA作为改性剂)洗脱)纯化，冻干后得到呈白色固体的化合物22(76mg，56％产率)。分析方法3,tR＝1.13min.,[M+H]+＝946.35。
根据实例8.23中针对化合物22所述的程序，由表1-7中所示和以上实例8中描述的各个中间体合成表16中的化合物。
表16：
Figure BDA0003071338590003141
Figure BDA0003071338590003151
实例8.24：(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物33)的合成
Figure BDA0003071338590003152
步骤1.(S)-叔丁基3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸酯(4-1)
在室温下，向中间体K(250mg，0.39mmol)和E12(150mg，0.39mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加乙酸(0.09mL，1.58mmol)，并将所得混合物搅拌1小时。一次性地添加三乙酰氧基硼氢化钠(417mg，1.97mmol)，并在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物用甲醇淬灭并在减压下浓缩。将得到的残余物吸收在EtOAc中，并用半饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤两次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。进行硅胶快速柱色谱(用在DCM中的0-20％MeOH洗脱)，浓缩纯级分后得到4-1(293mg，74％产率)。MS[M+H]+＝1000.5
步骤2.(S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸(4-2)
向4-1(293mg，0.29mmol)在DCM(2.5mL)中并在冰浴中冷却的溶液中滴加三氟乙酸(2ml，26.1mmol)。将所得混合物逐渐温热至室温，并搅拌40分钟。将反应混合物在冰浴中冷却，然后通过逐滴添加冷却的饱和碳酸氢钠溶液(26mL)淬灭。添加另外的DCM，并将混合物逐渐温热至室温，并继续搅拌1小时。使两相混合物通过相分离器，并将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈粗产物的4-2(277mg，假定定量产率)。粗物质无需纯化即可直接用于下一步。MS[M+H]+＝944.6
步骤3.(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物33)
向4-2(277mg，0.29mmol)在无水DCM(250mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.02mL，8.79mmol)、HOAt(40mg，0.29mmol)和HATU(446mg，1.173mmol)。将所得混合物加热至45℃过夜。将反应混合物冷却并过滤，并将滤液在减压下浓缩至干。将获得的残余物吸收在DCM中，并将有机相用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤。然后将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用在DCM中的0-20％MeOH洗脱，产物在约15％MeOH洗脱)纯化，浓缩纯级分后得到所需产物。将产物吸收于1:1ACN/水中，并且冷冻干燥，得到呈白色粉末的化合物33。分析方法3,tR＝1.12min.,[M+H]+＝926.3。
根据实例8.24中针对化合物33所述的程序，由表1-7中所示和以上实例8中描述的各个中间体合成表17中的化合物。
表17：
Figure BDA0003071338590003171
Figure BDA0003071338590003181
Figure BDA0003071338590003191
Figure BDA0003071338590003201
Figure BDA0003071338590003211
实例8.25：(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物50)的合成
Figure BDA0003071338590003212
步骤1.(R)-甲基3-苄基-4-((R)-3-((S)-3-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸酯(5-1)
根据针对实例8步骤1所述的程序，从Int M(200mg，0.27mmol)和E1(100mg，0.27mmol)起始制备标题化合物5-1。在后处理和纯化后，获得产物5-1(213mg，72％产率)。MS[M+H]+＝982.8。
步骤2.(R)-3-苄基-4-((R)-3-((S)-3-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸(5-2)
向包含在二噁烷(10mL)和水(2.5mL)中的5-1(213mg，0.22mmol)的圆底烧瓶中滴加氢氧化钠(1M，0.87mL，0.87mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，在冰浴中冷却，并用在水(1.4mL)中的HCl(1M，0.65mL，0.65mmol)淬灭，将反应混合物温热至室温，搅拌15分钟，然后冷冻干燥，得到呈灰白色粉末实例5-2(210mg，定量)。该物质无需纯化即可用于下一步。MS[M+H]+＝965.8。
步骤3.(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物50)
向5-2(210mg，0.22mmol)在无水DCM(210mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.76mL，6.52mmol)、HOAt(30mg，0.22mmol)和HATU(330mg，0.87mmol)。将所得混合物加热至45℃过夜。将得到的浑浊混合物冷却并过滤，并将滤液在减压下浓缩至干。将残余物吸收于DCM中，并用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤。然后将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用在DCM中的0-20％MeOH洗脱，产物在约10％MeOH洗脱)纯化，得到环化的中间体(142mg，69％产率)，将其直接用于下一步。MS[M+H]+＝948.5。
向包含在ACN(5mL)和水(3mL)中的环化中间体(142mg，0.15mmol)并在冰浴中冷却的小瓶中滴加三氟乙酸(1.44mL，18.70mmol)。将所得混合物温热至室温，并搅拌约1小时。然后将反应混合物用ACN/水的1:1混合物稀释并冷冻干燥。将粗固体吸收于EtOAc中，添加半饱和碳酸氢钠溶液，并将所得混合物剧烈搅拌15分钟，得到两相混合物。排出水相，并且将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(x2)和盐水(x2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物吸收于1:1ACN/水中，冷冻干燥，得到呈白色粉末的化合物50(123mg，86％产率)。分析方法3,tR＝1.07min.,[M+H]+＝908.4
根据实例8.25中针对化合物50所述的程序，由表1-7中所示和以上实例8中描述的各个中间体合成表18中的化合物。
表18：
Figure BDA0003071338590003231
Figure BDA0003071338590003241
Figure BDA0003071338590003251
Figure BDA0003071338590003261
Figure BDA0003071338590003271
Figure BDA0003071338590003281
Figure BDA0003071338590003291
Figure BDA0003071338590003301
Figure BDA0003071338590003311
Figure BDA0003071338590003321
Figure BDA0003071338590003331
实例8.26：(3S,7S,10S,13R)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物55)的合成
Figure BDA0003071338590003341
步骤1.(S)-叔丁基4-((R)-3-氨基-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸酯(6-1)
向A4(1.376g，4.74mmol)和TBTU(1.522g，4.74mmol)在DMA(10mL)中的溶液中添加DIEA(1.08mL，6.16mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后添加到B7(1.41g，4.74mmol)在DMA(10mL)和DIEA(3.31mL，18.96mmol)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，真空除去溶剂，并将得到的残余物在EtOAc(100mL)和1M NaHCO3水溶液(40mL)之间分配。将有机相用1M NaHCO3(2x15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到呈黄色固体的6-1(2.4g，3.86mmol，81％产率)。将产物不经纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝1.30min.,[M+H]+＝497.4。
步骤2.(S)-叔丁基4-((R)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸酯(6-2)
向溶于DCM(20mL)中的6-1(2.4g，4.83mmol)中添加DIPEA(1.69mL，9.66mmol)和Fmoc-Cl(1.25g，4.83mmol)在DCM(10mL)中的溶液并将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物在EtOAc(70mL)和1M NaHCO3(50mL)之间分配。将有机相用1M NaHCO3(50mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用0-40％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，浓缩纯级分后得到呈白色泡沫的6-2(2.2g，2.91mmol，60.2％产率)。分析方法5,tR＝1.56min.,[M+H]+＝718.7。
步骤3.(S)-4-((R)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸(6-3)
在0℃下向6-2(2.2g，3.06mmol)和二甲基吡啶(3.56mL，30.6mmol)在DCM(50mL)中的溶液中滴加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(2.76mL，15.29mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌3小时。然后添加DCM(100mL)和5％KHSO4水溶液(50mL)，并分离各相。将有机相用5％KHSO4水溶液(3x30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩至干，得到呈灰白色固体的6-3(2.2g，3.32mmol，定量产量)。分析方法5,tR＝0.92min.,[M+H]+＝662.7.将产物不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤4.树脂负载的(S)-4-((R)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸(6-4)
步骤4-1：向溶于DCM(65mL)中的6-3(2.2g，3.32mmol)中添加DIPEA(3.48ml，19.90mmol)。将所得混合物添加到含有预洗涤的2-氯三苯甲基氯化物树脂(6.22g，9.95mmol)的玻璃管中，并在室温下振荡16小时。排干反应溶液，并用DCM(3×40ml)和DMA(2×40ml)洗涤树脂。最后，将树脂吸收在DCM/MeOH(50mL/20mL)的混合物中，并振荡30分钟。排干所得混合物，并且将树脂过滤，并用DMF(2x40mL)和DCM(2x40mL)洗涤。
步骤4-2：向包含步骤4-1的树脂的玻璃管中添加20％4-Me-哌啶在DMF(100mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下振荡2小时。将混合物过滤，用DMF(100mL x2)和DCM(100mL x2)洗涤，并在真空下干燥，得到6-4(6.3g，粗品)。少量树脂用TFA裂解以确定纯度。分析方法7,tR＝0.81min.,[M+H]+＝441.4。
步骤5.树脂负载的(S)-4-((R)-3-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-丙氨酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸(6-5)
向在40mL离心管中的6-4(4g，8.79mmol)中添加Fmoc-Ala-Ser[Psi-Pro]-OH(5.78g，13.19mmol)、DIPEA(6.14mL，35.2mmol)和HATU(5.01g，13.19mmol)在DMF(30mL)中的预混合溶液，并将管在室温下振荡过夜。然后将树脂过滤，并用DMF(100mL x2)、然后用DCM(100mL x2)洗涤，得到6-5(1.33g，粗品)。分析方法7,tR＝1.33min；[M+H]+＝821.3(无保护的丝氨酸质量)。
步骤6.(S)-4-((R)-3-((S)-3-((S)-2-氨基丙酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸(6-6)
向在100mL玻璃管中的6-5(1.33g，1.52mmol)添加在DMF(50mL)中的20％4-Me-哌啶，并将管在室温下振摇2小时。然后将树脂过滤并用DMF(50mL x2)然后用DCM(50mL x2)洗涤。将所得树脂放回玻璃管中，并添加20％HFIP在DCM(50mL)中的溶液。将混合物在室温下振荡20分钟。并将溶液排出并收集。总共重复该步骤三次，并将收集的溶液真空浓缩，得到粗固体。(约1.6g)。然后将粗物质用反相柱色谱法(用0-60％水/ACN(含0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到呈白色固体的6-6(800mg，0.88mmol，57.6％产率)。分析方法5,tR＝0.72min.,[M+H]+＝639.3。
步骤7.(S)-4-((R)-3-(4-氯苄基)-3-((S)-3-((S)-2-((2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)哌啶-1-基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸(6-7)
向溶于DCM(2mL)和NMP(1mL)中的中间体6-6(100mg，0.156mmol)中添加中间体E25(52.5mg，0.16mmol)，然后添加乙酸(45uL，0.78mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌1.5小时。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(166mg，0.782mmol)，并在室温下继续搅拌16小时。将反应混合物用MeOH/水(1mL)淬灭并搅拌直到停止放出气体。将混合物浓缩并直接通过反相柱色谱法(用水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到呈白色固体状的6-7(105mg，70％)。分析方法2,tR＝1.94min.,[M+H]+＝958.5。
步骤8.(3S,7S,10S,13R)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(6-8)
向溶于DCM(150mL)中的6-7(105mg，0.110mmol)中添加HATU(167mg，0.438mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.38mL，3.29mmol)和HOAt(15mg，0.11mmol)，并且将所得混合物在45℃下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩至干，并在EtOAc(100mL)和5％NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得到6-8(103mg，粗品)。该物质无需纯化即可用于下一步。分析方法2:tR＝3.18min.,[M+H]+＝940.7。
步骤9.(3S,7S,10S,13R)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物55)
将6-8(103mg，0.11mmol)溶于ACN/H2O(5:3)(8mL)的混合物中，并在冰浴中冷却。滴加TFA(1.02mL，13.2mmol)(预冷)，除去冰浴，并将所得混合物在室温搅拌75分钟。添加饱和NaHCO3水溶液，用EtOAc(x2)萃取浑浊的混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的粗油通过反相柱色谱法(用MeCN/水(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，得到呈白色固体的化合物55(23mg，0.02mmol，22.1％产率)。分析方法7,tR＝1.09min.,[M+H]+＝900.5。
根据实例8.26中针对化合物55所述的程序，由表1-7中所示和以上实例8中描述的各个中间体合成表19中的化合物。
表19：
Figure BDA0003071338590003381
Figure BDA0003071338590003391
实例8.27：(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-((S)-1-羟基乙基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物64)的合成
Figure BDA0003071338590003401
步骤1.(S)-叔丁基3-((R)-3-氨基-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸酯(7-1)
经5分钟以两部分向中间体A14(2.58g，10.1mmol)和DIPEA(4.40mL，25.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(3.83g，10.1mmol)。将所得混合物搅拌5分钟，然后添加至中间体B7(3g，10.08mmol)和DIPEA(8.80mL，50.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。使反应混合物温热至室温，搅拌90分钟，然后在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水相用EtOAc(x2)萃取，并将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液、水(x3)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈橙褐色油的7-1(1.63g，3.52mmol，34.9％产率)。分析方法5,tR＝1.18min.,[M+H]+＝463.7.将产物不经纯化用于下一步骤。
步骤2.(S)-甲基3-((R)-3-氨基-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸酯(7-2)
在冰浴中冷却7-1(1.63g，3.52mmol)在无水MeOH(15mL)中的溶液。将SOCl2(2.57mL，35.2mmol)滴加到溶液中。添加后，使冰浴终止，并在45℃下继续搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至室温并浓缩，得到7-2(1.48g)，其无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.01min.,[M+H]+＝421.3。
步骤3.(S)-甲基-3-((R)-3-((2S,3S)-2-(((烯丙基氧基)羰基)氨基)-3-(叔丁氧基)丁酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸酯(7-4)
向Int O(457mg，1.76mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(736mg，1.94mmol)和DIPEA(1.85mL，10.6mmol)。将所得混合物搅拌2分钟，并分批添加在DMF(5mL)中的7-2(741mg，1.76mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，并用5％NaHCO3(两次)洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色油的7-4(1.1g，1.66mmol，94％产率)。将产物不经纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝1.27min.,[M+H]+＝662.4。
步骤4.(S)-甲基3-((R)-3-((2S,3S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)丁酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸酯(7-5)
将7-4(1.1g，1.66mmol)在DCM(30mL)和N,N,1,1,1-五甲基硅烷胺(2.66mL，16.6mmol)中的溶液通过在溶液中鼓入N2气体脱气10分钟。添加Pd(PPh3)4(0.10g，0.08mmol)，并将所得混合物搅拌20分钟。然后将反应混合物用水淬灭，并搅拌5分钟。分离各相，并将水相用DCM萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈粗油的7-5(960mg)。将产物不经纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝1.23min.,[M+H]+＝578.0。
步骤5.(S)-甲基3-((R)-3-((2S,3S)-3-(叔丁氧基)-2-((R)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺)丁酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸酯(7-6)
向DE1(0.74g，1.66mmol)和7-5(0.96g，1.66mmol)在乙腈(20mL)中的混合物中添加DIPEA(0.87mL，4.98mmol)，然后添加TBTU(0.53g，1.66mmol)。将所得混合物搅拌45分钟。然后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭。浓缩混合物以除去大部分的ACN，并吸收在EtOAc(100mL)中。分离各相，并将水相用EtOAc(x2)反萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶正相快速柱色谱法(用0-10％DCM/MeOH洗脱)纯化，得到呈白色固体的7-6(1.09g，1.09mmol，65.4％产率)。分析方法5,tR＝1.40min.,[M+H]+＝1002.6。
步骤6.(S)-3-((R)-3-((2S,3S)-3-(叔丁氧基)-2-((R)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺)丁酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸(7-7)
向7-6(1.09g，1.09mmol)在ACN(7.4mL)和水(0.4mL)中的溶液中添加三乙胺(1.52ml，10.9mmol)，然后添加LiBr(1.89g，21.7mmol)。将所得混合物加热至45℃，并搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物在EtOAc/水中分配，并分离各相。将水相用0.5N HCl酸化至pH约6。再次萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色胶状固体的7-7(980mg，0.99mmol，91％产率)。将产物不经纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝0.95min.,[M+H]+＝988.6。
步骤7.(3S,7S,10S,13R)-10-((S)-1-(叔丁氧基)乙基)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(7-8)
向7-7(980mg，0.99mmol)在DCM(900mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(2.31mL，19.8mmol)、HOAt(135mg，0.99mmol)和HATU(1.51g，3.96mmol)并且将所得混合物在40℃(加热浴)下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并用NaHCO3和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈粗油的7-8(1g)。将产物不经纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝1.41min.,[M+H]+＝970.7。
步骤8.(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-((S)-1-羟基乙基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物64)
在0℃下，向7-8(1g，1.03mmol)在DCM(2.6mL)中的混合物中滴加TFA(3.17ml，41.2mmol)。将所得混合物搅拌4小时，然后真空浓缩，并通过反相柱色谱法(用45％-80％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，浓缩纯级分后得到呈白色固体化合物64(180mg，0.187mmol，18.2％产率)。分析方法7,tR＝1.02min.,[M+H]+＝914.3。
根据实例8.27中针对化合物64所述的程序，由表1-7中所示和以上实例8中描述的各个中间体合成表20中的化合物。
表20：
Figure BDA0003071338590003431
Figure BDA0003071338590003441
实例8.28：(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物32)的合成
Figure BDA0003071338590003451
步骤1.(R)-3-(4-氯苄基)-1-((4-硝基苯基)磺酰基)哌啶-3-胺,(S)-叔丁基4-(((R)-3-(4-氯苄基)-1-((4-硝基苯基)磺酰基)哌啶-3-基)氨甲酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸酯(8-1)
向B7(370mg，1.24mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中添加TEA(1.73mL，12.4mmol)和硝基苯磺酰基氯化物(275mg，1.24mmol)。将得到的溶液在室温搅拌10分钟，并且然后添加(S)-3-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-甲酸(335mg，1.37mmol)和HATU(520mg，1.37mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后添加另外的(S)-3-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-甲酸(0.5当量)和HATU(0.5当量)。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用2x50mL的5％NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗油。将该物质通过硅胶快速柱色谱法(用0-100％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，得到呈白色泡沫的8-1(810mg，1.27mmol)。分析方法5,tR＝1.30min.,[M+H]+-100＝537.2。
步骤2.(S)-叔丁基4-(((R)-3-(4-氯苄基)-1-((4-硝基苯基)磺酰基)哌啶-3-基)(甲基)氨甲酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸酯(8-2)
在氮气氛下，于0℃下，向8-1(780mg，1.22mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(在矿物油中60％，112mg，2.80mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌60分钟。添加MeI(0.31mL，4.90mmol)，并在0℃下继续搅拌1.5小时。将反应混合物用饱和NaHCO3和水淬灭，得到浆液。通过真空过滤收集灰色沉淀物，并将其重新溶解在EtOAc中。将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到呈黄色泡沫的8-2(690mg，1.06mmol，87％产率)。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝1.34min.,MS[M+H-100]+＝551.1。
步骤3.(S)-2-氨基-N-((R)-3-(4-氯苄基)-1-((4-硝基苯基)磺酰基)哌啶-3-基)-3-羟基-N-甲基丙酰胺(8-3)
在0℃下，向8-2(680mg，1.04mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL，64.9mmol)。除去冰浴，并将混合物在室温搅拌1小时。添加水(0.06mL，3.13mmol)，并继续搅拌另外1小时。浓缩反应混合物以除去过量的TFA。用15mL的2N Na2CO3稀释所得的粗油，并用2x20mL的DCM萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色泡沫的8-3(534mg，1.04mmol，100％产率)。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝0.96min.,[M+H]+＝511.2。
步骤4.(S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-N-((R)-3-(4-氯苄基)-1-((4-硝基苯基)磺酰基)哌啶-3-基)-3-羟基-N-甲基丙酰胺(8-4)
向8-3(482mg，1.05mmol)在ACN(15mL)中的悬浮液中添加DIPEA(0.55mL，3.14mmol)和TBTU(336mg，1.05mmol)。将所得混合物在室温搅拌2分钟，然后添加DE1溶液(534mg，1.05mmol，在10mL ACN中)。将反应混合物搅拌1小时，然后添加饱和NaHCO3溶液和水(各50mL)。然后将混合物用2x50mL的DCM萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色泡沫的13-4(1.06g，0.83mmol，79％产率)。该产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。分析方法5,tR＝1.22min.,[M+H]+＝953.5。
步骤5.(S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-N-((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)-3-羟基-N-甲基丙酰胺(8-5)
向8-4(482mg，0.51mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中添加巯基乙酸(0.14mL，2.02mmol)和Cs2CO3(1.15g，3.54mmol)。将所得混合物在室温搅拌3.5小时，用150ml水稀释，并用2x100mL DCM萃取(可能需要少量盐水以帮助分配)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色泡沫的8-5(388mg，0.505mmol，约定量产率)(分析方法5，tR＝1.15min；[M+H]+＝768.3)，其含有约10％的8-9(分析方法5，tR＝1.23min)。该产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤6. 2-((R)-4-(叔丁氧基)-2-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-羟基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-4-氧代丁基)吡啶1-氧化物(8-6)
向A15(135mg，0.48mmol)在5mL ACN中的溶液中添加DIPEA(0.34mL，1.92mmol)和HATU(183mg，0.48mmol)。将所得混合物在室温搅拌5分钟。之后添加至8-5(369mg，0.48mmol)在6mL ACN中的溶液中。反应继续进行30分钟。然后用50mL的5％NaHCO3淬灭。将混合物用2x50mL的EtOAc萃取。将合并的EtOAc相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的8-6(495mg，0.480mmol，假定定量产率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.15min.,[M+H]+＝1031.8。
步骤7. 2-((R)-2-(羧甲基)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-羟基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-氧杂丙基)吡啶1-氧化物(8-7)
向8-6(495mg，0.480mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL，64.9mmol)。将所得混合物在室温搅拌1.5小时，然后浓缩。将粗产物吸收在DMSO中，并通过反相柱色谱法(用0-50％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)直接纯化，在冷冻干燥纯级分后得到8-7(125mg，0.11mmol，23％产率)。分析方法5,tR＝0.78min.,[M+H]+＝975.3。
步骤8. 2-(((3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-2,5,8,11-四氧代-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-3-基)甲基)吡啶1-氧化物(8-8)
向8-7(125mg，0.13mmol)在DCM(120mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.45mL，3.84mmol)、HOAt(17.4mg，0.13mmol)和HATU(195mg，0.51mmol)。将所得混合物在48℃加热浴中回流4小时，冷却至室温，然后浓缩。将粗残余物在EtOAc(50mL)和5％NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到8-8(123mg，0.13mmol，假定定量产率)。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝0.96min.,[M+H]+＝957.4。
步骤9.(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物32)
向8-8(123mg，0.13mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加饱和NH4Cl溶液(5mL)、锌粉(537mg，8.22mmol)和柠檬酸(444mg，2.31mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，得到两相混合物。收集有机相，并将水相用DCM萃取。浓缩合并的有机相，并将所得残余物吸收于DCM中，用5％NaHCO3溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物吸收于DMSO中，并通过HPLC(0.1％NH4OH作为缓冲液)纯化，冷冻干燥纯级分后得到化合物32(20mg，0.02mmol，16％产率)。分析方法2,tR＝2.59min,[M+H]+＝941.5。
实例8.29：(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物13)的合成
Figure BDA0003071338590003491
步骤1.(R)-叔丁基3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(9-1)
向中间体J(0.50g，1.13mmol)和DE2(0.57g，1.24mmol)在ACN(25mL)中的溶液中添加DIPEA(0.59mL，3.38mmol)和TBTU(0.40g，1.24mmol)。将所得混合物在室温搅拌0.5小时，用半饱和NaHCO3溶液(100mL)稀释，并用100mL EtOAc萃取。将有机相用5％NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色泡沫状的9-1(1g，定量产率)。分析方法5,tR＝1.33min.,[M+H]+＝882.7.该物质无需纯化即可用于下一步。
步骤2.(S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-N-((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺盐酸盐(9-2)
向9-1(1g，1.13mmol)在无水甲醇(11mL)中并在冰浴中的冷却混合物中添加在二噁烷(4N，11.3mL，45.1mmol)中的冷HCl。除去冰浴，将所得混合物缓慢温热至室温，并搅拌1.5小时。添加另外的甲醇(11mL)和HCl(20当量，在二噁烷中的4N)，并在室温下继续搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，添加甲苯，并将混合物再次浓缩。重复该步骤三次，得到呈黄色固体的9-2(0.97g，约定量产率)。分析方法5,tR＝1.17min.,[M+H]+＝782.4.该物质无需纯化即可用于下一步。
步骤3.(R)-叔丁基4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氧代丁酸酯(9-3)
向9-2(0.48g，0.56mmol)在10mL ACN中的溶液中添加DIPEA(0.30mL，1.69mmol)和中间体A17(0.19g，0.68mmol)。将所得混合物在室温搅拌，并添加HATU(0.26g，0.68mmol)。将反应混合物搅拌1小时，用50mL的5％NaHCO3溶液淬灭，并用2x50mL的EtOAc萃取。将合并的有机相用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤。将混合物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到呈黄色固体的9-3(0.589g，0.56mmol，假定定量产率)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.34min.,[M+H]+＝1043.7。
步骤4.(R)-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氧代丁酸(9-4)
在0℃下，向9-3(589mg，0.56mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL，64.9mmol)。除去冷却浴，并将所得混合物在室温搅拌1小时，然后在减压下浓缩。添加甲苯，并将混合物再次浓缩(再重复步骤一次)以除去过量的TFA。然后将粗物质通过反相柱色谱法(用0-50％的水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到呈白色粉末的9-4(153mg，0.16mmol，产率28％)。分析方法5,tR＝0.82min.,[M+H]+＝987.3。
步骤5.(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物13)
向9-4(153mg，0.16mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.54mL，4.65mmol)、HOAt(21mg，0.16mmol)和HATU(236mg，0.62mmol)。将所得混合物在48℃加热浴中加热至回流过夜，然后冷却至室温并浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc(50mL)和5％NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。将有机相收集，用5％NaHCO3水溶液(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗油吸收于ACN中并通过HPLC(用0-100％水/ACN洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到化合物13(52mg，0.05mmol，33％产率)。分析方法2,tR＝2.89min.,[M+H]+＝969.7。
根据实例8.29中针对化合物13所述的程序，由表1-7中所示和以上实例8中描述的各个中间体合成表21中的化合物。
表21：
Figure BDA0003071338590003521
实例8.30：(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物57)的合成
Figure BDA0003071338590003531
步骤1. 2-((R)-4-(叔丁氧基)-2-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-4-氧代丁基)吡啶-1-氧化物(10-1)
向A15(40mg，0.143mmol)在2mL ACN中的溶液中添加DIPEA(0.08mL，0.48mmol)和HATU(54mg，0.14mmol))。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后添加9-2(93mg，0.12mmol)在2ml ACN中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，用15ml的5％NaHCO3淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机相用5％NaHCO3的溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的10-1(124mg，0.12mmol，约定量产率)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.20min.,[M+H]+＝1045.5。
步骤2. 2-((R)-2-(羧甲基)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-氧杂丙基)吡啶-1-氧化物(10-2)
向10-1(124mg，0.12mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL，26.1mmol)，并将所得混合物在室温搅拌4小时。然后将反应混合物浓缩，并将粗物质通过反相柱色谱法(用0-100％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到10-2(26mg，0.03mmol，22％产率)。分析方法5,tR＝0.77min.,[M+H]+＝989.6。
步骤3. 2-(((3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-2,5,8,11-四氧代-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-3-基)甲基)吡啶-1-氧化物(10-3)
向10-2(26mg，0.03mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.09mL，0.79mmol)、HOAt(4mg，0.03mmol)和HATU(40mg，0.11mmol)。将所得混合物在48℃加热浴中加热至回流持续1.5小时，然后冷却至室温并浓缩。将残余物在EtOAc和5％NaHCO3水溶液之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到10-3(25mg，0.03mmol，约定量产率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.07min.,[M+H]+＝971.4。
步骤4.(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物57)
向10-3(25mg，0.03mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加饱和NH4Cl溶液(1.7mL)、锌(109mg，1.66mmol)和柠檬酸(90mg，0.47mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，得到两相混合物。收集有机相，并将水相用DCM萃取。浓缩合并的有机相，并将所得残余物吸收于DCM中，用5％NaHCO3溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物吸收在DMSO中，并通过HPLC(用0-100％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，得到化合物57(12mg，0.01mmol，48％产率)。分析方法2,tR＝2.77min.,[M+H]+＝955.4。
根据实例8.30中针对化合物57所述的程序，由表1-7中所示和以上实例8中所述的各个中间体合成表22中的化合物。
表22：
Figure BDA0003071338590003551
实例8.31：(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物94)的合成
Figure BDA0003071338590003561
步骤1.(R)-叔丁基3-((S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(11-1)
步骤1-1：向中间体J(252mg，0.57mmol)在DMF中的溶液中添加DIPEA(0.2mL，1.14mmol)、Fmoc-Ala-OH(187mg，0.60mmol)和HATU(228mg，0.60mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。
步骤1-2：然后添加4-甲基哌啶(1.35mL，11.4mmol)，并继续搅拌1小时以完成脱保护步骤。将所得混合物用50mL EtOAc稀释，并用5％NaHCO3(3x50mL)洗涤。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物吸收于DMSO/ACN的混合物中，并通过反相柱色谱法(用0-100％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到11-1(170mg，0.27mmol，47％产率)。分析方法5,tR＝1.04min.,[M+H]+＝511.1。
步骤2.(R)-叔丁基3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(11-2)
向11-1(170mg，0.33mmol)和E14(173mg，0.47mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加AcOH(0.08mL，1.33mmol)，并将所得混合物在室温搅拌1小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(282mg，1.33mmol)，并继续搅拌1.5小时。添加EtOAc，并将有机相用3x50mL的5％NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到呈黄色油的11-2(288mg，0.33mmol，约定量产率)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.30min.,[M+H]+＝865.3。
步骤3.(S)-2-((S)-2-((4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-N-((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺(11-3)
向11-2(288mg，0.33mmol)在无水甲醇(5mL)中的溶液中添加在二噁烷(5mL，20.0mmol)中的冷HCl。将所得混合物在室温搅拌4小时，然后浓缩。获得的粗残余物(其吸收于甲苯中并且浓缩)，约定量产率)。将产物不经纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝1.10min.,[M+H]+＝765.5。
步骤4. 2-((R)-4-(叔丁氧基)-2-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-4-氧代丁基)吡啶1-氧化物(11-4)
向11-3(279mg，0.33mmol)在10mL ACN中的溶液中添加DIPEA(0.17mL，1.0mmol)、A15(140mg，0.50mmol)和HATU(164mg，0.43mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后用50mL的5％NaHCO3淬灭，并用2x50mL的EtOAc萃取。将合并的有机相用5％NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油的11-4(342mg，0.33mmol，约定量产率)。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝1.13min.,[M+H]+＝1028.7。
步骤5. 2-((R)-2-(羧甲基)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-氧杂丙基)吡啶1-氧化物(11-5)
向11-4(342mg，0.33mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL，64.9mmol)，并将所得混合物在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，得到粗残余物，将其吸收于甲苯中并再次浓缩。将此再重复一次。将粗产物通过反相柱色谱法(用0-50％的水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到呈白色蓬松粉末的11-5(135mg，0.14mmol，38％产率)。分析方法5,tR＝0.76min.,[M+H]+＝972.3。
步骤6. 2-(((3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-2,5,8,11-四氧代-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-3-基)甲基)吡啶1-氧化物(11-6)
向11-5(135mg，0.14mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.49mL，4.16mmol)、HOAt(19mg，0.14mmol)和HATU(211mg，0.56mmol)。将所得混合物在48℃加热浴中回流过夜，然后至室温，并且浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc(50mL)和5％NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到11-6(133mg，0.14mmol，约定量产率)。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝1.02min.,[M+H]+/2＝477.8。
步骤7.(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物94)
向11-6(133mg，0.14mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加饱和NH4Cl(3.34mL)、锌粉(583mg，8.91mmol)和柠檬酸(482mg，2.51mmol)。将所得物在室温搅拌90分钟，得到两相混合物。分离有机相，并且剩余的水相用DCM洗涤。浓缩合并的有机相，并将残余物吸收在DCM中，并用5％NaHCO3洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物吸收于ACN中，并通过反相柱色谱法(用0-100％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，浓缩纯级分后得到化合物94(51mg，0.05mmol，37％产率)。分析方法2,tR＝2.66min.,[M+H]+＝938.4。
根据实例8.31中针对化合物94所述的程序，由表1-7中所示和以上实例8中描述的各个中间体合成表23中的化合物。根据实例8.31步骤2-7制备化合物174
表23：
Figure BDA0003071338590003591
Figure BDA0003071338590003601
实例8.32：(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物1)的合成
Figure BDA0003071338590003611
步骤1. 2-((R)-2-((R)-3-氨基-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)吡啶1-氧化物(12-1)
向A15(1.696g，6.03mmol)在无水ACN(40mL)中的溶液中添加DIPEA(4.74mL，27.1mmol)、E37(1.80g，6.03mmol)和HATU(2.98g，7.84mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc(100mL)和5％NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶快速柱色谱法(用0-10％DCM/MeOH洗脱)纯化，浓缩纯级分后得到呈黄色固体的12-1(2.63g，5.39mmol，89％产率)。分析方法5,tR＝0.92min.,[M+H]+＝488.4。
步骤2. 2-((R)-3-((R)-3-氨基-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-2-(羧甲基)-3-氧杂丙基)吡啶1-氧化物(12-2)
向无水DCM(8mL)中的12-1(2.63g，5.39mmol)中添加TFA(8.30mL，108mmol)。将所得混合物在室温搅拌6小时，然后浓缩，并充分干燥，得到12-2(2.9g，5.39mmol，约定量产率)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝0.50min.,[M+H]+＝432.3。
步骤3. 2-((R)-2-((R)-3-氨基-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)吡啶1-氧化物(12-3)
向12-2(2.9g，5.39mmol)在无水MeOH(13mL)中的溶液中添加在二噁烷(13.5mL，53.9mmol)中的4M HCl。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(用0-100％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，浓缩纯级分后得到12-3(766mg，1.72mmol，32％产率)。分析方法5,tR＝0.75min.,[M+H]+＝446.3。
步骤4. 2-((R)-2-((R)-3-((S)-3-((S)-2-氨基丙酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)吡啶1-氧化物(12-4)
向Fmoc-Ala-Ser[psi(Me,Me)pro]-OH(403mg，0.92mmol)在DMA(5mL)中的溶液中添加HATU(350mg，0.92mmol)和DIPEA(0.21mL，1.20mmol)。将溶液在室温搅拌2分钟，然后添加12-3(410mg，0.92mmol)在DMA(3mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后添加4-甲基哌啶(3mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在减压下浓缩至干。将粗物质通过反相柱色谱法(用0-60％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，自由干燥纯级分后得到12-4(360mg，0.60mmol，61％产率)。分析方法5,tR＝0.84min.,[M+H]+＝644.5。
步骤5. 2-((R)-2-((R)-3-((S)-3-((S)-2-((4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)吡啶1-氧化物(12-5)
向12-4(360mg，0.60mmol)和E37(332mg，0.84mmol)在DCM(15mL)中的混合物中添加AcOH(0.13mL，2.24mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(592mg，2.79mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后添加EtOAc(60mL)。将有机相用5％Na2CO3水溶液(50mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到呈褐色油的12-5(572mg，0.60mmol，粗品)。将产物不经纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝1.18min.,[M+H]+＝1023.6。
步骤6. 2-((R)-2-(羧甲基)-3-((R)-3-((S)-3-((S)-2-((4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-氧杂丙基)吡啶1-氧化物(12-6)
向12-5(572mg，0.60mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(2.5mL)中并且冷却至0℃的混合物中添加1M NaOH(2.23mL，2.23mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。添加另外的NaOH(1M，至多3.3mL)，并在室温下继续搅拌直至LCMS显示起始材料被消耗。将反应混合物用AcOH(0.96mL，16.8mmol)和50mL NaHCO3淬灭，并用EtOAc(x2)萃取。将盐水添加到水相中，并再次用EtOAc反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过反相柱色谱法(用0-100％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到12-6(436mg，0.43mmol，77％产率)。分析方法5,tR＝0.84min.,[M+H]+＝1009.4。
步骤7. 2-(((3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-2,5,8,11-四氧代-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-3-基)甲基)吡啶1-氧化物(12-7)
步骤7-1：向12-6(436mg，0.43mmol)在DCM(250mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.51mL，12.9mmol)、HOAt(58.8mg，0.43mmol)和HATU(657mg，1.73mmol)。将所得混合物在48℃加热浴中加热至回流持续19小时，然后冷却至室温并浓缩至干。将获得的残余物在EtOAc(100mL)和5％NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩至干。分析方法5:tR＝1.17min；[M+H]+＝991.3。
步骤7-2：向在ACN/H2O(5:3)(16mL)混合物中并且在冰浴中冷却至0℃的来自步骤7-1的粗产物滴加TFA的预冷溶液(3.9mL，51.3mmol)，并将所得混合物在室温搅拌75分钟。添加饱和NaHCO3/1M Na2CO3的混合物以碱化反应，并将所得浆液用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到12-7(137mg，0.14mmol，约定量产率)。该产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。分析方法5,tR＝1.02min.,[M+H]+＝951.6。
步骤9.(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物1)
向12-7(137mg，0.14mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加饱和NH4Cl(13.3mL)、锌粉(1.8g，27.1mmol)和柠檬酸(1464mg，7.62mmol)，并且所得混合物在室温搅拌30分钟以得到两相混合物。收集有机相，并且将剩余的水相用50mL的DCM洗涤。将合并的有机相浓缩至干，将所得残余物吸收在DCM中并用5％NaHCO3溶液洗涤。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗物质通过反相柱色谱法(用0-100％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到化合物1(137mg，0.14mmol，34％产率)。分析方法2,tR＝2.71min.,[M+H]+＝935.7。
实例8.33：(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物18)的合成
Figure BDA0003071338590003651
步骤1.(R)-叔丁基3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-3-羟基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(14-1)
向在ACN(5mL)中的中间体DE1(59.3mg，0.134mmol)中添加DIPEA(0.070mL，0.401mmol)和TBTU(43.0mg，0.134mmol)。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后添加中间体G(57mg，0.134mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时，然后用10mL饱和NaHCO3和10mL水稀释，并且用2x15mL DCM萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并浓缩，得到呈油的14-1(114mg，0.134mmol)。该油无需进一步纯化即可直接用于下一步。分析方法5,tR＝1.03min.,[M+H]+＝850.4。
步骤2.(S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-N-((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)-3-羟基-N-甲基丙酰胺(14-2)
向14-1(114mg，0.134mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.032mL，13.40mmol)。将得到的溶液在室温搅拌1小时，然后浓缩至干。所得油(14-2，101mg，0.135mmol，约定量产率)无需进一步纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.13min.,[M+H]+＝750.4。
步骤3. 2-((R)-4-(叔丁氧基)-2-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-3-羟基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-4-氧代丁基)吡啶1-氧化物(14-3)
向A15在3mL ACN中的溶液中添加DIPEA(0.09mL，0.54mmol)和HATU(51.2mg，0.14mmol)。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后添加14-2(101mg，0.135mmol)在2mL ACN中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，然后用NaHCO3溶液淬灭，并用2x15mL EtOAc萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到呈黄色油的14-3(136mg，0.135mmol，约定量产率)。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝1.13min.,[M+H]+＝1013.7。
步骤4. 2-((R)-2-(羧甲基)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-3-羟基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-氧杂丙基)吡啶1-氧化物(14-4)
向14-3(136mg，0.135mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2.07mL，26.8mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2小时，然后在减压下浓缩至干。将粗物质吸收于DMSO中，并通过反相柱色谱法(用0-50％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到14-4(47mg，0.05mmol，34％产率)。分析方法5,tR＝0.78min.,[M+H]+＝957.4。
步骤5. 2-(((3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-2,5,8,11-四氧代-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-3-基)甲基)吡啶1-氧化物(14-5)
向14-4(40mg，0.04mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.15mL，1.25mmol)、HOAt(5.7mg，0.04mmol)和HATU(63.5mg，0.17mmol)。将所得混合物在48℃下加热至回流持续4小时，然后冷却至室温并浓缩。将获得的残余物在EtOAc(15mL)和5％NaHCO3(15mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3(2x15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩至干，得到14-5(43mg，0.04mmol，约定量产率)。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝0.97min.,[M+H]+＝939.4。
步骤6.(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物18)
向14-5(43mg，0.04mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加饱和NH4Cl(1.7mL)溶液、锌粉(194mg，2.97mmol)和柠檬酸(160mg，0.84mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，得到两相混合物。收集有机相，并将剩余的混合物水溶液用5mL DCM洗涤。将合并的有机相浓缩至干，并将得到的残余物吸收在DCM中，并用5％NaHCO3溶液洗涤。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗物质通过HPLC(用0-100％水/ACN(具有0.1％NH4OH作为缓冲液)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到呈白色粉末的化合物18(12mg，0.01mmol，27％产率。分析方法2,tR＝2.60min.,[M+H]+＝923.6。
实例8.34：(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-((二氟甲氧基)甲基)-7-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物30)的合成
Figure BDA0003071338590003681
步骤1. 2-((R)-2-((R)-3-((S)-2-氨基-3-(二氟甲氧基)丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)吡啶1-氧化物(15-1)
向12-1(250mg，0.51mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加中间体P(773mg，2.05mmol)和DIPEA(0.54mL，3.07mmol)，然后添加DMT-MM(354mg，1.28mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。然后添加4-甲基哌啶(0.61mL，5.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在减压下浓缩至干。将所得粗物质通过反相柱色谱法(用0-100％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到15-1(131mg，0.21mmol，41％产率)。分析方法5,tR＝1.27min.,[M+H]+＝625.3。
步骤2. 2-((R)-2-(羧甲基)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-3-(二氟甲氧基)丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-氧杂丙基)吡啶1-氧化物(15-2)
向15-1(187mg，0.30mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加DIPEA(0.16mL，0.90mmol)、30-1(140mg，0.30mmol)和HATU(114mg，0.30mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌3小时。添加TFA(4.60mL，59.7mmol)，并继续搅拌90分钟。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将粗物质通过反相柱色谱法(用0-100％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到15-2(183mg，0.18mmol，60％产率)。分析方法5,tR＝0.82min.,[M+H]+＝1019.7。
步骤3. 2-(((3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-((二氟甲氧基)甲基)-7-甲基-2,5,8,11-四氧代-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-3-基)甲基)吡啶1-氧化物(15-3)
向15-2(167mg，0.16mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.57mL，4.91mmol)、HOAt(22.3mg，0.16mmol)和HATU(249mg，0.66mmol)并且将所得混合物在48℃加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将所得残余物在EtOAc(100mL)和5％NaHCO3(100mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩至干，得到15-3(164mg，0.16mmol，约定量产率)。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝1.16min.,[M+H]+＝1001.6。
步骤4.(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-((二氟甲氧基)甲基)-7-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物30)
向15-3(164mg，0.16mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加饱和NH4Cl(6.7mL)、锌粉(685mg，10.5mmol)和柠檬酸(566mg，2.95mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟，得到两相混合物。收集有机相，并且将剩余的水相用50mL的DCM洗涤。将合并的有机相浓缩至干，并将得到的残余物吸收在DCM中，并用5％NaHCO3溶液洗涤。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过反相柱色谱法(用0-100％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，得到具有少量杂质的所需产物。将该物质再次通过HPLC(用0-100％水/ACN(具有0.1％NH4OH作为改性剂)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到呈白色粉末的化合物30(63mg，0.06mmol，37％产率)。分析方法2,tR＝3.04min.,[M+H]+＝985.4。
实例8.35：2-(((3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-2,5,8,11-四氧代-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-3-基)甲基)吡啶1-氧化物(化合物66)的合成
Figure BDA0003071338590003701
步骤1.(S)-3-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-L-丙氨酰基)-N-((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-甲酰胺(16-1)和(S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-N-((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)-3-羟基丙酰胺(16-2)
将在二噁烷(1.0mL，4.00mmol)中的4N HCl添加到在装有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中的1-3(105.2mg，0.12mmol)中。然后通过注射器一次性添加另外的二噁烷(3mL)。将所得混合物在室温搅拌2.5小时，然后真空浓缩，得到88mg白色固体，通过LCMS，其包含16-1(分析方法5，tR＝1.21min.，[M+H]+＝776.4)和16-2(分析方法5，tR＝1.09min.，[M+H]+＝736.3)的60/40混合物。产物混合物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2. 2-((R)-4-(叔丁氧基)-2-((R)-3-((S)-3-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-L-丙氨酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-4-氧代丁基)吡啶1-氧化物(16-3)和2-((R)-4-(叔丁氧基)-2-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-3-羟基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-4-氧代丁基)吡啶1-氧化物(16-4)
通过注射器将A15(34mg，0.12mmol)以在DCM(4mL)中的溶液的形式一次性添加到在装有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中的16-1和16-2的60/40粗混合物(88mg，0.12mmol)中。然后通过注射器一次性添加DIPEA(0.126mL，0.12mmol)，然后添加HATU(59mg，0.16mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM稀释，并用饱和NH4Cl(x2)和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到淡黄色油，通过LCMS测定其包含16-3(分析方法5，tR＝1.23min.，[M+H]+＝1039.7)和16-4(分析方法5，tR＝1.12min.，[M+H]+＝999.6)。粗混合物无需进一步纯化即可用于下一步(针对下一步中的试剂计算的假定定量产率)。
步骤3. 2-((R)-2-(羧甲基)-3-((R)-3-((S)-3-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-L-丙氨酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-氧杂丙基)吡啶1-氧化物(16-5)
通过注射器将TFA(0.925mL，12.00mmol)一次性添加至在装有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中的含有在DCM(4mL)中的16-3和16-4(0.12mmol)的粗混合物中。将所得混合物在室温下在N2气氛下搅拌2小时，然后真空浓缩。将获得的残余物吸收在DCM中，并再次真空浓缩，得到粗黄色残余物。重复该过程(x2)以除去残留的TFA。将粗产物吸收在DMSO(3mL)中，过滤，并通过反相HPLC(30x100mm 5μm柱，用15％-40％MeCN:H2O(具有5mM NH4OH)洗脱，2x1.5mL注射，75mL/min)进行纯化，冷冻干燥含级分的产物后，得到13.2mg(11％产率)呈白色粉末的16-5。分析方法5,tR＝0.80min.,[M+H]+＝983.6。
步骤4. 2-(((3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-2,5,8,11-四氧代-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-3-基)甲基)吡啶1-氧化物(化合物66)
通过注射器将2,6-二甲基吡啶(0.016mL，0.13mmol)一次性添加到在装有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中的在DCM(13mL)中的16-5(13.2mg，0.01mmol)中。然后添加HOAt(3.7mg，0.03mmol)，然后添加HATU(10.2mg，0.03mmol)。将所得混合物加热至40℃过夜，然后用EtOAc稀释。将有机相用饱和NaHCO3(x3)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗物质转移至玻璃小瓶中，并吸收于DCM(0.5mL)中。添加H2O(0.3mL)，然后在室温下添加TFA(0.2mL，2.60mmol)。将反应混合物搅拌45分钟，然后在真空中部分地浓缩。将所得残余物吸收于DMSO中，过滤并通过反相HPLC(30x100mm 5μm柱，用35％-60％MeCN:H2O(具有5mMNH4OH)洗脱，1x1.5mL注射，75mL/min)进行纯化，冷冻干燥含级分的产物后，得到0.6mg(5％)的呈白色固体的化合物66。分析方法4,tR＝1.63min.,[M+H]+＝925.5。
实例8.36：(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物4)的合成
Figure BDA0003071338590003731
步骤1.叔丁基(R)-4-((R)-3-氨基-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氧代丁酸酯(17-1)
在0℃下，向A17(523mg，1.68mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中添加DIPEA(1.47mL，8.40mmol)和B7(500mg，1.68mmol)，随后添加HATU(703mg，1.85mmol)，并将所得混合物温热至室温并且搅拌2小时。添加EtOAc，并将反应混合物用5％NaHCO3水溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过反相柱色谱(用0-100％的水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱，产物在约80％ACN洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到17-1(637mg，78％产率)。该物质包含主要杂质，无需进一步纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.12min.,[M+H]+＝486.3。
步骤2.(R)-4-((R)-3-((S)-2-氨基-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氧代丁酸(17-2)
向17-1(315mg，0.65mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物中添加(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲氧基丙酸(170mg，0.78mmol)、DIPEA(0.34mL，1.94mmol)、和HATU(296mg，0.78mmol，4mL)在DMF中)的溶液并且将所得混合物在室温下搅拌4小时。添加EtOAc，并将反应混合物用NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用20％-100％EtOAc/庚烷洗脱，产物在约100％EtOAc洗脱)纯化，浓缩纯级分后得到呈浅褐色油的17-2(445mg，85％产率)。分析方法5,tR＝0.60min.,[M+H]+＝531.4。
步骤3.甲基(R)-4-((R)-3-((S)-2-氨基-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氧代丁酸酯(17-3)
向17-2(378mg，0.55mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(2.12mL，27.5mmol)。将所得混合物在室温搅拌2-3小时，然后在减压下浓缩至干，并在高真空下干燥，得到17-3(418mg，约定量产率)。分析方法5,tR＝0.96min.,[M+H]+＝545.3。
步骤4.(R)-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-氧代丁酸(17-4)
步骤4-1：向17-3(248mg，0.45mmol)在无水DMF(8mL)中的溶液中添加DE1(222mg，0.50mmol)、DIPEA(0.25mL，1.43mmol)和HATU(208mg，0.55mmol)，并且将得到混合物在室温搅拌2-3小时。添加EtOAc，并将反应混合物用碳酸钠溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(用0-100％水/ACN，0.1％NH4OH洗脱，产物在约90％ACN洗脱)纯化，得到所需产物。浓缩合并的级分以除去过量的ACN，并用EtOAc萃取两次。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色泡沫的甲酯(441mg，37％产率)。
步骤4-2：向在THF(6mL)和水(1.5mL)中并且在冰浴中冷却的来自步骤4-1的甲酯(164mg，0.17mmol)中添加LiOH(1N，0.25mL，0.51mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后通过添加HCl水溶液(0.51mL，0.507mmol)和NaHCO3溶液(将pH调节至7-8)淬灭。将反应混合物用EtOAc(x2)萃取，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，干燥后得到呈白色胶状固体的17-4(162mg，87％产率)。产物不经纯化即用于下一步。分析方法5,tR＝1.79min.,[M+H]+＝955.7。
步骤5.(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物4)
向17-4(141mg，0.15mmol)在DCM(150mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.5mL，4.29mmol)、HOAt(20.1mg，0.15mmol)和HATU(224mg，0.59mmol))。将所得混合物在48℃加热至回流过夜，冷却至室温并浓缩至干。将所得残余物通过反相柱色谱法(用0-100％水/罐(具有0.1％NH4OH)、然后用50-100％水/IPA(具有0.1％NH4OH)洗脱，产物在60％IPA洗脱)纯化，浓缩纯级分后得到所需产物。将产物再次使用碱性HPLC纯化，冷冻干燥纯级分后得到呈白色固体的化合物4(64mg，45％产率)。分析方法2,tR＝2.83min.,[M+H]+＝937.3。
根据实例8.36中针对化合物4所述的程序，由表1-7中所示和以上实例8中描述的各个中间体合成表25中的化合物。
表25：
Figure BDA0003071338590003761
实例8.37：(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物21)的合成
Figure BDA0003071338590003771
步骤1. 2-((R)-2-((R)-3-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)吡啶1-氧化物(18-1)
步骤1-1：向12-3(168mg，0.38mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中添加(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲氧基丙酸(99mg，0.45mmol)和DIPEA(0.2mL，1.14mmol)，并将所得混合物在室温搅拌。添加HATU(172mg，0.45mmol)在DMF(3mL)中的溶液，并继续搅拌过夜。添加EtOAc，并将反应混合物用碳酸钠溶液洗涤，再用盐水洗涤两次。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用0-100％EtOAc/庚烷洗脱，产物在约100％EtOAc作为宽峰洗脱，剩余产物通过使用在EtOAc中的5％MeOH洗脱)纯化，得到中间产物(233mg，96％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤1-2：向在二噁烷(1mL)中的来自步骤1-1的产物(233mg，0.36mmol)中添加HCl在二噁烷(5mL，20.0mmol)中的溶液，并将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并在高真空下干燥，得到呈粗产物的18-1(238mg，约定量产率)，其无需纯化即可用于下一步。分析方法7,tR＝0.68min.,[M+H]+＝547.4。
步骤2. 2-((R)-2-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)吡啶1-氧化物(18-2)
向18-1(238mg，0.37mmol)在无水DMF(6mL)中的混合物中添加DE1(195mg，0.44mmol)、DIPEA(0.32mL，1.83mmol)和HATU(167mg，0.44mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。添加EtOAc，并将反应混合物用碳酸钠溶液、盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(用10％-100％H2O/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱，产物在约75％ACN洗脱)纯化，得到所需产物。将纯级分浓缩，用EtOAc萃取两次，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，在高真空下干燥后得到18-2(172mg，48％)。分析方法5,tR＝1.08min.,[M+H]+＝971.4。
步骤3. 2-((R)-2-(羧甲基)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-氧杂丙基)吡啶1-氧化物(18-3)
向无水THF(4mL)和水(1mL)中并在冰浴中冷却的18-2(172mg，0.18mmol)中添加LiOH(0.25mL，0.50mmol)。除去冷却浴，并将混合物在室温搅拌4小时。然后添加HCl(1N)以调节pH至7-8。然后将所得混合物用EtOAc(x2)和DCM(x2)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，在高真空下干燥后得到呈白色泡沫的18-3(162mg，96％产率)。分析方法5,tR＝0.77min.,[M+H]+＝957.4。
步骤4. 2-(((3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-2,5,8,11-四氧代-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-3-基)甲基)吡啶1-氧化物(18-4)
在室温下向18-3(162mg，0.17mmol)在DCM(100mL)中的混合物中添加HOAt(23mg，0.17mmol)、HATU(257mg，0.68mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.59mL，5.07mmol)。将所得混合物加热至回流过夜(浴温为50℃)，然后冷却至室温，并在减压下浓缩至干。然后将粗产物吸收在EtOAc中，并用5％NaHCO3溶液洗涤。倾析出水相后，一些产物从有机相中沉淀出并用ACN溶解。浓缩有机相，得到粗物质，将其通过反相柱(用0-100％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱，产物在约80％ACN洗脱)纯化。将纯级分浓缩并用EtOAc(x2)萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，高真空干燥后得到18-4(88mg，55％产率)。分析方法5,tR＝1.03min.,[M+H]+＝939.6。
步骤5.(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物21)
向18-4(88mg，0.09mmol)在THF(9mL)中的溶液中添加饱和NH4Cl(3.00mL)、锌粉(392mg，5.99mmol)和柠檬酸(324mg，1.68mmol)。将所得混合物在室温搅拌1.5小时，然后通过
Figure BDA0003071338590003791
垫过滤。添加EtOAc，并将混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离各相，并将水相用EtOAc反萃取两次。将合并的有机相浓缩。将粗产物通过碱性HPLC纯化，冷冻干燥纯级分后得到化合物21(30mg，34％产率)。分析方法2,tR＝2.76min.,[M+H]+＝923.6。
实例8.38：(3R,7S,10S,13R)-3-((E)-丁-2-烯-1-基)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物40)的合成
Figure BDA0003071338590003801
步骤1.(R,E)-叔丁基3-((R)-3-((S)-3-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰基)-2,2-二甲基噁唑烷-4-羧酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)庚-5-烯酸酯(19-1)
向A23(106mg，0.46mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.20mL，1.16mmol)和HATU(184mg，0.48mmol)。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后添加至1-4(300mg，0.39mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，然后用5％碳酸氢钠溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机相分别用5％碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，在高真空下干燥后得到呈泡沫的19-1(390mg，假定定量产率)。该物质无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.41min.,[M+H]+＝986.8。
步骤2.(R,E)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-3-羟基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)庚-5-烯酸(19-2)
向19-1(390mg，0.40mmol)在DCM(3mL)中并在冰浴中冷却的溶液中滴加TFA(3mL，38.9mmol)。然后除去冷却浴，并将所得混合物在室温搅拌3小时。添加水和ACN(1:1比例，4mL)，并在室温下继续搅拌另外2小时。浓缩反应混合物，并在搅拌下将获得的残余物吸收在DCM中，添加碳酸钠以调节水相的pH略为碱性。然后收集有机相，并再次用DCM反萃取水相。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到呈浅黄色泡沫的19-2(333mg，95％产率)。产物不经纯化即用于下一步。分析方法5,tR＝0.81min.,[M+H]+＝890.3。
步骤3.(3R,7S,10S,13R)-3-((E)-丁-2-烯-1-基)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物40)
向19-2(278mg，0.31mmol)在DCM(140mL)中的溶液中添加HOAt(42.5mg，0.31mmol)、HATU(475mg，1.25mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.8mL，6.87mmol)。将所得混合物加热至回流过夜(浴温50℃)过夜，然后冷却至室温，并用5％碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相分离，浓缩至干，得到粗产物，将其通过碱性HPLC(水/ACN(具有氢氧化铵改性剂))纯化，冷冻干燥纯级分后得到呈白色粉末的化合物40(18mg，6.4％产率)。分析方法2,tR＝2.92min.,[M+H]+＝872.2。
根据实例8.38中针对化合物40所述的程序，由表1-7中所示和以上实例8中所述的各个中间体合成表26中的化合物。
表26：
Figure BDA0003071338590003811
实例8.38：(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((环丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物45)的合成
Figure BDA0003071338590003821
步骤1.(S)-甲基3-((R)-3-((S)-2-氨基-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸酯(20-1)
步骤1-1：向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲氧基丙酸(1.30g，5.92mmol)在DMF(25mL)中的溶液中添加HATU(2.47g，6.51mmol)和DIPEA(3.10mL，17.7mmol)。将所得混合物搅拌2分钟，然后添加7-2(2.49g，5.92mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜以完成反应。添加EtOAc，并将混合物用5％碳酸氢钠水溶液(x2)、然后盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，干燥后得到呈深褐色油的中间产物(3.9g，约定量产率)。将材料不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤1-2：在室温下，向步骤1-1的产物(1.7g，2.73mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加TFA(4.21mL，54.7mmol)。将所得混合物搅拌2小时，然后浓缩。将获得的残余物吸收于DCM中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，干燥后得到呈粗制红色泡沫的20-1(1g，70％产率)。该物质无需纯化即可用于下一步。分析方法2,tR＝2.16min.,[M+H]+＝522.3
步骤2.(S)-甲基3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸酯(20-2)
步骤2-1：向Boc-Ala-OH(0.36g，1.92mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(0.80g，2.11mmol)和DIPEA(1.0mL，5.75mmol)。将所得混合物搅拌2分钟，然后添加20-1(1g，1.92mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时。添加EtOAc，并且将混合物用5％碳酸氢钠溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到深褐色油。将粗物质通过反相柱色谱法(用0-100％水/ACN(具有0.1％NH4OH改性剂)洗脱，产物在约80％ACN洗脱)纯化。将该反应以相同的规模重复，合并，以在浓缩所有纯级分后得到中间产物(1.3g，99％产率)。
步骤2-2：向步骤2-1的产物(1.3g，3.03mmol)在DCM(3mL)中的溶液中滴加TFA(3mL，40.2mmol)。然后将所得混合物在室温搅拌过夜。然后添加MeOH，并将混合物搅拌1小时，然后浓缩。将得到的残余物吸收在EtOAc中，并用5％碳酸氢钠洗涤。将水相再次用EtOAc反萃取，并将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色泡沫的实例20-2(1.09g，98％产率)。将产物不经纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝0.97min.,[M+H]+＝593.3
步骤3.(S)-甲基3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(4-(2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸酯(20-3)
向包含20-2(265mg，0.45mmol)和E18(230mg，0.45mmol)的圆底烧瓶中添加DCM(10ml)和乙酸(0.10ml，1.79mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(474mg，2.24mmol)，并在室温下继续搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩并将获得的残余物吸收于EtOAc中，并用半饱和碳酸钠溶液(两次)和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到呈油的20-3(488mg，假定定量产率)。该物质无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.46min.,[M+H]+＝1090.4。
步骤4.(S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(4-(2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸(20-4)
向包含在二噁烷(8mL)和水(2mL)中的20-3(488mg，0.45mmol)并在冰浴中冷却的圆底烧瓶中滴加氢氧化钠(1M，1.79ml，1.79mmol)。除去冷却浴，并将所得混合物在室温搅拌3小时。然后将反应混合物用冰浴冷却，并用HCl(1M，1.34ml，1.34mmol)在水(2ml)中的溶液淬灭。将混合物在室温搅拌15分钟，然后冷冻干燥，得到粗固体。将固体吸收在ACN中，并通过反相柱色谱法(用0-100％水/ACN(具有0.1％NH4OH作为改性剂)洗脱，产物在约50％ACN洗脱)纯化。将纯级分浓缩以得到白色浆液，并用10％MeOH在EtOAc中的溶液萃取(x3)。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到呈白色固体的20-4(200mg，42％产率)。分析方法5,tR＝1.01min.,[M+H]+＝1076.0。
步骤5.(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((环丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物45)
步骤5-1：向20-4(200mg，0.19mmol)在DCM(250mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.5mL，4.29mmol)、HOAt(25.3mg，0.19mmol)和HATU(282mg，0.74mmol)。将所得混合物在45℃加热浴中加热过夜，然后冷却至室温，过滤并浓缩。将获得的残余物吸收在EtOAc中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈油的产物(197mg，约定量产率)。该物质无需纯化即可直接用于下一步。
步骤5-2：向步骤5-1的产物(197mg，0.19mmol)在DCM(2mL)中并在冰浴中冷却至0℃的溶液中滴加TFA(2mL，26.0mmol)并将所得混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩，并将所得残余物吸收在EtOAc中。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过碱性HPLC(水/ACN，氢氧化铵作为改性剂)纯化，冷冻干燥纯级分后得到呈白色固体的化合物45(42.6mg，23％产率)。分析方法2,tR＝3.08min.,[M+H]+＝958.3。
实例8.39：(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物27)的合成
Figure BDA0003071338590003851
步骤1.叔丁基((S)-1-(((S)-1-(((R)-3-(4-氯苄基)-1-((4-硝基苯基)磺酰基)哌啶-3-基)(甲基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(21-2)
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.31g，1.61mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加DIPEA(0.85mL，4.84mmol)和TBTU(0.52g，1.61mmol)。将所得混合物在室温搅拌2分钟。之后添加至13-3(0.82g，1.61mmol)在DCM(6mL)中的含有DIPEA(0.84mL，4.84mmol)并在干冰浴中冷却的溶液中。将反应混合物逐渐温热至室温，搅拌30分钟，然后添加至饱和NaHCO3和水的混合物中以形成两相混合物。分离有机相，并将水部分用DCM反萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈粗产物的21-2(1.1g，假定定量产率)。粗产物不经进一步纯化直接使用。分析方法5,tR＝1.10min.,[M+H]+＝682.2
步骤2.叔丁基((S)-1-(((S)-1-(((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)(甲基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(21-3)
在室温下向21-2(1.09g，1.6mmol)在MeOH(75mL)中的溶液中添加巯基乙酸(0.45mL，6.40mmol)和Cs2CO3(3.65g，11.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌40分钟(LCMS观察到异构体产物的形成)，然后倒入200mL的冷水中并用2x80mL的EtOAc萃取(添加盐水以辅助分配)。将合并的有机相用5％NaHCO3溶液洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，在高真空下干燥后得到呈粗制黄色泡沫的21-2(594mg，75％产率)。将产物不经纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝0.98min.,[M+H]+＝497.4。
步骤3.叔丁基(R)-3-苄基-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺)-3-羟基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸酯(21-4)
向A1(190mg，0.72mmol)在ACN(8mL)中的溶液中添加DIPEA(0.63mL，3.59mmol)和HATU(273mg，0.72mmol)。将所得混合物在室温搅拌5分钟。然后在0℃下添加至21-3(594mg，1.19mmol)在ACN(8.00mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(用0-100％EtOAc/庚烷洗脱，产物在约80％EtOAc洗脱)纯化，浓缩干净的级分后得到21-4(430mg，80％产率)。分析方法5,tR＝1.28min.,[M+H]+＝743.6。
步骤4.叔丁基(R)-3-苄基-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸酯(21-5)
向21-4(200mg，0.270mmol)在ACN(4mL)中的溶液中添加Ag2O(312mg，1.34mmol)和MeI(0.168mL，2.69mmol)。将所得混合物在室温下在氮气氛下在黑暗中搅拌过夜，以完成反应。然后将反应混合物通过
Figure BDA0003071338590003871
垫过滤，浓缩，得到21-5(约定量产率)。产物不经纯化即用于下一步。分析方法5,tR＝1.34min.,[M+H]+＝757.6。
步骤5.(R)-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-苄基-4-氧代丁酸(21-6)
向21-5(0.401g，0.53mmol)在DCM(2mL)中的溶液中滴加TFA(4.08ml，53.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。将获得的残余物吸收在甲苯中，并再次浓缩(总共重复3次，以确保除去TFA)，在高真空下干燥后得到21-6(156mg，假定的定量产率)。固体不经纯化即用于下一步。分析方法5,tR＝0.64min.,[M+H]+＝601.5。
步骤6.(R)-3-苄基-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸(21-7)
向21-6(156mg，0.26mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中添加E14(96mg，0.26mmol)和乙酸(0.02ml，0.39mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(220mg，1.04mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后用水和MeOH淬灭并浓缩。将粗残余物通过反相柱色谱法(用20％-50％ACN水(具有0.1％TFA)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到呈白色固体的实例21-7(130mg，52％产率)。分析方法5,tR＝0.80min.,[M+H]+＝955.6。
步骤7.(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物27)
在室温下向21-7(130mg，0.14mmol)、HATU(207mg，0.54mmol)和HOAt(27.8mg，0.20mmol)在DCM(130mL)中的搅拌混合物中添加2,6-二甲基吡啶(0.32mL，2.72mmol)。将所得混合物加热至40℃持续4小时，然后冷却至室温，并用水洗涤两次。浓缩有机相，得到粗产物，将其通过碱性HPLC(用水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱，产物在约75％ACN洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到呈白色固体的化合物27(25mg，19％产率)。分析方法2,tR＝3.12min.,[M+H]+＝937.6。
根据实例8.39中针对化合物27所述的程序，由表1-7中所示和以上实例8中描述的各个中间体合成表27中的化合物。
表27：
Figure BDA0003071338590003881
Figure BDA0003071338590003891
实例8.40：(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-10-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物71)的合成
Figure BDA0003071338590003892
步骤1.(R)-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺)-3-羟基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-苄基-4-氧代丁酸(23-2)
向21-4(2.45g，3.30mmol)在无水EtOAc(30ml)中的溶液中滴加TFA(229ml，296mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。将获得的残余物在高真空下充分干燥以提供23-2(1.9g，约定量产量)。将产物不经纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝0.62min.,[M+H]+＝587.3。
步骤2.(R)-3-苄基-4-((R)-3-((S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((S)-2-((4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氨基)丙酰胺)-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸(23-3)
步骤2-1：向23-2(82mg，0.14mmol)在无水DCM(6ml)中的溶液中添加E14(40mg，0.11mmol)和乙酸(0.025ml，0.43mmol)。然后添加DIPEA(0.1mL)以使混合物均匀，并将所得溶液在室温搅拌2小时。一次性添加Na(AcO)3BH(114mg，0.54mmol)，并继续搅拌1.5小时。将反应混合物通过添加水淬灭，然后浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(用30％-50％ACN/水(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，浓缩干净的级分后得到中间产物(50mg，48％产率)。
步骤2-2：向步骤2-1的中间体(50mg，0.05mmol)和咪唑(72.3mg，1.06mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加TBDMS(60mg，0.40mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。添加半饱和NaHCO3溶液(10mL)，然后添加固体K2CO3(50mg)，并在室温下继续搅拌1小时。然后将反应混合物用EtOAc萃取并将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(用0-100％ACN/水(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥干净的级分后得到呈白色固体的23-2(35mg，24％产率)。分析方法5,tR＝1.03min.,[[M+H]+/2]+＝433.5。
步骤3.(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-10-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物71)
步骤3-1：向含有23-3(35mg，0.03mmol)、HATU(50.4mg，0.13mmol)和HOAt(6.8mg，0.05mmol)的圆底烧瓶中添加DCM(35mL)，并将所得混合物在室温下搅拌若干下分钟。添加2,6-二甲基吡啶(0.08mL，0.66mmol)，并在40℃下继续搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并添加水(30ml)。将有机相排出并浓缩。将获得的残余物吸收在100mL的EtOAc中，并将有机相用水(50mL)和盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗残余物在高真空下干燥，得到粗环化产物。
步骤3-1：将步骤3-1的产物直接吸收于THF(3mL)中，添加TBAF(在THF中1N，0.28mL，0.28mmol)。将所得混合物在室温搅拌4小时，然后浓缩。将粗残余物通过反相柱色谱法(用50％-90％ACN/水(具有0.1％TFA)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到所需产物。将产物再次通过碱性HPLC(用ACN/水(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到呈白色粉末的化合物71(9mg，29％产率)。分析方法2,tR＝2.89min.,[M+H]+＝923.5。
根据实例8.40中针对化合物71所述的程序，由表1-7中所示和以上实例8中描述的各个中间体合成表28中的化合物。
表28：
Figure BDA0003071338590003911
Figure BDA0003071338590003921
实例8.41：(2S,5S,8R,12S)-8-(4-氯苄基)-12-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-乙基苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮(化合物119)的合成
Figure BDA0003071338590003931
步骤1.(S)-4-(((R)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-氯苯基)丙基)(甲基)氨基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸(24-2)
向悬浮在DCM(30mL)中的A4(2.05g，5.37mmol)和HATU(2.24g，5.90mmol)的混合物中添加DIPEA(3.75mL，21.5mmol)，并将所得混合物在室温搅拌30分钟。添加B1(2.8g，8.85mmol)在DCM(30mL)中的溶液，并在室温下继续搅拌16小时。然后将反应混合物浓缩，并将残余物在EtOAc(50mL)和5％NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈米黄色油的24-2(3.1g，假定定量产率)。粗产物无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.48min.,MS[M+H]+＝585.5。
步骤2.(S)-4-(((R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-(4-氯苯基)丙基)(甲基)氨基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸(24-3)
向包含24-2(3.10g，5.30mmol)的圆底烧瓶中添加TFA(20.4mL，265mmol)。将所得溶液在室温搅拌1小时，然后真空浓缩至干。将获得的残余物溶于二噁烷(50mL)中并且添加0.5M Na2CO3水溶液(74.2mL，37.1mmol)和Fmoc-OSu(4.82g，14.3mmol，在5mL二噁烷中)。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后用1M HCl水溶液(40mL)淬灭。然后将反应混合物浓缩并将残余物吸收在EtOAc(200mL)中。分离各相。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用30％-90％庚烷EtOAc(具有1％乙酸)洗脱)纯化，浓缩纯级分后得到呈油状残余物的所需产物。然后将产物吸收在ACN(10mL)和水(3mL)的混合物中，并冷冻干燥，得到呈白色固体的24-3(3.23g，66％产率)。分析方法5,tR＝0.86min.,[M+H]+＝650.7。
步骤3.树脂负载的(3S)-(2-氯苯基)(苯基)(对甲苯基)甲基-4-(((R)-3-(4-氯苯基)-2-(甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氧代丁酸酯(24-4)
步骤3.1：首先用DCM充分洗涤2-氯三苯甲基氯化物树脂(7.75g，12.4mmol)。然后向树脂中添加24-3(3.2g，4.96mmol)在DCM(30mL)中的、含有DIEA(4.33mL，24.8mmol)的溶液。将所得浆液在室温下振荡3.5小时，然后将溶液排干。依次用DCM/MeOH/DIPEA(17:2:1，30mL)的溶液、30mL DCM和最后30mL DMA洗涤所得树脂。
步骤3.2：去除Fmoc-向步骤3.1的树脂中添加4-甲基哌啶在DMF(25％，40mL)中的溶液，并将得到的悬浮液在室温下振荡90分钟。然后将浆液排干，并将该过程重复两次，用更多的4-甲基哌啶/DMF溶液洗涤树脂。然后将树脂用DMF(3x50mL)洗涤，然后用DCM(3x50mL)洗涤，真空干燥，得到相应的树脂负载的产物24-4，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤4.树脂负载的(6S,9R,13S)-(2-氯苯基)(苯基)(对甲苯基)甲基6-氨基-9-(4-氯苄基)-13-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,2,3,3,8,11-六甲基-7,12-二氧代-4-氧杂-8,11-二氮杂-3-硅杂十五烷-15-酸酯(24-5)
步骤4-1：向树脂24-4(4.96mmol)中添加Fmoc-Ser(BSI)-OH(3.29g，7.44mmol)、HATU(2.83g，7.44mmol)、DIPEA(2.60mL，14.88mmol)在DMF(60mL)中的溶液。然后将得到的浆液在室温下振荡过夜，然后排干。依次用DMF(6x50mL)和DCM(6x50mL)洗涤树脂。再次重复洗涤过程，得到树脂中间体，其直接用于下一步。
步骤4-2：去除Fmoc-向步骤4-1的树脂中添加4-甲基哌啶在DMF(25％，50mL)中的溶液，并将得到的悬浮液在室温下振荡1.5小时。然后排干浆液，并用另一4-甲基哌啶/DMF溶液重复该过程一次1小时。然后将树脂用DMF(3x50mL)、DCM(4x50mL)洗涤并真空干燥，得到24-5。该树脂无需进一步纯化即可用于下一步。MS[M+H]+＝630.2(为分析目的而裂解了少量树脂)。
步骤5.(6S,9R,13S)-6-((S)-2-氨基丙酰胺)-9-(4-氯苄基)-13-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,2,3,3,8,11-六甲基-7,12-二氧代-4-氧杂-8,11-二氮杂-3-硅杂十五烷-15-酸(24-6)
步骤5-1：Fmoc-Ala-OH的偶联-向Fmoc-L-Ala-OH(2.32g，7.44mmol)、HATU(2.83g，7.44mmol)在DMF(70mL)中的混合物中添加DIPEA(2.6mL，14.9mmol)。将得到的溶液搅拌若干分钟，然后添加到含有树脂24-5(4.57g，4.96mmol)的振荡漏斗中。将悬浮液在室温下振荡17小时，然后将其排干并用DMF(3x50mL)洗涤。所得树脂直接用于下一步。
步骤5-2：去除Fmoc-向步骤5-1的树脂中添加4-甲基哌啶在DMF(25％，40mL)中的溶液，并将悬浮液在室温下振荡10分钟。然后将浆液排干，并用更多的4-甲基哌啶溶液重复该过程两次。然后将剩余的树脂用DMF(3x50mL)和DCM(3x50mL)洗涤，得到相应的树脂负载的产物，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤5-3：从树脂裂解-向步骤5-2的树脂中添加六氟-2-丙醇在DCM(25％，40mL)中的溶液。将得到的悬浮液在室温下振荡15分钟，然后将溶液排出并收集滤液。用六氟-2-丙醇溶液将该程序再重复两次。剩余的树脂用DCM(2x40mL)洗涤。合并所有有机相并浓缩至干。将粗物质通过反相柱色谱法(用30％-50％ACN/水(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，浓缩干净的级分后得到呈橙色油的24-6(1.75g，2.49mmol，50.3％产率)。分析方法2,tR＝2.11min.,[M+H]+＝701.3。
步骤6.(3S,6S,9R,13S)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-9-(4-氯苄基)-13-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-乙基苯基)-3,8,11-三甲基-4,7,12-三氧杂-2,5,8,11-四氮杂十五烷-15-酸(24-7)
向包含24-6(578mg，0.82mmol)的圆底烧瓶中添加E43(300mg，0.82mmol)在60mL无水DCM中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。随后将获得的残余物吸收在MeOH(60mL)中，并将浑浊的混合物搅拌，同时在冰浴中冷却。然后分批缓慢添加硼氢化钠(94mg，2.47mmol)，并在冰浴中冷却的同时继续搅拌30分钟。将反应混合物用水(1mL)淬灭，在室温下用乙酸(0.07mL，1.24mmol)处理30分钟，并且然后浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(用0-100％ACN/水(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到所需产物。然后将产物吸收在EtOAc(500mL)中，并将有机相用水(150mL)洗涤。分离有机相，并用更多的EtOAc(200ml)反萃取水相。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，在高真空下干燥，得到24-7(0.70g，81％产率)。分析方法5,tR＝1.08min.,[M+H]+＝1049.8
步骤7.(2S,5S,8R,12S)-8-(4-氯苄基)-12-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-乙基苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮(化合物119)
步骤7.1：向包含24-7(0.75g，0.72mmol)、HATU(1.09g，2.86mmol)和HOAt(0.15g，1.07mmol)的圆底烧瓶中添加无水DCM(715mL)，并将所得混合物在室温下搅拌若干分钟，并且添加2,6-二甲基吡啶(1.67mL，14.3mmol)。将反应加热至39℃持续5小时，然后冷却至室温。添加水(50mL)，得到两相混合物。分离有机相，用水洗涤并浓缩。将残余物在高真空下干燥，得到中间性环化中间体，其无需纯化即可直接用于下一步。
步骤7.2：向包含在THF(20mL)中的来自步骤7.1的中间体的圆底烧瓶中添加TBAF(在THF中1N，3.0mL，3.0mmol)，并将所得混合物在室温搅拌16小时。添加水(20mL)，然后添加EtOAc(100mL)。将有机相分离，并且浓缩至干。将所得残余物通过反相柱色谱法(用50％-80％异丙醇/水(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到呈白色粉末的化合物119(373mg，55％产率)。分析方法2,tR＝3.01min.,[M+H]+＝916.8.在纯化过程中，还获得了异构体化合物121(15mg)和118(28mg)。
根据实例8.41中针对化合物119所述的程序，从A4和中间体N起始合成表29中的化合物。
表29：
Figure BDA0003071338590003971
Figure BDA0003071338590003981
实例8.42：(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物137)的合成
Figure BDA0003071338590003982
向含有多聚甲醛(566mg，18.8mmol)的反应小瓶中添加无水MeOH(22mL)。将得到的浆液在超声下超声处理若干分钟，然后在室温下剧烈搅拌1小时。然后添加化合物138(181mg，0.19mmol)，并在室温下继续搅拌1小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(798mg，3.77mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30分钟。添加另外的三乙酰氧基硼氢化钠(至多40当量)，直到观察到起始材料完全消耗为止。然后将反应混合物过滤，并将滤液在减压(30℃浴)下浓缩，得到澄清的油。将该物质吸收在DCM中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用DCM(x2)洗涤弱碱性的水溶液部分(pH约8)，并将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶快速柱色谱法(用DCM/MeOH洗脱，产物在约10％洗脱)纯化，浓缩纯级分后得到白色膜。将所得物质吸收于ACN和水的1:1混合物中，冷冻干燥，得到呈白色粉末的化合物137(173mg，89％产率)。分析方法3,tR＝1.17min.,[M+H]+＝974.4。
根据实例8.42中针对化合物137所述的程序，由表1-7中所示和以上实例8中描述的各个中间体合成表30中的化合物。
表30：
Figure BDA0003071338590003991
Figure BDA0003071338590004001
Figure BDA0003071338590004011
实例8.43：(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物136)的合成
Figure BDA0003071338590004012
步骤1.叔丁基(R)-3-((S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(26-1)
向Fmoc-L-丙氨酸(3.03g，9.74mmol)和TBTU(3.13g，9.74mmol)在ACN(100mL)中的混合物中添加DIPEA(4.86mL，27.8mmol)。将所得混合物在室温搅拌5分钟。得到澄清溶液。然后添加中间体F(5.1g，9.27mmol)，并在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物用水(30mL)处理，然后浓缩以除去过量的有机溶剂。所得残余物用DCM(2x100mL)萃取，并且将有机相依次用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到呈粗产物的26-1(6.95g，假定定量产率)，其无需纯化即可直接用于下一步。分析方法3,tR＝1.34min.,[M+H]+-100＝633.4。
步骤2.(9H-芴-9-基)甲基((S)-1-(((S)-1-(((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)(甲基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(26-2)
在0℃下，向26-1(6.95g，9.48mmol)在无水MeOH(100mL)中的溶液中滴加HCl的冷溶液(4N，在二噁烷(71.1mL，284mmol)中)。然后除去冷却浴，并将所得混合物在室温搅拌1小时并真空浓缩。将获得的残余物在高真空下干燥，得到26-2(6.35g，约定量产率)，其无需纯化即可用于下一步。分析方法3,tR＝1.22min.,[M+H]+＝633.8。
步骤3.(S)-叔丁基3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸酯(26-3)
向A14(2.55g，9.95mmol)、HATU(3.78g，9.95mmol)在ACN(100mL)中的混合物中添加DIPEA(8.28mL，47.4mmol)。将所得混合物在室温搅拌若干分钟，然后添加至26-2(6.35g，9.48mmol)在ACN(100mL)中的在冰浴中冷却的冷却溶液中。除去冷却浴，并在室温下继续搅拌60分钟。然后将反应混合物用15mL水处理并浓缩。将残余物用EtOAc(2x100mL)萃取两次。将有机相依次用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到26-3(8.26g，约定量产率)。该物质无需纯化即可用于下一步。分析方法3,tR＝1.40min.,[M+H]+＝871.3。
步骤4.(S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸(26-4)
步骤4.1：在0℃下向26-3(8.26g，9.48mmol)在DCM(100mL)中的溶液中缓慢添加TFA(21.91mL，284mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后在搅拌下添加饱和NaHCO3溶液，得到两相混合物。分离有机相，并用更多的DCM反萃取水相。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间产物。该物质无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS[M+H]+＝815.4
步骤4.2：在0℃下，用4-甲基哌啶(4.49mL，37.9mmol)处理在DCM(100mL)中的来自步骤4.1的产物。除去冷却浴，并将所得混合物在室温搅拌30分钟。然后添加另一部分的4-甲基哌啶(4.49mL，37.9mmol)，并在室温下继续搅拌60分钟。然后将反应混合物浓缩并将残余物通过反相柱色谱法(用0-100％ACN/水(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到26-4(2.37g，40.9％产率)。分析方法2,tR＝1.19min.,[M+H]+＝593.5。
步骤5.(S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(4-(2-(((叔丁氧基羰基)(叔丁基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸(26-5)
向26-4(304mg，0.51mmol)和E17(270mg，0.52mmol)在DCM(8mL)中的混合物中，用AcOH(0.09mL，1.57mmol)处理，并将得到的溶液在室温搅拌1小时。一次性添加NaBH(OAc)3钠(444mg，2.09mmol)，继续搅拌1.5小时。添加EtOAc(100mL)，并将有机相用5％NaHCO3溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制油状产物通过反相柱色谱法(用0-100％ACN/水(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到呈白色粉末的26-5(373mg，0.321mmol，61％产率)。分析方法5,tR＝1.02min.,[M+H]+＝1092.1。
步骤6.叔丁基叔丁基((5-(4-(5-氯-2-(((3S,7S,10S,13R)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-2,5,8,11-四氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-6-基)甲基)-3-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸酯(26-6)
向26-5(373mg，0.34mmol)在无水DCM(150mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.19mL，10.2mmol)、HOAt(46.4mg，0.34mmol)和HATU(519mg，1.36mmol)。将所得混合物在45℃加热浴中加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。将获得的残余物在EtOAc(100mL)和5％NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。将分离的有机相用5％NaHCO3水溶液(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到呈粗油的26-6(368mg，假定定量产率)。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。分析方法5,tR＝1.45min.,[M+H]+＝1074.7。
步骤7.(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物136)
向26-6(368mg，0.34mmol)在无水DCM(20mL)中的预冷溶液中缓慢滴加TFA(3.95mL，51.3mmol)。除去冷却浴，并将所得混合物在室温搅拌1小时。添加另外的TFA，并继续搅拌1.5小时。将反应混合物在室温搅拌下小心地添加到饱和NaHCO3溶液(100mL)中，然后用EtOAc(2x100mL)萃取两次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的油通过反相柱色谱法(用0-100％ACN/水(具有0.1％TFA)洗脱)纯化，得到呈TFA盐的所需产物。然后将产物吸收在EtOAc和NaHCO3的混合物中，并在室温下搅拌若干分钟。将有机相分离并浓缩，得到呈游离碱的所需产物。将物质通过碱性HPLC(用0-100％ACN/水(具有0.1％NH4OH)洗脱)、然后通过硅胶快速柱色谱(用0-10％DCM/MeOH洗脱)纯化，浓缩纯级分后得到化合物136(50mg，0.05mmol，14％产率)。分析方法3,tR＝1.14min.[M+H]+＝974.4。
根据实例8.43中针对化合物136所述的程序，由表1-7中所示和以上实例8中描述的各个中间体合成表31中的化合物。
表31：
Figure BDA0003071338590004051
实例8.44：(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物167)。
Figure BDA0003071338590004061
步骤1：烯丙基((S)-1-(((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)(甲基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(27-1)
在0℃下，向F-4(2.049g，3.91mmol)在无水1,4-二噁烷(7mL)中的溶液中添加在1,4-二噁烷(5.87mL，23.46mmol)中的HCl。除去冷却浴，并将所得混合物在室温搅拌过夜。一旦LCMS显示起始材料完全消耗，将反应混合物浓缩，得到呈白色固体的27-1，其无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.02min,[M+H]+＝424.3。
步骤2：2-((R)-2-((R)-3-((S)-2-(((烯丙基氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)-6-甲基吡啶1-氧化物(27-2)
在0℃下，向27-1(1.8g，3.91mmol)和A34(1.212g，4.11mmol)在ACN(10mL)中的混合物中添加DIPEA(2.049mL，11.73mmol)和HATU(1.561g，4.11mmol)。除去冷却浴，并将反应在室温搅拌1.5小时。一旦LCMS显示起始材料完全消耗，将反应混合物用100mL EtOAc稀释，并用3x100mL的5％NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到呈褐色泡沫状固体的27-2，其无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.10min,[M+H]+＝701.6。
步骤3：2-((R)-2-((R)-3-((S)-2-氨基-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)-6-甲基吡啶1-氧化物(27-3)
向27-2(2.74g，3.91mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加N,N,1,1,1-五甲基甲硅烷胺(3.13mL，19.55mmol)和Pd(PPh3)4(0.339g，0.293mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌2小时。一旦LCMS显示起始材料完全消耗，然后将反应混合物浓缩。将所得褐色油用100mLEtOAc稀释，并用3x100mL的5％NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩过夜，得到呈黄色泡沫状固体的27-3(约100％产率)，其无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝0.97min,[M+H]+＝617.3。
步骤4：2-((R)-4-(叔丁氧基)-2-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-4-氧代丁基)-6-甲基吡啶1-氧化物(27-4)
在0℃下，向27-3(2.413g，3.91mmol)在无水乙腈(ACN)(20mL)中的溶液中添加Boc-L-丙氨酸(0.777g，4.11mmol)、TEA(1.090mL，7.82mmol)和HATU(1.561g，4.11mmol)。除去冷却浴，并将所得混合物在室温搅拌3.5小时。一旦LCMS显示起始材料完全消耗，将反应混合物用100mL EtOAc稀释，并用3x100mL的5％NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩过夜，得到呈黄色泡沫状固体的作为所需产物的27-4，其无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.11min,[M+H]+＝788.3。
步骤5：2-((R)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-2-(羧甲基)-3-氧杂丙基)-6-甲基吡啶1-氧化物(27-5)
在0℃下向27-4(3.08g，3.91mmol)在无水DCM(12mL)中的溶液中添加TFA(12.05mL，156mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌3小时。一旦LCMS显示出起始材料完全消耗，将反应混合物在减压下浓缩，并通过ISCO柱色谱法在415gC18柱上(用0-50％ACN的水溶液(用0.1％NH4OH缓冲)洗脱；产物在40％ACN出来)纯化，冻干后得到27-5(1.01g，1.598mmol，40.9％产率)。分析方法5,tR＝0.51min,[M+H]+＝632.3。
步骤6：2-((R)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(4-(2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-2-(羧甲基)-3-氧杂丙基)-6-甲基吡啶1-氧化物(27-6)
向27-5(267mg，0.422mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加E17(200mg，0.422mmol)和乙酸(0.072mL，1.266mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后添加NaBH(OAc)3(358mg，1.688mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌2小时。一旦LCMS显示出起始材料完全消耗，将反应混合物用100mL EtOAc稀释，用50mL的5％NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制油状产物通过ISCO柱色谱法在C18柱上(用0-100％ACN的水溶液(具有0.1％NH4OH)作为缓冲液洗脱)纯化，冻干后得到27-6(224mg，0.205mmol，48.7％产率)。分析方法2,tR＝1.97min,[M+H]+＝1089.1。
步骤7：2-(((3R,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-2,5,8,11-四氧代-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-3-基)甲基)-6-甲基吡啶1-氧化物(27-7)
向27-6(224mg，0.205mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.718mL，6.16mmol)、HOAt(28.0mg，0.205mmol)和HATU(313mg，0.822mmol)，并且将所得混合物在45℃加热浴中回流过夜。一旦LCMS显示出起始材料完全消耗，将反应混合物浓缩，并将所得残余物在EtOAc(100mL)和5％NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。将分离的有机相用5％NaHCO3(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗油(27-7)无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.19min,[M+H]+＝1071.1。
步骤8：2-(((3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-2,5,8,11-四氧代-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-3-基)甲基)-6-甲基吡啶1-氧化物(27-8)
在0℃下向27-7(220mg，0.205mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2.371mL，30.8mmol)，然后除去冷却浴。将所得混合物在室温搅拌3小时。一旦LCMS显示出起始材料完全消耗，将反应混合物倒入100mL饱和NaHCO3中并用100mL DCM萃取。将分离的有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到呈油的27-8，其无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.06min,[M+H]+＝971.2。
步骤9：(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物167)
向27-8(199mg，0.205mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加饱和NH4Cl(6.7mL)、锌粉(803mg，12.28mmol)和柠檬酸(708mg，3.69mmol)，并将所得混合物在室温搅拌20分钟。一旦LCMS显示出起始材料完全消耗，将澄清的两相反应溶液倒出，并分离出顶部有机相(添加2x20mL的THF以萃取任何剩余的产物)。浓缩合并的有机物，并将残余物在100mL DCM/100mL5％NaHCO3中稀释，并在分液漏斗中分配过夜。将分离的水相用50mL DCM萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的油通过ISCO柱色谱法在150g C18柱上(用0-50％ACN的水溶液(具有0.1％TFA)洗脱)纯化，冻干后得到呈白色粉末的所需产物的TFA盐。将产物通过制备型HPLC再纯化，冻干后得到化合物167(21mg，0.021mmol，10.19％产率)。分析方法2,try＝2.76min,[M+H]+＝955.0。
根据实例8.44中针对化合物167所述的程序，由表1-7中所示的和以上实例8中所述的各个中间体合成表32中的化合物。
表32：
Figure BDA0003071338590004101
实例8.45：(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物170)。
Figure BDA0003071338590004102
根据实例8.28步骤9中针对化合物32所述的程序，从28-1起始制备标题化合物170。根据实例8.22中针对化合物82所述的程序制备中间体28-1。
(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(3,3-二氟环丁基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物165)
Figure BDA0003071338590004111
步骤1：烯丙基((S)-1-(((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)(甲基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(22-1)
在0℃下，向中间体F-4(6.92g，13.21mmol)在无水1,4-二噁烷(体积：40mL)中的溶液中添加在1,4-二噁烷(19.82mL，79mmol)中的4M HCl。除去冷却浴，并将所得混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩过夜，得到呈白色固体的22-1(5.84g，12.68mmol，96％产率)，其无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝0.99min,[M+H]+＝424.1。
步骤2：叔丁基(S)-4-((R)-3-((S)-2-(((烯丙基氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-(3,3-二氟环丁基)-4-氧代丁酸酯(22-2)
在0℃下向A29(3.64g，13.79mmol)在ACN(体积：50mL)中的溶液中添加DIPEA(8.76mL，50.1mmol)和HATU(5.24g，13.79mmol)。除去冷却浴，并将所得混合物在室温搅拌10分钟。将反应混合物再次冷却至0℃，然后添加22-1(5.77g，12.53mmol)。将所得物在室温搅拌3小时，并添加另外的A29(320mg，0.1当量)和HATU(470mg，0.1当量)，并继续搅拌另外2小时。将所得混合物浓缩并将获得的残余物吸收在200mL的EtOAc中。将有机相用3x150mL的5％NaHCO3溶液和150mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用在庚烷中的0-100％EtOAc洗脱)纯化，在减压下浓缩纯级分后得到呈白色泡沫状固体的22-2(5.2g，7.76mmol，61.9％产率)。分析方法5,tR＝1.29min,[M+H]+＝614.2(作为羧酸)。
步骤3：叔丁基(S)-4-((R)-3-((S)-2-氨基-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-(3,3-二氟环丁基)-4-氧代丁酸酯(22-3)
向22-2(1.7g，2.54mmol)在无水DCM(体积：20mL)中的溶液中添加N,N,1,1,1-五甲基硅烷胺(2.032mL，12.68mmol)和Pd(PPh3)4(0.220g，0.190mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌3小时。然后将反应混合物浓缩并将残余物吸收在100mL EtOAc中。将有机相用3x100mL的5％NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到呈黄色泡沫的22-3(1.487g，2.54mmol，约100％产率)。该产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。分析方法5,tR＝1.15min,[M+H]+＝586.2。
步骤4：(S)-4-((R)-3-((S)-2-氨基-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-(3,3-二氟环丁基)-4-氧代丁酸(22-4)
在0℃下向22-3(2.087g，3.56mmol)在无水DCM(14mL)中的溶液中添加TFA(13.72mL，178mmol)。除去冷却浴，并将所得溶液在室温搅拌30分钟。然后添加甲苯(50mL)，并将反应混合物浓缩。将所得褐色残留物通过反相快速柱色谱(用0-50％ACN的水溶液(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到22-4(1.543g，2.88mmol，81％产率)。分析方法2,tR＝1.21min,[M+H]+＝530.0。
步骤5：(S)-4-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(4-(2-(((叔丁氧基羰基)(叔丁基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-(3,3-二氟环丁基)-4-氧代丁酸(22-5)
向DE3(881mg，1.496mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加DIPEA(0.442ml，2.53mmol)和HATU(569mg，1.496mmol)，并将得到的黄色溶液在室温搅拌15分钟。然后添加呈固体的22-4(610mg，1.151mmol)，在室温下持续搅拌15分钟。然后将反应混合物吸收在EtOAc中，并用盐水(x2)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过反向快速柱色谱法(用0-80％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到呈灰白色粉末的22-5(2.5g，2.27mmol，95％)。分析方法5,tR＝0.93min,[M+H]+＝1100.8。
步骤6：(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(3,3-二氟环丁基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物165)
步骤6-1：在室温下，在搅拌下向包含在DCM(650mL)中的22-5(1.3g，1.181mmol)的1L圆底烧瓶中添加HATU(1.796g，4.72mmol)、HOAt(0.161g，1.181mmol)和2,6-二甲基吡啶(4.13ml，35.4mmol)。将所得混合物在室温搅拌15分钟，然后加热至42℃。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩至约1/3的体积，并用半饱和NaHCO3溶液洗涤。然后将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过快速柱色谱法(用0-10％DCM/MeOH洗脱)纯化，干燥纯级分后得到环化产物(2.16g，1.99mmol，86％)。分析方法5,tR＝1.43min,[M+H]+＝1084.8。
步骤6-2：脱保护步骤-向包含来自步骤6-1的环化产物(2.16g，1.994mmol)的圆底烧瓶中添加DCM(40mL)。将所得的澄清溶液在冰浴中冷却，并缓慢滴加TFA(7.68ml，100mmol)。一旦观察到起始材料完全消耗，将冰浴除去并将反应混合物在室温搅拌1小时，然后滴加到饱和NaHCO3(105ml，120mmol)在冰浴中的预冷溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时或直到停止放出气体，然后倒入分液漏斗中并振荡直至没有放出气体的声音。分离有机相，并将水部分用DCM(x1)反萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粘性油。将粗产物通过快速柱色谱法(用0-20％DCM/MeOH洗脱)纯化，浓缩并冷冻干燥后得到呈白色固体的化合物165(1.55g，1.56mmol，78％，主要产物；分析方法3，tR＝1.13min.，[M+H]+＝982.4)和呈白色固体的化合物166(127mg，0.14mmol，6.8％，次要产物，见表33)。
表33：
Figure BDA0003071338590004141
实例8.46：(3R,7S,10S,13R)-7-(2-氨基乙基)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物178)
Figure BDA0003071338590004151
步骤1：(R)-甲基4-((R)-3-((S)-2-氨基-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-3-苄基-4-氧代丁酸酯(30-1)
向Fmoc-Ser(OtBMe2Si)OH(548mg，1.242mmol)在DMA(5mL)中的溶液中添加HATU(455mg，1.197mmol)和DIPEA(0.789mL，4.52mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2分钟，然后添加到中间体M-2(484mg，1.129mmol，在3mL DMA中)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时。添加另外的Fmoc-Ser(OtBMe2Si)OH(88mg，0.200mmol)和HATU(76mg，0.20mmol)，并在室温下继续搅拌过夜。添加4-甲基哌啶(0.8mL，6.77mmol)，并在室温下继续搅拌30分钟。将反应混合物在减压(浴温50℃)下浓缩，并且将残余物通过反向快速柱色谱法(用5％-90％水/ACN(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥纯级分后得到30-1(450mg，0.664mmol，59％)。分析方法5,tR＝1.41min,[M+H]+＝630.5。
步骤2：(R)-甲基3-苄基-4-((R)-3-((S)-2-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丁酰胺)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸酯(30-2)
向DE4(449mg，0.785mmol)和30-1(450mg，0.714mmol)在DMA(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.374mL，2.142mmol)。将所得溶液在室温搅拌2分钟，然后添加HATU(299mg，0.785mmol)在DMA(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时。添加另外的DE4(88mg，0.14mmol)和HATU(76mg，0.20mmol)，并在室温下继续搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(用98/2至85/15DCM/MeOH(具有0.3％三乙胺)洗脱)纯化，浓缩纯级分后得到作为主要产物的30-2(760mg，0.642mmol，90％产率)。分析方法5,tR＝1.55min,[M+H]+＝1184.1。
步骤3：(R)-3-苄基-4-((R)-3-((S)-2-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丁酰胺)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸和
(R)-3-苄基-4-((R)-3-((S)-2-((S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丁酰胺)-3-羟基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸的混合物(30-3)
向30-2(770mg，0.65mmol)在DMA(5mL)中的溶液中添加水(1mL)和THF(4mL)。将所得混合物在室温下搅拌，然后添加LiOH溶液(1.300mL，1.300mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。添加另外的LiOH(1.300mL，1.300mmol)，并在室温下继续搅拌过夜(LCMS表明所需产物以及脱甲硅烷基醇R＝H的混合物)。将反应混合物在冰浴中冷却，通过添加1N HCl中和pH(pH＝7)，然后在减压下浓缩(浴保持在30℃)。将残余物吸收在250mL EtOAc中。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到作为两种产物(R＝H和TBS，比例为1:1.2)的混合物的30-3(770mg，白色固体)。该混合物无需进一步纯化即可用于下一步。R＝TBS,分析方法2,tR＝2.41min,[M+H]+＝1171.7.R＝H,分析方法2,tR＝1.98min,[M+H]+＝1055.1。
步骤4：叔丁基(2-((3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-2,5,8,11-四氧代-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-7-基)乙基)氨基甲酸酯(30-4)和叔丁基(2-((3R,7S,10S,13R)-3-苄基-10-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-2,5,8,11-四氧代-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-7-基)乙基)氨基甲酸酯(30-5)
向包含混合物30-3(770mg，0.658mmol)在DCM(700mL)中的溶液的1L圆底烧瓶中添加2,6-二甲基吡啶(2.3mL，19.74mmol)、HOAt(107mg，0.790mmol)和HATU(1001mg，2.63mmol)。将所得混合物在加热浴中加热至50℃持续4小时，然后在38℃搅拌过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩至干，并将残余物在EtOAc(400mL)和5％NaHCO3水溶液(30mL)之间分配。将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x25mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过反向快速柱色谱法(用5％-60％水/ACN(具有0.1％三氟乙酸)洗脱)纯化，冷冻干燥对应的纯级分后，得到呈白色固体的30-4(300mg，0.21mmol，32％产率，分析方法2，tR＝3.22min，[M+H]+＝1039.4)和呈白色固体的30-5(360mg，0.30mmol，45％产率，分析方法5，tR＝1.55min，[M+H]+＝1153.7)。
步骤5：(1S,3R,7S,10S,13R)-7-(2-氨基乙基)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物178)
向包含在无水二噁烷(6mL)中的30-5(350mg，0.304mmol)并在冰浴中冷却的圆底烧瓶中添加在二噁烷(2mL，8.00mmol)中的4.0N氯化氢。然后除去冰浴，并将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到灰白色固体，将其通过反向快速柱色谱(用5％-50％水/ACN(具有0.1％三氟乙酸)洗脱)纯化，得到化合物178(200mg，0.181mmol，59.5％)，分析方法3，tR＝0.94min.，[M+H]+＝937.39。
实例8.47：(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮三氟乙酸酯(化合物177)
Figure BDA0003071338590004181
步骤1：叔丁基(R)-3-((S)-3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-丙氨酰基)氧基)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺)-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(31-1)
在室温下向中间体G(291mg，0.588mmol)和Fmoc-Ala-OH(187mg，0.600mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中添加DIPEA(0.205mL，1.176mmol)，然后添加HATU(228mg，0.600mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。一旦观察到所需产物为主要产物，在减压下除去乙腈。将粗残余物溶于300mL EtOAc中，并用40mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。将分离的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残留物溶解在DCM中，并通过ISCO柱色谱在40g硅胶柱上(用在庚烷中的10％-100％EtOAc洗脱)纯化，得到呈泡沫状固体的31-1(210mg，0.207mmol)。分析方法5,tR＝1.51min,[M+H(-Boc)]+＝971.2。
步骤2：(S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺)-3-(((R)-3-(4-氯苄基)哌啶-3-基)(甲基)氨基)-3-氧杂丙基(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-丙氨酸酯(31-2)
在0℃下，向31-1(210mg，0.207mmol)在无水乙酸乙酯(7mL)中的溶液中分批添加在二噁烷(1ml，4.00mmol)中的4M氯化氢。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。一旦通过LCMS观察到所需产物，就将反应混合物浓缩，并将所得固体在减压下干燥，然后冷冻干燥，得到31-2(192.5mg，0.172mmol，83％产率)。分析方法5,tR＝1.45min,[M+H]+＝912.6。
步骤3：叔丁基(S)-3-((R)-3-((S)-3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-丙氨酰基)氧基)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺)-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸酯(31-3)
向31-2(192.5mg，0.179mmol)和C1(45.9mg，0.179mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中添加DIPEA(0.094mL，0.538mmol)，然后添加HATU(68.2mg，0.179mmol)并且将所得混合物在室温搅拌3小时。一旦通过LCMS观察到所需产物，在减压下除去乙腈，并将粗残余物溶解在200mL EtOAc中。将有机相用30mL的5％NaHCO3、30mL的饱和NH4OH溶液洗涤。将分离的有机相用盐水(2x30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到31-3(220mg，0.172mmol，96％产率)，其无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.54min,[M+H]+＝971.2.分析方法5,tR＝1.54min,[M+H]+＝由于缺少电离未观察到。
步骤4：(S)-3-((R)-3-((S)-3-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-丙氨酰基)氧基)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺)-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸(31-4)
在室温下，向31-3(220mg，0.172mmol)在无水DCM(4ml)中的溶液中分批添加TFA(1.06ml，13.76mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时30分钟，然后冷却至0℃，并用20mLDCM和5mL水稀释。缓慢添加Na2CO3(1.893ml，3.79mmol)溶液以将pH调节至6.5-7。将所得混合物用15/85异丙醇/DCM(120mL)萃取。将有机物用Na2SO4干燥并浓缩至干，得到31-4(220mg，86％纯度)，其无需纯化即可用于下一步。分析方法5,tR＝1.00min,[M+H]+＝1094.8。
步骤5：(S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺)-3-羟基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸(31-5)
在室温下向31-4(220mg，纯度86％)在DCM(9mL)中的溶液中滴加4-甲基哌啶(1mL，7.86mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩，并用50/50乙腈/水(10mL)稀释。将所得混合物通过
Figure BDA0003071338590004201
垫过滤，所述垫用乙腈/水洗涤。浓缩滤液，并将获得的残余物与2mL ACN和1M NaHCO3(1.0mL，1.000mmol)混合。将粗产物通过ISCO柱色谱法使用C18柱(100g)(用ACN/水(具有0.1％NH4OH)洗脱)纯化，冷冻干燥后得到呈白色固体的31-5(77mg，0.133mmol，73％产率)。分析方法7,tR＝0.73min,[M+H]+＝579.2。
步骤6：(S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(4-(2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-羟基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸(31-6)
向31-5(77mg，0.133mmol)在DCM(12mL)中的溶液中添加E17(66.2mg，0.140mmol)，并将所得溶液在室温搅拌1小时。添加NaBH(OAc)3(85mg，0.399mmol)，然后添加乙酸(0.023mL，0.399mmol)，并在室温下继续搅拌另外1小时。一旦LCMS显示出起始材料完全消耗，添加乙酸(0.023mL，0.399mmol)和0.1mL水以淬灭反应。将混合物用100mL的DCM/IPA混合物(80/20)稀释，用20mL的5％NaHCO3和20mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过ISCO柱色谱法使用100g C18柱(用5％-70％ACN水溶液，0.1％NH4OH洗脱)纯化，冻干后得到31-6(86mg，0.079mmol，59.2％产率)。分析方法5,tR＝0.88min,[M+H]+＝1036.7。
步骤7：(S)-3-((R)-3-((S)-2-((S)-2-((2-(4-(2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)氨基)丙酰胺)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-羰基)-5,5,5-三氟戊酸(31-7)
在0℃下，将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(50.0mg，0.332mmol)滴加到31-6(86mg，0.083mmol)和咪唑(16.94mg，0.249mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌16小时。添加另外的咪唑(200mg，2.93mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(440mg，2.90mmol)，并在室温下继续搅拌5小时。再次添加咪唑(100mg，1.46mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(220mg，1.46mmol)，并在室温下继续搅拌另外18小时。一旦LCMS显示出起始材料完全消耗，将反应混合物转移至500mL分液漏斗中，并添加200mL DCM。将有机相用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物装载在C18柱上(用5％-70％ACN/水(5％-70％)(具有NH4OH)洗脱)。将含有产物的级分冷冻干燥，得到31-7(50mg，0.040mmol，48.2％产率)。分析方法2,tR＝2.53min,[M+H]+＝1051.2。
步骤8.叔丁基((5-(4-(2-(((3S,7S,10S,13R)-10-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-13-(4-氯苄基)-7,12-二甲基-2,5,8,11-四氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-6-基)甲基)-5-氯-3-氟苯氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(31-8)
向31-7(62mg，0.054mmol)在无水DCM(40mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.094mL，0.808mmol)和HOAt(7.33mg，0.054mmol)。将所得混合物在室温搅拌2分钟，然后添加HATU(106mg，0.215mmol)。然后将反应混合物在46℃加热浴中加热7小时。将粗混合物过滤并将滤液浓缩。将获得的残余物溶于60mL的EtOAc中。将有机相用10mL的5％NaHCO3溶液和10mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过ISCO柱色谱法在硅胶柱上(用DCM:15％MeOH/DCM 0.3％TEA洗脱)纯化，得到31-8(56mg，0.045mmol，84％产率)。分析方法5,tR＝1.60min,[M+H]+＝1143.7。
步骤9.(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮(化合物177)
在0℃下，向31-8(56mg，0.045mmol)在EtOAc(3.5mL)中的溶液中添加在二噁烷(0.5mL，2.000mmol)中的4M氯化氢。除去冷却浴，并将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在4℃下储存，然后在室温下浓缩。将残余物溶于ACN/水(60/40)中，并通过反相柱色谱法在C18柱上(用ACN/水(具有0.1％TFA)洗脱)纯化。将产物级分冷冻干燥，得到化合物177(8.2mg，7.15μmol，15.72％产率)。分析方法2,tR＝2.68min,[M+H]+＝919.2。
实例8.47：叔丁基(R)-3-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺)-3-(二氟甲氧基)-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(中间体L)的合成
Figure BDA0003071338590004231
步骤1.叔丁基(R)-3-((S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺)-3-羟基-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(L-1)
向包含中间体G(250mg，0.59mmol)和Fmoc-Ala-OH(183mg，0.59mmol)的小瓶中添加DMF(4mL)。添加DIPEA(0.154mL，0.880mmol)，然后添加HATU(223mg，0.59mmol)。在室温下将所所得混合物搅拌过夜。将反应混合物吸收在EtOAc中，并用半饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过快速柱(0-100％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，干燥纯级分后得到呈泡沫的L-1(364mg，0.51mmol，86％)。
步骤2.叔丁基(R)-3-((S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺)-3-(二氟甲氧基)-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(L-2)
向包含L-1(364mg，0.506mmol)、硫酸钠(71.9mg，0.506mmol)和碘化铜(I)(96mg，0.506mmol)的混合物的20mL小瓶中添加ACN(2mL)。将所得混合物在60℃下搅拌，然后经45分钟(使用注射泵)缓慢地用2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.078mL，0.759mmol)在无水乙腈(ACN，2mL)中的溶液处理。然后将反应混合物搅拌30分钟，过滤，并用DCM洗涤。然后将滤液用水(x1)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶快速柱色谱法(用0-30％DCM/EtOAc洗脱)纯化，在干燥纯级分后，得到呈白色泡沫的L-2(169mg，0.220mmol，43.4％产率)。
步骤3.叔丁基(R)-3-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺)-3-(二氟甲氧基)-N-甲基丙酰胺)-3-(4-氯苄基)哌啶-1-甲酸酯(中间体L)
向包含在ACN(2mL)中的L-2(169mg，0.220mmol)的小瓶中添加在冰浴中冷却的4-甲基哌啶(0.778ml，6.59mmol)。添加后，除去冰浴，并将所得混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。将所得的粗产物通过硅胶快速柱色谱法(用0-20％DCM/MeOH洗脱)纯化，将纯级分干燥后，得到呈泡沫的INT L(99mg，0.18mmol，82％)。
实例9：后修饰-在本节中，描述了线性肽环化后进行的修饰。
实例9.1：(2S,5S,8R,12R)-12-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2,7,10-三甲基-5-(2-氧杂丙基)-1,4,7,10-四氮杂-环十四烷-3,6,11,14-四酮盐酸盐(化合物129)的合成
Figure BDA0003071338590004241
步骤1：向溶于DCM(2mL)中的化合物135(32mg，0.027mmol)中添加DMAP(5.0mg，0.041mmol)、2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(5.1mg，0.035mmol)和DIC(5.5μL，0.035mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌45小时。添加另外的DMAP(0.7mg，5.4μmol)、2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(0.8mg，5.4μmol)和DIC(0.9μL，5.4μmol)，并继续在室温搅拌20小时。
步骤2：将80％TFA水溶液(2mL)添加至步骤1的混合物中。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后真空浓缩至干。将残余物溶于DCM(2mL)和80％TFA水溶液(2mL)中，并将所得混合物在室温搅拌16小时，并在50℃搅拌2小时，然后真空浓缩至干。
步骤3.将来自步骤2的残余物溶于ACN/H2O(1:1)(4mL)中。将得到的溶液在室温搅拌16和在50℃搅拌2小时，然后真空浓缩至干。将粗产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.1％TFA；洗脱液B：ACN)纯化。合并纯级分并冻干。将产物溶解在EtOAc(40mL)中，并将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将残余物溶于ACN/H2O(1:1)(20mL)中，并添加0.023M HCl水溶液(5.1mL)。冻干后，获得呈白色固体的化合物129的盐酸盐(18.4mg，0.017mmol，64％产率)。分析方法9；tR＝5.15min；[M+H]+＝948.4。
实例9.2：(2S,5S,8R,12S)-2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氧杂丙基)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-12-((R)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(甲氧基甲基)-7,10-二甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮盐酸盐(化合物132)的合成
Figure BDA0003071338590004251
将132A(40.6mg，0.032mmol)和TBTU(15.3mg，0.048mmol)溶解在DMA(1.5mL)和DIEA(0.011mL，0.064mmol)中，并将所得混合物在室温搅拌2分钟。添加氮杂环丁烷HCl(4.5mg，0.048mmol)在DMA(0.5mL)和DIEA(8.3μl，0.048mmol)中的悬浮液，并在室温下继续搅拌30分钟。添加另外的TBTU(5.03mg，0.016mmol)和DIEA(2.7μl，0.016mmol)，然后添加氮杂环丁烷HCl(1.5mg，0.016mmol)在DMA(0.1mL)和DIEA(2.7μl，0.016mmol)中的悬浮液。将反应混合物在室温搅拌105分钟，并在50℃搅拌30分钟。在室温下再次添加在DMA(0.5mL)和DBU(7.1μl，0.047mmol)中的氮杂环丁烷HCl(4.4mg，0.047mmol)，并在室温下继续搅拌45分钟。将反应混合物通过添加MeOH(1mL)和H2O淬灭，并将产物通过制备型反相HPLC(洗脱剂A：H2O中的0.1％TFA；洗脱液B：ACN)分离。合并纯级分并冻干。将产物溶解在EtOAc(50mL)中，并将有机相用5％NaHCO3水溶液(2x5mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩至干。将残余物溶于ACN/H2O(1:1)(20mL)中并且添加0.016M HCl水溶液(5.1mL)。冻干后，获得呈白色固体的化合物132的盐酸盐(14mg，0.011mmol，34％产率)。分析方法9；tR＝5.29min；[M+H]+＝1087.5。
实例9.2：(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(1-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮盐酸盐(化合物77)的合成
Figure BDA0003071338590004261
向溶于DMA(2mL)针对77A中添加37％甲醛溶液(0.019ml，0.261mmol)，并将所得溶液在室温搅拌30分钟。然后添加NaBH(OAc)3，并在室温下继续搅拌2小时30分钟。添加另外的37％甲醛溶液(6.5μl，0.087mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。再次添加NaBH(OAc)3，并在室温下继续搅拌80分钟。将反应混合物用H2O(2mL)淬灭，并将产物通过制备型反相HPLC(洗脱液A：H2O中的0.01M HCl；洗脱液B：ACN)分离。合并纯级分并冻干，得到呈白色固体的化合物77(30mg，0.030mmol，34％产率)。分析方法14；tR＝4.48min；[M+H]+＝958.4。
实例10：PCSK9配体结合测定。
使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法测量本披露的化合物的PCSK9结合。该时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法测量本披露的化合物干扰人PCSK9与人LDLR的结合的能力，提供效力(IC50)和功效(Amax)的测量值。
材料
·人PCSK9
·人PCSK9 Alexa Fluor 647
·人LDLR细胞外结构域-氪酸铕
·Proxi板低容量测定板(珀金埃尔默公司(PerkinElmer)#6008280)
·Greiner V型底(Greiner BioOne公司#781280)
·测定缓冲液
ο20mM HEPES，pH 7.5
ο150mM NaCl
ο1mM CaCl2
ο0.01％v/v Tween20
ο0.01％w/v BSA
通过在二甲亚砜中稀释本披露的化合物至基于所需最终浓度的所需最高浓度的正确浓度，从而在GreinerV型底板中制备主化合物板：对于30uM的最终浓度，主板浓度是1.5mM(68uL DMSO+12uL 10mM的本披露化合物)，对于10uM的最终浓度，主板浓度是0.5mM(76uL DMSO+4uL 10mM的本披露化合物)，对于3uM的最终浓度，主板浓度是150uM(69uLDMSO+1uL 10mM的本披露化合物)。将这些溶液吸移到化合物板的第1列和第11列中。通过将10uL转移到20uL DMSO中，在化合物板的第2-10和12-20列中产生三倍系列稀释。化合物板的第21和22列是仅含DMSO的阴性对照。
通过将8uL从主板的每个孔转移到包含92uL测定缓冲液的相应孔中并充分混合，在Greiner V型底板中生成中间体板。
使用Proxi板低容量测定板进行测定。向板的所有孔中添加10uL的16nM人PCSK9Alexa Fluor 647，然后是来自中间体板的5uL。对于板的第23和24列中的阳性对照孔，添加5uL未标记的人PCSK9(以在含有8％DMSO的测定缓冲液中的4uM)。孵育30分钟后，添加5uL的4nM人LDLR细胞外域-氪酸铕，并将混合物孵育另外2小时。
TR-FRET信号是在EnVision或PheraStar仪器(其中60ms延迟，330nm激发和665nm发射(FRET)，以及330nM激发和615nm(铕))上测量的。FRET比(FRET/铕)用于计算。
数据分析
在化合物板的第21和22列中，从含DMSO的孔(对照)中未观察到抑制作用(0％)。在板的第23和24列中，从含有1uM人PCSK9的孔(对照)中观察到完全抑制(100％)。数据表示为抑制百分比：(值-0％)/(100％-0％)。
表34：在PCSK9 Fret测定中，本披露的环状多肽的PCSK9活性。
Figure BDA0003071338590004281
Figure BDA0003071338590004291
Figure BDA0003071338590004301
Figure BDA0003071338590004311
Figure BDA0003071338590004321
等同物
本领域的技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文特别所述的特定实施例的许多等效物。此类等效物旨在涵盖于以下权利要求书的范围内。

Claims (48)

1.一种具有式(I)的化合物：
Figure FDA0003071338580000011
其中：
X1和X2各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
当X1和X2各自独立地是H或(C1-C6)烷基或X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时X3是-CH2-，或当X1和X2连同它们所附接的碳原子一起形成＝(O)时X3是-O-、-NH-或-N(C1-C6)烷基-；
R1是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被-OR10或-NR21R10取代并且任选地被一个或多个R11取代；
R2是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、-NR12R13、(C3-C7)碳环基、(C3-C7)环烯基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述烷基任选地被一个或多个R18取代，并且所述碳环基、(C3-C7)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R19取代；
R3是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R14取代；
R4是H或(C1-C6)烷基；或者
R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环；
R5和R7各自独立地是H、D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个D取代；
R6是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、或(C1-C6)羟基烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基；
R8是H、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基、-NR16R17和-C(O)NR16R17；
R9是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R10是(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R22取代；
各R11在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；
R12和R13各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
各R14在每次出现时独立地是D、NR15R15'、(C3-C7)碳环基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的3元至7元杂环基，其中所述碳环基和杂环基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)卤代烷氧基；
R15和R15’各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
R16和R17各自独立地是H或(C1-C6)烷基、或
R16和R17连同它们所附接的氮原子一起形成任选地包含选自N、O和S的1-2个另外的杂原子的4元至7元杂环基环；
各R18在每次出现时独立地是(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R20取代；
各R19在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、或CN；或者
两个R19当在相邻原子上时一起形成(C6-C10)芳基或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基环，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH和CN；
各R20在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、氧代、-OH、或CN；或者
当R18是碳环基或杂环基时，两个R20当附接至相同碳原子时一起形成＝(O)；
R21是H或(C1-C6)烷基；
各R22在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、CN、(C6-C10)芳基、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个R23取代；
各R23在每次出现时独立地是卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-CH2(OCH2CH2)1-3OCH2CH3、-OH、CN、或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-C(O)R24R25、-NR24C(O)R25、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2并且所述烷基任选地被-NR24R25取代，或包含选自N、O和S的1-3个杂原子的任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代的4元至7元杂环基：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；并且
R24和R25各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或任选地被一至两个(C1-C6)烷基取代的(C3-C7)碳环基；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物或互变异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是H或(C1-C6)烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4是H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的5元至7元杂环基环。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R3和R4连同它们所附接的原子一起形成包含选自N、O和S的1-3个杂原子的6元杂环基环。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R5是H或(C1-C6)烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R5是(C1-C6)烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R7是H或(C1-C6)烷基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R7是(C1-C6)烷基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R9是卤素。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R9是氯。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R8是任选地被一至三个各自独立地选自以下的取代基取代的(C1-C6)烷基：(C3-C7)碳环基、包含选自N、O和S的1-3个杂原子的4元至7元杂环基、-NR16R17和-C(O)NR16R17。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R8是(C1-C6)烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、或式(Ii)：
Figure FDA0003071338580000051
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R1是苯基，其被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R1是吡啶基，其被-OR10取代并且任选地被一至三个R11取代。
17.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、或式(Io)：
Figure FDA0003071338580000061
其中x是0、1或2。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R10是被一至三个R22取代的苯基。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R10是被一至三个R22取代的吡啶基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
2-(((3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-2,5,8,11-四氧代-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-3-基)甲基)吡啶1-氧化物；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((环丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(环丙基甲基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((R)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-((5-氯-3-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)吡啶-2-基)甲基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-3-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-乙基-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-((5-氯-3-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)吡啶-2-基)甲基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-((二氟甲氧基)甲基)-7-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-((5-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-((5-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(2,6-二氟苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(噁唑-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(5-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-((E)-丁-2-烯-1-基)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(环丙基甲基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-氟苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-((1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((环丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,4,6-三氟苄基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吗啉代甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,3,4-三氟苄基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-丙基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-5-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(2,2-二氟乙基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,4,6,9,12-戊氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-(((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,4,6,9,12-戊氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-乙基-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-((S)-1-羟基乙基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
2-(((3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-2,5,8,11-四氧代-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-3-基)甲基)吡啶1-氧化物；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-3-异丙基-7-甲基-1,4,6,9,12-戊氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((R)-1-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-(((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氟苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-5-氟苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-13-(4-氯苄基)-6-(2,4-二氟-6-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(1-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-4-氧杂-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(3-(三氟甲基)苄基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-12-((1R,3S)-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-((5-氯-3-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-12-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-氟苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-乙基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(2S,5S,8R,12R)-12-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2,7-二甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-12-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12R)-12-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-12-((1R,3S)-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-((R)-1-羟基乙基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-13-(4-氯苄基)-6-(2,4-二氯-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-3,7,12-三甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,10S,13R)-6-(5-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-12-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-12-((R)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-12-((R)-7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,4,6,9,12-戊氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-7-(2-氟乙基)-10-(甲氧基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(2S,5S,8R,12R)-12-苄基-1-(4-氯-2-(3,5-二氟-4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-12-((R)-1-苯基乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12R)-12-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-((S)-1-羟基乙基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-12-((R)-7-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-12-((R)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12R)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-12-乙基-5-(羟基甲基)-2,7-二甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-10-(3,3-二氟丙基)-12-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12R)-12-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-12-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-10-((1-甲基环丙基)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12R)-12-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-10-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12R)-12-苄基-1-(4-氯-2-(3,5-二氟-4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8S,12S)-8-(4-氯苄基)-12-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-乙基苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12S)-8-(4-氯苄基)-12-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-乙基苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,8,11-三酮；
(2S,5R,8R,12S)-8-(4-氯苄基)-12-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-(2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-乙基苄基)-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(3R,7S,10R,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,10S,13R)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(4-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-2-氟苄基)-10-(羟基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(4-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-2-氟苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(2S,5S,8R,12R)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-12-乙基-5-(羟基甲基)-2,7-二甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-12-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(甲氧基甲基)-7,10-二甲基-2-(2-吗啉代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S)-N-((3R,8S,11R)-3-苄基-11-(4-氯苄基)-10-甲基-2,5,9-三氧杂-6-氧杂-1,10-二氮杂二环[9.3.1]十五烷-8-基)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺；
(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-12-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(甲氧基甲基)-7,10-二甲基-2-(3-吗啉代丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12R)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-12-乙基-5-(羟基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12R)-12-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2,7,10-三甲基-5-(2-氧杂丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S)-N-((3S,8R,11R)-8-苄基-11-(4-氯苄基)-10-甲基-2,6,9-三氧杂-5-氧杂-1,10-二氮杂二环[9.3.1]十五烷-3-基)-2-((4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)氨基)丙酰胺；
(2S,5S,8R,12S)-1-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-12-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(甲氧基甲基)-7,10-二甲基-2-(4-吗啉代丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(2S,5S,8R,12S)-2-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氧杂丙基)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-12-((R)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(甲氧基甲基)-7,10-二甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-3-异丙基-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(2S,5S,8R,12R)-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-12-(二甲基氨基)-5-(甲氧基甲基)-2,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-3,6,11,14-四酮；
2-((2S,5S,8R,12R)-12-苄基-1-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-8-(4-氯苄基)-2,7,10-三甲基-3,6,11,14-四氧代-1,4,7,10-四氮杂环十四烷-5-基)乙酸；
(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((环丁基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-环丁基-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(环丙基甲基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-((1-甲基环丙基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(环丙基甲基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(2,2-二氟丙基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(环丙基甲基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(2-(4-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((乙基(1-甲基环丙基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((环丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(环丙基甲基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(环丙基甲基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(环丁基甲基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-4-氧杂-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(2,2-二氟丙基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((环丁基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(3,3-二氟环丁基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(环丙基甲基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(环丙基甲基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(3,3-二氟环丁基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(3,3-二氟环丁基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-(氨基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(3,3-二氟环丁基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
2-(((3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-2,5,8,11-四氧代-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-3-基)甲基)-6-甲基吡啶1-氧化物；
(3S,7S,10S,13R)-6-(2-(4-(2-((叔丁基(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-4-氯-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(3,3-二氟环丁基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-(3,3-二氟环丁基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-((二氟甲氧基)甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7R,10S,13R)-6-(4-氯-2-((6-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；以及
(3R,7S,10S,13R)-7-(2-氨基乙基)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物或互变异构体。
21.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-3-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7-甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3R,7S,10S,13R)-3-苄基-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯氧基)-6-氟苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(甲氧基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；以及
(3S,7S,10S,13R)-6-(4-氯-2-氟-6-(4-(1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)-1H-咪唑-5-基)苯氧基)苄基)-13-(4-氯苄基)-10-(羟基甲基)-7,12-二甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,6,9,12-四氮杂二环[11.3.1]十七烷-2,5,8,11-四酮；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、N-氧化物或互变异构体。
22.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含至少一种另外的药物药剂。
24.根据权利要求22或权利要求23所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍。
25.一种调节PCSK9的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
26.一种抑制PCSK9的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
27.一种抑制PCSK9活性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
28.一种治疗PCSK9介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述PCSK9介导的疾病或障碍选自高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、和黄瘤。
30.一种在有需要的患者中降低LDL-C的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而降低所述患者的LDL-C。
31.根据权利要求25-30中任一项所述的方法，其中施用是口服地、肠胃外地、皮下地、通过注射、或通过输注进行的。
32.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍。
33.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍，所述PCSK9介导的疾病或障碍选自高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、和黄瘤。
34.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗PCSK9介导的疾病或障碍。
35.根据权利要求34所述的用途，其中所述PCSK9介导的疾病或障碍选自高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、和黄瘤。
36.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于制造用于治疗与抑制PCSK9活性相关的疾病的药物。
37.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗与抑制PCSK9活性相关的疾病的用途。
38.根据权利要求37所述的用途，其中所述与抑制PCSK9活性相关的疾病选自高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、和黄瘤。
39.一种制造具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体的方法，
Figure FDA0003071338580000301
其中Ra1和R5各自独立地是(C1-C6烷基)并且R9是如以上对于式(I)所定义的，所述方法包括：
(g)对具有式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体进行烷基化，
Figure FDA0003071338580000311
其中R5是H并且R9是如以上对于式(I)所定义的，
所述烷基化使用烷基卤化物和碱在溶剂中并在低温下进行，以提供具有式(IIb)的化合物，
Figure FDA0003071338580000312
其中R5是(C1-C6烷基)并且R9是如以上对于式(I)所定义的，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体，
(h)使具有式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体与酸在溶剂中反应，随后与Boc2O和碱反应，以形成具有式(IIc)的化合物，
Figure FDA0003071338580000313
其中R5是(C1-C6烷基)并且R9是如以上对于式(I)所定义的，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体；
(i)使用烷基化剂在溶剂中以及任选地金属氧化物，对具有式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体进行烷基化，以提供具有式(IId)的化合物，
Figure FDA0003071338580000321
其中Ra1和R5各自独立地是(C1-C6烷基)并且R9是如以上对于式(I)所定义的，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体；以及
(d)，用钯催化剂和N,N-二甲基三甲基甲硅烷基胺在溶剂中对具有式(IId)的化合物进行脱烷基化，以提供具有式(II)的化合物。
40.根据权利要求39所述的方法，其中步骤(a)中的溶剂是DMF。
41.根据权利要求39或40所述的方法，其中步骤(a)中的温度是约0℃。
42.根据权利要求39-41中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的酸是三氟乙酸(TFA)。
43.根据权利要求39-42中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中使用金属氧化物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述金属氧化物是氧化银(I)(Ag2O)。
45.根据权利要求39-44中任一项所述的方法，其中步骤(d)中的钯催化剂是四(三苯基膦)钯(0)。
46.一种制造具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、N-氧化物或互变异构体的方法，
Figure FDA0003071338580000322
其中Ra1是H，R5是(C1-C6烷基)，并且R9是如以上对于式(I)所定义的，所述方法包括使具有式(IIb)的化合物：
Figure FDA0003071338580000331
其中R5是(C1-C6烷基)并且R9是如以上对于式(I)所定义的，与钯催化剂和N,N-二甲基三甲基甲硅烷基胺在溶剂中反应，以提供具有式(II)的化合物。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述溶剂在二氯甲烷中。
48.根据权利要求46或47所述的方法，其中所述钯催化剂是四(三苯基膦)钯(0)。
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