CN101578272A - 1-取代的咪唑衍生物和它们作为醛固酮合酶抑制剂的用途 - Google Patents

1-取代的咪唑衍生物和它们作为醛固酮合酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物，所述化合物是醛固酮合酶的抑制剂，并且因此可用于治疗由醛固酮合酶介导的障碍或疾病。最后，本发明还提供了药物组合物。

Description

1-取代的咪唑衍生物和它们作为醛固酮合酶抑制剂的用途
本发明涉及新的用作醛固酮合酶抑制剂的咪唑衍生物以及用于治疗由醛固酮介导的障碍或疾病。
本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物：
Figure A20078004966500051
其中
n是0、1或2；
X和Y独立地为-CH2--、--O--、--C(＝CH-R)--、--C(＝O)--、--C(＝N-R)--、--N(R)--、--C(＝N-O-R)--、--C(R5)(R6)--、--O-CH2--、--NH-CH2--、--N(R)-CH2--、--SCH2--、S(O)CH2--、S(O2)CH2--、或--CH2-CH2--；
R1和R2独立地为氢、R-O-C(O)--、N(R)(R’)-C(O)--、氰基、杂芳基、R-O-N＝CH--、CH(R)(OH)--、C(R)(R’)(OH)--、或C(R)(R’)(R”)--、卤代烷基；
R3和R4独立地为氢、卤素、氰基、烷氧基、烷基、卤代烷基、R-O-C(O)--、或N(R)(R’)-C(O)--；
其中R5和R6独立地为烷基、羟基、R-O--、或氰基；或R5和R6与它们连接的碳原子一起构成(3至7)元环；R、R’和R”独立地为氢、或烷基；条件是(1)当X或Y为--O-CH2--、--NH-CH2--、--N(R)-CH2--、--SCH2--、S(O)CH2--、S(O2)CH2--或--CH2-CH2-时，n不为2；(2)R1和R2不同时为氢；且(3)当X和Y同时为--O-CH2--、--NH-CH2--、--N(R)-CH2--、--SCH2--、S(O)CH2--、S(O2)CH2--或--CH2-CH2--时，n不为1也不为2。
优选地，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中n为0或1；X和Y独立地为-CH2--、--O--、--C(＝O)--、--C(＝CH-R)--、--C(＝N-R)--、--N(R)--、--C(＝N-O-R)--、--C(R5)(R6)--、--O-CH2--、--NH-CH2--、--N(R)-CH2--、--SCH2--、S(O)CH2--、S(O2)CH2--、或--CH2-CH2--；R1为R-O-C(O)--、N(R)(R’)-C(O)--、氰基、(5-或6-)元杂芳基、R-O-N＝CH--、CH(R)(OH)--、C(R)(R’)(OH)--、或C(R)(R’)(R”)--、(C1-C7)卤代烷基；R2为氢；R3和R4独立地为氢、卤素、氰基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C1-C7)卤代烷基、R-O-C(O)--、或N(R)(R’)-C(O)--；其中R5和R6独立地为(C1-C7)烷基、羟基、R-O--、或氰基；或R5和R6连同它们连接的碳原子构成(3-至7-)元环；R、R’和R”独立地为氢，或(C1-C7)烷基；条件是(1)当X或Y为--O-CH2--、--NH-CH2--、--N(R)-CH2--、--SCH2--、S(O)CH2--、S(O2)CH2--、或--CH2-CH2--时，n不为2；(2)R1和R2不同时为氢；且(3)当X和Y同时为--O-CH2--、--NH-CH2--、--N(R)-CH2--、--SCH2--、S(O)CH2--、S(O2)CH2--或--CH2-CH2--时，n不为1也不为2。
为了对本说明书进行解释的目的，将使用下面的定义并且在任何适宜时，以单数形式应用的术语也包括复数并且反之亦然。
本文所用的术语“烷基”是指完全饱和的支链或非支链烃部分。该烷基优选地包含1至20个碳原子，更优选地包含1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子。烷基的典型实例非限制性地包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的烷基。该卤代烷基优选地可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基中具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基中具有两个或多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。多卤代烷基优选地包含至多12、或10、或8、或6、或4、或3、或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有的氢原子都被卤素原子代替的烷基。
术语“芳基”是指在环部分具有6-20个碳原子的单环或二环芳族烃基团。该芳基优选地是(C6-C10)芳基。非限制性实例包括苯基、联苯、萘基或四氢萘基，其各自可任选地被1-4个取代基诸如烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O--、芳基-O--、杂芳基-O--、氨基、巯基、烷基-S--、芳基-S--、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)--、氨基甲酰基、烷基-S(O)--、磺酰基、亚磺酰氨基、杂环基等所取代。
此外，本文所用的术语“芳基”是指可以是单芳族环或多个芳族环稠合到一起、共价连接或连接到一个共同的基团如亚甲基或亚乙基部分的芳族环的芳族取代基。所述的共同连接基团也可以是羰基(如在二苯甲酮中那样)或是氧(如在二苯基醚中那样)或氮(如在二苯基胺中那样)。
本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如本文上面所定义。烷氧基的典型实例非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基、环己氧基等。烷氧基优选地具有约1-7，更优选约1-4个碳。
本文所用的术语“酰基”是指通过羰基官能团与母体结构相连的直链、支链或环状构型或其组合的1至10个碳原子的基团R-C(O)。该类基团可以是饱和或不饱和的，并且可以是脂族或芳族的。该酰基残基中的R优选地是烷基或烷氧基或芳基或杂芳基。优选地，酰基残基中的一个或多个碳还可以被氮、氧或硫代替，只要与母体的连接点仍然是羰基即可。酰基的实例非限制性地包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔-丁氧基羰基、苄氧基羰基等。低级酰基是指包含1至4个碳的酰基。
本文所用的术语“氨基甲酰基”是指H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。
本文所用的术语“磺酰基”是指R-SO2--，其中R是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、烷氧基、芳氧基、环烷基或杂环基。
本文所用的术语“亚磺酰氨基”是指烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指任选地被取代的、全饱和或不饱和的、芳族或非芳族的环状基团，例如，其是一种4-至7-元单环、7-至12-元二环或10-至15-元三环环系，其在至少一个包含碳原子的环中具有碳原子和至少一个杂原子。该包含杂原子的杂环基团的各环可具有1或2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子也可以任选地被氧化至各种氧化状态。该杂环基团可以在杂原子或碳原子上进行连接。该杂环基可包括稠合或桥连的环以及螺环。
示例性的单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
Figure A20078004966500081
基、氮杂
Figure A20078004966500082
基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性的二环杂环基团包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(诸如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、酞嗪基等。
示例性的三环杂环基团包括咔唑基、二苯并氮杂
Figure A20078004966500091
基、二噻吩并氮杂
Figure A20078004966500092
基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、咔啉基等。
术语“杂环基”进一步是指被1、2或3个选自下列基团的取代基取代的本文所定义的杂环基团：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即，＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥结合的杂环基团；
(j)烷基-O-C(O)--；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或亚磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O--；
(q)芳基-C(O)-O--；
(r)芳基-S--；
(s)芳氧基；
(t)烷基-S--；
(u)甲酰基，即，HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基--；和
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH--、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“环烷基”是指3-12个碳原子，优选3-9或3-7各碳原子的饱和或不饱和单环、二环或三环烃基，其各自可任选地被一或二或三或更多个取代基诸如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)--、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH--、(烷基)2N--、巯基、烷基-S--、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)--、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等所取代。示例性的单环烃基非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的二环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
本文所用的术语“氨磺酰基”是指H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、(芳基-烷基)-NHS(O)2-、(杂芳基-烷基)-NHS(O)2-等。
本文所用的术语“芳氧基”是指--O-芳基和--O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有1至8个选自N、O或S的杂原子的5-14元单环-或二环-或多环芳族环系。该杂芳基优选地是5-10或5-7元环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-异噁唑基；3-或5-1，2，4-三唑基；4-或5-1，2，3-三唑基；四唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-或4-哒嗪基；3-、4-或5-吡嗪基；2-吡嗪基；2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、环脂族或杂环基环稠合的基团，其中其连接基团或连接点位于杂芳族环上。其非限制性实例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基；1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基；2-、3-、4-、5-或6-萘啶基；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、6-或7-蝶啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基；1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基；2-、3-、4、5-、6-、8-、9-或10-phenathrolinyl；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基；2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基；2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基；2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基；2-、4-或5-4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基；3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基；1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂
Figure A20078004966500111
基；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基；1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂
Figure A20078004966500112
基。典型的稠合杂芳基非限制性地包括2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可以是单-、二-、三-或多环，优选地是单-、二-或三环，更优选地是单-或二环。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式但是在原子排列和构型方面不同的不同化合物。本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明给定化合物可以存在的各种立体异构构型中的任何一种并且包括几何异构体。应当清楚的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是一对彼此为非重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体1∶1的混合物是一种“外消旋”混合物。在适宜的情况中用该术语来命名一种外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但是彼此不成镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来指定的。当化合物是纯对映异构体时，各手性碳上的立体化学可以用R或S来指定。根据其在钠D线波长下对平面偏振光的旋转方向，其绝对构型未知的已拆分化合物可以被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物包含一个或多个不对称中心并且因此可以产生一些对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，这些形式可根据绝对立体化学以(R)-或(S)形式进行定义。本发明意指包括所有该类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯的形式和中间混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂来进行制备，或者可以用常规技术进行拆分。如果该化合物包含双键，则其取代基可以是E或Z构型。如果该化合物包含被二取代的环烷基，则该环烷基取代基可具有顺式-或反式-构型。还包括所有的互变异构形式。
本文所用的术语“可药用的盐”是指保留了本发明化合物的生物学效力和性质并且其本身在生物学或其它方面不会不可取的盐。在许多情况中，本发明的化合物能凭借存在的氨基和/或羧基或与其类似的基团形成酸和/或碱盐。可药用的酸加成盐可以用无机酸和有机酸来形成。可以由其获得盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其获得盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。可以用无机碱和有机碱来形成可药用的碱加成盐。可以由其获得盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可以由其获得盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等，特别是诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本发明可药用的盐可以由母体化合物、碱性或酸性部分通过常规化学方法来合成。一般而言，该类盐可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜的碱(诸如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过将这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜的酸反应来进行制备。该反应通常是在水或有机溶剂或二者的混合物中进行的。一般而言，在可行的情况中，优选非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如Remington′s PharmaceuticalSciences，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)中可以找到另一些适宜盐的列表，其在这里被引入作为参考。
本文所用的术语“可药用的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐类、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料、该类类似物质以及其组合，其对于本领域普通技术人员是已知的(见，例如，Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329页，其被引入作为参考)。除非其与活性成分不相容，否则任何常规载体在治疗或药物组合物中的应用均被考虑。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指可以引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白活性、或改善症状、减轻疾病、减缓或延迟疾病进程或阻止疾病等的本发明化合物的量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当被施用于个体时，可有效(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善一种(i)由醛固酮合酶介导的或(ii)与醛固酮合酶活性有关的或(iii)特征在于醛固酮合酶活性异常的病症、障碍或疾病；或(2)降低或抑制醛固酮合酶活性；或(3)降低或抑制醛固酮合酶的表达的本发明化合物的量。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当被施用于细胞或组织或非细胞生物学材料或培养基时，可有效至少部分降低或抑制醛固酮合酶的活性；或至少部分降低或抑制醛固酮合酶的表达的本发明化合物的量。在用于醛固酮合酶的以上实施方案中所述的术语“治疗有效量”的意思也适用通过相同的方法施用于任何其它相关的蛋白质/肽/酶。
本文所用的术语“个体”是指动物。该动物优选地是哺乳动物。个体还指例如灵长类(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟类等。在一个优选的实施方案中，所述个体是人。
本文所用的术语“障碍”或“疾病”是指任何功能障碍或异常；一种病态的身体或精神状态。见Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，(W.B.Saunders Co.第27版，1988)。
本文所用的术语“抑制”是指减轻或抑制给定病症、症状、或障碍、或疾病，或显著降低生物学活性的基础活性或进程。所述病症或症状或障碍或疾病优选地是由醛固酮合酶活性介导的。所述病症或症状或障碍或疾病更优选地与醛固酮合酶的异常活性有关，或者所述病症或症状或障碍或疾病与醛固酮合酶的异常表达有关。
本文所用的术语任何疾病或障碍的“治疗”在一个实施方案中是指改善该疾病或障碍(即，减缓或阻止或降低疾病的发展或至少其一种临床症状)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种身体参数(包括那些患者不能辨别的参数)。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或者同时在身体和生理上调控所述疾病或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟所述疾病或障碍的开始或发展或进行。
本文所用的术语“异常”是指与正常活性或特性不同的活性或特性。
本文所用的术语“异常活性”是指与野生型或天然基因或蛋白的活性不同或者与健康个体体内基因或蛋白的活性不同的活性。异常活性可以比正常活性强或弱。在一个实施方案中，“异常活性”包括由基因转录的mRNA的产生异常(过度或不足)。在另一个实施方案中，该“异常活性”包括由基因进行的多肽产生异常(过度或不足)。在另一个实施方案中，异常活性是指与所述mRNA或多肽的正常水平相差约15％、约25％、约35％、约50％、约65％、约85％、约100％或更高的mRNA或多肽水平。mRNA或多肽的异常水平优选地高于或低于所述mRNA或多肽的正常水平。还是在另一个实施方案中，异常活性是指与野生型蛋白的正常活性不同的蛋白的功能活性。该异常活性优选地可比正常活性强或弱。该异常活性优选地是由于相应基因的突变造成的，并且该突变可以位于基因的编码区域或非编码区域诸如转录的启动子区域。该突变可以是置换、缺失、插入。
除非在本文中表明或者在上下文中清楚作出相反说明，否则本文所用的术语“一个”、“一种”和在本发明上下文(尤其是在权利要求书)中所用的类似术语被解释为单数和复数。本文一些值的范围的详述仅仅是各个落在该范围内的各独立值的速记法。除非在本文中指明，否则各单独的值就像其在本文被单独叙述那样引入到说明书中。除非在本文中进行说明或者在上下文中清楚作出相反说明，否则本文所述的所有方法都可以以任何适宜的次序进行。本文所用的任何和所有实例或示例性措辞(例如“诸如”)仅仅是为了更好地对本发明进行说明并且并不构成对所要保护的本发明范围的限制。在说明书中没有措辞应被解释为表示实施本发明所必需的任何不要求保护的元素。
本发明化合物的任何不对称碳原子都可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选地以(R)-或(S)-构型存在。如果可能的话，位于具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。因此，本发明的化合物可以以其可能的异构体之一或其混合物的形式存在，例如可以为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可以根据组分的物理化学性质差异将任何所得的异构体混合物分离成纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/分级结晶来进行分离。
可以用已知的方法将任何所得的终产物或中间体的外消旋物拆分成旋光对映体，例如，可以通过对用光学活性的酸或碱获得的其非对映异构的盐进行分离并释放出光学活性的酸性或碱性化合物来进行拆分。因此，可以利用其咪唑基部分来将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如，可通过对用光学活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐进行分级结晶来进行拆分。还可以用手性色谱法例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)法来对外消旋产物进行拆分。
最后，本发明的化合物可以以游离形式、其盐形式或其前体药物衍生物形式被获得。
当本发明化合物中存在碱性基团时，可以将该化合物转化成其酸加成盐，特别是利用该结构的咪唑基部分形成酸加成盐，优选其可药用的盐。这些盐是用无机酸或有机酸形成的。适宜的无机酸非限制性地包括盐酸、硫酸、磷酸或氢卤酸。适宜的有机酸非限制性地包括羧酸类，如(C1-C4)链烷羧酸，其例如未被取代或者被卤素取代，例如乙酸，诸如饱和或不饱和二羧酸，例如，草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，诸如羟基羧酸类，例如，羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，诸如氨基酸类，例如，天门冬氨酸或谷氨酸、有机磺酸类，诸如(C1-C4)烷基磺酸类，例如，甲磺酸；或未被取代或被取代例如被卤素取代的芳基磺酸类。优选与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
当本发明的化合物中存在酸性基团时，可以用可药用的碱将该化合物转化成盐。该类盐包括碱金属盐，如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；用有机碱形成的铵盐，例如，三甲胺盐、二乙胺盐、三(羟基甲基)甲基胺盐、二环己基胺盐和N-甲基-D-葡萄糖胺盐；用氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可以用常规方法来形成盐，有利地在存在含醚或醇性溶剂诸如低级链烷醇的情况下来形成盐。可以用醚类如乙醚来使盐由后一种溶液沉淀出来。可以通过用酸处理来将所得的盐转化成游离化合物。这些盐或其它盐也可用于对所得化合物进行纯化。
当在同一个分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，本发明的化合物也可以形成内盐。
本发明还提供了可以在体内转化成本发明化合物的本发明化合物的前体药物。前体药物是有活性或无活性的化合物，在被施用于个体后，该前体药物在体内通过生理学作用诸如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物。制备和使用前体药物的适当性和技术是本领域技术人员众所周知的。前体药物在概念上可以被分成不排他的两类，生物前体前药和载体前药。见The Practice of Medicinal Chemistry，Ch.31-32(Wermuth，AcademicPress编辑，San Diego，Calif.，2001)。一般而言，生物前体前药是无活性或者与相应活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其包含一个或多个保护基团并且可以通过代谢或溶剂分解被转化成活性形式。活性药物形式和所释放的任何代谢产物都应具有可接受的低毒性。活性药物化合物的形成通常涉及是下面类型中的一种的代谢过程或反应：
1.氧化反应，诸如醇、羰基和酸官能团的氧化、脂族碳的羟基化、脂环族碳原子的羟基化、芳族碳原子的氧化、碳-碳双键的氧化、含氮官能团的氧化、硅、磷、砷和硫的氧化、氧化N-去烷基化反应、氧化O-和S-去烷基化反应、氧化脱氨作用、以及其它氧化反应。
2.还原反应，诸如羰基的还原、醇基团和碳-碳双键的还原、含氮官能团的还原和其它还原反应。
3.不改变氧化状态的反应，诸如酯和醚的水解、碳-氮单键的水解、非芳族杂环的水解、多个键上的水合和脱水、由脱水反应产生的新原子键、水解脱卤作用、除去卤化氢分子、和其它该类反应。
载体前药是包含一种运输部分的药物化合物，例如，其改善了吸收和/或向作用部位的定位传递。对于该类载体前药而言，希望药物部分和转运部分之间的键是共价键，该前体药物无活性或者比所述药物化合物的活性低，并且任何被释放的转运部分都可接受地无毒。对于其中希望用转运部分来增强吸收的前体药物而言，转运部分的释放通常应该迅速。在另一些情况中，希望利用一种能提供缓释的部分，例如，某些聚合物或其它部分，诸如环糊精类。见，Cheng等人，US20040077595，申请序号为10/656,838，其被引入本文作为参考。该类前体药物对于口服施用的药物而言常常是有利的。例如可以用载体前体药物来改善一种或多种下面的性质：增加亲脂性、增加药理学作用的持续时间、增加部位特异性、降低毒性和不良反应、和/或改善药物制剂(例如，稳定性、水溶性、抑制不良的感官或生化性质)。例如，可以通过用亲脂性羧酸对羟基进行酯化或用醇例如脂族醇对羧酸进行酯化来增加亲脂性。Wermuth，The Practice of Medicinal Chemistry，Ch.31-32，Werriuth，Academic Press编辑，San Diego，Calif.，2001。
示例性的前体药物有例如游离羧酸的酯类和硫醇、醇或苯酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。优选的是在生理学条件下可以通过溶剂分解转化成母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如，现有技术中常用的低级烷基酯类、环烷基酯类、低级链烯基酯类、苄基酯类、单-或二-取代的低级烷基酯类、诸如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯类、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯类，诸如新戊酰基氧基甲基酯等。此外，胺类以芳基羰基氧基甲基取代的衍生物形式被掩蔽，其在体内通过酯酶被裂解，从而释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。此外，一直用N-酰基氧基甲基对包含酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物进行掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基以酯类和醚类的形式被掩蔽。EP 039,051(Sloan和Little)公开了Mannich-碱异羟肟酸前体药物、其制备和用途。
由于所述化合物、其盐形式和前体药物形式的化合物之间的密切关系，在适宜和方便时，在任何涉及本发明的化合物时被理解为也涉及本发明化合物相应的前体药物。
此外，本发明的化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者可包括其结晶用的其它溶剂。
本发明的化合物具有有价值的药理学性质。本发明的化合物可用作醛固酮合酶抑制剂。醛固酮合酶(CYP11B2)是线粒体细胞色素P450酶，其催化肾上腺皮质中醛固酮产生的最后一步，即11-脱氧皮质酮向醛固酮的转化。已经证明，醛固酮合酶在所有心血管组织诸如心脏、脐带、肠系膜以及肺动脉、主动脉、内皮和血管细胞中有表达。此外，醛固酮合酶的表达还与细胞中醛固酮的产生密切相关。已经观察到：醛固酮活性或醛固酮水平的升高可引起不同的疾病，诸如充血性心力衰竭、心脏或心肌纤维化、肾衰竭、高血压、室性心律失常和其它不良反应等，并且醛固酮或醛固酮合酶的抑制将是有用的治疗方法。例如参见：Ulmschenider等人，“用于醛固酮合酶(CYP11B2)抑制剂的药效基团模型的发展和评价”(Developmentand evaluation of a pharmacophore model for inhibitors of aldosteronesynthase(CYP11B2))，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，16：25-30(2006)；Bureik等人，“用于发现选择性人醛固酮合酶(CYP11B2)和11β-羟化酶(CYP11B1)抑制剂的、发现用于治疗充血性心力衰竭、心肌纤维化和高血压的新的先导化合物的试验系统的研发”(Development of test systemsfor the discovery of selective human aldosterone synthase(CYP11B2)and11β-hydroxylase(CYP11B1)inhibitors，discovery of a new lead compoundfor the therapy of congestive heart failure，myocardial fibrosis andhypertension)，Moleculare and Cellular Endocrinology，217：249-254(2004)；Bos等人，“通过醛固酮拮抗剂抑制儿茶酚胺-诱导的心纤维化”(Inhibition of catechnolamine-induced cardiac fibrosis by an aldosteronantagonist)，J.Cardiovascular Pharmacol，45(1)：8-13(2005)；Jaber和Madias，“慢性肾脏疾病的发展：其是否能被预防或阻止？”(Progression ofchronic kidney disease：can it be prevented or arrested？)，Am.J.Med.118(12)：1323-1330(2005)；Khan和Movahed，“醛固酮和醛固酮受体拮抗剂在心力衰竭中的作用”(The role of aldosterone and aldosterone-receptorantagonists in heart failure)，Rev.Cardiovasc Med.，5(2)：71-81(2004)；Struthers，“心力衰竭中的醛固酮：病理生理学及治疗”(Aldosterone inheart failure：pathophysiology and treatment)，Cyrr.Heart Fail.，1(4)：171-175(2004)；Harris和Rangan，“肾衰竭的延缓-将原理应用于实践”(Retardation of kidney failure-applying principles to practice)，Ann.Acad.Med.Singapore，34(1)：16-23(2005)；Arima，“醛固酮和肾脏：肾脏微循环的快速调节”(Aldosterone and the kidney：rapid regulation of renalmicrocirculation)，Steroids，在线出版物，2005年11月；Brown，“醛固酮和终端器官损害，”(Aldosterone and end-organ damage)，Curr.Opin.NephrolHypertens，14：235-241(2005)；Grandi，“抗高血压疗法：醛固酮拮抗剂的作用”(Antihypertensive therapy：role of aldosteron antagonists)，Curr.Pharmaceutical Design，11：2235-2242(2005)；Declayre和Swynghedauw，“心肌重塑的分子机制：醛固酮的作用”(Molecular mechanisms ofmyocardial remodeling：the role of aldosterone)，J.Mol.Cell.Cardiol.，34：1577-1584(2002)。因此，作为醛固酮合酶抑制剂的本发明的化合物还可用于治疗由醛固酮合酶介导的或对抑制醛固酮合酶有响应的障碍或疾病。特别而言，作为醛固酮合酶抑制剂的本发明的化合物可用于治疗以醛固酮合酶活性异常为特征的障碍或疾病。优选本发明的化合物还可用于治疗选自如下的障碍或疾病：低钾血、高血压、充血性心力衰竭、心房纤颤、肾衰竭且特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗塞后(post-myocardial infarction)、冠心病、炎症、胶原形成增加、纤维变性(诸如心脏或心肌纤维化)、高血压后重塑以及内皮功能障碍。
在某些实施方案中，本发明的一些化合物为对11-β-羟化酶(CYP11B1)的选择性醛固酮合酶抑制剂。选择性醛固酮合成酶抑制剂是指对醛固酮合酶的抑制活性与对CYP11B1的抑制活性的比值至少为2、或5、或10、或20、或50或更多的化合物。本文所用的选择性醛固酮合酶抑制剂亦包括游离形式或可药用盐形式的化合物、载体及前药、或这些化合物的代谢物。
此外，本发明还提供了：
-用作药物的本发明化合物；
-本发明化合物用于制备延迟醛固酮合酶介导的或特征在于醛固酮合酶活性异常或醛固酮合酶表达异常的障碍或疾病的进程和/或对其进行治疗的药物组合物的用途。
-本发明化合物用于制备延迟选自低钾血、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭，特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、纤维变性和高血压及内皮机能障碍后的重构的障碍或疾病的进程和/或对其进行治疗的药物组合物的用途。
此外，本发明还提供了：
-用作药物的本发明化合物；
-本发明化合物用于制备延迟由CYP11B1介导的或特征在于CYP11B1活性异常或CYP11B1表达/水平异常的障碍或疾病或病症的进程和/或对其进行治疗的药物组合物的用途。
-本发明化合物用于制备延迟选自柯兴氏综合征、CYP11B1水平过高、异位ACTH综合征、肾上腺皮质质量改变、原发性色素性结节性肾上腺皮质病(PPNAD)Carney综合征(CNC)、神经性厌食症、慢性酒精中毒、尼古丁或可卡因戒断综合征、创伤后应激综合征、中风后的认知损伤和皮质醇诱导的盐皮质激素过量等的障碍或疾病或病症的进程和/或对其进行治疗的药物组合物的用途。
式(I)的化合物可以用下文所述的方法来进行制备。
方案1
I的合成可通过方案1中的合成途径实现。醇(1)与咪唑衍生物在PPh3和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)存在下经Mitsunobu反应实现(参考文献Monastshefte fur Chemie 2005，229.Tetrahedron Lett.2005，631)，并得到所需的位置异构体。通过已知方法对酯基的进一步官能团转化(参考文献Comprehesive Organic Transformations，第二版.Richard C.Larock1999，Wiley)可提供I的各种结构。
一般而言，本发明化合物的对映异构体可以用本领域技术人员已知的拆分外消旋混合物的方法来进行制备，诸如通过形成非对映异构的盐和使其重结晶或通过手性色谱法或利用手性固定相的HPLC分离来进行制备。
在以本文所述的方式被转化成本发明化合物的起始化合物和中间体中，任选地用制备有机化学中常见的常规保护基团来对存在的官能团如氨基、巯基、羧基和羟基进行保护。被保护的氨基、巯基、羧基和羟基是可以在分子构架不被破坏或者不会发生其它不希望的副反应的情况下在温和条件下被转化成游离氨基、硫醇、羧基和羟基的那些基团。
引入保护基团的目的是保护官能团在进行所需化学转化的条件下不与反应组分发生不希望的反应。对于特定反应而言，对保护基团的需求和保护基团的选择是本领域技术人员已知的并取决于被保护官能团(羟基、氨基等)的性质、该取代基作为一部分位于其中的分子的结构和稳定性以及反应条件。
在例如McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groups inOrganic Chemistry)”，Plenum Press，London，NY(1973)；和Greene和Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，JohnWiley和Sons，Inc.，NY(1999)中对符合这些条件的众所周知的保护集团以及其引入和除去进行了描述。
上述反应是根据标准方法，分别在存在或不存在稀释剂(优选地为对于反应物为惰性并且是其溶剂的稀释剂)、催化剂、缩合剂或所述其它物质的情况下和/或在惰性气氛下，在低温、室温或升高的温度下(优选地在所用溶剂沸点或接近其沸点的温度下)、在大气压或高于大气压的压力下进行的。在所附说明性实施例中叙述了优选的溶剂、催化剂和反应条件。
本发明进一步包括其中用在其任何阶段获得的中间体产物作为起始材料并进行剩余的步骤，或者其中在反应条件下在原位形成起始材料或者其中反应组分以其盐或纯旋光异构体的形式被使用的本发明方法的任何变型。
也可以根据本身通常已知的方法来对本发明的化合物和中间体进行彼此转化。
在另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。该药物组合物可以被配制为用于特定施用途径如口服施用、胃肠外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物可以被配制成固体形式，包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉剂或栓剂，或者可以被配制成液体形式，包括溶液、混悬液或乳剂。可以对该药物组合物进行常规药学操作诸如灭菌和/或该药物组合物可包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅料，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
该药物组合物优选地是片剂和明胶胶囊，其包含活性成分和
a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言还包含
c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话还包含
d)崩解剂，例如，淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以根据现有技术中已知的方法对片剂包膜衣或肠衣。
用于口服施用的适宜组合物包含有效量的本发明化合物，为片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。用于口服应用的组合物是根据现有技术中已知的用于制备药物组合物的任何方法来进行制备的，且该类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供美观和适口的药物制剂。片剂包含与适于制备片剂的无毒可药用赋形剂混合到一起的活性成分。这些赋形剂有例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。不对片剂进行包衣或者用已知技术对片剂进行包衣以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收并由此在长时间内提供持续的作用。例如，可以使用时间延迟材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服的制剂可以以其中将活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合到一起的硬明胶胶囊的形式存在，或者可以以其中将活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合到一起的软明胶胶囊的形式存在。
可注射组合物优选地是等渗的水性溶液或混悬液，栓剂有利地是由脂肪乳液或混悬液制得的。所述组合物可以被灭菌和/或包含辅料，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可以包含其它有治疗价值的物质。所述组合物是根据常规的混合、制粒或包衣方法来进行制备的并且包含约0.1-75％，优选约1-50％的活性成分。
用于经皮应用的适宜组合物包含有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括用于帮助通过宿主皮肤的可吸收的药理学可接受的溶剂。例如，经皮装置为一种绷带形式，其包含背衬层、任选地具有载体的包含所述化合物的储库、任选的用于在长时间内以受控和预定的速率将所述化合物传递到宿主皮肤的控速屏障、和确保该装置位于皮肤上的部件。
用于局部应用例如用于皮肤和眼睛的适宜组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶或可雾化的制剂，例如，用于通过气雾剂进行传递的制剂等。该类局部传递系统特别适于皮肤应用，例如，用于治疗皮肤癌，例如，用于日霜、洗剂、喷雾等中进行预防应用。因此，其特别适用于现有技术众所周知的局部制剂(包括化妆品制剂)中。该类制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
因为水可能会促进一些化合物的降解，所以本发明进一步提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，在药学领域中，加入水(例如，5％)被普遍认为可作为模拟长期储存的方法以测定一些特性诸如有效期或制剂随着时间流逝的稳定性。见，例如，Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles&Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，N.Y.，1995，第379-80页。实际上，水和热加速了一些化合物的分解。因此，因为水分和/或湿气是在制造、处理、包装、储存、运输和制剂的使用期间常常会遇到的，水对制剂的作用可能十分显著。
本发明的无水药物组合物和剂型可以用无水或低含水量的成分和低含水量或低湿度条件来进行制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间确实与水分和/或湿气接触，则包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选地是无水的。
无水药物组合物应当以其无水性质可以被维持的方式进行制备和储存。因此，优选地用已知可阻止与水分接触的材料对无水组合物进行包装，从而使得其可以被包括在适宜的配方药盒中。适宜包装的实例非限制性地包括密封的箔、塑料制品、单位剂量容器(例如，小瓶)、凸泡包装和长条状包装。
本发明进一步提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的物质的药物组合物和剂型。该类物质(在本文被称为“稳定剂”)非限制性地包括抗氧剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐类缓冲剂等。
该药物组合物仅包含治疗有效量的如上所定义的本发明化合物，或者还联合包含一种或多种治疗剂，例如，其各自为现有技术中所报道的有效治疗剂量。该类治疗剂包括至少一种或两种选自下列的物质：
(i)血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用的盐，
(ii)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐，
(iii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用的盐，
(iv)钙通道阻滞剂(CCB)或其可药用的盐，
(v)双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂或其可药用的盐，
(vi)内皮素拮抗剂或其可药用的盐，
(vii)肾素抑制剂或其可药用的盐，
(viii)利尿剂或其可药用的盐，
(ix)ApoA-I拟似物；
(x)抗糖尿病药；
(xi)减肥药；
(xii)醛固酮受体阻滞剂；
(xiii)内皮素受体阻滞剂；
(xiv)CETP抑制剂；
(xv)Na-K-ATP酶膜泵的抑制剂；
(xvi)β-肾上腺素能受体阻滞剂或α-肾上腺素能受体阻滞剂；
(xvii)中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；和
(xviii)正性肌力药。
血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用的盐被理解为是与血管紧张素II受体的AT1-受体亚型结合但是不会导致该受体活化的活性成分。作为抑制AT1受体的结果，这些拮抗剂例如可用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。
AT1受体拮抗剂包括具有不同结构特征的化合物，尤其优选的是非肽类。例如，可提及的有选自下列的化合物：缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、下式的被命名为E-1477的化合物
Figure A20078004966500261
下式的被命名为SC-52458的化合物
Figure A20078004966500271
和下式的被命名为ZD-8731的化合物
Figure A20078004966500272
或在各种情况中其可药用的盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是那些已经上市的化合物，最优选地是缬沙坦或其可药用的盐。
HMG-Co-A还原酶抑制剂(也被称为β-羟基-β-甲基戊二酰基-辅酶-A还原酶抑制剂)被理解为是那些可用于降低脂质(包括血液中的胆固醇)水平的那些活性剂。
HMG-Co-A还原酶抑制剂类包括具有不同结构特征的化合物。例如，可提及的有选自阿伐他汀、西立伐他汀、康帕丁、达伐他汀、二氢康帕丁(dihydrocompactin)、氟哚他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和维洛他汀(velostatin)或在各种情况中其可药用的盐的化合物。
优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是已经市售的那些药物，诸如阿伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀或在每种情况下其可药用的盐。
用所谓的ACE-抑制剂(也被称为血管紧张素转化酶抑制剂)来阻断血管紧张素I向血管紧张素II的酶降解是调节血压的成功变体，并且因此可用作治疗充血性心力衰竭的治疗方法。
ACE抑制剂包括具有不同结构特征的化合物。例如，可提及的有选自阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西洛普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫托普利(moveltopril)、培哚普利、奎那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利或在各种情况中其可药用的盐的化合物。
优选的ACE抑制剂是那些已经市售的物质，最优选的是贝那普利和依那普利。
CCB类基本上包含二氢吡啶类(DHP)和非-DHP诸如地尔硫卓类和维拉帕米类CCB。
用于所述组合的CCB优选地是选自氨氯地平、非洛地平、Ryosidine、依拉地平、拉西地平、尼卡地平、尼非地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平的DHP的代表，并且优选地是选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫卓、芬地林、加洛帕米、咪拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米的非-DHP的代表，以及在各种情况中其可药用的盐。所有这些CCB都可在治疗上用作例如抗高血压药、抗心绞痛药或抗心律失常药。
优选的CCB包括氨氯地平、地尔硫卓、依拉地平、尼卡地平、尼非地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或例如根据具体的CCB，其可药用的盐。尤其优选作为DHP的是氨氯地平或其可药用的盐，尤其是苯磺酸盐。尤其优选的非-DHP的代表是维拉帕米或其可药用的盐，尤其是盐酸盐。
优选的双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂是例如奥帕拉特(omapatrilate)(参见EP 629627)、法西多曲或法西多曲拉(fasidotrilate)，或者如果适宜的话，其可药用的盐。
优选的内皮素拮抗剂是例如波生坦(参见EP 526708A)，此外还有替唑生坦(参见WO 96/19459)或在各种情况中其可药用的盐。
适宜的肾素抑制剂包括具有不同结构特征的化合物。例如，可提及的有选自地替吉仑(化学名：[1S-[1R＊，2R＊，4R＊(1R＊，2R＊)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组胺酰胺)；特拉吉仑(化学名：[R-(R＊，S＊)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯基丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酰胺)；和占吉仑(化学名：[1S-[1R＊[R＊(R＊)]，2S＊，3R＊]]-N-[1-(环己基甲基)-2，3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)，优选其各自的盐酸盐、Speedel研制的SPP630、SPP635和SPP800。
本发明优选的肾素抑制剂分别包括式(A)和(B)的RO 66-1132和RO66-1168
或其可
药用的盐。
本发明特别涉及式(C)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酰胺衍生物的肾素抑制剂或其可药用的盐
Figure A20078004966500292
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4独立地是支链C3-6烷基；R5是环烷基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基。
作为烷基，R1可以是直链或支链的，并且优选地包含1至6个C原子，优选地包含1或4个C原子。其实例有甲基、乙基、正-和异-丙基、正-、异-和叔-丁基、戊基和己基。
作为卤代烷基，R1可以是直链或支链的并且优选地包含1至4个C原子，尤其是1或2个C原子。其实例有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
作为烷氧基，R1和R2可以是直链或支链的并且优选地包含1至4个C原子。其实例有甲氧基、乙氧基、正-和异-丙氧基、正-、异-和叔-丁氧基、戊氧基和己氧基。
作为烷氧基烷基，R1可以是直链或支链的。所述烷氧基优选地包含1至4个并且尤其是1或2个C原子，且所述烷基优选地包含1至4个C原子。其实例有甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基和2-丁氧基乙基。
作为C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基，R1可以是直链或支链的。该烷氧基优选地包含1至4个并且尤其是1或2个C原子并且该烷基氧基优选地包含1至4个C原子。其实例有甲氧基甲基氧基、2-甲氧基乙基氧基、3-甲氧基丙基氧基、4-甲氧基丁基氧基、5-甲氧基戊基氧基、6-甲氧基己基氧基、乙氧基甲基氧基、2-乙氧基乙基氧基、3-乙氧基丙基氧基、4-乙氧基丁基氧基、5-乙氧基戊基氧基、6-乙氧基己基氧基、丙氧基甲基氧基、丁氧基甲基氧基、2-丙氧基乙基氧基和2-丁氧基乙基氧基。
在一个优选的实施方案中，R1是甲氧基-或乙氧基-C1-4烷氧基，R2优选地是甲氧基或乙氧基。特别优选的是其中R1是3-甲氧基丙基氧基且R2是甲氧基的式(III)的化合物。
作为支链烷基，R3和R4优选地包含3至6个C原子。其实例有异-丙基、异-和叔-丁基、以及戊基和己基的支链异构体。在一个优选的实施方案中，式(C)化合物中的R3和R4在各种情况中是异-丙基。
作为环烷基，R5可优选地包含3至8个环碳原子，尤其优选3或5个环碳原子。一些实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。该环烷基可任选地被一个或多个取代基诸如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、硝基、氰基、杂环基等取代。
作为烷基，R5可以是直链或支链的烷基形式并且优选地包含1至6个C原子。在上文中列出了烷基的实例。优选甲基、乙基、正-和异-丙基、正-、异-和叔-丁基。
作为C1-6羟基烷基，R5可以是直链或支链的并优选地包含2至6个C原子。一些实例有2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-、3-或4-羟基丁基、羟基戊基和羟基己基。
作为C1-6烷氧基-C1-6烷基，R5可以是直链或支链的。该烷氧基优选地包含1至4个C原子且该烷基优选地具有2至4个C原子。一些实例有2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、2-、3-或4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基、和2-、3-或4-乙氧基丁基。
作为C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基，R5可以是直链或支链的。该烷酰基氧基优选地包含1至4个C原子且该烷基优选地包含2至4个C原子。一些实例有甲酰基氧基甲基、甲酰基氧基乙基、乙酰基氧基乙基、丙酰基氧基乙基和丁酰基氧基乙基。
作为C1-6氨基烷基，R5可以是直链或支链的并优选地包含2至4个C原子。一些实例有2-氨基乙基、2-或3-氨基丙基和2-、3-或4-氨基丁基。
作为C1-6烷基氨基-C1-6烷基和C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，R5可以是直链或支链的。该烷基氨基优选地包含C1-4烷基且该烷基优选地具有2至4个C原子。一些实例有2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基和4-二甲基氨基丁基。
作为HO(O)C-C1-6烷基，R5可以是直链或支链的且该烷基优选地包含2至4个C原子。一些实例有羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基和羧基丁基。
作为C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基，该R5可以是直链或支链的，且该烷基优选地彼此独立地包含1至4个C原子。一些实例有甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基-羰基丁基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基和4-乙氧基羰基丁基。
作为H2N-C(O)-C1-6烷基，R5可以是直链或支链的，且该烷基优选地包含2至6个C原子。一些实例有脲基甲基、2-脲基乙基、2-脲基-2，2-二甲基乙基、2-或3-脲基丙基、2-、3-或4-脲基丁基、3-脲基-2-甲基丙基、3-脲基-1，2-二甲基丙基、3-脲基-3-乙基丙基、3-脲基-2，2-二甲基丙基、2-、3-、4-或5-脲基戊基、4-脲基-3，3-或-2，2-二甲基丁基。R5优选地是2-脲基-2，2-二甲基乙基。
因此，优选的是具有下式的式(C)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物或其可药用的盐
Figure A20078004966500321
其中R1是3-甲氧基丙氧基；R2是甲氧基；且R3和R4是异丙基；在化学上被定义为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺，也被称为阿利吉仑。
如果没有特别定义，则术语“阿利吉仑”被理解为既包括游离碱又包括其盐，尤其是其可药用的盐，最优选其半富马酸盐。
利尿剂是例如噻嗪衍生物，选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪(methylclothiazide)和氯噻酮(chlorothalidon)。最优选的是氢氯噻嗪。
ApoA-I拟似物是例如D4F肽，尤其是式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F的D4F肽。
抗糖尿病药包括胰岛素分泌增强剂，其是具有促进胰岛素由胰脏β-细胞分泌性质的活性成分。胰岛素分泌增强剂的实例是双胍衍生物，例如，甲福明或者如果适宜的话其可药用的盐，尤其是其盐酸盐。其它胰岛素分泌增强剂包括磺酰脲类(SU)，尤其是通过细胞膜中的SU受体传递胰岛素分泌信号的促进胰岛素由胰脏β-细胞的分泌的那些化合物，其非限制性地包括甲苯磺丁脲；氯磺丙脲；妥拉磺脲；醋磺己脲；4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(Glycopyramide)；格列本脲(优降糖)；格列齐特；1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲(metanilylurea)；氨磺丁脲；格列波脲；格列吡嗪；格列喹酮；格列派特；格列噻唑；Glibuzole；格列己脲；格列嘧啶；格列平脲；苯磺丁脲；和tolylcyclamide或其可药用的盐。
此外，胰岛素分泌增强剂还包括短效胰岛素分泌增强剂，诸如下式的苯丙氨酸衍生物那格列奈[N-(反式-4-异丙基环己基-羰基)-D-苯丙氨酸](参见EP 196222和EP 526171)
Figure A20078004966500331
和瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸]。在EP 589874、EP 147850A2(特别是在其第61页的实施例11)、和EP 207331A1中公开了瑞格列奈。其可以以其市售的形式，例如以商标NovoNormTM市售的形式进行施用；(2S)-2-苄基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-丙酸钙二水合物(米格列奈-参见EP 507534)；此外，还有新一代SU类的代表诸如格列美脲(参见EP 31058)；其游离或可药用盐的形式。术语那格列奈还包括结晶变型诸如分别在EP 0526171B1或US 5,488,510中公开的内容，其主题、尤其是结晶变型的鉴定、制造和定性被引入本申请作为参考，尤其是所述US专利权利要求8至10的主题(涉及H-型结晶变型)以及EP 196222B1中涉及B型结晶变型的相应参考，其主题、尤其是涉及B型结晶变型的鉴定、制造和定性的主题。在本发明中，优选地使用B-或H-型，更优选地使用H型。那格列奈可以以其市售形式，例如以商标STARLIXTM市售的形式进行施用。
胰岛素分泌增强剂还包括长效胰岛素分泌增强剂DPP-IV抑制剂、GLP-1和GLP-1激动剂。
DPP-IV负责灭活GLP-1。更具体地讲，DPP-IV产生一种GLP-1受体拮抗剂并由此缩短对GLP-1的生理学响应。GLP-1是一种重要的胰脏胰岛素分泌刺激剂并且对葡萄糖处置具有直接有益的影响。
所述DPP-IV抑制剂可以是肽类或者优选地是非肽类。在例如WO98/19998、DE 196 16 486A1、WO 00/34241和WO 95/15309中对各种DPP-IV抑制剂进行了一般和具体公开，在各种情况中，特别是这些公开物的化合物权利要求和工作实施例的终产物、终产物的主题、药物制剂和权利要求书被引入本申请中作为参考。优选分别在WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中具体公开的那些化合物。
GLP-1是一种促胰岛素蛋白，例如W.E.Schmidt等人在Diabetologia，28，1985，704-707中和在US 5,705,483中对其进行了描述。
本文所用的术语“GLP-1激动剂”是指特别是在US 5,120,712、US5,118,666、US 5,512,549、WO 91/11457和C.Orskov等人在J.Biol.Chem.264(1989)12826中公开的GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物。术语“GLP-1激动剂”尤其是包括化合物如GLP-1(7-37)(在该化合物中，Arg36的羧基-末端酰胺官能团被GLP-1(7-36)NH2分子第37位上的Gly代替)以及其变体和类似物，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)并且特别是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑丙酰基-GLP-1。还特别优选Greig等人在Diabetologia 1999，42，45-50中描述的GLP激动剂类似物Exendin-4。
胰岛素敏感性增强剂恢复了受损的胰岛素受体功能，从而降低了胰岛素耐受性并因此增强了胰岛素敏感性。
适宜的胰岛素敏感性增强剂是例如适宜的降血糖的噻唑烷二酮衍生物(格列酮(glitazone))。
适宜的格列酮是例如(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、二{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297)。优选吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮。
其它抗糖尿病药包括胰岛素信号途径调节剂，如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的抑制剂、抗糖尿病的非小分子拟似化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酯酰胺转移酶(GFAT)的抑制剂；影响肝糖生成失调的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)的抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BP酶)的抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)的抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)的抑制剂；丙酮酸盐脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂；胃排空的抑制剂；胰岛素；GSK-3的抑制剂；类视色素X受体(RXR)激动剂；β-3AR的激动剂；解偶联蛋白(UCP)的抑制剂；非-格列酮类PPARγ激动剂；双重PPARα/PPARγ激动剂；抗糖尿病的含钒化合物；肠降血糖素激素，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GLP-1激动剂；β-细胞咪唑啉受体拮抗剂；米格列醇；和α2-肾上腺素能拮抗剂；其中活性成分在各种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在。
减肥药包括脂肪酶抑制剂诸如奥利斯特和食欲抑制剂诸如西布曲明、苯丁胺。
醛固酮受体阻滞剂包括螺内酯和依普利酮。
内皮素受体阻滞剂包括波生坦等。
CETP抑制剂是指抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导的各种胆固醇酯和甘油三酯由HDL向LDL和VLDL转运的化合物。本领域技术人员根据标准试验(例如，US专利6,140,343)可容易地测定CETP抑制活性。CETP抑制剂包括在US专利6,140,343和US专利6,197,786中公开的那些化合物。在这些专利中公开的CETP抑制剂包括化合物，诸如[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，其也被称为Torcetrapib。在US专利6,723,752中也对CETP抑制剂进行了描述，该专利包括许多CETP抑制剂，包括(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇。CETP抑制剂还包括在2004年3月23日申请的专利申请序号为10/807,838的美国专利申请中所述的那些。US专利5,512,548公开了某些具有作为CETP抑制剂活性的多肽衍生物，还包括某些CETP-抑制性玫瑰酮内酯衍生物和分别在J.Antibiot.，49(8)：815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；6：1951-1954(1996)中公开的包含磷酸酯的胆固醇酯的类似物。此外，CETP抑制剂还包括在WO2000/017165、WO2005/095409和WO2005/097806中公开的那些化合物。
可以用Na_K-ATP酶抑制剂来抑制Na和K通过细胞膜进行交换。该类抑制剂可以是例如地高辛。
β-肾上腺素能受体阻滞剂非限制性地包括：艾司洛尔，尤其是其盐酸盐；醋丁洛尔，其可以如US专利3,857,952中公开的那样来进行制备；阿普洛尔，其可以如荷兰专利申请6,605,692中公开的那样来进行制备；氨磺洛尔，其可以如US专利4,217,305中所公开的那样来进行制备；阿罗洛尔，其可以如US专利3,932,400中所公开的那样来进行制备；阿替洛尔，其可以如US专利3,663,607或3,836,671中所公开的那样来进行制备；苯呋洛尔，其可以如US专利3,853,923中所公开的那样来进行制备；倍他洛尔，其可以如US专利4,252,984中所公开的那样来进行制备；贝凡洛尔，其可以如US专利3,857,981中所公开的那样来进行制备；比索洛尔，其可以如US专利4,171,370中所公开的那样来进行制备；波吲洛尔，其可以如US专利4,340,541中所公开的那样来进行制备；布库洛尔，其可以如US专利3,663,570中所公开的那样来进行制备；布非洛尔，其可以如US专利3,723,476中所公开的那样来进行制备；丁呋洛尔，其可以如US专利3,929,836中所公开的那样来进行制备；布尼洛尔，其可以如US专利3,940,489和3,961,071中所公开的那样来进行制备；布拉洛尔，其可以如US专利3,309,406中所公开的那样来进行制备；盐酸Butiridine，其可以如法国专利1,390,056中所公开的那样来进行制备；丁非洛尔，其可以如US专利4,252,825中所公开的那样来进行制备；卡拉洛尔，其可以如德国专利2,240,599中所公开的那样来进行制备；卡替洛尔，其可以如US专利3,910,924中所公开的那样来进行制备；卡维地洛，其可以如US专利4,503,067中所公开的那样来进行制备；塞利洛尔，其可以如US专利4,034,009中所公开的那样来进行制备；赛他洛尔，其可以如US专利4,059,622中所公开的那样来进行制备；氯拉洛尔，其可以如德国专利2,213,044中所公开的那样来进行制备；地来洛尔，其可以如Clifton等人，Journal of Medicinal Chemistry，1982，25，670中所公开的那样来进行制备；依泮洛尔，其可以如欧洲专利公开申请41,491中所公开的那样来进行制备；茚诺洛尔，其可以如US专利4,045,482中所公开的那样来进行制备；拉贝洛尔，其可以如US专利4,012,444中所公开的那样来进行制备；左布诺洛尔，其可以如US专利4,463,176中所公开的那样来进行制备；甲吲洛尔，其可以如Seeman等人，Helv.Chim.Acta，1971，54，241中所公开的那样来进行制备；美替洛尔，其可以如捷克斯洛伐克专利申请128,471中所公开的那样来进行制备；美托洛尔，其可以US专利3,873,600中所公开的那样来进行制备；莫普洛尔，其可以如US专利3,501,7691中所公开的那样来进行制备；纳多洛尔，其可以如US专利3,935,267中所公开的那样来进行制备；萘肟洛尔，其可以如US专利3,819,702中所公开的那样来进行制备；奈比洛尔，其可以如US专利4,654,362中所公开的那样来进行制备；尼普地洛，其可以如US专利4,394,382中所公开的那样来进行制备；氧烯洛尔，其可以如英国专利1,077,603中所公开的那样来进行制备；喷布洛尔，其可以如US专利3,551,493中所公开的那样来进行制备；吲哚洛尔，其可以如瑞士专利469,002和472,404中所公开的那样来进行制备；普拉洛尔，其可以如US专利3,408,387中所公开的那样来进行制备；丙萘洛尔，其可以如英国专利909,357中所公开的那样来进行制备；普萘洛尔，其可以如US专利3,337,628和3,520,919中所公开的那样来进行制备；索他洛尔，其可以如Uloth等人，Journal of Medicinal Chemistry，1966，9，88中所公开的那样来进行制备；Sufinalol，其可以如德国专利2,728,641中所公开的那样来进行制备；Talindol，其可以如US专利3,935,259和4,038,313中所公开的那样来进行制备；特他洛尔，其可以如US专利3,960,891中所公开的那样来进行制备；替索洛尔，其可以如US专利4,129,565中所公开的那样来进行制备；噻吗洛尔，其可以如US专利3,655,663中所公开的那样来进行制备；托利洛尔，其可以如US专利3,432,545中所公开的那样来进行制备；和希苯洛尔，其可以如US专利4,018,824中所公开的那样来进行制备。
α-肾上腺素能受体阻滞剂非限制性地包括：氨磺洛尔，其可以如US专利4,217,307中所公开的那样来进行制备；阿罗洛尔，其可以如US专利3,932,400中所公开的那样来进行制备；达哌唑，其可以如US专利4,252,721中所公开的那样来进行制备；多沙唑嗪，其可以如US专利4,188,390中所公开的那样来进行制备；芬司匹利，其可以如US专利3,399,192中所公开的那样来进行制备；吲哚拉明，其可以如US专利3,527,761中所公开的那样来进行制备；拉贝洛尔，其可以如上面所公开的那样来进行制备；萘哌地尔，其可以US专利3,997,666中所公开的那样来进行制备；麦角溴烟酯，其可以如US专利3,228,943中所公开的那样来进行制备；哌唑嗪，其可以如US专利3,511,836中所公开的那样来进行制备；坦洛新，其可以如US专利4,703,063中所公开的那样来进行制备；妥拉苏林，其可以如US专利2,161,938中所公开的那样来进行制备；曲马唑嗪，其可以如US专利3,669,968中所公开的那样来进行制备；和育亨宾，其可以由天然来源根据本领域技术人员众所周知的方法分离得到。
利钠肽组成了一族肽，其包括心房利钠肽(ANP)、脑派生利钠肽(BNP)和C-型利钠肽(CNP)。利钠肽影响血管舒张、尿钠排泄、利尿、降低醛固酮释放、降低细胞生长和抑制交感神经系统以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统，表明其参与调节血压和钠-水平衡。中性肽链内切酶24.11(NEP)抑制剂阻碍利钠肽降解和在一些心血管病症的控制中引起可能有益的药理学作用。用于所述组合的NEP抑制剂选自坎沙曲、Sinorphan、SCH 34826和SCH 42495。
正性肌力药选自：地高辛、洋地黄毒苷、洋地黄、多巴酚丁胺、多巴胺、肾上腺素、米力农、氨力农和去甲肾上腺素等。
本发明的化合物可以与其它活性成分同时施用，在其它活性成分施用之前或之后施用，通过相同或不同的施用途径独立施用或者在相同的药物制剂中一起施用。
此外，上述组合可以通过同时、独立或相继施用(应用)被施用于个体。同时施用(应用)可以以一种具有两种或三种或多种活性成分的固定组合的形式进行，或者可以通过同时给予两种或三种或多种独立配制的化合物来进行。相继施用(应用)优选地是指在一个时间点施用组合的一种(或多种)化合物或活性成分，在另一个时间点施用其它化合物或活性成分，即，以时间上交错的方式进行施用(应用)，优选使得该类组合表现出比独立施用单一化合物时的功效更强的功效(尤其是表现出协同作用)。独立施用(应用)优选地是指在不同的时间点彼此独立地施用所述组合的化合物或活性成分，优选地是指以使得不以重叠方式(同时)存在两种化合物可测量的重叠血液水平的方式施用两种或三种或多种化合物。
还可进行相继、独立和同时施用的两种或三种或多种的组合，优选地使得组合化合物-药物表现出一种联合治疗作用，该作用超出了当以足够大从而使得其治疗功效不会相互影响的时间间隔独立使用所述组合化合物-药物时所发现的作用，尤其优选协同作用。
或者，该药物组合物仅包含治疗有效量的上面所定义的本发明的化合物，或者还联合包含一种或多种治疗剂，例如，其各自为现有技术中所报道的有效治疗剂量，这些治疗剂选自抗雌激素药；抗雄激素药；促性腺激素释放激素激动剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；抗肿瘤的抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性或蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物、抗血管生成的化合物；诱导细胞分化过程的化合物；单克隆抗体；环氧合酶抑制剂；二膦酸酯；类肝素酶抑制剂；生物学响应改性剂；Ras致癌亚型的抑制剂；端粒末端转移酶抑制剂；蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；靶向、降低或抑制Flt-3活性的物质；HSP90抑制剂；抗增殖的抗体；HDAC抑制剂；靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；生长抑素受体拮抗剂；治疗白血病的化合物；肿瘤细胞损伤法；EDG结合剂；核糖核苷酸还原酶抑制剂；S-腺苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂；VEGF或VEGFR的单克隆抗体；光动力学疗法；血管静止类固醇(Angiostatic steroid)；包含皮质类固醇的植入物；AT1受体拮抗剂；和ACE抑制剂。
此外，本发明还提供了：
-用作药物的本发明的药物组合物或组合；
-本发明的药物组合物或组合用于延迟由醛固酮合酶介导或与其有关、或对醛固酮合酶的抑制有响应、或特征在于醛固酮合酶的活性或表达异常的障碍或疾病的进程和/或对该障碍或疾病进行治疗的用途。
-本发明的药物组合物或组合用于延迟选自低钾血、高血压、充血性心力衰竭、心房纤维颤动、肾衰竭，特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、纤维变性诸如心脏或心肌纤维变性和高血压及内皮机能障碍后的重构的障碍或疾病的进程和/或对该障碍或疾病进行治疗的用途。
对于约50-70kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合可以为约1-1000mg活性成分的单位剂量，优选地为约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg的活性成分。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效量取决于个体种类、体重、年龄和个体情况、所治疗的障碍或疾病或其严重程度。本领域普通的医师、临床医师或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制所述障碍或疾病的进程所需的各活性成分的有效量。
可以用使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或离体器官、组织或其制备物的体外和体内试验证明上文所引证的剂量性质。本发明的化合物可以以溶液，例如优选水溶液的形式进行体外应用，并且可以以肠、胃肠外形式(有利地以静脉内方式)，例如以混悬液或水溶液的形式进行体内应用。体外剂量范围可以为约10-3摩尔至10-9摩尔浓度。根据施用途径，体内治疗有效量范围可以为约0.1-500mg/kg，优选地为约1-100mg/kg。
可以用下面的现有技术中充分描述了的体外和体内方法来对本发明化合物的活性进行评估。见Fieber，A等人(2005)，“醛固酮合酶抑制剂改善了血管紧张素II诱导的器官损害(Aldosterone Synthase InhibitorAmeliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage)”，Circulation，111：3087-3094。本文所引用的参考资料被全部引入本文作为参考。
特别是可以用下面的体外试验来确定醛固酮合酶抑制活性。
人肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞系得自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC，马纳萨斯，VA)。胰岛素/转铁蛋白/硒(ITS)-A补充物(100x)、DMEM/F-12、抗生素/抗霉菌剂(100x)和胎牛血清(FCS)购自Gibco(格兰德艾兰，NY)。抗小鼠PVT闪烁迫近分析法(SPA)小珠和NBS 96-孔板分别得自Amersham(Piscataway，NJ)和Corning(Acton，MA)。固体黑色96-孔平底板购自Costar(Corning，NY)。醛固酮和血管紧张素(Ang II)购自Sigma(圣路易，MO)。D-[1，2，6，7-3H(N)]醛固酮得自PerkinElmer(波士顿，MA)。Nu-血清是BD Biosciences(Franklin Lakes，NJ)的产品。NADPH再生系统、二苄基荧光素(DBF)和人芳香酶
Figure A20078004966500411
得自Gentest(Woburn，MA)。
对于醛固酮活性的体外测量而言，将人肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞以25,000个细胞/孔的密度接种到NBS 96-孔板各孔中的100μl生长培养基(包含补加了10％FCS、2.5％Nu-血清、1μg ITS/ml和1x抗生素/抗霉菌剂的DMEM/F12)中。将其在5％CO2/95％空气的气氛下在37℃培养3天后，更换培养基。在第二天，将细胞用100μl DMEM/F12洗涤并用100μl包含1μM Ang II和不同浓度化合物的处理培养基将其一式四份地在37℃下培养24小时。在培养结束时，由各孔中取出50μl培养基，通过使用小鼠抗-醛固酮单克隆抗体的RIA来测量醛固酮产生。
还可以用96-孔板形式来测量醛固酮活性。将各试验样品与0.02μCiD-[1，2，6，7-3H(N)]醛固酮和0.3μg 抗-醛固酮抗体一起在包含0.1％TritonX-100、0.1％牛血清白蛋白和12％甘油的磷酸盐缓冲的生理盐水(PBS)中以200μl的总体积在室温下培养1小时。然后，向各孔中加入抗小鼠PVT SPA小珠(50μl)并将其在室温下培养一夜，然后在Microbeta平板计数器中对其进行计数。通过与用已知量的激素产生的标准曲线比较来计算各样品中的醛固酮数量。
试验化合物的全部浓度-响应曲线进行至少3次。用得自MicrosoftXLfit的非线性最小二乘法曲线拟合程序来获得其IC50值。
可以用下面的试验来测定醛固酮合酶的体内抑制活性。
在急性继发性醛固酮增多症的清醒大鼠模型中对试验化合物(即，可能的醛固酮合酶抑制剂)进行体内试验。在野生型大鼠上安置长期内置型动脉和静脉插管，并通过系绳/转环系统将所述插管外置。将能走动的大鼠饲养在特制的笼子中，使得可以在不干扰动物的情况下进行取血样和胃肠外施用。以足以将血浆醛固酮浓度(PAC)升高～200倍至1-5nM的水平将血管紧张素II连续静脉内输入。将这种PAC增加维持在稳定的水平上维持至少8-9小时。在将血管紧张素II输入1小时后，当PAC已经增加至稳态水平时，将试验化合物口服施用(通过口腔管饲法施用)或胃肠外施用(通过动脉插管施用)。在施用试验化合物前和施用试验化合物后的各个时间(最多24小时)收集血样，随后用其来测定PAC和试验物质浓度。可由这些测量结果获得许多参数，例如，1)试验物质产生PAC降低的开始和持续时间，2)试验物质的药动学参数如半衰期、清除率、分布容积和口服生物利用度，3)剂量/PAC响应、剂量/试验物质浓度和试验物质浓度/PAC响应关系，和4)剂量-和浓度效应和试验物质的效力。一种成功的试验化合物在约0.01至约10mg/kg动脉内或口服的范围内以剂量-和时间-依赖性的方式降低了PAC。
可以用下面的体外试验测定对CYP11B1的抑制活性。
细胞系NCI-H295R最初是由肾上腺皮质癌分离出来的并且在文献中已经通过可刺激类固醇激素分泌和出现类固醇生成必需的酶被定性。因此，该NCI-H295R细胞具有CYP11B1(类固醇11p-羟化酶)。该细胞表现出区域未分化的人胎儿肾上腺皮质细胞(但是，该细胞具有产生类固醇激素的能力，所述类固醇激素在成人肾上腺皮质中在三个表型有区别的区域中形成)的生理学性质。
使NCI-H295R细胞(美国典型培养物保藏中心，ATCC，Rockville，MD，USA)在Dulbeoco′s Modified Eagle′Ham F-12培养基(DME/F12)(其补加了Ulroser SF血清(Soprachem，Cergy-Saint-Christophe，法国)、胰岛素、转铁蛋白、亚硒酸盐(I-T-S，Becton Dickinson Biosiences，Franklin lakes，NJ，USA)和抗生素)中在75cm2细胞培养容器中在37℃和95％空气-5％二氧化碳气氛下进行生长。随后，将这些细胞转移到24-孔培养容器中来使其形成菌落。将其在DME/F12培养基中进行培养，该培养基中补加0.1％牛血清来代替Ultroser SF，培养24小时。通过将这些细胞在DME/F12培养基(其补加了0.1％牛血清白蛋白和试验化合物)中在存在或不存在细胞刺激物的情况下培养72小时来开始实验。以0.2毫微摩尔至20毫摩尔的浓度范围加入试验物质。可以使用的细胞刺激物有血管紧张素II(10或100毫微摩尔)、钾离子(16毫摩尔)、毛喉素(10微摩尔)或两种刺激物的组合。
可以用可商业获得的特异性单克隆抗体根据制造商的指导在放射免疫测定中测定和定量分泌到培养基中的醛固酮、氢化可的松、皮质酮和雌二醇/雌酮。
可以用对某些类固醇释放的抑制作为所加入试验化合物对各酶的抑制作用的度量。用抑制曲线来计算化合物对酶活性的剂量依赖性抑制作用(其以IC50表征)。
用简单的线性回归分析来确定活性试验化合物的IC50值以在不进行数据加权的情况下构建抑制曲线。该抑制曲线是通过用最小二乘法用一种4-参数对数函数对原始数据拟合来进行计算的。该4-参数对数函数方程的计算如下：Y＝(d-a)/((1+(x/c)b))+a I其中：a＝最小数据水平b＝梯度I c＝ICED d＝最大数据水平x＝抑制剂浓度。
表1.化合物的抑制活性
Figure A20078004966500441
缩写
DCM：二氯甲烷
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL：二异丁基氢化铝
DMAP：N，N-二甲基氨基吡啶
DME：二甲氧基乙烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
ESI：电喷射电离
h：小时
HPLC：高压液相色谱
HRMS：高分辨率质谱
IPA/i-PrOH：异-丙醇
IR：红外光谱
LAH：氢化铝锂
LCMS：液相色谱/质谱
LDA：二异丙基氨化锂
LHMDS/LiHMDS：六甲基二硅氮烷基锂
min：分钟
MS：质谱
NBS：N-溴琥珀酰亚胺
NMR：核磁共振
TBSCl：叔-丁基二甲基甲硅烷基氯
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TBS：叔-丁基二甲基甲硅烷基
TMSCl：三甲基甲硅烷基氯
TLC：薄层色谱
Tr：三苯甲基
tr：保留时间
实施例
用下面的实施例来对本发明进行说明，其并不构成本发明的限制因素。温度是以摄氏度为单位给出的。如果没有另有说明，则所有的蒸发都是在减压下进行的，优选地是在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构是用标准分析方法例如微量分析和光谱特性例如MS、IR、NMR确认的。所用缩写是本领域常用的那些缩写。发现下面实施例中的化合物对醛固酮合酶具有范围为约0.1nM至约100,0.00nM的IC50值。
实施例1
3-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
Figure A20078004966500461
和位置异构体1-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
Figure A20078004966500462
[通用Mitsunobu反应方案]：在0℃下将DIAD(639ul，667mg，3.3mmol)滴加至1，2，3，4-四氢-萘-2-醇(489mg，3.3mmol)、PPh3(865.5mg，3.3mmol)和3H-咪唑-4-甲酸甲酯(378mg，3mmol)在THF(干燥，10mL)中的混悬液中。使得到的混合物温热至室温，并搅拌过夜(～16h)。加HCl(1M溶液)终止反应。在酸-碱萃取后，残留物通过反相HPLC 5-75％乙腈-具有0.1％NH4OH的H2O20min进行纯化。得到保留时间为tr＝9.7min的两个位置异构体。1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ7.70(s，1H)，7.59(s，1H)，7.20-7.10(m，4H)，4.55-4.45(m，1H)，3.89(s，3H)，3.36-3.29(m，1H)，3.20-3.16(m，1H)，3.01-2.96(m，2H)，2.33(m，1H)，2.22-2.12(m，1H)。HRMS(ESI)：C15H16N2O2的计算值：256.1212。实测值：256.1299。且第二个峰tr＝11.5min。1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.69(s，1H)，7.18-7.09(m，4H)，5.39-5.36(m，1H)，3.86(s，3H)，3.40(dd，J＝16，4Hz，1H)，3.09(dd，J＝16，8Hz，1H)，3.02-2.84(m，1H)，2.89-2.84(m，1H)，2.31(m，1H)，2.22-2.17(m，1H)。HRMS(ESI)：C15H16N2O2的计算值：256.1212。实测值：256.1300。对映异构体的分离是通过手性HPLC使用ChiralPak OD-H柱用10％EtOH/庚烷作为流动相实现的，得到保留时间tr＝36min和tr＝44min的对映异构体。
以下化合物可通过相似的方法进行制备。
3-茚满-2-基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
Figure A20078004966500471
1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ7.74(s，1H)，7.50(s，1H)，7.28-7.22(m，4H)，5.90-5.86(m，1H)，3.87(s，3H)，3.565(dd，J＝16，8Hz，2H)，3.18(dd，J＝16，4Hz，2H)。HRMS(ESI)：C14H14N2O2的计算值：242.1055。实测值：242.0930。
和位置异构体1-茚满-2-基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
Figure A20078004966500472
1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ7.54(s，1H)，7.52(s，1H)，7.30-7.25(m，4H)，5.02-4.98(m，1H)，3.86(s，3H)，3.56(dd，J＝16，8Hz，2H)，3.195(dd，J＝16，4Hz，2H)。HRMS(ESI)：C14H14N2O2的计算值：242.1055。实测值：242.1097。
3-茚满-2-基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
Figure A20078004966500473
1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ7.82(s，1H)，7.72(s，1H)，7.32-7.27(m，4H)，6.00-5.95(m，1H)，4.405(q，J＝8Hz，2H)，3.63(dd，J＝16，8Hz，2H)，3.195(dd，J＝16，4Hz，2H)，1.42(t，J＝8Hz，3H)。MS(ESI)：C15H16N2O2的计算值：256.1212。实测值：257.14(M+H)。
和位置异构体1-茚满-2-基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
Figure A20078004966500481
1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ7.70(s，1H)，7.55(s，1H)，7.32-7.27(m，4H)，5.09-5.05(m，1H)，3.36(q，J＝8Hz，2H)，3.59(dd，J＝16，8Hz，2H)，3.225(dd，J＝16，4Hz，2H)，1.38(t，J＝8Hz，3H)。MS(ESI)：C15H16N2O2的计算值：256.1212。实测值：257.10(M+H)。
3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二噁庚英-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
Figure A20078004966500482
1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.69(s，1H)，6.91-6.87(m，4H)，4.74(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.58-4.49(m，2H)，4.345(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.02(dd，J＝12，4Hz，1H)，3.89(s，3H)。MS(ESI)：C14H14N2O4的计算值：274.0954。实测值：275.08(M+H)。
实施例2
(3-茚满-2-基-3H-咪唑-4-基)-甲醇
Figure A20078004966500483
在0℃下将LiAlH4(1M在醚中，0.68mL，0.68mmol)溶液滴加至3-茚满-2-基-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(161mg，0.62mmol)在无水THF(4mL)中的溶液中。2h后，加入0.4mL水、0.4mL15％的NaOH水溶液和1.2mL水终止反应。过滤白色沉淀并用乙醚洗涤(15mL×3)。浓缩合并的溶液，残留物用反相HPLC(5至60％乙腈/具有0.1％NH4OH的水洗脱15min)纯化，得到白色固体状的标题化合物(97mg)。1H NMR(400.3MHz，MeOD)：δppm 7.52(s，1H)，7.38-7.23(m，1H)，6.98(s，1H)，5.19-5.13(m，1H)，4.69(s，2H)，3.55(dd，J＝16，8Hz，2H)，3.215(dd，J＝16，4Hz，2H)。MS(ESI)：C13H14N2O的计算值：214.11。实测值：215.08(M+H)。
实施例3
5-[3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二噁庚英-3-基)-3H-咪唑-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噁二唑
Figure A20078004966500491
室温下将NaH(60％在油中，100mg，2.46mmol)加至N-羟基-乙脒(170mg，2.28mmol)的溶液中。得到的混合物室温下搅拌30min。加入3-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二噁庚英-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(250mg，0.91mmol)在THF(10mL)中的溶液，得到的混合物加热回流1.5h。将反应混合物倾至25mL的水中并真空除去THF。混合物用CH2Cl2(10mL×3)萃取。合并的萃取物用水(10mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，残留物用快速柱纯化得到无色固体状的标题产物(245.2mg)。
1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δppm 7.98(s，1H)，7.94(s，1H)，6.88-6.79(m，4H)，4.845(dd，J＝16，4Hz，1H)，4.72(dd，J＝16，8Hz，1H)，4.62-4.59(m，1H)，4.33(dd，J＝16，4Hz，1H)，4.025(dd，J＝16，8Hz，1H)，2.40(s，3H)。MS(ESI)：C15H14N4O3的计算值：298.1066。实测值：299.23(M+H)。
以下化合物可以用相似的方式制备。
5-(3-茚满-2-基-3H-咪唑-4-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑
Figure A20078004966500501
1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δppm 2.46(s，3H)3.22(dd，J＝16.67，3.79Hz，2H)3.63(dd，J＝16.67，7.33Hz，2H)5.95-6.06(m，1H)7.12-7.40(m，4H)7.58(s，1H)7.89(s，1H)。HRMS(ESI)：C15H14N4O的计算值：266.1168。实测值：266.0936。
实施例4
3-茚满-2-基-3H-咪唑-4-甲醛肟
Figure A20078004966500502
步骤A：3-茚满-2-基-3H-咪唑-4-甲醛
Figure A20078004966500503
在室温下将MnO2(5.8g，66.8mmol)加至(3-茚满-2-基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(727mg，3.34mmol)在CH2Cl2(15mL)的溶液中。将混悬液回流1h。LC-MS表明起始原料完全消耗。混合物通过硅藻土滤垫过滤并用CH2Cl2(20mL×3)洗涤。真空除去溶剂，并得到标题化合物(672mg)。
1H NMR(400.3MHz，MeOD)：δppm 3.18-3.29(m，4H)3.52(dd，J＝16.17，7.07Hz，2H)3.60(dd，J＝16.42，7.33Hz，2H)5.24-5.41(m，1H)5.58-5.74(m，1H)7.14-7.25(m，4H)7.26-7.35(m，4H)7.57(s，1H)7.59(d，J＝6.06Hz，2H)7.94(s，1H)8.15(s，1H)。C13H13N3O的计算值：227.1059。实测值：227.1125。
步骤B：3-茚满-2-基-3H-咪唑-4-甲醛肟
向3-茚满-2-基-3H-咪唑-4-甲醛(780mg，3.67mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中，加入羟胺-HCl(306mg，4.41mmol)和醋酸钠(391mg，4.7mmol)在水(6mL)中的溶液。得到的混合物加热回流2h。真空除去溶剂，残留物用快速柱(流动相：0至3％MeOH/CH2Cl230min)进行纯化，得到白色固体状的标题化合物(561mg)。
实施例5
3-茚满-2-基-3H-咪唑-4-腈
Figure A20078004966500511
将NH3(2M在MeOH中，2.33mL，4.65mmol)加至(3-茚满-2-基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(200mg，0.93mmol)、MnO2(1.21g，13.95mmol)和MgSO4(1.68g，13.95mmol)在THF(干燥，10mL)中的混悬液中。得到的混合物室温下搅拌4天。滤过并浓缩后，残留物用快速柱纯化(0至10％MeOH/CH2Cl2v/v，12min)，得到浅黄色晶体状的标题化合物(150mg)。1H NMR(400.3MHz，CDCl3)：δ7.60(s，1H)，7.45(s，1H)，7.26-7.11(m，4H)，5.13-5.07(m，1H)，3.56(dd，J＝16，8Hz，2H)，3.205(dd，J＝16，4Hz，2H)。MS(ESI)：C13H11N3的计算值：209.0953。实测值：210.05(M+H)。

Claims (17)

1.式(I)化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物：
Figure A2007800496650002C1
其中
n是0、1或2；
X和Y独立地为-CH2--、--O--、--C(＝O)--、--C(＝CH-R)--、--C(＝N-R)--、--N(R)--、--C(＝N-O-R)--、--C(R5)(R6)--、--O-CH2--、--NH-CH2--、--N(R)-CH2--、--SCH2--、S(O)CH2--、S(O2)CH2--或--CH2-CH2--；
R1和R2独立地为氢、R-O-C(O)--、N(R)(R’)-C(O)--、氰基、杂芳基、R-O-N＝CH--、CH(R)(OH)--、C(R)(R’)(OH)--、或C(R)(R’)(R”)--、卤代烷基；
R3和R4独立地为氢、卤素、氰基、烷氧基、烷基、卤代烷基、R-O-C(O)--、或N(R)(R’)-C(O)--；
其中R5和R6独立地为烷基、羟基、R-O--、或氰基；或R5和R6与它们连接的碳原子一起构成(3至7)元环；R、R’和R”独立地为氢、或烷基；条件是(1)当X或Y为--O-CH2--、--NH-CH2--、--N(R)-CH2--、--SCH2--、S(O)CH2--、S(O2)CH2--或--CH2-CH2--时，n不为2；(2)R1和R2不同时为氢；且(3)当X和Y同时为--O-CH2--、--NH-CH2--、--N(R)-CH2--、--SCH2--、S(O)CH2--、S(O2)CH2--或--CH2-CH2--时，n不为1也不为2。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中n为0或1；X和Y独立地为-CH2--、--O--、--C(＝O)--、--C(＝CH-R)--、--C(＝N-R)--、--N(R)--、--C(＝N-O-R)--、--C(R5)(R6)--、--O-CH2--、--NH-CH2--、--N(R)-CH2--、--SCH2--、S(O)CH2--、S(O2)CH2--、或--CH2-CH2--；R1为R-O-C(O)--、N(R)(R’)-C(O)--、氰基、(5-或6-)元杂芳基、R-O-N＝CH--、CH(R)(OH)--、C(R)(R’)(OH)--、或C(R)(R’)(R”)--、(C1-C7)卤代烷基；R2为氢；R3和R4独立地为氢、卤素、氰基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C1-C7)卤代烷基、R-O-C(O)--、或N(R)(R’)-C(O)--；其中R5和R6独立地为(C1-C7)烷基、羟基、R-O--、或氰基；或R5和R6连同它们连接的碳原子构成(3-至7-)元环；R、R’和R”独立地为氢，或(C1-C7)烷基；条件是(1)当X或Y为--O-CH2--、--NH-CH2--、--N(R)-CH2--、--SCH2--、S(O)CH2--、S(O2)CH2--、或--CH2-CH2--时，n不为2；(2)R1和R2不同时为氢；且(3)当X和Y同时为--O-CH2--、--NH-CH2--、--N(R)-CH2--、--SCH2--、S(O)CH2--、S(O2)CH2--或--CH2-CH2--时，n不为1也不为2。
3.在个体中抑制醛固酮合酶活性的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
4.在个体中治疗由醛固酮合酶介导的障碍或疾病的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
5.权利要求4的方法，其中所述个体的障碍或疾病的特征在于醛固酮合酶的异常活性。
6.权利要求4的方法，其中所述个体的障碍或疾病的特征在于醛固酮合酶的异常表达。
7.权利要求4的方法，其中所述的障碍或疾病选自低钾血、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭，特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、纤维变性和高血压及内皮机能障碍后的重构。
8.包含治疗有效量的权利要求1的化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。
9.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物和一种或多种选自下列的治疗活性剂：(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用的盐；(ii)血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用的盐；(iii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用的盐；(iv)钙通道阻滞剂(CCB)或其可药用的盐；(v)双重血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂或其可药用的盐；(vi)内皮素拮抗剂或其可药用的盐；(vii)肾素抑制剂或其可药用的盐；(viii)利尿剂或其可药用的盐；(ix)ApoA-I拟似物；(x)抗糖尿病药；(xi)减肥药；(xii)醛固酮受体阻滞剂；(xiii)内皮素受体阻滞剂；和(xiv)CETP抑制剂。
10.用作药物的权利要求1的式I化合物。
11.根据权利要求1的式I化合物用于制备在个体中治疗由醛固酮合酶介导的障碍或疾病的药物组合物的用途。
12.根据权利要求1的式I化合物用于制备在个体中治疗特征在于醛固酮合酶异常活性的障碍或疾病的药物组合物的用途。
13.根据权利要求1的式I化合物用于制备在个体中治疗特征在于醛固酮合酶的异常表达的障碍或疾病的药物组合物的用途。
14.根据权利要求8或9的药物组合物用于制备在个体中治疗由醛固酮合酶介导的障碍或疾病的药物的用途。
15.根据权利要求8或9的药物组合物用于制备在个体中治疗特征在于醛固酮合酶的异常活性的障碍或疾病的药物的用途。
16.根据权利要求8或9的药物组合物用于制备在个体中治疗特征在于醛固酮合酶的异常表达的障碍或疾病的药物的用途。
17.权利要求11的用途，其中所述的障碍或疾病选自低钾血、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭，特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后、冠心病、胶原形成增加、纤维变性和高血压及内皮机能障碍后的重构。
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