JP5749410B2 - ジヒドロピロロ[1,2−c]イミダゾリルアルドステロンシンターゼまたはアロマターゼ阻害薬の新たな形態および塩 - Google Patents
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Description
本発明は、4−(R)−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロ−ベンゾニトリル(本出願において「化合物A」とも呼ばれる)の特定の塩および塩形態、疾患および状態の治療方法における使用のためのこれらの塩および塩形態、疾患および状態の治療のための医薬の製造におけるこれらの塩および塩形態の使用、哺乳動物に影響を与える状態の疾患を治療するために治療有効量で、前記塩または塩形態を、それを必要とする前記哺乳動物に投与するステップを含む治療方法、前記塩または塩形態を含む医薬製剤に関する。
本発明は、第1の態様において、特に結晶形態の、具体的には以下に記載のような結晶形態Aの、化合物Aのリン酸塩に関する。
(a)プロトン性または非プロトン性極性溶媒中、特にアルコール水溶液またはアルコール溶液(アルコールは、特にヒドロキシ−C1〜7アルカンを指す)中の化合物Aの溶液を提供するステップと(前記溶液は、例えば0℃から溶液の沸点まで、例えば90℃までの範囲内、例えば10℃から50℃までの範囲内の温度を有し得る);
(b)硝酸またはリン酸を添加するステップと;
(c)化合物Aの硝酸塩またはリン酸塩の形成された結晶形態を単離するステップと;
を含み、所望により、1つの得られる(ひいては抽出された)塩は、他のアニオンを抽出された塩の溶液に提供する対応する酸の添加により、他の塩に変換され得る方法を提供する。
(i)アンジオテンシンII受容体拮抗薬またはその薬学的に許容される塩、
(ii)HMG−Co−A還元酵素阻害薬またはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬またはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬(CCB)またはその薬学的に許容される塩、
(v)二重アンジオテンシン変換酵素/中性エンドペプチダーゼ(ACE/NEP)阻害薬またはその薬学的に許容される塩、
(vi)エンドセリン拮抗薬またはその薬学的に許容される塩、
(vii)レニン阻害薬またはその薬学的に許容される塩、
(viii)利尿薬またはその薬学的に許容される塩、
(ix)ApoA−I模倣薬、
(x)抗糖尿病薬、
(xi)肥満抑制薬、
(xii)アルドステロン受容体遮断薬、
(xiii)エンドセリン受容体遮断薬、
(xiv)CETP阻害薬、
(xv)Na−K−ATPase膜ポンプの阻害薬、
(xvi)βアドレナリン受容体遮断薬またはαアドレナリン受容体遮断薬、
(xvii)中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害薬、および
(xviii)強心薬。
− 医薬としての使用のための本発明の医薬組成物または組合せ;
− アルドステロンシンターゼにより媒介される、またはアルドステロンシンターゼの阻害に応答する、またはアルドステロンシンターゼの異常活性もしくは発現を特徴とする障害または疾患の進行の遅延および/または治療のための、本発明の医薬組成物または組合せの使用。
− アロマターゼにより媒介される、またはアロマターゼの阻害に応答する、またはアロマターゼの異常活性もしくは発現を特徴とする障害または疾患の進行の遅延および/または治療のための、本発明の医薬組成物または組合せの使用。
− 低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、睡眠時無呼吸、アテローム性動脈硬化、X症候群、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈性心疾患、コラーゲン形成の増加、心臓または心筋線維症等の線維症ならびに高血圧および内皮機能不全後の再形成から選択される障害または疾患の進行の遅延および/または治療のための、本発明の医薬組成物または組合せの使用。
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示するが、それらはまた本発明の特定の実施形態を形成する。
IPA イソプロピルアルコール
RH 相対湿度
XRDP 粉末X線回折パターン
2gの遊離塩基を、40mlのエタノールに溶解し、1当量のリン酸を数分にわたり添加した。添加後、濾過により固体を回収した。窒素流下、22℃で固体を乾燥させた。約1.8gが回収された。
VTI 100湿度マイクロバランス(VTI Corporation、Hialeah、FL、USA)を使用して、吸着/脱着等温線を測定した。測定は25℃で行った。試料は、N2流下で25℃で乾燥させた。
過剰の固体を、各溶媒中で25℃±0.1で24時間超平衡化した。上澄みにおける濃度は、有機溶媒の重量法により、ならびに水性溶媒およびプロピレングリコールからのHPLCにより測定した。
2gの4−(R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル−3−フルオロ−ベンゾニトリル遊離塩基を、40mlのエタノールに溶解し、1当量の硝酸(遊離塩基のモル量と同じモル量)を数分にわたり添加した。添加後、濾過により固体を回収した。乾燥窒素流により、試料を21℃から23℃で乾燥させた。回収された量は、1.7gであった。
以下の改質(modification)塩BからHは、以下に記載のように得られた。
4−(R)−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロ−ベンゾニトリルリン酸塩の形態Aを、IPA中で50℃で72時間平衡化した。濾過により試料を回収し、空気乾燥させた。209.0℃の形態Bの溶融温度が、TG/DTAにより測定された。
30mgの4−(R)−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロ−ベンゾニトリルリン酸塩を、水中に高濃度で溶解し、次いで5℃に冷却した。エタノールを添加し、形態Cを沈殿させた。濾過により試料を回収し、空気乾燥させた。206.4℃の形態Cの溶融温度が、TG/DTAにより測定された。
30mgの4−(R)−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロ−ベンゾニトリルリン酸塩を、50℃でメタノールに溶解し、アセトンの添加により形態Dを沈殿させる。濾過により試料を回収し、空気乾燥させた。210.8℃の形態Dの溶融温度が、TG/DTAにより測定された。
20mgの4−(R)−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロ−ベンゾニトリル遊離塩基を、室温で2−プロパノール/水 溶液(4:1)に溶解した。等モル量のリン酸を添加すると、形態Eが得られた。濾過により試料を回収し、空気乾燥させた。199.2℃の形態Eの溶融温度が、TG/DTAにより測定された。
20mgの4−(R)−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロ−ベンゾニトリル遊離塩基を、50℃でメチルi−ブチルケトンに(4:1)で溶解した。等モル量のリン酸を添加すると、形態Fが得られた。濾過により試料を回収し、空気乾燥させた。201.1℃の形態Fの溶融温度が、TG/DTAにより測定された。
20mgの4−(R)−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロ−ベンゾニトリル遊離塩基を、5℃でメタノール(+20%水)に溶解した。等モル量のリン酸を添加すると、形態Gが得られた。濾過により試料を回収し、空気乾燥させた。170.8℃の形態Gの溶融温度が、TG/DTAにより測定された。
20mgの4−(R)−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロ−ベンゾニトリル遊離塩基を、50℃でエタノール(+20%水)に溶解した。等モル量のリン酸を添加すると、溶液が室温に冷却された後に形態Hが得られた。濾過により試料を回収し、空気乾燥させた。208.0℃の形態Hの溶融温度が、TG/DTAにより測定された。
2gの4−(R)−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロ−ベンゾニトリル遊離塩基を、40mlのエタノールに溶解し、1当量のHCl(遊離塩基のモル量に等しいモル量のHCl)を数分にわたり添加した。系が結晶化を生じなかったため、溶媒を蒸発させた。室温で固体をメチルtert−ブチルエーテルに2時間懸濁させた。濾過により固体を回収した。窒素流下、22℃で固体を乾燥させた。約1.6gが回収された。
行うことができることが、当業者に明らかである。
本願発明は以下の態様を含み得る。
[1]
4−(R)−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イ
ル)−3−フルオロ−ベンゾニトリルのリン酸塩。
[2]
結晶形態の請求項1に記載のリン酸塩。
[3]
約1:1の4−(R)−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾー
ル−5−イル)−3−フルオロ−ベンゾニトリル対リン酸のモル比を有する、請求項1ま
たは2に記載の4−(R)−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾ
ール−5−イル)−3−フルオロ−ベンゾニトリルのリン酸塩。
[4]
遊離塩基の融点より少なくとも50℃高い融点を有する、請求項2または3に記載のリ
ン酸塩。
[5]
熱重量分析/示差熱分析(TG/DTA)を使用して、209℃から212℃の間の融
点を有する、請求項4に記載のリン酸塩。
[6]
TG/DTAにより測定される210±0.5℃の溶融温度を有する、請求項2または
その従属請求項のいずれか一項に記載のリン酸塩の結晶形態A。
[7]
XRPDが、屈折角2シータ(θ)値として示される、12.9、16.3および20
.4度のピークの少なくとも1個または全てを示し、各ピークは、±0.5度、特に±0
.2度変動し得る、請求項2またはその従属請求項のいずれか一項に記載のリン酸塩の結
晶形態A。
[8]
XRPDが、屈折角2シータ(θ)値として示される、6.0、12.9、15.5、
16.0、16.3、19.7、20.4、22.1、24.3および29.2度のピー
クの少なくとも4個、5個、6個、7個、8個、9個または全てを示し、各ピークは、±
0.5度、特に±0.2度変動し得る、請求項2またはその従属請求項のいずれか一項に
記載のリン酸塩の結晶形態A。
[9]
XRPDが、6.0、10.0、12.1、12.9、14.0、14.5、15.5
、16.0、16.3、17.5、18.2、18.4、19.7、20.4、22.1
、24.3、29.2のピークの少なくとも7個、9個、11個、13個、15個、17
個または全てを示し、各ピークは、±0.5度、特に±0.2度変動し得る、請求項2ま
たはその従属請求項のいずれか一項に記載のリン酸塩の結晶形態A。
[10]
XRPD図における2つの最大ピークが、1対0.5から0.7、特に1対0.55か
ら0.65、なかでも特に0.57から0.61、例えば1対0.59の相対強度(XR
PD図におけるピークのそれぞれの積分により得られる)を有し、具体的には、それぞれ
、大きい方のピークは6.0±0.5度、特に±0.2度の2シータ(θ)値にあり、小
さい方のピークは19.7±0.5度、特に±0.2度の2シータ(θ)値にある、請求
項2またはその従属請求項のいずれか一項に記載のリン酸塩の結晶形態A。
[11]
図1−Aに示されるXRPDを示す、請求項2またはその従属請求項のいずれか一項に
記載のリン酸塩の結晶形態A。
[12]
4−(R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル
−3−フルオロ−ベンゾニトリルの硝酸塩。
[13]
4−(R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル
−3−フルオロ−ベンゾニトリルの、リン酸塩、特にそれぞれ結晶形態のリン酸塩を作製
するための方法であって、
(a)プロトン性または非プロトン性極性溶媒中の、4−(R)−6,7−ジヒドロ−5
H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル−3−フルオロ−ベンゾニトリルの溶
液を提供するステップと、
(b)硝酸または特にリン酸を添加するステップと、
(c)4−(R)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−
イル−3−フルオロ−ベンゾニトリルの硝酸塩または特にリン酸塩の形成された結晶形態
を単離するステップと
を含む方法。
[14]
クッシング症候群の治療のための医薬の製造における使用のための、請求項1から11
のいずれか一項に記載の塩または塩形態。
[15]
クッシング病の治療における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の
塩もしくは塩形態、または塩形態の前記塩を含む医薬組成物。
[16]
クッシング病を治療するために治療有効量で、請求項1から11のいずれか一項に記載
の前記塩または塩形態を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む治療方法
。
[17]
4−(R)−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イ
ル)−3−フルオロ−ベンゾニトリルのリン酸塩、および1または複数の薬学的に許容さ
れる賦形剤を含む、医薬組成物。
Claims (11)
- XRPDが、屈折角2シータ(θ)値として示される、12.9、16.3および20.4度のピークを少なくとも示し、各ピークは、±0.2度変動し得る、形態Aと称される結晶変態の4−(R)−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロ−ベンゾニトリルのリン酸塩。
- 1:1の4−(R)−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロ−ベンゾニトリル対リン酸のモル比を有する、請求項1に記載の形態Aと称される結晶変態の4−(R)−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−フルオロ−ベンゾニトリルのリン酸塩。
- 遊離塩基の融点より少なくとも50℃高い融点を有する、請求項2に記載の形態Aと称される結晶変態のリン酸塩。
- 熱重量分析/示差熱分析(TG/DTA)を使用して、209℃から212℃の間の融点を有する、請求項3に記載の形態Aと称される結晶変態のリン酸塩。
- TG/DTAにより測定される210±0.5℃の溶融温度を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の形態Aと称される結晶変態のリン酸塩。
- XRPDが、屈折角2シータ(θ)値として示される、6.0、12.9、15.5、16.0、16.3、19.7、20.4、22.1、24.3および29.2度のピークの少なくとも4個、5個、6個、7個、8個、9個または全てを示し、各ピークは、±0.2度変動し得る、請求項1〜5のいずれか一項に記載の形態Aと称される結晶変態のリン酸塩。
- XRPDが、6.0、10.0、12.1、12.9、14.0、14.5、15.5、16.0、16.3、17.5、18.2、18.4、19.7、20.4、22.1、24.3、29.2のピークの少なくとも7個、9個、11個、13個、15個または全てを示し、各ピークは、±0.2度変動し得る、請求項1〜5のいずれか一項に記載の形態Aと称される結晶変態のリン酸塩。
- XRPD図における2つの最大ピークが、XRPD図におけるピークのそれぞれの積分により得られる1対0.55から0.65の相対強度を有し、それぞれ、大きい方のピークは6.0±0.2度の2シータ(θ)値にあり、小さい方のピークは19.7±0.2度の2シータ(θ)値にある、請求項1〜7のいずれか一項に記載の形態Aと称される結晶変態のリン酸塩。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の形態Aと称される結晶変態のリン酸塩を含む、クッシング症候群またはクッシング病治療用医薬組成物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の形態Aと称される結晶変態のリン酸塩、および1または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、クッシング症候群またはクッシング病治療用医薬組成物。
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