MX2014008686A - Nuevas formas y sales de un inhibidor de aromatasa o sintasa de aldosterona de dihidro-pirrolo- [1,2-,c] -imidazolilo. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una sal de fosfato o a una sal de nitrato del 4-(R)-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1,2-c]-imidazol-5-il-3-f luoro-benzonitrilo, que tiene la siguiente fórmula: (ver Fórmula) en especial en una forma cristalina, y las formas específicas de estas sales, así como a las modalidades de la invención relacionadas. Las sales y las formas de sales permiten hacer el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de las enfermedades o los trastornos mediados por la aromatasa y/o sintasa de aldosterona, tales como la enfermedad de Cushing.

Description

NUEVAS FORMAS Y SALES DE U N INHIBI DOR DE AROMATASA O SINTASA DE ALDOSTERONA DE DIH I DRO-PIRROLO-M .2-C1- IMI DAZOLILO Breve Descri pción de la Invención La presente invención se refiere a sales y formas de sales específicas del 4-(R)(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo (también referido como el "Compuesto A" dentro de esta solicitud), a estas sales y formas de sales para utilizarse en métodos para el tratamiento de enfermedades y condiciones, al uso de estas sales y formas de sales en la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades y condiciones, a métodos de tratamiento que comprenden administrar estas sales o formas de sales a un mam ífero que lo necesite, en las cantidades terapéuticamente efectivas para el tratamiento de u na enfermedad o condición que afecte a ese mam ífero, y a formulaciones farmacéuticas que comprenden dichas sales o formas de sales.

Antecedentes de la Invención El compuesto de 6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il-3-fluoro-benzonitrilo, su enantiómero-4-(R) con la fórmula (I) : y su elaboración, se describen en la Publicación Internacional Número WO 2007/024945 A1, entre muchos otros compuestos que se dan a conocer en la misma. Se sabe que es activo como inhibidor de aromatasa y sintasa de aldosterona.

Por ejemplo, en un estudio clínico de prueba de concepto en los pacientes con aldosteronismo primario, se pudo demostrar la eficiencia de la base libre del 4-(R)(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo en la inhibición de la sintasa de aldosterona (véase, por ejemplo, Amar L. y colaboradores, Hipertensión 56. (5), 831-838 Noviembre 2010 (Publicación Electrónica: Septiembre 2010).

No se dan a conocer sales específicas de los compuestos mencionados en dicha solicitud de patente.

El compuesto A, en la forma de la base libre, tiene un punto de fusión muy bajo de aproximadamente 111.5°C, el cual constituye cierto riesgo con respecto a la estabilidad física del compuesto durante su elaboración, almacenamiento y procesamiento para obtener formulaciones farmacéuticas. Por consiguiente, se presentó una necesidad de encontrar condiciones de procesamiento específicas o formas específicas de este compuesto, que permitan un procesamiento estable.

Descripción General de la Invención De una manera sorprendente fue difícil obtener sal del compuesto A. Se evaluaron aproximadamente 20 diversos agentes formadores de sales diferentes con el compuesto A, pero solamente se formaron 3 sales: sal de fosfato, sal de nitrato y sal de clorhidrato. Otros agentes formadores de sales no produjeron absolutamente ningún material sólido, ni en cualquier cantidad o calidad útil.

La sal de fosfato muestra las propiedades más superiores. Se puede aislar y elaborar mejor y, por consiguiente, es conveniente sobre el compuesto de base libre, con propiedades adicionales, tales como un punto de fusión más alto sobre la base libre y otras sales, una más baja higroscopicidad , y una mejor solubilidad en agua. La sal de nitrato también muestra ventajas comparables.

Descripción Detallada de la Invención La invención, en un primer aspecto, se refiere a una sal de fosfato del compuesto A, en especial en formas cristalinas, en particular en la forma cristalina A, como se describe a continuación.

El término "sal de fosfato", como se utiliza en la presente solicitud, se refiere a la sal de adición de ácido del compuesto A con ácido fosfórico. De una manera más particular, se refiere a el difosfato ácido del compuesto A protonado una vez, es decir, en donde el compuesto A es protonado una vez y, por consiguiente, cada molécula lleva una sola carga positiva, mientras que el contra-ion es H2P04).

El segundo aspecto de la invención se refiere a una sal de nitrato del compuesto A, en especial en formas cristalinas.

En otros aspectos, la invención se refiere a las sales o formas de sales mencionadas en la presente, en la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades y condiciones, a estas sales o formas de sales (en especial en la forma de composiciones farmacéuticas) para utilizarse en el tratamiento de enfermedades y condiciones, a métodos de tratamiento que comprenden administrar dichas sales o formas de sales a un mamífero que lo necesite, en las cantidades terapéuticamente efectivas para el tratamiento de una enfermedad o condición que afecte a ese mamífero, y a formulaciones farmacéuticas que comprenden dichas sales o formas de sales.

Por consiguiente, en un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye (una cantidad en especial profilácticamente o terapéuticamente efectiva de) una sal de fosfato del compuesto A y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en particular para utilizarse en el tratamiento de las condiciones o enfermedades descritas en la presente, en especial las condiciones o enfermedades mediadas por la aromatasa o sintasa de aldosterona . Las composiciones farmacéuticas de este aspecto de la invención se pueden formular, por ejemplo, para su administración oral.

De acuerdo con todavía otro aspecto, la invención proporciona un proceso para la elaboración de una sal de nitrato o de una sal de fosfato, en especial en una forma cristalina, respectivamente, del compuesto A, comprendiendo el proceso: (a) proporcionar una solución del compuesto A ya sea en un solvente polar prótico o bien en un solvente polar aprótico, en especial en una solución acuosa-alcohólica o alcohólica (en donde alcohólica hace referencia en especial a los hidroxi-alcanos de 1 a 7 átomos de carbono) (en donde esta solución puede tener una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0°C hasta el punto de ebullición de la solución, por ejemplo, hasta 90°C, por ejemplo, en el intervalo de 10°C a 50°C); (b) agregar ácido nítrico o ácido fosfórico; y (c) aislar la forma cristalina formada de una sal de nitrato o de una sal de fosfato del compuesto A; en donde, si se desea, una sal que se pueda obtener (y luego el educto) se puede convertir en la otra sal mediante la adición del ácido correspondiente que contribuya con el otro anión para una solución de la sal del educto.

Se proporcionan variantes de este proceso y se incluyen como modalidades de la invención, por ejemplo, en donde se agregan cristales de siembra de la sal de nitrato o de la sal de fosfato respectiva del compuesto A, se remueve el solvente cuando menos parcialmente (por ejemplo, por evaporación), se disminuye la temperatura para mejorar la cristalización, o en donde se agregan anti-solventes para mejorar la precipitación, o cualesquiera combinaciones de estas medidas del proceso.

Este proceso también puede ser un paso (por ejemplo, el paso de purificación final) en la elaboración de la sal respectiva, por ejemplo, al final del proceso descrito para la elaboración de la base libre en la Publicación Internacional Número WO 2007/024945 A1, y el método general correspondiente para su elaboración se incorpora como referencia a la presente, y se aplica específicamente a la preparación del compuesto A.

Las formas B, C, D, E, F, G y H de la sal de fosfato se pueden obtener, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos, en donde la temperatura es la temperatura ambiente (23°C) +. 10°C, y los solventes pueden ser reemplazados por los solventes correspondientes.

En una primera modalidad particular, la invención se refiere a una sal de fosfato del compuesto A, en particular con una proporción molar del compuesto A al fosfato de aproximadamente 1:1, en particular en una forma cristalina.

En una modalidad especial, la invención se refiere a una sal de fosfato cristalina del compuesto A, que tiene un punto de fusión que es cuando menos 50°C, cuando menos 55°C, o cuando menos 85°C más alto que aquél de la base libre.

En una modalidad, la sal de fosfato del compuesto A tiene una temperatura de fusión de cuando menos 170°C o de cuando menos 197°C.

En una modalidad, la sal de fosfato del compuesto A tiene una temperatura de fusión de entre 205°C y 214°C, de entre 206°C y 213°C, de entre 208°C y 213°C, de entre 209°C y 212°C, o de entre 209°C y 211°C.

Las temperaturas de fusión en la presente, si no se describen de otra manera, se obtienen utilizando termogravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA). La TG/DTA se determina utilizando un Seiko EXSTAR TG/DTA 6000, un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta 250°C, una velocidad de barrido de 10°C/minuto, y un flujo de nitrógeno de 100 mililitros / minuto.

En otra modalidad especial, la invención se refiere a la "forma A" de la sal de fosfato cristalina del compuesto A, en especial con una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) que muestra cuando menos uno, más preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, 11, 12, 13, 14, 15, 16 o todos los siguientes picos, dados como valores de ángulo de refracción 2-theta (2T), que se pueden obtener como se describe en los Ejemplos, en donde cada pico puede variar por + 1 o +_ 0.5, en particular por +0.2 grados: 6.0, 10.0, 12.1, 12.9. 14.0, 14.5, 15.5, 16.0. 16.3. 17.5, 18.2, 18.4, 19.7. 20.4, 22.1, 24.3, 29.2, definiendo los picos subrayados una modalidad preferida, y definiendo todos los picos una modalidad más preferida.

En una modalidad, la "forma A" de la sal de fosfato cristalina del compuesto A tiene una temperatura de fusión de 210+5°C, 210+2°C, 210+1°C, o 210 + 0.5°C, o 210.2°C.

En una modalidad, la invención se refiere a la forma A con una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) que muestra cuando menos uno, más preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o todos los siguientes picos, dados como valores de ángulo de refracción 2-theta (2T), que se pueden obtener como se describe en los Ejemplos, en donde cada pico puede variar por +_1 o +_ 0.5, en particular por +0.2 grados: 6.0, 12.9, 15.5, 16.0, 16.3, 19.7, 20.4, 22.1 , 24.3, 29.2.

En una modalidad, los dos picos más grandes de la Forma A en el diagrama de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) tienen una intensidad relativa de 1 a 0.5 a 0.7, en especial de 1 a 0.55 a 0.65, más especialmente de 0.57 a 0.61, por ejemplo, de 1 a 0.59 (que se puede obtener mediante la integración de cada uno de los picos en los diagramas de difracción en polvo de rayos-X (XRPD)). En una modalidad particular, el pico más grande está en un valor 2-theta (2T) de 6.0 +.1 o +0.5, en particular de +_ 0.2 grados y el pico más pequeño en un valor 2-theta (2T) de 19.7 +_1 o +.0.5, en particular de + 0.2 grados, respectivamente.

Otra modalidad se refiere a la forma A con una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) que muestra cuando menos uno o todos los siguientes picos, dados como valores de ángulo de refracción 2-theta (2T), que se pueden obtener como se describe en los Ejemplos, en donde cada pico puede variar por +1 o +0.5, en particular por +0.2 grados: 12.9 16.3 v 20.4 grados.

Se prefiere la sal de fosfato que muestra una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) como se muestra en la Figura 1A.

Una modalidad específica de la invención se refiere a la "forma A" de la sal de fosfato cristalina del compuesto A, que tiene un punto de fusión de entre 209°C y 212°C.

En una modalidad, la invención se refiere a una "forma B" de la sal de fosfato cristalina del compuesto A, con una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) que muestra cuando menos uno, más preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 o todos los siguientes picos, dados como valores de ángulo de refracción 2-theta (2T), que se pueden obtener como se describe en los Ejemplos, en donde cada pico puede variar por +1 o ±0.5, en particular por +0.2 grados: 6.0, 9.8, 11.8. 12.7, 12.9, 14.0, 14.3, 15.2. 16.0, 16.3, 17.5, 18.0, 18.4, 19.3. 19.7, 20.1, 22.1, 24.3, 29.2, definiendo los picos subrayados una modalidad preferida, definiendo todos los picos una modalidad más preferida. Se prefiere más la sal de fosfato cristalina de la forma B, que muestra una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) como se muestra en la Figura 1B.

Una modalidad de la invención se refiere a la "forma B" de la sal de fosfato cristalina del compuesto A, que tiene un punto de fusión de 209+5°C, por ejemplo, de entre 207°C y 211°C, por ejemplo, de 209.0°C.

En una modalidad, la invención se refiere a una "forma C" de la sal de fosfato cristalina del compuesto A, con una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) que muestra cuando menos uno, más preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o todos los siguientes picos, dados como valores de ángulo de refracción 2-theta (2T), que se pueden obtener como se describe en los Ejemplos, en donde cada pico puede variar por +_1 o +0.5, en particular por +0.2 grados: 6.0, 10.0, 11.9. 12.9. 14.0, 14.5, 15.5, 16.0, 16.3, 17.8. 18.2, 18.4, 19.3. 19.7, 20.1. 22.1, 24.3, 29.2, definiendo los picos subrayados una modalidad preferida, definiendo todos los picos una modalidad más preferida. Se prefiere más la sal de fosfato cristalina de la forma C que muestra una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) como se muestra en la Figura 1C.

Una modalidad de la invención se refiere a la "forma C" de la sal de fosfato cristalina del compuesto A, que tiene un punto de fusión de 191+5°C, por ejemplo, de entre 189°C y 193°C, por ejemplo, de 190.7°C En una modalidad, la invención se refiere a una "forma D" de la sal de fosfato cristalina del compuesto A, con una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) que muestra cuando menos uno, más preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o todos los siguientes picos, dados como valores de ángulo de refracción 2-theta (2T), que se pueden obtener como se describe en los Ejemplos, en donde cada pico puede variar por +.1 o +0.5, en particular por +0.2 grados: 6.2, 10.0, 12.4. 12.9, 13.3. 14.8. 15.5, 16.0, 16.6. 17.5, 18.2, 18.4, 19.3. 19.7, 20.2, 22.1, 24.3, 29.2, definiendo los picos subrayados una modalidad preferida, definiendo todos los picos una modalidad más preferida. Se prefiere más la sal de fosfato cristalina de la forma D que muestra una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) como se muestra en la Figura 1D.

Una modalidad de la invención se refiere a la "forma D" de la sal de fosfato cristalina del compuesto A, que tiene un punto de fusión de 211+5°C, por ejemplo, de entre 208°C y 213°C, por ejemplo, de 210.8°C.

En una modalidad, la invención se refiere a una "forma E" de la sal de fosfato cristalina del compuesto A, con una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) que muestra cuando menos uno, más preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o todos los siguientes picos, dados como valores de ángulo de refracción 2-theta (2T), que se pueden obtener como se describe en los Ejemplos, en donde cada pico puede variar por +.1 o +0.5, en particular por +_0.2 grados: 6.4, 10.3, 12.1, 12.9, 13.3, 14.5, 15.2, 16.0, 16.8. 17.5, 18.2, 18.4, 19.3. 19.7, 20.1. 22.1, 24.3, 29.2, definiendo los picos subrayados una modalidad preferida, definiendo todos los picos una modalidad más preferida. Se prefiere más la sal de fosfato cristalina de la forma E que muestra una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) como se muestra en la Figura 1E.

Una modalidad de la invención se refiere a la "forma E" de la sal de fosfato cristalina del compuesto A, que tiene un punto de fusión de 214 + 5°C, por ejemplo, de entre 211°C y 216°C, por ejemplo, de 213.6°C En una modalidad, la invención se refiere a una "forma F" de la sal de fosfato cristalina del compuesto A, con una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) que muestra cuando menos uno, más preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o todos los siguientes picos, dados como valores de ángulo de refracción 2-theta (2T), que se pueden obtener como se describe en los Ejemplos, en donde cada pico puede variar por +.1 o +0.5, en particular por +0.2 grados: 6.0, 10.0, 12.1, 12.9, 13.8. 14.0, 15.5, 16.0, 16.6, 17.5, 18.2, 18.4, 19.1 , 19.7, 20.1 , 22.1, 24.3, 29.2, definiendo los picos subrayados una modalidad preferida, definiendo todos los picos una modalidad más preferida. Se prefiere más la sal de fosfato cristalina de la forma F que muestra una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) como se muestra en la Figura 1F.

Una modalidad de la invención se refiere a la "forma F" de la sal de fosfato cristalina del compuesto A, que tiene un punto de fusión de 201+5°C, por ejemplo, de entre 199°C y 203°C, por ejemplo, de 201.1°C En una modalidad, la invención se refiere a una "forma G" de la sal de fosfato cristalina del compuesto A, con una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) que muestra cuando menos uno, más preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, 11, 12, 13, 14, 15, 16, o todos los siguientes picos, dados como valores de ángulo de refracción 2-theta (2T), que se pueden obtener como se describe en los Ejemplos, en donde cada pico puede variar por +1 o ±0.5, en particular por +0.2 grados: 6.0, 12.1, 13.1, 14.0, 14.5, 15.5, 15.8, 16.3, 17.5, 18.2, 18.4, 19.3. 19.7, 20.1. 22.1, 24.3, 29.2, definiendo los picos subrayados una modalidad preferida, definiendo todos los picos una modalidad más preferida. Se prefiere más la sal de fosfato cristalina de la forma G que muestra una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) como se muestra en la Figura 1G.

Una modalidad de la invención se refiere a la "forma G" de la sal de fosfato cristalina del compuesto A, que tiene un punto de fusión de 180+5°C, por ejemplo, de entre 177°C y 183°C, por ejemplo, de 179.8°C En una modalidad, la invención se refiere a una "forma H" de la sal de fosfato cristalina del compuesto A, con una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) que muestra cuando menos uno, más preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, 11, 12, 13, 14, 15, 16, o todos los siguientes picos, dados como valores de ángulo de refracción 2-theta (2T), que se pueden obtener como se describe en los Ejemplos, en donde cada pico puede variar por +1 o +0.5, en particular por +0.2 grados: 6.0, 10.2, 12.1, 13.1, 14.0, 14.5, 15.5, 16.2, 16.5, 17.5, 18.2, 18.4, 19.3. 19.7, 20.1. 22.2, 24.3, 29.5, definiendo los picos subrayados una modalidad preferida, definiendo todos los picos una modalidad más preferida. Se prefiere más la sal de fosfato cristalina de la forma H que muestra una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) como se muestra en la Figura 1H.

Una modalidad de la invención se refiere a la "forma H" de la sal de fosfato cristalina del compuesto A, que tiene un punto de fusión de 208+5°C, por ejemplo, de entre 206°C y 210°C, por ejemplo, de 208.0°C En una modalidad, la invención se refiere a una sal de nitrato del compuesto A, en particular con una proporción molar del compuesto A al nitrato de aproximadamente 1:1, en particular en una forma cristalina.

En una modalidad especial, la invención se refiere a una sal de nitrato cristalina del compuesto A, que tiene un punto de fusión que es cuando menos 40°C más alto que aquél de la base libre, en especial (empleando la termogravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA) como se describe anteriormente) de entre 160°C y 163°C.

En otra modalidad especial, la invención se refiere a una sal de nitrato cristalina del compuesto A, con una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) que muestra cuando menos uno, más preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o todos los siguientes picos, dados como valores de ángulo de refracción 2-theta (2T), que se pueden obtener como se describe en los Ejemplos, en donde cada pico puede variar por +1 o +0.5, en particular por +0.2 grados: 7.4, 10.6, 12.5, 15.0. 15.7, 17.5, 18.0. 18.7. 20.4. 21.2. 22.8, 24.6, 26.5, 28.2. 28.8, 29.9, 31.0, 31.5, definiendo los picos subrayados una modalidad preferida, definiendo todos los picos una modalidad más preferida. Se prefiere la sal de nitrato que muestra una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) como se muestra en la Figura 2.

Una modalidad específica de la invención se refiere a una sal de nitrato cristalina del compuesto A que muestra las características de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) anteriores, y un punto de fusión de entre 160°C y 163°C utilizando la termogravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA).

El compuesto de 6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il-3-fluoro-benzonitrilo como la base libre, y en especial sus enantiómeros, en especial el 4-(R)(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-im¡-dazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo, se puede elaborar como se describe en la Solicitud Internacional de Patente Publicada Número WO 2007/024945, la cual se incorpora como referencia a la presente (véase en especial la Tabla 2, y la Resolución Quiral en la página 87, F. 5).

"Aproximadamente", cuando se utiliza, significa en especial + 10 por ciento, + 5 por ciento o +.3 por ciento (haciendo referencia al valor numérico dado, respectivamente), si no se indica de otra manera. En cada una de las modalidades de la invención, se puede eliminar "aproximadamente".

"Cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o de un trastorno mencionado anteriormente o más adelante, es suficiente para efectuar ese tratamiento o esa prevención para la enfermedad o el trastorno; profiláctico se refiere en especial a la prevención del establecimiento o de la recurrencia, o a la mitigación del establecimiento o de la recurrencia de esa enfermedad o trastorno; terapéutico se refiere en especial a la mitigación o la supresión completa de uno o más síntomas hasta la curación de esa enfermedad o trastorno. La "cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva" variará dependiendo de las sales o las formas de sales utilizadas, de la enfermedad o del trastorno y su gravedad, y de la edad, peso, etcétera, del paciente que se vaya a tratar.

El término "composición farmacéutica" pretende abarcar un producto que comprende el (los) ingrediente(s) activo(s), y opcionalmente cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición elaborada mediante la mezcla del ingrediente activo, los ingredientes activos adicionales, y los excipientes farmacéuticamente aceptables.

El término "composición farmacéutica" también pretende comprender un producto de combinación, el cual comprende una sal o una forma de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes (compuestos farmacéuticamente activos), y de preferencia cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Otros agentes terapéuticos incluyen cuando menos uno o dos o más seleccionados a partir de los siguientes grupos: (i) un antagonista del receptor de angiotensina II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un inhibidor de reductasa-HMG-Co-A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iv) un bloqueador del canal de calcio (CCB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (v) un inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina / endopeptidasa neutra (ACE / NEP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vi) un antagonista de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vii) un inhibidor de renina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (viii) un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ix) un mimético de ApoA-l; (x) un agente anti-diabético; (xi) un agente reductor de la obesidad; (xii) un bloqueador del receptor de aldosterona; (xiii) un bloqueador del receptor de endotelina; (xiv) un inhibidor de CETP; (xv) un inhibidor de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa; (xvi) un bloqueador del receptor beta-adrenérgico o un bloqueador del receptor alfa-adrenérgico; (xvii) un inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEP); y (xviii) un agente inotrópico.

Estos compuestos se definen, por ejemplo, en la Publicación Internacional Número WO 2007/024945 A1, y se incluyen a la presente como referencia.

También, cuando no se mencione específicamente, el (los) agente(s) terapéutico(s) puede(n) estar en la forma libre (no de sal) o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, respectivamente.

Un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de una manera simultánea, antes, o después del otro agente terapéutico (ingrediente activo), ya sea por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma formulación farmacéutica.

Por consiguiente, el producto de combinación puede comprender la sal o la forma de sal de acuerdo con la invención en uno o más agentes terapéuticos diferentes en una formulación separada, pero en la forma de un kit de partes para la administración simultánea o crónicamente escalonada, o en un combinación fija.

Por consiguiente, las combinaciones como se describen anteriormente, se pueden administrar a un sujeto por medio de la administración (el uso) simultánea, separada, o en secuencia. La administración (el uso) simultánea puede tener lugar en la forma de un combinación fija con dos o tres o más ingredientes activos, o mediante la administración simultánea de dos o tres o más compuestos que sean formulados independientemente. La administración (el uso) en secuencia de preferencia significa la administración de uno (o más) compuestos o ingredientes activos de una combinación en un punto del tiempo, otros compuestos o ingredientes activos en un punto del tiempo diferente, es decir, de una manera crónicamente escalonada, de preferencia de tal manera que la combinación muestre más eficiencia que los compuestos individuales administrados independientemente (en especial que muestre sinergismo).

La administración (el uso) separada de preferencia significa la administración de los compuestos o ingredientes activos de la combinación independientemente unos de otros, en diferentes puntos del tiempo, de preferencia significando que dos o tres o más compuestos se administran de tal manera que no se presente un traslape de los niveles en sangre mensurables de ambos compuestos de una manera traslapada (al mismo tiempo).

También son posibles las combinaciones de dos o tres o más administraciones en secuencia, separadas y simultáneas, de preferencia de tal manera que la combinación del compuesto-fármacos muestren un efecto terapéutico conjunto que exceda al efecto encontrado cuando se utilice la combinación del compuesto-fármacos independientemente a intervalos de tiempo tan grandes que no se pueda encontrar un efecto mutuo sobre su eficiencia terapéutica, prefiriéndose en especial un efecto sinérgico.

De una manera alternativa, las composiciones farmacéuticas contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o de una forma de sal del compuesto A de la invención, como se define anteriormente o más adelante, ya sea sola o bien en una combinación con uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo, cada uno en una dosis terapéutica efectiva como se reporta en la técnica, seleccionados a partir del grupo que consiste en un anti-estrógeno; un anti-andrógeno; un agonista de gonadorelina; un inhibidor de topoisomerasa I; un inhibidor de topoisomerasa II; un agente activo en microtúbulos; un agente alquilante; un anti-metabolito anti-neoplásico; un compuesto de platina; un compuesto que dirige/ reduce una actividad de cinasa de proteína o de lipido o una actividad de fosfatasa de proteína o de lipido, un compuesto anti-angiogénico; un compuesto que induce los procesos de diferenciación celular; anticuerpos monoclonales; un inhibidor de ciclo-oxigenasa; un bisfosfonato; un inhibidor de heparanasa; un modificador de la respuesta biológica; un inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras; un inhibidor de telomerasa; un inhibidor de proteasa, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, un inhibidor de amino-peptidasa de metionina; un inhibidor de proteasoma; agentes que dirigen, reducen o inhiben la actividad de Flt-3; un inhibidor de HSP90; anticuerpos anti-proliferativos; un inhibidor de HDAC; un compuesto que dirige, reduce o inhibe la actividad/función de cinasa mTOR de serina/treonina; un antagonista del receptor de somatostatina; un compuesto anti-leucémico; enfoques que dañan las células tumorales; un aglutinante de EDG; un inhibidor de reductasa de ribonucleótido; un inhibidor de descarboxilasa de S-adenosil-metionina; un anticuerpo monoclonal del factor de crecimiento endotelial vascular o del VEGFR; terapia fotodinámica; un esteroide angiostático; un implante que contiene corticosteroides; un antagonista del receptor de AT1; y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE).

Adicionalmente, la presente invención proporciona: una composición o una combinación farmacéutica de la presente invención, para utilizarse como un medicamento; - el uso de una composición o de una combinación farmacéutica de la presente invención, para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad mediada por la sintasa de aldosterona, o que responda a la inhibición de la sintasa de aldosterona, o caracterizada por una actividad o expresión anormal de la sintasa de aldosterona. el uso de una composición o de una combinación farmacéutica de la presente invención, para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad mediada por la aromatasa, o que responda a la inhibición de la aromatasa, o caracterizada por una actividad o expresión anormal de la aromatasa. el uso de una composición o de una combinación farmacéutica de la presente invención, para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad seleccionada a partir de hipocalemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, fibrilación auricular, insuficiencia renal, en particular, insuficiencia renal crónica, restenosis, apnea del sueño, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, post-infarto de miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, mayor formación de colágeno, fibrosis tal como fibrosis cardíaca o miocardíaca y remodelación en seguida de hipertensión, y disfunción endotelial.

Las sales o las formas de sales de la presente invención son útiles como inhibidores de la sintasa de aldosterona (véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 2007/024945 incorporada como referencia a la presente con respecto a las enfermedades y los trastornos relacionados con la sintasa de aldosterona). En particular, las sales o las formas de sales de la presente invención como inhibidores de la sintasa de aldosterona son útiles para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad caracterizada por una actividad anormal de la sintasa de aldosterona. De preferencia, las sales o las formas de sales de la presente invención son también útiles para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad seleccionada a partir de hipocalemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, fibrilación auricular, insuficiencia renal, en particular, insuficiencia renal crónica, restenosis, apnea del sueño, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, post-infarto de miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, inflamación, mayor formación de colágeno, fibrosis tal como fibrosis cardíaca o miocardíaca y remodelación en seguida de hipertensión, y disfunción endotelial.

El trastorno o la enfermedad que se va a tratar con una sal o una forma de sal de acuerdo con la invención, se selecciona en especial a partir de hipertensión (esencial o resistente), aldosteronismo primario, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia cardíaca aguda.

Otras enfermedades o trastornos de interés específico se seleccionan a parti r del g rupo que consiste en insuficiencia card íaca , caquexia, síndrom e coronario agudo , s índrom e de estrés crónico , enfermedad de Cushing , síndrome de Cushing , síndrom e metabólico o hipercortisolem ia . En u na m odalidad m uy preferida , la enfermedad es enfermedad de C ush ing Los "solventes próticos o apróticos" se pueden seleccionar a partir de solventes acuosos o no acuosos o mezclas de solventes, por ejemplo, que comprendan uno o más seleccionados a partir de agua, alcanoles de 1 a 7 átomos de carbono, cetonas de 1 a 8 átomos de carbono, alcanodioles de 1 a 7 átomos de carbono, alquíln itrilos de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoatos de 2 a 7 átomos de carbono, con metanol (MeO H) , acetona, propilenglicol , acetato de etilo , o en especial etanol que es especialmente preferido.

"Anti-solvente" es un solvente que, cuando se ag rega a una solución existente de una sustancia , reduce la solubilidad de la sustancia. En el caso de las presentes sales, los anti-solventes son en especial solventes menos polares (más hidrofílicos) que aquéllos utilizados para disolver el compuesto A antes de la adición del ácido n ítrico o del ácido fosfórico, por ejemplo, los solventes orgánicos que son cuando menos hasta cierto g rado (por ejemplo, cuando menos hasta el 10 por ciento en volumen) miscibles con agua .

A través de toda esta memoria descriptiva, cuando se utilizan las formas plurales "sales" o "formas de sales", esto también incluye una sola sal o una sola forma de sal .

Descripción de las Figuras Las Figuras muestran el patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRDP) de las sig uientes sales y formas de sales del compuesto A: La Figura 1 A muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de fosfato inicial en la forma A.

La Figura 1 B muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de fosfato en la forma B.

La Fig ura 1 C muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de fosfato en la forma C.

La Figura 1 D muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de fosfato en la forma D.

La Figura 1 E muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de fosfato en la forma E.

La Figura 1 F muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X de ia sal de fosfato en la forma F .

La Figu ra 1 G muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de fosfato en la forma G .

La Figura 1 H muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de fosfato en la forma H .

La Figura 2 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de nitrato.

La Figura 3 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X de la sal de cloruro.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitar su alcance, aunque también forman las modalidades específicas de la invención.

Abreviaturas utilizadas: IPA alcohol isopropílico RH humedad relativa XRDP patrón de difracción en polvo de rayos-X Si no se menciona de otra manera, todas las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente (de 21°C a 24°C, por ejemplo, a 23°C).

Ejemplo 1: Sal de fosfato del 4-(RU6.7-dihidro-5H-pirrolo-H .2-cl-¡midazol-5-il)-3-fluoro-benzonitr¡lo (Forma A) 2 gramos de la base libre se disolvieron en 40 mililitros de etanol, y se agregó 1 equivalente de ácido fosfórico durante el transcurso de varios minutos. Después de la adición, los sólidos se recolectaron mediante filtración. Los sólidos se secaron a 22°C bajo un flujo de nitrógeno. Se recolectaron aproximadamente 1.8 gramos.

La proporción molar del fosfato al 4-(R)(6,7-dihidro-5H-pirrolo- [1 ,2-c]-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo en la sal obtenida es de 1:1.

En agua, la sal de fosfato fue soluble en la concentración objetivo del 0.1 por ciento, y fue estable durante 2 días a 50°C. La base libre siguió siendo en gran parte insoluble. Se convirtió desde un sólido de flujo libre hasta u n material oleoso dentro de un corto tiem po después del contacto con agua , y pe rm aneció com o tal durante el período de 2 d ías a 50°C.

Higroscopicidad Las isotermas de absorción/desorción se midieron utilizando la microbalanza de humedad VTI 1 00 (VTI Corporation , H ialeah , FL, EUA) . Las mediciones se llevaron a cabo a 25°C. Las muestras se secaron bajo un flujo de N2 a 25CC Se encontró que la higroscopicidad de la sal de fosfato era solamente una absorción del 0 por ciento de agua con el 5 por ciento de humedad relativa ( H), y una absorción del 0.9 por ciento de agua con el 75 por ciento de humedad relativa.

Determ i nación de solubilidad El exceso sólidos se equilibró en cada solvente durante más de 24 horas a 25°C + 0.1 °C . La concentración en el sobrenadante se midió mediante gravimetría para los solventes orgán icos, y mediante H PLC a partir de solventes acuosos y propilenglicol .

Se obtuvieron los siguientes resultados para la sal de fosfato en comparación con la base libre: Tabla 1 -1 Perfil de Solubilidad (mg/ml) Esto muestra que la solubilidad de la sal de fosfato es comparablemente baja en solventes no acuosos, los cuales son , por consiguiente, anti-solventes para la sal , haciendo de esta manera posible lograr una buena precipitación y, por consiguiente, buenos rendimientos y una buena pu reza . Por otra parte, la solubilidad en agua es mejor q ue aquélla para la base libre, lo cual es conveniente para proporcionar formulaciones orales o parenterales.

El punto de fusión se determinó mediante TG/DTA como se describe anteriormente, y se determinó que era de 210.2°C.

Determinación del patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRDP) : Tabla 1 -2 Parámetros y Aparato utilizados El patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRDP) obtenido para esta primera forma de fosfato (Forma A) se muestra en la Figura 1 A.

La siguiente Tabla muestra los valores de ángulo de refracción 2-Theta correspondientes (en grados [°]) para los picos importantes: Tabla 1 -3 Ejemplo 2 : Sal de nitrato del 4-(RU6.7-d¡hidro-5H-p¡rrolo-n ,2-cl-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo. 2 gramos de la base libre del 4-(R)-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il-3-fluoro-benzonitrilo se disolvieron en 40 mililitros de etanol, y se agregó 1 equivalente de ácido n ítrico (las mismas cantidades molares que la cantidad molar de la base libre) , durante el transcurso de varios minutos. Después de la adición , los sólidos se recolectaron mediante filtración . La muestra se secó de 21 °C a 23°C mediante un flujo de nitrógeno seco. La cantidad recuperada fue de 1 .7 g ramos.

La sal de nitrato del 4-(R)(6,7-d ihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo resultante tiene una proporción molar de 1 : 1 de la base al cloruro. Se muestra la difracción en polvo de rayos-X (XRPD) representada en la Figura 2.

Se encontró que la higroscopicidad (medida bajo las condiciones mencionados en el Ejemplo 1 ) de la sal de nitrato del 4-(R)(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo fue una absorción de agua del 0 por ciento con el 5 por ciento de humedad relativa (RH), y del 0.2 por ciento con el 75 por ciento de humedad relativa (RH).

En agua, la sal de nitrato fue soluble en la concentración objetivo del 0.1 por ciento, y fue estable durante 2 días a 50°C. La base libre siguió siendo en gran parte insoluble. Se convirtió desde un sólido de flujo libre hasta un material oleoso dentro de un corto tiempo después del contacto con agua, y permaneció como tal durante el período de 2 días a 50°C.

La solubilidad se determinó como se muestra para el Ejemplo 1, y se obtuvieron los siguientes resultados: Tabla 2-2 Perfil de Solubilidad (mg/ml) Empleando el método de TG/DCA descrito anteriormente, se determinó que el punto de fusión del nitrato estaba entre 160°C y 163°C.

Los siguientes picos del ángulo de refracción (2 Theta en grados) se encuentran en la difracción en polvo de rayos-X (XRPD) (empleando el método descrito en el Ejemplo 1), proporcionando también su intensidad aproximada: Tabla 2-2 Ejemplo 3: Otras formas B a H de la sal de fosfato del 4-(RU6,7-dihidro-5H-pirrolo-M ,2-c1-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo Se obtuvieron las siguientes modificaciones de sales B a H como se describe en seguida: Preparación de sal de fosfato, Modificación B La Forma A de la sal de fosfato del 4-(R)(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo se equilibró en alcohol isopropílico (IPA) durante 72 horas a 50°C. La muestra se recolectó mediante filtración, y se dejó secar al aire. Se determinó una temperatura de fusión de la Forma B de 209.0°C mediante TG/DTA.

Preparación de sal de fosfato, Modificación C 30 miligramos de la sal de fosfato del 4-(R)(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo se disolvieron en agua en una alta concentración, y entonces se enfriaron hasta 5°C. Se agregó etanol para precipitar la forma C. La muestra se recolectó mediante filtración, y se dejó secar al aire. Se determinó una temperatura de fusión de la Forma C de 206.4°C mediante TG/DTA. Preparación de sal de fosfato, Modificación D 30 miligramos de la sal de fosfato del 4-(R)(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo se disolvieron en metanol (MeOH) a 50°C, y la forma D se precipitó mediante la adición de acetona. La muestra se recolectó mediante filtración, y se dejó secar al aire. Se determinó una temperatura de fusión de la Forma D de 210.8°C mediante TG/DTA.

Preparación de sal de fosfato. Modificación E 20 miligramos de la base libre del 4-(R)(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo se disolvieron en una solución de 2-propanol/agua (4:1), a temperatura ambiente, se agregó una cantidad molar igual de ácido fosfórico para proporcionar la forma E. La muestra se recolectó mediante filtración, y se dejó secar al aire. Se determinó una temperatura de fusión de la Forma E de 199.2°C mediante TG/DTA.

Preparación de sal de fosfato, Modificación F 20 miligramos de la base libre del 4-(R)(6,7-dihidro-5H-pirrolo- [1 ,2-c]-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo se disolvieron en metil-isobutil-cetona (4:1) a 50°C. Se agregó una cantidad molar igual de ácido fosfórico para proporcionar la forma F. La muestra se recolectó mediante filtración, y se dejó secar al aire. Se determinó una temperatura de fusión de la Forma F de 201.1°C mediante TG/DTA. Preparación de sal de fosfato. Modificación G 20 miligramos de la base libre del 4-(R)(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo se disolvieron en metanol (MeOH) (+20 por ciento de agua) a 5°C. Se agregó una cantidad molar igual de ácido fosfórico para proporcionar la forma G. La muestra se recolectó mediante filtración, y se dejó secar al aire. Se determinó una temperatura de fusión de la Forma G de 170.8°C mediante TG/DTA.

Preparación de sal de fosfato, Modificación H 20 miligramos de la base libre del 4-(R)(6,7-dihidro-5H-pirrolo- [1 ,2-c]-¡midazol-5-il)-3-fluoro-benzon¡tr¡lo se disolvieron en etanol (+20 por ciento de agua) a 50°C. Se agregó una cantidad molar igual de ácido fosfórico para proporcionar la forma H después de que la solución se enfrió hasta la temperatura ambiente. La muestra se recolectó mediante filtración, y se dejó secar al aire. Se determinó una temperatura de fusión de la Forma H de 208.0°C mediante TG/DTA.

La siguiente Tabla 3-1 muestra los valores de ángulo de refracción 2-Theta (en grados) para los patrones de difracción en polvo de rayos-X (XRDP) de las Figuras 1-A a 1-H para las formas A a G en comparación con aquéllos para la forma A, en donde están subrayados los picos característicos para cada forma en comparación con la forma A: Tabla 3-1 Por consiguiente, se puede demostrar q ue, en adición a la forma A (Ejemplo 1 ), se pueden encontrar otros polimorfos (formas) de la sal de fosfato del compuesto A.

Ejemplo de Comparación : Sal de HCI del 4-(R)(6,7-dihid ro-5H-pirrolo-M ,2-c1-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo 2 gramos de la base libre del 4-(R)(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo se disolvieron en 40 mililitros de etanol, y se agregó 1 equivalente de HCI (cantidad molar ig ual de HCI a la cantidad molar de la base libre), durante el transcurso de varios minutos. Debido a q ue el sistema no produjo cristalización , el solvente se evaporó. Los sólidos se suspendieron en metil-terbutil-éter du rante 2 horas a temperatu ra ambiente. Los sólidos se recolectaron mediante filtración . Los sólidos se secaron a 22°C bajo un flujo de nitrógeno. Se recolectaron aproximadamente 1 .6 gramos.

La sal de HCI del 4-(R)(6,7-dihidro-5H-p¡rrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo resultante tiene una proporción molar de 1 : 1 de la base al cloru ro. Se demostró la difracción en polvo de rayos-X (XRPD) mostrada en la Figura 3.

Se encontraron los siguientes picos (en 2-Theta) en la difracción en polvo de rayos-X (XRPD) (empleando el método descrito en el Ejemplo 1): 7 Tabla de Comparación-1 En contraste con ambas sales de fosfato y de nitrato, la sal de HCI mostró una igroscopicidad excesiva, como se muestra en la sig uiente tabla: Comparación de ganancia de humedad (%) entre las formas (r.h. = humedad relativa) Será evidente para los expertos en este campo, que se pueden practicar muchas modificaciones, tanto a los materiales como a los métodos, sin apartarse del propósito e interés de esta invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1 . U na sal de fosfato del 4-(R)(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-¡midazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo en una forma cristalina A, con una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) que muestra cuando menos uno o todos los siguientes picos, dados como valores de ángulo de refracción 2-theta (2T) , en donde cada pico puede variar por + 0.5 grados: 12.9, 16.3 y 20.4 grados.

2. La sal de fosfato del 4-(R)(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo en una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 , con una proporción molar del 4-(R)(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo al fosfato de aproximadamente 1 : 1 .

3. La sal de fosfato en una forma cristalina A de acuerdo con la reivindicación 2, la cual tiene un punto de fusión cuando menos 50°C más alto que aquél de la base libre.

4. La sal de fosfato en una forma cristalina A de acuerdo con la reivindicación 3, la cual tiene un punto de fusión , utilizando termog ravimetría/análisis térmico diferencial (TG/DTA) , de entre 209°C y 212°C.

5. La forma cristalina A de la sal de fosfato de acuerdo con la reivindicación 1 o con cualquiera de sus reivindicaciones dependientes, la cual tiene una temperatura de fusión de 21 0 + 0.5°C determinada mediante TG/DTA.

6. La forma cristalina A de la sal de fosfato de acuerdo con la reivindicación 1, o con cualquiera de sus reivindicaciones dependientes, con una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) que muestra cuando menos uno o todos los siguientes picos, dados como valores de ángulo de refracción 2-theta (2T), en donde cada pico puede variar por +.0.2 grados: 12.9, 16.3 y 20.4 grados.

7. La forma cristalina A de la sal de fosfato de acuerdo con la reivindicación 1, o con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, con una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) que muestra cuando menos 4, 5, 6, 7, 8, 9 o todos los siguientes picos, dados como valores de ángulo de refracción 2-theta (2T), en donde cada pico puede variar por +_ 0.5, en particular por +_ 0.2 grados: 6.0, 12.9, 15.5, 16.0, 16.3, 19.7, 20.4, 22.1, 24.3 y 29.2 grados.

8. La forma cristalina A de la sal de fosfato de acuerdo con la reivindicación 1, o con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, con una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) que muestra cuando menos 7, 9, 11, 13, 15, 17 o todos los siguientes picos, en donde cada pico puede variar por +.0.5, en particular por + 0.2 grados: 6.0, 10.0, 12.1, 12.9, 14.0, 14.5, 15.5, 16.0, 16.3, 17.5, 18.2, 18.4, 19.7, 20.4, 22.1 , 24.3, 29.2.

9. La forma cristalina A de la sal de fosfato de acuerdo con la reivindicación 1, o con cualquiera de sus reivindicaciones dependientes 2 a 5, 7 u 8, en donde los dos picos más grandes en el diagrama de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) tienen una intensidad relativa de 1 a 0.5 a 0.7, en especial de 1 a 0.55 a 0.65, más especialmente de 0.57 a 0.61, por ejemplo, de 1 a 0.59 (que se puede obtener mediante la integración de cada uno de los picos en los diagramas de difracción en polvo de rayos-X (XRPD)), estando en particular el pico más grande en un valor 2-theta (2T) de 6.0 +.0.5, en particular + 0.2 grados, y el pico más pequeño en un valor 2-theta (2T) de 19.7 +.0.5, en particular +.0.2 grados, respectivamente.

10. La forma cristalina A de la sal de fosfato de acuerdo con la reivindicación 1, o con cualquiera de sus reivindicaciones dependientes, que muestra una difracción en polvo de rayos-X (XRPD) como se muestra en la Figura 1A.

11. Una sal de nitrato del 4-(R)-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il-3-fluoro-benzonitrilo.

12. Un proceso para la elaboración de una sal de nitrato o de fosfato en una forma cristalina A, como se define en la reivindicación 1 , del 4-(R)-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il-3-fluoro-benzonitrilo, comprendiendo el proceso: (a) proporcionar una solución del 4-(R)-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il-3-fluoro-benzonitrilo en un solvente polar ya sea prótico o aprótico; (b) agregar ácido nítrico, o en especial ácido fosfórico; y (c) aislar la forma cristalina formada de una sal de nitrato, o en especial de una sal de fosfato del 4-(R)-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il-3-fluoro-benzonitrilo.

13. Una sal o una forma de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para utilizarse en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del síndrome de Cushing.

14. Una sal o una forma de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una composición farmacéutica que comprende dicha sal o dicha forma de sal, para utilizarse en el tratamiento de la enfermedad de Cushing.

15. Una composición farmacéutica, la cual comprende una sal de fosfato del 4-(R)(6,7-dihidro-5H-pirrolo-[1 ,2-c]-imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo en una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.