KR20140141687A

KR20140141687A - 디히드로피롤로[1,2-c]이미다졸릴 알도스테론 신타제 또는 아로마타제 억제제의 신규 형태 및 염

Info

Publication number: KR20140141687A
Application number: KR20147030158A
Authority: KR
Inventors: 폴 수튼; 에릭 로에저
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2012-01-17
Filing date: 2013-01-15
Publication date: 2014-12-10
Also published as: AU2013209952B2; CL2014001863A1; GT201400155A; CN104039793B; RS54589B1; MA35858B1; EA026232B1; WO2013109514A1; CO7000775A2; EP2804863B1; EP2804863A1; US9334276B2; HK1198536A1; UY34576A; EA201491374A1; HRP20160178T1; PH12014501638A1; AU2013209952A1; BR112014017260A8; TWI609869B

Abstract

본 발명은, 특히 결정질 형태의, 하기 화학식을 갖는 4-(R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일-3-플루오로-벤조니트릴의 포스페이트 염 또는 니트레이트 염 및 이들 염의 특정 형태 뿐만 아니라, 관련된 발명의 실시양태에 관한 것이다. 염 및 염 형태는 알도스테론 신타제 및/또는 아로마타제에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예컨대 쿠싱병의 예방적 및/또는 치유적 치료를 가능케 한다.
<화학식 I>

Description

디히드로피롤로[1,2-C]이미다졸릴 알도스테론 신타제 또는 아로마타제 억제제의 신규 형태 및 염 {NEW FORMS AND SALTS OF A DIHYDROPYRROLO[1,2-C]IMIDAZOLYL ALDOSTERONE SYNTHASE OR AROMATASE INHIBITOR}

본 발명은 4-(R)-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로-벤조니트릴 (본 출원에서, "화합물 A"라고도 함)의 특정 염 및 염 형태, 질환 및 병태의 치료 방법에 사용하기 위한 이들 염 및 염 형태, 질환 및 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 이들 염 및 염 형태의 용도, 상기 염 또는 염 형태를 포유동물에 영향을 미치는 병태의 질환을 치료하기 위한 치료 유효량으로 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법, 상기 염 또는 염 형태를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.

개시된 다수의 다른 화합물 중에서도, 화합물 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일-3-플루오로-벤조니트릴, 하기 화학식 I을 갖는 그의 4-(R)-거울상이성질체 및 그의 제조가 WO 2007/024945 A1에 개시되어 있다.

<화학식 I>

이는 알도스테론 신타제(synthase) 및 아로마타제(aromatase)의 억제제로서 활성인 것으로 알려져 있다.

예를 들어, 원발성 알도스테론증 환자에 대한 임상적 개념 증명 연구에서, 알도스테론 신타제의 억제에 있어서의 4-(R)-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로-벤조니트릴 유리 염기의 효능이 확인될 수 있었다 (예를 들어, 문헌 [Amar L. et al., Hypertension 56(5), 831-838 Nov. 2010 (Epub 2010 Sep)] 참조).

상기 특허 출원에서 언급된 화합물의 특정 염은 어떤 것도 개시되지 않았다.

유리 염기 형태의 화합물 A는 약 111.5℃의 매우 낮은 융점을 갖는데, 이는 제약 제제의 제조, 보관 및 가공 동안에 화합물의 물리적 안정성과 관련하여 특정 위험 요소가 된다. 따라서, 안정한 가공을 허용하는 특정 가공 조건 또는 상기 화합물의 특정 형태를 발견할 필요가 있었다.

놀랍게도, 화합물 A의 염을 수득하기가 어려웠다. 약 20종의 다양한 염 형성제가 화합물 A와 함께 평가되었지만, 3종의 염만이 형성되었다: 포스페이트 염, 니트레이트 염 및 히드로클로라이드 염. 다른 염 형성제는 고체 물질을 전혀 생성하지 않았거나 유용한 양이나 품질로 생성하지 않았다.

포스페이트 염이 가장 우수한 특성을 나타낸다. 포스페이트 염은 유리 염기 및 다른 염보다 높은 융점, 보다 낮은 흡습성 및 개선된 수용해도와 같은 추가의 특성을 가지면서, 우수하게 단리되고 제조될 수 있으므로 유리 염기 화합물보다 유리하다. 니트레이트 염 또한 유사한 장점을 나타낸다.

발명의 상세한 설명

본 발명은, 제1 측면에서, 특히 결정질 형태, 구체적으로 하기에 기재된 결정질 형태 A의 화합물 A의 포스페이트 염에 관한 것이다.

본 출원에서 사용된 용어 "포스페이트 염"은 화합물 A의 인산과의 산 부가 염을 말한다. 보다 구체적으로, 포스페이트 염은 1회 양성자 부가된 화합물 A의 디히드로겐 포스페이트를 나타내는데, 즉 화합물 A가 1회 양성자 부가되어 각각의 분자가 단일 양전하를 가지며, 반대이온은 H₂PO₄ ^-이다.

본 발명의 제2 측면은, 특히 결정질 형태의 화합물 A의 니트레이트 염에 관한 것이다.

추가 측면에서, 본 발명은 질환 및 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 언급된 염 또는 염 형태, 질환 및 병태의 치료에 사용하기 위한 상기 염 또는 염 형태 (특히, 제약 조성물의 형태), 상기 염 또는 염 형태를 포유동물에 영향을 미치는 병태의 질환을 치료하기 위한 치료 유효량으로 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법, 상기 염 또는 염 형태를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.

따라서, 한 추가 측면에서, 본 발명은, 특히 본원에 기재된 병태 또는 질환, 구체적으로 알도스테론 신타제 또는 아로마타제에 의해 매개되는 병태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, (특히, 예방 또는 치료 유효량의) 화합물 A의 포스페이트 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면의 제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여용으로 제제화될 수 있다.

추가의 또 다른 측면에 따라서, 본 발명은 화합물 A의, 특히 각각 결정질 형태의 니트레이트 염 또는 포스페이트 염의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은

(a) 양성자성 또는 비양성자성 극성 용매 중의 화합물 A의 용액, 특히 수성-알콜성 또는 알콜성 용액 (특히, 히드록시-C₁ _- ₇알칸을 나타내는 알콜성)을 제공하고 (여기서, 상기 용액은, 예를 들어 0℃ 내지 용액의 비점, 예를 들어 최대 90℃, 예를 들어 10 내지 50℃ 범위의 온도를 가질 수 있음);

(b) 질산 또는 인산을 첨가하고;

(c) 형성된 화합물 A의 니트레이트 염 또는 포스페이트 염의 결정질 형태를 단리하는 것

을 포함하고, 필요에 따라 어느 하나의 수득가능한 (이어서, 유리되는) 염은 유리 염의 용액에 다른 음이온을 제공하는 상응하는 산의 첨가에 의해 다른 염으로 전환될 수 있다.

상기 방법의 변법이 제공되고 본 발명의 실시양태로서 포함되며, 예를 들어 이러한 변법에서 화합물 A의 니트레이트 염 또는 포스페이트 염 각각의 시드 결정이 첨가되거나, 용매가 적어도 부분적으로 제거되거나 (예를 들어, 증발에 의해), 결정화를 개선하기 위해 온도를 낮추거나, 침전을 개선하기 위해 역용매(anti-solvent)가 첨가되거나, 또는 이러한 공정 조치가 임의로 조합된다.

상기 방법은 또한 각각의 염의 제조에서 한 단계 (예를 들어, 최종 정제 단계), 예를 들어 WO 2007/024945 A1에서 유리 염기의 제조에 대하여 설명된 방법의 최후 단계가 될 수 있고, 상응하는 일반적인 제조 방법은 본원에 참조로 포함되고 특히 화합물 A의 제조에 적용된다.

포스페이트 염의 형태 B, C, D, E, F, G 및 H는, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 수득될 수 있고, 여기서 온도는 실온 (23℃) ± 10℃이고 용매는 상응하는 용매로 대체될 수 있다.

제1 특정 실시양태에서, 본 발명은, 특히 약 1 : 1의 화합물 A 대 포스페이트 몰비를 갖는, 구체적으로 결정질 형태의 화합물 A의 포스페이트 염에 관한 것이다.

한 특별한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기의 융점보다 적어도 50℃, 적어도 55℃ 또는 적어도 85℃ 더 높은 융점을 갖는 화합물 A의 결정질 포스페이트 염에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 화합물 A의 포스페이트 염은 170℃ 이상 또는 197℃ 이상의 용융 온도를 갖는다.

한 실시양태에서, 화합물 A의 포스페이트 염은 205℃ 내지 214℃, 206℃ 내지 213℃, 208℃ 내지 213℃, 209℃ 내지 212℃ 또는 209℃ 내지 211℃의 용융 온도를 갖는다.

본원에서 용융 온도는, 달리 설명하지 않는 한, 열중량측정법/시차 열 분석 (TG/DTA)을 사용하여 얻어진다. TG/DTA는 세이코(Seiko) EXSTAR TG/DTA 6000 [온도 범위: 실온 내지 250℃, 스캔 속도: 10℃/min, 질소 유량: 100 ml/min]을 사용하여 측정된다.

또 다른 특별한 실시양태에서, 본 발명은, 특히 실시예에 기재된 바와 같이 얻을 수 있는 굴절각 2-세타 (θ) 값으로서 주어진 하기 피크를 하나 이상, 보다 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16개 또는 모두 나타내는 XRPD를 갖는 화합물 A의 결정질 포스페이트 염의 "형태 A"에 관한 것이며, 여기서 각각의 피크는 ± 1 또는 ± 0.5도, 특히 ± 0.2도 만큼 달라질 수 있고, 밑줄 친 피크는 바람직한 실시양태를 한정하고, 모든 피크는 보다 바람직한 실시양태를 한정한다: 6.0, 10.0, 12.1, 12.9, 14.0, 14.5, 15.5, 16.0, 16.3, 17.5, 18.2, 18.4, 19.7, 20.4, 22.1, 24.3, 29.2.

한 실시양태에서, 화합물 A의 결정질 포스페이트 염의 "형태 A"는 210 ± 5℃, 210 ± 2℃, 210 ± 1℃ 또는 210 ± 0.5℃ 또는 210.2℃의 용융 온도를 갖는다.

한 실시양태에서, 본 발명은 실시예에 기재된 바와 같이 얻을 수 있는 굴절각 2-세타 (θ) 값으로서 주어진 하기 피크를 하나 이상, 보다 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 또는 모두 나타내는 XRPD를 갖는 형태 A에 관한 것이며, 여기서 각각의 피크는 ± 1 또는 ± 0.5도, 특히 ± 0.2도 만큼 달라질 수 있다: 6.0, 12.9, 15.5, 16.0, 16.3, 19.7, 20.4, 22.1, 24.3, 29.2.

한 실시양태에서, XRPD 다이어그램에서 형태 A의 2개의 가장 큰 피크는 1 - 0.5 내지 0.7, 특히 1 - 0.55 내지 0.65, 보다 특히 0.57 내지 0.61, 예를 들어 1 - 0.59의 상대 강도를 갖는다 (XRPD 다이어그램에서 각 피크의 적분에 의해 얻을 수 있음). 특정 실시양태에서, 각각, 보다 큰 피크는 6.0 ± 1 또는 ± 0.5도, 특히 ± 0.2도의 2-세타 (θ) 값을 가지고, 보다 작은 피크는 19.7 ± 1 또는 ± 0.5도, 특히 ± 0.2도의 2-세타 (θ) 값을 갖는다.

또 다른 실시양태는 실시예에 기재된 바와 같이 얻을 수 있는 굴절각 2-세타 (θ) 값으로서 주어진 하기 피크를 하나 이상 또는 모두 나타내는 XRPD를 갖는 형태 A에 관한 것이며, 여기서 각각의 피크는 ± 1 또는 ± 0.5도, 특히 ± 0.2도 만큼 달라질 수 있다: 12.9, 16.3 및 20.4도.

도 1a에 도시된 XRPD를 나타내는 포스페이트 염이 바람직하다.

본 발명의 구체적 실시양태는 209 내지 212℃의 융점을 갖는 화합물 A의 결정질 포스페이트 염의 "형태 A"에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 실시예에 기재된 바와 같이 얻을 수 있는 굴절각 2-세타 (θ) 값으로서 주어진 하기 피크를 하나 이상, 보다 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18개 또는 모두 나타내는 XRPD를 갖는 화합물 A의 결정질 포스페이트 염의 "형태 B"에 관한 것이며, 여기서 각각의 피크는 ± 1 또는 ± 0.5도, 특히 ± 0.2도 만큼 달라질 수 있고, 밑줄 친 피크는 바람직한 실시양태를 한정하고, 모든 피크는 보다 바람직한 실시양태를 한정한다: 6.0, 9.8, 11.8, 12.7, 12.9, 14.0, 14.3, 15.2, 16.0, 16.3, 17.5, 18.0, 18.4, 19.3, 19.7, 20.1, 22.1, 24.3, 29.2. 도 1b에 도시된 XRPD를 나타내는 결정질 포스페이트 염의 형태 B가 보다 바람직하다.

본 발명의 한 실시양태는 209 ± 5℃, 예를 들어 207 내지 211℃, 예를 들어 209.0℃의 융점을 갖는 화합물 A의 결정질 포스페이트 염의 "형태 B"에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 실시예에 기재된 바와 같이 얻을 수 있는 굴절각 2-세타 (θ) 값으로서 주어진 하기 피크를 하나 이상, 보다 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17개 또는 모두 나타내는 XRPD를 갖는 화합물 A의 결정질 포스페이트 염의 "형태 C"에 관한 것이며, 여기서 각각의 피크는 ± 1 또는 ± 0.5도, 특히 ± 0.2도 만큼 달라질 수 있고, 밑줄 친 피크는 바람직한 실시양태를 한정하고, 모든 피크는 보다 바람직한 실시양태를 한정한다: 6.0, 10.0, 11.9, 12.9, 14.0, 14.5, 15.5, 16.0, 16.3, 17.8, 18.2, 18.4, 19.3, 19.7, 20.1, 22.1, 24.3, 29.2. 도 1c에 도시된 XRPD를 나타내는 결정질 포스페이트 염의 형태 C가 보다 바람직하다.

본 발명의 한 실시양태는 191 ± 5℃, 예를 들어 189 내지 193℃, 예를 들어 190.7℃의 융점을 갖는 화합물 A의 결정질 포스페이트 염의 "형태 C"에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 실시예에 기재된 바와 같이 얻을 수 있는 굴절각 2-세타 (θ) 값으로서 주어진 하기 피크를 하나 이상, 보다 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17개 또는 모두 나타내는 XRPD를 갖는 화합물 A의 결정질 포스페이트 염의 "형태 D"에 관한 것이며, 여기서 각각의 피크는 ± 1 또는 ± 0.5도, 특히 ± 0.2도 만큼 달라질 수 있고, 밑줄 친 피크는 바람직한 실시양태를 한정하고, 모든 피크는 보다 바람직한 실시양태를 한정한다: 6.2, 10.0, 12.4, 12.9, 13.3, 14.8, 15.5, 16.0, 16.6, 17.5, 18.2, 18.4, 19.3, 19.7, 20.2, 22.1, 24.3, 29.2. 도 1d에 도시된 XRPD를 나타내는 결정질 포스페이트 염의 형태 D가 보다 바람직하다.

본 발명의 한 실시양태는 211 ± 5℃, 예를 들어 208 내지 213℃, 예를 들어 210.8℃의 융점을 갖는 화합물 A의 결정질 포스페이트 염의 "형태 D"에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 실시예에 기재된 바와 같이 얻을 수 있는 굴절각 2-세타 (θ) 값으로서 주어진 하기 피크를 하나 이상, 보다 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17개 또는 모두 나타내는 XRPD를 갖는 화합물 A의 결정질 포스페이트 염의 "형태 E"에 관한 것이며, 여기서 각각의 피크는 ± 1 또는 ± 0.5도, 특히 ± 0.2도 만큼 달라질 수 있고, 밑줄 친 피크는 바람직한 실시양태를 한정하고, 모든 피크는 보다 바람직한 실시양태를 한정한다: 6.4, 10.3, 12.1, 12.9, 13.3, 14.5, 15.2, 16.0, 16.8, 17.5, 18.2, 18.4, 19.3, 19.7, 20.1, 22.1, 24.3, 29.2. 도 1e에 도시된 XRPD를 나타내는 결정질 포스페이트 염의 형태 E가 보다 바람직하다.

본 발명의 한 실시양태는 214 ± 5℃, 예를 들어 211 내지 216℃, 예를 들어 213.6℃의 융점을 갖는 화합물 A의 결정질 포스페이트 염의 "형태 E"에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 실시예에 기재된 바와 같이 얻을 수 있는 굴절각 2-세타 (θ) 값으로서 주어진 하기 피크를 하나 이상, 보다 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17개 또는 모두 나타내는 XRPD를 갖는 화합물 A의 결정질 포스페이트 염의 "형태 F"에 관한 것이며, 여기서 각각의 피크는 ± 1 또는 ± 0.5도, 특히 ± 0.2도 만큼 달라질 수 있고, 밑줄 친 피크는 바람직한 실시양태를 한정하고, 모든 피크는 보다 바람직한 실시양태를 한정한다: 6.0, 10.0, 12.1, 12.9, 13.8, 14.0, 15.5, 16.0, 16.6, 17.5, 18.2, 18.4, 19.1, 19.7, 20.1, 22.1, 24.3, 29.2. 도 1f에 도시된 XRPD를 나타내는 결정질 포스페이트 염의 형태 F가 보다 바람직하다.

본 발명의 한 실시양태는 201 ± 5℃, 예를 들어 199 내지 203℃, 예를 들어 201.1℃의 융점을 갖는 화합물 A의 결정질 포스페이트 염의 "형태 F"에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 실시예에 기재된 바와 같이 얻을 수 있는 굴절각 2-세타 (θ) 값으로서 주어진 하기 피크를 하나 이상, 보다 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16개 또는 모두 나타내는 XRPD를 갖는 화합물 A의 결정질 포스페이트 염의 "형태 G"에 관한 것이며, 여기서 각각의 피크는 ± 1 또는 ± 0.5도, 특히 ± 0.2도 만큼 달라질 수 있고, 밑줄 친 피크는 바람직한 실시양태를 한정하고, 모든 피크는 보다 바람직한 실시양태를 한정한다: 6.0, 12.1, 13.1, 14.0, 14.5, 15.5, 15.8, 16.3, 17.5, 18.2, 18.4, 19.3, 19.7, 20.1, 22.1, 24.3, 29.2. 도 1g에 도시된 XRPD를 나타내는 결정질 포스페이트 염의 형태 G가 보다 바람직하다.

본 발명의 한 실시양태는 180 ± 5℃, 예를 들어 177 내지 183℃, 예를 들어 179.8℃의 융점을 갖는 화합물 A의 결정질 포스페이트 염의 "형태 G"에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 실시예에 기재된 바와 같이 얻을 수 있는 굴절각 2-세타 (θ) 값으로서 주어진 하기 피크를 하나 이상, 보다 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16개 또는 모두 나타내는 XRPD를 갖는 화합물 A의 결정질 포스페이트 염의 "형태 H"에 관한 것이며, 여기서 각각의 피크는 ± 1 또는 ± 0.5도, 특히 ± 0.2도 만큼 달라질 수 있고, 밑줄 친 피크는 바람직한 실시양태를 한정하고, 모든 피크는 보다 바람직한 실시양태를 한정한다: 6.0, 10.2, 12.1, 13.1, 14.0, 14.5, 15.5, 16.2, 16.5, 17.5, 18.2, 18.4, 19.3, 19.7, 20.1, 22.2, 24.3, 29.5. 도 1h에 도시된 XRPD를 나타내는 결정질 포스페이트 염의 형태 H가 보다 바람직하다.

본 발명의 한 실시양태는 208 ± 5℃, 예를 들어 206 내지 210℃, 예를 들어 208.0℃의 융점을 갖는 화합물 A의 결정질 포스페이트 염의 "형태 H"에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은, 특히 약 1 : 1의 화합물 A 대 니트레이트 몰비를 갖는, 구체적으로 결정질 형태의 화합물 A의 니트레이트 염에 관한 것이다.

한 특별한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기의 융점보다 적어도 40℃ 더 높은, 특히 (상기에 기재된 바와 같이 TG/DTA 사용) 160 내지 163℃의 융점을 갖는 화합물 A의 결정질 니트레이트 염에 관한 것이다.

또 다른 특별한 실시양태에서, 본 발명은 실시예에 기재된 바와 같이 얻을 수 있는 굴절각 2-세타 (θ) 값으로서 주어진 하기 피크를 하나 이상, 보다 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17개 또는 모두 나타내는 XRPD를 갖는 화합물 A의 결정질 니트레이트 염에 관한 것이며, 여기서 각각의 피크는 ± 1 또는 ± 0.5도, 특히 ± 0.2도 만큼 달라질 수 있고, 밑줄 친 피크는 바람직한 실시양태를 한정하고, 모든 피크는 보다 바람직한 실시양태를 한정한다: 7.4, 10.6, 12.5, 15.0, 15.7, 17.5, 18.0, 18.7, 20.4, 21.2, 22.8, 24.6, 26.5, 28.2, 28.8, 29.9, 31.0, 31.5. 도 2에 도시된 XRPD를 나타내는 니트레이트 염이 바람직하다.

본 발명의 한 구체적 실시양태는 상기의 XRPD 특징 및 TG/DTA를 사용하여 160 내지 163℃의 융점을 나타내는 화합물 A의 결정질 니트레이트 염에 관한 것이다.

유리 염기로서의 화합물 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일-3-플루오로-벤조니트릴 및 특히 그의 거울상이성질체, 구체적으로 4-(R)-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로-벤조니트릴은 공개 국제 특허 출원 WO 2007/024945 (본원에 참조로 포함되고, 특히 표 2 및 제87면, F. 5의 키랄 분리(Chiral Resolution) 참조)에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.

"약"은 사용될 경우에, 달리 지시하지 않는 한, 특히 ± 10%, ± 5% 또는 ± 3%를 의미한다 (각각, 주어진 수치 값에 대하여). 각각의 본 발명의 실시양태에서, "약"은 생략될 수 있다.

"예방 또는 치료 유효량"은 상기 또는 하기에 언급된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 투여될 경우에, 질환 또는 장애에 대하여 이러한 치료 또는 예방을 초래하기에 충분한 화합물의 양을 의미하고, 예방은 특히 이러한 질환 또는 장애의 발병 또는 재발을 방지하거나 완화시키는 것을 말하고, 치료는 특히 이러한 질환 또는 장애가 치유되기까지 하나 이상의 증상을 완화시키거나 또는 완전히 억제하는 것을 말한다. "예방 또는 치료 유효량"은 사용된 염(들) 또는 염 형태(들), 질환 또는 장애 및 그의 중증도 및 치료하는 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.

용어 "제약 조성물"은 활성 성분(들), 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 생성물을 포함시키고자 한다. 본 발명의 제약 조성물은 활성 성분, 추가 활성 성분(들) 및 제약상 허용되는 부형제를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.

용어 "제약 조성물"은 또한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 염 또는 염 형태를, 1종 이상의 다른 치료제 (제약 활성인 화합물) 및 바람직하게는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 조합 생성물을 포함시키고자 한다.

다른 치료제는 적어도 하기의 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 또는 그 초과의 치료제를 포함한다.

(i) 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(ii) HMG-Co-A 리덕타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(iii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(iv) 칼슘 채널 차단제 (CCB) 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(v) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(vi) 엔도텔린 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(vii) 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(viii) 이뇨제 또는 그의 제약상 허용되는 염,

(ix) ApoA-I 모방체,

(x) 항-당뇨병제,

(xi) 비만-감소제,

(xii) 알도스테론 수용체 차단제,

(xiii) 엔도텔린 수용체 차단제,

(xiv) CETP 억제제,

(xv) Na-K-ATP아제 막 펌프의 억제제,

(xvi) 베타-아드레날린성 수용체 차단제 또는 알파-아드레날린성 수용체 차단제,

(xvii) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 및

(xviii) 수축촉진제

이러한 화합물은, 예를 들어 WO 2007/024945 A1에서 한정되었고 본원에 참조로 포함된다.

또한 구체적으로 언급하지는 않았지만, 치료제(들)는 각각 유리 (비-염) 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 다른 치료제 (활성 성분)와 동시에, 그 전에 또는 그 후에, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 별도로 또는 동일한 제약 제제로 함께 투여될 수 있다.

따라서, 조합 생성물은 별도의 제제이지만, 동시 투여 또는 장기 시차 투여를 위한 부분의 키트 형태로 또는 하나의 고정된 조합물로, 1종 이상의 다른 치료제와 함께 본 발명에 따른 염 또는 염 형태를 포함할 수 있다.

따라서, 상기에 기재된 조합물은 동시, 개별 또는 순차적 투여 (사용)를 통해 대상체에 투여될 수 있다. 동시 투여 (사용)는 2종 또는 3종 또는 그 초과의 활성 성분과의 하나의 고정된 조합물 형태로 실시되거나 또는 독립적으로 제제화된 2종 또는 3종 또는 그 초과의 화합물을 동시에 투여함으로써 실시될 수 있다. 순차적 투여 (사용)는 바람직하게는 조합물의 1종 (이상)의 화합물 또는 활성 성분을 한 시점에 투여하고, 다른 화합물 또는 활성 성분을 다른 시점에 투여하는 것, 즉 장기적으로 시차를 둔 방식으로 투여하는 것을 의미하고, 바람직하게는 독립적으로 투여된 단일 화합물보다 높은 효능 (특히, 상승작용)을 나타내도록 투여된다. 개별 투여 (사용)는 바람직하게는 조합물의 화합물 또는 활성 성분을 서로 독립적으로 다른 시점에 투여하는 것을 의미하며, 바람직하게는 2종 또는 3종 또는 그 초과의 화합물을 모든 화합물의 측정가능한 혈중 수준의 중복이 중복 방식으로 (동일한 시점에) 나타나지 않도록 투여하는 것을 의미한다.

또한, 2가지 또는 3가지 또는 그 초과의 순차적, 개별 및 동시 투여의 조합이 가능하며, 바람직하게는 조합 화합물-약물을 이들의 치료 효능에 대한 상호 효과가 나타나지 않을 수 있을 정도로 큰 시간 간격으로 독립적으로 사용할 경우에 나타나는 효과를 능가하는 공동 치료 효과, 특히 바람직하게는 상승작용 효과를 상기 조합 화합물-약물이 나타내도록 하는 조합이 가능하다.

별법으로, 제약 조성물은 치료 유효량의 상기 또는 하기에 정의된 본 발명의 화합물 A의 염 또는 염 형태를, 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 함께 함유하며, 예를 들어 이들 치료제는 각각 당업계에 보고된 유효 치료 용량으로 함유되고, 항-에스트로겐; 항-안드로겐; 고나도렐린 효능제; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 제제; 알킬화제; 항-신생물성 항-대사물; 백금 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 항-혈관신생 화합물; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 모노클로날 항체; 시클로옥시게나제 억제제; 비스포스포네이트; 헤파라나제 억제제; 생물학적 반응 조절제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아제 억제제; 기질 메탈로프로테이나제 억제제; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 프로테아솜 억제제; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 제제; HSP90 억제제; 항증식성 항체; HDAC 억제제; 세린/트레오닌 mTOR 키나제의 활성/기능을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 소마토스타틴 수용체 길항제; 항-백혈병 화합물; 종양 세포 파괴 접근법; EDG 결합제; 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제; S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제; VEGF 또는 VEGFR의 모노클로날 항체; 광역학 요법; 혈관신생억제 스테로이드; 코르티코스테로이드를 함유하는 이식물; AT1 수용체 길항제; 및 ACE 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가로, 본 발명은

- 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물;

- 알도스테론 신타제에 의해 매개되거나, 알도스테론 신타제의 억제에 반응하거나, 또는 알도스테론 신타제의 비정상적인 활성 또는 발현을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 진행을 지연시키고/거나 상기 장애 또는 질환을 치료하는 데에 있어서의 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도;

- 아로마타제에 의해 매개되거나, 아로마타제의 억제에 반응하거나, 또는 아로마타제의 비정상적인 활성 또는 발현을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 진행을 지연시키고/거나 상기 장애 또는 질환을 치료하는 데에 있어서의 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도;

- 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 심방 세동, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 수면 무호흡, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신병증, 심근경색후 증후군, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐 형성 증가, 섬유증, 예컨대 심장 또는 심근 섬유증, 및 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 리모델링으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행을 지연시키고/거나 상기 장애 또는 질환을 치료하는 데에 있어서의 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도

를 제공한다.

본 발명의 염(들) 또는 염 형태(들)는 알도스테론 신타제 억제제로서 유용하다 (예를 들어, 알도스테론 신타제와 관련있는 질환 및 장애에 관해서는 본원에 참조로 포함되는 WO 2007/024945 참조). 특히, 본 발명의 염(들) 또는 염 형태(들)는 알도스테론 신타제 억제제로서 비정상적인 알도스테론 신타제 활성을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 치료에 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 염(들) 또는 염 형태(들)는 또한 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 심방 세동, 신부전, 특히 만성 신부전, 재협착, 수면 무호흡, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신병증, 심근경색후 증후군, 관상동맥 심장 질환, 염증, 콜라겐 형성 증가, 섬유증, 예컨대 심장 또는 심근 섬유증, 및 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 리모델링으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료에 유용하다.

본 발명에 따른 염 또는 염 형태로 치료되는 장애 또는 질환은 특히 고혈압 (본태성 또는 저항성), 원발성 알도스테론증, 울혈성 심부전 및 급성 심부전으로부터 선택된다.

또 다른 특정 관심 질환 또는 장애는 심부전, 악액질, 급성 관상동맥 증후군, 만성 스트레스 증후군, 쿠싱병(Cushing's disease), 쿠싱 증후군, 대사 증후군 또는 고코르티솔혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 매우 바람직한 실시양태에서, 질환은 쿠싱병이다.

"양성자성 또는 비양성자성 용매"는, 예를 들어 물, C₁ _- ₇알칸올, C₁ _- ₈케톤, C₁ _-7알칸디올, C₁ _- ₇알킬니트릴, C₁ _- ₇알킬-C₂ _- ₇알카노에이트로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 수성 또는 비수성 용매 또는 용매 혼합물로부터 선택될 수 있고, 메탄올, 아세톤, 프로필렌 글리콜, 에틸 아세테이트, 또는 특히 에탄올이 특별히 바람직하다.

"역용매"는 물질의 기존 용액에 첨가될 경우에 물질의 용해도를 감소시키는 용매이다. 본 발명의 염의 경우에, 역용매는 특히 질산 또는 인산을 첨가하기 전에 화합물 A를 용해시키기 위해 사용된 용매보다 극성이 낮은 (친수성이 높은) 용매, 예를 들어 물과 적어도 어느 정도까지 (예를 들어, 적어도 10 부피%까지) 혼화성인 유기 용매이다.

본 명세서 전체에서, 복수형 "염들" 또는 "염 형태들"이 사용될 경우에, 이는 단일 염 또는 단일 염 형태도 포함한다.

도면은 화합물 A의 하기 염 및 염 형태의 XRDP를 도시한다.
도 1a는 초기 포스페이트 염 형태 A의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 1b는 포스페이트 염 형태 B의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 1c는 포스페이트 염 형태 C의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 1d는 포스페이트 염 형태 D의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 1e는 포스페이트 염 형태 E의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 1f는 포스페이트 염 형태 F의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 1g는 포스페이트 염 형태 G의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 1h는 포스페이트 염 형태 H의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 니트레이트 염의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 3은 클로라이드 염의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.

실시예

하기 실시예는 본 발명의 구체적 실시양태를 구성하기도 하지만, 그의 범주를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.

사용된 약어:

IPA 이소프로필 알콜

RH 상대 습도

XRDP X선 분말 회절 패턴

달리 언급하지 않는 한, 모든 반응은 실온 (21 내지 24℃, 예를 들어 23℃)에서 수행하였다.

실시예 1: 4-(R)-(6,7- 디히드로 -5H- 피롤로[1,2-c]이미다졸 -5-일)-3- 플루오로-벤조니트릴의 포스페이트 염 (형태 A)

유리 염기 2 g을 에탄올 40 ml에 용해시키고, 1 당량의 인산을 수분에 걸쳐서 첨가하였다. 첨가 후에, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 22℃에서 질소 유동하에 건조시켰다. 약 1.8 g을 수집하였다.

수득된 염에서 포스페이트 대 4-(R)-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로-벤조니트릴의 몰비는 1 : 1이었다.

물에서, 포스페이트 염은 0.1%의 표적 농도에서 가용성이었고, 50℃에서 2일 동안 안정하였다. 유리 염기는 거의 불용성이었다. 이는 물과의 접촉 후 단시간 내에 자유 유동하는 고체에서 유성 물질로 전환되었고, 50℃에서 2일 동안 그 상태를 유지하였다.

흡습성

등온 흡습/탈습을 VTI 100 습도 미량천칭 (미국 플로리다주 하이얼리어에 소재하는 브이티아이 코포레이션(VTI Corporation))을 사용하여 측정하였다. 25℃에서 측정을 수행하였다. 샘플을 N₂ 유동하에 25℃에서 건조시켰다.

포스페이트 염의 흡습성은 RH 5%에서 0%의 수분 흡수율, 또한 상대 습도 75%에서 0.9%의 수분 흡수율을 갖는 것으로 확인되었다.

용해도의 측정

과량의 고체를 25℃ ± 0.1에서 24시간에 걸쳐서 각각의 용매에서 평형화하였다. 상청액에서의 농도를 유기 용매의 경우에는 중량측정법에 의해, 수성 용매 및 프로필렌 글리콜의 경우에는 HPLC에 의해 측정하였다.

유리 염기와 비교하여 포스페이트 염에 대하여 하기 결과가 얻어졌다.

<표 1-1>

상기 결과는 포스페이트 염의 용해도가 비수성 용매에서 유사하게 낮아서, 이러한 용매가 염에 대하여 역용매가 되고, 따라서 양호한 침전과 그에 따라 양호한 수율 및 양호한 순도를 달성할 수 있음을 보여준다. 다른 한편으로는, 수용해도가 유리 염기보다 우수하고, 이는 경구 또는 비경구 제제를 제공하는 데에 있어서 유리하다.

융점을 상기에 기재된 바와 같이 TG/DTA에 의해 측정하였고, 210.2℃인 것으로 측정되었다.

XRDP의 측정:

<표 1-2>

상기 제1 포스페이트 형태 (형태 A)에 대하여 얻어진 XRDP는 도 1a에 도시되어 있다.

하기 표는 중요한 피크에 대하여 상응하는 굴절각 2-세타 값 (도 [°])을 보여준다.

<표 1-3>

실시예 2: 4-(R)-(6,7- 디히드로 -5H- 피롤로[1,2-c]이미다졸 -5-일)-3- 플루오로-벤조니트릴의 니트레이트 염

4-(R)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일-3-플루오로-벤조니트릴 유리 염기 2 g을 에탄올 40 ml에 용해시키고, 1 당량의 질산 (유리 염기의 몰량과 동일한 몰량)을 수분에 걸쳐서 첨가하였다. 첨가 후에, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 샘플을 건조 질소 유동하에 21℃ 내지 23℃에서 건조시켰다. 회수량은 1.7 g이었다.

생성된 4-(R)-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로-벤조니트릴 니트레이트 염은 1 : 1의 염기 대 클로라이드 몰비를 가졌다. 이 염은 도 2에 도시된 XRPD를 나타낸다.

4-(R)-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로-벤조니트릴의 니트레이트 염의 흡습성 (실시예 1에서 언급한 조건하에 측정)은 RH 5%에서 0%의 수분 흡수율, 또한 RH 75%에서 0.2%의 수분 흡수율을 갖는 것을 확인되었다.

물에서, 니트레이트 염은 0.1%의 표적 농도에서 가용성이었고, 50℃에서 2일 동안 안정하였다. 유리 염기는 거의 불용성이었다. 이는 물과의 접촉 후 단시간 내에 자유 유동하는 고체에서 유성 물질로 전환되었고, 50℃에서 2일 동안 그 상태를 유지하였다.

용해도를 실시예 1에서 나타낸 바와 같이 측정하였고, 하기 결과가 얻어졌다.

<표 2-2>

상기에 기재된 TG/DTA 방법을 사용하여, 니트레이트의 융점은 160 내지 163℃인 것으로 측정되었다.

하기 굴절각 피크 (2 세타 (도))가 XRPD (실시예 1에 기재된 방법 사용)에서 확인되었고, 또한 그의 대략적인 강도가 제공되었다.

<표 2-2>

실시예 3: 4-(R)-(6,7- 디히드로 -5H- 피롤로[1,2-c]이미다졸 -5-일)-3- 플루오로-벤조니트릴 포스페이트 염의 추가 형태 B 내지 H

하기 염 변형물 B 내지 H를 하기에 기재된 바와 같이 수득하였다.

포스페이트 염 변형물 B의 제조

4-(R)-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로-벤조니트릴 포스페이트 염의 형태 A를 50℃에서 72시간 동안 IPA에서 평형화하였다. 샘플을 여과에 의해 수집하고 공기 건조시켰다. TG/DTA에 의해 형태 B의 용융 온도는 209.0℃인 것으로 측정되었다.

포스페이트 염 변형물 C의 제조

4-(R)-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로-벤조니트릴 포스페이트 염 30 mg을 물에 고농도로 용해시킨 후에, 5℃로 냉각시켰다. 에탄올을 첨가하여 형태 C를 침전시켰다. 샘플을 여과에 의해 수집하고 공기 건조시켰다. TG/DTA에 의해 형태 C의 용융 온도는 206.4℃인 것으로 측정되었다.

포스페이트 염 변형물 D의 제조

4-(R)-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로-벤조니트릴 포스페이트 염 30 mg을 50℃에서 메탄올에 용해시키고, 아세톤을 첨가하여 형태 D를 침전시켰다. 샘플을 여과에 의해 수집하고 공기 건조시켰다. TG/DTA에 의해 형태 D의 용융 온도는 210.8℃인 것으로 측정되었다.

포스페이트 염 변형물 E의 제조

4-(R)-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로-벤조니트릴 유리 염기 20 mg을 2-프로판올/물 용액에 (4:1) 실온에서 용해시켰다. 동일한 몰량의 인산을 첨가하여 형태 E를 수득하였다. 샘플을 여과에 의해 수집하고 공기 건조시켰다. TG/DTA에 의해 형태 E의 용융 온도는 199.2℃인 것으로 측정되었다.

포스페이트 염 변형물 F의 제조

4-(R)-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로-벤조니트릴 유리 염기 20 mg을 메틸 i-부틸 케톤에 (4:1) 50℃에서 용해시켰다. 동일한 몰량의 인산을 첨가하여 형태 F를 수득하였다. 샘플을 여과에 의해 수집하고 공기 건조시켰다. TG/DTA에 의해 형태 F의 용융 온도는 201.1℃인 것으로 측정되었다.

포스페이트 염 변형물 G의 제조

4-(R)-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로-벤조니트릴 유리 염기 20 mg을 메탄올 (수중 +20%)에 5℃에서 용해시켰다. 동일한 몰량의 인산을 첨가하여 형태 G를 수득하였다. 샘플을 여과에 의해 수집하고 공기 건조시켰다. TG/DTA에 의해 형태 G의 용융 온도는 170.8℃인 것으로 측정되었다.

포스페이트 염 변형물 H의 제조

4-(R)-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로-벤조니트릴 유리 염기 20 mg을 에탄올 (수중 +20%)에 50℃에서 용해시켰다. 동일한 몰량의 인산을 첨가하여 용액을 실온으로 냉각시킨 후에 형태 H를 수득하였다. 샘플을 여과에 의해 수집하고 공기 건조시켰다. TG/DTA에 의해 형태 H의 용융 온도는 208.0℃인 것으로 측정되었다.

하기 표 3-1은 형태 A와 비교하여 형태 A 내지 G의 도 1a 내지 1h의 XRDP에서의 굴절각 2-세타 값 (도)을 나타내고, 형태 A와 비교하여 각각의 형태에 대하여 특징적인 피크는 밑줄이 쳐져 있다.

<표 3-1>

이에 따라, 형태 A (실시예 1) 이외에도, 화합물 A의 포스페이트 염의 추가의 다형체 (형태)가 발견될 수 있음을 알 수 있었다.

비교예 : 4-(R)-(6,7- 디히드로 -5H- 피롤로[1,2-c]이미다졸 -5-일)-3- 플루오로 -벤조니트릴의 HCl 염

4-(R)-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로-벤조니트릴 유리 염기 2 g을 에탄올 40 ml에 용해시키고, 1 당량의 HCl (유리 염기의 몰량과 동일한 몰량의 HCl)을 수분에 걸쳐서 첨가하였다. 시스템이 결정화를 초래하지 않았으므로, 용매를 증발시켰다. 고체를 실온에서 2시간 동안 메틸 tert-부틸 에테르에 현탁시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 22℃에서 질소 유동하에 건조시켰다. 약 1.6 g을 수집하였다.

생성된 4-(R)-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로-벤조니트릴 HCl 염은 1 : 1의 염기 대 클로라이드 몰비를 가졌다. 이 염은 도 3에 도시된 XRPD를 나타냈다.

하기 피크 (2 세타)가 XRPD (실시예 1에 기재된 방법 사용)에서 확인되었다.

<비교 표-1>

포스페이트 및 니트레이트 염과 달리, HCl 염은 하기 표에 나타낸 바와 같이 과도한 흡습성을 나타냈다.

형태들 사이의 수분 증가율 (%) 비교 (r.h. = 상대 습도)

물질 및 방법에 대한 여러 변형이 본 발명의 목적 및 관심으로부터 벗어나지 않으면서 실시될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다.

Claims

쿠싱 증후군을 치료하기 위한 방법.