TW201623226A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於磺醯胺衍生物、彼等在醫藥中之用途、含有彼等之組成物、彼等之製備方法及該等方法中所使用之中間物。 更具體而言，本發明係關於式(I)之磺醯胺URAT-1抑制劑： □ 或其醫藥上可接受之鹽類，其係用作藥物，其中R1、X1和m係如說明中所定義，及關於某些新穎磺醯胺URAT1抑制劑。URAT-1抑制劑可能可用於治療廣泛失調，特別是痛風。

Description

化合物
本發明係關於磺醯胺衍生物、彼等於藥物之用途、包含彼等之組成物、彼等之製備方法及用於該等方法中之中間物。
尿酸為人類之嘌呤代謝之最終產物。不像許多其他動物，於人類中，尿酸不進一步分解，而是主要(70%)排泄至尿液中，其餘30%排泄至糞便中。高尿酸血症係定義為尿酸之過量產生或排泄減少且可出現血清尿酸(sUA)之過度產生或排泄不足、或該兩者之組合。在約90%病例中，腎臟之尿酸排泄不足為高尿酸血症的主要原因，而在小於10%病例中，原因為過度產生。sUA濃度增加超過6.8mg/dL導致呈鹽類形式(諸如尿酸單鈉)之尿酸結晶，及導致該等晶體沉澱於關節中、肌腱上及周圍組織中。此等晶體(稱為痛風石(tophi))觸發局部免疫介導之發炎反應，從而導致痛風。痛風之風險隨sUA含量之增加而增加。
痛風為可以多種方式存在之疼痛病況，雖然最常見的 是經常在大腳指、腳跟、膝、腕及手指中發生之急性發炎性關節炎(紅、壓痛、熱、腫關節)之復發性發作。
痛風係藉由藥劑治療以同時減低尿酸結晶體發炎及疼痛之原因及影響。
與痛風相關聯之疼痛通常以疼痛和抗發炎藥物諸如非類固醇抗發炎藥物(NSAID)、秋水仙素及類固醇治療。減少sUA含量之藥劑可用於治療痛風之成因。該等藥劑包括：抑制導致尿酸產生之酵素的藥劑，諸如黃嘌呤氧化酶抑制劑(例如，異嘌呤醇、非布索坦(febuxostat)或巰異嘌呤(tisopurine))、或嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑(例如烏樂地辛(ulodesine))；代謝尿酸之藥劑，諸如尿酸鹽氧化酶，亦稱為尿酸酶(例如培戈洛酶(pegloticase))；或增加尿酸排泄於尿液中之藥劑(排尿酸劑)，排尿酸劑包括抑制負責尿酸回至血液中的腎臟再吸收之轉運子的藥劑(諸如苯碘達隆(benziodarone)、異溴二酮(isobromindione)、二丙磺胺苯甲酸(probenecid)及磺吡酮(sulphinpyrazone))、及URAT1抑制劑(例如苯溴馬隆(benzbromarone))。
URAT1亦稱為溶質載體家族22(有機陰離子/陽離子轉運子)，成員12，且係由基因SLC22A12編碼。人類基因分析已證實SLC22A12基因中之多態性與血清尿酸之改變直接相關。尿酸轉運之抑制劑(諸如URAT1)因此可有效用於治療痛風。
持續需要提供針對痛風的更有效及/或耐受更佳之新穎治療。
已知用於治療痛風之某些URAT1抑制劑。WO2011/159840揭示苯基硫代乙酸酯URAT1抑制劑。另外，WO2008/118758、WO2009/012242、WO2010/079443、WO2012/004706、WO2012/004714及WO2012/004743揭示磺醯胺。WO2013/057722揭示某些磺醯胺衍生物用於治療痛風之用途。
然而，持續需要提供為良好候選藥物之新穎URAT1抑制劑。
此外，較佳化合物應具有一或多種下列性質：可從胃腸道被充分地吸收；為代謝穩定的；具有良好的代謝分佈(profile)，特別是有關任何所形成的代謝產物之毒性或致敏性；或具有有利的藥物動力學性質同時仍舊保留其作為URAT1抑制劑之活性分佈。該等化合物應為非毒性的並顯示很小的副作用。理想的候選藥物應以穩定、非吸濕性且容易調配之物理形式存在。
現已發現新穎的磺醯胺URAT1抑制劑。
根據本發明之第一態樣，提供一種式(Ia)之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類，其中各-CF3可連接於個別苯基 或吡啶基環之任何可接附碳原子。
下文描述本發明第一態樣之許多實施態樣(E1)，其中為了方便，E1.1係與其相同。
E1.1一種如上述所定義之式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽類。
E1.2根據式(Ib)之E1.1的化合物 或其醫藥上可接受之鹽類，其中該吡啶基-CF3取代基係連接於5-或6-位置吡啶基碳。
E1.3根據E1.1或E1.2之化合物，其為2-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類。
E1.4根據E1.1或E1.2之化合物，其為2-(三氟甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽類。
根據本發明之第二態樣，提供一種式(I)化合物 或其醫藥上可接受之鹽類，其係用作藥物，其中： 各R1獨立地為：鹵素；OH；CN；隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷基；或隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷氧基；X1為苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基係在環碳原子上經一、二或三個R2取代；各R2獨立地為：鹵素；OH；CN；隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷基；經OH取代之(C1-C4)烷基；隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷氧基；-O(CH2)n(C3-C4)環烷基；-CONR3R4；或-SO2R5；各R3和R4獨立地為H或(C1-C4)烷基，或與彼等所連接之氮原子一起形成飽和4至6員含氮單環；各R5獨立地為隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷基；m為1、2或3；及n為1或2。
下文描述本發明第二態樣之許多實施態樣(E2)，其中為了方便，E2.1係與其相同。
E2.1一種如上述所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類。
E2.2根據E2.1之化合物，其係式(Ic) 或其醫藥上可接受之鹽類，其係用作藥物，其中：X1為 或；及各R2獨立地為：鹵素；隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷基；隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷氧基；-OCH2(C3-C4)環烷基或-O(CH2)2(C3-C4)環烷基。
E2.3根據E2.1或E2.2之化合物，其係式(Ic) 或其醫藥上可接受之鹽類，其係用作藥物，其中：X1為或；及 各R2獨立地為：鹵素；隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷基；或隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷氧基。
E2.4根據E2.1之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其係用作藥物，其中X1為在環碳原子上經一、二或三個R2取代之苯基。
E2.5根據E2.4之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其係用作藥物，其中X1為在環碳原子上經二或三個R2取代之苯基。
E2.6根據E2.1或E2.4之化合物，其係式(Ic) 或其醫藥上可接受之鹽類，其係用作藥物，其中X1為在環碳原子上經一、二或三個R2取代之苯基。
E2.7根據E2.6之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其係用作藥物，其中X1為在環碳原子上經二或三個R2取代之苯基。
E2.8根據E2.4、E2.5、E2.6或E2.7中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其係用作藥物，其中：各R2獨立地為：鹵素；CN；隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷基；隨意地經一、二或三個F取代之 (C1-C4)烷氧基；-CONR3R4；或-SO2R5；各R3和R4獨立地為H或(C1-C4)烷基；及各R5獨立地為隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷基。
E2.9根據E2.8之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其係用作藥物，其中各R2獨立地為：F；Cl；CN；隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷基；隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷氧基；-CONH2；-CONHCH3；或-CON(CH3)2。
E2.10 根據E2.1至E2.9中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其用於治療須以URAT1抑制劑治療的失調。
烷基及烷氧基(含有必需數量之碳原子)可為直鏈或支鏈。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基和第三丁氧基。
環烷基之實例包括環丙基和環丁基。
鹵基意指氟、氯、溴或碘。
在下文中，本發明化合物之所有引用包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物或多組分複合物，或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽類的醫藥上可接受之溶劑合物或多組分複合物，如下文更詳細討論。
本發明之較佳化合物為式(I)化合物或其醫藥上可接受 之鹽類。
適當酸加成鹽類係由形成無毒鹽類之酸所形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、磷酸鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽(xinofoate salts)。
適當鹼鹽係由形成無毒鹽類之鹼形成。實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星鹽(benzathine)、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺(meglumine)鹽、醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺(tromethamine)鹽及鋅鹽。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
熟習此項技術者應瞭解上述鹽類包括相對離子具有光學活性(例如d-乳酸鹽或1-離胺酸鹽)或外消旋性(例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸鹽)之鹽。
關於適合鹽類之回顧，請參見Stahl及Wermuth之“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽類可藉由以下三種方法中之一或多者製備：(i)藉由使式(I)化合物與所要酸或鹼反應；(ii)藉由使用所要酸或鹼將酸不穩定保護基或鹼不穩定保護基自式(I)化合物之適當前驅物移除；或(iii)藉由與適當酸或鹼反應或借助於適合的離子交換管柱，將式(I)化合物之一種鹽類轉化為另一種鹽類。
所有三種反應通常在溶液中進行。所得鹽類可沈澱出來且藉由過濾進行收集，或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽類之離子化程度可從完全離子化改變幾乎非離子化。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類可以非溶劑化及溶劑化形式存在。本文中使用術語‘溶劑合物’在本文中用以描述包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類及一或多種醫藥上可接受之溶劑分子(例如乙醇)的分子複合物。當該溶劑為水時，使用術語‘水合物’。本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括其中結晶之溶劑可經(例如)D2O、d6-丙酮及d6-DMSO同位素取代之溶劑合物。
有機水合物之目前公認的分類系統為定義分離位置、通道或金屬-離子配位水合物的分類系統，參見K.R.Morris之Polymorphism in Pharmaceutical Solids(H.G.Brittain編，Marcel Dekker，1995)，該文獻以引用的方式 併入本文中。分離位置水合物為藉由插入有機分子而使水分子從彼此直接接觸者分離的水合物。在通道水合物中，水分子處於晶格通道中，在該等通道中彼等緊挨著其他水分子。在金屬離子配位水合物中，水分子與金屬離子鍵結。
當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有與濕度無關的明確定義之化學計量。然而當溶劑或水微弱結合時(如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中)，水/溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在該等情況下，非化學計量將成為常態。
本發明化合物可以完全非晶形至完全晶形範圍內之固態連續體存在。術語‘非晶形’係指其中物質缺乏分子級之長範圍有序之狀態，且取決於溫度，可呈現固體或液體之物理性質。通常該等物質不產生獨特X射線繞射圖式，且儘管呈現固體之性質，但更正式地描述為液體。一旦加熱，發生從固體性質改變至液體性質，其特徵為狀態改變，通常係二級(‘玻璃轉移’)。術語‘晶形’係指其中物質具有分子級之規則有序內部結構且產生具有定義峰之獨特X-射線繞射圖式之固相。該等物質在充分加熱時將亦呈現液體性質，但固體至液體之改變特徵為相變，通常一級(‘熔點’)。
本發明之範圍內亦包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類的多組分複合物(非鹽及溶劑合物)，其中藥物及至少一種其他組分以化學計量或非化學計量之量存在。此類 型之複合物包括籠形物(藥物-主體包合複合物)及共晶體。後者通常定義為經由非共價相互作用結合在一起之中性分子組分的晶形複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、藉由從溶劑中再結晶或藉由將該等組分一起物理研磨而製得-參見O.Almarsson及M.J.Zaworotko之Chem Commun,17,1889-1896(2004)，其以引用的方式併入本文中。關於多組分複合物之一般性回顧，參見Haleblian之J Pharm Sci,64(8),1269-1288(1975年8月)，其以引用的方式併入本文中。
本發明化合物當經歷適當條件時亦可以介晶態(介相或液晶)存在。介晶態為介於真正結晶態與真正液態(熔體或溶液)之間的中間態。因溫度變化所引起的介晶現象描述為‘熱致性(thermotropic)’，而因添加第二組分(諸如水或另一溶劑)所引起的介晶現象描述為‘溶致性(lyotropic)’。具有形成溶致性介相之潛能的化合物描述為‘兩親媒性(amphiphilic)’且由具有離子性(諸如-COO-Na+、-COO-K+、或-SO3 -Na+)或非離子性(諸如-N-N+(CH3)3)極性頭基之分子組成。關於更多資訊，請參見N.H.Hartshorne及A.Stuart之Crystals and the Polarizing Microscope，第4版(Edward Arnold,1970)，其以引用的方式併入本文中。
本發明化合物可以前藥投與。因此本身可具有少許或不具有藥理活性之式(I)化合物的某些衍生物當投入身體內或身體上時可轉化成具有所要活性之式(I)化合物，例如藉 由水解或酵素裂解。該等衍生物稱為‘前藥’。更多使用前藥的資訊可見於‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14冊，ACS Symposium Series(T Higuchi和W Stella)和‘Bioreversible Carriers in Drug Design’，Pergamon Press，1987(ed.E B Roche、American Pharmaceutical Association)。
前藥可例如藉由以熟習此項技術者已知為‘前部分’之某些部分置換存於式(I)化合物中之適當官能性而製得，如(例如)H Bundgaard之"Design of Prodrugs"(Elsevier，1985)中所述。
前藥之實例包括磷酸酯前藥，諸如磷酸二氫酯或磷酸二烷基(例如二-第三丁基)酯前藥。根據前述實例之置換基團的其他實例及其他前藥類型之實例可見於前述參考文獻。
亦包括在本發明之範圍內者為式(I)化合物之代謝物，亦即投與藥物時活體內形成的化合物。根據本發明之代謝物的一些實例在式(I)化合物含有苯基(Ph)部分之情形中，包括其苯酚衍生物(-Ph>-PhOH)。
含有一或多個不對稱碳原子之本發明化合物可以二或多種立體異構體存在。包括在本發明之範圍內者為本發明化合物之所有立體異構體及其一或多者之混合物。
用於製備/分離個別鏡像異構物的習知技術包括自適當光學純前驅物之手性合成或使用例如手性高效液相層析法(HPLC)之外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)的解析。
或者，可將外消旋物(或消旋物前驅物)與適當光學活性化合物(例如，醇)，或在其中式(I)化合物含有酸性或鹼性部分之情形中與鹼或酸(諸如1-苯基乙胺或酒石酸)反應。可藉由層析法及/或分段結晶法將所得非鏡像異構物混合物分離，及將非鏡像異構物中之一或二者以熟悉該項技術者熟知的方式轉化成對應的純鏡像異構物。
本發明之手性化合物(及其手性前驅物)可使用層析法(通常為HPLC)在不對稱樹脂上使用由含有從0至50體積%之異丙醇(通常為從2%至20%)及從0至5體積%之烷胺(通常為0.1%二乙胺)之烴(通常為庚烷或己烷)所組成之移動相獲得為富含鏡像異構物之形式。該析出液之濃縮提供該富含混合物。
立體異構物之混合物可藉由熟悉該項技術者已知的習用技術分離；參見，例如E.L.Eliel和S.H.Wilen之“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley,New York,1994)。
本發明之範圍包括本發明化合物之所有晶形，包括其外消旋物及外消旋混合物(晶團)。立體異構晶團亦可藉由才描述於上之習知技術來分離。
本發明之範圍包括所有醫藥上可接受的同位素標記之式(I)化合物，其中一或多個原子係經具有相同原子序但原子質量或質量數不同於自然中佔優勢之原子質量或質量數之原子替換。
適合於包括在本發明化合物內之同位素的實例包括下 列之同位素：氫(諸如2H和3H)、碳(諸如11C、13C和14C)、氯(諸如36Cl)、氟(諸如18F)、碘(諸如123I和125I)、氮(諸如13N和15N)、氧(諸如15O、17O和18O)、磷(諸如32P)及硫(諸如35S)。
某些的經同位素標記之本發明化合物(例如，彼等併入放射活性同位素者)可用於藥物及/或受質組織分布的研究。放射活性同位素氚(亦即3H)和碳-14(亦即14C)鑑於彼等容易併入及現成的偵測方式而對此目的特別有用。以較重的同位素(諸如氘，亦即2H)取代可供給由較大的代謝安定性所產生的某些治療優勢(例如，活體內半衰期增加或劑量需求減少)，且因此在一些狀況中可為較佳。以正子放射同位素(諸如11C、18F、15O和13N)取代可用於檢查受質受體佔有率之正子發射斷層掃描(PET)研究。
經同位素標記之式(I)化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術製備，或藉由與附隨實施例及製備中所述之方法類似的方法，使用經同位素適當標記之試劑替代先前所用之非標記試劑製備。
亦在本發明之範圍內者為如下文中所定義之中間化合物、其所有鹽類、溶劑合物及複合物，以及如上文中就式(I)化合物所定義之其鹽類的所有溶劑合物及複合物。本發明包括上述物質之所有多晶形及其晶體習性。
當製備根據本發明之式(I)化合物時，熟習此項技術者可例行地選擇中間之形式，其為此目的提供最佳特徵組合。該等特徵包括中間形式之熔點、溶解度、可加工性及 產率和分離時可純化的產物之容易性。
本發明化合物可藉由該項技術中已知用於製備類似結構之化合物的任何方法來製備。特別是，本發明化合物可藉由參照以下流程所述的程序，或藉由實施例中所述之具體方法，或藉由任一者之類似方法製備。
熟習該項技術者將理解：下列流程中所述的實驗條件為用於進行所示的變化之適當條件的說明，且可需要或期望改變用於製備式(I)化合物的精確條件。另外應理解：可能需要或期望以與流程中所述不同的順序進行轉變，或修改一或多個轉變，以提供所要的本發明化合物。
此外，熟習該項技術者應瞭解：可需要或期望在合成本發明化合物之任一階段保護一或多個敏感基團，以防止不要之副反應。特別地，可需要或期望保護胺基或羧酸基團。製備本發明化合物中所用之保護基可以習用方式使用。參見(例如)彼等在'Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis'，Theodora W Greene及Peter G M Wuts所著，第四版，(John Wiley and Sons,2006)中所闡述者，特別是第7章(“Protection for the Amino Group”)，其以引用的方式併入本文中，其亦闡述用於移除該等基團之方法。
在以下通用方法中，除非另有說明，否則R1、X1和m如先前對於式(I)化合物所定義。
根據第一種方法，式(I)化合物可如流程1所示從式(II)和(III)之化合物製備。
式(I)化合物可根據方法步驟(i)藉由偶合式(II)和(III)之化合物製備。磺醯胺形成反應在鹼性反應條件有或沒有DMAP下進行。較佳條件包含DMAP在無水吡啶中，從30-60℃；NMM或三乙胺併用有機溶劑諸如DCM、THF、DME和DCE；在單一溶劑諸如無水吡啶或乙腈中攪拌；或六甲基二矽氮烷鋰、在THF中、在從4℃至室溫下。
根據第二種方法，式(I)化合物(其中R1為對-F)可如流程2說明相互轉化成對應式(I)化合物(其中R1為(C1-C4)烷氧基或OH)，其中R6為(C1-C4)烷基，H或羥基保護基，諸如2-(甲基磺醯基)乙基。
相互轉換可根據方法步驟(ii)進行，芳族親核取代反應，如果需要，接著方法步驟(iii)，去保護反應。
較佳方法步驟(ii)條件包含磷酸鉀、在DMSO中、在 80℃下。當磺醯胺-NH-被保護時，較佳方法步驟(ii)條件包含氫化鈉、在NMP中、在室溫下，接著根據方法步驟(iii)藉由在二噁烷中之HCl中攪拌去保護。
當R6為羥基保護基(諸如2-(甲基磺醯基)乙基)時，此可在方法步驟(iii)之酸去保護條件下除去，以提供R1為OH。
熟習此項技術者將認知可能要(例如)用二甲氧基苯甲基或第三丁氧羰基保護磺醯胺-NH-；移除此保護基也可在流程2方法步驟(iii)中所述的條件下進行。
根據第三種方法，式(I)化合物(其中R2為腈)可藉由氧化水解反應相互轉化成對應式(I)化合物(其中R2為一級甲醯胺)。較佳條件包括碳酸鉀和過氧化氫、在DMSO中、在室溫下。
式(II)、(III)和(IV)之化合物為市售，自文獻得知，藉由熟習此項技術者熟知之方法容易地製備或可根據本文所述之製備來製造。
製備式(I)化合物之所有新穎方法及用於該等方法中之對應新穎中間物形成本發明之其他態樣。
意欲用於醫藥用途之本發明化合物可以晶形或非晶形產物形式投與，或可以完全非晶形至完全結晶範圍內之固態連續體的形式存在。彼等可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥之方法例如以固體柱塞、粉末或薄膜形式獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的。
彼等可單獨投與，或與本發明之一或多種其他化合物 組合或與一或多種其他藥物(或以其任何組合形式)組合投與。一般而言，彼等將以與一或多種醫藥上可接受之賦形劑結合之調配物形式投與。術語’賦形劑’使用於本文中以描述除本發明化合物以外的任何成分。賦形劑之選擇將在很大程度上取決於諸如特定投與模式、賦形劑對溶解度及穩定性之影響及劑型性質之因素。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含本發明化合物連同一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
適合於遞送本發明化合物的醫藥組成物及彼等之製備方法對於熟習此項技術者將是顯而易知的。該等組成物及彼等之製備方法可見於例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，第19版(Mack Publishing Company,1995)。
適合之投與模式包括經口投與、腸胃外投與、局部投與、吸入/鼻內投與、直腸/陰道內投與及經眼/經耳投與。
適合於上述投與模式之調配物可調配為即刻釋放型及/或改良釋放型。改良釋放型調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。
本發明化合物可口服投與。口服投與可包括吞嚥，使得化合物進入胃腸道，或可使用頰內或舌下投與，藉此使化合物直接從口進入血流中。適合於口服投與之調配物包括固體調配物(諸如錠劑、含有微粒之膠囊、液體或粉末)；菱形錠(包括經液體填充)、咀嚼劑、多微粒及奈米微粒、凝膠、固溶體、脂質體、薄膜、栓劑(ovule)、噴霧 劑、液體調配物以及頰/黏膜黏附貼片。
液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配物可用作軟膠囊或硬膠囊中之填充劑，且通常包含載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當之油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由將例如來自藥囊之固體復原來製備。
本發明化合物亦可以快速溶解、快速崩解之劑型使用，諸如Liang及Chen之Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，(2001)中所述者。
對於錠劑劑型，視劑量而定，藥物可佔劑型之1重量%至80重量%，更通常佔劑型之5重量%至60重量%。除藥物外，錠劑通常亦含有崩解劑。崩解劑之實例包括澱粉羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑將包含劑型之1重量%至25重量%，較佳5重量%至20重量%。
黏合劑一般用以將錠劑調配物賦予內聚性質。適當黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然膠及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、無水物、等等)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱 粉及磷酸氫二鈣二水合物。
錠劑亦可隨意包含界面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80)及滑動劑(諸如二氧化矽及滑石)。當存在時，界面活性劑可包含錠劑之0.2重量%至5重量%，且滑動劑可包含錠劑之0.2重量%至1重量%。
錠劑通常亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常包含錠劑之0.25重量%至10重量%，較佳0.5重量%至3重量%。其他可能成分包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑、防腐劑及味覺掩蔽劑(taste-masking agent)。
例示性錠劑含有至多約80%藥物、約10重量%至約90重量%黏合劑、約0重量%至約85重量%稀釋劑、約2重量%至約10重量%崩解劑及約0.25重量%至約10重量%之潤滑劑。錠劑摻合物可直接或藉由滾筒壓縮以形成錠劑。錠劑摻合物或摻合物之部分可替代地在製錠之前進行濕式造粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融凝結或擠壓。最終調配物可包含一或多個層且可經塗佈或未經塗佈；其甚至可囊封。錠劑之調配討論於H.Lieberman及L.Lachman之“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets”，第1冊(Marcel Dekker,New York,1980)中。
用於本發明目的之適當改良釋放調配物係描述於美國專利第6,106,864號中。其他適當釋放技術諸如高能分散液及滲透和經塗佈粒子之詳情見於Verma等人之 “Pharmaceutical Technology On-line”，25(2)，1-14，(2001)中。在WO 00/35298中描述使用口嚼錠以達成控制釋放。
本發明化合物亦可直接投進血流、肌肉或內臟器官內。用於腸胃外投與之適當方式包括靜脈內投與、動脈內投與、腹膜內投與、鞘內投與、心室內投與、尿道內投與、胸骨內投與、顱內投與、肌肉內投與及皮下投與。用於腸胃外投與之適合裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸液技術。
腸胃外調配物通常為水溶液，其可含有賦形劑諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳緩衝至3至9之pH值)，但對於一些應用而言，彼等可更適當地調配為無菌非水性溶液或待與適當媒液(諸如無菌無熱原水)結合使用之乾燥形式。
舉例而言，藉由凍乾在無菌條件下製備腸胃外調配物可使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術容易地完成。
用於製備腸胃外溶液之式(I)化合物的溶解度可藉由使用適當的調配技術(諸如併入溶解度增強劑)來增加。用於腸胃外投與之調配物可調配為即刻釋放型及/或改良釋放型。改良釋放調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。因此，本發明化合物可調配為固體、半固體或搖溶性液體，以供作為提供活性化合物之改良釋放的植入式儲積器投與。該等調配物之實例包括經藥物塗佈之支架及聚(dl-乳酸-羥基 乙酸)共聚物(PGLA)微球體。
本發明化合物亦可局部投與至皮膚或黏膜，即，經皮膚或經皮投與。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜劑、軟膏、敷粉、敷料、泡體、薄膜、皮膚貼片、薄片(wafer)、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用微脂體。典型載劑包括醇、水、礦油、液態石蠟、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可合併穿透增強劑-參見，例如Finnin和Morgan，J Pharm Sci,88(10),955-958(October 1999)。
局部投與之其他方式包括藉由電穿孔法、離子導入法、超音波透入法(phonophoresis)、超音波導入法(sonophoresis)及微針式或無針式(例如PowderjectTM、BiojectTM、等等)注射來遞送。
本發明化合物亦可經鼻內或藉由吸入投與，其通常係於乾粉形式(單獨，以混合物形式，例如與乳糖之乾摻合物；或以混合型組分粒子形式，例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合)自乾粉吸入器投與，或以氣霧劑噴霧自使用或不使用適當推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)之加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力學來產生細霧之霧化器)或氣霧器投與。為了鼻內使用，粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。
加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器含有本發明化合物之溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或 適合於分散、溶解或延長活性物釋放之適當替代劑、作為溶劑的推進劑及隨意的界面活性劑，諸如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
在以乾粉或懸浮液調配物使用之前，將藥物產物微米化至適合於以吸入輸送之大小(通常小於5微米)。此可藉由任何適當的粉碎方法(諸如螺旋噴射碾磨、流化床噴射碾磨、形成奈米粒子之超臨界流體處理、高壓均質化或噴霧乾燥)達成。
使用於吸入器或吹入器中的膠囊(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素所製成)、泡殼及藥匣可經調配以含有本發明化合物、適當粉末底質(諸如乳糖或澱粉)及效能改質劑(諸如1-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)之粉末混合物。乳糖可為無水或於單水合物之形式，較佳為後者。其他適當賦形劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用於使用電流體動力學來產生細霧之霧化器中的適當溶液調配物每次驅動可含有從1μg至20mg之本發明化合物，且驅動體積可從1μl改變至100μl。典型的調配物可包含式(I)化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉。可取代丙二醇使用之替代溶劑包括甘油和聚乙二醇。
可將適當調味劑(諸如薄荷醇和左薄荷醇(levomenthol))或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)加至彼等意欲用於吸入/鼻內投與之本發明調配物中。
在乾粉吸入器及氣霧劑的情況下，劑量單位係利用遞 送計量之量的閥決定。根據本發明之單位通常配置成投與經計量之劑量或含有1μg至100mg的式(I)化合物之"噴出"(puff)。每日總劑量通常在1μg至200mg之範圍，其可以單一劑量投與，或更常見的是分成一天數劑量投與。
本發明化合物可經直腸/陰道(例如呈栓劑、子宮托栓劑、殺微生物劑、陰道環或灌腸劑形式)投與。可可脂為傳統栓劑基質，但視情況可使用各種眾所周知的替代品。
本發明化合物亦可直接投與至眼睛或耳朵，其通常係呈等滲透壓性經pH調整之無菌食鹽水中的微米化懸浮液或溶液之滴劑形式。適合於經眼睛和耳朵投與之其他調配物包括軟膏、生物可降解(例如，可吸收之凝膠海綿、膠原蛋白)和非生物可降解(例如，聚矽氧)之植入物、薄片、鏡片及微粒或泡狀系統，諸如非離子界面活性劑囊泡(niosome)或微脂體。可將聚合物(諸如交聯之聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多醣聚合物(例如，結蘭膠(gelan gum))可與防腐劑(諸如羥基氯苯胺(benzalkonium chloride))一起併入。該等調配物亦可以離子導入遞送。
本發明化合物可與可溶性巨分子實體(諸如環糊精及其適當衍生物或含聚乙二醇之聚合物)合併，以改良彼等使用於上述投與模式中任一者中的溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用率及/或安定性。
例如，發現藥劑-環糊精複合物通常可用於大部分劑 型及投與途徑。可使用包含型或非包含型複合物。作為與藥物直接複合的替代，可使用環糊精作為輔助添加劑，即，作為載劑、稀釋劑或助溶劑。最常用於該等目的者為α-、β-及γ-環糊精，其實例可見於國際專利申請案號WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148中。
就投與至人類患者而言，本發明化合物之每日總劑量通常在1mg至10g，諸如10mg至1g，例如25mg至500mg範圍，當然，此取決於投與模式及效力。例如，經口投與可能需要50mg至100mg之每日總劑量。每日總劑量可以單一或分次劑量投與及可於醫師判斷下落在本文所給的典型範圍之外。此等劑量係以平均具有約60kg至70kg體重之人類對象為基準計。醫師當可輕易地確定體重落在該範圍之外的對象(諸如嬰兒及老年人)之劑量。
如上所述，本發明之化合物係有用的，因為彼等在動物中呈現藥理學活性，亦即，URAT1抑制作用。更具體言之，本發明之化合物適用於治療須以URAT1抑制劑治療的失調。較佳地，該動物為哺乳動物，更佳為人類。
在本發明之另一態樣中，提供一種用作藥物之本發明化合物。
在本發明之另一態樣中，提供一種用於治療須以URAT1抑制劑治療的失調之本發明化合物。
在本發明之另一態樣中，提供一種以本發明之化合物於製備用於治療須以URAT1抑制劑治療的失調之藥物的用途。
在本發明之另一態樣中，提供一種治療動物(較佳係哺乳動物，更佳係人類)之須以URAT1抑制劑治療的失調之方法，其包含將治療有效量之本發明化合物投與該動物。
須以URAT1抑制劑治療的失調包括與人類及其他哺乳動物中高含量尿酸相關聯之疾病，包括(但不限於)高尿酸血症、無症狀高尿酸血症、痛風(包括幼年型)、痛風性關節炎、發炎性關節炎、關節發炎、尿酸鹽晶體沉積關節中、痛風石性痛風、慢性腎病、腎石病(腎結石)、萊-尼(Lesch-Nyhan)症候群及凱利-西格米勒(Kelley-Seegmiller)症候群。
高尿酸血症可由血液尿酸含量超過6.8mg/dL定義。關於管理高尿酸血症之指南推薦目的在於應維持減低血液尿酸含量直到該等血液尿酸含量減低至低於6.0mg/Dl(諸如，低於5.0mg/dL)之治療。
熟習此項技藝者當明瞭雖然根據定義為無症狀，然而無症狀高尿酸血症可導致與高尿酸含量相關聯之疾病發作。
熟習此項技藝者亦將明瞭式(I)化合物可用於治療與一或多種與下列其他疾病一起存在之高尿酸血症：諸如腎衰竭、2型糖尿病、心血管疾病(例如高血壓、心肌梗塞、心臟衰竭、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、動脈粥樣硬化、心絞痛、動脈瘤、高血脂症及中風)、肥胖症、代謝症候群、骨髓增生性疾病、淋巴增生性疾病及與諸如利尿劑 (例如噻嗪(thiazide))、免疫抑制劑(例如，環孢黴素治療)、化療劑(例如順鉑)或阿斯匹靈之某些藥療相關聯之疾病。
熟習此項技藝者亦應明瞭式(I)之化合物可用於治療器官移植後存在之高尿酸血症。
特別是在治療與提高之血液尿酸含量相關聯之疾病中，URAT1抑制劑可有效地與另一種藥理學活性化合物、或與二或多種其他藥理學活性化合物組合。該等組合可提供包括患者順服性、給藥方便性及協同活性之顯著優點的可能性。
在隨後的組合中，本發明之化合物可與一或多種其他治療劑或治療劑等組合同時、依序或分開地投與。
式(I)之化合物可與一或多種另外治療劑組合投與。受關注之治療劑包括彼等可亦減低血液尿酸含量者。受關注之其他治療劑包括彼等可減低發炎或疼痛者。一或多種另外治療劑可選自下列任何治療劑或治療劑之類型：●黃嘌呤氧化酶抑制劑(例如異嘌呤醇(allopurino)、非布索坦(febuxostat)或巰異嘌呤(tisopurine))；●嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑(例如烏樂地辛(ulodesine))；●尿酸酶(例如培戈洛酶(pegloticase)或拉布立酶(rasburicase))；●促尿酸排泄劑，諸如，抑制一或多種負責在腎臟 或腸道部位處再吸收尿酸回至血液中的轉運體之藥劑，例如，另一URAT1抑制劑(例如苯溴馬隆(benzbromarone)、PN2107或RDEA3170)；葡萄糖轉運體(GLUT)抑制劑，諸如GLUT9抑制劑；有機陰離子轉運體(OAT)抑制劑，諸如OAT4抑制劑或OAT10抑制劑；或抑制一或多種上述轉運體之藥劑，諸如苯碘達隆(benziodarone)、依溴二酮(isobromindione)、丙磺舒(probenecid)、苯磺唑酮(sulphinpyrazone)、阿洛芬酯(arhalofenate)、曲尼司特(tranilast)、萊西那德(lesinurad)或KUX-1151；●以其他方式發揮血液尿酸減低作用之藥劑，諸如胺氯地平(amlodipine)、阿托伐他汀(atorvastatin)、非諾貝特(fenofibrate)或吲哚美辛(indomethacin)；●抗發炎藥物，諸如NSAID(例如塞來考昔(celecoxib))、秋水仙素、類固醇、介白素1抑制劑(例如利洛納塞(rilonacept))或調節發炎體訊號級聯之藥劑(例如IRAK4抑制劑)；或●減低疼痛之藥劑，諸如，離子通道調節劑(例如，Nav1.7、TRPV1或TRPM2之抑制劑)。
本發明範圍內亦包括本發明化合物與一或多種可減慢本發明化合物之代謝速率且因而導致在患者中增加之暴露量的另外治療劑之組合。以此方式增加暴露量被稱為增強。此具有增加本發明化合物的藥效或減低達成與未增強之劑量相同藥效所需的劑量之優點。本發明化合物的代謝包括藉由P450(CYP450)酵素(特別是CYP 3A4)進行之氧化 過程及藉由UDP葡糖醛醯轉移酶及硫酸化酵素進行之結合。因此，可用於增加患者暴露至本發明化合物之藥劑為彼等可充當細胞色素P450(CYP450)酵素之至少一種同功型的抑制劑者。可有益地被抑制之CYP450的同功型包括(但不限於)CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4。可用於抑制CYP 3A4之適當藥劑包括利托那韋(ritonavir)、沙喹那韋(saquinavir)、酮康唑(ketoconazole)、N-(3,4-二氟苯甲基)-N-甲基-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)胺基]磺醯基}苯甲醯胺和N-(1-(2-(5-(4-氟苯甲基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙醯基)哌啶-4-基)甲烷磺醯胺。
亦在本發明範圍中的是其中至少一者包含本發明化合物之二或多種醫藥組成物可方便地組合而呈適合於該等組成物之共同投與的套組之形式。因此，本發明之套組包含其中至少一者包含本發明化合物之二或多種分開的醫藥組成物、及分開地保留該等組成物之裝置(諸如容器、分隔瓶、或分隔箔包裝)。該種套組之一實例為用於錠劑、膠囊等等之包裝的悉知泡殼包裝。本發明之套組特別適合於投與不同劑型，例如，口服及腸胃外，適合於在不同給藥間隔投與分開的組成物，或適合於對滴定彼此分開的組成物。為了有助於順服性，該套組通常包括針對於投藥之指示及可備有所謂的記憶輔助物。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥產品(諸如，呈套組之形式)，其包含本發明之化合物連同一或多種另外 治療活性劑一起作為用於同時、分開或依序地用於治療須以URAT1抑制劑治療的失調之組合製劑。
應瞭解本文中所有提及的治療包括治愈性、緩解性及預防性治療。
在稍後陳述於說明中之非限制實施例和製備中及在前述流程中，下列的縮寫、定義及分析步驟可指：AcOH為乙酸；aq為水性；br為寬峰℃為攝氏度；CDCl3為氘氯仿；δ為化學位移；d為雙重峰；DCE為二氯乙烷；DCM為二氯甲烷；亞甲基氯；DEA為二乙胺；DMAP為二甲胺基吡啶；DME為二甲氧基乙烷；DMSO為二甲亞碸；EtOAc為乙酸乙酯；g為克；HCl為鹽酸； HPLC為高效液相層析；L為升；LCMS為液相層析質譜法(Rt=滯留時間)；m為多重峰；M為莫耳濃度；MeCN為乙腈；MeOH為甲醇；mg為毫克；MHz為百萬赫；min為分鐘；mL為毫升；mmol為毫莫耳；mol為莫耳；MS m/z為質譜法峰；NaHCO3為碳酸氫鈉；NaOH為氫氧化鈉；NH3或NH4OH為氨或氫氧化銨；NMM為N-甲基嗎啉；NMR為核磁共振；pH為氫離子度；ppm為百萬分之一；py為吡啶；q為四重峰；Rt為滯留時間； s為單峰；t為三重峰；TBME為第三丁基二甲基醚；TEA為三乙胺；TFA為三氟乙酸鹽；THF為四氫呋喃；μL為微升；及μmol為微莫耳
1H和19F核磁共振(NMR)光譜在所有情況中與提出的結構一致。特徵化學位移(δ)以百萬分點給予，低場自四甲基矽烷(就1H-NMR而言)及高場自三氯-氟-甲烷(就19F NMR而言)，使用習知之縮寫以指定主峰：例如，s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。常見溶劑使用以下縮寫：CDCl3，氘氯仿；d6-DMSO，氘二甲亞碸；及CD3OD，氘甲醇。
使用電噴霧電離(ESI)或大氣壓化學電離(APCI)記錄質譜MS(m/z)。
在相關之情況下且除非另有說明，否則所提供的m/z數據係就同位素19F、35Cl、79Br和127I而言。
分子庫流程方案(librany protocol)1
其中R1和X1係如上述式(I)中所述。
將適當磺醯氯在無水吡啶中之0.33M溶液(300μL，100μmol)接著DMAP(10μmol)加至適當胺(X1NH2，100μmol)在無水吡啶(300μL)中之溶液。在真空中濃縮和藉由下述三種製備型HPLC方法之一者純化之前，將反應混合物在30℃下搖動16小時。使用於各化合物之有機梯度係描述於下表中。
製備型HPLC方法A：Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm，8μm；移動相A：MeCN，移動相B：在水中之0.225%甲酸。梯度時間10分鐘；流速30mL/min。
製備型HPLC方法B：YMC-Actus Triart C18 150×30mm，5μm；移動相A：MeCN，移動相B：在水中之0.225%甲酸。梯度時間10分鐘；流速30mL/min。
製備型HPLC方法C：DIKMA Diamonsil(2)C18；移動相A：MeCN，移動相B：在水中之0.225%甲酸。梯度時間8分鐘；流速35mL/min。
下表中引用的滯留時間係使用下列三種LCMS方法之一獲得：LCMS方法A：XBRIDGE 50×2.1mm，5μm；移動相A：在水中之0.0375% TFA；移動相B：在MeCN中之0.01875% TFA；梯度從1% B於0.60分鐘至5% B，進一步於4.00分鐘至100% B和於4.30至4.70分鐘最後回到1% B；流速0.8mL/min。
LCMS方法B：XBRIDGE 50×2.1mm，5μm；移動 相A：在水中之0.0375% TFA；移動相B：在MeCN中之0.01875% TFA；梯度從10% B於4.00分鐘至100% B和於4.30至4.70分鐘最後回到1% B；流速0.8mL/min。
LCMS方法C：XBRIDGE 50×2.1mm，5μm；移動相A：在水中之0.05% NH4OH；移動相B：100% MeCN；梯度從5% B於3.40分鐘至100% B，保持於100% B至4.20分鐘和於4.21-4.70分鐘最後回到5% B；流速0.8mL/min。
根據就分子庫流程方案1所述之方法使用2-(三氟甲基)苯磺醯氯、2-氯苯磺醯氯或2-氰基苯磺醯氯和適當胺製備實施例1-66之化合物。其中分離出呈甲酸鹽之所述標題化合物。
分子庫流程方案2
其中R1、X1和m係如上述式(I)中所述。
將適當磺醯氯在無水吡啶中之0.275M溶液(300μL，82.5μmol)接著DMAP(1.8mg，15μmol)加至適當胺(X1NH2)在無水吡啶(300μL，75μmol)中之0.25M溶液。在真空中濃縮和藉由下述五種製備型HPLC方法之一純化之前，將反應混合物在60℃下搖動16小時。使用於各化合物之有機梯度係描述於下表中。
製備型HPLC方法A：Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm，8μm；移動相A：MeCN，移動相B：在水中之0.225%甲酸。梯度時間8分鐘；流速30mL/min。
製備型HPLC方法Ai：Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm，8μm；移動相A：MeCN，移動相B：氫氧化銨(pH=10)。梯度時間12分鐘；流速25mL/min。
製備型HPLC方法B：Waters Sunfire C8 150×30mm，5μm；移動相A：MeCN，移動相B：在水中之0.225%甲酸。梯度時間8分鐘；流速40mL/min。
製備型HPLC方法C：DIKMA Diamonsil C18 200×25mm，5μm；移動相A：MeCN，移動相B：在水中之0.225%甲酸。梯度時間10分鐘；流速25mL/min。
製備型HPLC方法D：Agela DuraShell C18 150×21.2mm，5μm；移動相A：MeCN，移動相B：在水中之0.225%甲酸。梯度時間12分鐘；流速25mL/min。
下表中引用的滯留時間係使用下列二種LCMS方法之一獲得：LCMS方法A：XBRIDGE 50×2.1mm，5μm；移動相A：在水中之0.05% NH4OH；移動相B：100% MeCN；梯度從5% B於3.40分鐘至100% B，保持於100% B至4.20分鐘和於4.21至4.70分鐘最後回到5% B；流速0.8mL/min。
LCMS方法B：XBRIDGE 50×2.1mm，5μm；移動相A：在水中之0.05% NH4OH；移動相B：100% MeCN；梯度從1% B於3.40分鐘至100% B，保持於100% B至4.20分鐘和於4.21至4.70分鐘最後回到1% B；流速0.8mL/min。
根據就分子庫流程方案2所述之方法使用下列五種胺類和如下表中所述之適當磺醯氯製備實施例67-129之化合物。
胺類：2-胺基苯甲腈、3-胺基苯甲腈、2-胺基-6-氯苯甲腈、5-胺基-2-氯苯甲腈和4-胺基-2-氯苯甲腈。
分子庫流程方案3
其中R1和X1係如上述式(I)中所述。
將適當磺醯氯在無水吡啶中之1.2M溶液(100μL，120μmol)接著DMAP(2mg，20μmol)加至適當胺(X1NH2，100μmol)在無水吡啶(600μL)中之溶液。在真空中濃縮和藉由下述四種製備型HPLC方法之一純化之前，將反應混合物在30℃下搖動2小時，接著60℃經16小時。使用於各化合物之有機梯度係描述於下表中。
製備型HPLC方法A：Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm，8μm；移動相A：MeCN，移動相B：在水中之0.225%甲酸。梯度時間8分鐘；流速30mL/min。
製備型HPLC方法B：Waters Sunfire C8 150×30mm，5μm；移動相A：MeCN，移動相B：在水中之0.225%甲酸。梯度時間8分鐘；流速40mL/min。
製備型HPLC方法C：YMC-Actus Triart C18 150×30mm，5μm；移動相A：MeCN，移動相B：在水中之0.225%甲酸。梯度時間9分鐘；流速30mL/min。
製備型HPLC方法D：Agela DuraShell C18 150×21.2mm，5μm；移動相A：MeCN，移動相B：在水中之0.225%甲酸。梯度時間10分鐘；流速30mL/min。
下表中引用的滯留時間係使用下列三種LCMS方法之一獲得：LCMS方法A：XBRIDGE 50×2.1mm，5μm；移動相A：在水中之0.0375% TFA；移動相B：在MeCN中之0.01875% TFA；梯度從1% B於0.60分鐘至5% B，進一 步於4.00分鐘至100% B和於4.30-4.70分鐘最後回到1% B；流速0.8mL/min。
LCMS方法B：XBRIDGE 50×2.1mm，5μm；移動相A：在水中之0.0375% TFA；移動相B：在MeCN中之0.01875% TFA；梯度從10% B於4.00分鐘至100% B和於4.30至4.70分鐘最後回到1% B；流速0.8mL/min。
LCMS方法C：XBRIDGE 50×2.1mm，5μm；移動相A：在水中之0.05% NH4OH；移動相B：100% MeCN；梯度從5% B於3.40分鐘至100% B，保持於100% B至4.20分鐘和於4.21至4.70分鐘最後回到5% B；流速0.8mL/min。
根據就分子庫流程方案3所述之方法使用2-氰基苯磺醯氯或2-(三氟甲基)苯磺醯氯和如下所述之適當胺製備實施例130-175之化合物。其中分離出呈甲酸鹽之所述標題化合物。
1 4-胺基-2-羥苯磺酸乙酯可根據如WO 2001017956中所述之3-胺基-2-氯-6-(乙基磺醯基)酚之合成製備。
分子庫流程方案4
其中R1、X1和m係如上述式(I)中所述。
將適當胺在無水吡啶中之0.4M溶液(X1NH2，250μL，100μmol)加至適當磺醯氯在無水吡啶中之0.48M溶液(250μL，120μmol)。在真空中濃縮和藉由下述二種製備型HPLC方法之一純化之前，將反應混合物在30℃下搖動2小時，接著60℃經16小時。使用於各化合物之有機梯度係描述於下表中。
製備型HPLC方法A：Boston Symmetrix ODS-H 150×30mm，5μm；移動相A：乙腈，移動相B：在水中之0.1% TFA。梯度時間8分鐘；流速30mL/min。
製備型HPLC方法B：Kromasil Eternity-5 C18 150×30mm，5μm；移動相A：乙腈，移動相B：在水中之0.1% TFA。梯度時間10分鐘；流速30mL/min。
下表中引用的滯留時間係使用下列二種LCMS方法之一獲得：LCMS方法A：XBRIDGE 50×2.1mm，5μm；移動相A：TFA在水中之0.0375%；移動相B：在MeCN中之0.01875% TFA；梯度從1% B於0.60分鐘至5% B，於4.00分鐘進一步至100% B和於4.30至4.70分鐘最後回到1% B；流速0.8mL/min。
LCMS方法B：XBRIDGE 50×2.1mm，5μm；移動相A：在水中之0.0375% TFA；移動相B：在MeCN中之0.01875% TFA；梯度從10% B於4.00分鐘至100% B和 於4.30至4.70分鐘最後回到1% B；流速0.8mL/min。
根據分子庫流程方案4所述之方法使用5-溴吡啶-3-胺和如下所述之適當磺醯氯製備實施例176-184之化合物。其中分離出呈甲酸鹽之所述標題化合物。
實施例185 N-(3-羥吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺醯胺
將NMM(111μL，1mmol)接著2-三氟甲基苯磺醯氯在DCM中之1M溶液(100μL，1mmol)加至2-胺基吡啶-3-醇(1mmol)在THF(5mL)中之溶液。在真空中濃縮之前，將反應混合物在室溫下靜置18小時以提供標題化合物。
根據實施例185之方法使用如下所述之適當胺和磺醯氯製備實施例186-200之化合物。
實施例201 2-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯磺醯胺
方法1
將2-三氟甲基苯磺醯氯(52.4mL，340mmol)加至6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(50g，308mmol)在乙腈(500mL)和吡啶(75mL)中之冷卻溶液並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮和將殘餘物用20%檸檬酸(500mL)稀釋並萃取於乙酸乙酯(2×500mL)中。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)、鹽水(500mL)洗滌，經過硫酸鎂乾燥及在真空中濃縮。將殘餘物溶解在熱(60℃)TBME(300mL)中，接著添加庚烷(300mL)。將混合物攪拌在60℃下並在室溫下靜置過夜。收集所得晶體並如上所述再結晶。將所得晶體用1：1 TBME/庚烷(2×200mL)洗滌，過濾和乾燥以提供標題化合物。將母液在真空中濃縮並如上結晶，接著通過矽膠塞之用DCM溶析。如上進一步再結晶之後，合併總材料以提供橙色固體的標題化合物，70%產率(80g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.10(br s,1H),7.60(d,1H),7.68-7.80(m,3H),7.92(d,1H),8.15(d,1H), 8.37(d,1H)。
19F NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm -58(s,3F),-67(s,3F)。
MS m/z 369[M-H]-
實施例202 2-(三氟甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯磺醯胺
方法2
將2-(三氟甲基)苯磺醯氯(18.11g，74mmol)在乙腈(30mL)中之溶液滴加至5-(三氟甲基)吡啶-3-胺鹽酸鹽(14g，70.5mmol)在乙腈(140mL)和吡啶(28.4mL，352mmol)中之冷卻溶液(0℃)，維持內溫低於5℃。在真空中濃縮之前，將反應混合物在室溫下攪拌72小時。將殘餘物溶解在EtOAc(250mL)中且用1M檸檬酸(2×250mL)洗滌。將合併的水層用EtOAc(250mL)洗滌及將有機萃取物合併並用飽和NaHCO3水溶液(250mL)、鹽水(250mL)洗滌，經過硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物從TBME(290mL)和庚烷(60mL)結晶。將所得固體溶解在EtOAc(600mL)中，用水(3×600mL)洗滌，經過硫酸鎂乾燥及在真空中濃縮。將殘餘物溶解在甲醇(420mL)中， 用木炭(10.5g)處理及加熱至50℃經1小時。將混合物冷卻，通過arbocel過濾並在真空中濃縮以提供呈灰白色固體之標題化合物(15.19g，59%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 7.72(s,1H),7.84-7.91(m,2H),8.00(dd,1H),8.17(d,1H),8.57(d,1H),8.64(s,1H),11.44(br s,1H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -56(s,3F),-61(s,3F)。
MS m/z 369[M-H]-
實施例203 N-(5-溴吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯磺醯胺
方法3
將吡啶(660μL，8.18mmol)加至2-(三氟甲基)苯磺醯氯(1g，4.09mmol)和5-溴吡啶-3-胺(707mg，4.09mmol)在乙腈(15mL)中之溶液並將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物用水(25mL)稀釋並萃取於EtOAc(2×40mL)中。將有機層合併，用飽和氯化銨水溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經過硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物與DCM一起研磨以提供呈白色固體之 標題化合物(335mg，21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 7.65(t,1H),7.84-7.92(m,2H),8.01(dd,1H),8.14(dd,1H),8.29(d,1H),8.38(d,1H),11.24(br s,1H)
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -56(s,3F)。
MS m/z 381[M+H]+
實施例204 N-(4-氯-5-氰基-2-氟苯基-)-2-(三氟甲基)苯磺醯胺
方法4
經5分鐘在4℃下將雙(三甲矽基)胺化鋰在THF(6mL，6mmol)中之1M溶液加至5-胺基-2-氯-4-氟苯甲腈(640mg，3.75mmol)在THF(50mL)中之溶液並將反應混合物在此溫度下攪拌15分鐘。經5分鐘滴加2-(三氟甲基)苯磺醯氯(1.01g，4.13mmol)在THF(10mL)中之溶液並將反應混合物在此溫度下攪拌40分鐘。藉由加入飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅該反應並將混合物萃取於EtOAc(3×70mL)中。將有機層合併，經過硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物使用從在水(具有0.1%甲酸)中之20-80%乙腈(具有0.1%甲酸)溶析之逆相矽膠管柱層析純化 以提供呈無色固體之標題化合物(861mg，61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 7.83-7.88(m,4H),7.99-8.04(m,2H),10.87(br s,1H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -56(s,3F),-110(s,1F)。
MS m/z 377[M-H]-
實施例205 3,5-二氯-2-羥基-N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯磺醯胺
方法5
將6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(3.10g，19.1mmol)溶解在乙腈(80mL)中並將所得溶液加熱至80℃。在80℃下添加3,5-二氯-2-羥苯磺醯氯(5.00g，19.1mmol)在乙腈(20mL)中之溶液並將反應混合物在此溫度下攪拌48小時。將反應混合物冷卻，並在真空中濃縮。將殘餘物用2M NaOH(aq)(100mL)處理，在室溫下攪拌5分鐘和過濾。在用cHCl酸化之前，用DCM洗滌濾液(3×50mL)。將所得的沉澱物收集並在真空下乾燥以提供呈白色固體之標題化合物(3.78g，51%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 7.70(dd,1H),7.77-7.80(m,2H),7.87(d,1H),8.49(d,1H),11.29(br s,1H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -66(s,3F)。
MS m/z 385[M-H]-
實施例206 N-[3-氰基-4-(三氟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)苯磺醯胺
方法6
將2-三氟甲基苯磺醯氯(500mg，2.04mmol)和DMAP(25mg，0.204mmol)加至5-胺基-2-三氟甲基苯甲腈(380mg，2.04mmol)在吡啶(5mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。藉由添加2M HCl(aq)(50mL)將反應淬滅並將混合物萃取於EtOAc(50mL)中。將有機層收集，用2M HCl(aq)(50mL)洗滌並在真空中濃縮。將殘餘物使用在水中之10-60%(在MeCN中之0.1%氫氧化銨)溶析的逆相層析純化以提供呈無色固體之標題化合物(318mg，40%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.19(d,1H),7.40(d,1H),7.56(d,1H),7.62(d,1H),7.64-7.78(m,2H),7.91 (dd,1H),8.20(dd,1H)。
MS m/z 393[M-H]-
根據所指示之方法(即，上述方法3-6之一)使用適當磺醯氯和胺製備實施例207-217之化合物，且其中指定及除非另外指出，使用下列製備型HPLC條件之一純化：製備型方法A：管柱：Gemini C18 110A，100×21.2mm，5微米
移動相A：在水中之0.1%甲酸，移動相B：在MeCN 中之0.1%甲酸
梯度：從5% B於7分鐘至95% B和於9.1分鐘回至5% B。
流速：18mL/min，運行時間=10分鐘。
製備型方法B：管柱：Gemini C18 110A，100×21.2mm，5微米
移動相A：在水中之0.1% DEA，移動相B：在MeCN中之0.1% DEA
梯度：從5% B於7分鐘至95% B和於9.1分鐘回至5% B。
流速：18mL/min，運行時間=10分鐘。
在引用LCMS數據之情形，使用下列方法：管柱：RESTEK C18 30×2.1mm，3微米
移動相A：在水中之0.05%甲酸；移動相B：MeCN
梯度：從2-10% B於1分鐘，於2分鐘至98% B和於2.9至3.0分鐘回至2% B。流速：1.5mL/min。
實施例217 3-氰基-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-羥苯磺醯胺
將2-(甲基磺醯基)乙醇(42μL，0.448mmol)滴加至3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺醯胺(0.2g，0.448mmol)在NMP(5mL)中之溶液。以1部分添加氫化鈉(36mg，0.896mmol)並將反應混合物留置在室溫下以攪拌18小時。藉由加水(10mL)將反應淬滅並將混合物萃取於二乙醚(3×5mL)中。藉由添加2M HCl(aq)將水層之pH調整至pH=4並用乙酸乙酯再萃取(3×5mL)。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物(0.448mmol)溶解在二噁烷(2mL)中並用在二噁烷(2mL)中之4M HCl處理。將反應混合物在室溫下攪拌72小時。藉由過濾移除所得 沉澱物並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由用在庚烷中10-60% EtOAc溶析之矽膠管柱層析純化以提供呈白色固體之標題化合物(24mg，18%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 7.00(d,1H),7.18-7.20(m,1H),7.50-7.58(m,1H),7.98(d,1H),8.05-8.10(m,2H)。
MS m/z 294[M+H]+
實施例218 6-(三氟甲基)-3-({[2-(三氟甲基)苯基]磺醯基}胺基)吡啶-2-甲醯胺
將碳酸鉀(224mg，1.62mmol)接著過氧化氫(30% w/w，2mL，21.6mmol)加至N-(2-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯磺醯胺(實施例209，212mg，0.540mmol)在二甲亞碸(6mL)中之溶液。在添加2M HCl直到調整到pH=1之前，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將所得沉澱物過濾和乾燥以提供呈黃色固體之標題化合物(164mg，74%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 7.91(m,2H),7.96-8.13(m,3H),8.35(t,1H),8.39(br s,1H),8.48(br s, 1H),13.17(br s,1H)。
MS m/z 412[M-H]-
實施例219 3-氰基-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-丙氧基苯磺醯胺
將丙-1-醇在DMSO中之0.2M溶液(500μL，100μmol)接著磷酸鉀(64mg，300μmol)加至3-氰基-4-氟-N-(5-氟-2-吡啶基)苯磺醯氯在DMSO中之0.2M溶液(WO 2010079443，500μL，100μmol)。將反應混合物在80℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻，在真空中濃縮和使用如下所述之製備型HPLC純化以產生標題化合物。
製備型HPLC：管柱：Phenomenex Gemini C18 100×20mm，5微米。
移動相A：MeCN。移動相B：在水中之10mM甲酸銨。
梯度：從10-70%有機經過10分鐘之運行時間。
流速：20mL/min。
LCMS QC： 管柱：RESTEK C18 30×2.1mm，3微米
移動相A：在水中之0.05%甲酸；移動相B：MeCN
梯度：從2至10% B於1分鐘，於2分鐘至98% B和於2.9至3.0分鐘回至2% B。流速：1.5mL/min。
LCMS Rt=1.62分鐘MS m/z 336[M+H]+
實施例220 2-氯-N-(6-羥吡啶-3-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽
將5-胺基-吡啶-2-醇在DME中之0.25M溶液(200μL，0.05mmol)接著三乙胺在DME中之1M溶液(50μL，0.05mmol)加至2-氯苯磺醯氯在DCE中之0.25M溶液(200μL，0.05mmol)。將反應混合物搖動並使在室溫下靜置18小時。將反應混合物用甲醇鈉在MeOH(50μL)中之1M溶液處理並在真空中濃縮。將殘餘物通過矽膠塞使用1：1 DCM：EtOAc溶析以提供標題化合物。
LCMS QC：Phenomenex Gemini C18 4.6×50mm 5微米；(移動相A：在水中之0.01% TFA，移動相B：在MeCN中之0.01% TFA)。
LCMS Rt=1.130分鐘MS m/z 285[M+H]+
實施例221 外消旋-N-[6-(1-羥丙基)吡啶-2-基]-2-(三氟甲基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽
標題化合物係根據實施例220所述之方法使用2-三氟甲基苯磺醯氯和外消旋-1-(6-胺基吡啶-2-基)丙-1-醇製備。
LCMS QC：YMC ODS-AQ 2.0×50mm，5微米；(移動相A：在水中之0.05% TFA，移動相B：在MeCN中之0.05% TFA)。
LCMS Rt=2.576分鐘MS m/z 361[M+H]+
下列式(I)化合物係藉由上述流程及/或方法中所述的程序從適當前驅物製備，如以前述實施例及對應製備進一步說明，或藉由類似於此的方法製備。
下述式(I)化合物為市售或可從適當前驅物藉由上述流程及/或方法中所述的程序製備，如以前述實施例及對應製備進一步說明，或藉由類似於此的方法製備。
製備1 3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-4-氟-N-(5-氟吡啶-2-基)苯磺醯胺
在-40℃下將LiHMDS(在THF中之1M，12.4mL，12.4mmol)慢慢加至N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氟吡啶-2-胺(製備2，3.25g，12.4mmol)在THF(50mL)中之溶液。將溶液慢慢加熱至0℃並放置以攪拌50分鐘。然後將反應混合物冷卻至-40℃並慢慢添加溶解在THF(40mL)中之3-氰基-4-氟苯-1-磺醯氯(2.47g，11.3mmol)。將反應混合物加熱至室溫並放置以攪拌18小時。滅藉由添加飽和氯化銨水溶液(100mL)將反應淬並將混合物用EtOAc(100 mL)萃取。將有機層用鹽水(100mL)洗滌，經過MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物使用用在庚烷之20%EtOAc溶析的矽膠管柱層析接著用DCM溶析之第二層析純化以提供呈膠黏油之標題化合物(2.68g，53%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.54(s,3H),3.68(s,3H),4.79(s,2H),6.37(m,2H),7.04(d,1H),7.37(dd,1H),7.70(t,1H),7.76(td,1H),8.04(m,1H),8.31(dd,1H),8.36(d,1H)。
MS m/z 446[M+H]+
製備2 N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-氟吡啶-2-胺
將K2CO3(18g，0.13mol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(10.9g，62.2mmol)加至2,5-二氟吡啶(5g，43.5mmol)在DMSO(40mL)中之溶液。將反應混合物加熱至100℃經3天。將反應混合物冷卻到室溫，用水稀釋(150mL)並用EtOAc(150mL和100mL)萃取。將有機層合併和用鹽水(3×100mL)洗滌，經過乾燥MgSO4並在真空中濃縮以提供呈無色固體之標題化合物(3.25g，28%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.71(s,3H),3.77(s,3H),4.27(d,2H),6.42(dd,1H),6.50(dd,1H),6.52(br s,1H),6.70(t,1H),7.09(d,1H),7.31(td,1H),7.88(d,1H)。
MS m/z 263[M+H]+
生物學分析 1. 用於URAT1轉運子活性分析之定製無性繁殖細胞株之產生
URAT1之長同功型的核苷酸序列(NM_144585)係C-末端融合至經增強之綠色螢光蛋白(eGFP)(後文稱為URAT1(L)GFP)。合併之序列係經密碼子最佳化及定製合成。合成序列係在pDONR221 Gateway入門載體(entry vector)(Invitrogen Life Technologies)中產生，然後選殖於pLenti6.3/V5 Gateway目標載體(Invitrogen Life Technologies)中。URAT1(L)GFP結構的示意圖如下。
URAT1(L)GFP構築之核苷酸和胺基酸序列係闡釋於下，其亦顯示與NM_144585之核苷酸序列比對
比對列1為來自登錄NM_144585之序列。
比對列2為Gateway目標載體pLenti6.3V5/DEST(編碼URAT1(L)GFP)中之構築序列的核苷酸比對，其以上述之M_144585和下列之核苷酸編號示之。
比對列3為具上述體字顯示於下之序列註釋的胺基酸轉譯。
根據ViraPower HiPerform表現系統程序(Invitrogen Life Technologies)產生慢病毒顆粒並用於轉導CHO細胞。殺稻瘟菌素(blasticidin)篩選能產生穩定無性繁殖細 胞池，由GFP及V5抗原決定位之表現證實。使用根據GFP表現之螢光活化細胞分選(FACS)來分選該等無性繁殖池，其中閘控設定在進入於隨後擴增產生無性繁殖細胞株之單個細胞中的前50%表現。一個無性繁殖系如藉由在尿酸轉運之完全抑制(利用10μM苯溴馬隆)及無抑制(DMSO)之間的最大分離判定，則鑑定為具有最佳分析性能。此細胞株係用於所有篩選活性且稱為CHO-URAT1(L)GFP#8或CHO#8。
2.URAT1抑制劑活性
可如下判定式(I)化合物作為URAT1轉運子之抑制劑的效力。
在細胞株維持瓶中將CHO#8細胞培養於由補充熱滅活之胎牛血清(FBC，10% v/v)、1×NEAA(非必需胺基酸)及殺稻瘟菌素(10μg/ml)之具有高葡萄糖及丙酮酸鈉(每升具有4.5g葡萄糖，Invitrogen Life Technologies)之杜貝卡氏改良依格培養基(Dulbecco's modified Eagle medium)(DMEM)所組成之培養基中。使培養物在約37℃、約95%空氣/5%CO2之增濕培養箱中於175cm2組織培養瓶中生長。藉由胰蛋白酶消化收穫近單層長滿confluent)CHO#8細胞培養物，將其再懸浮於培養基中及每週重複該方法一或二次以提供足夠的細胞備用。
藉由相同方法產生分析即用燒瓶(assay ready flask)，除了該等細胞不係以殺稻瘟菌素培養。
藉由每小瓶冷凍於含有10% DMSO之1ml FBS(不含殺稻瘟菌素)中的40,000,000個細胞產生分析即用冷凍細胞。一個小瓶足夠用於5個分析盤。將各小瓶快速解凍至37℃，洗滌及再懸浮於預溫熱的培養基中以供接種至分析盤上。
以每孔5×105個細胞之密度將CHO#8細胞接種至CytostarTM 96孔盤上。將該等細胞在含有在空氣中的約5% CO2之增濕培養箱中於約37℃下培養1天。於約24小時培養之後，將該等細胞用於吸收(uptake)實驗。
在分析當天，從該等孔移去培養基及利用50μL含氯緩衝液(136.7mM NaCl、5.36mM KCl、0.952mM CaCl2、0.441mM KH2PO4、0.812mM MgSO4、5.6mM D-葡萄糖、0.383mM Na2HPO4.2H2O、10mM HEPES，用NaOH達成pH 7.4)洗滌。將該等細胞在含有在空氣中的約5% CO2之增濕培養箱中於約37℃用另50μL含氯緩衝液預培養1小時。
藉由用在100% DMSO中之無氯緩衝液(125mM葡萄糖酸Na、4.8mM葡萄糖酸K、1.3mM葡萄糖酸Ca、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4、5.6mM D-葡萄糖、25mM HEPES，用NaOH達成pH 7.4)稀釋式(I)化合物至1%DMSO之最終濃度來製備分析化合物盤。藉由添加放射性標記化合物至120nM於無氯緩衝液中之最終濃度來製得[14C]-尿酸工作儲液。於所有孔中，溶劑(DMSO)之最終分析濃度為0.25%；[14C]-尿酸之最終分析濃度為於無 氯緩衝液中之30nM及最終式(I)化合物濃度範圍從0至10μM。媒液比較物為DMSO(亦即，不抑制尿酸轉運)及藥理學阻斷(亦即，100%抑制尿酸轉運)係由以10μM最終分析濃度之苯溴馬隆所定義。
於預培養之後，用50μL之無氯緩衝液洗滌細胞及添加另一份50μL之無氯緩衝液。其後，從所製得之化合物盤添加25μL式(I)化合物及將該等細胞預培養15分鐘，再添加25mL的[14C]尿酸。於室溫及避光下培養該等盤經3小時，再在Wallac microbeta上以1分鐘/孔測量近接引發之閃爍。
計算[14C]-尿酸進入CHO#8細胞中之積聚及由4參數邏輯擬合從劑量反應數據產生S型曲線(sigmoid curve)測定IC50(nM)值(定義為50%抑制轉運時所需抑制劑之濃度)。
NT=未測試
<110> 輝瑞有限公司(Pfizer Limited)
<120> 化合物
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<210> 2
<211> 2546
<212> DNA
<213> 合成
<400> 2
<210> 3
<211> 835
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽類，其係用作藥物，其中：各R1獨立地為：鹵素；OH；CN；隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷基；或隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷氧基；X1為苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基在環碳原子上經一、二或三個R2取代；各R2獨立地為：鹵素；OH；CN；隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷基；經OH取代之(C1-C4)烷基；隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷氧基；-O(CH2)n(C3-C4)環烷基；-CONR3R4；或-SO2R5；各R3和R4獨立地為H或(C1-C4)烷基或與彼等所連接之氮原子一起形成飽和4至6員含氮單環；各R5獨立地為隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷基；m為1、2或3；及n為1或2。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係式(Ic) 或其醫藥上可接受之鹽類，其係用作藥物，其中： 或；及各R2獨立地為：鹵素；隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷基；隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷氧基；-OCH2(C3-C4)環烷基或-O(CH2)2(C3-C4)環烷基。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其係用作藥物，其中X1為在環碳原子上經一、二或三個R2取代之苯基。
  4. 根據申請專利範圍第1或3項之化合物，其係式(Ic) 或其醫藥上可接受之鹽類，其係用作藥物，其中X1為在環碳原子上經一、二或三個R2取代之苯基。
  5. 根據申請專利範圍第1、3或4項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其係用作藥物，其中：各R2獨立地為：鹵素；CN；隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷基；隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷氧基；-CONR3R4；或-SO2R5；各R3和R4獨立地為H或(C1-C4)烷基；及各R5獨立地為隨意地經一、二或三個F取代之(C1-C4)烷基。
  6. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其係用於治療須以URAT1抑制劑治療的失調。
  7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中該須以URAT1抑制劑治療的失調為痛風。
  8. 一種式(Ia)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽類，其中各-CF3可連接於個別苯基或吡啶基環之任何可接附的碳原子。
  9. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其係式(Ib) 或其醫藥上可接受之鹽類，其中該吡啶基-CF3取代基係連接於5-或6-位置吡啶基碳。
  10. 根據申請專利範圍第8或9項之化合物，其為：2-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯磺醯胺；或2-(三氟甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯磺醯胺；或其醫藥上可接受之鹽類。
  11. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第8至10項中任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
  12. 根據申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其包括一或多種另外的治療劑。
  13. 根據申請專利範圍第8至10項中任一項之化合物，其用作藥劑。
  14. 根據申請專利範圍第8至10項中任一項之化合物，其用於治療須以URAT1抑制劑治療的失調。
  15. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其中該須以URAT1抑制劑治療的失調為痛風。
  16. 一種根據申請專利範圍第8至10項中任一項之化合物之用途，其用於製備供治療須以URAT1抑制劑治療的失調之藥劑。
  17. 一種治療人類或動物之須以URAT1抑制劑治療 的失調之方法，其包含將治療有效量之根據申請專利範圍第8至10項中任一項之化合物投與至該人類或動物。
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