TW201335161A - 二氫吡咯并［１，２－ｃ］咪唑基皮質醛酮素合成酶或芳族酶抑制劑之新穎型式及鹽 - Google Patents

二氫吡咯并［１，２－ｃ］咪唑基皮質醛酮素合成酶或芳族酶抑制劑之新穎型式及鹽 Download PDF

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Abstract

本發明係關於尤其呈結晶型式之4-(R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基-3-氟-苄腈之磷酸鹽或硝酸鹽、及該等鹽之特定型式，以及相關本發明實施例。該等鹽及鹽型式可以預防性及/或治療性治療醛固酮合成酶及/或芳族酶介導之疾病或病症。

Description

二氫吡咯并[1,2-C]咪唑基皮質醛酮素合成酶或芳族酶抑制劑之新穎型式及鹽
本發明係關於4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈(在本申請案中亦稱為「化合物A」)之特定鹽及鹽型式、該等鹽及鹽型式用於治療疾病及病況之方法中、該等鹽及鹽型式在製造用於治療疾病及病況之藥劑中之用途、治療方法(包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量之該等鹽或鹽型式以供治療侵襲該哺乳動物之疾病或病況)、包括該等鹽或鹽型式之醫藥調配物。
WO 2007/024945 A1中闡述化合物6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基-3-氟-苄腈、其具有式(I)之4-(R)-對映異構體
及其製造，除此之外其中亦揭示許多其他化合物。已知其作為 醛固酮合成酶及芳族酶之抑制劑起作用。
例如，在臨床概念證據研究中，在患有原發性高醛固酮症之患者中可顯示4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈之游離鹼抑制醛固酮合成酶之功效(例如參見Amar L.等人，Hypertension 56(5),831-838 2010年11月(Epub 2010年9月))。
在該專利申請案中未揭示所述化合物之特定鹽。
呈游離鹼型式之化合物A具有約111.5℃之極低熔點，此對化合物在製造、儲存及處理成醫藥調配物期間之物理穩定性構成一定風險。因此，需要發現允許穩定處理之特定處理條件或此化合物之特定型式。
令人驚訝地，難以獲得化合物A之鹽。用化合物A評估了約20種各種不同的鹽形成劑，但僅有3種鹽形成：磷酸鹽、硝酸鹽及鹽酸鹽。其他鹽形成劑根本不產生固體材料或不產生任何可用量或品質之固體材料。
磷酸鹽顯示最優性質。其可經較佳分離及製造，且因此優於游離鹼化合物，其亦具有諸如高於游離鹼及其他鹽之熔點、較低吸濕性及經改良之水溶解度等額外性質。硝酸鹽亦顯示相當優點。
圖式顯示化合物A之以下鹽及鹽型式之XRDP：圖1-A顯示初始磷酸鹽型式A之X射線粉末繞射圖。
圖1-B顯示磷酸鹽型式B之X射線粉末繞射圖。
圖1-C顯示磷酸鹽型式C之X射線粉末繞射圖。
圖1-D顯示磷酸鹽型式D之X射線粉末繞射圖。
圖1-E顯示磷酸鹽型式E之X射線粉末繞射圖。
圖1-F顯示磷酸鹽型式F之X射線粉末繞射圖。
圖1-G顯示磷酸鹽型式G之X射線粉末繞射圖。
圖1-H顯示磷酸鹽型式H之X射線粉末繞射圖。
圖2顯示硝酸鹽之X射線粉末繞射圖。
圖3顯示鹽酸鹽之X射線粉末繞射圖。
在第一態樣中，本發明係關於尤其呈結晶型式，特定言之呈下文所闡述之結晶型式A之化合物A之磷酸鹽。
如本申請案中所使用之術語「磷酸鹽」係指化合物A與磷酸之酸加成鹽。更特定言之，其係指質子化一次之化合物A之磷酸二氫鹽，即其中化合物A經一次質子化且因此每一分子攜載單個正電荷，同時抗衡離子係H2PO4 -)。
本發明之第二態樣係關於尤其呈結晶型式之化合物A之硝酸鹽。
在又一些態樣中，本發明係關於本文所述之鹽或鹽型式用於製造用以治療疾病及病況之藥劑、該等鹽或鹽型式(尤其呈醫藥組合物型式)用於治療疾病及病況、治療方法(包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量之該等鹽或鹽型式以供治療侵襲該哺乳動物之疾病或病況)、包括該等鹽或鹽型式之醫藥調配物。
因此，在又一態樣中，本發明係關於包含(尤其預防或治療有效量)化合物A之磷酸鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物，特定言之其用於治療本文所闡述之病況或疾病，尤其醛固酮合成酶或芳族酶介導之病況或疾病。本發明之此態樣之醫藥組合物可經調配以供(例如)口服投與。
根據再一態樣，本發明提供分別製造化合物A之尤其呈結晶型式之硝酸鹽或磷酸鹽之製程，該製程包括：(a)提供化合物A於質子溶劑或極性非質子溶劑，尤其水-醇或醇溶液(醇尤其係指羥基-C1-7烷烴)中之溶液(其中該溶液可具有(例 如)0℃至溶液沸點範圍內，例如高達90℃，例如10℃至50℃範圍內之溫度)；(b)添加硝酸或磷酸；及(c)分離所形成之化合物A之硝酸鹽或磷酸鹽之結晶型式；其中，若期望，則可藉由向離析物鹽之溶液中添加貢獻另一種陰離子之相應酸將一種可獲得之(然後離析物)鹽轉化成另一種鹽。
提供此製程之變體且作為本發明之實施例包含在內，例如在製程中添加化合物A之各別硝酸鹽或磷酸鹽之晶種，至少部分移除(例如藉由蒸發)溶劑，降低溫度以改良結晶或在製程中添加反溶劑以改良沈澱，或該等製程措施之任何組合。
此製程亦可係製造各別鹽中之步驟(例如最後的純化步驟)，例如在闡述於WO 2007/024945 A1中之製造游離鹼之製程結束時，且相應的一般製造方法以引用方式併入本文中且特定而言應用於化合物A之製備。
可(例如)如實例中所闡述獲得磷酸鹽之型式B、C、D、E、F、G及H，其中溫度係室溫(23℃)±10℃且溶劑可經相應溶劑替代。
在一第一具體實施例中，本發明係關於特定言之化合物A與磷酸鹽之莫耳比為約1：1，特定言之呈結晶型式之化合物A之磷酸鹽。
在一特定實施例中，本發明係關於熔點高於游離鹼之熔點至少50℃、至少55℃或至少85℃之化合物A之結晶磷酸鹽。
在一實施例中，化合物A之磷酸鹽具有至少170℃或至少197℃之熔融溫度。
在一實施例中，化合物A之磷酸鹽具有介於205℃至214℃、206℃至213℃、208℃至213℃、209℃至212℃或209℃至211℃之間之熔融溫度。
若無另外闡述，則使用熱重分析術/熱差分析(TG/DTA)獲得本文 之熔融溫度。TG/DTA係使用Seiko EXSTAR TG/DTA 6000、室溫至250℃之溫度範圍、10℃/min之掃描速率、100 ml/min之氮流來測定。
在另一特定實施例中，本發明係關於化合物A之結晶磷酸鹽之「型式A」，尤其XRPD顯示至少1個，更佳2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個或所有以下峰之型式A，該等峰係以折射角2θ(θ)值表示，且可如實例中所闡述獲得，其中每一峰可能變化±1°或±0.5°，特定言之±0.2°：6.0、10.0、12.1、12.9、14.0、14.5、15.5、16.0、16.3、17.5、18.2、18.4、19.7、20.4、22.1、24.3、29.2，且經下劃線標註之峰定義較佳實施例且所有峰定義更佳實施例。
在一實施例中，化合物A之結晶磷酸鹽之「型式A」具有210℃±5℃、210℃±2℃、210℃±1℃或210℃±0.5℃或210.2℃之熔融溫度。
在一實施例中，本發明係關於XRPD顯示至少1個，更佳2、3、4、5、6、7、8個或所有以下峰之型式A，該等峰係以折射角2θ(θ)值表示，且可如實例中所闡述獲得，其中每一峰可能變化±1°或±0.5°，特定言之±0.2°：6.0、12.9、15.5、16.0、16.3、19.7、20.4、22.1、24.3、29.2。
在一實施例中，XRPD圖中型式A之兩個最大峰具有1：0.5至0.7，尤其1：0.55至0.65，更尤其0.57至0.61，例如1：0.59之相對強度(可藉由XRPD圖中之每一峰之積分獲得)。在具體實施例中，較大峰分別在6.0°±1°或±0.5°，特定言之±0.2°之2θ(θ)值下，且較小峰分別在19.7°±1°或±0.5°，特定言之±0.2°之2θ(θ)值下。
另一實施例係關於XRPD顯示至少一個或所有以下峰之型式A，該等峰係以折射角2θ(θ)值表示，且可如實例中所闡述獲得，其中每一峰可能變化±1°或±0.5°，特定言之±0.2°：12.9、16.3及20.4。
較佳者係顯示如圖1-A中所顯示之XRPD之磷酸鹽。
本發明之特定實施例係關於熔點介於209℃與212℃之間之化合物A之結晶磷酸鹽之「型式A」。
在一實施例中，本發明係關於化合物A之結晶磷酸鹽之「型式B」，其XRPD顯示至少1個，更佳2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18個或所有以下峰，該等峰係以折射角2θ(θ)值表示，且可如實例中所闡述獲得，其中每一峰可能變化±1°或±0.5°，特定言之±0.2°：6.0、9.8、11.8、12.7、12.9、14.0、14.3、15.2、16.0、16.3、17.5、18.0、18.4、19.3、19.7、20.1、22.1、24.3、29.2，且經下劃線標註之峰定義較佳實施例，所有峰定義更佳實施例。更佳者係顯示如圖1-B中所顯示之XRPD之結晶磷酸鹽型式B。
在一實施例中，本發明係關於化合物A之結晶磷酸鹽之「型式C」，其XRPD顯示至少1個，更佳2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個或所有以下峰，該等峰係以折射角2θ(θ)值表示，且可如實例中所闡述獲得，其中每一峰可能變化±1°或±0.5°，特定言之±0.2°：6.0、10.0、11.9、12.9、14.0、14.5、15.5、16.0、16.3、17.8、18.2、18.4、19.3、19.7、20.1、22.1、24.3、29.2，且經下劃線標註之峰定義較佳實施例，所有峰定義更佳實施例。更佳者係顯示如圖1-C中所顯示之XRPD之結晶磷酸鹽型式C。
在一實施例中，本發明係關於化合物A之結晶磷酸鹽之「型式D」，其XRPD顯示至少1個，更佳2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個或所有以下峰，該等峰係以折射角2θ(θ)值表示，且可如實例中所闡述獲得，其中每一峰可能變化±1°或±0.5°，特定言之±0.2°：6.2、10.0、12.4、12.9、13.3、14.8、15.5、16.0、16.6、17.5、18.2、18.4、19.3、19.7、20.2、22.1、24.3、 29.2，且經下劃線標註之峰定義較佳實施例，所有峰定義更佳實施例。更佳者係顯示如圖1-D中所顯示之XRPD之結晶磷酸鹽型式D。
在一實施例中，本發明係關於化合物A之結晶磷酸鹽之「型式E」，其XRPD顯示至少1個，更佳2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個或所有以下峰，該等峰係以折射角2θ(θ)值表示，且可如實例中所闡述獲得，其中每一峰可能變化±1°或±0.5°，特定言之±0.2°：6.4、10.3、12.1、12.9、13.3、14.5、15.2、16.0、16.8、17.5、18.2、18.4、19.3、19.7、20.1、22.1、24.3、29.2，且經下劃線標註之峰定義較佳實施例，所有峰定義更佳實施例。更佳者係顯示如圖1-E中所顯示之XRPD之結晶磷酸鹽型式E。
在一實施例中，本發明係關於化合物A之結晶磷酸鹽之「型式F」，其XRPD顯示至少1個，更佳2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個或所有以下峰，該等峰係以折射角2θ(θ)值表示，且可如實例中所闡述獲得，其中每一峰可能變化±1°或±0.5°，特定言之±0.2°：6.0、10.0、12.1、12.9、13.8、14.0、15.5、16.0、16.6、17.5、18.2、18.4、19.1、19.7、20.1、22.1、24.3、29.2，且經下劃線標註之峰定義較佳實施例，所有峰定義更佳實施例。更佳者係顯示如圖1-F中所顯示之XRPD之結晶磷酸鹽型式F。
在一實施例中，本發明係關於化合物A之結晶磷酸鹽之「型式G」，其XRPD顯示至少1個，更佳2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個或所有以下峰，該等峰係以折射角2θ(θ)值表示，且可如實例中所闡述獲得，其中每一峰可能變化±1°或±0.5°，特定言之±0.2°：6.0、12.1、13.1、14.0、14.5、15.5、15.8、16.3、17.5、18.2、18.4、19.3、19.7、20.1、22.1、24.3、29.2，且經下劃線標註之峰定義較佳實施例，所有峰定義更佳實施例。更佳者係顯示如圖1-G中所顯示之XRPD之結晶磷酸鹽型式G。
在一實施例中，本發明係關於化合物A之結晶磷酸鹽之「型式H」，其XRPD顯示至少1個，更佳2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個或所有以下峰，該等峰係以折射角2θ(θ)值表示，且可如實例中所闡述獲得，其中每一峰可能變化±1°或±0.5°，特定言之±0.2°：6.0、10.2、12.1、13.1、14.0、14.5、15.5、16.2、16.5、17.5、18.2、18.4、19.3、19.7、20.1、22.2、24.3、29.5，且經下劃線標註之峰定義較佳實施例，所有峰定義更佳實施例。更佳者係顯示如圖1-H中所顯示之XRPD之結晶磷酸鹽型式H。
本發明之實施例係關於化合物A之結晶磷酸鹽之「型式B」，其具有209℃±5℃，例如介於207℃與211℃之間，例如209.0℃之熔點。本發明之實施例係關於化合物A之結晶磷酸鹽之「型式C」，其具有191℃±5℃，例如介於189℃與193℃之間，例如190.7℃之熔點。本發明之實施例係關於化合物A之結晶磷酸鹽之「型式D」，其具有211℃±5℃，例如介於208℃與213℃之間，例如210.8℃之熔點。本發明之實施例係關於化合物A之結晶磷酸鹽之「型式E」，其具有214℃±5℃，例如介於211℃與216℃之間，例如213.6℃之熔點。本發明之實施例係關於化合物A之結晶磷酸鹽之「型式F」，其具有201℃±5℃，例如介於199℃與203℃之間，例如201.1℃之熔點。本發明之實施例係關於化合物A之結晶磷酸鹽之「型式G」，其具有180℃±5℃，例如介於177℃與183℃之間，例如179.8℃之熔點。本發明之實施例係關於化合物A之結晶磷酸鹽之「型式H」，其具有208℃±5℃，例如介於206℃與210℃之間，例如208.0℃之熔點。
在一實施例中，本發明係關於特定言之化合物A與硝酸鹽之莫耳比為約1：1，特定言之呈結晶型式之化合物A之硝酸鹽。
在一特定實施例中，本發明係關於化合物A之結晶硝酸鹽，其具有高於游離鹼之熔點至少40℃，尤其(使用如上文所闡述之TG/DTA) 介於160℃與163℃之間之熔點。
在另一特定實施例中，本發明係關於化合物A之結晶硝酸鹽，其XRPD顯示至少1個，更佳2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17個或所有以下峰，該等峰係以折射角2θ(θ)值表示，且可如實例中所闡述獲得，其中每一峰可能變化±1°或±0.5°，特定言之±0.2°：7.4、10.6、12.5、15.0、15.7、17.5、18.0、18.7、20.4、21.2、22.8、24.6、26.5、28.2、28.8、29.9、31.0、31.5，且經下劃線標註之峰定義較佳實施例，所有峰定義更佳實施例。較佳者係顯示如圖2中所顯示之XRPD之硝酸鹽。
本發明之特定實施例係關於化合物A之結晶硝酸鹽，其顯示以上XRPD特徵及使用TG/DTA測得之介於160℃與163℃之間之熔點。
可依公開之國際專利申請案WO 2007/024945中所闡述製造化合物6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基-3-氟-苄腈(呈游離鹼)且尤其其對映異構體，尤其4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈，該申請案以引用方式併入本文中(尤其參見表2，及第87頁F.5之對掌性解析法)。
若無另外說明，則使用「約」尤其意指±10%、±5%或±3%(分別係針對指定數值)。在本發明實施例之每一者中，「約」可經刪除。
「預防或治療有效量」意指當投與用於治療或預防上文或下文所述之疾病或病症時足以治療或預防該疾病或病症之該化合物用量，預防尤其指預防該疾病或病症之發作或復發或改善該疾病或病症之發作或復發，治療尤其指改善或完全抑制一或多種症狀直至治癒該疾病或病症。「預防或治療有效量」將端視所使用之鹽或鹽型式、疾病或病症及其嚴重程度，及待治療患者之年齡、體重等情況而變化。
術語「醫藥組合物」意欲涵蓋包括活性成份、視情況至少一種醫藥上可接受之賦形劑之產品。本發明之醫藥組合物涵蓋任何藉由混 合活性成份、額外活性成份及醫藥上可接受之賦形劑製得之組合物。
術語「醫藥組合物」亦意欲包括組合產物，其包括如技術方案1至12中任一技術方案之鹽或鹽型式與一或多種其他治療劑(醫藥活性化合物)及較佳至少一種醫藥上可接受之賦形劑的組合。
其他治療劑包含選自以下群之至少一者或兩者或更多者：(i)血管收縮素II受體拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽，(ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，(iii)血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，(iv)鈣離子通道阻斷劑(CCB)或其醫藥上可接受之鹽，(v)雙重血管收縮素轉化酶/中性內肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，(vi)內皮素拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽，(vii)腎素抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，(viii)利尿劑或其醫藥上可接受之鹽，(ix)ApoA-I模擬物；(x)抗糖尿病劑；(xi)減肥藥；(xii)醛固酮受體阻斷劑；(xiii)內皮素受體阻斷劑；(xiv)CETP抑制劑；(xv)Na-K-ATP酶薄膜幫浦抑制劑；(xvi)β腎上腺素激導受體阻斷劑或α腎上腺素激導受體阻斷劑；(xvii)中性內肽酶(NEP)抑制劑；及(xviii)變力劑。
該等化合物係(例如)在WO 2007/024945 A1中定義且以引用方式包含於本文中。
而且，在沒有明確提及之情況下，治療劑可分別呈游離(非鹽)型式或醫藥上可接受之鹽型式。
本發明化合物可與另一治療劑(活性成份)同時、於其之前或之後分別藉由相同或不同投與路徑投與，或以同一醫藥調配物一起投與。
因此，組合產物可包括本發明之鹽或鹽型式呈一種調配物，一或多種其他治療劑呈單獨調配物，但呈多部分套組(kit of parts)之型式以用於同時或長期交錯投與，或呈一固定組合。
因此，可經由同時、單獨或依序投與(使用)向個體投與上文所闡述之組合。可以兩種或三種或更多種活性成份之一種固定組合之型式或藉由同時投與兩種或三種或更多種經獨立調配之化合物進行同時投與(使用)。依序投與(使用)較佳意指在一時間點投與組合之一種(或多種)化合物或活性成份，在不同時間點投與其他化合物或活性成份，即呈長期交錯方式，較佳以使得組合顯示比獨立投與單一化合物更有效(尤其顯示協同作用)。
單獨投與(使用)較佳意指在不同時間點彼此獨立地投與組合之各化合物或活性成份，較佳意指投與兩種或三種或更多種化合物以使得不存在重疊方式(同時)之兩種化合物之可量測血液含量之重疊。
而且，依序、單獨或同時投與兩者或三者或更多者之組合係可行的，較佳以使得組合化合物-藥物顯示超過以一定時間間隔獨立使用組合化合物-藥物時所發現之效果之聯合治療效果，該等時間間隔如此之長以致於不可發現在其治療功效方面之相互作用，協同效果尤佳。
另一選擇為，醫藥組合物含有治療有效量之如上文或下文所定義之本發明化合物A之鹽或鹽型式，其單獨或與一或多種治療劑組 合，例如，每一種治療劑各自以如業內所報導之有效治療劑量且係選自由以下組成之群：抗雌激素、抗雄激素、促性腺激素釋放激素激動劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、微管活性劑、烷基化劑、抗腫瘤抗代謝物、鉑化合物、靶向/降低蛋白激酶或脂激酶活性或蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性之化合物、抗血管生成化合物、誘導細胞分化過程之化合物、單株抗體、環氧合酶抑制劑、雙磷酸鹽、乙醯肝素酶抑制劑、生物反應改質劑、Ras致癌基因亞型抑制劑、端粒酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、甲硫胺酸胺肽酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、靶向、降低或抑制Flt-3活性之藥劑、HSP90抑制劑、抗增生抗體、HDAC抑制劑、靶向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸mTOR激酶之活性/功能之化合物、生長抑素受體拮抗劑、抗白血病化合物、腫瘤細胞破壞方法、EDG結合劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、S-腺苷甲硫胺酸去羧酶抑制劑、VEGF或VEGFR之單株抗體、光動力療法、血管生成抑制類固醇、含有皮質類固醇之移植物、AT1受體拮抗劑及ACE抑制劑。
此外，本發明提供：
-本發明之醫藥組合物或組合用作藥劑；
-本發明之醫藥組合物或組合用於延遲病症或疾病之進展及/或治療該病症或疾病之用途，該病症或疾病係由醛固酮合成酶介導，或因應抑制醛固酮合成酶，或特徵在於醛固酮合成酶之異常活性或表現。
-本發明之醫藥組合物或組合用於延遲病症或疾病之進展及/或治療該病症或疾病之用途，該病症或疾病係由芳族酶介導，或因應抑制芳族酶，或特徵在於芳族酶之異常活性或表現。
-本發明之醫藥組合物或組合用於延遲選自以下之病症或疾病之進展及/或治療該病症或疾病之用途：低鉀血症、高血壓、充血 性心臟衰竭、心房顫動、腎衰竭(特定言之，慢性腎衰竭)、再狹窄、睡眠呼吸暫停、動脈粥樣硬化、X症候群、肥胖、腎病、心肌梗塞後、冠心病、膠原形成增加、纖維化(例如心臟或心肌纖維化)及高血壓後重塑以及內皮功能障礙。
本發明之鹽或鹽型式可用作醛固酮合成酶抑制劑(例如，參見WO 2007/024945，關於與醛固酮合成酶相關之疾病及病症，該申請案以引用方式併入本文中)。特定言之，作為醛固酮合成酶抑制劑之本發明之鹽或鹽型式可用於治療特徵在於異常醛固酮合成酶活性之病症或疾病。較佳地，本發明之鹽或鹽型式亦可用於治療選自以下之病症或疾病：低鉀血症、高血壓、充血性心臟衰竭、心房顫動、腎衰竭(特定言之，慢性腎衰竭)、再狹窄、睡眠呼吸暫停、動脈粥樣硬化、X症候群、肥胖、腎病、心肌梗塞後、冠心病、發炎、膠原形成增加、纖維化(例如心臟或心肌纖維化)及高血壓後重塑以及內皮功能障礙。
欲用本發明之鹽或鹽型式治療之病症或疾病尤其係選自高血壓(本態性或頑固性)、原發性高醛固酮症、充血性心臟衰竭及急性心臟衰竭。
尤其感興趣之其他疾病或病症係選自由以下組成之群：心臟衰竭、惡病質、急性冠脈症候群、慢性緊張症候群、庫興氏病(Cushing's disease)、庫興氏症候群(Cushing's syndrome)、代謝症候群或高皮質醇血症。在極佳實施例中，疾病係庫興氏病。
「質子或非質子溶劑」可選自水性或非水性溶劑或溶劑混合物，例如包括選自以下之一或多者：水、C1-7烷醇、C1-8酮、C1-7烷烴二醇、C1-7烷基腈、C1-7烷基-C2-7烷酸酯、與甲醇、丙酮、丙二醇、乙酸乙酯，或尤其乙醇尤佳。
「反溶劑」係當添加至物質之現有溶液中時降低物質之溶解度之溶劑。在本發明鹽之情形下，反溶劑尤其係極性小於(更親水)彼等 用於在添加硝酸或磷酸之前溶解化合物A之溶劑的溶劑，例如至少在一定程度上(例如至少高達10 vol%)可與水混溶之有機溶劑。
本說明書通篇凡使用複數型式「鹽」或「鹽型式」處，此亦包含單一鹽或單一鹽型式。
實例
以下實例闡釋本發明而非限制其範疇，儘管其亦形成本發明之特定實施例。
所使用縮寫：
IPA 異丙醇
RH 相對濕度
XRDP X射線粉末繞射圖
若無另外提及，則所有反應皆係在室溫(21℃至24℃，例如23℃)下實施。
實例1：4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈之磷酸鹽(型式A)
將2 g游離鹼溶解於40 ml乙醇中且在若干分鐘內添加1當量磷酸。添加後，藉由過濾收集固體。在22℃下在氮流中乾燥固體。收集約1.8 g。
在所獲得鹽中磷酸鹽與4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈之莫耳比係1：1。
在水中，磷酸鹽在0.1%目標濃度下可溶且可在50℃下穩定2天。游離鹼大部分保持不可溶。其在與水接觸後短時間內從自由流動的固體轉化成油狀材料，且在50℃下保持原樣達2天時間段。
吸濕性
使用VTI 100濕度微量天平(VTI公司，Hialeah,FL,USA)來量測吸附/解吸附等溫線。在25℃下實施量測。在25℃下在N2流中乾燥樣 品。
測得磷酸鹽之吸濕性在5% RH下僅係0%吸水率且在75%相對濕度下係0.9%吸水率。
溶解度之測定
在25℃±0.1℃下在每一溶劑中平衡過量固體24小時以上。對於有機溶劑藉由重量分析法且對於水性溶劑及丙二醇藉由HPLC量測上清液中之濃度。
獲得以下磷酸鹽與游離鹼之比較之結果：
此顯示在非水性溶劑中磷酸鹽之溶解度相當低，因此該等非水性溶劑係鹽之反溶劑，因此使得可達成優良沈澱且因此達成優良產率及優良純度。另一方面，在水中磷酸鹽之溶解度優於游離鹼之溶解度，此有利於提供口服或非經腸調配物。
如上文所闡述藉由TG/DTA來測定熔點且測定為210.2℃。
XRDP之測定：
此第一磷酸鹽型式(型式A)所獲得之XRDP顯示於圖1-A中。
下表顯示重要峰之相應折射角2θ值(度[°])：
實例2：4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈之硝酸鹽
將2 g 4-(R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基-3-氟-苄腈之游離鹼溶解於40 ml乙醇中，且在若干分鐘內添加1當量硝酸(其莫耳量與游離鹼之莫耳量相同)。添加後，藉由過濾收集固體。藉由乾燥氮 流在21℃至23℃下乾燥樣品。回收量係1.7 g。
所得4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈之硝酸鹽具有1：1之鹼與氯化物之莫耳比。其顯示圖2中所代表之XRPD。
測得4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈之硝酸鹽之吸濕性(在實例1中所述之條件下量測)在5% RH下係0%吸水率且在75% RH下係0.2%吸水率。
在水中，硝酸鹽在0.1%目標濃度下可溶且可在50℃下穩定2天。游離鹼大部分保持不可溶。其在與水接觸後短時間內從自由流動的固體轉化成油狀材料，且在50℃下保持原樣達2天時間段。
如實例1中所顯示來測定溶解度且獲得以下結果：
使用上文所闡述之TG/DCA方法測定硝酸鹽之熔點係介於160℃與163℃之間。
在XRPD(使用實例1中所闡述之方法)中發現以下折射角峰(2θ，度)，亦提供其近似強度：
實例3：4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈磷酸鹽之其他型式B至H
如下文所闡述獲得以下鹽變體B至H：
磷酸鹽變體B之製備
在50℃下在IPA中平衡4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈磷酸鹽之型式A達72小時。藉由過濾收集樣品且允許風乾。藉由TG/DTA測定型式B之熔融溫度為209.0℃。
磷酸鹽變體C之製備
將30 mg 4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈磷酸鹽以高濃度溶解於水中，然後冷卻至5℃。添加乙醇以使型式C沈澱。藉由過濾收集樣品且允許風乾。藉由TG/DTA測定型式C之熔融溫度為206.4℃。
磷酸鹽變體D之製備
在50℃下將30 mg 4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈磷酸鹽溶解於甲醇中，且藉由添加丙酮使型式D沈澱。藉由過濾收集樣品且允許風乾。藉由TG/DTA測定型式D之熔融溫度為 210.8℃。
磷酸鹽變體E之製備
在室溫下將20 mg 4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈游離鹼溶解於2-丙醇/水溶液(4：1)中。添加等莫耳量的磷酸以產生型式E。藉由過濾收集樣品且允許風乾。藉由TG/DTA測定型式E之熔融溫度為199.2℃。
磷酸鹽變體F之製備
在50℃下將20 mg 4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈游離鹼以(4：1)溶解於甲基異丁基酮中。添加等莫耳量的磷酸以產生型式F。藉由過濾收集樣品且允許風乾。藉由TG/DTA測定型式F之熔融溫度為201.1℃。
磷酸鹽變體G之製備
在5℃下將20 mg 4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈游離鹼溶解於甲醇(+20%水)中。添加等莫耳量的磷酸以產生型式G。藉由過濾收集樣品且允許風乾。藉由TG/DTA測定型式G之熔融溫度為170.8℃。
磷酸鹽變體H之製備
在50℃下將20 mg 4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈游離鹼溶解於乙醇(+20%水)中。將溶液冷卻至室溫後添加等莫耳量的磷酸以產生型式H。藉由過濾收集樣品且允許風乾。藉由TG/DTA測定型式H之熔融溫度為208.0℃。
下表3-1顯示型式A至G之圖1-A至圖1-H之XRDP之折射角2θ值(°)，與型式A之彼等值比較，其中與型式A比較之每一型式之特徵峰係經下劃線標註：
因此，可顯示，除型式A(實例1)外可發現化合物A磷酸鹽之其他多型體(型式)。
比較實例：4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈之HCl鹽
將2 g 4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基-3-氟-苄腈游離鹼溶解於40 ml乙醇中，且在若干分鐘內添加1當量HCl(HCl之莫耳量與游離鹼之莫耳量相同)。因系統不產生結晶而蒸發溶劑。在室溫下將固體懸浮於甲基第三丁基醚中達2小時。藉由過濾收集固體。在22℃下在氮流中乾燥固體。收集約1.6 g。
所得4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈之HCl鹽具有1：1之鹼與氯化物之莫耳比。其顯示圖3中所顯示之XRPD。
在XRPD(使用實例1中所闡述之方法)中發現以下峰(2θ)：
與磷酸鹽及硝酸鹽相比，如下表中所顯示，HCl鹽顯示過高吸濕性：型式之間之水分增加(%)比較(r.h.=相對濕度)
彼等熟習此項技術者將瞭解，在不背離本發明之目的及利益下，可對材料及方法二者實踐多種修改。

Claims (17)

  1. 一種4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈之磷酸鹽。
  2. 如請求項1之磷酸鹽，其係呈結晶型式。
  3. 如請求項1或2之4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈之磷酸鹽，其中4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈與磷酸鹽之莫耳比係約1：1。
  4. 如請求項2之磷酸鹽，其熔點比游離鹼之熔點高至少50℃。
  5. 如請求項4之磷酸鹽，其使用熱重分析術/熱差分析法(TG/DTA)得到之熔點介於209℃與212℃之間。
  6. 如請求項2、4或5之磷酸鹽，其係具有藉由TG/DTA測定之210℃±0.5℃之熔融溫度之結晶型式A。
  7. 如請求項2、4或5之磷酸鹽，其係XRPD顯示至少一個或所有以下峰之結晶型式A，該等峰係以折射角2θ(θ)值表示，其中每一峰可能變化±0.5°，特定言之±0.2°：12.9、16.3及20.4°。
  8. 如請求項2、4或5之磷酸鹽，其係XRPD顯示至少4、5、6、7、8、9個或所有以下峰之結晶型式A，該等峰係以折射角2θ(θ)值表示，其中每一峰可能變化±0.5°，特定言之±0.2°：6.0、12.9、15.5、16.0、16.3、19.7、20.4、22.1、24.3及29.2°。
  9. 如請求項2、4或5之磷酸鹽，其係XRPD顯示至少7、9、11、13、15、17個或所有以下峰之結晶型式A，其中每一峰可能變化±0.5°，特定言之±0.2°：6.0、10.0、12.1、12.9、14.0、14.5、15.5、16.0、16.3、17.5、18.2、18.4、19.7、20.4、22.1、24.3、29.2。
  10. 如請求項2、4或5之磷酸鹽，其係結晶型式A，其中該XRPD圖中 之兩個最大峰具有1：0.5至0.7，尤其1：0.55至0.65，更尤其0.57至0.61，例如1：0.59之相對強度(可藉由該等XRPD圖中之每一峰之積分獲得)，特定言之，較大峰分別在6.0°±0.5°，特定言之±0.2°之2θ(θ)值下，且較小峰分別在19.7°±0.5°，特定言之±0.2°之2θ(θ)值下。
  11. 如請求項2、4或5之磷酸鹽，其係顯示如圖1-A中所顯示之XRPD之結晶型式A。
  12. 一種4-(R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基-3-氟-苄腈之硝酸鹽。
  13. 一種分別製造4-(R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基-3-氟-苄腈之尤其呈結晶型式之磷酸鹽之方法，該方法包括：(a)提供4-(R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基-3-氟-苄腈於質子溶劑或極性非質子溶劑中之溶液；(b)添加硝酸或尤其磷酸；及(c)分離所形成之4-(R)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基-3-氟-苄腈之硝酸鹽或尤其磷酸鹽之結晶型式。
  14. 如請求項1、2、4或5之鹽，其用於製造用以治療庫興氏症候群(Cushing's syndrome)之藥劑。
  15. 如請求項1、2、4或5之鹽或包括該鹽或鹽形式之醫藥組合物，其用於治療庫興氏病(Cushing's disease)。
  16. 一種如請求項1至11中任一項之鹽之用途，其用於製造用以治療庫興氏病之藥劑。
  17. 一種醫藥組合物，其包含4-(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈之磷酸鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
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