JP7263473B2 - Ttk阻害剤の固体形態 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年7月18に出願された米国仮特許出願第62/363,424号の恩典を主張する。前記出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれる。
〔1〕下記構造式により表される化合物(I)の臭化水素酸塩:
またはその溶媒和物であって、化合物(I)と臭化水素酸との間のモル比は1:1である、臭化水素酸塩またはその溶媒和物、
〔2〕前記塩は非溶媒和形態である、〔1〕記載の臭化水素酸塩、
〔3〕前記臭化水素酸塩は結晶性である、〔1〕または〔2〕記載の臭化水素酸塩、
〔4〕前記結晶性臭化水素酸塩は、2θにおける5.9°、11.9°、21.6°、および22.0°±0.2のX線粉末回折パターンピークの3つまたは4つにより特徴付けられる、〔3〕記載の臭化水素酸塩、
〔5〕前記結晶性臭化水素酸塩は、2θにおける5.9°、10.0°、11.9°、13.8°、17.3°、19.4°、21.3°、21.6°、および22.0°±0.2のX線粉末回折パターンピークのうち、任意の3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、または8つにより特徴付けられる、〔3〕記載の臭化水素酸塩、
〔6〕前記結晶性臭化水素酸塩は、2θにおける5.9°、10.0°、11.9°、13.8°、17.3°、19.4°、21.3°、21.6°、および22.0°±0.2のX線粉末回折パターンピークにより特徴付けられる、〔3〕記載の臭化水素酸塩、
〔7〕前記臭化水素酸塩は、図7に示されるX線粉末回折パターンピークにより特徴付けられる、〔3〕~〔6〕のいずれか一項記載の臭化水素酸塩、
〔8〕前記臭化水素酸塩は221±2℃の示差走査熱量計(DSC)ピーク相転移温度により特徴付けられる、〔1〕~〔7〕のいずれか一項記載の臭化水素酸塩、
〔9〕〔1〕~〔8〕のいずれか一項記載の臭化水素酸塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物、
〔10〕有効量の〔1〕~〔8〕のいずれか一項記載の臭化水素酸塩を含む、TTKを過剰発現する癌を有する被験体を治療するための医薬組成物、
〔11〕前記癌は膵臓癌、前立腺癌、肺癌、メラノーマ、乳癌、結腸癌、または卵巣癌である、〔10〕記載の医薬組成物、
〔12〕前記癌は肺癌、乳癌および結腸癌である、〔11〕記載の医薬組成物、
〔13〕前記癌は乳癌である、〔12〕記載の医薬組成物
に関する。
発明の1つの実施形態では、およそ1:2のモル比を有する化合物(I):リン酸共結晶が提供される(本明細書の実施例を参照されたい)。発明はまた、化合物(I):リン酸の他のモル比の共結晶を包含する。
本発明の1つの実施形態では、およそ1:1のモル比を有する化合物(I)臭化水素酸が提供される(本明細書の実施例を参照されたい)。1つの実施形態では、1:1化合物(I)臭化水素酸塩の少なくとも特定の重量パーセンテージは結晶性である。
1:1化合物(I)臭化水素酸塩ならびに化合物(I)およびリン酸の共結晶の特定の固体形態は、例えば、遅蒸発、徐冷、およびアンチソルベント沈殿により調製することができる。
本教示の別の態様は、被験体に、有効量の、本明細書で記載される化合物(I)およびリン酸の共結晶(または化合物(I)の臭化水素酸塩)を投与することを含む、癌を有する被験体を治療する方法に関する。1つの実施形態では、本明細書で記載される共結晶(または化合物(I)の臭化水素酸塩)は腫瘍の増殖を阻害する。例えば、本明細書で記載される共結晶(または化合物(I)の臭化水素酸塩)はTTKを過剰発現する腫瘍の増殖を阻害する。
本明細書で開示される1:1化合物(I)臭化水素酸塩(または化合物(I)およびリン酸共結晶)は、被験体に投与するための医薬組成物に好適に製剤化することができる。
略語:
BSA ベンゼンスルホン酸
DSC 示差走査熱量測定
Equiv 当量
NA 入手不可能
NMP N-メチル-2-ピロリドン
pTSA パラ-トルエンスルホン酸
RH 相対湿度
rt 室温
temp 温度
TGA 熱重量分析
THF テトラヒドロフラン
wt% 重量パーセント
XRPD X線粉末回折
X線粉末回折(XRPD)
XRPD分析を、DAVINCI構成を有するBruker D8 Discover回折計を用いて、試料を1.5~45°2θ角で走査して実施した。およそ、1-2mgの各スクリーニング試料を使用した。
SC-XRD分析を、293KでOxford Diffractions製のX-Calibur回折計で、Mo Kα源およびグラファイトモノクロメータを用いて実施した。構造解析および精密化を、それぞれ、SHELXS-97およびSHELXL-97を使用して実施した。
3-10mgの材料を空のアルミニウムパンに秤量し、同時Setaram LABSYS EVO温度-重量測定/示差走査熱量計(TGA-DTA/DSC)にロボットを用いてロードし、室温で保持した。試料をそれから、10℃/分の速度で30℃から350℃まで加熱し、その時間の間、試料重量の変化を任意の示差熱イベントと共に記録した。窒素をパージガスとして100cm3/分の流速で使用した。分析前に、機器を秤量し、温度を、それぞれ、100mg参照重量およびインジウム参照標準を用いて較正した。試料分析をCALISTOソフトウェアの助けにより実施し、この場合、熱イベントの対応する質量損失および温度をオンセット温度とし、製造者の仕様書に従い測定した。全ての分析を10℃/分の加熱速度を用いて実施し、バックグラウンドを減算した。
1-4mgの材料をアルミニウムDSCパンに秤量し、アルミニウム蓋で密封せずに封印した。試料パンをそれからTA Instruments Q2000(冷却器が取り付けられている)にロードした。安定な熱流応答が35℃で得られるとすぐに、試料および基準を300℃まで10℃/分の速度で加熱し、得られた熱流応答をモニタした。分析前に、インジウム参照標準を使用して機器を温度および熱流較正した。試料分析を TA Universal Analysis2000ソフトウェアの助けにより実施し、この場合、熱イベントの温度をオンセットおよびピーク温度とし、製造者の仕様書に従い測定した。
核磁気共鳴測定を、Bruker Avance DRX400機器で400MHzおよび室温で、DMSO-d6またはCD3ODを溶媒として内部標準なしで使用して、記録した。
15N固体核磁気共鳴分析を500MHz Bruker Avance III固体分光計で実施した。15NスペクトルをCP-MAS(マジック角回転下における交差分極)によりBruker 4mmプローブヘッド、2つのRFチャネル上で獲得し、試料回転数は7kHzとした。
塩スクリーンを、6つの溶媒(H2O、DMSO、1,4-ジオキサン、酢酸、MeOH/THF(1:1)、1-BuOH/MEK1:1、およびNMP)ならびに12の薬学的に許容される酸(HCl、HBr、H3PO4、H2SO4、pTSA、BSA、ナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、L-マレイン酸、および2-アミノスルホン酸)を用いて実施した。
方法A:化合物(I)(605.5mg、1当量)をアセトン(14mL)中でスラリー化した。スラリーを室温で5分間撹拌し均質化させた。次に、H3PO4(459.46mg、4当量)のアセトン溶液(6mL)を迅速に添加した。黄色ゲルが得られ、混合物を室温で撹拌しながら2日間維持した。沈殿物をその後濾過し、アセトン(20mL)で洗浄し、4℃/10mbarで乾燥させた。得られた固体をさらに、TGA、XRPD、DSC、1H NMR、固体15N NMR、IR、Raman、および単結晶X線結晶解析により二リン酸半水和物として特徴付けた。
MeOH/THF(9.7mL、1:1V/V)の混合物に、ガラスバイアル中、室温で化合物(I)(500mg、1当量)を添加した。H3PO4(238mg、2当量)をそれから添加し、得られた混合物を室温で2時間の間撹拌した。溶液は変色したが、沈殿は生じなかった。透明溶液をそれから、1日間5℃で、それから1日間-20℃で放置させた。固体は得られなかった。溶媒をその後、30℃/10mbarで除去し、得られた固体をXRPDにより分析し、アモルファス固体であることが示された。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ8.53-8.58(m、1H)、8.46-8.50(m、1H)、8.36(s、1H)、7.80-7.86(m、1H)、7.72-7.76(m、1H)、7.55-7.61(m、2H)、7.18(d、J=8.0Hz、1H)、5.92(s、1H)、3.52(d、J=6.8Hz、2H)、2.77-2.86(m、1H)、2.28-2.38(m、1H)、2.25(s、3H)、2.18-2.24(m、2H)、1.88-1.99(m、2H)、1.37(s、3H)、0.75-0.84(m、2H)、0.54-0.64(m、2H)。
1-ブタノールおよびMEK(60mL、1:1V/V)の混合物に化合物(I)(502mg、1当量)を添加した。スラリーを60℃で加熱し、HBr(1-ブタノールおよびMEK中4.8%溶液(2.5mL、2当量)を添加した。混合物を60℃で2時間の間、それから5℃で一晩撹拌した。それから、固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、XRPD、TGA、IR、RamanおよびDSCにより臭化水素酸塩として特徴付けた。
方法:
各形態の1回経口、カプセル中粉末用量を、3(n=3)匹の雌スプラーグドーリーラットおよび3匹の雄ビーグル犬(n=3)に5mg有効活性成分/kg体重で投与した。血漿をその後、LC/MSにより化合物血漿レベルについて分析した。
化合物を乳鉢と乳棒を用いて粉砕し、注意深く、化学天秤で風袋の重さを量ったゼラチンカプセル中に分注した。所望の化合物質量が達成されるまでロードし続けた。サイズ9カプセルをラット投与に使用し、サイズ3カプセルをイヌに使用した。注:化合物ロードは各形態の生物学的同等性比に対して補正した。
血漿試料(20μL)および添加済み血漿標準試料を、100ng/mLベラパミルを内部標準として含む氷冷アセトニトリルで5倍希釈した。試料および標準を、96ウェルフォーマットで0.22μmメンブランに通して濾過した。濾液をその後、水~30%アセトニトリルで希釈した。
血漿試料(20μL)および添加済み血漿標準試料を、内部標準として40ng/mLジクロフェナクを含む氷冷アセトニトリルで11倍希釈した。混合物を2分間ボルテックスし、遠心分離した。0.5μL上清をWaters Acquity BEH1.7μm 2.1×50mmカラムに0.6mL/分で、Acquity UPLCにより注入した。カラムを10%メタノールを含む水で平衡化させた。化合物を95%メタノールまでの勾配を用いて溶離させた。移動相は0.025%(v/v)ギ酸および1mM NH4OAcを含んだ。
[1]化合物(I)および共形成剤分子の共結晶
または前記共結晶の溶媒和物であって、前記共形成剤分子はリン酸である、共結晶またはその溶媒和物。
[2]前記共結晶中の化合物(I):リン酸のモル比は1:2である、[1]記載の共結晶。
[3]前記共結晶は水和物である、[1]または[2]記載の共結晶。
[4]前記共結晶中の化合物(I):リン酸:H2Oのモル比は1:2:1/2である、[1]~[3]のいずれか一項記載の共結晶。
[5]前記共結晶は、2θにおける7.6°、12.0°、20.3°、23.5°、および24.5°±0.2のX線粉末回折パターンピークのうち、任意の3つ、4つまたは5つにより特徴付けられる、[1]~[4]のいずれか一項記載の共結晶。
[6]前記共結晶は、2θにおける7.6°、11.1°、12.0°、15.4°、17.5°、19.8°、20.0°、20.3°、21.2°、23.5°、23.6°、および24.5°±0.2のX線粉末回折パターンピークのうち、任意の3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、または11により特徴付けられる、[1]~[4]のいずれか一項記載の共結晶。
[7]前記共結晶は、2θにおける7.6°、11.1°、12.0°、15.4°、17.5°、19.8°、20.0°、20.3°、21.2°、23.5°、23.6°、および24.5°±0.2のX線粉末回折パターンピークにより特徴付けられる、[1]~[4]のいずれか一項記載の共結晶。
[8]前記共結晶は、図1にて示されるX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、[1]~[4]のいずれか一項記載の共結晶。
[9]前記共結晶は、160±4℃の示差走査熱量計(DSC)ピーク相転移温度により特徴付けられる、[1]~[8]のいずれか一項記載の共結晶。
[10]水素結合がリン酸の水素と化合物(I)のピリジン環の窒素原子との間で形成され、前記水素結合は2.5~2.9Åの距離を有する、[1]~[9]のいずれか一項記載の共結晶。
[11]前記共結晶は-122.5±2ppmの15N-固体核磁気共鳴分光法(15N-ssNMR)ピークにより特徴付けられ、-122.5ppmのピークの強度は、-302ppmのピークよりも少なくとも40-70%小さい、[1]~[10]のいずれか一項記載の共結晶。
[12][1]~[11]のいずれか一項記載の共結晶、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
[13]下記構造式により表される化合物(I)の臭化水素酸塩:
またはその溶媒和物であって、化合物(I)と臭化水素酸との間のモル比は1:1である、臭化水素酸塩またはその溶媒和物。
[14]前記塩は非溶媒和形態である、[13]記載の臭化水素酸塩。
[15]前記臭化水素酸塩は結晶性である、[13]または[14]記載の臭化水素酸塩。
[16]前記結晶性臭化水素酸塩は、2θにおける5.9°、11.9°、21.6°、および22.0°±0.2のX線粉末回折パターンピークの3つまたは4つにより特徴付けられる、[15]記載の臭化水素酸塩。
[17]前記結晶性臭化水素酸塩は、2θにおける5.9°、10.0°、11.9°、13.8°、17.3°、19.4°、21.3°、21.6°、および22.0°±0.2のX線粉末回折パターンピークのうち、任意の3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、または8つにより特徴付けられる、[15]記載の臭化水素酸塩。
[18]前記結晶性臭化水素酸塩は、2θにおける5.9°、10.0°、11.9°、13.8°、17.3°、19.4°、21.3°、21.6°、および22.0°±0.2のX線粉末回折パターンピークにより特徴付けられる、[15]記載の臭化水素酸塩。
[19]前記臭化水素酸塩は、図7に示されるX線粉末回折パターンピークにより特徴付けられる、[15]~[18]のいずれか一項記載の臭化水素酸塩。
[20]前記臭化水素酸塩は221±2℃の示差走査熱量計(DSC)ピーク相転移温度により特徴付けられる、[13]~[19]のいずれか一項記載の臭化水素酸塩。
[21][13]~[20]のいずれか一項記載の臭化水素酸塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
[22][1]記載の化合物(I)およびリン酸の共結晶を調製する方法であって、好適な溶媒中のリン酸および化合物(I)の懸濁液を混合すること、ならびに前記溶媒を除去することを含む、方法。
[23]化合物(I)とリン酸との間のモル比が1:2~1:8である、[22]記載の方法。
[24]前記溶媒はアセトン、ジエチルエーテル、MeOH/THF、酢酸および1,4-ジオキサンである、[22]または[23]記載の方法。
[25]前記溶媒はTHF/MeOHであり、前記2つの溶媒間の比は3:2~2:3(V:V)である、[22]記載の方法。
[26]被験体に、有効量の、[1]~[11]のいずれか一項記載の共結晶、または有効量の、[13]~[20]のいずれか一項記載の臭化水素酸塩を投与することを含む、癌を有する被験体を治療する方法。
[27]前記癌は膵臓癌、前立腺癌、肺癌、メラノーマ、乳癌、結腸癌、または卵巣癌である、[26]記載の方法。
[28]前記癌は肺癌、乳癌および結腸癌である、[27]記載の方法。
[29]前記癌は乳癌である、[28]記載の方法。
Claims (11)
- 前記塩は非溶媒和形態である、請求項1記載の臭化水素酸塩。
- 前記臭化水素酸塩は結晶性である、請求項1または2記載の臭化水素酸塩。
- 前記結晶性臭化水素酸塩は、2θにおける5.9°、10.0°、11.9°、13.8°、17.3°、19.4°、21.3°、21.6°、および22.0°±0.2のX線粉末回折パターンピークのうち、任意の7つまたは8つにより特徴付けられる、請求項3記載の臭化水素酸塩。
- 前記結晶性臭化水素酸塩は、2θにおける5.9°、10.0°、11.9°、13.8°、17.3°、19.4°、21.3°、21.6°、および22.0°±0.2のX線粉末回折パターンピークにより特徴付けられる、請求項3記載の臭化水素酸塩。
- 前記臭化水素酸塩は221±2℃の示差走査熱量計(DSC)ピーク相転移温度により特徴付けられる、請求項1~5のいずれか一項記載の臭化水素酸塩。
- 請求項1~6のいずれか一項記載の臭化水素酸塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 有効量の請求項1~6のいずれか一項記載の臭化水素酸塩を含む、癌を有する被験体を治療するための医薬組成物。
- 前記癌は膵臓癌、前立腺癌、肺癌、メラノーマ、乳癌、結腸癌、または卵巣癌である、請求項8記載の医薬組成物。
- 前記癌は肺癌、乳癌または結腸癌である、請求項9記載の医薬組成物。
- 前記癌は乳癌である、請求項10記載の医薬組成物。
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