CN115093416A - Ttk抑制剂的固体形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(I)化合物的新型氢溴酸盐，其中化合物(I)与氢溴酸之间的摩尔比为1:1；涉及制备该氢溴酸盐的方法、含有该氢溴酸盐的药物组合物以及该氢溴酸盐在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。
Figure DDA0003683535590000011

Description

TTK抑制剂的固体形式
本申请是申请号为“201780043473.1”、申请日为2017年07月13日、发明名称为“TTK抑制剂的固体形式”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及TTK抑制剂的固体形式。
背景技术
人类TTK蛋白激酶(TTK)(亦称为酪氨酸苏氨酸激酶、双特异性蛋白激酶TTK、单极纺锤体1(Mps1)及磷酸酪氨酸选择性苏氨酸激酶(Phosphotyrosine-Picked ThreonineKinase，PYT))是一种保守多特异性激酶，其于大肠杆菌(E.coli)中表达时能够磷酸化丝氨酸、苏氨酸及酪氨酸残基(Mills等人，J.Biol.Chem.22(5):16000-16006(1992))。TTK mRNA在人类大多数生理正常组织中并不表达(同上)。TTK mRNA在一些快速增殖的组织(例如睪丸及胸腺)以及在一些肿瘤中表达(例如，TTK mRNA在肾细胞癌中不表达，在50％乳癌样品中表达，在睾丸肿瘤及卵巢癌样品中表达)(同上)。TTK相对于正常对应体在一些癌细胞为及肿瘤中表达(同上；也可参见WO02/068444A1)。
抑制TTK的试剂具有治疗癌症的潜力。国际专利申请公开WO2014/075168及WO2015/070349公开了许多强效TTK抑制剂(其整体教导以引用的方式并入本文中)。一种代表性TTK抑制剂为N-环丙基-4-(7-((((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)胺基)-5-(吡啶-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺，其结构如化合物(I)所示：
Figure BDA0003683535570000011
需要此化合物的盐形式，其为结晶并另外具有能够大规模制造的物理性质。也需要药物制剂，其中该候选药物稳定且有效地递送给患者。
发明内容
本发明涉及化合物(I)与共形成物分子的新型共晶体，其中共形成物分子为磷酸。本发明也涉及化合物(I)的氢溴酸盐，其中化合物(I)与氢溴酸之间的摩尔比为1:1。与化合物(I)的游离碱及其他盐形式相比，新型固体形式显现出显著改良的性质，包括增加的水溶解性、熔点及药物动力学暴露。特别地，如下实施例5所示，在口服后的大鼠及狗中，化合物(I)与磷酸的共晶体及呈结晶型的化合物(I)的氢溴酸盐相对于游离碱化合物(I)获得显著增加的血浆浓度。此为主要优点，因为该新型固体形式可口服以获得药物的有效血浆含量，。
在第一实施方案中，本发明涉及化合物(I)与共形成物分子的共晶体或共晶体的溶剂合物，其中共形成物分子为磷酸。
在第二实施方案中，本发明提供根据第一实施例的共晶体，其中共晶体中化合物(I)与磷酸的摩尔比为1:2。
在第三实施方案中，本发明提供根据第一或第二实施例的共晶体，其中该共晶体为水合物。
在第四实施方案中，本发明提供根据第一、第二或第三实施方案的共晶体，其中共晶体中化合物(I):磷酸:H2O的摩尔比为1:2:1/2。
在第五实施方案中，本发明提供根据第一、第二、第三或第四实施方案的共晶体，其中该共晶体的特征在于在7.6°、12.0°、20.3°、23.5°及24.5°±0.2(以2θ表示)处的任3个、4个或5个X射线粉末衍射图谱峰。
在第六实施方案中，本发明提供根据第一、第二、第三或第四实施方案的共晶体，其中该共晶体的特征在于在7.6°、11.1°、12.0°、15.4°、17.5°、19.8°、20.0°、20.3°、21.2°、23.5°、23.6°及24.5°±0.2(以2θ表示)处的任3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或11个X射线粉末衍射图谱峰。
在第七实施方案中，本发明提供根据第一、第二、第三或第四实施方案的共晶体，其中该共晶体的特征在于在7.6°、11.1°、12.0°、15.4°、17.5°、19.8°、20.0°、20.3°、21.2°、23.5°、23.6°及24.5°±0.2(以2θ表示)处的X射线粉末衍射图谱峰。
在第八实施方案中，本发明提供根据第一、第二、第三或第四实施方案的共晶体，其中该共晶体的特征在于图1中所示的X射线粉末衍射图谱。
在第九实施方案中，本发明提供根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案的共晶体，其中该共晶体的特征在于差式扫描量热计(DSC)峰相变温度为160±4℃。
在第十实施方案中，本发明提供根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施方案的共晶体，其中在磷酸的氢与化合物(I)的吡啶环的氮原子之间形成氢键结合且该氢键结合具有介于
Figure BDA0003683535570000031
之间的距离。
在第十一实施方案中，本发明提供根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施方案的共晶体，其中该共晶体的特征在于15N-固态核磁共振光谱(15N-ssNMR)峰在-122.5±2ppm处，且-122.5ppm处峰的强度较-302ppm处的峰低至少40-70％。在一个实施例中，-122.5ppm处峰的强度较-302ppm处的峰低至少40％、50％、60％或70％。在另一实施例中，共晶体的特征在于图3B中所示的15N-固态核磁共振光谱(15N-ssNMR)峰。
在第十二实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施方案的共晶体及药学上可接受的载剂或稀释剂。
在第十三实施方案中，本发明提供化合物(I)的氢溴酸盐或其溶剂合物，其中化合物(I)与氢溴酸之间的摩尔比为1:1。
在第十四实施方案中，本发明提供根据第十三实施方案的氢溴酸盐，其中该盐为非溶剂化形式。
在第十五实施方案中，本发明提供根据第十三或第十四实施方案的氢溴酸盐，其中本发明的氢溴酸盐为结晶。
在第十六实施方案中，本发明提供根据第十五实施方案的氢溴酸盐，其中该结晶氢溴酸盐的特征在于在5.9°、11.9°、21.6°及22.0°±0.2(以2θ表示)处的3个或4个X射线粉末衍射图谱峰。
在第十七实施方案中，本发明提供根据第十五实施方案的氢溴酸盐，其中该结晶氢溴酸盐的特征在于在5.9°、10.0°、11.9°、13.8°、17.3°、19.4°、21.3°、21.6°及22.0°±0.2(以2θ表示)处的任3个、4个、5个、6个、7个或8个X射线粉末衍射图谱峰。
在第十八实施方案中，本发明提供根据第十五实施方案的氢溴酸盐，其中该结晶氢溴酸盐的特征在于在5.9°、10.0°、11.9°、13.8°、17.3°、19.4°、21.3°、21.6°及22.0°±0.2(以2θ表示)处的X射线粉末衍射图谱峰。
在第十九实施方案中，本发明提供根据第十五、第十六、第十七或第十八实施方案的氢溴酸盐，其中该氢溴酸盐的特征在于图7中所示的X射线粉末衍射图谱峰。
在第二十实施方案中，本发明提供根据第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八或第十九实施方案的氢溴酸盐，其中该氢溴酸盐的特征在于差式扫描量热计(DSC)峰相变温度为221±2℃。
在第二十一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含根据第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九或第二十实施方案的氢溴酸盐及医药上可接受的载剂或稀释剂。
在一方面，本发明提供治疗患有癌症的个体的方法，其包括向该个体施用有效量的根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施方案的共晶体。
在另一方面，本发明提供治疗患有癌症的个体的方法，其包括向该个体施用有效量的根据第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九或第二十实施方案的氢溴酸盐。
本发明的另一方面为根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施方案的共晶体的用途，其用于制造用于治疗患有癌症的个体的药剂。
本发明的另一方面为根据第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九或第二十实施方案的氢溴酸盐的用途，其用于制造用于治疗患癌症的个体的药剂。
本发明的另一方面为根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施方案的共晶体，其用于治疗癌症。
本发明的另一方面为根据第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九或第二十实施方案的氢溴酸盐，其用于治疗癌症。
附图说明
图1显示了化合物(I)二磷酸盐半水合物共晶体的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2显示了化合物(I)二磷酸盐半水合物共晶体的差示扫描量热分析(DSC)温度记录图。
图3A及3B分别显示了化合物(I)及化合物(I)二磷酸盐半水合物共晶体的固态15N-NMR光谱。
图4显示了化合物(I)二磷酸盐半水合物共晶体的ORTEP结构。
图5显示了非晶形1:2的化合物(I)/磷酸的XRPD图谱。
图6显示1:1化合物(I)氢溴酸盐的DSC温度记录图。
图7显示1:1化合物(I)氢溴酸盐的XRPD图谱。
具体实施方式
本发明提供化合物(I)(其为N-环丙基-4-(7-((((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)胺基)-5-(吡啶-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺)的新型固体形式。具体而言，已发现化合物(I)与磷酸可在充分定义的条件下形成共晶体以提供非吸湿性结晶型。还发现1:1化合物(I)的氢溴酸盐可在充分定义的条件下结晶以提供非吸湿性结晶型。两种固体形式经口服时均提供高生物利用度。
术语“共晶体”(co-crystal或cocrystal)为指多组分系统，其中存在一或多种主体活性医药成分分子(API，例如化合物(I))及一或多种客体或共形成物分子(例如，磷酸)。API与共形成物分子通过氢键及可能其他非共价相互作用来相互作用，而无离子相互作用且在API分子与客体分子之间无显著或完全质子交换。本发明亦包括所公开共晶体的溶剂合物(包括水合物)。在共晶体中，API分子与客体(或共形成物)分子二者当单独处于其纯净形式时在室温下作为固体存在。
“溶剂合物形式”为指呈游离碱或盐的化合物(I)的固体或结晶型，其中溶剂分子与游离碱化合物(I)或相应盐以确定比率(例如，化合物(I):溶剂为1:1或1:2的摩尔比)组合成固体或晶体的整体部分。“非溶剂化形式”指非溶剂化的形式，即，溶剂分子与化合物(I)的游离碱或化合物(I)的相应盐之间无确定比率，且固体形式中实质上不存在溶剂分子(例如，小于10重量％)。熟知的溶剂分子包括水、甲醇、乙醇、正丙醇及异丙醇。本发明中所公开的新固体形式包括溶剂化形式或非溶剂化形式。
如本文所用的「结晶」为指具有晶体结构的固体，其中个别分子具有高度均质规则锁定化学构形。化合物(I)与磷酸的共晶体可为1:2化合物(I):磷酸的单一结晶型的晶体或不同单一结晶型的晶体混合物。单一结晶型意味着1:2化合物(I)磷酸作为单晶或其中每一晶体具有相同晶体形式的多个晶体。
化合物(I)与磷酸的共晶体
在本发明的一个实施方案中，提供摩尔比为大约1:2的化合物(I):磷酸共晶体(参见本文实施例)。本发明亦涵盖化合物(I):磷酸为其他摩尔比的共晶体。
在另一实施方案中，本发明的共晶体为呈溶剂合物形式(例如，水)。在一个特定实施例中，共晶体的摩尔比如下：化合物(I)x 2磷酸x 1/2H2O。
在另一实施方案中，至少特定重量％的化合物(I)与磷酸的共晶体为单一结晶型。特定重量％包括70％、72％、75％、77％、80％、82％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、或70％-75％、75％-80％、80％-85％、85％-90％、90％-95％、95％-100％、70-80％、80-90％、90-100％的重量％。例如，在特定实施例中，至少80重量％(例如，至少90重量％或99重量％)的化合物(I)与磷酸的共晶体为单一结晶型。应理解，所有值及这些值之间的范围均意欲由本发明涵盖。
当特定重量％的1:2化合物(I)及磷酸的共晶体为单一结晶型时，则共晶体的其余部分为非晶形化合物(I)/磷酸、及/或化合物(I)/磷酸除该单一结晶型以外的一或多种其他结晶型的某种组合。
在1:2化合物(I)与磷酸的共晶体中，化合物(I)相对于其他立体异构物以重量计(即，该立体异构物的重量与所有立体异构物的重量的比率)为至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯，。
1:1化合物(I)氢溴酸盐的结晶型
在本发明的一个实施方案中，提供摩尔比为大约1:1的化合物(I)：氢溴酸(参见本文实施例)。在一个实施方案中，至少特定重量％的1:1化合物(I)氢溴酸盐为结晶。
在另一特定实施方案中，至少特定重量％的1:1化合物(I)氢溴酸盐为单一结晶型。特定重量％包括70％、72％、75％、77％、80％、82％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、或70％-75％、75％-80％、80％-85％、85％-90％、90％-95％、95％-100％、70-80％、80-90％、90-100％的重量％。例如，在一个实施例中，至少80重量％(例如，至少90重量％或99重量％)的该1:1化合物(I)氢溴酸盐为单一结晶型。应理解，所有值及这些值之间的范围及范围均意欲由本发明涵盖。
结晶1:1化合物(I)氢溴酸盐可为1:1化合物(I)氢溴酸盐的单一结晶型的晶体或不同单一结晶型的结晶混合物。单一结晶型意味着1:1化合物(I)氢溴酸盐作为单晶或其中每一晶体具有相同晶体形式的多个晶体。
当特定重量％的1:1化合物(I)氢溴酸盐为单一结晶型时，则1:1化合物(I)氢溴酸盐的其余部分为非晶形1:1化合物(I)氢溴酸盐、及/或1:1化合物(I)氢溴酸盐除该单一结晶型以外的一或多种其他结晶型的某种组合。
在1:1化合物(I)氢溴酸盐中，化合物(I)相对于其他立体异构物以重量计(即，该立体异构物的重量与所有立体异构物的重量的比率)为至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯。
1:1化合物(I)氢溴酸盐的结晶型及化合物(I)与磷酸的共晶体的制备
1:1化合物(I)氢溴酸盐的特定固体形式及化合物(I)与磷酸的共晶体可通过例如缓慢蒸发、缓慢冷却及反溶剂沉淀制备。
如本文所用的“反溶剂”为指溶剂，在其中1:1化合物(I)氢溴酸盐或化合物(I)与磷酸的共晶体具有低溶解度且使得溴化物盐或共晶体以粉末或晶体形式沉淀出溶液。
或者，1:1化合物(I)氢溴酸盐(或化合物(I)与磷酸共晶体)可在添加或不添加晶种的情况下从适合的溶剂重结晶。
在一个实施方案中，本发明提供制备化合物(I)与磷酸的共晶体的方法，该方法包括：
在适合溶剂中混合化合物(I)与磷酸的悬浮液；并去除溶剂。适合溶剂包括(但不限于)丙酮、二乙醚、MeOH/THF、乙酸及1,4-二恶烷。当MeOH/THF用于制备方法中时，两种溶剂间的比率为3:2至2:3(V:V)。
在一个实施例中，制备中所用的化合物(I)与磷酸间的摩尔比为1:2至1:8。
在一个实施例中，本发明提供制备1:1化合物(I)氢溴酸盐的方法。具体而言，向化合物(I)于适合溶剂(例如，丁醇及/或MEK)中的悬浮液中添加HBr溶液(例如，于丁醇及/或MEK中的溶液)；将混合物于60℃加热2小时且然后于5℃过夜。然后通过过滤移除固体。适合溶剂包括(但不限于)丁醇及/或MEK、和/或水。
每一具体固体形式的制备阐述于下文实验部分中。
治疗方法
本发明教导的另一方面为关于治疗患有癌症的个体的方法，其包括向该个体施用有效量的本文所述的化合物(I)与磷酸的共晶体(或化合物(I)的氢溴酸盐)。在一个实施例中，本文所述的共晶体(或化合物(I)的氢溴酸盐)抑制肿瘤生长。举例而言，本文所述的共晶体(或化合物(I)的氢溴酸盐)抑制过表达TTK的肿瘤的生长。
可通过本发明教导的方法治疗(包括降低复发的可能性)的癌症包括肺癌、乳癌、结肠癌、脑癌、神经胚细胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、肉瘤、伴肿瘤、骨肉瘤、胚细胞瘤、神经胶质瘤及间皮瘤。在一个实施例中，癌症选自白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、乳癌、脑癌、结肠癌、结肠直肠癌、头颈癌、肝细胞癌、肺腺癌、转移黑色素瘤、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌及肾癌。在一个实施方案中，癌症为肺癌、结肠癌、脑癌、神经胚细胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、多形性神经胶质母细胞瘤或卵巢癌。在另一实施方案中，癌症为胰脏癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤、乳癌、结肠癌或卵巢癌。在另一实施方案中，癌症为乳癌、结肠癌及卵巢癌。在另一实施方案中，癌症为乳癌。在另一实施方案中，癌症为基底亚型乳癌或管腔B亚型乳癌。在另一实施方案中，癌症为过表达TTK的基底亚型乳癌。在另一实施方案中，基底亚型乳癌为ER(雌激素受体)、HER2及PR(助孕酮受体)阴性乳癌。在另一实施方案中，癌症为软组织癌症。“软组织癌症”为涵盖源自身体的任何软组织的肿瘤的业内公认术语。此软组织连接、支援或围绕身体的各种结构及气管，包括(但不限于)平滑肌、骨骼肌、肌腱、纤维组织、脂肪组织、血管及淋巴管、血管周围组织、神经、间叶细胞及滑膜组织。因此，软组织癌症可为脂肪组织、肌肉组织、神经组织、关节组织、血管、淋巴管及纤维组织。软组织癌症可为良性或恶性。通常，恶性软组织癌症称为肉瘤或软组织肉瘤。存在许多类型的软组织肿瘤，包括脂瘤、脂胚细胞瘤、蛰伏脂瘤、脂肪肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、神经纤维瘤、许旺细胞瘤(schwannoma)(神经鞘瘤)、神经瘤、恶性许旺细胞瘤、神经纤维肉瘤、神经性肉瘤、结节性腱鞘炎、滑膜肉瘤、血管瘤、血管球肿瘤、血管外皮细胞瘤、血管内皮瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、淋巴管瘤、纤维瘤、弹力纤维瘤、表浅性纤维瘤病、纤维性组织细胞瘤、纤维肉瘤、纤维瘤病、隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)、恶性纤维性组织细胞瘤(MFH)、黏液瘤、颗粒细胞瘤、恶性间叶瘤、肺泡样软组织瘤、上皮样肉瘤、明亮细胞肉瘤及促结缔组织增生性小细胞肿瘤。在特定实施例中，软组织癌症为选自由以下组成的组的肉瘤：纤维肉瘤、胃肠肉瘤、平滑肌肉瘤、去分化脂肪肉瘤、多型性脂肪肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、圆细胞肉瘤及滑膜肉瘤。
如本文所用，“治疗患有癌症的个体”包括部分或实质上达成以下各项中的一者或多者：停止生长、减小癌症的程度(例如，减小肿瘤的大小)、抑制癌症的生长速率、改善或改良与癌症相关联的临床症状或指标(例如组织或血清组分)或增加个体的寿命；及减小癌症复发的可能性。
如本文所用，术语“减小癌症复发的可能性”意指在一段时期的缓解之后部分或完全抑制、延迟在或靠近原发位点及/或在继发位点处癌症的复发。其也意味着癌症在利用本文所述的治疗时比不存在治疗时更不可能复发。
如本文所用，术语“缓解”为指癌症的状态，其中与癌症相关联的临床症状或指标通常在个体已成功利用抗癌症疗法治疗后消失或不能检测到。
通常，本文所教导化合物的有效量根据各种因素而变，例如已用药物或化合物、药物制剂、施用途径、疾病或病症的类型、所治疗个体或主体的身份及等，但仍然可以由熟习该技术的人员按惯例确定。本发明教导的化合物的有效量可由熟悉该技术的技术人员通过此项技术中已知的常规方法容易地确定。
术语“有效量”意指当施用于个体时引起有益或期望结果(包括临床结果)的量，例如与对照相比，抑制、阻抑或降低个体中的癌症(例如，如由临床症状或癌细胞的量所测定)。
在实施例中，1:1化合物(I)氢溴酸盐(或化合物(I)与磷酸共晶体)的有效量在约0.01至约1000mg/kg体重的范围内。熟悉该技术的技术人员将明了某些因素可影响有效治疗患有癌症的个体所需的剂量且这些因素包括(但不限于)疾病或病症的严重性、先前治疗、个体的一般健康状况及/或年龄及存在的其他疾病。
此外，对个体利用有效量的本发明化合物的“治疗”方案可由单一施用组成，或者包含一系列施加。举例而言，1:1化合物(I)氢溴酸盐(或化合物(I)与磷酸共晶体)可每周给予至少一次。然而，在另一实施方案中，化合物对于既定治疗可以约每周一次至每天一次施用于个体。治疗时期的长度取决于各种因素，例如疾病的严重性、患者的年龄、本发明化合物的浓度及活性或其组合。也应当理解，用于治疗或预防的化合物的有效剂量在特定治疗或预防方案的过程中可增加或减少。剂量改变可通过此项技术中已知的标准诊断分析导致并变得明显。在一些情形中，可需要长期施用。
“个体”为哺乳动物、优选人类，但亦可为需要兽医治疗的动物，例如伴侣动物(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，牛、绵羊、猪、马等)及实验室动物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠等)。
本发明的化合物可根据所选施用途径以各种形式施用于患者，如熟悉该技术的技术人员应了解。本发明的化合物可(例如)经口、非经肠、经颊、舌下、经鼻、直肠、贴片、泵或经皮来施用，并相应地制备药物组合物。非经肠施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、经鼻、肺内、鞘内、直肠及局部施用模式。非经肠施用可经所选期间连续输注。
药物组合物
本文所公开的1:1化合物(I)氢溴酸盐(或化合物(I)与磷酸共晶体)可适当地配制成药物组合物用于施用于个体。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含如上所述的1:1化合物(I)氢溴酸盐(或化合物(I)与磷酸共晶体)及医药上可接受的载体或稀释剂。
本发明教示的药物组合物视情况包括一或多种药学上可接受的载剂及/或稀释剂，例如乳糖、淀粉、纤维素及右旋糖。也可包括其他赋形剂，例如矫味剂；甜味剂；及防腐剂，例如对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯及对羟苯甲酸丁酯。适合的赋形剂的更完整列表可见于Handbook of Pharmaceutical Excipients(第5版，Pharmaceutical Press(2005))。熟悉该类技术的技术人员将知道如何制备适于各种类型给药途径的制剂。用于选择及制备适宜制剂的常用步骤及成分阐述于(例如)Remington'sPharmaceutical Sciences(2003–第20版)及1999颁布的The United StatesPharmacopeia:The National Formulary(USP 24NF19)。载剂、稀释剂及/或赋形剂在与药物组合物的其他成分相容且对其接受者无害的意义上为“可接受的”。
通常，对于经口治疗给药而言，本发明教导的化合物可与赋形剂一起引入并以可吸收片剂、口含片、喉片、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂及诸如此类等形式使用。
通常对于非经肠给药，一般而言可在适合与表面活性剂(例如羟丙基纤维素)混合的水中制备本发明教导的化合物的溶液。亦可在甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其在有或没有醇情形下的混合物中及在油中制备分散液。在普通储存及使用条件下，该等制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
通常，对于注射使用，本文所述化合物的无菌水溶液或分散液及本文所述化合物的用于即时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末为适合的。
通过以下实施例说明本发明，这些实施例并非旨在以任何方式限制本发明。
试验
缩写：
BSA 苯磺酸
DSC 差示扫描量热法
Equiv 当量
NA 不适用
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
pTSA 对-甲苯磺酸
RH 相对湿度
rt 室温
temp 温度
TGA 热重分析
THF 四氢呋喃
wt％ 重量％
XRPD X射线粉末衍射
分析条件
X射线粉末衍射(XRPD)
XRPD分析为使用具有DAVINCI构形的Bruker D8 Discover衍射仪在1.5°与45°的2θ角度之间扫描样品来实施。每个扫描样品使用大约1-2mg。
单晶X射线衍射(SC-XRD)
SC-XRD分析为在293K下在来自Oxford Diffractions且具有Mo Kα源及石墨单色器的X-Calibur衍射仪上执行。结构解析及提纯分别使用SHELXS-97及SHELXL-97执行。
热重/差示扫描量热分析(TGA/DSC)
将3-10mg材料称量于开口铝盘中并利用机器人加载于同步Setaram LABSYS EVO热重/差式扫描量热计(TGA-DTA/DSC)中，并于室温下保持。然后将样品以10℃/min的速率自30℃加热至350℃，在此期间记录样品重量的变化以及任何差热事件。使用氮作为吹扫气体，且流动速率为100cm3/min。在分析的前，分别使用100mg参考重量及铟参考标准对仪器进行称重及温度校准。样品分析为在CALISTO软件的帮助下实施，其中引用相应质量损失及热事件的温度作为根据制造商规格量测的起始温度。所有分析均为利用10℃/min的加热速率实施且扣除背景。
差示扫描量热(DSC)
将1-4mg材料称量于铝DSC盘中并利用铝盖非封闭地密封。然后将样品盘加载于TAInstruments Q2000(配备有冷却器)中。一旦在35℃下获得稳定的热流反应，即将样品及参考物以10℃/min的速率加热至300℃并监测所产生的热流反应。在分析的前，使用铟参考标准对仪器进行温度及热流校准。样品分析为在TAUniversal Analysis 2000软体的帮助下实施，其中引用热事件的温度作为根据制造商规格量测的起始及峰温度。
1H-核磁共振光谱(1H-NMR)
核磁共振量测为在Bruker Avance DRX 400仪器上在400MHz及室温下使用DMSO-d6或CD3OD作为溶剂在无内标准品的情形下记录。
15N-固态核磁共振光谱(15N-ssNMR)
15N固态核磁共振分析为在500MHz Bruker Avance III固态光谱仪上执行。15N光谱为借助CP-MAS(魔角旋转下的交叉极化)在Bruker 4mm探头、两个RF通道上获取，且样品旋转频率为7kHz。
实施例1：组合盐筛选
盐筛选为使用六种溶剂(H2O、DMSO、1,4-二恶烷、乙酸、MeOH/THF(1:1)、1-BuOH/MEK 1:1及NMP)及十二种医药上可接受的酸(HCl、HBr、H3PO4、H2SO4、pTSA、BSA、萘磺酸、乙烷磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、L-马来酸及2-胺基磺酸)来进行。
将酸以固体或在适合溶剂中的10％溶液加载至化合物(I)(15mg，于既定溶剂中的溶液或浆液)。对于除NMP外的所有溶剂，采用1.05:1及2.2:1的酸-碱比率。对于利用NMP的试验，仅使用2.2:1摩尔比。使所得溶液在室温下老化过夜。收获固体并分析。将剩余溶液冷却或用反溶剂处理。若在冷却/反溶剂处理后未发生沉淀，则将溶液真空干燥。最后，将所有收集的固体置于气候箱中于40℃及75％RH下达5天并分析。然后评估适合溶剂及相对离子组合以增加的规模用于化合物(I)的盐形成。
利用12种所检验反离子中的11种离子获得结晶材料。利用2-胺基磺酸的试验仅回收游离碱材料。自HCl、甲磺酸、乙烷二磺酸及p-TSA试验获得多种结晶型。压力测试(stresstesting)导致转化为其他结晶型，此指示多型性的倾向。自马来酸试验获得的盐为溶剂合物、具有低结晶性且在DSC分析期间分解。自萘磺酸、苯磺酸及硫酸获得的盐具有高吸湿性。
自利用氢溴酸及磷酸的试验获得的结晶材料显示相对于游离碱具有增加的溶解性、低吸湿性，且在受压力(stress)条件(40℃/75％、RH、80℃、环境光达7天)下稳定。两种固体形式在氧化压力(3％H2O2水溶液)下降解。每个经分离结晶型的性质列示于表1中。
表1.化合物(I)结晶型的性质
Figure BDA0003683535570000141
实施例2：化合物(I)/磷酸为1:2的共晶体的制备
方法A：将化合物(I)(605.5mg,1当量)于丙酮(14mL)中制成浆液。将浆液于室温下搅拌5min以均质化。然后，迅速添加H3PO4(459.46mg,4当量)于丙酮(6mL)中的溶液。获得黄色凝胶，并将混合物于室温下搅拌保持2天。然后过滤沉淀物，用丙酮(20mL)洗涤并以4℃/10毫巴(mbar)干燥。所获得固体进一步通过TGA、XRPD、DSC、1H NMR、固态15N NMR、IR、拉曼(Raman)及单晶X射线结晶学表征为二磷酸盐半水合物。
方法B：将H3PO4(494.7g,4当量)于MeOH/THF(10.5ml,1:1v/v)中的溶液添加至含有化合物(I)(506.88mg,1当量)的小瓶中。将所得混合物在室温下搅拌直至获得黄色溶液为止。将溶液在50℃及大气压下在搅拌下借助涡旋蒸发。获得黄色凝胶且然后添加丙酮(15mL)并使其在室温下涡旋1天。将浆液再搅拌3天。然后过滤结晶固体且进一步表征为呈与方法A中所获材料一致的晶体形式。
1H NMR(400MHz,CD3OD)
Figure BDA0003683535570000153
8.53-8.58(m,1H),8.46-8.50(m,1H),8.36(s,1H),7.80-7.86(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.55-7.61(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),5.92(s,1H),3.52(d,J＝6.8Hz,2H),2.77-2.86(m,1H),2.28-2.38(m,1H),2.25(s,3H),2.18-2.24(m,2H),1.88-1.99(m,2H),1.37(s,3H),0.75-0.84(m,2H),0.54-0.64(m,2H)。
表2.化合物(I)二磷酸半水合物的XRPD
Figure BDA0003683535570000151
化合物(I)的磷酸盐复合物的单晶X射线结晶学数据显示每一单位晶胞含有2个化合物(I)分子、4个磷酸分子及1个水分子。复合物内的氢键所有氢键测量为在
Figure BDA0003683535570000152
之间，此指示磷酸质子与吡啶环的碱性氮之间未观察到离子特征。此结果与来自固态15N-NMR的观察结果一致。综上所述，该等结果证实化合物(I)二磷酸盐半水合物的形式为共晶体复合物。化合物(I)二磷酸盐半水合物的结晶学数据呈现于表3中。ORTEP表示法呈现于图4中。
表3.化合物I二磷酸半水合物的结晶学数据
Figure BDA0003683535570000161
对化合物(I)游离碱及化合物(I)二磷酸半水合物进行固态15N-NMR分析。叠加光谱呈现于图3中。相对于游离碱，磷酸盐化合物中吡啶氮峰的位移及相对强度指示原子间的相互作用的性质为氢键且不具有离子特征。未识别出质子转移至吡啶基氮，由此确认磷酸盐为共晶体。
化合物(I)二磷酸盐半水合物亦可通过使用表4中所示的条件使化合物(I)与H3PO4的非晶形或半结晶共晶体结晶来生成。或者，可诱使黏性凝胶结晶以通过将凝胶连同少量固体一起沉积于较大的玻璃表面上并用刮勺将其刮下以获得化合物(I)二磷酸盐半水合物。而且，凝胶可通过超音波处理结晶。
表4.化合物(I)二磷酸半水合物的结晶
溶剂系统 温度(℃) RH(％)
MeOH/THF(1:1V/V) 40 75
丙酮 rt -
二乙醚 30 -
实施例3：非晶形1:2化合物(I)/磷酸的制备
在室温下于玻璃小瓶中向MeOH/THF的混合物(9.7mL,1:1V/V)中添加化合物(I)(500mg,1当量)。然后添加H3PO4(238mg,2当量)并将所得混合物于室温下搅拌2h。溶液发生变色，但未出现沉淀。然后使澄清溶液于5℃下静置1天且然后于-20℃下静置1天。未获得固体。然后在30℃/10毫巴去除溶剂，且所得固体通过XRPD分析且显示为非晶形固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)
Figure BDA0003683535570000162
8.53-8.58(m,1H),8.46-8.50(m,1H),8.36(s,1H),7.80-7.86(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.55-7.61(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),5.92(s,1H),3.52(d,J＝6.8Hz,2H),2.77-2.86(m,1H),2.28-2.38(m,1H),2.25(s,3H),2.18-2.24(m,2H),1.88-1.99(m,2H),1.37(s,3H),0.75-0.84(m,2H),0.54-0.64(m,2H)。
非晶形材料亦可通过以下获得：将化合物(I)溶于1,4-二恶烷中并添加乙酸乙酯或丙酮作为反溶剂或将化合物(I)溶于1-乙氧基乙醇中并添加乙酸乙酯作为反溶剂。
实施例4：1:1化合物(I)/HBr结晶盐的制备
向1-丁醇与MEK的混合物(60mL,1:1V/V)中添加化合物(I)(502mg,1当量)。将浆液于60℃下加热并添加HBr(4.8％于1-丁醇及MEK中的溶液，2.5mL,2当量)。将混合物于60℃下搅拌2h且然后于5℃过夜。然后通过过滤收集固体，用二乙醚洗涤并通过XRPD、TGA、IR、拉曼及DSC表征为氢溴酸盐。
表5.化合物(I)氢溴酸盐的XRPD
Figure BDA0003683535570000171
实施例5：药物动力学分析
方法：
将单一经口、粉末内装胶囊(powder-in-capsule)剂量的每一形式以5mg活性药物成分/kg体重施用于三只(n＝3)雌性SD大鼠及三只雄性比格犬(beagle dog)(n＝3)。然后通过LC/MS分析血浆的化合物血浆含量。
制备用于在大鼠及犬中胶囊给药的测试物品：
使用研钵及研杵将化合物磨碎并仔细分配于明胶胶囊中，在分析天平上称重。继续装载直至达成期望化合物质量为止。9号胶囊用于大鼠投药且3号胶囊用于犬。注意：化合物负载针对每一形式的生物等效性比进行校正。
经口服药后，在指定时间点将血液从侧隐静脉抽取至锂肝素涂覆的试管(大鼠)或K2EDTA涂覆的试管(犬)中。收集血浆并于-80℃冷冻储存直至分析为止。
大鼠血浆分析：
将血浆样品(20μL)及经加入血浆标准样品用含有100ng/mL维拉帕米(verapamil)作为内标准品的冰冷乙腈稀释5倍。将样品及标准品借助0.22μm膜在96-孔形式过滤。滤液然后用水稀释至30％乙腈。
将10μL每一样品及标准品以0.6mL/min通过Acquity UPLC注射于Waters AcquityCSH 1.7μm 2.1×100mm管柱上。C18管柱已于5％于水中的乙腈下平衡。化合物利用至99％乙腈的梯度洗脱。所有移动相均含有0.1％(v/v)甲酸。
HPLC洗脱梯度：
Figure BDA0003683535570000181
通过电喷雾离子化串联四极质谱系统(ESI-MS/MS,Waters Xevo TQ)分析管柱洗脱液。针对特定针对内标准品的三个离子对及特定针对分析物的三个离子对来分析洗脱液组成。将实验样品与标准曲线样品相比较以确定化合物浓度。使用Excel插件“PKfit”测定药物动力学参数。
犬血浆分析:
将血浆样品(20μL)及经加入血浆标准样品用含有40ng/mL双氯芬酸(Diclofenac)作为内标准品的冰冷乙腈稀释11倍。将混合物涡旋2min并离心。将0.5μL上清液以0.6mL/min通过Acquity UPLC注射于Waters Acquity BEH 1.7μm 2.1×50mm管柱上。管柱已利用10％于水中的甲醇平衡。化合物利用至95％甲醇的梯度洗脱。移动相含有0.025％(v/v)甲酸及1mM NH4OAc。
HPLC洗脱梯度：
Figure BDA0003683535570000191
通过电喷雾离子化串联四极质谱为统(ESI-MS/MS,API-6500)分析管柱洗脱液。针对特定针对内标准品的一个离子对及特定针对分析物的一个离子对来分析洗脱液组成。将实验样品与标准曲线样品相比较以确定化合物浓度。使用WinNonlin Professional 6.2测定药物动力学参数。
化合物(I)的共晶体二磷酸盐半水合物及氢溴酸盐相对于游离碱表现出优良药物动力学。化合物为作为粉末装胶囊经口服药给SD大鼠及比格犬。如表6中所示，化合物(I)的二磷酸盐半水合物共晶体及结晶氢溴酸盐相对于游离碱化合物(I)表现出增加的血浆浓度。
表6.在向SD大鼠及比格犬PO施用粉末内装胶囊形式的二磷酸盐半水合物共晶体、氢溴酸盐及游离碱化合物(I)后的药物动力学参数
Figure BDA0003683535570000192

Claims (13)

1.一种由以下结构式表示的化合物(I)的氢溴酸盐：
Figure FDA0003683535560000011
或其溶剂合物，其中化合物(I)与氢溴酸之间的摩尔比为1:1。
2.根据权利要求1所述的氢溴酸盐，其中所述盐为非溶剂化形式。
3.根据权利要求1所述的氢溴酸盐，其中所述氢溴酸盐是结晶的。
4.根据权利要求3所述的氢溴酸盐，其中结晶氢溴酸盐的特征在于：在以2θ表示的5.9°、11.9°、21.6°及22.0°±0.2处的3个或4个X射线粉末衍射图谱峰。
5.根据权利要求3所述的氢溴酸盐，其中结晶氢溴酸盐的特征在于：在以2θ表示的5.9°、10.0°、11.9°、13.8°、17.3°、19.4°、21.3°、21.6°及22.0°±0.2处的任意3个、4个、5个、6个、7个或8个X射线粉末衍射图谱峰。
6.根据权利要求3所述的氢溴酸盐，其中结晶氢溴酸盐的特征在于：在以2θ表示的5.9°、10.0°、11.9°、13.8°、17.3°、19.4°、21.3°、21.6°及22.0°±0.2处的X射线粉末衍射图谱峰。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的氢溴酸盐，其中所述氢溴酸盐的特征在于图7中所示的X射线粉末衍射图谱峰。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的氢溴酸盐，其中所述氢溴酸盐的特征在于差式扫描量热计(DSC)峰相变温度为221±2℃。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的氢溴酸盐及药学上可接受的载体或稀释剂。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的氢溴酸盐在制备用于治疗对象的癌症的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述癌症为胰脏癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤、乳癌、结肠癌或卵巢癌。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述癌症为肺癌、乳癌及结肠癌。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述癌症为乳癌。
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