CN108349891B - 用于s1p1受体相关病症的化合物的结晶l-精氨酸盐 - Google Patents
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Abstract
本发明尤其涉及新颖的结晶独立板习态物或形态物、结晶独立板习态物的制备方法和(R)‑2‑(7‑(4‑环戊基‑3‑(三氟甲基)苄基氧基)‑1,2,3,4‑四氢环戊并[b]吲哚‑3‑基)乙酸(化合物1)的L‑精氨酸盐的结晶独立板习态物在治疗S1P1受体相关病症中的用途，例如由淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥、自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症(例如，急性和慢性炎性病症)、癌症和特征在于血管完整性的潜在缺陷或与病理性血管生成有关的病症(例如，可能发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中)。
Description
技术领域
本发明尤其涉及新颖的结晶独立板习态物(free-plate habit)或形态物(morphology)、结晶独立板习态物的制备方法和(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在治疗S1P1受体相关病症中的用途，例如由淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥、自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症(例如，急性和慢性炎性病症)、癌症和特征在于血管完整性的潜在缺陷或与病理性血管生成有关的病症(例如，可能发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中)。
背景技术
1-磷酸-鞘氨醇(S1P,sphingosine-1-phosphate)受体1-5构成了一个G蛋白偶联受体的家族，其具有七个跨膜结构域。这些受体[称为S1P1至S1P5(以前分别称为内皮分化基因(EDG,endothelial differentiation gene)受体-1、-5、-3、-6和-8；Chun et al.,Pharmacological Reviews,54:265-269,2002)]通过与1-磷酸-鞘氨醇结合来活化，而1-磷酸-鞘氨醇如下产生：对鞘氨醇进行由鞘氨醇激酶催化的磷酸化反应。S1P1、S1P4和S1P5受体活化Gi但不活化Gq，而S1P2和S1P3受体既活化Gi又活化Gq。S1P3受体而非S1P1受体响应于激动剂而使细胞内的钙增加。
化合物(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)为针对S1P1受体的强效(EC50 cAMP,0.093nM(human))和选择性(EC50β-阻遏蛋白(arrestin),6.10nM(S1P1),>10,000nM(S1P2),>10,000nM,(S1P3),147nM(S1P4)和24.4nM(S1P5))、可口服的试验药物候选物。
在临床前研究中，化合物1在四种不同物种中显示计算的淋巴细胞降低IC50值：0.101μM(小鼠)、0.051μM(大鼠)、0.058μM(犬)和0.098μM(猴)。值得注意的是，计算的淋巴细胞降低IC50值反映了其中化合物1是高度蛋白质结合的(97.8％人，98.0％大鼠)的总血浆浓度。化合物1在模拟多发性硬化症的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中被证明是有效的。预防性地，化合物1防止了相对于媒介物的疾病的发作和严重程度直到第25天的，此时中断给药。所有的治疗手段继续以发展严重的疾病。还检查了化合物1的治疗性施用。治疗从第18天开始，那时所有的动物都发展成严重的疾病。化合物1在第18天至第37天施用并显示相对于媒介物逆转疾病且与用芬戈莫德(fingolimod)(即
于2010年9月经批准用于治疗具有复发形式的多发性硬化症的患者)观察到的功效类似。类似地，化合物1在胶原诱导的关节炎(CIA)模型中是有效的。雌性Lewis大鼠的预防性口服施用导致在每日口服剂量后第17天的脚踝直径显著减小且与用芬戈莫德或甲氨蝶呤(methotrexate)治疗的大鼠中观察到的相似。还观察到CIA大鼠膝盖和脚踝的组织学参数的改善，表明用化合物1治疗抑制淋巴细胞进入关节炎关节阻遏啮齿动物中的CIA。另外的细节可在以下中找到，于2009年7月22日提交的PCT申请序列号PCT/US2009/004265(国际公开号WO2010/011316)；于2011年1月27日提交的PCT申请序列号PCT/US2011/000153(国际公开号WO2011/094008)；和Buzard:D.J.,et.al.,ACS Med.Chem.Lett.2014,5,1313-1317；各自通过引用整体并入本申请。
选择化合物1的L-精氨酸盐进行临床评价。进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的1b期临床试验，以评价多次递增剂量的化合物1的L-精氨酸盐在5个不同剂量组群中的安全性、耐受性、药效学和药物动力学。共有50名健康志愿者接受了化合物1的L-精氨酸盐，10名健康志愿者接受了安慰剂21天。在1b期临床试验中，施用化合物1的L-精氨酸盐表现出对血液中淋巴细胞计数降低的剂量依赖性作用，其中平均值从基线下降至多69％。平均淋巴细胞计数在给药结束一周内恢复到基线。
鉴于对用于治疗S1P1受体相关病症的化合物的需求日益增长，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的L-精氨酸盐已作为重要的新化合物出现。
因此，需要新的和有效的方法来制备化合物1的L-精氨酸盐及其相关的晶体形态物。现在已经发现了这方面的一些改进。本申请描述了这些改进。
贯穿本申请的任何参考文献的引用不应被解释为承认所述参考文献是本申请的现有技术。
发明内容
本发明尤其涉及新颖的结晶独立板习态物或形态物、结晶独立板习态物的制备方法和(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在治疗S1P1受体相关病症中的用途，诸如本申请所述的那些。
在本申请中称为“独立板习态物“的新颖结晶板习态物的发现导致某些有利的性质，诸如改进的过程中过滤、配制稳定性和/或降解稳定性、较高的结晶度和较低的吸湿度，详见实施例8。
已描述了某些制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的方法；参见WO2010/011316和WO2011/094008。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在包含脂肪酶和水解步骤溶剂的水解混合物存在下水解式(IIa)化合物：
其中R3为C1-C6烷基；
以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；
b)向包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、水混溶性抗溶剂和H2O的成盐混合物中添加L-精氨酸以形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的第一混合物；
c)加热第一混合物至第一加热温度；
d)向第一混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂；和
e)冷却混悬液以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在包含脂肪酶和水解步骤溶剂的水解混合物存在下水解式(IIa)化合物：
其中R3为C1-C6烷基；
以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；
b)形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和H2O的第一混合物；
c)加热第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物；
d)向所述第二混合物中添加第一额外量的所述水混溶性抗溶剂同时保持所述第一加热温度以形成混悬液；
e)冷却所述混悬液至第一冷却温度且此后加热至第二加热温度；
f)任选将步骤e)循环一次或多次，其中每次循环的所述第一冷却温度可相同或不同且每次循环的所述第二加热温度可相同或不同；和
g)冷却所述混悬液至最终冷却温度以形成所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)向包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、水混溶性抗溶剂和H2O的成盐混合物中添加L-精氨酸以形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的第一混合物；
b)加热第一混合物至第一温度；
c)向第一混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂以形成混悬液；和
d)冷却混悬液以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)加热包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和水的第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物；
b)冷却第二混合物至第一冷却温度，接着向第二混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂同时保持第一冷却温度且此后加热至第二加热温度以形成混悬液；
c)任选将步骤b)循环一次或两次；和
d)冷却混悬液至第二冷却温度以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和H2O的第一混合物；
b)加热第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物；
c)向所述第二混合物中添加第一额外量的所述水混溶性抗溶剂同时保持所述第一加热温度以形成混悬液；
d)冷却混悬液至第一冷却温度且此后加热至第二加热温度；
e)任选将步骤d)循环一次或多次，其中每次循环的第一冷却温度可相同或不同且每次循环的第二加热温度可相同或不同；和
f)冷却所述混悬液至最终冷却温度以形成所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法，其进一步包括以下步骤：配制(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物以形成药物组合物。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法，其进一步包括以下步骤：混合(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物与药物赋形剂以形成药物组合物。
本发明的一个方面涉及根据本文所述方法的任一种制备的药物组合物。
本发明的一个方面涉及根据本文所述方法的任一种制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及组合物，其包含根据本文所述方法的任一种制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含根据本文所述方法的任一种制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和药物赋形剂。
本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其量等同于结晶独立板习态物中的化合物1的治疗有效量，其中所述药物组合物进一步包含稀释剂、崩解剂和润滑剂。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ和20.5°±0.2°2θ。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热具有当以10℃/分钟扫描时205.0℃至208.5℃的外推起始温度。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.3％重量或更少。
本发明的一个方面涉及组合物，其包含本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和药物赋形剂。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗S1P1受体相关病症的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及包含本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和赋形剂的组合物在制造用于给药以治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及包含本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和赋形剂的组合物在制备用于给药以治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及包含本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和赋形剂的组合物在复合用于给药以治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于治疗S1P1受体相关病症的方法。
在一些实施方案中，S1P1受体相关病症选自：原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、多发性硬化、炎性肠病、系统性红斑狼疮和溃疡性结肠炎。
随着专利公开的进行，将更详细地阐述本文公开的发明的这些和其它方面。
附图说明
图1显示使用扫描电子显微镜(SEM)的球晶/径向簇的显微照片，更多细节参见实施例1。
图2显示使用偏振光显微镜(PLM)的球晶/径向簇的显微照片，更多细节参见实施例1。
图3A显示实施例2(批次J2)中使用扫描电子显微镜(SEM)描述的晶体形态物的显微照片。
图3B显示实施例2(批次J2)中描述的晶体形态物的显微照片。
图4A显示实施例2(批次J1)中使用扫描电子显微镜(SEM)描述的晶体形态物的显微照片。
图4B显示实施例2(批次J1)中描述的晶体形态物的显微照片。
图5A显示实施例3中使用偏振光显微镜(PLM)描述的晶体板形态物的显微照片。
图5B显示与实施例3中使用偏振光显微镜(PLM)描述的晶体板形态物相同的显微照片，但也包括具有细长六角形形状的基本完整/完全的独立板的外形轮廓。
图6显示实施例3中描述的批次A1(板)的差示扫描量热(DSC)热谱图。
图7显示实施例3中描述的批次A2(板)的差示扫描量热(DSC)热谱图。
图8显示实施例3中描述的批次A3(板)的差示扫描量热(DSC)热谱图。
图9显示实施例3中描述的批次A4(板)的差示扫描量热(DSC)热谱图。
图10显示实施例3中描述的批次A5(板)的差示扫描量热(DSC)热谱图。
图11显示实施例4.1方法1中使用偏振光显微镜(PLM)描述的晶体板形态物的显微照片。
图12A显示实施例4.1方法1中使用偏振光显微镜(PLM)描述的晶体板形态物的显微照片。
图12B显示实施例4.1方法1的样品(板)的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图13显示批次A5和来自实施例4.2方法2的样品的PXRD图叠加，其显示样品具有与批次A5(板)相同的结晶相。
图14显示使用偏光显微镜(PLM)的来自实施例4.2方法2的样品的显微照片。据观察，样品主要由板组成。
图15显示制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的L-精氨酸盐的片芯的流程图。
图16显示对具有板形态物(即批次A2)的代表性批次的动态水分吸附(DMS)分析的吸附阶段和解吸附阶段。
图17显示具有板形态物的代表性批次(即批次A2)的吸附/解吸附循环。
图18显示(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的L-精氨酸盐的5个批次(即A1至A5，板)的PXRD图叠加。更多细节参见实施例3。
图19显示化合物1的L-精氨酸盐的PXRD图叠加，其显示批次A2(板)和批次H2(球晶)之间的峰强度差异，表明与球晶相比板的结晶度更高。还显示对于批次A2(板)的较低样本相关的背景散射(即较低的无定形光晕贡献)。
图20显示实施例7方法1步骤B(WO2011/094008)中使用偏振光显微镜(PLM)的结晶样品的显微照片。观察到样品具有均匀的径向簇(球晶)形状的颗粒及少量细颗粒。
图21显示纯化流程图，更多细节参见实施例8。
图22显示实施例3中描述的批次A6(板)的差示扫描量热(DSC)热谱图。
图23显示实施例3中描述的批次A7(板)的差示扫描量热(DSC)热谱图。
图24显示实施例3中描述的批次A8(板)的差示扫描量热(DSC)热谱图。
图25显示实施例3中描述的批次A9(板)的差示扫描量热(DSC)热谱图。
具体实施方式
定义
为了清楚和一致，在本专利文件中将使用以下定义。
短语“化合物1的L-精氨酸盐”是指(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐：
短语“如参考图中所描绘的”是指特征在于“如参考图中所描绘的”的图形数据的晶体形式和/或形态。这些数据包括例如粉末X射线衍射图、差示扫描量热法迹线和动态水分吸附图。本领域技术人员将理解的是，由于诸如仪器响应的变化及样品浓度和纯度的变化等因素，数据的这种图形表示可能经受小的变化，例如峰相对强度和峰位置，这些变化是技术人员公知的。尽管如此，本领域技术人员能够容易地将本文附图中的图形数据与针对未知晶型和/或形态物(习态物)生成的图形数据进行比较并确认两组图形数据是否表征相同的晶形(或形态物)或两种不同的晶体形式(或形态物)。本文所指的特征在于“如参考图中所描绘的”的图形数据的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物因此将被理解为包括与图相比特征在于图形数据具有如本领域技术人员公知的那样小的变化的任何形态物。
术语“组合物”是指化合物或其盐，诸如(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐，与至少一种额外组分组合。
本文使用的术语“配制”是指将大量活性药物制剂(即API)转化为药物质或药物产品用于在个体中治疗疾病的步骤，其中“治疗”和“个体”具有与本文所述相同的定义。
短语“独立板习态物”是指独立的基本上平坦的晶体的一般形状，其中晶体的长度和宽度相似且基本上大于厚度且其中该板不是诸如球晶之类的径向簇的部分。应理解的是，由于晶体的薄特性，短语“独立板习态物”包括完整的板、基本上完整的板、板的片段/碎片及其混合物，其不含或基本上不含径向簇或球晶。
术语“球晶”和“径向簇”是指由薄板或薄片构成的晶体习态物，其以交叉偏振光观察时围绕成核位点呈径向方式聚集，代表性球晶/径向簇的显微照片参见图1和图2。通常构成径向簇的薄板的长度小于10μm。
术语“长度”在结晶习态物的上下文中是指从平行于眼睛尺度取向的颗粒的边缘到边缘的最长尺寸。
术语“宽度”在结晶习态物的上下文中是指与长度成直角的测量的颗粒的最长尺寸。
术语“个体”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，最优选人。
本文使用的术语“惰性气氛”是指基本上不含氧气的气氛。惰性气氛的实例包括例如氩气和氮气。
术语“药物组合物”是指包含至少一种活性成分的组合物；诸如化合物1及其L-精氨酸盐，由此该组合物适于研究哺乳动物(例如但不限于人)的特定药理学结果或如本文所述的疾病或病症的治疗。本领域的普通技术人员将理解和认识基于技术人员的需要确定活性成分是否具有期望的有效结果的技术。
本文使用的术语“治疗”或“处置”包括以下一项或多项：
(1)预防疾病，例如预防可能易患疾病、病状或病症但尚未经历或表现疾病的病理学或症状学的个体中的疾病、病状或病症；
(2)抑制疾病，例如抑制正在经历或表现疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体中的疾病、病状或病症(即阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；和
(3)改善疾病，例如改善正在经历或表现疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体中的疾病、病状或病症(即逆转病理学和/或症状学)。
个体是否需要治疗是由护理人员(例如在人的情况下为护理人员、医师、助理医师、护士等；在动物(包括非人类哺乳动物)情况下为兽医)做出的判断，即个人或动物需要或将从治疗中受益。这种判断是基于护理人员专业知识范围内的各种因素作出的，但是包括个体或动物患病或将会患病的知识，这是由于疾病、病状或病症可通过化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，诸如化合物1的L-精氨酸盐治疗的结果。因此，化合物1和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，诸如化合物1的L-精氨酸盐，可以保护性或预防性方式使用；或化合物1及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，诸如化合物1的L-精氨酸盐，可用于缓解、抑制或改善疾病、病状或病症。
本文使用的短语“水混溶性抗溶剂”是指水溶性溶剂，产物诸如(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐在其中具有有限的溶解度。
化学基团、部分或残基
术语“C2-C4烷醇”是指含有2至4个与-OH基团键合的碳的直链或支链碳基团。一些实施方案为2至3个碳且一些实施方案为3至4个碳。C2-C4烷醇的实例包括但不限于乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等。
术语“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳的直链或支链碳基团。一些实施方案为1至5个碳，一些实施方案为1至4个碳，一些实施方案为1至3个碳，一些实施方案为1或2个碳。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基等。
应认识到，为了清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反地，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。此外，在本文中描述的这些用途和医学适应症的实施方案中列出的用途和医学适应症的子组合也被本发明具体包含，就如同在本文中单独地和明确地陈述用途和医学适应症的每个子组合。
本发明的某些方法
本文描述了制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶板形态物的方法，其利用酶促水解相应的(R/S)-乙酯成(R)-酸，接着是与先前在WO2011/094008中公开相比的改进的形成L-精氨酸盐的操作，和以结晶独立板习态物或形态物分离化合物1的L-精氨酸盐。
因此，本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在包含脂肪酶和水解步骤溶剂的水解混合物存在下水解式(IIa)化合物：
其中R3为C1-C6烷基；
以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；
b)向包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、水混溶性抗溶剂和H2O的成盐混合物中添加L-精氨酸以形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的第一混合物；
c)加热第一混合物至第一加热温度；
d)向第一混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂以形成混悬液；和
e)冷却混悬液以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中，制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法在惰性气氛下进行。在一些实施方案中，所述方法在包含氮气或氩气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中，所述方法在包含氮气的惰性气氛下进行。
步骤a)-水解式(IIa)化合物。
在一些实施方案中，步骤a)中的水解在惰性气氛下进行。在一些实施方案中，步骤a)中的水解在包含氮气或氩气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中，步骤a)中的水解在包含氮气的惰性气氛下进行。
在一些实施方案中，R3为甲基或乙基。在一些实施方案中，R3为乙基。
在一些实施方案中，所述脂肪酶为南极假丝酵母(Candida antarctica)脂肪酶B。在一些实施方案中，所述脂肪酶为固定的南极假丝酵母脂肪酶B。
在一些实施方案中，所述水解步骤溶剂包含二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)或乙腈。在一些实施方案中，所述水解步骤溶剂包含乙腈。
在一些实施方案中，式(IIa)化合物为：
所述脂肪酶为固定的南极假丝酵母脂肪酶B；且所述水解步骤溶剂包含乙腈。
在一些实施方案中，步骤a)中的水解在磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中，步骤a)中的水解在pH为约6.0至约9.0的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中，步骤a)中的水解在pH为约7.0至约8.5的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中，步骤a)中的水解在pH为约7.3至约8.3的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中，步骤a)中的水解在pH为约7.6至约8.0的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中，步骤a)中的水解在pH为约7.8的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中，所述磷酸盐缓冲液为磷酸钠缓冲液。在一些实施方案中，所述磷酸盐缓冲液为磷酸钾缓冲液。
在一些实施方案中，步骤a)中的水解在约0℃至约75℃的温度进行。在一些实施方案中，步骤a)中的水解在约20℃至约65℃的温度进行。在一些实施方案中，步骤a)中的水解在约30℃至约55℃的温度进行。在一些实施方案中，步骤a)中的水解在约35℃至约45℃的温度进行。
在一些实施方案中，步骤a)中的水解进一步包括以下步骤：分离(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸。
在一些实施方案中，分离后，所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约95％或更大的对映异构体过量。在一些实施方案中，分离后，所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约98％或更大的对映异构体过量。在一些实施方案中，分离后，所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约99％或更大的对映异构体过量。
步骤b)-向成盐混合物中添加L-精氨酸。
在一些实施方案中，步骤b)中的添加在惰性气氛下进行。在一些实施方案中，步骤b)中的添加在包含氩气或氮气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中，步骤b)中的添加在包含氮气的惰性气氛下进行。
在一些实施方案中，步骤b)中的水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂：乙腈、丙酮、四氢呋喃和C2-C4烷醇。在一些实施方案中，步骤b)中的水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂：乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和1-丁醇。在一些实施方案中，步骤b)中的水混溶性抗溶剂包含2-丙醇。
在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.95至约1.0:1.2。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:1.2。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:1.0。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约15℃至约83℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约18℃至约80℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约20℃至约40℃的温度。
本发明的一个方面允许将L-精氨酸作为固体添加至成盐混合物中。
在一些实施方案中，步骤b)中的添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中，步骤b)中的添加L-精氨酸通过基本上一次性向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。短语“基本上一次性”或“一次性”是指一次添加所有L-精氨酸至成盐混合物中，对于添加的唯一限制是与所用设备有关的任何限制。
在一些实施方案中，步骤b)中的添加L-精氨酸通过历经30分钟时段向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。在一些实施方案中，步骤b)中的添加L-精氨酸通过历经1小时时段向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。在一些实施方案中，步骤b)中的添加L-精氨酸通过历经2小时时段向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中，所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水，其重量比为约1.00:4.98:0.94至约1.00:7.46:1.40。在一些实施方案中，所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水，其重量比为约1.00:5.29:0.99至约1.00:7.15:1.35。在一些实施方案中，所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水，其重量比为约1.00:5.60:1.05至约1.00:6.84:1.29。在一些实施方案中，所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水，其重量比为约1.00:5.72:1.08至约1.00:6.72:1.26。在一些实施方案中，所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水，其重量比为约1.00:5.85:1.10至约1.00:6.59:1.24。在一些实施方案中，所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水，其重量比为约1.00:5.97:1.12至约1.00:6.47:1.22。在一些实施方案中，所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水，其重量比为约1.00:6.10:1.15至约1.00:6.34:1.19。在一些实施方案中，所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水，其重量比为约1.00:6.22:1.17。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约15℃至约83℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约18℃至约80℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约20℃至约40℃的温度。
本发明的一个方面允许将L-精氨酸作为水溶液添加至成盐混合物中。
在一些实施方案中，步骤b)中的添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加作为水溶液的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中，步骤b)中的添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加L-精氨酸来进行，其中L-精氨酸为在约50℃至约75℃的温度的约2.1M至约2.3M水溶液的溶液。在一些实施方案中，步骤b)中的添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加L-精氨酸来进行，其中L-精氨酸为在约55℃至约65℃的温度的约2.26M至约2.28M水溶液的溶液。
在一些实施方案中，在步骤b)中添加作为水溶液的L-精氨酸后，
(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的重量比为约1.00:4.98:0.94至约1.00:7.46:1.40。在一些实施方案中，在步骤b)中添加作为水溶液的L-精氨酸后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的重量比为约1.00:5.29:0.99至约1.00:7.15:1.35。在一些实施方案中，在步骤b)中添加作为水溶液的L-精氨酸后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的重量比为约1.00:5.60:1.05至约1.00:6.84:1.29。在一些实施方案中，在步骤b)中添加作为水溶液的L-精氨酸后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的重量比为约1.00:5.72:1.08至约1.00:6.72:1.26。在一些实施方案中，在步骤b)中添加作为水溶液的L-精氨酸后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的重量比为约1.00:5.85:1.10至约1.00:6.59:1.24。在一些实施方案中，在步骤b)中添加作为水溶液的L-精氨酸后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的重量比为约1.00:5.97:1.12至约1.00:6.47:1.22。在一些实施方案中，在步骤b)中添加作为水溶液的L-精氨酸后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的重量比为约1.00:6.10:1.15至约1.00:6.34:1.19。在一些实施方案中，在步骤b)中添加作为水溶液的L-精氨酸后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的重量比为约1.00:6.22:1.17。
在一些实施方案中，步骤b)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤b)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤b)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤c)-加热第一混合物至第一加热温度。
在一些实施方案中，第一加热温度为约20℃至约83℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约20℃至约55℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约25℃至约45℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约50℃至约83℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约60℃至约80℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约70℃至约80℃。
在一些实施方案中，第一混合物为基本上均质的溶液。
在一些实施方案中，步骤c)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤c)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤c)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤d)-向第一混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂以形成混悬液。
在一些实施方案中，步骤b)中的水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂：乙腈、丙酮、四氢呋喃和C2-C4烷醇。在一些实施方案中，步骤b)中的水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂：乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和1-丁醇。在一些实施方案中，步骤b)中的水混溶性抗溶剂包含2-丙醇。
在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.46至约1.00:8.20。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.81至约1.00:7.86。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:6.15至约1.00:7.51。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:6.28至约1.00:7.38。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:6.42至约1.00:7.24。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:6.56至约1.00:7.10。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:6.69至约1.00:6.97。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:6.83。
在一些实施方案中，向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇以在约5.00小时至约10.00小时内完成添加的速率进行。在一些实施方案中，向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇以在约6.75小时至约8.25小时内完成添加的速率进行。在一些实施方案中，向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇以在约6.90小时至约8.10小时内完成添加的速率进行。在一些实施方案中，向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇以在约7.05小时至约7.95小时内完成添加的速率进行。在一些实施方案中，向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇以在约7.20小时至约7.80小时内完成添加的速率进行。在一些实施方案中，向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇以在约7.35小时至约7.65小时内完成添加的速率进行。在一些实施方案中，向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇以在约7.50小时内完成添加的速率进行。
在一些实施方案中，在向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇期间保持第一加热温度。
在一些实施方案中，在步骤c)中向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇后，所述方法进一步包括形成第二混合物同时保持第一加热温度，其中第二混合物在形成混悬液前形成。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括冷却第二混合物至第一冷却温度，接着加热至第二加热温度以形成混悬液。
在一些实施方案中，冷却第二混合物至第一冷却温度以约8.80℃/小时至约14.40℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却第二混合物至第一冷却温度以约9.35℃/小时至约13.80℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却第二混合物至第一冷却温度以约9.90℃/小时至约13.20℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却第二混合物至第一冷却温度以约10.45℃/小时至约12.60℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却第二混合物至第一冷却温度以约10℃/小时至约12℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，第一冷却温度为约15℃至约40℃。在一些实施方案中，第一冷却温度为约20℃至约30℃。在一些实施方案中，第一冷却温度为约22℃至约24℃。
在一些实施方案中，在加热至第二加热温度前保持第一冷却温度至少1小时。
在一些实施方案中，第二加热温度为约65℃至约83℃。在一些实施方案中，第二加热温度为约70℃至约80℃。在一些实施方案中，第二加热温度为约70℃至约75℃。
在一些实施方案中，在加热至第二加热温度后保持第二加热温度至少30分钟。
在一些实施方案中，步骤d)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤d)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤d)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤e)-冷却混悬液以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中，步骤e)中冷却混悬液以约8.8℃/小时至约14.4℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤e)中冷却混悬液以约9.4℃/小时至约13.8℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤e)中冷却混悬液以约9.9℃/小时至约13.2℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤e)中冷却混悬液以约10.5℃/小时至约12.6℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤e)中冷却混悬液以约10℃/小时至约12℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤e)中的冷却后混悬液的温度为约15℃至约40℃。在一些实施方案中，步骤e)中的冷却后混悬液的温度为约20℃至约30℃。在一些实施方案中，步骤e)中的冷却后混悬液的温度为约22℃至约24℃。
在一些实施方案中，步骤e)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤e)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤e)以约150rpm的搅拌速率进行。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：分离(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中，所述分离步骤包括从混悬液中过滤(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。在一些实施方案中，所述分离步骤包括从混悬液中过滤(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和减压干燥所述L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的205.0℃至208.5℃的起始温度。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的205.5℃至208.5℃的起始温度。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的206.5℃至208.5℃的起始温度。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的207.0℃至208.1℃的起始温度。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线，其包含基本上如图6至10中任一幅所描绘的吸热。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线，其包含基本上如图6至10和图22至25中任一幅所描绘的吸热。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.3％重量或更少。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.2％重量或更少。本文报道的DMS特征还可通过加或减约0.15％重量变化(即±0.15％重量变化)而变化。
在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有小于或等于0.5面积％的非手性HPLC的总杂质分布。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有小于或等于0.3面积％的非手性HPLC的总杂质分布。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有小于或等于0.2面积％的非手性HPLC的总杂质分布。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：配制(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物以形成药物组合物。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：混合(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物与药物赋形剂以形成药物组合物。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在包含脂肪酶和水解步骤溶剂的水解混合物存在下水解式(IIa)化合物：
其中R3为C1-C6烷基；
以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；
b)向包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的成盐混合物中添加L-精氨酸以形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的第一混合物；
c)加热第一混合物至第一加热温度；
d)向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇以形成混悬液；和
e)冷却混悬液以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。对于这些方法的涉及步骤a)至e)的实施方案的进一步描述可在本文中找到，例如分别参见上文的步骤a)至e)。
本文还描述了自(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸起始制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法。
因此，本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)向包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、水混溶性抗溶剂和H2O的成盐混合物中添加L-精氨酸以形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的第一混合物；
b)加热第一混合物至第一温度；
c)向第一混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂以形成混悬液；和
d)冷却混悬液以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。对于这些方法的涉及步骤a)至d)的实施方案的进一步描述可在本文中找到，例如分别参见上文的步骤b)至e)。
本发明的另一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)向包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和H2O的成盐混合物中添加L-精氨酸以形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的第一混合物；
b)加热第一混合物至第一温度；
c)向第一混合物中添加第一额外量的2-丙醇以形成混悬液；和
d)冷却混悬液以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。对于这些方法的涉及步骤a)至d)的实施方案的进一步描述可在本文中找到，例如分别参见上文的步骤b)至e)。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在包含脂肪酶和水解步骤溶剂的水解混合物存在下水解式(IIa)化合物：
其中R3为C1-C6烷基；
以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；
b)形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和H2O的第一混合物；
c)加热第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物；
d)向第二混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂同时保持第一加热温度以形成混悬液；
e)冷却混悬液至第一冷却温度且此后加热至第二加热温度；
f)任选将步骤e)循环一次或多次，其中每次循环的第一冷却温度可相同或不同且每次循环的第二加热温度可相同或不同；和
g)冷却混悬液至最终冷却温度以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中，制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法在惰性气氛下进行。在一些实施方案中，所述方法在包含氮气或氩气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中，所述方法在包含氮气的惰性气氛下进行。
步骤a)-水解式(IIa)化合物。
在一些实施方案中，步骤a)中的水解在惰性气氛下进行。在一些实施方案中，步骤a)中的水解在包含氮气或氩气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中，步骤a)中的水解在包含氮气的惰性气氛下进行。
在一些实施方案中，R3为甲基或乙基。在一些实施方案中，R3为乙基。
在一些实施方案中，所述脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶B。在一些实施方案中，所述脂肪酶为固定的南极假丝酵母脂肪酶B。
在一些实施方案中，所述水解步骤溶剂包含二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)或乙腈。在一些实施方案中，所述水解步骤溶剂包含乙腈。
在一些实施方案中，式(IIa)化合物为：
所述脂肪酶为固定的南极假丝酵母脂肪酶B；且所述水解步骤溶剂包含乙腈。
在一些实施方案中，所述水解在磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中，所述水解在pH为约6.0至约9.0的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中，所述水解在pH为约6.9至约8.1的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中，所述水解在pH为约7.0至约8.5的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中，所述水解在pH为约7.3至约8.3的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中，所述水解在pH为约7.6至约8.0的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中，所述水解在pH为约7.8的磷酸盐缓冲液存在下进行。在一些实施方案中，所述磷酸盐缓冲液为磷酸钠缓冲液。
在一些实施方案中，所述磷酸盐缓冲液为磷酸钾缓冲液。
在一些实施方案中，所述水解在约0℃至约75℃的温度进行。在一些实施方案中，所述水解在约20℃至约65℃的温度进行。在一些实施方案中，所述水解在约30℃至约55℃的温度进行。在一些实施方案中，所述水解在约35℃至约45℃的温度进行。
在一些实施方案中，所述水解进一步包括以下步骤：分离(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸。
在一些实施方案中，分离后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约95％或更大的对映异构体过量。在一些实施方案中，分离后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约98％或更大的对映异构体过量。在一些实施方案中，分离后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约99％或更大的对映异构体过量。
在一些实施方案中，步骤a)中的水解后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸不经分离。
在一些实施方案中，步骤a)中的水解后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸以如通过HPLC确定的至少40％的量存在。在一些实施方案中，水解后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸以如通过HPLC确定的至少45％的量存在。
步骤b)-形成第一混合物。
在一些实施方案中，步骤b)中形成第一混合物在惰性气氛下进行。在一些实施方案中，步骤b)中形成第一混合物在包含氩气或氮气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中，步骤b)中形成第一混合物在包含氮气的惰性气氛下进行。
应理解的是，形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和H2O的第一混合物可按对技术人员而言常规的任何方式进行。
举例而言，形成第一混合物可包括通过使L-精氨酸与(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸反应形成L-精氨酸盐；和混合所述L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和H2O。
举例而言，形成第一混合物可包括形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、水混溶性抗溶剂和H2O的混合物；和使L-精氨酸与(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸反应以形成第一混合物。
举例而言，形成第一混合物可包括形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和水混溶性抗溶剂的混合物；和使作为水性浆液或溶液的L-精氨酸与(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸反应以形成第一混合物。
举例而言，形成第一混合物可包括形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、水混溶性抗溶剂和L-精氨酸的混合物；和添加H2O以形成第一混合物。
因此，在一些实施方案中，步骤b)中形成第一混合物包括以下步骤：一起或以任何顺序分开向包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和水混溶性抗溶剂的成盐混合物中添加L-精氨酸和H2O以形成第一混合物。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸和H2O在惰性气氛下进行。在一些实施方案中，添加L-精氨酸和H2O在包含氩气或氮气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中，添加L-精氨酸和H2O在包含氮气的惰性气氛下进行。
在一些实施方案中，水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂：乙腈、丙酮、四氢呋喃和C2-C4烷醇。在一些实施方案中，水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂：乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和1-丁醇。在一些实施方案中，水混溶性抗溶剂包含2-丙醇。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸和H2O前，成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和2-丙醇，其重量比为约1.0:3.0至约1.0:11.0。在一些实施方案中，添加L-精氨酸和H2O前，成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和2-丙醇，其重量比为约1.0:4.0至约1.0:10.0。在一些实施方案中，添加L-精氨酸和H2O前，成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和2-丙醇，其重量比为约1.0:5.0至约1.0:9.0。在一些实施方案中，添加L-精氨酸和H2O前，成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和2-丙醇，其重量比为约1.0:6.0至约1.0:8.0。
在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.8至约1.0:1.2。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.9至约1.0:1.2。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:1.2。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.93至约1.0:1.01。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.93至约1.0:0.97。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:1.0。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.95。
在一些实施方案中，L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:0.4至约1.0:2.3。在一些实施方案中，L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:1.6至约1.0:2.1。在一些实施方案中，L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:0.8至约1.0:1.9。在一些实施方案中，L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:1.0至约1.0:1.7。在一些实施方案中，L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:1.1至约1.0:1.6。在一些实施方案中，L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:1.2至约1.0:1.5。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约15℃至约83℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约18℃至约80℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约20℃至约40℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约18℃至约30℃的温度。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加作为水性浆液的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中，向成盐混合物中添加L-精氨酸通过基本上一次性向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。短语“基本上一次性”或“一次性”是指一次添加所有L-精氨酸至成盐混合物中，对于添加的唯一限制是与所用设备有关的任何限制。
在一些实施方案中，向成盐混合物中添加L-精氨酸通过历经约30分钟时段向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。在一些实施方案中，向成盐混合物中添加L-精氨酸通过历经约1小时时段向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。在一些实施方案中，向成盐混合物中添加L-精氨酸通过历经约2小时时段向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中，成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水，其重量比为约1.0:3.0:0.05至约1.0:11.0:1.0。在一些实施方案中，成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水，其重量比为约1.0:4.0:0.1至约1.0:10.0:0.9。在一些实施方案中，成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水，其重量比为约1.0:5.0:0.15至约1.0:9.0:0.8。在一些实施方案中，成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水，其重量比为约1.0:6.0:0.25至约1.0:8.0:0.7。
在一些实施方案中，成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水，其重量比为约1.00:4.98:0.94至约1.00:7.46:1.40、约1.00:5.29:0.99至约1.00:7.15:1.35、约1.00:5.60:1.05至约1.00:6.84:1.29、约1.00:5.72:1.08至约1.00:6.72:1.26、约1.00:5.85:1.10至约1.00:6.59:1.24、约1.00:5.97:1.12至约1.00:6.47:1.22、约1.00:6.10:1.15至约1.00:6.34:1.19或约1.00:6.22:1.17。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约15℃至约83℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约18℃至约80℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约20℃至约40℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约18℃至约30℃的温度。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加作为水溶液的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加L-精氨酸来进行，其中L-精氨酸为在约50℃至约75℃的温度的约2.1M至约2.3M水溶液的溶液。
在一些实施方案中，步骤b)中形成第一混合物以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤b)中形成第一混合物以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤b)中形成第一混合物以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤c)-加热第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物。
在一些实施方案中，第一加热温度为约20℃至约85℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约20℃至约83℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约20℃至约55℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约25℃至约45℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约50℃至约83℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约60℃至约80℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约70℃至约80℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约79℃至约85℃。
在一些实施方案中，向第二混合物中添加任选量的H2O。
在一些实施方案中，当向第二混合物中添加任选量的H2O时，所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约0.4至约2.3倍。在一些实施方案中，当向第二混合物中添加任选量的H2O时，所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:1.6至约1.0:2.1倍。在一些实施方案中，当向第二混合物中添加水时，所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:0.8至约1.0:1.9倍。在一些实施方案中，当向第二混合物中添加水时，所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:1.0至约1.0:1.7倍。在一些实施方案中，当向第二混合物中添加水时，所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:1.1至约1.0:1.6倍。在一些实施方案中，当向第二混合物中添加水时，所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:1.2至约1.0:1.5倍。
在一些实施方案中，第二混合物为基本上均质的溶液。
在一些实施方案中，步骤c)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤c)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤c)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤d)-向第二混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂同时保持第一加热温度以形成混悬液。
在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.46至约1.00:8.20。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:4.70至约1.00:7.50。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.20至约1.00:7.00。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.70至约1.00:6.50。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.90至约1.00:6.30。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.95至约1.00:6.25。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:6.00至约1.00:6.20。
在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.46至约1.00:8.20、约1.00:5.81至约1.00:7.86、约1.00:6.15至约1.00:7.51、约1.00:6.28至约1.00:7.38、约1.00:6.42至约1.00:7.24、约1.00:6.56至约1.00:7.10、约1.00:6.69至约1.00:6.97或约1.00:6.83。
在一些实施方案中，在第一时间点和第二时间点期间添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。
在一些实施方案中，在第一时间点添加约5％至约15％第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中，在第一时间点添加约7％至约13％第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中，在第一时间点添加约8％至约12％第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中，在第一时间点添加约9％至约11％第一额外量的水混溶性抗溶剂。
在一些实施方案中，在第一时间点添加第一额外量的水混溶性抗溶剂以形成浑浊的混合物。
在一些实施方案中，在第二时间点前任选添加(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的晶种。
在一些实施方案中，在第二时间点以在约1.00小时或更长时间内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中，在第二时间点以在约1.00小时至约6.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中，在第二时间点以在约1.00小时至约5.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中，在第二时间点以在约1.00小时至约4.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中，在第二时间点以在约1.00小时至约3.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中，在第二时间点以在约1.00小时至约2.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。
在一些实施方案中，在向第二混合物中添加第一额外量的2-丙醇期间保持第一加热温度。
在一些实施方案中，步骤d)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤d)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤d)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤e)-冷却混悬液至第一冷却温度且此后加热至第二加热温度。
在一些实施方案中，步骤e)中使混悬液冷却至第一冷却温度以约8.80℃/小时至约14.40℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤e)中使混悬液冷却至第一冷却温度以约9.35℃/小时至约13.80℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤e)中使混悬液冷却至第一冷却温度以约9.90℃/小时至约13.20℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤e)中使混悬液冷却至第一冷却温度以约10.45℃/小时至约12.60℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤e)中使混悬液冷却至第一冷却温度以约10℃/小时至约12℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤e)中使混悬液冷却至第一冷却温度以约9℃/小时至约11℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤e)中使混悬液冷却至第一冷却温度以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤e)中的第一冷却温度为约15℃至约40℃。在一些实施方案中，步骤e)中的第一冷却温度为约20℃至约30℃。在一些实施方案中，步骤e)中的第一冷却温度为约22℃至约24℃。在一些实施方案中，步骤e)中的第一冷却温度为约18℃至约22℃。
在一些实施方案中，在加热至第二加热温度前保持第一冷却温度至少1小时。
在一些实施方案中，步骤e)中的第二加热温度为约65℃至约83℃。在一些实施方案中，步骤e)中的第二加热温度为约70℃至约80℃。在一些实施方案中，步骤e)中的第二加热温度为约70℃至约75℃。在一些实施方案中，步骤e)中的第二加热温度为约69℃至约73℃。
在一些实施方案中，在加热至第二加热温度后保持第二加热温度至少30分钟。
在一些实施方案中，步骤e)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤e)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤e)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤f)-任选将步骤e)循环一次或多次。
应理解的是，当将步骤e)循环超过一次时，每次循环的第一冷却温度可相同或不同且每次循环的第二加热温度可相同或不同。
两次循环
在一些实施方案中，步骤f)中的循环包括将步骤e)循环两次。
在一些实施方案中，将步骤e)循环两次包括冷却混悬液至第一循环冷却温度，加热混悬液至第一循环加热温度，冷却混悬液至第二循环冷却温度且加热混悬液至第二循环加热温度。
在一些实施方案中，第一循环冷却温度为约16℃至约26℃，第一循环加热温度为约55℃至约65℃，第二循环冷却温度为约26℃至约36℃且第二循环加热温度为约45℃至约55℃。在一些实施方案中，第一循环冷却温度为约19℃至约23℃，第一循环加热温度为约58℃至约62℃，第二循环冷却温度为约29℃至约33℃且第二循环加热温度为约48℃至约52℃。
在一些实施方案中，冷却至每个冷却温度以基本上不同的冷却速率进行。在一些实施方案中，冷却至每个冷却温度以不同的冷却速率进行。
在一些实施方案中，步骤f)中的循环包括将步骤e)循环两次。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤f)中的循环包括将步骤e)循环两次。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约7.5℃/小时至约12.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约8.5℃/小时至约11.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约10.0℃/小时的速率进行。
三次循环
在一些实施方案中，步骤f)中的循环包括将步骤e)循环三次。
在一些实施方案中，将步骤e)循环三次包括：冷却混悬液至第一循环冷却温度，加热混悬液至第一循环加热温度，冷却混悬液至第二循环冷却温度，加热混悬液至第二循环加热温度，冷却混悬液至第三循环冷却温度且加热混悬液至第三循环加热温度。
在一些实施方案中，第一循环冷却温度为约16℃至约26℃，第一循环加热温度为约66℃至约76℃，第二循环冷却温度为约16℃至约26℃，第二循环加热温度为约55℃至约65℃，第三循环冷却温度为约26℃至约36℃且第三循环加热温度为约45℃至约55℃。在一些实施方案中，第一循环冷却温度为约19℃至约23℃，第一循环加热温度为约69℃至约73℃，第二循环冷却温度为约19℃至约23℃，第二循环加热温度为约58℃至约62℃，第三循环冷却温度为约29℃至约33℃且第三循环加热温度为约48℃至约52℃。
在一些实施方案中，冷却至每个冷却温度以基本上不同的冷却速率进行。在一些实施方案中，冷却至每个冷却温度以不同的冷却速率进行。
在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度和第二循环冷却温度各自以基本上相同的冷却速率进行。
在一些实施方案中，步骤f)中的循环包括将步骤e)循环三次。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤f)中的循环包括将步骤e)循环三次。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤f)中的循环包括将步骤e)循环三次。在一些实施方案中，冷却至第三循环冷却温度以约7.5℃/小时至约12.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第三循环冷却温度以约8.5℃/小时至约11.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第三循环冷却温度以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第三循环冷却温度以约10.0℃/小时的速率进行。
四次循环
在一些实施方案中，步骤f)中的循环包括将步骤e)循环四次。
在一些实施方案中，将步骤e)循环四次包括：冷却混悬液至第一循环冷却温度，加热混悬液至第一循环加热温度，冷却混悬液至第二循环冷却温度，加热混悬液至第二循环加热温度，冷却混悬液至第三循环冷却温度，加热混悬液至第三循环加热温度，冷却混悬液至第四循环冷却温度且加热混悬液至第四循环加热温度。
在一些实施方案中，第一循环冷却温度为约16℃至约26℃，第一循环加热温度为约66℃至约76℃，第二循环冷却温度为约16℃至约26℃，第二循环加热温度为约66℃至约76℃，第三循环冷却温度为约16℃至约26℃，第三循环加热温度为约55℃至约65℃，第四循环冷却温度为约26℃至约36℃且第四循环加热温度为约45℃至约55℃。在一些实施方案中，第一循环冷却温度为约19℃至约23℃，第一循环加热温度为约69℃至约73℃，第二循环冷却温度为约19℃至约23℃，第二循环加热温度为约69℃至约73℃，第三循环冷却温度为约19℃至约23℃，第三循环加热温度为约58℃至约62℃，第四循环冷却温度为约29℃至约33℃且第四循环加热温度为约48℃至约52℃。
在一些实施方案中，冷却至每个冷却温度以基本上不同的冷却速率进行。在一些实施方案中，冷却至每个冷却温度以不同的冷却速率进行。
在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度、第二循环冷却温度和第三循环冷却温度各自以基本上相同的冷却速率进行。
在一些实施方案中，步骤f)中的循环包括将步骤e)循环四次。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤f)中的循环包括将步骤e)循环四次。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤f)中的循环包括将步骤e)循环四次。在一些实施方案中，冷却至第三循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第三循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第三循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第三循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤f)中的循环包括将步骤e)循环四次。在一些实施方案中，冷却至第四循环冷却温度以约7.5℃/小时至约12.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第四循环冷却温度以约8.5℃/小时至约11.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第四循环冷却温度以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第四循环冷却温度以约10.0℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤f)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤f)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤f)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤g)-冷却混悬液至最终冷却温度以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中，步骤g)中冷却混悬液以约7.5℃/小时至约12.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤g)中冷却混悬液以约8.5℃/小时至约11.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤g)中冷却混悬液以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤g)中冷却混悬液以约10.0℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤g)中冷却混悬液以约8.8℃/小时至约14.4℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤g)中冷却混悬液以约9.4℃/小时至约13.8℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤g)中冷却混悬液以约9.9℃/小时至约13.2℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤g)中冷却混悬液以约10.5℃/小时至约12.6℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤g)中冷却混悬液以约10℃/小时至约12℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤g)中冷却后混悬液的温度为约15℃至约40℃。在一些实施方案中，步骤g)中冷却后混悬液的温度为约20℃至约30℃。在一些实施方案中，步骤g)中冷却后混悬液的温度为约22℃至约24℃。在一些实施方案中，步骤g)中冷却后混悬液的温度为约18℃至约22℃。
在一些实施方案中，步骤g)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤g)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤g)以约150rpm的搅拌速率进行。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：分离(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中，所述分离步骤包括从混悬液中过滤(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。在一些实施方案中，所述分离步骤包括从混悬液中过滤(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和减压干燥所述L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有任意一种或多种本文所述的特征。例如，在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的205.0℃至208.5℃的起始温度。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的205.5℃至208.5℃的起始温度。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的206.5℃至208.5℃的起始温度。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的207.0℃至208.1℃的起始温度。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线，其包含基本上如图6至10中任一幅所描绘的吸热。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线，其包含基本上如图6至10和图22至25中任一幅所描绘的吸热。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.3％重量或更少。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.2％重量或更少。本文报道的DMS特征还可通过加或减约0.15％重量变化(即±0.15％重量变化)而变化。
在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有小于或等于0.5面积％的非手性HPLC的总杂质分布。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有小于或等于0.3面积％的非手性HPLC的总杂质分布。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有小于或等于0.2面积％的非手性HPLC的总杂质分布。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：配制(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物以形成药物组合物。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：混合(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物与药物赋形剂以形成药物组合物。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：混合(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物与药物赋形剂以形成药物组合物，其适于口服、直肠、经鼻、局部、含服、舌下或阴道施用或呈适于通过吸入、吹入或通过透皮贴剂施用的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物适于口服施用。
本文还描述了自不同的形态物起始制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法，所述形态物为诸如但不限于球晶/径向簇、细颗粒、团聚体、薄片或其混合物。
因此，本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)加热包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和水的第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物；
b)冷却第二混合物至第一冷却温度，接着向第二混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂同时保持第一冷却温度且此后加热至第二加热温度以形成混悬液；
c)任选将步骤b)循环一次或两次；和
d)冷却混悬液至第二冷却温度以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中，水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂：乙腈、丙酮、四氢呋喃和C2-C4烷醇。在一些实施方案中，水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂：乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和1-丁醇。在一些实施方案中，水混溶性抗溶剂包含2-丙醇。
在一些实施方案中，步骤a)中(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐为球晶、径向簇、细颗粒、团聚体、薄片或其混合物。
在一些实施方案中，步骤a)中(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐为结晶球晶习态物或包含结晶球晶习态物的混合物。
在一些实施方案中，制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法在惰性气氛下进行。在一些实施方案中，所述方法在包含氮气或氩气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中，所述方法在包含氮气的惰性气氛下进行。
步骤a)-加热第一混合物。
在一些实施方案中，第一混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、2-丙醇和水，其重量比为约1.00:3.35:0.75至约1.00:5.03:1.13。在一些实施方案中，第一混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、2-丙醇和水，其重量比为约1.00:3.56:0.80至约1.00:4.82:1.08。在一些实施方案中，第一混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、2-丙醇和水，其重量比为约1.00:3.77:0.85至约1.00:4.61:1.03。在一些实施方案中，第一混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、2-丙醇和水，其重量比为约1.00:3.85:0.86至约1.00:4.52:1.02。在一些实施方案中，第一混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、2-丙醇和水，其重量比为约1.00:3.94:0.88至约1.00:4.44:1.00。在一些实施方案中，第一混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、2-丙醇和水，其重量比为约1.00:4.02:0.90至约1.00:4.36:0.98。在一些实施方案中，第一混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、2-丙醇和水，其重量比为约1.00:4.11:0.92至约1.00:4.27:0.96。在一些实施方案中，第一混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、2-丙醇和水，其重量比为约1.00:4.19:0.94。
在一些实施方案中，加热至第一加热温度前，第一混合物处于约10℃至约30℃的温度。在一些实施方案中，加热至第一加热温度前，第一混合物处于约15℃至约25℃的温度。
在一些实施方案中，第一加热温度为约60℃至约83℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约70℃至约83℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约75℃至约80℃。
在一些实施方案中，加热至第一加热温度后，第二混合物为基本上均质的溶液。
在一些实施方案中，步骤a)以约50rpm至约250rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤a)以约75rpm至约150rpm的搅拌速率进行。
步骤b)-冷却第二混合物至第一冷却温度。
在一些实施方案中，第一冷却温度为约50℃至约70℃。在一些实施方案中，第一冷却温度为约60℃至约70℃。在一些实施方案中，第一冷却温度为约63℃至约67℃。
在一些实施方案中，第一冷却温度保持至少30分钟。
在一些实施方案中，向第二混合物中添加第一额外量的2-丙醇以约107.20g/分钟至约160.80g/分钟的速率进行。在一些实施方案中，向第二混合物中添加第一额外量的2-丙醇以约113.90g/分钟至约154.10g/分钟的速率进行。在一些实施方案中，向第二混合物中添加第一额外量的2-丙醇以约120.60g/分钟至约147.40g/分钟的速率进行。在一些实施方案中，向第二混合物中添加第一额外量的2-丙醇以约127.30g/分钟至约140.70g/分钟的速率进行。在一些实施方案中，向第二混合物中添加第一额外量的2-丙醇以约134g/分钟的速率进行。
在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:0.98至约1.00:1.47。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:1.04至约1.00:1.41。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:1.10至约1.00:1.35。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:1.13至约1.00:1.32。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:1.15至约1.00:1.30。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:1.18至约1.00:1.27。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:1.20至约1.00:1.25。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:1.23。
在一些实施方案中，在添加第一额外量的2-丙醇后，在加热至第二加热温度前，第一冷却温度保持至少1小时。
在一些实施方案中，第二加热温度为约65℃至约83℃。在一些实施方案中，第二加热温度为约70℃至约80℃。在一些实施方案中，第二加热温度为约70℃至约75℃。
在一些实施方案中，第二加热温度处于保持混悬液的温度。
在一些实施方案中，在加热至第二加热温度后保持第二加热温度至少30分钟同时保持混悬液。
在一些实施方案中，步骤b)以约50rpm至约150rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤b)以约70rpm至约110rpm的搅拌速率进行。
步骤c)-对步骤b)进行循环。
在一些实施方案中，将步骤b)循环一次。
在一些实施方案中，将步骤b)循环一次，其中循环条件为与用于步骤b)的基本上相同的条件。
在一些实施方案中，将步骤b)循环一次，其中循环条件与用于步骤b)的条件不同；应理解的是，所选循环条件仍在本文针对步骤b)所述的实施方案中。
在一些实施方案中，将步骤b)循环两次。
在一些实施方案中，将步骤b)循环两次，其中第一循环和第二循环的循环条件为与用于步骤b)的基本上相同的条件。
在一些实施方案中，将步骤b)循环两次，其中第一循环、第二循环或步骤b)的条件中的至少一个是不同的；应理解的是，无论第一循环和/或第二循环是否彼此不同或所述循环中的一个或两个是否与步骤b)不同，第一循环和第二循环的所选条件中的每个仍在本文针对步骤b)所述的实施方案中。
步骤d)-冷却混悬液至第二冷却温度以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中，第二冷却温度为约50℃至约70℃。在一些实施方案中，第二冷却温度为约60℃至约70℃。在一些实施方案中，第二冷却温度为约63℃至约67℃。
在一些实施方案中，第二冷却温度保持至少30分钟。
在一些实施方案中，步骤d)以约25rpm至约105rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤d)以约45rpm至约85rpm的搅拌速率进行。
在一些实施方案中，在冷却至第二冷却温度后，所述方法进一步包括以下步骤：冷却混悬液至第三冷却温度。
在一些实施方案中，在冷却至第二冷却温度后，所述方法进一步包括以下步骤：冷却混悬液至约10℃至约30℃的第三冷却温度。在一些实施方案中，在冷却至第二冷却温度后，所述方法进一步包括以下步骤：冷却混悬液至约15℃至约25℃的第三冷却温度。
在一些实施方案中，从第二冷却温度至第三冷却温度的冷却速率为约5℃/小时至约15℃/小时。在一些实施方案中，从第二冷却温度至第三冷却温度的冷却速率为约8℃/小时至约12℃/小时。在一些实施方案中，从第二冷却温度至第三冷却温度的冷却速率为约10℃/小时。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：分离(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中，所述分离步骤包括从混悬液中过滤(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。在一些实施方案中，所述分离步骤包括从混悬液中过滤(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和减压干燥所述L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的205.0℃至208.5℃的起始温度。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的205.5℃至208.5℃的起始温度。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的206.5℃至208.5℃的起始温度。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟扫描速率确定的207.0℃至208.1℃的起始温度。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线，其包含基本上如图6至10中任一幅所描绘的吸热。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线，其包含基本上如图6至10和图22至25中任一幅所描绘的吸热。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.3％重量或更少。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.2％重量或更少。本文报道的DMS特征还可通过加或减约0.15％重量变化(即±0.15％重量变化)而变化。
在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有小于或等于0.5面积％的非手性HPLC的总杂质分布。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有小于或等于0.3面积％的非手性HPLC的总杂质分布。在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有小于或等于0.2面积％的非手性HPLC的总杂质分布。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：配制(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物以形成药物组合物。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：混合(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物与药物赋形剂以形成药物组合物。
本发明的一个方面涉及制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和H2O的第一混合物；
b)加热第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物；
c)向第二混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂同时保持第一加热温度以形成混悬液；
d)冷却混悬液至第一冷却温度且此后加热至第二加热温度；
e)任选将步骤d)循环一次或多次，其中每次循环的第一冷却温度可相同或不同且每次循环的第二加热温度可相同或不同；和
f)冷却混悬液至最终冷却温度以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
步骤a)-形成第一混合物。
在一些实施方案中，步骤a)中形成第一混合物在惰性气氛下进行。在一些实施方案中，步骤a)中形成第一混合物在包含氩气或氮气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中，步骤a)中形成第一混合物在包含氮气的惰性气氛下进行。
应理解的是，形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和H2O的第一混合物可按对技术人员而言常规的任何方式进行，诸如本文所述的实例。
在一些实施方案中，步骤a)中形成第一混合物包括以下步骤：一起或以任何顺序分开向包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和水混溶性抗溶剂的成盐混合物中添加L-精氨酸和H2O以形成第一混合物。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸和H2O在惰性气氛下进行。在一些实施方案中，添加L-精氨酸和H2O在包含氩气或氮气的惰性气氛下进行。在一些实施方案中，添加L-精氨酸和H2O在包含氮气的惰性气氛下进行。
在一些实施方案中，水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂：乙腈、丙酮、四氢呋喃和C2-C4烷醇。在一些实施方案中，水混溶性抗溶剂包含选自以下的溶剂：乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和1-丁醇。在一些实施方案中，水混溶性抗溶剂包含2-丙醇。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸和H2O前，成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和2-丙醇，其重量比为约1.0:3.0至约1.0:11.0。在一些实施方案中，添加L-精氨酸和H2O前，成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和2-丙醇，其重量比为约1.0:4.0至约1.0:10.0。在一些实施方案中，添加L-精氨酸和H2O前，成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和2-丙醇，其重量比为约1.0:5.0至约1.0:9.0。在一些实施方案中，添加L-精氨酸和H2O前，成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和2-丙醇，其重量比为约1.0:6.0至约1.0:8.0。
在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.8至约1.0:1.2。
在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.9至约1.0:1.2。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:1.2。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.93至约1.0:1.01。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.93至约1.0:0.97。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:1.0。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:0.95。
在一些实施方案中，L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:0.4至约1.0:2.3。在一些实施方案中，L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:1.6至约1.0:2.1。在一些实施方案中，L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:0.8至约1.0:1.9。在一些实施方案中，L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:1.0至约1.0:1.7。在一些实施方案中，L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:1.1至约1.0:1.6。在一些实施方案中，L-精氨酸和H2O的重量比为约1.0:1.2至约1.0:1.5。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约15℃至约83℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约18℃至约80℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约20℃至约40℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸前的成盐混合物处于约18℃至约30℃的温度。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加作为水性浆液的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中，向成盐混合物中添加L-精氨酸通过基本上一次性向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。短语“基本上一次性”或“一次性”是指一次添加所有L-精氨酸至成盐混合物中，对于添加的唯一限制是与所用设备有关的任何限制。
在一些实施方案中，向成盐混合物中添加L-精氨酸通过历经约30分钟时段向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。在一些实施方案中，向成盐混合物中添加L-精氨酸通过历经约1小时时段向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。在一些实施方案中，向成盐混合物中添加L-精氨酸通过历经约2小时时段向成盐混合物中添加作为固体的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中，成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水，其重量比为约1.0:3.0:0.05至约1.0:11.0:1.0。在一些实施方案中，成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水，其重量比为约1.0:4.0:0.1至约1.0:10.0:0.9。在一些实施方案中，成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水，其重量比为约1.0:5.0:0.15至约1.0:9.0:0.8。在一些实施方案中，成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水，其重量比为约1.0:6.0:0.25至约1.0:8.0:0.7。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约15℃至约83℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约18℃至约80℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约20℃至约40℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约18℃至约30℃的温度。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约15℃至约83℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约18℃至约80℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约20℃至约40℃的温度。在一些实施方案中，添加L-精氨酸期间的成盐混合物处于约18℃至约30℃的温度。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加作为水溶液的L-精氨酸来进行。
在一些实施方案中，添加L-精氨酸通过向成盐混合物中添加L-精氨酸来进行，其中L-精氨酸为在约50℃至约75℃的温度的约2.1M至约2.3M水溶液的溶液。
在一些实施方案中，步骤a)中形成第一混合物以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤a)中形成第一混合物以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤a)中形成第一混合物以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤b)-加热第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物。
在一些实施方案中，第一加热温度为约20℃至约85℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约20℃至约83℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约20℃至约55℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约25℃至约45℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约50℃至约83℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约60℃至约80℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约70℃至约80℃。在一些实施方案中，第一加热温度为约79℃至约85℃。
在一些实施方案中，向第二混合物中添加任选量的H2O。
在一些实施方案中，当向第二混合物中添加水时，所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约0.4至约2.3倍。
在一些实施方案中，当向第二混合物中添加水时，所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:1.6至约1.0:2.1倍。在一些实施方案中，当向第二混合物中添加水时，所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:0.8至约1.0:1.9倍。在一些实施方案中，当向第二混合物中添加水时，所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:1.0至约1.0:1.7倍。在一些实施方案中，当向第二混合物中添加水时，所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:1.1至约1.0:1.6倍。在一些实施方案中，当向第二混合物中添加水时，所添加的水的重量为形成第一混合物中最初添加的L-精氨酸的重量的约1.0:1.2至约1.0:1.5倍。
在一些实施方案中，第二混合物为基本上均质的溶液。
在一些实施方案中，步骤b)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤b)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤b)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤c)-向第二混合物中添加第一额外量的水混溶性抗溶剂同时保持第一加热温度以形成混悬液。
在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.46至约1.00:8.20。
在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:4.70至约1.00:7.50。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.20至约1.00:7.00。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.70至约1.00:6.50。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.90至约1.00:6.30。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.95至约1.00:6.25。在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:6.00至约1.00:6.20。
在一些实施方案中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与第一额外量的2-丙醇的重量比为约1.00:5.46至约1.00:8.20、约1.00:5.81至约1.00:7.86、约1.00:6.15至约1.00:7.51、约1.00:6.28至约1.00:7.38、约1.00:6.42至约1.00:7.24、约1.00:6.56至约1.00:7.10、约1.00:6.69至约1.00:6.97或约1.00:6.83。
在一些实施方案中，在第一时间点和第二时间点期间添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。
在一些实施方案中，在第一时间点添加约5％至约15％第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中，在第一时间点添加约7％至约13％第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中，在第一时间点添加约8％至约12％第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中，在第一时间点添加约约9％至约11％第一额外量的水混溶性抗溶剂。
在一些实施方案中，在第一时间点添加第一额外量的水混溶性抗溶剂以形成浑浊混合物。
在一些实施方案中，在第二时间点前任选添加(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的晶种。
在一些实施方案中，在第二时间点以在约1.00小时或更长时间内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中，在第二时间点以在约1.00小时至约6.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中，在第二时间点以在约1.00小时至约5.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中，在第二时间点以在约1.00小时至约4.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中，在第二时间点以在约1.00小时至约3.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。在一些实施方案中，在第二时间点以在约1.00小时至约2.00小时内完成添加的速率添加第一额外量的水混溶性抗溶剂。
在一些实施方案中，在向第二混合物中添加第一额外量的2-丙醇期间保持第一加热温度。
在一些实施方案中，步骤c)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤c)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤c)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤d)-冷却混悬液至第一冷却温度且此后加热至第二加热温度。
在一些实施方案中，步骤d)中冷却混悬液至第一冷却温度以约8.80℃/小时至约14.40℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤d)中冷却混悬液至第一冷却温度以约9.35℃/小时至约13.80℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤d)中冷却混悬液至第一冷却温度以约9.90℃/小时至约13.20℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤d)中冷却混悬液至第一冷却温度以约10.45℃/小时至约12.60℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤d)中冷却混悬液至第一冷却温度以约10℃/小时至约12℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤d)中冷却混悬液至第一冷却温度以约9℃/小时至约11℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤d)中冷却混悬液至第一冷却温度以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤d)中的第一冷却温度为约15℃至约40℃。在一些实施方案中，步骤d)中的第一冷却温度为约20℃至约30℃。在一些实施方案中，步骤d)中的第一冷却温度为约22℃至约24℃。在一些实施方案中，步骤d)中的第一冷却温度为约18℃至约22℃。
在一些实施方案中，在加热至第二加热温度前保持第一冷却温度至少1小时。
在一些实施方案中，步骤d)中的第二加热温度为约65℃至约83℃。在一些实施方案中，步骤d)中的第二加热温度为约70℃至约80℃。在一些实施方案中，步骤d)中的第二加热温度为约70℃至约75℃。在一些实施方案中，步骤d)中的第二加热温度为约69℃至约73℃。
在一些实施方案中，在加热至第二加热温度后保持第二加热温度至少30分钟。
在一些实施方案中，步骤d)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤d)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤d)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤e)-任选将步骤d)循环一次或多次。
应理解的是，当将步骤d)循环超过一次时，每次循环的第一冷却温度可相同或不同且每次循环的第二加热温度可相同或不同。
两次循环
在一些实施方案中，步骤e)中的循环包括将步骤d)循环两次。
在一些实施方案中，将步骤d)循环两次包括冷却混悬液至第一循环冷却温度，加热混悬液至第一循环加热温度，冷却混悬液至第二循环冷却温度且加热混悬液至第二循环加热温度。
在一些实施方案中，第一循环冷却温度为约16℃至约26℃，第一循环加热温度为约55℃至约65℃，第二循环冷却温度为约26℃至约36℃且第二循环加热温度为约45℃至约55℃。在一些实施方案中，第一循环冷却温度为约19℃至约23℃，第一循环加热温度为约58℃至约62℃，第二循环冷却温度为约29℃至约33℃且第二循环加热温度为约48℃至约52℃。
在一些实施方案中，冷却至每个冷却温度以基本上不同的冷却速率进行。在一些实施方案中，冷却至每个冷却温度以不同的冷却速率进行。
在一些实施方案中，步骤e)中的循环包括将步骤d)循环两次。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤e)中的循环包括将步骤d)循环两次。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约7.5℃/小时至约12.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约8.5℃/小时至约11.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约10.0℃/小时的速率进行。
三次循环
在一些实施方案中，步骤e)中的循环包括将步骤d)循环三次。
在一些实施方案中，将步骤d)循环三次包括：冷却混悬液至第一循环冷却温度，加热混悬液至第一循环加热温度，冷却混悬液至第二循环冷却温度，加热混悬液至第二循环加热温度，冷却混悬液至第三循环冷却温度且加热混悬液至第三循环加热温度。
在一些实施方案中，第一循环冷却温度为约16℃至约26℃，第一循环加热温度为约66℃至约76℃，第二循环冷却温度为约16℃至约26℃，第二循环加热温度为约55℃至约65℃，第三循环冷却温度为约26℃至约36℃且第三循环加热温度为约45℃至约55℃。在一些实施方案中，第一循环冷却温度为约19℃至约23℃，第一循环加热温度为约69℃至约73℃，第二循环冷却温度为约19℃至约23℃，第二循环加热温度为约58℃至约62℃，第三循环冷却温度为约29℃至约33℃且第三循环加热温度为约48℃至约52℃。
在一些实施方案中，冷却至每个冷却温度以基本上不同的冷却速率进行。在一些实施方案中，冷却至每个冷却温度以不同的冷却速率进行。
在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度和第二循环冷却温度各自以基本上相同的冷却速率进行。
在一些实施方案中，步骤e)中的循环包括将步骤d)循环三次。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤e)中的循环包括将步骤d)循环三次。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤e)中的循环包括将步骤d)循环三次。在一些实施方案中，冷却至第三循环冷却温度以约7.5℃/小时至约12.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第三循环冷却温度以约8.5℃/小时至约11.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第三循环冷却温度以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第三循环冷却温度以约10.0℃/小时的速率进行。
四次循环
在一些实施方案中，步骤e)中的循环包括将步骤d)循环四次。
在一些实施方案中，将步骤d)循环四次包括：冷却混悬液至第一循环冷却温度，加热混悬液至第一循环加热温度，冷却混悬液至第二循环冷却温度，加热混悬液至第二循环加热温度，冷却混悬液至第三循环冷却温度，加热混悬液至第三循环加热温度，冷却混悬液至第四循环冷却温度且加热混悬液至第四循环加热温度。
在一些实施方案中，第一循环冷却温度为约16℃至约26℃，第一循环加热温度为约66℃至约76℃，第二循环冷却温度为约16℃至约26℃，第二循环加热温度为约66℃至约76℃，第三循环冷却温度为约16℃至约26℃，第三循环加热温度为约55℃至约65℃，第四循环冷却温度为约26℃至约36℃且第四循环加热温度为约45℃至约55℃。在一些实施方案中，第一循环冷却温度为约19℃至约23℃，第一循环加热温度为约69℃至约73℃，第二循环冷却温度为约19℃至约23℃，第二循环加热温度为约69℃至约73℃，第三循环冷却温度为约19℃至约23℃，第三循环加热温度为约58℃至约62℃，第四循环冷却温度为约29℃至约33℃且第四循环加热温度为约48℃至约52℃。
在一些实施方案中，冷却至每个冷却温度以基本上不同的冷却速率进行。在一些实施方案中，冷却至每个冷却温度以不同的冷却速率进行。
在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度、第二循环冷却温度和第三循环冷却温度各自以基本上相同的冷却速率进行。
在一些实施方案中，步骤e)中的循环包括将步骤d)循环四次。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第一循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤e)中的循环包括将步骤d)循环四次。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第二循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤e)中的循环包括将步骤d)循环四次。在一些实施方案中，冷却至第三循环冷却温度以约10.0℃/小时至约15.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第三循环冷却温度以约11.0℃/小时至约14.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第三循环冷却温度以约12.0℃/小时至约13.0℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第三循环冷却温度以约12.5℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤e)中的循环包括将步骤d)循环四次。在一些实施方案中，冷却至第四循环冷却温度以约7.5℃/小时至约12.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第四循环冷却温度以约8.5℃/小时至约11.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第四循环冷却温度以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，冷却至第四循环冷却温度以约10.0℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤e)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤e)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤e)以约150rpm的搅拌速率进行。
步骤f)-冷却混悬液至最终冷却温度以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中，步骤f)中冷却混悬液以约7.5℃/小时至约12.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤f)中冷却混悬液以约8.5℃/小时至约11.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤f)中冷却混悬液以约9.5℃/小时至约10.5℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤f)中冷却混悬液以约10.0℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，步骤f)中冷却混悬液以约8.8℃/小时至约14.4℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤f)中冷却混悬液以约9.4℃/小时至约13.8℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤f)中冷却混悬液以约9.9℃/小时至约13.2℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤f)中冷却混悬液以约10.5℃/小时至约12.6℃/小时的速率进行。在一些实施方案中，步骤f)中冷却混悬液以约10℃/小时至约12℃/小时的速率进行。
在一些实施方案中，在步骤f)中冷却后混悬液的温度为约15℃至约40℃。在一些实施方案中，在步骤f)中冷却后混悬液的温度为约20℃至约30℃。在一些实施方案中，在步骤f)中冷却后混悬液的温度为约22℃至约24℃。在一些实施方案中，在步骤f)中冷却后混悬液的温度为约18℃至约22℃。
在一些实施方案中，步骤f)以约100rpm至约200rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤f)以约125rpm至约175rpm的搅拌速率进行。在一些实施方案中，步骤f)以约150rpm的搅拌速率进行。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：分离(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中，所述分离步骤包括从混悬液中过滤(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。在一些实施方案中，所述分离步骤包括从混悬液中过滤(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和减压干燥所述L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中，过滤后，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物具有任意一种或多种本文所述的特征。
本发明的另一个方面涉及根据任意一种本文所述的方法制备的药物组合物。
本发明的另一个方面涉及根据任意一种本文所述的方法制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
包含根据任意一种本文所述的方法制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的组合物。
包含根据任意一种本文所述的方法制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和药物赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物适于口服、直肠、经鼻、局部、含服、舌下或阴道施用或呈适于通过吸入、吹入或通过透皮贴剂施用的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物适于口服施用。
结晶板习态物或形态物
本发明尤其涉及结晶独立板习态物或形态物和可用于制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法。从本文所述的新颖合成方法中发现所述板且被证实是薄的六角形样板，其中板的两个相对侧比其它侧长(即细长六角形板)。然而，由于板的薄特征，完整的不破碎的板很少见。相反地，通常观察到的是薄的六角形样板的从大到小的碎片。图5B示出图5A的副本，其已被调整添加轮廓以突出具有细长六角形形状的基本上完整的/完全的独立板。本领域技术人员应理解的是，显微镜检查是区分两种结晶习态物或形态物的更有用的技术之一。当2种或更多种形态物和与化合物1的L-精氨酸盐的情况相同或基本上相同的晶相有关联时，这是特别有用的。比较先前制备的习态物(即WO2011/094008和下文实施例2)的PXRD图和如本文所述制备的板习态物(即参见图19，球晶和板之间的PXRD叠加)，观察到两种PXRD图相同或基本相同，因此这两种习态物代表相同的晶相。虽然这两种习态物显示出相同或基本相同的PXRD图，但是对于图19所示的板习态物观察到了更高程度的结晶度，这是由于实质上更高的峰强度及更低的样品相关背景散射(即较低的无定形光晕贡献)。由于样品大小和样品制备可影响峰强度和样品相关的背景散射且由于两种习态物共享相同的晶相，PXRD可能不被认为是区分两种习态物的最合适的测试方法。然而，PXRD确实允许确定两种习态物是否具有相同的晶相或不同的晶相。为了确定不同的习态物，显微镜检查是更有用的方法之一。因此，本领域技术人员将能够查看通过本文所述方法制备的晶体习态物的显微照片并容易地认识到，晶体习态物是独立板或破碎的独立板产生的碎片而不是其它习态物，诸如如先前在本领域中所制备的那样。同样，通过对诸如图1(球晶)和图5A(独立板)等两张显微照片的简单检查，本领域技术人员可很容易地证实它们是不同的习态物。
除了本文所述的技术之外，还可使用比表面积来表征本发明的独立板。因此，借助基于BET(Brunauer,Emmett and Teller)理论的比表面积分析技术已经获得本发明中公开的比表面积值，该理论是本领域已知的借助测量它们对气体分子的物理吸附来计算固体的表面积的公认理论(参见:Brunauer,S.；Emmett,P.H.；和Teller,E.；J.Am.Chem.Soc.,1938,60,309)。具体地，本发明中测量的比表面积值是通过测量在77.3K在0.05-0.3(P/P0)范围内不同相对压力(P/P0)称量量的固体所吸附的氮气分子的量而获得的BET表面积图。气体分子吸附的测量通过具有如下实施例14中所述特征的MicromeriticsTM TriStar IIBET表面分析仪进行。换言之，使用氮气进行吸附测量。每个分析的样品在25℃在真空(即100mm/Hg)下脱气960分钟。在77.3K在11个相对压力(P/P0)测量确定氮的吸附，该相对压力充分分散在约0.05至约0.30的范围内(即相对于测量时在约738mmHg至约743mmHg的范围内的饱和压力，11个在约36mmHg至约223mmHg的范围内的绝对压力)。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的新的结晶板形态物。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ和20.5°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ和28.8°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.1℃的外推起始温度。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.5℃的外推起始温度。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.0℃至208.5℃的外推起始温度。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.5℃至208.5℃的外推起始温度。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.1℃的外推起始温度。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.5℃至208.1℃的外推起始温度。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有207.0℃至208.1℃的外推起始温度。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线，其包含基本上如图6至10中任一幅所描绘的吸热。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线，其包含基本上如图6至10和图22至25中任一幅所描绘的吸热。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.3％重量或更少。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.2％重量或更少。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其具有以下BET比表面积：约0.05m2/g、约0.1m2/g、约0.15m2/g、约0.2m2/g、约0.25m2/g、约0.3m2/g、约0.35m2/g、约0.4m2/g、约0.45m2/g、约0.5m2/g、约0.55m2/g、约0.6m2/g、约0.65m2/g或约0.7m2/g至约2.0m2/g、约2.5m2/g、约3.0m2/g、约3.5m2/g、约4.0m2/g、约4.5m2/g、约5.0m2/g、约5.5m2/g、约6.0m2/g、约6.5m2/g、约7.0m2/g、约7.5m2/g、约8.0m2/g、约8.5m2/g、约9.0m2/g或约9.5m2/g。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有约0.1m2/g至约5.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有约0.1m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有约0.3m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有约0.5m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有约0.6m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有约0.3m2/g至约3.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有约0.4m2/g至约2.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有约0.5m2/g至约1.8m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有约0.6m2/g至约1.6m2/g的BET比表面积。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有：
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ；
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度；和/或
3)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.3％重量或更少。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有：
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ；
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.5℃至208.5℃的外推起始温度；和/或
3)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.3％重量或更少。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有：
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ；
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.5℃的外推起始温度；和/或
3)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.2％重量或更少。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有：
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ和20.5°±0.2°2θ；
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有207.1℃至208.1℃的外推起始温度；和/或
3)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.2％重量或更少。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有：
1)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度；和/或
2)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.3％重量或更少。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有：
1)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.5℃至208.5℃的外推起始温度；和/或
2)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.3％重量或更少。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有：
1)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.5℃的外推起始温度；和/或
2)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.2％重量或更少。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有：
1)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有207.1℃至208.1℃的外推起始温度；和/或
2)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.2％重量或更少。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有：
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ和20.5°±0.2°2θ；
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度；
3)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.3％重量或更少；和/或
4)约0.1m2/g至约5.0m2/g的BET比表面积。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有：
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ；
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度；
3)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.3％重量或更少；和/或
4)约0.1m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有：
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ；
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度；
3)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.3％重量或更少；和/或
4)约0.3m2/g至约3.0m2/g的BET比表面积。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有：
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ；
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.5℃的外推起始温度；
3)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.3％重量或更少；和/或
4)约0.6m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有：
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ；
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.5℃至208.5℃的外推起始温度；
3)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.3％重量或更少；和/或
4)约0.4m2/g至约2.0m2/g的BET比表面积。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有：
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ和28.8°±0.2°2θ；
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.5℃至208.1℃的外推起始温度；
3)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.2％重量或更少；和/或
4)约0.5m2/g至约1.8m2/g的BET比表面积。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有：
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ；
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.1℃的外推起始温度；
3)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.2％重量或更少；和/或
4)约0.6m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。
在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有：
1)包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ；
2)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有207.1℃至208.1℃的外推起始温度；
3)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.2％重量或更少；和/或
4)约0.6m2/g至约1.6m2/g的BET比表面积。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ和20.5°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ和28.8°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热具有当以10℃/分钟扫描时205.0℃至208.5℃的外推起始温度。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.1℃的外推起始温度。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.5℃的外推起始温度。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.1℃的外推起始温度。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.0℃至208.5℃的外推起始温度。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.5℃至208.5℃的外推起始温度。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有206.5℃至208.1℃的外推起始温度。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有207.0℃至208.1℃的外推起始温度。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线，其包含基本上如图6至10中任一幅所描绘的吸热。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有以10℃/分钟扫描速率进行的差示扫描量热法迹线，其包含基本上如图6至10和图22至25中任一幅所描绘的吸热。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ和20.5°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ和28.8°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.3％重量或更少。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附(DMS)分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加约0.2％重量或更少。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ和20.5°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ和28.8°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ。
本发明的一个方面涉及(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其具有约0.1m2/g至约5.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有约0.1m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有约0.3m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有约0.5m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有约0.6m2/g至约4.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有约0.3m2/g至约3.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有约0.4m2/g至约2.0m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有约0.5m2/g至约1.8m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有约0.6m2/g至约1.6m2/g的BET比表面积。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ和20.5°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ和24.6°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ和28.8°±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述结晶独立板习态物具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ。
适应症
已显示对于S1P1受体具有激动活性的S1P受体激动剂快速和可逆地诱导淋巴细胞减少(lymphopenia)(也称为外周淋巴细胞降低(PLL，peripheral lymphocyte lowering)；Hale et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14：3351-3355,2004)。这伴随着通过在次级淋巴组织(淋巴结和淋巴集结(Peyer’s patches))中隔离T细胞和B细胞并由此远离炎症和器官移植位点，从而在临床上用于免疫抑制(Rosen et al.,Immunol.Rev.,195:160-177,2003；Schwab et al.,Nature Immunol.,8:1295-1301,2007)。这种淋巴细胞隔离例如在淋巴结中的淋巴细胞隔离，被认为是同时发生的以下作用的结果：对T细胞上S1P1受体的激动剂驱动功能性拮抗作用(由此降低S1P动员T细胞从淋巴结中流出的能力)和S1P1受体对淋巴结内皮的持续激动作用(从而增加了对抗淋巴细胞迁移的屏障功能)(Matloubian et al.,Nature,427:355-360,2004；Baumruker et al.,Expert Opin.Investig.Drugs,16:283-289,2007)。已报道单独的S1P1受体激动作用足以实现淋巴细胞隔离(Sanna et al.,JBiol Chem.,279:13839-13848,2004)且这种作用发生时并未伴随对全身性感染的免疫应答的损伤(Brinkmann et al.,Transplantation,72:764-769,2001；Brinkmann et al.,Transplant Proc.,33:530-531,2001)。
内皮S1P1受体的激动作用在促进血管完整性方面发挥更宽泛的作用，这是由涉及S1P1受体对小鼠皮肤和肺中毛细管完整性作用的工作所支持的(Sanna et al.,Nat ChemBiol.,2:434-441,2006)。血管完整性可被炎症性过程(例如可由败血病、主要创伤和外科手术导致的炎症过程)所危害(compromise)，从而导致急性肺损伤或呼吸窘迫综合征(Johan Groeneveld,Vascul.Pharmacol.,39:247-256,2003)。
对S1P1受体具有激动活性的示例性S1P受体激动剂的实例为FTY720，其为一种于2010年9月以
(芬戈莫德(fingolimod))经FDA批准用于治疗复性多发性硬化症的免疫抑制剂(Martini et al.,Expert Opin.Investig.Drugs,16:505-518,2007)。FTY720用作在体内磷酸化的前药；所得磷酸化衍生物为S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体(但不是S1P2受体)的激动剂(Chiba,Pharmacology&Therapeutics,108:308-319,2005)。已显示FTY720快速和可逆地诱导淋巴细胞减少(也称为外周淋巴细胞降低(PLL)；Hale et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:3351-3355,2004)。这伴随着通过在次级淋巴组织(淋巴结和淋巴集结)中隔离T细胞和B细胞并由此远离炎症和器官移植位点，从而在临床上用于免疫抑制(Rosen et al.,Immunol.Rev.,195:160-177,2003；Schwab et al.,NatureImmunol.,8:1295-1301,2007)。
已报道FTY720在至少以下模型中具有治疗效果：针对自身免疫性心肌炎的大鼠模型和针对急性病毒性心肌炎的小鼠模型(Kiyabayashi et al.,J.Cardiovasc.Pharmacol.,35:410-416,2000；Miyamoto et al.,J.Am.Coll.Cardiol.,37:1713-1718,2001)；针对包括结肠炎在内的炎性肠病的小鼠模型(Mizushima et al.,Inflamm.Bowel Dis.,10:182-192,2004；Deguchi et al.,Oncology Reports,16:699-703,2006；Fujii et al.,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.,291:G267-G274,2006；Daniel et al.,J.Immunol.,178:2458-2468,2007)；针对进行性膜增生性肾小球肾炎(progressive mesangioproliferative glomerulonephritis)的大鼠模型(Martini etal.,Am.J.Physiol.Renal Physiol.,292:F1761-F1770,2007)；针对哮喘的小鼠模型，根据使用S1P1受体激动剂SEW2871的研究工作，显示主要通过S1P1受体发挥作用(Idzko et al,J.Clin.Invest.,116:2935-2944,2006)；针对气道炎症和诱发支气管高反应性的小鼠模型(Sawicka et al.,J.Immunol.,171；6206-6214,2003)；针对特应性皮炎的小鼠模型(Kohnoet al.,Biol.Pharm.Bull.,27:1392-1396,2004)；针对缺血-再灌注损伤的小鼠模型(Kaudel et al.,Transplant.Proc,39:499-502,2007)；针对系统性红斑狼疮(SLE)的小鼠模型(Okazaki et al.,J.Rheumatol.,29:707-716,2002；Herzinger et al,Am.J.Clin.Dermatol.,8:329-336,2007)；针对类风湿性关节炎的大鼠模型(Matsuura etal.,Int.J.Immunopharmacol.,22:323-331,2000；Matsuura et al.,Inflamm.Res.,49:404-410,2000)；针对自身免疫性葡萄膜炎的大鼠模型(Kurose et al.,Exp.Eye Res.,70:7-15,2000)；针对I型糖尿病的小鼠模型(Fu et al,Transplantation,73:1425-1430,2002；Maki et al.,Transplantation,74:1684-1686,2002；Yang et al.,ClinicalImmunology,107:30-35,2003；Maki et al.,Transplantation,79:1051-1055,2005)；针对动脉粥样硬化的小鼠模型(Nofer et al.,Circulation,115:501-508,2007；Keul et al.,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27:607-613,2007)；针对创伤性脑损伤(TBI)之后的脑炎症反应的大鼠模型(Zhang et al.,J.Cell.Mol.Med.,11:307-314,2007)；及针对移植物冠状动脉疾病(graft coronary artery disease)和移植物抗宿主病(GVHD)的小鼠模型(Hwang et al.,Circulation,100:1322-1329,1999；Taylor et al.,Blood,110:3480-3488,2007)。体外结果表明FTY720对β-淀粉状蛋白相关的炎性疾病(β-amyloid-relatedinflammatory disease)包括阿尔茨海默氏病可能具有治疗效果(Kaneider et al.,FASEBJ.,18:309-311,2004)。已报道KRP-203，即一种对S1P1受体具有激动活性的S1P受体激动剂，在针对自身免疫性心肌炎的大鼠模型中具有治疗效果(Ogawa et al.,BBRC,361:621-628,2007)。使用S1P1受体激动剂SEW2871已显示，对内皮S1P1受体的激动作用阻止了I型糖尿病血管内皮中的促炎单核细胞/内皮相互作用(Whetzel et al.,Circ.Res.,99:731-739,2006)并保护脉管系统遭受TNFα介导的单核细胞/内皮相互作用的损害(Bolick etal.,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,25:976-981,2005)。
此外，已报道FTY720对大鼠和小鼠(针对人多发性硬化的模型)中的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE，experimental autoimmune encephalomyelitis)具有治疗效果(Brinkmann et al.,J.Biol.Chem.,277:21453-21457,2002；Fujino et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,305:70-77,2003；Webb et al.,J.Neuroimmunol.,153:108-121,2004；Rausch et al.,J.Magn.Reson.Imaging,20:16-24,2004；Kataoka et al.,Cellular&Molecular Immunology,2:439-448,2005；Brinkmann et al.,Pharmacology&Therapeutics,115:84-105,2007；Baumruker et al.,Expert Opin.Investig.Drugs,16:283-289,2007；Balatoni et al.,Brain Research Bulletin,74:307-316,2007)。此外，已发现FTY720在临床试验中对多发性硬化具有治疗效果。在针对反复性-弛张性多发性硬化的II期临床试验中，发现FTY720降低了由磁共振成像(MRI)检测到的损伤的数目和多发性硬化患者的临床疾病活动(Kappos et al.,N.Engl.J.Med.,355:1124-1140,2006；Martiniet al.,Expert Opin.Investig.Drugs,16:505-518,2007；Zhang et al.,Mini-Reviewsin Medicinal Chemistry,7:845-850,2007；Brinkmann,Pharmacology&Therapeutics,115:84-105,2007)。FTY720目前正进行弛张性-反复性多发性硬化的II期研究(Brinkmann,Pharmacology&Therapeutics,115:84-105,2007；Baumruker et al.,Expert.Opin.Investig.Drugs,16:283-289,2007；Dev et al.,Pharmacology andTherapeutics,117:77-93,2008)。
还已报道FTY720具有抗病毒活性。具体数据已呈现在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV，lymphocytic choriomeningitis virus)小鼠模型中，其中所述小鼠用Armstrong或LCMV的克隆13菌株感染(Premenko-Lanier et al.,Nature,454,894,2008)。
还已报道FTY720损害用土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)感染的树突细胞向纵隔淋巴结的迁移，由此降低其的细菌寄居。土拉热弗朗西丝菌与土拉菌病(tularemia)、溃疡腺感染(ulceroglandular infection)、呼吸道感染和伤寒病(typhoidal disease)有关(E.Bar-Haim et al.,PLoS Pathog 4(11):e1000211.doi:10.1371/journal.ppat.1000211,2008)。
还已报道短期高剂量的FTY720快速降低实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎(experimental autoimmune uveoretinitis)中的眼部浸润(ocular infiltrate)。当在眼部炎症的早期给药时，FTY720快速阻止视网膜损害。据报道其不仅阻止对靶器官的浸润，还降低现存的浸润(Raveney et al.,Arch.Ophthalmol.126(10),1390,2008)。
已报道用FTY720治疗通过减少连接骨表面的成熟破骨细胞的数量来缓解在小鼠中卵巢切除术诱导的骨质疏松症。数据提供了以下证据：S1P控制破骨细胞前体的迁移行为，动力学上调节骨矿物质稳态(Ishii et al.,Nature,458(7237),524-528,2009)。
对S1P1受体的激动作用已牵涉到少突胶质细胞祖细胞(oligodendrocyteprogenitor cell)存活率的增加。少突胶质细胞祖细胞的存活率是髓鞘再生过程的必须部分。多发性硬化损伤的髓鞘再生被视为可促进临床复发的恢复(Miron et al.,Ann.Neurol.,63:61-71,2008；Coelho et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,323:626-635,2007；Dev et al.,Pharmacology and Therapeutics,117:77-93,2008)。还已显示S1P1受体在血小板衍生的生长因子(PDGF)诱导的少突胶质细胞祖细胞有丝分裂中发挥作用(Junget al.,Glia,55:1656-1667,2007)。
还已报道对S1P1受体的激动作用可调节神经干细胞向中枢神经系统(CNS)的受损区域的迁移，包括在脊髓损伤的大鼠模型中(Kimura et al.,Stem Cells,25:115-124,2007)。
对S1P1受体的激动作用已牵涉到角质形成细胞(keratinocyte)增殖的抑制(Sauer et al.,J.Biol.Chem.,279:38471-38479,2004)，这与关于S1P抑制角质形成细胞增殖的报道一致(Kim et al.,Cell Signal,16:89-95,2004)。由此在毛囊口(entrance)的角质形成细胞的过度增殖可被阻断，相关的炎症是痤疮的显著发病因素(Koreck et al.,Dermatology,206:96-105,2003；Webster,Cutis,76:4-7,2005)。
已报道FTY720在抑制病理性血管发生(诸如可发生在肿瘤发展中的那些)时具有治疗效果。FTY720对血管发生的抑制被认为涉及对S1P1受体的激动作用(Oo et al.,J.Biol.Chem.,282；9082-9089,2007；Schmid et al.,J.Cell Biochem.,101:259-270,2007)。已报道FTY720对于抑制黑素瘤小鼠模型中原发性和转移性肿瘤生长具有治疗效果(LaMontagne et al.,Cancer Res.,66:221-231,2006)。已报道FTY720在针对转移性肝细胞癌的小鼠模型中具有治疗效果(Lee et al.,Clin.Cancer Res.,11:84588466,2005)。
已报道口服施用FTY720至小鼠有力地阻断VEGF诱导的血管渗透性(一种与血管发生相关的重要过程)、炎症和病理性状况诸如败血病、缺氧和实体瘤生长(T Sanchez etal,J.Biol.Chem.,278(47),47281-47290,2003)。
已显示FTY720不管是作为单一疗法还是与经典的免疫抑制剂包括环孢菌素A、FK506和RAD(mTOR抑制剂)以协同方式联用时对于移植排斥都具有治疗效果。已显示的是，与经典的免疫抑制剂环孢菌素A、FK506和RAD不同，FTY720对于延长移植物存活率具有功效而不诱导一般的免疫抑制，据信这种药物作用中的差异与就联用所观察到的协同作用有关(Brinkmann et al.,Transplant Proc.,33:530-531,2001；Brinkmann et al.,Transplantation,72:764-769,2001)。
已报道对S1P1受体的激动作用在小鼠和大鼠皮肤同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活率具有治疗效果(Lima et al.,Transplant Proc.,36:1015-1017,2004；Yan et al.,Bioorg.&Med.Chem.Lett.,16:3679-3683,2006)。已报道FTY720在大鼠心脏同种异体移植物模型中对于延长同种异体移植物存活率具有治疗效果(Suzuki etal.,Transpl.Immunol.,4:252-255,1996)。已报道FTY720与环孢菌素A协同作用延长大鼠皮肤同种异体移植物存活率(Yanagawa et al.,J.Immunol.,160:5493-5499,1998)，与环孢菌素A协同作用及与FK506协同作用延长大鼠心脏同种异体移植物存活率，与环孢菌素A协同作用延长犬肾脏同种异体移植物存活率和猴肾脏同种异体移植物存活率(Chiba etal.,Cell Mol.Biol.,3:11-19,2006)。已报道KRP-203即一种S1P受体激动剂在大鼠皮肤同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活率具有治疗效果且不管是作为单一疗法还是与环孢菌素A以协同方式联用时在大鼠心脏同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活率具有治疗效果(Shimizu et al.,Circulation,111:222-229,2005)。还已报道的是，KRP-203与麦考酚酸莫酯(mycophenolate mofetil)(MMF；一种前药，其活性代谢物为霉酚酸，为嘌呤生物合成的抑制剂)联用时在大鼠肾脏同种异体移植物模型中和大鼠心脏同种异体移植物模型中对于延长同种异体移植物存活率具有治疗效果(Suzuki et al.,J.Heart Lung Transplant,25:302-209,2006；Fujishiro et al.,J.Heart LungTransplant,25:825-833,2006)。已报道S1P1受体的激动剂AUY954与亚治疗剂量的RAD001(Certican/依维莫司，mTOR抑制剂)联用可延长大鼠心脏同种异体移植物存活率(Pan etal.,Chemistry&Biology,13:1227-1234,2006)。在大鼠小肠同种异体移植物模型中，已报道FTY720与环孢菌素A协同作用延长小肠同种异体移植物存活率(Sakagawa et al.,Transpl.Immunol.,13:161-168,2004)。已报道FTY720在小鼠胰岛移植物模型中具有治疗效果(Fu et al.,Transplantation,73:1425-1430,2002；Liu et al.,Microsurgery,27:300-304；2007)，及在使用人胰岛细胞证明对人胰岛功能无有害作用的研究中具有治疗效果(Truong et al.,American Journal of Transplantation,7:2031-2038,2007)。
已报道FTY720在针对不依赖于前列腺素合成的神经性疼痛的罕见神经损伤(spared nerve injury)模型中降低神经性疼痛行为(O.Costu et al,Journal ofCellular and Molecular Medicine 12(3),995-1004,2008)。
已报道FTY720削弱鼠类接触过敏(CHS)的开始。在致敏期经免疫的淋巴结细胞从用FTY720处理的小鼠中的过继转移实际上不能诱导接受者中CHS应答(D.Nakashima etal.,J.Investigative Dermatology(128(12),2833-2841,2008)。
已报道对FTY720(1mg/kg，一周三次)进行预防性口服施用，在C57BL/6小鼠中完全阻止了实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)的发展(T.Kohono et al.,Biological&Pharmaceutical Bulletin,28(4),736-739,2005)。
S1P1受体激动剂用于治疗或预防对免疫体系的抑制或S1P1受体的激动作用依序的病症，诸如由淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥、自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症和血管完整性具有潜在缺陷的病症或涉及血管发生的病症(诸如可能是病理性的那些)。
在一些实施方案中，S1P1受体相关病症选自例如由淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥、自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症(例如急性和慢性炎性病症)、癌症和血管完整性具有潜在缺陷的病症或涉及血管发生的病症(诸如可能是病理性的那些，例如可能发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中的那些)。对免疫系统的抑制或S1P1受体的激动作用依序的那些病症包括由淋巴细胞介导的疾病和病症、血管完整性具有潜在缺陷的病症、自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症(例如急性和慢性炎性病症)、急性或慢性细胞的排斥反应、肝脏的自身免疫性疾病(包括胆汁性肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎和原发性胆管炎)、组织或实体器官排斥、关节炎(包括牛皮癣性关节炎和类风湿性关节炎)、糖尿病(包括I型糖尿病及与其相关的病症)、重症肌无力、脱髓鞘病(包括多发性硬化)、缺血-再灌注损伤(包括肾脏和心肌缺血-再灌注损伤)、炎性皮肤病(包括牛皮癣、特应性皮炎和痤疮)、过度增殖性皮肤病(包括痤疮)、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、系统性红斑狼疮、哮喘、葡萄膜炎、心肌炎、变态反应、动脉粥样硬化、脑炎症(包括阿尔茨海默氏病和外伤性脑损伤之后的脑炎性反应)、中枢神经系统疾病(包括脊髓损伤或脑梗塞)、病理性血管发生(包括可发生在原发性和转移性肿瘤生长中的那些)、类风湿性关节炎、糖尿病视网膜病和动脉粥样硬化、癌症、慢性肺病、急性肺损伤、急性呼吸系统疾病综合征、败血病等。此外，S1P1受体激动剂还可用于治疗微生物感染和病毒感染或疾病。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗S1P1受体相关病症的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗S1P1受体相关病症的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物，其中所述病症选自由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、原发性胆汁性肝硬化、癌症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥反应、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗病症的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物，其中所述病症选自原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、多发性硬化、炎性肠病、系统性红斑狼疮和溃疡性结肠炎。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗由淋巴细胞介导的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗原发性胆汁性肝硬化的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗牛皮癣的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗牛皮癣性关节炎的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗克罗恩病的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗多发性硬化的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗炎性肠病的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗系统性红斑狼疮的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗溃疡性结肠炎的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗自身免疫性疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗炎性疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中治疗微生物或病毒感染或疾病的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、本文所述的组合物或本文所述的药物组合物。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途，所述S1P1受体相关病症选自由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、原发性胆汁性肝硬化、癌症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥反应、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途，所述S1P1受体相关病症选自原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、多发性硬化、炎性肠病、系统性红斑狼疮和溃疡性结肠炎。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗由淋巴细胞介导的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗牛皮癣的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗牛皮癣性关节炎的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗克罗恩病的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗多发性硬化的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗炎性肠病的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗系统性红斑狼疮的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗自身免疫性疾病或病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗炎性疾病或病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物在制造用于治疗微生物或病毒感染或疾病的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及包含本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和赋形剂的组合物在制造用于给药以治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及包含本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和赋形剂的组合物在制备用于给药以治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及包含本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和赋形剂的组合物在复合用于给药以治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于治疗S1P1受体相关病症的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于治疗S1P1受体相关病症的方法，所述S1P1受体相关病症选自由淋巴细胞介导的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、原发性胆汁性肝硬化、癌症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥反应、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、I型糖尿病和痤疮。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于治疗S1P1受体相关病症的方法，所述S1P1受体相关病症选自原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、多发性硬化、炎性肠病、系统性红斑狼疮和溃疡性结肠炎。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于治疗由淋巴细胞介导的疾病或病症的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于治疗原发性胆汁性肝硬化的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于治疗牛皮癣的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于治疗牛皮癣性关节炎的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于治疗类风湿性关节炎的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于治疗克罗恩病的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于治疗多发性硬化的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于治疗炎性肠病的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于治疗系统性红斑狼疮的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于治疗溃疡性结肠炎的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于治疗自身免疫性疾病或病症的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于治疗炎性疾病或病症的方法。
本发明的一个方面涉及本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其用于治疗微生物或病毒感染或疾病的方法。
在一些实施方案中，所述S1P1受体相关病症由淋巴细胞介导。在一些实施方案中，所述S1P1受体相关病症为原发性胆汁性肝硬化。在一些实施方案中，所述S1P1受体相关病症为牛皮癣。在一些实施方案中，所述S1P1受体相关病症为牛皮癣性关节炎。在一些实施方案中，所述S1P1受体相关病症为类风湿性关节炎。在一些实施方案中，所述S1P1受体相关病症为克罗恩病。在一些实施方案中，所述S1P1受体相关病症为多发性硬化。在一些实施方案中，所述S1P1受体相关病症为炎性肠病。在一些实施方案中，所述S1P1受体相关病症为系统性红斑狼疮。在一些实施方案中，所述S1P1受体相关病症为溃疡性结肠炎。
药物组合物和组合物
本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含本文所述的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和药物赋形剂。
本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含根据本文所述方法的任一种制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和药物赋形剂。
本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其量等于结晶独立板习态物的化合物1的治疗有效量，其中所述药物组合物进一步包含稀释剂、崩解剂和润滑剂。
在一些实施方案中，所述稀释剂包括第一稀释剂和第二稀释剂。
在一些实施方案中，所述第一稀释剂包括甘露醇。在一些实施方案中，所述第一稀释剂包括甘露醇200SD,USP。
在一些实施方案中，所述第二稀释剂包括微晶纤维素。在一些实施方案中，所述第二稀释剂包括
在一些实施方案中，所述第二稀释剂包括
NF。
在一些实施方案中，所述崩解剂为羟基乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，所述崩解剂为
NF。
在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁,NF。
在一些实施方案中，所述药物组合物具有约91％至约95％的稀释剂含量。
在一些实施方案中，所述药物组合物具有约51％至约55％的第一稀释剂含量。
在一些实施方案中，所述药物组合物具有约37％至约43％的第二稀释剂含量。
在一些实施方案中，所述药物组合物具有约3％至约5％的崩解剂含量。
在一些实施方案中，所述药物组合物具有约0.2％至约0.8％的润滑剂含量。
在一些实施方案中，所述药物组合物具有：
0.69％的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物含量；
54.81％的甘露醇含量；
40％的微晶纤维素含量；
4％的羟基乙酸淀粉钠含量；和
0.5％的硬脂酸镁含量。
在一些实施方案中，所述药物组合物具有：
1.381％的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物含量；
54.119％的甘露醇含量；
40％的微晶纤维素含量；
4％的羟基乙酸淀粉钠含量；和
0.5％的硬脂酸镁含量。
在一些实施方案中，所述药物组合物具有：
2.762％的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物含量；
52.738％的甘露醇含量；
40％的微晶纤维素含量；
4％的羟基乙酸淀粉钠含量；和
0.5％的硬脂酸镁含量。
在一些实施方案中，所述药物组合物具有：
4.143％的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物含量；
51.357％的甘露醇含量；
40％的微晶纤维素含量；
4％的羟基乙酸淀粉钠含量；和
0.5％的硬脂酸镁含量。
本发明的一个方面涉及组合物，其包含本文所述的或根据本文所述方法的任一种制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含本文所述的或根据本文所述方法的任一种制备的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和药物赋形剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物适于口服、经直肠、经鼻、局部、含服、舌下或经阴道施用或呈适于通过吸入、吹入或通过透皮贴剂施用的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物适于口服施用。
通过任意合适的方法制备制剂，通常通过以所需比例均匀混合活性化合物与液体和/或微细粉碎的固体载体制备，然后如果需要，使所得混合物形成所需的形状。
常规赋型剂诸如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、制片润滑剂和崩解剂可用在口服施用的片剂和胶囊剂中。用于口服施用的液体制剂可呈如下形式：溶液剂、乳剂、水性或油性混悬剂和糖浆剂。可选择地，口服制剂可呈干燥粉剂的形式，所述干燥粉剂可在使用前用水或另一种合适的液体媒介物重构(reconstitute)。可将其它添加剂诸如助悬剂或乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂、矫味剂和着色剂加到液体制剂中。肠胃外剂型可如下制备：将本文提供的化合物溶解在合适的液体媒介物中，对溶液进行过滤灭菌，然后装填到合适的小瓶或安瓿中并密封。这些方法只是本领域公知的用于制备剂型的多种合适方法中的几个实例。
可使用本领域技术人员公知的技术将本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐配制成药物组合物。除本申请提到的那些外，合适的药用载体是本领域已知的；例如参见Remington,The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2000,LippincottWilliams&Wilkins,(Editors:Gennaro et al.)。
术语“组合物”是指至少一种本发明的化合物与至少一种其它组分组合。组合物的实例包括但不限于包含本发明化合物的参照标准(例如，用于方法开发，过程中测试等)；本发明化合物的批量API(即活性药物成分)(例如，用于配制药物组合物，混合以形成用于施用给患者的药物等)；联合制剂(即本发明化合物与一种或多种药物/治疗剂或药剂组合)；包含本发明化合物的生物样品(例如用于或获自患者、动物、药物动力学研究、ADME研究、LADME研究等)；包含本发明化合物的反应混合物，诸如本文任何实施例中所述的反应混合物；包含本发明化合物与一种或多种组分诸如溶剂、反应物、副产物等组合的制造反应混合物等。应理解的是，药物组合物是组合物的特定亚组。在一个实施方案中，组合物可用于治疗本文所述的疾病或病症。
本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐可被“调配”或参与“调配”的过程从而为患者或一组患者制备个性化药物，用于治疗本文所述的疾病或病症。“调配”中使用的技术是本领域技术人员诸如调配药剂师公知的。通常，“调配”是指为特定患者准备处方药物的实践。调配可涉及(1)由于从业人员的处方医嘱或在专业实践过程中基于药剂师/患者/处方者关系的首创(initiative)或(2)出于研究、教学或化学分析的目的，而不是为了销售或配药的药物的制备、混合、组装、包装和/贴标签。调配还包括根据常规的，定期观察到的模式预备处方医嘱的药物制备。调配服务在医疗保健中起着重要的作用，因为商业制造的药物可能不适合每个人。由于患者的差异，诸如体型、不同的药物耐受性、过敏和/或特殊要求(例如无糖、无谷蛋白、无酪蛋白，无大豆和/或无染料的剂量)，患者可能需要具有所需精确强度的非市售药物或者可能需要缺乏在商品化药物中发现的某种组分的药物。通过调配，药剂师可将药物调整到患者所需的精确剂量和赋形剂，例如适合于口服、经直肠、经鼻、局部、口腔、舌下、经阴道、肠胃外、肌内、皮下或静脉内施用的药物治疗或药物或呈适于吸入、吹入或通过透皮贴剂施用的形式。
对于用在预防或治疗中而言，尽管可能的是本文提供的化合物在可选择的用途中以粗化学物质或纯化学物质的形式给药，然而目前优选的是所述化合物或活性成分以还含有药学上可接受的载体的药物制剂或药物组合物的形式呈递。
药物制剂包括适于口服、经直肠、经鼻、局部(包括含服和舌下)、经阴道或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)施用或呈适于吸入、吹入或通过透皮贴剂施用的形式。透皮贴剂以受控速率如下递送药物：以有效的方式呈递用于吸收的药物并使药物的降解最小化。典型地，透皮贴剂包含不可渗透的背层、单一的压敏粘合剂层和具有剥离衬里的可除去的保护层。基于技术人员的需要，本领域普通技术人员应理解和知晓适于制造所需有效透皮贴剂的技术。
因此，可将本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐及常规辅料、载体或稀释剂制成药物制剂及其单位剂量的形式，就上述形式而言，本文提供的化合物可按如下剂型用于口服使用：固体剂型(诸如片剂或填充胶囊剂)或液体剂型(诸如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂或填充有这些剂型的胶囊剂)；按栓剂的形式用于直肠施用；或按无菌可注射溶液剂的形式用于肠胃外(包括皮下)使用。上述药物组合物及其单位剂量形式可包含常规比例的常规成分及具有或不具有其它活性化合物或成分(principle)且上述单位剂量形式可含有与所用预定每日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。
对于口服施用，药物组合物可呈以下形式：例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体制剂。优选将药物组合物制成含有具体量活性成分的剂量单位形式。所述剂量单位的实例为胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂或混悬剂，其中常规添加剂为诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；其中粘合剂为诸如微晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；其中崩解剂为诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；和其中润滑剂为诸如滑石或硬脂酸镁。所述活性成分也可按组合物的形式通过注射来施用，其中例如盐水、右旋糖或水可用作合适的药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物为用于口服施用的固体制剂，诸如片剂、胶囊、混悬液等。
当使用本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐时，剂量可在宽范围内变化，如对医师来说所习惯和已知的那样，对剂量进行调整以在每种个体情况下适应个体状况。例如，剂量取决于待治疗的疾病的性质和严重程度、个体诸如患者的状况、所使用的化合物、治疗的是急性病症还是慢性病症、是否进行预防或除本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐外是否还施用其它活性化合物。代表性剂量包括但不限于约0.001mg至约5000mg、约0.001mg至约2500mg、约0.001mg至约1000mg、0.001mg至约500mg、0.001mg至约250mg、约0.001mg至100mg、约0.001mg至约50mg和约0.001mg至约25mg。可在一天内施用多次剂量，尤其是当认为需要相对大的量时，所述多次剂量为例如2、3或4次剂量。基于个体状况且医疗保健提供者认为合适时，可能需要上调或下调本文所述的剂量。
在一些实施方案中，所述剂量为0.5mg。在一些实施方案中，所述剂量为1.0mg。在一些实施方案中，所述剂量为2.0mg。在一些实施方案中，所述剂量为3.0mg。在一些实施方案中，所述剂量为5.0mg。
本文公开的所有剂量量都是相对于活性部分，即产生预期药理或生理作用的分子或离子计算的。
治疗中所需要使用的活性成分或其活性盐或衍生物的量不但随所选择的具体盐而变化，而且随施用途径、所治疗的病症的性质和个体的年龄和状况而变化且最终由护理医师或临床医师来确定。通常，本领域技术人员理解如何将在一种模型系统(通常为动物模型)中得到的体内数据外推至另一种模型(诸如人类)。在一些情况下，这些外推可仅基于一种动物模型与另一种动物模型的体重比较，所述动物为诸如哺乳动物，优选为人类，然而更常见的是，这些外推不是简单地基于体重而是结合了多种因素。代表性的因素包括个体的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗情况、疾病的严重程度、施用途径、药理学考虑因素诸如所用具体化合物的活性、效力、药物动力学和毒理学分布、是否使用药物递送系统、所治疗的病症是慢性的还是急性的、是否进行预防或除本文提供的化合物(例如化合物1的L-精氨酸盐)外是否还给药其它活性化合物诸如药物联用的部分。根据上文提到的各种因素来选择用本文提供的化合物和/或组合物治疗病症的给药方案。因此，所使用的实际给药方案可变化很大，因此可偏离优选的给药方案且本领域技术人员应意识到的是，可对除这些典型范围外的剂量和给药方案进行测试，及当合适时，可用在本文公开的方法中。
所需剂量可便利地以单一剂量的形式来提供或以分份剂量的形式来提供，所述分份剂量以合适的间隔来施用，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量(sub-dose)。亚剂量本身可被进一步分成例如多个离散的松散分开的施用形式。可将每日剂量分成数个(例如2、3或4个)部分施用形式，尤其是当认为施用相对大的量是合适的时。如果合适(取决于个体行为)，则可能需要上调或下调所指出的每日剂量。
本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐可按多种口服和肠胃外剂型施用。对本领域技术人员显而易见的是，所述剂型可包含作为活性组分的本文提供的化合物或本文提供的化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
为了由本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐制备药物组合物，所选择的合适药学上可接受的载体可以是固体、液体或这两者的混合物。固体制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，所述物质也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。
在粉剂中，载体是微细分散的固体，其与微细分散的活性组分形成混合物。
在片剂中，将活性组分与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和尺寸。
粉剂和片剂可含有不同百分量的活性化合物。代表性的在粉剂或片剂中的量可含有0.5至约90％的活性化合物。然而本领域技术人员应知道何时需要上述范围外的量。对于粉剂和片剂，合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备”是指对活性化合物与作为载体的包囊材料进行配制，由此提供活性组分(带有或不带有载体)被载体包围并因此与载体结合的胶囊剂。类似地，本发明包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服施用的固体形式。
为了制备栓剂，首先使低熔点蜡(诸如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化并例如通过搅拌将活性组分均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中，使其冷却并由此固化。
适于阴道施用的制剂可按如下剂型来提供：阴道栓剂、塞剂(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂(paste)、泡沫剂或喷雾剂，它们除活性成分外还含有本领域已知的合适载体。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂(例如水溶液剂或水-丙二醇溶液剂)。例如，可将肠胃外注射液体制剂配制成在水性聚乙二醇溶液中的溶液剂。注射剂(例如无菌可注射水性或油性混悬剂)可按照已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液剂)。可接受且可使用的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌非挥发油用作溶剂或混悬介质。出于此目的，可使用任意温和的非挥发油，其包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
因此，可将本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐配制成用于肠胃外施用(例如通过注射(例如推注或连续输注))并可按单位剂量形式存在于加有防腐剂的安瓿、预装填注射器、小体积输注容器或多剂量容器中。药物组合物可呈如下形式：在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂并可含有配制试剂(formulatory agent)例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，活性成分可呈粉末形式(其通过对无菌固体进行无菌分装或通过对溶液进行冷冻干燥来得到)以在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)重构。
适于口服使用的水性制剂可如下制备：将活性组分溶解或混悬在水中并根据需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
适于口服使用的水性混悬剂可如下制备：将微细分散的活性组分分散在含有粘性物质的水中，所述粘性物质为诸如天然胶或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的助悬剂。
本发明还包括这样的固体制剂，其被预期在使用前才转化成用于口服施用的液体制剂。这样的液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除活性组分外，这些制剂还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造甜味剂和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
就局部施用至表皮而言，可将本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐配制成软膏剂、乳膏剂、洗剂或透皮贴剂。
例如，软膏剂和乳膏剂可用水性或油性基质配制，其中加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可用水性或油性基质配制并通常还可含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适于在口腔中局部给药的制剂包括：锭剂，其含有在经矫味的基质(flavoredbase)(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性剂；软锭剂(pastille)，其含有在惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；和漱口剂，其含有在合适液体载体中的活性成分。
通过常规手段例如用点滴器(dropper)、吸移管(pipette)或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔中。所述制剂可按单一剂量形式或多剂量形式来提供。就点滴器或吸移管的多剂量形式而言，可通过患者使用合适的预定体积的溶液剂或混悬剂来实现给药多剂量形式。就喷雾而言，这可例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
施用至呼吸道也可通过气雾剂制剂来实现，其中在具有合适抛射剂的加压包装中提供活性成分。如果本文提供的化合物诸如化合物1的L-精氨酸盐或包含它们的药物组合物以气雾剂的形式(例如以鼻腔气雾剂的形式)或通过吸入来施用，则其可例如使用喷雾器、雾化器、泵式雾化器(pump nebulizer)、吸入装置、计量吸入器或干燥粉末吸入器来进行。用于将本文提供的化合物以气雾剂的形式施用的药物形式可通过本领域技术人员公知的方法来制备。例如，对于其制备，可使用本文提供的化合物于水、水/醇混合物或合适盐水溶液中的溶液剂或分散剂，它们使用常规添加剂(例如苯甲醇或其它合适的防腐剂)、用于提高生物利用度的吸收促进剂、增溶剂、分散剂和其它添加剂，及在合适时使用常规抛射剂(例如包括二氧化碳、CFC，诸如例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等)。气雾剂也可便利地含有表面活性剂诸如卵磷脂。药物的剂量可通过提供计量阀来控制。
在意在施用至呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，所述化合物通常可具有小的粒度(例如10微米或更小的粒度)。这样的粒度可通过本领域已知的方法例如通过微粉化来得到。当需要时，可使用适于得到活性成分持续释放的制剂。
可选择地，活性成分可按干燥粉末的形式来提供，所述干燥粉末为例如所述化合物于合适粉末基质诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。便利地，粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可按单位剂量形式例如存在于胶囊或药筒(cartridge)(例如明胶胶囊或明胶药筒)或泡罩包装(blisterpack)中，可从所述胶囊或药筒或泡罩包装中通过吸入器施用所述粉末。
药物制剂优选呈单位剂量形式。在所述形式中，将制剂细分为含有合适量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是经包装的制剂、含有离散数量制剂的包装(诸如经包装的在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂)。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身或其可以是合适数目的呈包装形式的上述剂型中的任意一种。
用于口服施用的片剂或胶囊和用于静脉内施用的液体是优选的组合物。
将意识到的是，本文提供的方法的步骤不需要进行任何具体的次数或不需要按任何具体的顺序进行。基于对本发明下述实施例的考察，本发明的其它目的、益处和新颖特征对于本领域技术人员来说会变得显而易见，所述实施例意欲进行说明而不是意欲进行限制。
实施例
本文公开的化合物及其合成通过如下实施例来进一步说明。提供下述实施例进一步定义本发明，然而不是将本发明限制为这些实施例的具体情况。按照AutoNom 2.2版、CSChemDraw Ultra 9.0.7版或ChemBioDraw Ultra 12.0.2.1076对本文前和之后描述的化合物进行命名。在某些情况下使用通用名且应理解的是，本领域技术人员可知晓这些通用名。
化学：质子核磁共振(1H NMR)谱在配备有5mm BBFO探针的Bruker Avance III-400上记录。化学位移以百万分数(ppm)给出，其中残余溶剂信号用作参考。如下所示使用NMR缩写：s＝单峰、d＝双峰、dd＝双二重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、bs＝宽单峰，sxt＝六重峰。使用Smith SynthesizerTM或Emrys OptimizerTM(Biotage)进行微波辐射。薄层色谱(TLC)在硅胶60 F254(Merck)上进行，制备性薄层色谱(制备性TLC)在PK6F硅胶
1mm板(Whatman)上进行，及柱色谱使用Kieselgel 60,0.063-0.200mm(Merck)在硅胶柱上进行。蒸发在Büchi旋转蒸发仪上减压进行。硅藻土
545用于钯的过滤。
LCMS谱：HPLC-Agilent 1200；泵：G1312A；DAD:G1315B；自动进样器：G1367B；质谱仪-Agilent G1956A；离子源：ESI；干燥气流：10L/min；喷雾器压力：40psig；干燥气体温度：350℃；毛细管电压：2500V；软件：Agilent Chemstation Rev.B.04.03。
实施例1：作为结晶球晶形态物的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的制备和结晶。
将2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(29.0g,59.7mmol,1.00当量)、脂肪酶B(南极假丝酵母,固定的,1.45g)和水性磷酸钾缓冲液(pH 7.8±0.2,1.0M,21.75mL)于乙腈(268.5mL)中的混合物在氮气下在40℃搅拌至少8小时且直至产物(即(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸)的浓度≥40％面积(HPLC)。然后，当反应混合物在20℃搅拌时，通过添加1.0M柠檬酸水溶液(26.1mL)将其pH调节至4-6。通过过滤除去固体后，用乙腈(3×10mL)先后洗涤反应器和滤饼并通过真空蒸馏除去乙腈，将产物混合物在乙酸乙酯(58mL)和水(58mL)之间分配。乙酸乙酯相先后用水(2×58mL)和盐水(3×58mL)洗涤至少两次且直至盐水洗涤液的pH为4-7且通过1H NMR谱确认乙酸乙酯相中柠檬酸的水平<0.1％。通过真空蒸馏用2-丙醇(3×87mL)替换乙酸乙酯。通过1H NMR谱确认完全除去乙酸乙酯后，将产物的2-丙醇溶液(10mL/g(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸)过滤并通过非手性和手性HPLC分析以确定(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸浓度并确定相应对映异构体酸(即(S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸)的含量。将溶液浓缩成油状物并将其中一部分用于下述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的制备。
将含有大约等量(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(3.0g,6.56mmol,1.000当量)和相应(S)-乙酯的2-丙醇产物混合物与2-丙醇(50mL)在60℃搅拌。5分钟后，添加L-精氨酸盐的晶种物质(0.06g)并搅拌10分钟。然后在60℃历时15分钟向混合物中逐滴添加预热的2.27M L-精氨酸的水溶液(2.89mL,6.56mmol,1.00当量)以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的结晶L-精氨酸盐。将浅黄色混悬液搅拌(在约100rpm)60分钟。将混合物以0.5℃/分钟的速率冷却至25℃±5℃。通过过滤分离L-精氨酸盐并先后用2-丙醇(3×3mL)和乙酸乙酯(3×3mL)洗涤直至湿滤饼杂质均不超过1％面积(HPLC)。然后将产物在40℃±5℃真空干燥5小时以得到3.356g(40.5％产率)结晶L-精氨酸盐，其为球晶(图1显示使用扫描电子显微镜(SEM)的球晶且图2显示使用偏振光显微镜(PLM)的球晶，其中所述球晶当在交叉极化下观察时表现出特征性交叉)；HPLC：99.2％面积(非手性)、98.8％w/w(非手性)和99.5％面积(手性)；DSC 201.97℃；粒度：平均值23.58μm,11.46标准差,6.7μm最小值,47.38μm最大值长度(PLM)。
实施例2：(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的制备和结晶。
将2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(21.86kg,45.0mol,1.000当量)、脂肪酶B(南极假丝酵母,固定的,0.64kg)和18.4kg水性磷酸钾缓冲液(pH 7.8±0.2,1.0M)于161.0kg乙腈中的混合物在氮气下在40℃±5℃搅拌至少8小时且直至产物(即(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸)的浓度≥40％面积(HPLC)。然后，当反应混合物在25℃±5℃搅拌时，通过添加1.0M柠檬酸水溶液将调节至4-5。通过过滤除去固体并通过真空蒸馏除去乙腈后，将产物混合物在乙酸乙酯(40.8kg)、水(44.6kg)和盐水(6.7kg)之间分配。乙酸乙酯相用盐水(2×54kg)洗涤至少两次且直至盐水洗涤液的pH为4-6且通过1H NMR谱确认乙酸乙酯相中柠檬酸的水平<0.1％。通过真空蒸馏用2-丙醇(106kg)替换乙酸乙酯。通过1H NMR谱确认完全除去乙酸乙酯后，产物的2-丙醇溶液用53.2kg丙醇稀释，过滤并通过非手性和手性HPLC两者分析以确定(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的浓度并确定相应对映异构体酸(即(S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸)含量。
通过添加2-丙醇将含有大约等量(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和相应(S)-乙酯的2-丙醇产物混合物调节至16.7L/kg(R)-酸并在60℃±5℃搅拌。添加化合物1的L-精氨酸盐晶种物质(0.18kg)。向混合物中添加L-精氨酸的水溶液(2.27M,3.63kg,20.8mol,0.463当量于9.12kg水中,预热至60℃±5℃)以使化合物1的L-精氨酸盐结晶。将混合物慢慢冷却至25℃±5℃并在结晶完成后，通过过滤分离化合物1的L-精氨酸盐并先后用2-丙醇(45kg)和乙酸乙酯(97.4kg)洗涤直至湿滤饼杂质均不超过1％面积(HPLC)。然后将产物在40℃±5℃真空干燥，筛分并在氮气下包装以得到12.15kg(42.7％产率)未研磨的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐。发现该形态物不同于实施例1所述的形态物。该形态物特征在于由小的、紧致的团聚体、薄片和极细的、不规则形状的碎片组成的极细粉末(参加图3A和图3B)。HPLC：99.5％面积(非手性)；DSC：204.11℃(熔化起始)；粒度：14μm(平均长度),1.94μm最小值和54.79μm最大值(基于PLM)。
从88.4kg的2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯制造四个批次(即批次J1、J2、J3和J4)总计45.82kg的化合物1的L-精氨酸盐，其中批次J2直接在上文描述，批次J1、J3和J4通过与针对批次J2所述基本相同的程序制备。基于乙酯的干燥未研磨的L-精氨酸盐的产率范围为39.4mol％至43.6mol％，平均为42.2mol％。基于非手性HPLC的总产物杂质范围为0.5％面积至1.2％面积，平均为0.8％面积。相应(S)-酸的水平低于定量限(0.7％面积)。
除批次J2以外，批次J1的形态物也通过显微镜进行分析。批次J1的形态物特征在于薄层状(堆叠)薄片，分层形成紧致的团聚体且团聚体不是非常多孔的(参见图4A和图4B)。观察到批次J1和J2的形态物差异。
如下文实施例3所述，通过从2-丙醇水溶液中重结晶来重制所有四个批次。
实施例3：通过重结晶(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐制备结晶板习态物或形态物。
将(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐(8.20kg,12.981mol)于2-丙醇(34.35kg)和USP水(7.71kg)的混合物中的浆液伴随搅拌以100rpm在氮气气氛下加热至75℃以得到溶液，将其在78℃再加热0.5小时。然后，历经1.5小时将溶液冷却至66℃并在61℃至66℃搅拌约0.75小时。历经1小时15分钟添加2-丙醇(10.05kg)并在67℃搅拌1小时。将浆液加热至72℃至74℃，得到具有少量不溶颗粒的溶液并在该温度以81rpm搅拌39分钟。历经61分钟将浆液冷却至67℃并在67℃搅拌34分钟且历经1小时11分钟添加2-丙醇(10.06kg)以保持温度在65℃。在66℃搅拌浆液1小时。然后将浆液加热至70℃至74℃达55分钟以保持一些未溶解的晶体。然后历经1小时51分钟将浆液冷却至65℃并在60℃至65℃再搅拌55分钟并在65℃历经1小时15分钟添加2-丙醇(10.71kg)。将浆液在66℃搅拌1小时57分钟。然后历经1小时将浆液再次加热至75℃，在75℃至78℃搅拌40分钟并历经约1小时逐渐冷却至67℃。在约66℃至67℃搅拌浆液34分钟并历经10小时48分钟将浆液进一步冷却至20℃并在过滤前继续搅拌6小时10分钟。过滤所得浆液。用19.31kg的2-丙醇冲洗滤饼。没有观察到过滤问题。将湿滤饼在约40℃真空干燥，得到7.44kg(91％产率)化合物1的L-精氨酸盐，其为灰白色固体。使用Fitz研磨机以1000rpm使用锤前沿对固体进行破碎。将研磨的L-精氨酸盐(7.36kg,89.8％产率)包装用于储存。图5A显示使用偏振光显微镜(PLM)的板。DSC：207.19℃；PLM：平均长度：80μm,(65μm标准偏差)，12μm最小值，266μm最大值。图5B显示图5A的副本，其已经被调整以添加具有细长六角形形状的基本上完整的/完整的独立板的轮廓。
将四批L-精氨酸盐(44.95kg,如实施例2所述)重结晶成5个L-精氨酸盐批次，总计33.19kg。批次A3如上所述制备。批次A1、A2、A4和A5通过与针对批次A3所述基本相同的程序制备。对于这些批次，非手性HPLC的总杂质为约0.1％面积且非手性分析为100.0％w/w-101.2％w/w，平均为100.3％w/w。相应(S)-酸的水平低于0.14％面积的定量限。五个批次的DSC起始温度示于下表A1。
表A1
| L-精氨酸盐批次编号 | DSC起始温度 | 差示扫描量热法 | 分离的形态物 |
| A1<sup>a</sup> | 208.09℃ | 图6 | 板 |
| A2<sup>a</sup> | 207.20℃ | 图7 | 板 |
| A3<sup>b</sup> | 207.19℃ | 图8 | 板 |
| A4<sup>a</sup> | 207.83℃ | 图9 | 板 |
| A5<sup>a</sup> | 207.90℃ | 图10 | 板 |
a使用与实施例3所述类似的方法制备
b如实施例3具体所述制备
实施例4：从(R/S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶板习态物或形态物。
在该实施例中描述了三种方法，称为方法1、方法2和方法3。在每种方法中，(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物如下制备：将相应的(R/S)-乙酯酶促水解成(R)-酸，接着是与WO2011/094008中先前公开的内容相比经修改的L-精氨酸盐成盐操作。此后，这些方法描述了将L-精氨酸盐直接分离为结晶独立板习态物，无需重结晶步骤。
这些方法允许从相应(R/S)-乙酯起始直接分离(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，无需任何中间体的任何直接分离。
实施例4.1：方法1,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶板形态物的制备。
将含有溶于7.0g水的942mg(6.92mmol)磷酸二氢钾的溶液添加至含有溶于69.2g水的12.0g(68.90mmol)磷酸氢二钾溶液中。检查缓冲溶液给出7-8的典型pH值。
向磁力搅拌的2升双颈圆底烧瓶中添加(R/S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(100.0g,206.0mmol)和乙腈(700.0g,886mL)形成浆液。烧瓶装有回流冷凝器和氮气垫。向浆液中添加磷酸钾缓冲溶液，接着添加4.0g固定的南极假丝酵母脂肪酶B。检查pH值给出7-8的典型读数。将反应混合物加热至40℃-45℃内温直至(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的量≥45％面积(但小于50％面积)(HPLC)。通过缓慢添加含有溶于47.0g水的9.0g(46.84mmol)柠檬酸的溶液将反应混合物调节至pH 4-5。将固体滤出并用150g(190mL)乙腈洗涤。合并滤液并使用旋转蒸发仪在真空下(55℃浴，压力降至25mmHg)浓缩至101g。将残余物溶于200g(222mL)乙酸乙酯。伴随充分搅拌，添加200g水，接着添加39.5g饱和氯化钠盐水。搅拌5分钟后，使各相分离并将有机物用氯化钠溶液(3×150mL,每种溶液使用100mL饱和氯化钠和50mL水制备)洗涤。使用旋转蒸发器在真空下(55℃浴，压力降至20mmHg)将有机物浓缩至107g。将残余物溶于80g(101mL)的2-丙醇并使用旋转蒸发器在真空下(55℃浴，压力降至20mmHg)浓缩至140g。将残余物用2-丙醇稀释至300g(添加160g2-丙醇,202mL)。使溶液通过中等孔隙度过滤器，然后转移到1升带夹套的反应容器中。反应容器配有顶置式搅拌器、弯曲搅拌桨、回流冷凝器、内部温度探针和Mini Huber循环加热/冷却控制。转移中使用额外的100g 2-丙醇。含有总计300g(379.7mL)2-丙醇的产物溶液是澄清的，不含可检测到的固体或浑浊。向搅拌的溶液中添加23.4g水，接着添加固体L-精氨酸17.94g(103.0mmol,0.5当量基于(R/S)-乙酯)。将反应混合物加热至40℃的内温。5分钟后反应混合物变稠，然后将混合物加热至76℃的内温。向该浆液中逐滴添加水直至几乎所有固体均呈溶液形式(31.5g)。将内温调节至80℃以形成溶液。在83℃内温，添加3.3g L-精氨酸盐进行种晶。L-精氨酸盐溶于该溶液。将所得经搅拌溶液冷却至70℃的内温，逐滴添加2-丙醇直至溶液变浑浊(历经20分钟添加40.3g)。将混合物加热至75℃-80℃的内温并形成澄清溶液。向该溶液中添加额外量的1.2g L-精氨酸盐进行种晶。向种晶的混合物中逐滴添加2-丙醇(历经90分钟45g)。所得浆液在80℃保持10分钟，然后重新开始逐滴添加2-丙醇。三次添加(79.0g、78.5g和79.1g)各自进行约75分钟，之间保持10分钟。最后一次添加后，温度控制器历经6小时从85℃冷却到20℃并保持。
将搅拌的混合物进行加热至内温为70℃至72℃并历经4小时冷却至20℃的两次循环。第二次循环后，将混合物保持在20℃并通过PLM检查样品。PLM仅显示板(参见图11)。将混合物加热至55℃-60℃的内温，保持1小时，然后缓慢(3小时)冷却至30℃。保持30分钟后，将混合物加热至50℃至55℃，保持1小时，然后缓慢冷却(3小时)至20℃并保持。
使用中等孔隙率滤纸和轻微减压(从大气压下降60mmHg)过滤分离固体。滤饼用125g 2-丙醇洗涤(再制浆)，接着用75g 2-丙醇置换洗涤。将半干滤饼用100g乙酸乙酯洗涤(再制浆)，接着用100g乙酸乙酯置换洗涤。将滤饼在真空烘箱(40℃,高真空)中干燥，得到65.2g L-精氨酸盐，其为灰白色固体(板,参见图12A)，起始温度为205.6℃(DSC)(图12B)。基于(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(即起始物质2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的外消旋混合物的一半)，产率＝100×((65.2g-4.5g种晶)/65.05g＝93.3％。手性HPLC分析显示99.61％面积的化合物1。
实施例4.2：方法2,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶板形态物的制备。
通过将磷酸二氢钾(942mg,6.92mmol)于7.0g水中的溶液与含有磷酸氢二钾(12.0g,68.90mmol)于69.2g水中的溶液混合，制备1.0M缓冲溶液(pH7-8)。
在安装有回流冷凝器并保持在氮气下的磁力搅拌的2L三颈圆底烧瓶中将2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(100.0g,206.0mmol,1.000当量)混悬于乙腈(700.0g)中。向混悬液中添加1.0M磷酸钾缓冲溶液，接着添加3.1g南极假丝酵母脂肪酶B。检查pH值给出7-8的典型读数。然后将反应混合物在45℃油浴中加热直至(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸大于44％面积(非手性HPLC)。
将反应混合物冷却至室温并将缓慢添加溶于47.9g水中的含有柠檬酸(9.0g,46.84mmol)的溶液将反应混合物的pH调节至4-5。将固体滤出并用乙腈(150g)洗涤。合并滤液并使用旋转蒸发仪在真空下(55℃浴，压力降至141mmHg)浓缩至121.4g。将残余物溶于200g乙酸乙酯。伴随充分搅拌，添加200g水，然后添加39.5g饱和氯化钠盐水。搅拌5分钟后，分离各相，有机层依序用各自含有100mL饱和氯化钠盐水和50mL水的溶液洗涤三次。使用旋转蒸发器在真空下(55℃浴，压力降至139mmHg)将有机物浓缩至116.9g。将残余物溶于180g的2-丙醇。将批次浓缩。将残余物再用180g的2-丙醇处理并使用旋转蒸发器在真空下(与乙酸乙酯相进行的相同条件)浓缩至121.1g。将残余物用2-丙醇(113g)稀释至234g的重量。使溶液通过中等孔隙度过滤器，然后转移到1L夹套反应容器中。反应容器配有顶置式搅拌器、弯曲搅拌桨、回流冷凝器、内部温度探针和Mini Huber循环加热/冷却控制。用额外的2-丙醇(187.3g)淋洗和转移。2-丙醇总量为300.1g。物质为溶液。
向搅拌的溶液中添加L-精氨酸(17.94g,103.0mmol,0.500当量基于(R/S)-乙酯)，接着添加53.8g水。历经1小时15分钟将反应混合物加热至81℃的内温，得到澄清溶液。在该阶段，水性2-丙醇混合物的含水量为115.2％w/w。在内温为81℃时，添加2.01g种晶(化合物1的L-精氨酸盐)。种晶没有完全溶解。将混合物在80℃-81℃搅拌15分钟。通过计量泵向以150rpm搅拌的种晶混合物中添加2-丙醇(329.3g,历经7小时30分钟)。在该阶段，水性2-丙醇混合物的含水量为7.9％w/w。搅拌速度提高到180rpm。添加2-丙醇后，温度控制器历经5小时将夹套从80℃冷却至23℃并保持在23℃。
搅拌过夜后，将500mg反应混悬液样品离心。将固体用0.5mL乙酸乙酯制浆，离心并将所得固体在40℃，100mmHg真空烘箱中干燥。样品与批次A5(板，参见表A)的PXRD叠加显示样品与批次A5是相同的结晶相(图13)。通过目测观察，PLM主要显示板形态物，板高达约200微米同时还有一些板和板碎片的聚集体(图14)。
将反应混悬液进行加热至75℃-78℃的内温、保持45分钟并历经5小时冷却至24℃的两次循环。在第一次循环后，将保持在24℃的500mg混合物样品离心并将所得固体在0.5mL的2-丙醇中制浆。离心除去2-丙醇得到的固体再次在0.5mL乙酸乙酯中制浆，离心，在100mm Hg的真空烘箱中于40℃干燥并检查形态。PLM主要显示具有少量聚集体的板形态物。DSC显示双模熔化。夹套反应器中的混合物保持在24℃且搅拌速度为180rpm。
通过使用中等孔隙度滤纸和轻微减压过滤分离固体。最初的脱液时间为90分钟。滤饼用79g的2-丙醇(通过再制浆法)和79g的2-丙醇(通过置换法)洗涤。2-丙醇洗涤的总脱液时间为45分钟。用90.2g乙酸乙酯(通过再制浆法)和90.2g乙酸乙酯(通过置换法)洗涤半干滤饼。乙酸乙酯洗涤的总脱液时间为40分钟。将滤饼在真空烘箱(在40℃和120mmHg)中干燥，得到60.4g(基于用于酶促拆分的(R/S)-乙酯且针对添加的化合物1的L-精氨基酸的种晶量进行校正的产率为46.45％)化合物1的L-精氨酸盐，其为灰白色固体。手性HPLC分析显示99.78％面积的化合物1。
实施例4.3：方法3,(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶板形态物的制备(批次06GSp)。
将(R/S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(100.0g,206.0mmol,1.000当量)、脂肪酶B(4.0g,南极假丝酵母,固定的)和水性磷酸钾缓冲液(pH 7.8±0.2,对于该批次为pH＝8.0)于乙腈(886mL)中的混合物在氮气下在40℃±5℃搅拌至少6h(对于该批次为24h)且直至(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的浓度≥40面积％(HPLC)(对于该批次为48.4面积％)。随后，当反应混合物在25℃±5℃搅拌时，通过添加柠檬酸水溶液(9.0g)将pH调节至4-5。通过过滤除去固体并通过真空蒸馏除去乙腈后，将产物混合物在乙酸乙酯(222mL)和水(200mL)之间分配。将乙酸乙酯相用盐水洗涤至少两次且直至pH大于或等于4。通过真空蒸馏用异丙醇置换乙酸乙酯(两次,101mL和202mL)。完全除去乙酸乙酯后(通过GC≤0.5面积％确认，对于本批次为0.41％)，将产物的异丙醇溶液加热至60℃±5℃，然后冷却至≤40℃，过滤，通过HPLC分析确定(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(游离羧酸)的浓度。添加或除去异丙醇(真空蒸馏)，得到浓度范围为11-14wt％的(R)-游离羧酸于异丙醇中的溶液，对于该批次浓度为12.4％。
用计算量的水(23g)和L-精氨酸(15.9g)处理异丙醇产物溶液并加热至83℃±2℃，在该温度，添加水(28.1g)直至固体溶解。随后，将溶液冷却至73℃±2℃并用异丙醇(26.1g)处理，获得浑浊溶液。将该溶液加热至75℃±2℃并添加(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐(1.2g)。历经至少1小时向种晶的混合物中添加异丙醇(280g)。然后，将反应混合物在6小时内冷却至20℃±2℃。
加热/冷却循环以下述方式进行。将搅拌的产物混合物加热至71℃±2℃，然后历经4小时冷却至21℃±2℃。然后将混合物加热至60℃±2℃，在该温度搅拌60±10分钟，然后历经3小时冷却31℃±2℃。在31℃±2℃搅拌25±5分钟后，将搅拌的混合物加热至50℃±2℃，在该温度搅拌45±5分钟，然后历经3小时冷却至20℃±2℃。加热/冷却循环可表示为71℃至21℃至60℃至31℃至50℃；温度±2℃以与表2A所示的针对其它批次所述的循环进行比较。在20℃±2℃进行搅拌至少2小时，然后过滤混悬液。
通过过滤分离固体(观察到过滤良好)，如下洗涤滤饼，首先用异丙醇(100g)再制浆，然后用异丙醇(100g)替换，接着用乙酸乙酯(100g)再制浆，最后用乙酸乙酯(100g)替换。通过HPLC分析没有检测到单个杂质>1.0面积％。产物在40℃±5℃真空干燥至干燥失重(LOD)合格(≤2％,对于12小时周期)，得到54.9g(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐，其为灰白色结晶板，100.0面积％(HPLC)，L-精氨酸含量为27.5％，手性纯度为99.675。
以与上述操作类似的方式制备另外三批，除了表A2中所示的以下细节外。
表A2
所有四个批次的DSC起始温度示于下表A3。
表A3
实施例5A：制剂-评价球晶和板的制剂稳定性。
为了评价两种形态(球晶和板)对(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的片剂制剂稳定性的影响，使用与表B中所述相同的配方且使用与图15中所述相同的直接压缩方法制备两批片芯片剂。
表Ba
a批次大小(g)＝500；片重量(mg)＝100
表C和表D总结了加速储存条件下的稳定性结果。在加速条件下6个月后，对于球晶制剂，总杂质(即称为化合物A和化合物B的两种杂质的百分比之和)为0.93％，而对于板制剂为0.51％。与利用球晶形态物制造的片剂观察到的L-精氨酸盐化学稳定性相比，在利用板形态物制造的片剂制剂中观察到的L-精氨酸盐化学稳定性得到改善。
(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的球晶形态物在40℃/75％RH储存6个月后的稳定性数据示于表C。
表C
(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的板形态物在40℃/75％RH储存6个月后的稳定性数据示于表D。
表D
使用与表B中所述相同的配方(上述)和使用与图15中所述相同的直接压缩方法制造两批片芯片剂(1mg和5mg，利用L-精氨酸盐的板形态物)。两种制剂都被包装在具有干燥剂的40cc HDPE瓶中。表E和表F显示在25℃和60％RH完成的24个月长期稳定性研究的结果。
表E
a化合物A和化合物B的百分比总和。
QL＝定量限(0.05％)
表F
a化合物A和化合物B的百分比总和。
QL＝定量限(0.05％)；ND＝未检测到
实施例5B：(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的制剂。
使用表G中所述的配方并使用与图15中所述的基本相同的方法来制造片芯片剂。根据母体的百分比为72.42％计算(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的量。
表G
实施例6：通过动态水分吸附(DMS)分析比较板和球晶的吸湿性。
在具有板形态物的化合物1的L-精氨酸盐的代表性批次A2(参见实施例3，表A)和具有球晶形态的化合物1的L-精氨酸盐的代表性批次H2(以与WO2011/094008的实施例8,方法2步骤G和H所述和本文实施例8,表K中所述类似的方式制备)上进行动态水分吸附(DMS)分析。在25℃进行DMS分析，化合物1的L-精氨酸盐(板形态物)显示为非吸湿性，在90％RH仅增加0.2％重量(图16和图17)。相比之下，化合物1的L-精氨酸盐(球晶形态)在90％RH和25℃增加0.5％重量(吸附循环)和0.7％重量(解吸附循环)。与球晶形态相比，观察到板形态物具有改善的吸湿性。
实施例7：板和球晶的粉末X射线衍射比较。
粉末X射线衍射(PXRD)显示实施例3的批次A1至A5(参见表A)为具有匹配模式的结晶，表明具有相同的晶相(参见图18)。在具有板形态物的化合物1的L-精氨酸盐的代表性批次A2(参见实施例3，表A)和具有球晶形态的化合物1的L-精氨酸盐的代表性批次H2(以与WO2011/094008的实施例8,方法2步骤G和H所述和本文实施例8,表K中所述类似的方式制备)上进行PXRD分析。比较批次A2(板形态物)与批次H2(球晶形态)，可以看出两批均具有相同的晶相，然而，与球晶相比，批次A2显示更好的衍射和更低的背景噪声(即较低的无定形光晕贡献)，表明板的结晶度更高(图19)。
化合物1的L-精氨酸盐的代表性批次A2(板)的某些粉末X射线衍射峰示于下表H。
表H
化合物1的L-精氨酸盐的代表性批次H2(球晶)的某些粉末X射线衍射峰示于下表I。
表I
实施例8：评价(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的制备。
用于制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的某些方法先前已经描述，参见WO2010/011316(参见实施例1.33)和WO2011/094008(参见实施例7,方法1步骤B；和实施例8,方法1和方法2步骤H)。
通过PLM观察到以与实施例1.33(WO2010/011316)中所述类似的方式制备的化合物1的L-精氨酸盐具有以下形态，其含有聚集体和球晶及结晶细颗粒(太小以至于无法鉴定形态)。总体而言，样品结晶性差，没有观察到板。在WO2011/094008中也描述了相同的操作(参见实施例8,方法1)。在该操作中，从基本上纯的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸起始制备L-精氨酸盐。
通过PLM观察到根据WO2011/094008的实施例7,方法1步骤B制备的化合物1的L-精氨酸盐具有以下形态，其含有球晶及少量细颗粒，参见图20。基于PLM分析，样品的粒度述于表J。在该实施例中，在酶促水解步骤后残留的(S)-乙酯存在下制备化合物1的L-精氨酸盐。
表J
| 样品 | 平均值 | 标准差 | 最小值 | 最大值 |
| 实施例7,方法1步骤B<sup>1</sup> | 18.05 | 12.18 | 5.43 | 58.37 |
1 WO2011/094008
以与实施例7方法1步骤B中所述类似的方式，从如WO2011/094008,实施例8,方法2步骤G和H中所述的(R/S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯起始制备化合物1的L-精氨酸盐。制备六个批次的化合物1的L-精氨酸盐，其中一个批次如实施例8,方法2步骤G和H(即批次H1)中具体所述且另外五个批次(即批次H2至H6)的化合物1的L-精氨酸盐使用基本相同的操作制备。通过差示扫描量热法(DSC)确定，观察到每个批次具有相同的晶相和球晶习态物，其中熔化起始温度范围为203.00℃至203.97℃，参见表K。
表K
1参见实施例8,方法2步骤G和H
2通过与批次H1所述类似的方法制备
基于WO2011/094008中所述的六个批次，使用基本相同的操作制备四(4)个新的额外批次(即J1至J4)(参见实施例2)。这些新的批次中每个使用至少21.9Kg的(R/S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯起始。每个批次如下进行：使用选择性酶促水解(R/S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯，得到相应的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸(即化合物1)。在下一步骤和未直接分离化合物1的情况下，向溶液(即包含化合物1,(S)-乙酯、异丙醇和水)中添加预热的L-精氨酸水溶液以形成化合物1的L-精氨酸盐。形成后，将包含化合物1的L-精氨酸盐的粗混合物进行一系列洗涤和过滤步骤，如图21所述。通过显微镜检查分析四个批次中的两个(即批次J1和J2)。观察到这两个批次相对于彼此具有不同的形态(参见实施例2)且还观察到每个批次均不同于WO2011/094008中所述的六个批次观察到的球晶形态物或习态物。
除了形成不同的形态物之外，还发现用于从(R/S)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯制备四批化合物1的L-精氨酸盐的每个方法导致许多不希望的工艺偏差(偏离WO2011/094008中所述的六个批次中所看到的)。形成化合物1的L-精氨酸盐后，将所得产物浆液转移到过滤器干燥器中，开始一系列洗涤和过滤步骤，如图21所述。出乎意料的是，观察到过滤步骤过长，效率低下且最终堵塞了过滤器。过滤效率低下导致将过湿的物质从过滤器干燥器转移到干燥托盘，由于达到规格(即干燥失重≤2重量％)需要冗长的干燥时间/次数，导致进一步的处理延迟。大概的过滤时间示于表L。
表L
1总过滤时间1-4的总和
2如实施例2中所述制备；以类似方式制备批次J1、J3和J4。
3不需要
出人意料的是，发现本文所述的新方法提供了化合物1的L-精氨酸盐，其为独立板习态物，而不是先前批次所观察到的形态物(即WO2011/094008中所述的六(6)个批次，参见表K；和如上所述分析的两个批次(批次J1和J2),参见表L)。板形态物具有许多优点，诸如改善的过滤性、较高的结晶度、改善的吸湿性和改善的制剂稳定性。
实施例9：粉末X射线衍射。
在具有设定在45kV和40mA,Cu(Kα)辐射的Cu源及X'Celerator检测器的X'PertPRO MPD粉末衍射仪(PANalytical,Inc.)上收集粉末X射线衍射(PXRD)数据。将样品添加到样品架中，用刮铲和称量纸平整。伴随样品旋转，通过历经5-40°2θ范围2θ的12分钟扫描获得X射线衍射图。使用X'Pert Data Viewer软件,1.0a版和X’Pert HighScore软件,1.0b版查看和分析衍射数据。
实施例10：差示扫描量热法。
使用TA Instruments,Q2000以10℃/min的加热速率进行差示扫描量热法(DSC)研究。使用铟标准物的熔点和熔化焓对温度和能量对仪器进行校准。使用UniversalAnalysis 2000软件,4.1D版,Build 4.1.0.16评价热事件(去溶剂化、熔化等)。将样品称量到Al盘中，以10℃/min的速率从约25℃至约270℃进行扫描。
实施例11：热重分析。
使用TA Instruments TGA Q500或Q5000以10℃/min的加热速率进行热重分析(TGA)。使用天平的标准重量和Alumel和镍标准物(居里点测量)对仪器进行校准。使用Universal Analysis 2000软件,4.1D版,Build 4.1.0.16计算热事件诸如重量减轻。
实施例12：动态水分吸附分析。
使用TA Instruments Q5000 SA(EQ2418)进行DMS分析。仪器性能经过内部验证。将样品添加到Q5000 SA天平的配衡样品架上。样品在40℃干燥，然后在25℃进行分析，其中吸附相30％RH至90％RH且解吸附相90％RH至10％RH。
实施例13：显微镜检查。
用具有Nikon DS Fi1数码相机(EQ0123)的Nikon Eclipse E600 POL(EQ0124)进行显微镜检查。使用Nikon(NIS-Elements BR 3.0)软件程序收集显微照片。仪器性能经过内部验证。样品通过如下制备：将少量固体置于载玻片上，将一滴矿物油添加至玻璃盖玻片中，将油和盖玻片放在样品上并用戴手套的手指轻轻压下。
实施例14：BET(Brunauer,Emmett,and Teller)比表面积方法。
通常，使用基于Brunauer、Emmett和Teller理论的公认技术，通过氮气在每个批次的样品表面上的物理吸附确定批次A1-A9(板)和H1-H6(球晶)的比表面积。
样品的BET表面积由Micromeritics Pharmaceutical Services使用Micromeritics TM TriStar II BET表面积分析仪(MicroActive for TriStar II Plus2.02 SoftwareTM)测量。样品在25℃在真空(即100mm/Hg)下脱气960分钟。对于称重量的每个样品，使用BET表面积十一点法测量在77.3K的N2的吸附，其中相对压力在约0.05至约0.3(P/P0)的范围内，参见下表M1、表M2和表N。分析按照ISO9277进行。
表M1
表M2
表N
本领域技术人员将认识到，可在不背离本发明的精神的情况下对本文阐述的说明性实施例进行各种修改、添加、替换和变化且因此被认为在本发明的范围内。
Claims (59)
1.(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，其中所述结晶独立板习态物具有0.6m2/g至4.0m2/g的BET比表面积，且具有包含以下峰的粉末X射线衍射图：8.2°±0.2°2θ、16.4°±0.2°2θ、20.5°±0.2°2θ、24.6°±0.2°2θ、28.8°±0.2°2θ和37.3°±0.2°2θ，并且
其中术语“独立板习态物”是指独立的基本上平坦的晶体的一般形状，其中晶体的长度和宽度相似且大于厚度且其中所述板不是径向簇的部分。
2.权利要求1的结晶独立板习态物，其具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.0℃至208.5℃的外推起始温度。
3.权利要求1或2的结晶独立板习态物，其具有包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.1℃的外推起始温度。
4.权利要求1或2的结晶独立板习态物，其具有以10℃/分钟的扫描速率进行的差示扫描量热法迹线，所述迹线包含如图6至10和图22至25中任一幅所描绘的吸热。
5.权利要求1或2的结晶独立板习态物，其具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加0.3％重量或更少。
6.权利要求1的结晶独立板习态物，其具有：
1)包含吸热的差示扫描量热法迹线，所述吸热在10℃/分钟的扫描速率具有205.5℃至208.1℃的外推起始温度；和
2)具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加0.2％重量或更少。
7.权利要求1的结晶独立板习态物，其具有吸附阶段为30％RH至90％RH的动态水分吸附分布，其中所述结晶独立板习态物在90％RH增加0.2％重量或更少。
8.组合物，其包含权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物。
9.药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物和药物赋形剂。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述药物组合物适于口服施用。
11.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途。
12.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途，其中所述病症为由淋巴细胞介导的疾病或病症。
13.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途，其中所述病症为自身免疫性疾病或病症。
14.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途，其中所述病症为炎性疾病或病症。
15.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途，其中所述病症为原发性胆汁性肝硬化。
16.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途，其中所述病症为癌症。
17.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途，其中所述病症为牛皮癣。
18.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途，其中所述病症为牛皮癣性关节炎。
19.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途，其中所述病症为类风湿性关节炎。
20.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途，其中所述病症为克罗恩病。
21.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途，其中所述病症为移植排斥反应。
22.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途，其中所述病症为多发性硬化。
23.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途，其中所述病症为系统性红斑狼疮。
24.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途，其中所述病症为炎性肠病。
25.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途，其中所述病症为溃疡性结肠炎。
26.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途，其中所述病症为I型糖尿病。
27.权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物、权利要求8的组合物或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗S1P1受体相关病症的药物中的用途，其中所述病症为痤疮。
28.制备权利要求1至7中任一项的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和H2O的第一混合物；
b)加热第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物；其中所述第一加热温度为79℃至85℃；
c)向所述第二混合物中添加第一额外量的所述水混溶性抗溶剂同时保持所述第一加热温度以形成混悬液；
d)冷却混悬液至第一冷却温度且此后加热至第二加热温度；其中所述第一冷却温度为18℃至22℃且所述第二加热温度为69℃至73℃；
e)任选将步骤d)循环一次或多次，其中每次循环的第一冷却温度可相同或不同且每次循环的第二加热温度可相同或不同；和
f)冷却所述混悬液至最终冷却温度以形成所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物；其中所述最终冷却温度为18℃至22℃。
29.权利要求28的方法，其用于制备(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物，所述方法包括以下步骤：
a)在包含脂肪酶和水解步骤溶剂的水解混合物存在下水解式(IIa)化合物：
其中R3为C1-C6烷基；
以形成(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸；
b)形成包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐、水混溶性抗溶剂和H2O的第一混合物；
c)加热第一混合物至第一加热温度以形成第二混合物；其中所述第一加热温度为79℃至85℃；
d)向所述第二混合物中添加第一额外量的所述水混溶性抗溶剂同时保持所述第一加热温度以形成混悬液；
e)冷却所述混悬液至第一冷却温度且此后加热至第二加热温度；其中所述第一冷却温度为18℃至22℃且所述第二加热温度为69℃至73℃；
f)任选将步骤e)循环一次或多次，其中每次循环的所述第一冷却温度可相同或不同且每次循环的所述第二加热温度可相同或不同；和
g)冷却所述混悬液至最终冷却温度以形成所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的结晶独立板习态物；其中所述最终冷却温度为18℃至22℃。
30.权利要求29的方法，其中所述水解步骤溶剂为乙腈。
31.权利要求29的方法，其中：
所述式(IIa)化合物为：
所述脂肪酶为固定的南极假丝酵母脂肪酶B；和
所述水解步骤溶剂为乙腈。
32.权利要求29至31中任一项的方法，其中所述水解在pH为6.9至8.1的磷酸盐缓冲液存在下进行，其中所述磷酸盐缓冲液为磷酸钾缓冲液。
33.权利要求29至31中任一项的方法，其中所述水解在35℃至45℃的温度进行。
34.权利要求29至31中任一项的方法，其中所述水解后，所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸不经分离。
35.权利要求34的方法，其中所述水解后，所述(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸以如通过HPLC确定的至少40％的量存在。
36.权利要求29至31中任一项的方法，其中步骤b)中形成所述第一混合物包括以下步骤：一起或以任何顺序分开向包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和所述水混溶性抗溶剂的成盐混合物中添加L-精氨酸和H2O以形成所述第一混合物。
37.权利要求36的方法，其中添加L-精氨酸和H2O在包含氮气的惰性气氛下进行。
38.权利要求29至31中任一项的方法，其中所述水混溶性抗溶剂为选自以下的溶剂：乙腈、丙酮、四氢呋喃和C2-C4烷醇。
39.权利要求29至31中任一项的方法，其中所述水混溶性抗溶剂为2-丙醇。
40.权利要求36的方法，其中在添加所述L-精氨酸和H2O前，所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和2-丙醇，其重量比为1.0:6.0至1.0:8.0。
41.权利要求36的方法，其中(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸和L-精氨酸之间的摩尔比为1.0:0.93至1.0:1.01。
42.权利要求36的方法，其中L-精氨酸和H2O的重量比为1.0:1.2至1.0:1.5。
43.权利要求36的方法，其中在所述添加L-精氨酸前所述成盐混合物处于18℃至30℃的温度。
44.权利要求36的方法，其中所述成盐混合物包含(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢-环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸、2-丙醇和水，其重量比为1.0:6.0:0.25至1.0:8.0:0.7。
45.权利要求36的方法，其中在所述添加L-精氨酸期间所述成盐混合物处于18℃至30℃的温度。
46.权利要求29至31中任一项的方法，其中所述第二混合物为均质的溶液。
47.权利要求29至31中任一项的方法，其中(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐与所述第一额外量的2-丙醇的重量比为1.00:5.95至1.00:6.25。
48.权利要求29至31中任一项的方法，其中在第一时间点和第二时间点期间添加所述第一额外量的所述水混溶性抗溶剂。
49.权利要求48的方法，其中在所述第一时间点添加8％至12％的所述第一额外量的所述水混溶性抗溶剂。
50.权利要求48的方法，其中在所述第一时间点添加所述第一额外量的所述水混溶性抗溶剂以形成浑浊混合物。
51.权利要求48的方法，其中在所述第二时间点前任选添加(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基)乙酸的L-精氨酸盐的晶种。
52.权利要求48的方法，其中在所述第二时间点以在1.00小时或更长时间内完成添加的速率添加所述第一额外量的所述水混溶性抗溶剂。
53.权利要求29至31中任一项的方法，其中步骤e)中冷却所述混悬液至所述第一冷却温度以9℃/小时至11℃/小时的速率进行。
54.权利要求29至31中任一项的方法，其中步骤f)中的所述循环包括所述将步骤e)循环两次。
55.权利要求54的方法，其中所述将步骤e)循环两次包括冷却混悬液至第一循环冷却温度，加热混悬液至第一循环加热温度，冷却混悬液至第二循环冷却温度且加热混悬液至第二循环加热温度。
56.权利要求55的方法，其中所述第一循环冷却温度为16℃至26℃，所述第一加热循环温度为55℃至65℃，所述第二循环冷却温度为26℃至36℃且所述第二循环加热温度为45℃至55℃。
57.权利要求29至31中任一项的方法，其中步骤f)中的所述循环包括所述将步骤e)循环三次。
58.权利要求57的方法，其中所述将步骤e)循环三次包括：冷却混悬液至第一循环冷却温度，加热混悬液至第一循环加热温度，冷却混悬液至第二循环冷却温度，加热混悬液至第二循环加热温度，冷却混悬液至第三循环冷却温度且加热混悬液至第三循环加热温度。
59.权利要求58的方法，其中所述第一循环冷却温度为16℃至26℃，所述第一加热循环温度为66℃至76℃，所述第二循环冷却温度为16℃至26℃，所述第二循环加热温度为55℃至65℃，所述第三循环冷却温度为26℃至36℃且所述第三循环加热温度为45℃至55℃。
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