CZ20023381A3

CZ20023381A3 - Kombinované farmaceutické prostředky obsahující antagonistu AT1-receptoru nebo/a inhibitor HMG-CoA reduktázy nebo/a ACE inhibitor

Info

Publication number: CZ20023381A3
Application number: CZ20023381A
Authority: CZ
Inventors: Gasparo Marc De; Kurt C. Graves
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-04-12
Filing date: 2001-04-10
Publication date: 2003-02-12
Also published as: BR0109966A; CN1651087A; US20040023840A1; HUP0400475A3; JP2003530342A; PL365696A1; AU2001258323A1; HUP0400475A2; CA2405793A1; KR20020089433A; CN1440283A; SK14642002A3; MXPA02010090A; WO2001076573A2; AR032152A1; NO20024921L; PE20020229A1; IL152079A0; EP1326604A2; RU2298418C2

Description

Kombinované farmaceutické prostředky obsahující antagonistu

ATi-receptoru nebo/a inhibitor HMG-CoA reduktázy nebo/a ACE inhibitor

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká kombinovaných farmaceutických prostředků obsahujících alespoň dvě látky ze skupiny zahrnující antagonistu ATi-receptoru, inhibitor HMG-CoA reduktázy a ACE inhibitor.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká kombinace alespoň dvou složek terapeutických kombinací zvolených ze skupiny zahrnující:

(i) antagonistu ΑΤχ-receptoru nebo antagonistu ΑΤχ-receptoru kombinovaného s diuretikem nebo, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, (ii) inhibitor HMG-CoA reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a (iii) ACE inhibitor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl pro použití k prevenci, oddálení progrese nebo léčení choroby nebo stavu zvolených ze skupiny zahrnující hyperlipidémii a dyslipidémii, atherosklerózu, insulinovou rezistenci a syndrom X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropathii, selhání ledvin, např. chronické selhání ledvin, hypothyreózu, přežití po infarktu myokardu (MI), koronární srdeční onemocnění, hypertenzi ve stáří, familiární dyslipidemickou hypertenzi a remodelaci po hypertenzi (antiproliferativní účinek kombinace) , všech těchto chorob nebo stavů spojených s nebo bez hypertenze, a dále k prevenci, oddálení progrese nebo léčení mrtvice, poruch erekce a cévního onemocnění.

Předkládaný vynález se dále týká farmaceutické kompozice k prevenci, oddálení progrese nebo léčení choroby nebo stavu zvolených ze skupiny zahrnující hyperlipidémii a dyslipidémii, atherosklerózu, insulinovou rezistenci a syndrom X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropathii, selhání ledvin, např. chronické selhání ledvin, hypothyreózu, přežití po infarktu myokardu, koronární srdeční onemocnění, hypertenzi ve stáří, familiární dyslipidemickou hypertenzi a remodelaci po hypertenzi (antiproliferativní účinek kombinace), všech těchto chorob nebo stavů spojených s nebo bez hypertenze, a dále k prevenci, oddálení progrese nebo léčení mrtvice, poruch erekce a cévního onemocnění, obsahující:

(a) kombinaci alespoň dvou složek terapeutických kombinací zvolených ze skupiny zahrnující:

(i) antagonistu ΑΤχ-receptoru nebo antagonistu ΑΤχreceptoru kombinovaného s diuretikem nebo, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, (ii) inhibitor HMG-CoA reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a (iii) ACE inhibitor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a (b) nosič.

Předkládaný vynález se dále týká způsobu prevence, oddálení progrese nebo léčení endoteliální dysfunkce s nebo bez hypertenze, zahrnujícího podávání účinného množství antagonisty ΑΤχ-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo kombinace antagonisty ΑΤχ-receptoru a diuretika nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí teplokrevnému živočichovi, včetně člověka, který to vyžaduje.

Předkládaný vynález se dále týká způsobu prevence, oddálení progrese nebo léčení endoteliální dysfunkce s nebo bez hypertenze, zahrnujícího podávání účinného množství inhibitoru HMG-CoA reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli teplokrevnému živočichovi, včetně člověka, který to vyžaduje.

Předkládaný vynález se dále týká způsobu prevence, oddálení progrese nebo léčení endoteliální dysfunkce s nebo

bez hypertenze, zahrnujícího podávání účinného množství ACE inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli teplokrevnému živočichovi, včetně člověka, který to vyžaduje.

Předkládaný vynález se dále týká způsobu prevence, oddálení progrese nebo léčení endoteliální dysfunkce s nebo bez hypertenze, zahrnujícího podávání farmaceutické kompozice obsahující alespoň dvě terapeutická činidla zvolená ze skupiny zahrnující:

(i) antagonistu ATi-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, (ii) inhibitor HMG-CoA reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a (iii) ACE inhibitor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl teplokrevnému živočichovi, včetně člověka, který to vyžaduje.

Předkládaný vynález se dále týká použití (a) buď (i) antagonisty ATi-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, (ii) inhibitoru HMG-CoA reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo (iii) ACE inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; nebo (b) kombinace (i) antagonisty ATi-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, (ii) inhibitoru HMG-CoA reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo (iii) ACE inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, k přípravě léčiva k prevenci, oddálení progrese nebo léčení (a) choroby nebo stavu zvolených ze skupiny zahrnující hyperlipidémii a dyslipidémii, atherosklerózu, insulinovou rezistenci a syndrom X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropathii, selhání ledvin, např. chronické selhání ledvin, hypothyreózu, přežití po infarktu myokardu, koronární srdeční onemocnění, hypertenzi ve stáří, familiární dyslipidemickou hypertenzi a remodelaci po hypertenzi (antiproliferativní účinek kombinace), všech těchto chorob nebo stavů spojených s nebo bez hypertenze; nebo (β) endoteliální dysfunkce s nebo bez hypertenze; a (γ) mrtvice, poruch erekce a cévního onemocnění.

Pojmem antagonisté ATi-receptorů (též zvané jako antagonisté receptoru pro angiotenzin II) jsou míněny ty účinné sloučeniny, které se váží na receptor subtypu ΑΤχ receptorů pro angiotenzin II, avšak nevedou k aktivaci receptoru. V důsledku inhibice ATi-receptoru lze tyto antagonisty například použít jako antihypertenzív nebo k léčení mšstnavého srdečního selhání.

Třída antagonistů ATi-receptoru zahrnuje sloučeniny rozličných strukturních vlastností, obzvláště výhodnými jsou nepeptidoví antagonisté. Lze například zmínit sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující valsartan, losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, sloučeninu s označením E-1477 následujícího vzorce

sloučeninu s označením SC-52458 následujícího vzorce • ·

a sloučeninu s označením ZD-8731 následujícího vzorce

a, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

Výhodnými antagonisty ΑΤχ-receptoru jsou ty prostředky, které jsou na trhu, nejvýhodnšjší je valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Diuretikem je například thiazidový derivát zvolený ze skupiny zahrnující chlorthiazid, hydrochlorthiazid, methylclothiazid a chlorthalidon. Nejvýhodnější je hydrochlorthiazid.

Výhodnou složkou kombinace označovanou termínem „antagonista ΑΤχ-receptoru kombinovaný s diuretikem je kombinace valsartanu či losartanu nebo, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelné soli a hydrochlorthiazidu.

• ·

Pojmem inhibitory HMG-CoA reduktázy (též zvané jako inhibitory p-hydroxy-p-methylglutaryl-koenzym A reduktázy) jsou míněny ty účinné sloučeniny, které lze použít ke snížení hladin lipidů, včetně cholesterolu, v krvi.

Třída rozličných sloučeniny inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje sloučeniny strukturních vlastností. Lze zmínit například zvolené ze skupiny zahrnující atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin (dříve itavastatin), pravastatin, rosuvastatin a simvastatin a, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

Výhodnými inhibitory HMG-CoA reduktázy jsou ty prostředky, které jsou na trhu, nejvýhodnější jsou fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin nebo simvastatin nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Přerušení enzymatické degradace angiotenzinu I na angiotenzin II tzv. ACE inhibitory (též zvanými jako inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu) je úspěšnou variantou regulace krevního tlaku, a tím také dostupnou terapeutickou metodou pro léčení městnavého srdečního selhání.

Třída ACE inhibitorů zahrnuje sloučeniny rozličných strukturních vlastností. Lze zmínit například sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril a trandolapril a, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

Výhodnými ACE inhibitory jsou prostředky dostupné na trhu, nejvýhodnější jsou benazepril a enalapril.

Výhodná kompozice obsahuje kombinaci • ·

(i) antagonisty ATi-receptoru valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (ii) inhibitoru HMG-CoA reduktázy zvoleného ze skupiny zahrnující fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin a simvastatin a, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Nejvýhodnější je kompozice obsahující (i) valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a (ii) pitavastatin nebo simvastatin nebo, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

Výhodná je také odpovídající kompozice, v níž je valsartan nahrazen kombinací valsartanu s hydrochlorthiazidem.

Výhodná kompozice obsahuje kombinaci (i) antagonisty ATi-receptoru valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (ii) ACE inhibitoru benazeprilu či enalaprilu nebo, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodná kompozice obsahuje kombinaci (i) inhibitoru HMG-CoA reduktázy zvoleného ze skupiny zahrnující fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin a simvastatin a, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelné soli a (ii) ACE inhibitoru benazeprilu či enalaprilu nebo, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Nejvýhodnější je kompozice obsahující (i) pitavastatin nebo simvastatin nebo, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelnou sůl a (ii) benazepril či enalapril nebo, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

- · V * · · · • · · · « · · · · 1H »1 III II .1 ....

I i I

Strukturu účinných látek uvedených výše a níže pod svými generickými nebo obchodními názvy lze zjistit z aktuálního vydání standardního kompedia „The Merck Index nebo z databází, například z Patents International (např. IMS World Publications). Jejich příslušný obsah je zde tímto zahrnut zmínkou. Libovolný odborník v oboru je plně schopen identifikovat účinné látky a, na základě těchto odkazů, je také plně schopen je připravit a testovat farmaceutické indikace a vlastnosti v rámci standardních testovacích modelů, jak in vitro, tak in vivo.

Příslušné účinné látky či jejich farmaceuticky přijatelné soli lze použít také ve formě solvátu, jako je hydrát, nebo mohou zahrnovat další rozpouštědla použitá ke krystalizaci.

Sloučeniny, které se mají kombinovat, mohou být přítomny ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Pokud tyto sloučeniny mají například alespoň jedno bazické centrum, mohou tvořit adiční soli s kyselinou. Příslušné adiční soli s kyselinou mohou být také vytvořeny, pokud mají, je-li to žádoucí, přítomné další bazické centrum. Sloučeniny obsahující kyselinovou skupinu, např. skupinu COOH, mohou také tvořit soli s bázemi.

Farmaceutické účinky vyvolané podáváním představitelů tříd antagonistů ATi-receptorů, respektive ACE inhibitorů, nebo kombinace účinných látek použitých podle předkládaného vynálezu lze ukázat například pomocí odpovídajících farmakologických modelů známých v příslušném oboru. Odborník v příslušném oboru je k prokázání výše a níže uvedených indikací a příznivých účinků plně schopen zvolit relevantní živočišný testovací model.

• 9 ·

9

9 • · • ·.

Bylo potvrzeno, že endoteliální dysfunkce je kritickým faktorem u cévních onemocnění. Endotel hraje dvojí roli jako zdroj různých hormonů nebo vedlejších produktů s opačnými účinky: vazodilatace a vazokonstrikce, inhibice nebo podpora růstu, fibrinolýza nebo trombogeneze, produkce antioxidantů nebo oxidačních činidel. Správný model pro zhodnocení účinnosti kardiovaskulární terapie představují živočichové s genetickou predispozicí k hypertenzi s endoteliální dysfunkcí.

Endoteliální dysfunkce je charakterizována například zvýšeným oxidativním stresem, způsobujícím snížený oxid dusnatý, zvýšené faktory zapojující se do koagulace nebo fibrinolýzy, jako jsou inbitor plasminogenového aktivátoru 1 (PAI-1), tkáňový faktor (TF), tkáňový aktivátor plasminogenu (tPA), zvýšení adhezních molekul, jako jsou ICAM a VCAM, zvýšení růstových faktorů, jako jsou bFGF, TGFb, PDGF, VEGF, všech faktorů způsobujících buněčný růst, zánět a fibrózu.

Léčení například endoteliální dysfunkce lze ukázat na následujícím farmakologickém testu:

Materiály a metody

Samčí 20 až 24 týdnů staré krysy SHR, získané od RCC Ldt (Fullingsdorf, Švýcarsko), byly chovány v místnosti s kontrolou teploty a světla s volným přístupem ke krysí potravě (Nafag 9331, Gossau, Švýcarsko) a k vodě z kohoutku. Pokus byl prováděn v souladu se směrnicemi NIH a schválen Kantonálním veterinárním úřadem (Bew 161, Kantonales Veterinaramt, Liestal, Švýcarsko). Všechny krysy byly léčeny inhibitorem NO syntézy L-NAME (Sigma Chemicals) podávaným v pitné vodě (50 mg/1) po dobu 12 týdnů. Průměrná denní dávka L-NAME vypočtená ze spotřebované vody činila 2,5 mg/kg/den (rozmezí 2,1 až 2,7).

·

444

Krysy byly rozděleny do pěti skupin: skupina 1 - kontrola (n = 40); skupina 2 - valsartan (val5, 5 mg/kg/den; n = 40); skupina 3 - enalapril (enal, 1 mg/kg/den; n = 30; skupina 4 kombinace (enalval5) enalaprilu (1 mg/kg/den) a valsartanu (5 mg/kg/den); (n = 30) a skupina 5 - valsartan (val50, 50 mg/kg/den; n = 30). Léky byly podávány v pitné tekutině. Dývka enalaprilu byla zvolena z práce Sweet a kol. (1987) ukazující významně zvýšené přežití u krys s léčeným infarktem myokardu. Presorický účinek 1 mg/kg Ang II získaný u kontrolních normotenzívních krys byl po léčení valsartanem v dávce 5, respektive 50 mg/kg/den, snížen o 49 %, respektive 73 % (Gervais a kol. 1999). Odezva ňa Ang I injekčně podaného krysám Wistar Kyoto předem léčených 1 mg/kg/den enalaprilu nebo 5 mg/kg/den valsartanu byla podobná.

Tělesná hmotnost byla měřena každý týden. Systolický krevní tlak a srdeční frekvence byly zaznamenávány pomocí ocasní manžetové plethysmografie 3 a 2 týdny před započetím studie a ve 2 týdnech po podávání léčiva. Moč byla shromažďována po období 24 hodin od krys chovaných v individuálních (metabolických) klecích týden před započetím léčby a v týdnech 4 a 12 pro stanovení objemu a proteinů, kreatininu, sodíku a draslíku pomocí standardních laboratorních metod. Ve stejných termínech byly odebírány krevní vzorky z retroorbitálního plexu (maximálně 1 ml) pro stanovení kreatininu, Na⁺ a K⁺.

Deset krys z každé skupiny bylo ve 4 týdnech usmrceno pro odebrání ledvin a srdce k morfologické analýze. Zbylé krysy byly usmrceny ve 12 týdnech. Hmotnost srdce a ledvin byla zaznamenávána. Zkoumání terminálních krevních vzorků bylo provedeno v 5 % kyselině ethylendiamintetraoctové (EDTA) ve 4 (morfometrická studie) a 12 (konec studie) týdnech na aldosteron, stanovovaném radioimunologickou analýzou pomocí soupravy DPC coat-a-count aldosterone-RIA.(Buhlmann, Švýcarsko).

• · • · • · ·

4 ·

4 4

4444 ·· ·

Statistická analýza

Všechny údaje byly vyjádřeny jako střední hodnota ± standardní chyba měření (SEM). Statistická analýza byla provedena pomocí jednocestné ANOVA, následované Duncanovým mnohonásobným pořadovým testem a Newman-Keulsovým testem, pro srovnání mezi různými skupinami. Výsledky s hodnotou pravděpodobnosti menší než 0,05 byly považovány za statisticky významné.

Výsledky

Jak léčení valsartanem, tak enalaprilem, dokonce v dávkách nesnižujících krevní tlak, vedlo k významným zlepšením měr přežití (67 % respektive 55 %). Kombinace blokátorů ΑΤχ-receptoru a ACE inhibitoru vedla dokonce k významnějšímu zvýšení míry přežití na 85 %. K tomuto příznivému účinku opět došlo bez ovlivnění krevního tlaku, který zůstal okolo 275 mmHg. Vysoká dávka valsartanu (50 mg/kg), která významně snižovala zvýšení krevního tlaku (systolický krevní tlak vyšší než 250 mmHg), vedla k míře přežití 95 %. Neléčená zvířata s chronickou blokádou NO syntázy vykazovala míru mortality ve výši 63 % během 12 týdnů.

Vysokou mortalitu u neléčených zvířat bylo možno přičítat hlavně objevení maligní hypertenze a endoteliální dysfunkce. Více než aditivní účinek na přežití u blokátorů ATi-receptoru a ACE inhibitoru v dávkách nesnižujících krevní tlak bylo možno přičítat ke kompletnější blokádě tkáňových RAS, nezávisle na jakémkoli účinku na krevní tlak.

Překvapivě bylo pozorováno to, že blokáda RAS nízkými dávkami valsartanu a enalaprilu v tomto modelu zvyšovala přežití navzdory persistentní dysfunkci ledvin a vysokému krevnímu tlaku. Nebylo pozorováno žádné snížení proteinurie a žádné zmenšení ledvinných lézí. Ledvinné a srdeční sekce vykazovaly glomerulosklerózu, fibrinoidní nekrózu a fibrózu. Tyto • · výsledky zřetelně ukazovaly, že přežití krys SHR s endoteliální dysfunkcí bylo nezávislé na účinku léčby snižujícím krevní tlak a mohlo být způsobeno přímým účinkem na endotel.

Zlepšení regrese atherosklerózy bez ovlivnění hladin sérových lipidů lze například ukázat pomocí živočišného modelu, jak je popsáno H. Kanoem a kol. v Biochemical and Biophysical Research Communications 259, str. 414 až 419 (1999).

Skutečnost, · že sloučeniny nebo kombinace podle předkládaného vynálezu lze použít k regresi atherosklerózy vyvolané cholesterolovou dietou, lze ukázat pomocí testovacího modelu popsaného například C. Jiangem a kol. v Br. J. Pharmacol. (1991), 104, str. 1033 až 1037.

Skutečnost, že sloučeniny nebo kombinace podle předkládaného vynálezu lze použít k léčení selhání ledvin, zejména chronického selhání ledvin, lze ukázat pomocí testovacího modelu popsaného například D. Cohenem a kol. v Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32: str. 87 až 99 (1998).

Dalšími příznivými účinky aplikace kompozic podle předkládaného vynálezu je skutečnost, že nižší dávky jednotlivých léčiv kombinované podle předkládaného vynálezu lze použít ke snížení dávky, dávky například nemusí být často pouze nižší, avšak také mohou být podávány méně často, nebo je lze použít za účelem omezení výskytu vedlejších účinků. Toto je v souladu s požadavky léčených pacientů.

Ještě překvapivější je experimentální zjištění, že kombinované podávání kombinace podle předkládaného vynálezu vede k příznivému, zejména synergickému (tj. vyššího než aditivního účinku) účinku, dále k příznivým účinkům, které jsou výsledkem kombinované léčby a dalším překvapivým příznivým účinkům v porovnání s monoterapií, během níž se

• · podává pouze jedna z farmaceuticky účinných sloučenin použitých v rámci zde popsané kombinace.

Ještě překvapivější je zejména experimentální zjištění, že kombinace podle předkládaného vynálezu vede k příznivým, zejména synergickým, terapeutickým účinkům, avšak také k příznivým účinkům, které jsou výsledkem kombinované léčby, jako jsou překvapivé prodloužení účinnosti, širší spektrum terapeutického ošetření a překvapivé příznivé účinky na onemocnění a stavy, jak je specifikováno výše a níže.

Dalším příznivým účinkem podávání kompozice podle předkládaného vynálezu je skutečnost, že lze nižší dávky jednotlivých léčiv kombinovaných podle předkládaného vynálezu použít ke snížení dávek, dávky například nemusí být pouze nižší, avšak mohou být také podávány méně často, nebo je lze použít za účelem omezení výskytu vedlejších účinků. Toto je v souladu s požadavky léčených pacientů.

Výhodně lze terapeuticky účinná množství účinných činidel v souladu s kombinací podle předkládaného vynálezu společné podávat souběžně nebo postupně v libovolném pořadí, odděleně nebo v pevné kombinaci.

Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu, jak jsou popsány výše a níže, lze použít pro souběžné podávání nebo postupné podávání v libovolném pořadí, pro oddělené podávání nebo jako pevnou kombinaci.

Předkládaný vynález se také týká „soupravy z částí, například v tom smyslu, že složky kombinované podle vynálezu lze dávkovat nezávisle nebo pomocí různých pevných kombinací s rozdílnými množstvími složek, tj. souběžně nebo v různých termínech. Části soupravy z částí lze poté například podávat souběžně nebo rovnoměrně rozložené v čase, t j. v různých termínech a se stejnými nebo rozdílnými intervaly pro • Η

• F • · • · · • · ·* »* ·* * · 9.

* ♦ 9 • · 9 • · · • « · Λ 9 Ο jakoukoliv část soupravy z částí. Výhodně se intervaly zvolí tak, že účinek na léčené onemocnění nebo stav je při kombinovaném použití vyšší než účinek, jehož lze dosáhnout použitím pouze kterékoliv jedné ze složek.

Vynález se dále týká obchodního balení obsahujícího kombinaci podle předkládaného vynálezu společné s návodem pro souběžné, oddělené nebo postupné podávání.

Tyto farmaceutické prostředky jsou pro enterální, jako je orální, a také pro rektální nebo parenterální podávání homeotermům, a zahrnují prostředky obsahující farmakologicky účinnou sloučeninu buď samotnou nebo společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami. Farmaceutické prostředky například obsahují přibližně od 0,1 % do 90 %, výhodně od přibližně 1 % do přibližně 80 %, účinné sloučeniny. Farmaceutické prostředky k enterálnímu nebo parenterálnímu, a také k očnímu, podávání jsou například v jednotkové dávkovači formě, jako jsou potažené tablety, kapsle nebo čípky a také ampulky. Tyto se připravují způsoby o sobě známými, například pomocí běžného míchání, granulace, potahování, solubilizačních nebo lyofilizačních procesů. Tak lze farmaceutické prostředky k orálnímu podávání získat smícháním účinné sloučeniny s pevnými pomocnými látkami, pokud je to žádoucí, granulací získané směsi a, pokud je to žádoucí či nutné, zpracováním směsi nebo granulátu do podoby tablet nebo potažených tabletových jader, po přidání vhodných pomocných látek.

Dávka účinné sloučeniny může záviset na různých faktorech, jako jsou způsob podávání, druh homeoterma, věk nebo/a konkrétní stav.

Výhodnými dávkami účinné látky ve farmaceutické kombinaci podle vynálezu jsou terapeuticky účinné dávky, zejména ty, které jsou komerčně dostupné.

denní dávka přibližně 360 ·· « · • ♦ « • » · • ·* .* • ♦ «» • » · « » * · » » • · · « > »· ··««

V případě orálního podávání je přibližná předběžně stanovena ve výši od přibližně 1 mg do mg u pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg.

Valsartan, jako představitel třídy antagonistů ATi-receptoru, bude podáván v podobě vhodné jednotkové dávkovači formy, například kapsle či tablety, a bude obsahovat terapeuticky účinné množství, např. od přibližně 20 do přibližně 320 mg, valsartanu, která lze podávat pacientům. Účinnou látku lze podávat až třikrát denně, z počátku např. v denní dávce 20 mg nebo 40 mg valsartanu, přes zvýšení na 80 mg denně a dále na 160 mg denně až 320 mg denně. Výhodně se valsartan podává dvakrát denně v dávce 80 mg, respektive 160 mg. Příslušné dávky lze užívat například ráno, v poledne nebo večer.

V případě inhibitorů HMG-CoA reduktázy jsou vhodnými jednotkovými dávkovacími formami inhibitorů HMG-CoA reduktázy například tablety nebo kapsle obsahující např. od přibližně 5 mg do přibližně 120 mg, výhodně, pokud se použije fluvastatin, například 20 mg, 40 mg nebo 80 mg (ekvivalent volné kyseliny) fluvastatinu podávaného například jednou denně.

V případě ACE inhibitorů jsou vhodnými jednotkovými dávkovacími formami ACE inhibitorů například tablety nebo kapsle obsahující např. od přibližně 5 mg do přibližně 20 mg, výhodně 5 mg, 10 mg, 20 mg nebo 40 mg, benazeprilu; od přibližně 6,5 mg do přibližně 100 mg, výhodně 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg nebo 100 mg, captoprilu; od přibližně 2,5 mg do přibližně 20 mg, výhodně 2,5 mg, 5 mg, 10 mg nebo 20 mg, enalaprilu; od přibližně 10 mg do přibližně 20 mg, výhodně 10 mg nebo 20 mg, fosinoprilu; od přibližně 2,5 mg do přibližně 4 mg, výhodně 2 mg nebo 4 mg, perindoprilu; od přibližně 5 mg do přibližně 20 mg, výhodně 5 mg, 10 mg nebo 20 mg, quinaprilu; nebo od přibližně 1,25 mg do přibližně 5 mg, výhodně 1,25 mg, 2,5 mg nebo 5 mg, ramiprilu. Výhodné je t.i.d. podávání.

Obzvláště výhodné jsou nízkodávkové kombinace.

Následující příklady ilustrují výše popisovaný vynález, avšak nikterak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Filmem potažené tablety

Složky	Množství na jednotku (mg)	Standardy
Granulace
Valsartan [= účinná látka]	80,00
Mikrokrystalická celulóza/ Avicel PH 102	54,00	NF, Ph. Eur
Crospovidon	20,00	NF, Ph. Eur
Koloidní bezvodá silika / koloidní oxid křemičitý / Aerosil 200	0, 75	Ph. Eur/ NF
Stearát hořečnatý	2,5	NF, Ph. Eur

Koloidní bezvodá silika / koloidní oxid křemičitý / Aerosil 200	0, 75	Ph. Eur/ NF
Stearát hořečnatý	2,00	NF, Ph. Eur
Potahování
Purifikovaná voda *’	-
DIOLACK pále red 00F34899	7,00
Celková hmota tablety	167,00

Během zpracovaní odstraněna.

Filmem potažená tableta se připraví např. následovně:

Směs valsartanu, mikrokrystalické celulózy, crospovidonu, části koloidní bezvodé siliky/koloidního oxidu křemiči17

tého/Aerosil 200, oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého se předmíchá v difúzním mixeru a poté přesije pomocí prosévacího mlýnu. Výsledná směs se opět předmísí v difúzním mixeru, zhutní ve válcovém kompaktéru a poté přesije pomocí prosévacího mlýnu. K výsledné směsi se přidá zbytek koloidní bezvodé siliky/koloidního oxidu křemičitého/Aerosil 200 a v difúzním mixeru se vytvoří konečná směs. Celá směs se stlačuje v rotačním tabletovacím zařízení a tablety se potahují filmem s použitím prostředku Diolack pále red v perforované pánvi.

Příklad 2

Filmem potažené tablety

Složky	Množství na jednotku (mg)	Standardy
Granulace
Valsartan [= účinná látka]	160,00
Mikrokrystalická celulóza/ Avicel PH 102	108,00	NF, Ph. Eur
Crospovidon	40,00	NF, Ph. Eur
Koloidní bezvodá silika / koloidní oxid křemičitý / Aerosil 200	1,50	Ph. Eur/ NF
Stearát hořečnatý	5, 00	NF, Ph. Eur
Míchání
Koloidní bezvodá silika / koloidní oxid křemičitý / Aerosil 200	1,50	Ph. Eur/ NF
Stearát hořečnatý	4,00	NF, Ph. Eur
Potahování
Opadry Light Brown 00F33172	10,00
Celková hmota tablety	330,00

Filmem potažená tableta se připraví např. jak popisuje příklad 1.

Příklad 3

Filmem potažené tablety

Složky	Množství na jednotku (mg)	Standardy
Jádro: Interní fáze
Valsartan [= účinná látka]	40,00
Silika, koloidní bezvodá (koloidní oxid křemičitý) [= glidant]	1,00	Ph. Eur, USP/NF
Stearát hořečnatý [= lubricant]	2,00	USP/NF
Crospovidon [desintegrační činidlo]	20,00	Ph. Eur
Mikrokrystalická celulóza [= pojivo]	124,00	USP/NF
Externí fáze
Silika, koloidní bezvodá (koloidní oxid křemičitý) [= glidant]	1, 00	Ph. Eur, USP/NF
Stearát hořečnatý [= lubricant]	2,00	USP/NF
Potahování filmem
Opadry® brown 00F 16711*’	9, 40
Purifikovaná voda**’	-
Celková hmota tablety	199,44

’ Složení barviva Opadry® brown OOF16711 uvádí tabulka níže.

Během zpracování odstraněna.

Složení Opadry®:

Látka	Přibližné % kompozice
Oxid železa, černý (C.I. č. 77499, E 172)	0,50
Oxid železa, hnědý (C.I. č. 77499, E 172	0,50
Oxid železa, červený (C.I. č. 77491, E 172)	0,50
Oxid železa, žlutý (C.I. č. 77492, E 172)	0,50
Macrogolum (Ph. Eur)	4,00
Oxid titaničitý (C.I. č. 77891, E 171)	14,00
Hypromelóza (Ph. Eur)	80,00

Filmem potažená tableta se připraví např. jak popisuje příklad 1.

Příklad 4

Kapsle

Složky	Množství na jednotku (mg)
Valsartan [= účinná látka]	80,00
Mikrokrystalická celulóza	25,10
Crospovidon	13, 00
Povidon	12,50
Stearát hořečnatý	1,30
Natriumlaurylsulfát	0, 60
Pouzdro
Oxid železa, červený (C.I. č. 77491, EC č. E 172)	0,123
Oxid železa, žlutý (C.I. č. 77492, EC č. E 172)	0,123
Oxid železa, černý (C.I. č. 77499, EC č. E 172)	0,245
Oxid titaničitý	1,540
Želatina	74,969
Celková hmota kapsle	209,50

Kapsle se připraví např. následovně:

Granulace/sušení

Valsartan a mikrokrystalická celulóza se granulují pomocí rozprašování v granulátoru s fluidním ložem s granulačním roztokem skládajícím se z povidonu a natriumlaurylsulfátu rozpuštěných v purifikované vodě. Získaný granulát se suší v sušičce s fluidním ložem.

Mletí/Míchání

Suchý granulát se mele společně s crospovidonem a stearátem horečnatým. Hmota se poté míchá v mixeru typu kónického šneku přibližně po dobu 10 minut.

Enkapsulace

Prázdné tvrdé želatinové kapsle se plní míchanými objemnými granulemi za kontrolované teploty a vlhkosti. Naplněné kapsle se odsají, vizuálně zkontrolují, zkontroluje se jejich hmotnost a garantuje je oddělení záruky kvality.

Příklad 5

Kapsle

Složky	Množství na jednotku (mg)
Valsartan [= účinná látka]	160,00
Mikrokrystalická celulóza	50,20
Crospovidon	26,00
Povidon	25,00
Stearát hořečnatý	2,60
Natriumlaurylsulfát	1,20
Pouzdro
Oxid železa, červený (C.I. č. 77491, EC č. E 172)	0,123
Oxid železa, žlutý (C.I. č. 77492, EC č. E 172)	0,123
Oxid železa, černý (C.I. č. 77499, EC č. E 172)	0,245
Oxid titaničitý	1,540
Želatina	74,969
Celková hmota kapsle	342,00

Kapsle se připraví např. jak popisuje příklad 4.

Příklad 6

Tvrdá želatinová kapsle

Složky	Množství na jednotku (mg)
Valsartan [= účinná látka]	80,00
Natriumlaurylsulfát	0,60
Stearát horečnatý	1,30
Povidon	12,50
Crospovidon	13, 00
Mikrokrystalická celulóza	21,10
Celková hmota kapsle	130,00

Příklady 7 až 11

Příklad	7	8	9	10	11
Složky	Množství na jednotku (mg)	Množství na jednotku (mg)	Množství na jednotku (mg)	Množství na jednotku (mg)	Množství na jednotku (mg)
Granulace
Léčivá látka valsartan	80,000	160,000	40,000	320,000	320,000
Mikrokrystalická celulóza (NF, Ph.Eur.)/ Avicel PH 102	54,000	108,000	27,000	216,000	216,000
Crospovidon (NF, Ph.Eur.)	15,000	30,000	7,500	80,000	60,000
Koloidní bezvodá silika (Ph. Eur.)/Koloidní oxid křemičitý (NF)/Aerosil 200	1, 500	3,000	0, 750	3, 000	6, 000
Stearát horečnatý, NF, Ph.Eur.	3, 000	6, 000	1,500	10,000	12,000
Míchání
Koloidní bezvodá silika (Ph. Eur.)/Koloidní oxid křemičitý (NF)/Aerosil 200				3, 000
Stearát horečnatý, NF, Ph.Eur.	1,500	3,000	0,750	8,000	6,000
Hmotnost jádra/mg	155,000	310,000	77,500	640,000	620,000
Potah	-	-	3,800	15,000	16,000

Příklad 12

Tvrdá želatinová kapsle

Složka	Množství na jednotku [mg]
Kapsle
Fluvastatin-natrium ¹¹	21,481 ^{1 2) 3}
Uhličitan vápenatý	62,840
Hydrogenuhličitan sodný	2,000
Mikrokrystalická celulóza	57,220
Pregelatinizovaný škrob	41,900
Purifikovaná voda ³⁵	Q.S.
Stearát hořečnatý	1,050
Talek	9, 430
Cílová hmotnost náplně kapsle	195,92
Pouzdro kapsle
Tvrdé želatinové pouzdro kapsle	48,500
Označovací barva (předtištěná)
Bílá barva	stopa
Červená barva	stopa
Cílová hmotnost kapsle	244,42

¹⁾ zahrnuje 2% přebytek pro vlhkost ^2> 20 mg volné kyseliny je ekvivalentní k 21,06 mg Na soli ³⁾ částečně odstraněna během zpracování

Příklad 13

Tvrdá želatinová kapsle

Složka	Množství na jednotku [mg]
Kapsle
Fluvastatin-natrium	42,962 ^{X) 2>}
Uhličitan vápenatý	125,680
Hydrogenuhličitan sodný	4,000
Mikrokrystalická celulóza	114,440
Pregelatinizovaný škrob	83,800
Purifikovaná voda ³⁾	Q.S.
Stearát hořečnatý	2,100
Talek	18,860
Cílová hmotnost náplně kapsle	391,840
Pouzdro kapsle
Tvrdé želatinové pouzdro kapsle	76, 500
Označovací barva (předtištěná)
Bílá barva	stopa
Červená barva	stopa
Cílová hmotnost kapsle	468,34

^X) zahrnuje 2% přebytek pro vlhkost ^2> 20 mg volné kyseliny je ekvivalentní k 21,06 mg Na soli ³⁾ částečně odstraněno během zpracování

Příklad 14

Kulaté, lehce bikonvexní, filmem potažené tablety se zkosenými hranami

Složka	Množství na jednotku [mg]
Jádro tablety
Fluvastatin-natrium. ^υ	84,24 ²⁾
Mikrokrystalická celulóza/ jemný prášek mikrokrystalické celulózy	111,27
Hypromeláza/hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel K100LVP CR; HPMC100 cps)	97,50
Hydroxypropylcelulóza (Klucel HXF)	16,25
Kaliumhydrogenkarbonát/Kaliumbikarbonát	8,42
Povidon	4,88
Stearát hořečnatý	2,44
Hmotnost jádra tablety	325,00
Potah
Předsměs potahu - Opadry Yellow (00F22737)	9,75
Celková hmotnost	334,75
Voda, purifikovaná ³⁾	Q.S.

¹¹ 84,24 mg sodné soli fluvastatinu je ekvivalentní k 80 mg fluvastatinové volné kyseliny ’ upraveno pro vlhkost (LOD) ^3> odstraněna během zpracování

Příklad 15

Kulaté, bikonvexní, filmem potažené tablety se zkosenými hranami

Složka	Jednotka hmotn./obj . Óillllillli	Jednotka hmotn./obj. [mg]	Jednotka hmotn./obj. říWílalllie	Jednotka hmotn./obj. [mg]
Benazepril-hydrochlorid	5,00	10,00	20,00	40,00
Monohydrát laktózy, NF	142,00	132,00	117,00	97, 00
Pregelatinizovaný škrob, NF	8,00	8,00	8,00	8,00
Koloidní oxid křemičitý, NF (Cab-O-Sil, M-5)	1,00	1, 00	1,00	1,00
Crospovidon, NF	3, 00	3,00	3, 00	3, 00
Mikrokrystalická celulóza, NF	18,00	18,00	18,00	24,25
Hydrogenovaný ricinový olej, NF Stearát hořečnatý, NF	8,00	8,00	8,00	1,75
Barva: Žlutá-hnědá (suspense) Červená-hnědá (suspense)		2, 00	0, 50	0, 50
Purifikovaná voda, USP	stopa	stopa	stopa	stopa
Barva Opadry: Yellow Pink	8,38	8, 38	8,38	8,38
Celkem	193,38	190,38	183,88	183,88

Ί^Ι/ L00Í-M4

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití kombinace alespoň dvou složek terapeutických kombinací zvolených ze skupiny zahrnující (i) antagonistu ATi-receptoru či antagonistu ATi-receptoru kombinovaného s diuretikem nebo, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, (ii) inhibitor HMG-CoA reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a (iii) ACE inhibitor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;

k přípravě léčiva k prevenci, oddálení progrese nebo léčení choroby nebo stavu zvolených ze skupiny zahrnující hyperlipidémii a dyslipidémii, atherosklerózu, insulinovou rezistenci a syndrom X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropathii, selhání ledvin, hypothyreózu, přežití po infarktu myokardu, koronární srdeční onemocnění, hypertenzi ve stáří, familiární dyslipidemickou hypertenzi a remodelaci po hypertenzi antiproliferativní účinek kombinace, všech těchto chorob nebo stavů spojených s nebo bez hypertenze a dále k prevenci, oddálení progrese nebo léčení mrtvice, poruch erekce a cévního onemocnění.
2. Použití podle nároku 1, při němž se antagonista ATireceptoru zvolí ze skupiny zahrnující valsartan, losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, sloučeninu s označením E-1477 následujícího vzorce c o o H

Φ· φφ • · • φ φ φ φφφφ sloučeninu s označením SC-52458 následujícího vzorce a sloučeninu s označením ZD-8731 následujícího vzorce a, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
3. Použití podle nároku 2, při němž je antagonistou AT_Xreceptoru valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Použití podle libovolného z nároků 1 až 3, při němž se uvedený inhibitor HMG-CoA reduktázy zvolí ze skupiny zahrnující atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin a simvastatin a, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

9 ·· * ·* ·* • · · · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 99 99 9999
5. Použití podle nároku 4, při němž je uvedeným inhibitorem HMG-CoA reduktázy fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin nebo simvastatin.
6. Použití podle libovolného z nároků 1 až 5, při němž se uvedený ACE inhibitor zvolí ze skupiny zahrnující alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril a trandolapril a, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
7. Použití podle nároku 6, při němž je uvedeným ACE inhibitorem benazepril nebo enalapril nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Použití terapeutického prostředku zvoleného ze skupiny zahrnuj ící (i) antagonistu ΑΤχ-receptoru či antagonistu ΑΤχ-receptoru kombinovaného s diuretikem nebo, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, (ii) inhibitor HMG-CoA reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a (iii) ACE inhibitor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;

k přípravě léčiva k prevenci, oddálení progrese nebo léčení endoteliální dysfunkce s nebo bez hypertenze.
9. Farmaceutická kompozice k prevenci, oddálení progrese nebo léčení choroby nebo stavu zvolených ze skupiny zahrnující hyperlipidémii a dyslipidémii, atherosklerózu, insulinovou rezistenci a syndrom X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropathii, selhání ledvin, hypothyreózu, přežití po infarktu myokardu, koronární srdeční onemocnění, hypertenzi ve stáří, familiární dyslipidemickou hypertenzi a remodelaci po hypertenzi - antiproliferativní účinek kombinace, všech těchto chorob nebo stavů spojených s nebo bez hypertenze, a dále

4» « ** 00 99 «« ·4 4 4 44»

4·· 44» «·· •44 4« «·9 99 99 9999 k prevenci, oddálení progrese nebo léčení mrtvice, poruch erekce a cévního onemocnění, vyznačující se tím, že obsahuje (a) kombinaci alespoň dvou složek terapeutických kombinací zvolených ze skupiny zahrnující:

(i) antagonistů ΑΤχ-receptoru nebo antagonistů ΑΤχ-receptoru kombinovaného s diuretikem nebo, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, (ii) inhibitor HMG-CoA reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a (iii) ACE inhibitor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a (b) nosič.
10. Způsob prevence, oddálení progrese nebo léčení endoteliální dysfunkce s nebo bez hypertenze, vyznačující se ti m , že zahrnuje podávání účinného množství (a) antagonisty ΑΤχ-receptoru nebo antagonisty ΑΤχ-receptoru kombinovaného s diuretikem nebo, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelné soli;

(b) inhibitoru HMG-CoA reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;

(c) ACE inhibitoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; nebo (d) kombinace alespoň dvou složek terapeutických kombinací zvolených ze skupiny zahrnující:

(i) antagonistů ΑΤχ-receptoru nebo antagonistů ΑΤχ-receptoru kombinovaného s diuretikem nebo, v každém případě, jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, (ii) inhibitor HMG-CoA reduktázy nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a (iii) ACE inhibitor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, teplokrevnému živočichovi, včetně člověka, který to vyžaduje.