RU2505297C1 - Средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической системы - Google Patents
Средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической системы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2505297C1 RU2505297C1 RU2012149656/15A RU2012149656A RU2505297C1 RU 2505297 C1 RU2505297 C1 RU 2505297C1 RU 2012149656/15 A RU2012149656/15 A RU 2012149656/15A RU 2012149656 A RU2012149656 A RU 2012149656A RU 2505297 C1 RU2505297 C1 RU 2505297C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nitroxydergic
- synthase
- disorders
- arginine
- endothelial
- Prior art date
Links
Abstract
Предложено применение бромида 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия в качестве активной основы лекарственных средств для коррекции нарушений функционирования нитроксидергической системы. Показано повышение активности эндотелиальной NO-синтазы и повышение продукции NO под действием заявленного средства, которое имеет более высокую эффективность по сравнению с уже известными средствами аналогичного действия и не оказывает побочного эффекта. 2 табл., 1 пр.
Description
Изобретение относится к фармации и медицине, а именно к лекарственным средствам, положительно влияющим на состояние нитроксидергической системы.
Известно, что нарушение функционирования нитроксидергической системы, которое приводит к дефициту оксида азота (NO), резко повышает риск возникновения и развития заболеваний дыхательной, сердечно-сосудистой, гепато-билиарной систем, желудочно-кишечного тракта, а также развития эндокринных нарушений [1]. В патогенезе и клинике таких заболеваний, как атеросклероз, сахарный диабет, артериальная гипертензия и их осложнений, одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции сосудистого эндотелия [1, 3]. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) развивается при дефиците оксида азота, нарушении экспрессии или транскрипции эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), снижении доступности запасов L-аргинина для eNOS, то есть при нарушении функционирования нитроксидергической системы.
Коррекция нарушений метаболизма оксида азота, т.е. коррекция нитроксидергической системы и восстановление выработки NO, приводит к снижению риска возникновения вышеперечисленных заболеваний, в основе которых лежит эндотелиальная дисфункция.
В конце XX столетия было установлено, что оксид азота (NO) является одним из универсальных и необходимых регуляторов клеточного метаболизма. Выяснилось, что эта молекула является короткоживущим и легко подвергающимся химическим трансформациям свободным радикалом, которая непрерывно ферментативно продуцируется в организме млекопитающих, оказывая воздействие на различные физиологические и патофизиологические процессы. Изучение роли NO позволило установить, что оксид азота - мессенджер, выступающий в роли универсального модулятора разнообразных функций организма, включая регуляцию дыхания, поддержания сердечно-сосудистого гомеостаза, иммунного статуса организма, активности макрофагов, экспрессии генов, пластичности нервной ткани, памяти, высвобождения нейротрансмиттеров. Оксид азота выполняет роль нейромодулятора в центральной нервной системе и в нервно-мышечных синапсах.
Открытие разнообразных физиологических ролей оксида азота в организме привело к созданию, изучению и применению лекарственных препаратов, способных корректировать нитроксидергическую систему.
Однако на сегодняшний день известных лекарственных средств, предназначенных для коррекции нарушений нитроксидергической системы, не так много, и к ним следует отнести лишь препараты, которые как активное действующее вещество содержат L-аргинин (глутаргин, вазотон, тивортин) [2, 3, 5]. Кроме того, их терапевтическое действие недостаточно эффективно, поэтому актуальной задачей является расширение арсенала препаратов для коррекции нарушений нитроксидергической системы, которые проявляли бы высокую эффективность и были безвредны для пациентов.
Известно биологически активное соединение бромид 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (МТ), обладающее кардиопротективным, противоишемическим, антигипертензивным, антиоксидантным, протеинсинтетическим и энерготропным действием (патент Российской Федерации №2404974, C07D 249/08 (2006.01), A61P 9/04 (2006.01), A61P 9/10 (2006.01), A61P 9/12 (2006.01), опубл. 27.11.2010; патент Украины №92692, МПК (2009) A61K 31/41, опубл. в бюл. «Промислова власнiсть», 2010, №22).
Однако нигде в доступной нам литературе не описывается свойство указанного вещества корректировать нарушения нитроксидергической системы.
В основу изобретения поставлена задача получения средства, корректирующего нарушения нитроксидергической системы, которое имеет более высокую эффективность по сравнению с уже известными средствами аналогичного действия и не оказывает побочного эффекта.
Поставленная задача решается тем, что в качестве активной основы лекарственных средств для коррекции нарушений нитроксидергической системы используют бромид 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия.
Суть изобретения поясняется нижеприведенными примерами результатов доклинических исследований.
Пример 1. Для проведения исследований моделировали эндотелиальную дисфункцию (ЭД) (с выраженным дефицитом NO, т.е. нарушением функционирования нитроксидергической системы) путем ежедневного введения N-нитpo-L-аргинин метилового эфира (L-NAME) белым беспородным крысам-самцам массой 180-190 г один раз в сутки, внутрибрюшинно, в дозе 25 мг/кг в течение 8 дней. Проводили оценку эффективности коррекции нарушений нитроксидергической системы при использовании бромида 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (МТ). В эксперименте сравнивали действие бромида 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (МТ) и референс-препарата L-аргинина (EUROBIOPHARM GmgH, Hamburg). Исследуемые препараты вводили внутрибрюшинно через 30 минут после введения L-NAME: L-аргинин в дозе 200 мг/кг/сутки, бромид 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия - в дозе 5 мг/кг/сутки. Крыс выводили из эксперимента на 8 день от его начала под тиопенталовым наркозом (40 мг/кг), и у них для исследований забирали сердце, которое затем гомогенизировали в жидком азоте и методом дифференцированного центрифугирования выделяли цитозольную фракцию, в которой содержится только эндотелиальная NO-синтаза (eNOS).
В цитозольной фракции гомогената сердца определялись биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции - стабильные метаболиты NO и активность общей NO-синтазы [4]. Уровень экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) определяли в цитозольной фракции гомогената сердца методом иммуноблотинга [4].
Полученные результаты представлены в таблице №1.
| Таблица 1 | |||
| Влияние бромида 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (МТ) и референс-препарата L-аргинина на показатели системы NO в цитозольной фракции гомогената сердца крыс с эндотелиальной дисфункцией при введении в течение 8 суток | |||
| Группа животных | NOS, мкмоль НАДФ/мин/г белка | Нитриты, мкмоль/ г ткани | Концентрация eNOS, у.е./г белка |
| интактные (n=10) | 12,4±0,63 | 18,5±0,77 | 15,7±0,65 |
| ЭД (контроль) (n=10) | 4,22±0,45 | 5,81±0,53 | 3,2±0,17 |
| ЭД+МТ(5 мг/кг) (n=10) | 8,7±0,55*1 (+106,2%) | 12,2±0,85*1 (+110%) | 10,2±0,45*1 (+218,7%) |
| ЭД+L-аргинин (200 мг/кг) (n=10) | 5,00±0,47 (+18,4%) | 7,12±0,32* (+22,5%) | 3,5±0,27 (+9,3%) |
| Примечание: | |||
| * - изменения достоверны по отношению к животным контрольной группы (p<0,05); | |||
| 1 - изменения достоверны по отношению к группе животных, получавших L-аргипин (p<0,05) | |||
Как видно из таблицы 1, при моделировании эндотелиальной дисфункции (ЭД) у животных наблюдается дефицит NO, о чем свидетельствует достоверное снижение его стабильного метаболита - нитрит-аниона на 68,6% на фоне угнетения активности общей NOS на 66% и снижение экспрессии eNOS на 79,6% в цитозоле миокарда по сравнению с интактными животными.
Курсовое назначение животным с эндотелиальной дисфункцией препарата МТ в дозе 5 мг/кг/сутки приводило к повышению продукции NO в цитозоле миокарда на 110%. МТ усиливал физиологический путь синтеза NO, повышая активность эндотелиальной NO-синтазы. Так, в группе животных с ЭД, получавших МТ, активность общей NO-синтазы в цитозоле возросла на 106,2%, а также отмечалось увеличение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы на 218,7% по сравнению с нелеченными животными. L-Аргинин влиял только на образование NO, достоверно повышая уровень нитритов на 22,5%, однако он не оказывал достоверного влияния на активность и экспрессию NO-синтазы в миокарде.
Пример 2. Для оценки эффективности коррекции нарушений нитроксидергической системы при использовании бромида 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (МТ) были использованы 30 крыс обоего пола массой 180-200 г со спонтанной артериальной гипертензией линии НИСАГ (наследственно индукцированная стрессом артериальная гипертензия на фоне дефицита NO) и 8 нормотензивных контрольных животных линии WKR (normotensive Wistar-Kyoto rats), массой 180-220 г. МТ вводили внутрибрюшинно ежедневно в дозе 5 мг/кг в течение 15 суток. L-аргинин (EUROBIOPHARM GmgH, Hamburg) вводили в дозе 200 мг/кг по той же схеме. На 15 день эксперимента животных выводили из эксперимента под тиопенталовым наркозом (40 мг/кг), и у них забиралось сердце, которое затем гомогенизировали в жидком азоте и методом дифференцированного центрифугирования выделяли цитозольную фракцию, в которой содержится только эндотелиальная NO-синтаза (eNOS). В цитозольной фракции гомогената сердца определялись биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции - стабильные метаболиты NO и активность общей NO-синтазы [4]. Уровень экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) определяли в цитозольной фракции гомогената сердца методом иммуноблотинга [4]. Результаты исследований представлены в таблице №2.
| Таблица 2 | |||
| Влияние МТ иреференс-препарата L-аргинина на показатели системы NO в цитозольной фракции гомогената сердца крыс со спонтанной артериальной гипертензией при введении в течение 15 суток | |||
| Группа животных | NOS, мкмоль НАДФ/мин/г белка | Нитриты, мкмоль/ г ткани | Концентрация eNOS, у.е./г белка |
| Нормотензивные (интакт) (n=8) | 11,75±0,75 | 17,23±0,84 | 15,2±0,73 |
| SHR (контроль) (n=10) | 5,15±0,64 | 7,76±0,67 | 4,1±0,21 |
| SHR+MT (5 мг/кг) (n=10) | 9,71±0,65*1 (+88,5%) | 15,15±0,77*1 (+95,2%) | 12,3±0,65*1 (+200%) |
| SHR+L-аргинин (200 мг/кг) (п=10) | 6,20±0,55 (+20,4%) | 9,87±0,44* (+27,2%) | 4,77±0,53 (+16,3%) |
| Примечание: | |||
| * - изменения достоверны по отношению к животным контрольной группы (p<0,05); | |||
| 1 - изменения достоверны по отношению к группе животных, получавших L-аргинин (p<0.05) | |||
Как видно из таблицы 2, у крыс линии НИСАГ наблюдается уменьшение образования NO, о чем свидетельствовало достоверное снижение его стабильного метаболита - нитрит-аниона на 55,0% на фоне угнетения активности общей NOS на 56,2% и снижение экспрессии eNOS на 73,0% в цитозоле миокарда по сравнению с нормотензивными крысами.
Курсовое назначение НИСАГ крысам препарата МТ в дозе 5 мг/кг/сутки приводило к повышению продукции NO в цитозоле миокарда на 95%. МТ усиливал физиологический путь синтеза NO, повышая активность эндотелиальной NO-синтазы. Так, в группе НИСАГ крыс, получавших МТ, активность общей NO-синтазы в цитозоле повысилась на 88% на фоне повышения экспрессии эндотелиальной NO-синтазы на 200% по сравнению с нелеченными животными. L-Аргинин не оказывал достоверного влияния на активность и экспрессию NO-синтазы в миокарде, а влиял только на образование NO, достоверно повышая уровень нитритов на 27,2%.
В результате проведенных исследований установлено, что МТ в дозе 5 мг/кг достоверно превосходит референс-препарат L-аргинин в дозе 200 мг/кг по таким показателям нитроксидергической системы, как активность общей NOS, экспрессия eNOS, продукция оксида азота. Терапевтическая эффективность МТ значительно превышала эффективность референс-препарата L-аргинина.
Таким образом, у известного средства - бромида 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (МТ) - нами выявлено новое свойство - проявлять коррегирующий эффект по отношению к нитроксидергической системе. По активности МТ достоверно превышает препарат сравнения - L-аргинин. По токсичности препарат МТ относится к IV классу (малотоксичен). Таким образом, использование предлагаемого изобретения позволит в дальнейшем создавать высокоэффективные безвредные лекарственные средства, содержащие как активное действующее вещество бромид 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (МТ), для коррекции нарушений нитроксидергической системы.
Литература
1. Новый взгляд на коррекцию эндотелиальной дисфункции / Корокин М.В., Покровский М.В., Кочкаров В.И. и др. // Russian journal of immunology. - 2006. - Vol.9, supp.3. - P.59-63.
2. Корокин M.B., Артюшкова Е.Б. Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции // Кубанский научный медицинский вестник. - 2007. - №1-2. - С.146-150.
3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр). - М., 2008.
4. Доклиническое изучение специфической активности потенциальных препаратов: метод, рекомендации ГФЦ МЗ Украины / И.С. Чекман, Ю.И. Губский, И.Ф. Беленичев. - К., 2010. - 81 с.
5. Компендиум. Лекарственные препараты. - К.: Морион, 2010. - С. Л-418, Л-1505.
Claims (1)
- Применение бромида 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия в качестве активной основы лекарственных средств для коррекции нарушений функционирования нитроксидергической системы.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012149656/15A RU2505297C1 (ru) | 2012-11-21 | 2012-11-21 | Средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической системы |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012149656/15A RU2505297C1 (ru) | 2012-11-21 | 2012-11-21 | Средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической системы |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2505297C1 true RU2505297C1 (ru) | 2014-01-27 |
Family
ID=49957623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012149656/15A RU2505297C1 (ru) | 2012-11-21 | 2012-11-21 | Средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической системы |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2505297C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2680526C1 (ru) * | 2016-07-05 | 2019-02-22 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Нейропротекторное средство, обладающее свойствами антиоксиданта и донатора оксида азота |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5652255A (en) * | 1994-03-07 | 1997-07-29 | British Technology Group Limited | Potentiation of bioreductive agents |
| RU2136669C1 (ru) * | 1997-06-10 | 1999-09-10 | Иван Антонович Мазур | БРОМИД 1-(β--ФЕНИЛЭТИЛ)-4-(П-ДИМЕТИЛАМИНОБЕНЗИЛИДЕНАМИНО)-1,2,4-ТРИАЗОЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИОКСИДАНТНЫМ, ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКИМ, β--АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИМ, УТЕРОТОНИЧЕСКИМ И СНИЖАЮЩИМ ВНУТРИГЛАЗНОЕ ДАВЛЕНИЕ ДЕЙСТВИЕМ |
| WO2000010564A1 (en) * | 1998-08-21 | 2000-03-02 | Competitive Technologies, Inc. | 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazoles |
| RU2209587C2 (ru) * | 2001-06-13 | 2003-08-10 | Владивостокский государственный медицинский университет | Способ комплексной оценки вазомоторной функции сосудистого эндотелия |
| RU2298418C2 (ru) * | 2000-04-12 | 2007-05-10 | Новартис Аг | Комбинация по меньшей мере двух соединений, выбранных из групп антагонистов at1-рецептора или ингибиторов асе (ангиотензинпревращающий фермент), или ингибиторов hmg-coa-редуктазы (бета-гидрокси-бета-метилглутарил-кофермент-а-редуктаза) |
| RU2404974C2 (ru) * | 2008-12-10 | 2010-11-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | БРОМИД 1-(β-ФЕНИЛЭТИЛ)-4-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛИЯ (МТ), ОБЛАДАЮЩИЙ КАРДИОПРОТЕКТИВНЫМ, ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКИМ, АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ, АНТИОКСИДАНТНЫМ, ПРОТЕИНСИНТЕТИЧЕСКИМ И ЭНЕРГОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ |
-
2012
- 2012-11-21 RU RU2012149656/15A patent/RU2505297C1/ru active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5652255A (en) * | 1994-03-07 | 1997-07-29 | British Technology Group Limited | Potentiation of bioreductive agents |
| RU2136669C1 (ru) * | 1997-06-10 | 1999-09-10 | Иван Антонович Мазур | БРОМИД 1-(β--ФЕНИЛЭТИЛ)-4-(П-ДИМЕТИЛАМИНОБЕНЗИЛИДЕНАМИНО)-1,2,4-ТРИАЗОЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИОКСИДАНТНЫМ, ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКИМ, β--АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИМ, УТЕРОТОНИЧЕСКИМ И СНИЖАЮЩИМ ВНУТРИГЛАЗНОЕ ДАВЛЕНИЕ ДЕЙСТВИЕМ |
| WO2000010564A1 (en) * | 1998-08-21 | 2000-03-02 | Competitive Technologies, Inc. | 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazoles |
| RU2298418C2 (ru) * | 2000-04-12 | 2007-05-10 | Новартис Аг | Комбинация по меньшей мере двух соединений, выбранных из групп антагонистов at1-рецептора или ингибиторов асе (ангиотензинпревращающий фермент), или ингибиторов hmg-coa-редуктазы (бета-гидрокси-бета-метилглутарил-кофермент-а-редуктаза) |
| RU2209587C2 (ru) * | 2001-06-13 | 2003-08-10 | Владивостокский государственный медицинский университет | Способ комплексной оценки вазомоторной функции сосудистого эндотелия |
| RU2404974C2 (ru) * | 2008-12-10 | 2010-11-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | БРОМИД 1-(β-ФЕНИЛЭТИЛ)-4-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛИЯ (МТ), ОБЛАДАЮЩИЙ КАРДИОПРОТЕКТИВНЫМ, ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКИМ, АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ, АНТИОКСИДАНТНЫМ, ПРОТЕИНСИНТЕТИЧЕСКИМ И ЭНЕРГОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ГОРБАЧЕВ В.И. и др. Нарушения нитроксидергической системы при травматическом повреждении головного мозга. Иркутск 2006 Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию. с.131, рис.35. с.133, с.135 строка 27, с.138. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2680526C1 (ru) * | 2016-07-05 | 2019-02-22 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Нейропротекторное средство, обладающее свойствами антиоксиданта и донатора оксида азота |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Valenti et al. | Mitochondria as pharmacological targets in Down syndrome | |
| Uzbay et al. | Nitric oxide synthase inhibition attenuates signs of ethanol withdrawal in rats | |
| Shetty et al. | Age-induced alterations in hippocampal function and metabolism | |
| RU2582962C1 (ru) | Средство для профилактики и лечения нейродегенеративной патологии и сосудистой деменции (варианты) | |
| RU2505297C1 (ru) | Средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической системы | |
| RU2709500C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентерального капельного введения | |
| US11484541B2 (en) | Nutraceutical composition for the activation of sirtuins with anti-aging/reverse-aging effect | |
| EP3302451B1 (en) | Combination comprising palmitoylethanolamide (pea) and lycopene for use in the treatment of inflammatory diseases | |
| Choi et al. | Atrial natriuretic peptide and renal dopaminergic system: a positive friendly relationship? | |
| KR20150043288A (ko) | 운동 뉴런의 자가 포식 작용 억제를 위한 약학적 조성물 및 이의 용도 | |
| EP3043788B1 (en) | D-glyceric acid or dl-glyceric acid for use in the treatment of degeneration diseases related to aging | |
| RU2636616C1 (ru) | Комбинированное лекарственное средство для первичной нейропротекции | |
| US20060105965A1 (en) | Method for enhancing energy levels and reducing the effects of stress using nutraceutical formulations | |
| US9415064B2 (en) | Prevention or treatment of painful polyneuropathies by administration of an aluminosilicate | |
| Demir et al. | Co-administration of cisplatin and curcumin does not alter mood-associated behaviors | |
| WO2014087231A2 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, ноотропным, антиамнестическим действием, и способ профилактики и/или лечения состояний, связанных с нарушением мозгового кровообращения, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний | |
| RU2627610C2 (ru) | Композиция аминокислот для профилактики и лечения отравлений метанолом | |
| RU2514632C1 (ru) | Антиоксидантное, стресс-и нейропротекторное фармакологическое средство-коменат калия | |
| RU2532394C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ БРОМИДА 1-β-ФЕНИЛЭТИЛ)-4-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛИЯ (ГИПЕРТРИЛ) КАК АКТИВНОЙ ОСНОВЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ НИТРОКСИДЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ ПРИ ГОМОЦИСТЕИНЕМИИ И ОСТРЫХ НАРУШЕНИЯХ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ | |
| RU2038081C1 (ru) | Средство для лечения алкогольного абстинентного синдрома | |
| RU2414230C1 (ru) | Средство, обладающее капилляропротекторной активностью | |
| RU2709501C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентерального капельного введения | |
| NL2022788B1 (en) | Chitosan nitrate for use as a nitric oxide donor (NO donor) | |
| TWI672145B (zh) | 預防及／或治療代謝疾病的醫藥組合物及其用途 | |
| RU2285300C1 (ru) | Способ коррекции нарушений эритропоэза при экспериментальной гипоксии |