RU2038081C1

RU2038081C1 - Средство для лечения алкогольного абстинентного синдрома

Info

Publication number: RU2038081C1
Authority: RU
Inventors: А.В. Вальдман; Ю.В. Буров; М.М. Борисов; И.В. Виглинская; А.И. Варков; Т.П. Муфазолова; Б.М. Пятин; Н.В. Климова; Н.И. Авдюнина; И.Х. Пенке
Original assignee: Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН
Priority date: 1986-02-13
Filing date: 1986-02-13
Publication date: 1995-06-27

Abstract

Изобретение относится к медицине и может найти применение в практической медицине в качестве лечебного средства для снятия абстинентного алкогольного синдрома. Целью изобретения является поиск химических веществ, обладающих способностью снимать алкогольный синдром. Поставленная цель достигается выявлением этих свойств у кемантана (1-окси-4 - адамантанона), последнее позволяет рекомендовать его для применения в медицине в качестве средства для лечения алкогольного абстинентного синдрома. 4 табл.

Description

Изобретение относится к медицине, конкретно к лекарственным средствам для лечения алкогольного абстинентного синдрома.

Известен ряд фармакологических средств, используемых для купирования алкогольной абстиненции. Сюда можно отнести психотропные препараты нейро- лептики, транквилизаторы, антидепрессанты, холинолитические средства амизил, метамизил; витамины группы В, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота; тиоловые соединения, упитол, сернокислая магнезия.

Однако применение вышеназванных средств может повлечь за собой ряд аллергических осложнений, особенно при лечении тиоловыми соединениями и витаминами. Вместе с тем не достигается желаемого эффекта на пограничные психопатологические расстройства. Лечение транквилизаторами нужно проводить с большой осторожностью, поскольку может развиваться перекрестная толерантность и зависимость от этих препаратов. Терапия нейролептиками также имеет ряд недостатков: часто отмечается угнетение центральной нервной системы, возникают экстрапирамидные расстройства и, наконец, они являются достаточно токсичными, что является чрезвычайно опасным при лечении больных алкоголизмом, поскольку у них часто имеет место нарушение функции печени.

С связи с этим при купировании абстиненции в клинике алкоголизма необходим новый арсенал более эффективных средств с меньшими побочными явлениями.

Цель изобретения разработка средства для лечения алкогольного абстинентного синдрома, лишенного указанных недостатков.

Цель достигается выявлением указанных свойств у известного производного адамантана, а именно у 1-окси-4-адамантанона формулы

Заявляемый 1-окси-4-адамантанон может быть получен из адамантана по следующей схеме:

Метод его получения известен. 1-Окси-4-адамантанон представляет собой белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде, температура плавления 320-328^оС. Структура химического соединения подтверждена данными ИК-спектра и элементным анализом.

Известно, что 1-окси-4-адамантанон (кемантан) обладает выраженной антикаталептической и иммуностимулирующей активностями, что проявляется в его способности устранять акенеторигидный синдром и экстрапирамидные нарушения, вызванные нейролептиками, в способности активировать систему лимфоидных клеток и повышать цитотоксическую активность эффекторных клеток в отношении генетически чужеродных клеток мишеней.

Теоретическим обоснованием использования кемантана в качестве средства для лечения алкогольного абстинентного синдрома явилась его способность вмешиваться в обмен катехоламинерических систем мозга, деятельность которых в этом состоянии нарушается. Эти расстройства сопровождают соматоневрологические и психопатологические проявления алкогольной абстиненции. Поскольку кемантан по своим фармакологическим свойствам, по-видимому, является агонистом дофамина, его применение можно считать оправданным для лечения алкогольного абстинентного синдрома.

При экспериментальном фармакологическом исследовании кемантана изучено:
1. Влияние кемантана на потребление 15%-ного раствора этанола и воды на стадии формирования влечения к алкоголю. Опыты проводили на белых беспородных крысах, самцах, до опыта не имевших контакта с алкоголем, находившихся в индивидуальных клетках с доступом к 15%-ному раствору алкоголя и воде. Кемантан вводили животным в/б 2 раза в день в течение 2 нед, в дозе 20 мг/кг, контрольным животным вводили физиологический раствор в изомерных объемах. Во время опыта ежедневно регистрировались потребление алкоголя и воды каждым животным и подсчитывали среднесуточное потребление жидкостей по группе за фоновый период (1 нед), за период введения вещества (1, 2 нед) и за период после отмены введения (4 нед). Далее полученные результаты сопоставляли по группам по отношению к фону и обрабатывали статистически.

Полученные результаты показывают, что кемантан в период формирования алкогольной мотивации не влияет на потребление алкоголя и воды крысами (табл. 1).

2. Влияние кемантана на потребление 15%-ного раствора алкоголя и воды крысами на стадии физической зависимости от алкоголя. Опыты проводили на животных, до опыта потреблявших 15%-ный раствор алкоголя в условиях, идентичных описанным в п.1.

Проведенный опыт показал, что кемантан не влияет на потребление алкоголя и воды крысами на этой стадии экспериментального алкоголизма (табл.2).

3. Влияние кемантана на электрофизиологические показатели сна крыс на разных этапах периода лишения алкоголя. Опыты проводили на 10 крысах, до опыта потреблявших алкоголь в течение 8 мес, и на 10 крысах того же возраста, но не алкоголизированных. Крысы хронически имплантировали электроды в дорзальную группу мышц шеи и в гипоксии с координатами (P 4,9; L 3,5; H 3,0). Через неделю после операции проводили 4-часовую регистрацию электрофизиологических показателей сна в течение 1 дня до отмены алкоголя и 7 дней после отмены алкоголя и проводили анализ электрофизиологической структуры сна. При обработке учитывали общее время сна (ОВС) в мин, продолжительность медленной (ФМС) и быстрой (ФБС) фаз сна, число эпизодов ФБС, среднюю продолжительность эпизода ФБС, его латентный период, время наступления первого полного цикла ФМС-ФБС, среднее время сна без пробуждений за латентный период ФБС и за весь сон. Результаты обрабатывали статистически по методу Meddis (1975).

Полученные результаты показали, что у крыс в период абстиненции на фоне кемантана (100 мг/кг за 30 мин до регистрации) в первые два дня наблюдалась тенденция к нормализации структуры сна по абсолютному времени ФМС и ОВС, нормализовалась ФБС по времени и числу эпизодов. К 7 дню отмены этанола структура сна практически не отличалась от таковой у интактных животных, а фаза быстрого сна была даже больше (табл.3).

Вместе с тем проведено изучение известного нейролептика галоперидола, широко используемого в клинике алкоголизма для лечения абстинентных состояний, в дозе 1 мг/кг на электрофизиологические показатели сна крыс в период алкогольной абстиненции по вышеуказанной схеме с целью сравнения его эффектов с кемантаном. Было обнаружено, что галоперидол не способен нормализовать сон в период алкогольной абстиненции. Он резко угнетает особенно важную фазу быстрого сна. Фаза медленного сна остается также нарушенной. Даже к 7-му дню абстиненции в картине сна не наблюдается тенденции к нормализации (табл.3).

Таким образом, галоперидол не только не нормализует сон в период алкогольной абстиненции, но приводит его картину к еще более резким расстройствам в указанном состоянии.

В клинике алкоголизма чрезвычайно важным является снижение патологического влечения к спиртному после выведения из состояния абстиненции. Однако проведенное экспериментальное изучение показало, что галоперидол не только не уменьшает количество потребляемого этанола, но и значительно повышает его после отмены введения препарата на стадии развития физической зависимости от этанола (8-месячный контакт с алкоголем) (табл.4). В связи с этим, выгодным отличием кемантана от галоперидола является отсутствие у него стимулирующего действия на потребление алкоголя.

В результате проведенных экспериментов получены данные, показывающие положительные отличия кемантана от традиционно применяемых средств. Он обладает высокой эффективностью по нормализации сна в период алкогольной абстиненции, вместе с тем не оказывает стимулирующего влияния на потребление алкоголя. Малая токсичность кемантана (LD₅₀ 5000 мг/кг) выгодно отличает его от традиционно применяемых средств для купирования алкогольной абстиненции, что особенно важно при лечении больных с нарушеной функцией печени.

При введении крысам кемантана в период отнятия алкоголя было установлено, что препарат уменьшает проявления абстинентного синдрома. У контрольных групп животных в период отнятия алкоголя отмечались повышенная возбудимость, усиленные реакции на раздражители, агрессивность. Это может рассматриваться как проявление абстинентного синдрома. Такой вывод подтверждается также и заметным увеличением потребления алкоголя в постдепривационном периоде (на 21-40% р < 0,05). Опытные животные в период отнятия алкоголя были спокойными и потребление алкоголя у них практически не увеличилось (на 5,9%) по сравнению с преддепривационным уровнем.

Экспериментальное сравнение кемантана с аминалоном и пирацетамом выявило преимущество нового препарата. А именно более выраженный эффект при меньшей дозе. Аналогичная обработка животных пирацетамом (500 мг/кг) или аминалоном (150 мг/кг) увеличивала потребление алкоголя в постдепривационном периоде на 11 и 12% соответственно.

Экспериментальные данные, полученные на ацетальдегидной модели абстиненции, подтверждают результаты, полученные на алкогольной модели абстиненции у крыс. Так, кемантан подавлял судорожные проявления, вызванные ацетальдегидом, на 34% тогда как пирацетам и аминалон на 26 и 28% соответственно (табл. 2). По этому тесту новый препарат также превосходит и другие психотропные препараты.

Таким образом, приведенные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что кемантан существенно подавляет проявления абстиненции. По своей эффективности новый препарат превосходит средства, традиционно применяемые в медицинской практике для лечения алкогольного абстинентного синдрома (галоперидол, пирацетам, аминалон). Это дает возможность рекомендовать кемантан для лечения абстинентного синдрома в клинике.

По ацетальдегидной модели кемантан превосходит другие психотропные препараты.

Таким образом, выявленные свойства позволяют рекомендовать кемантан (1-окси-адамантанон-4) для применения в практической медицине в качестве средства для лечения алкогольного абстинентного синдрома.

Claims

Применение кемантана (1-окси-4-адамантанона) для лечения алкогольного абстинентного синдрома.