TWI672145B - 預防及／或治療代謝疾病的醫藥組合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本發明揭露一種包含腺苷類似物的醫藥組合物及其應用。經實驗證實，本發明包含腺苷類似物的醫藥組合物有調節血糖濃度的活性，從而達到預防及/或治療糖尿病或代謝疾病的效果。據此，本發明揭露腺苷類似物的新穎醫藥應用，更提供領域中預防及/或治療糖尿病或代謝疾病的替代選擇。

Description

預防及/或治療代謝疾病的醫藥組合物及其用途

本發明關於預防及/或治療代謝疾病的醫藥組合物及其用途；更明確地來說，係關於一種用於預防及/或治療糖尿病的包含腺苷類似物的醫藥組合物及其用途。

糖尿病(Diabetes mellitus，DMs)

糖尿病屬於代謝性疾病，其特徵是患者的血糖長期高於標準值，而會有多食(polyphagia)、多飲(polydipsia)、尿頻(polyuria)及體重下降症狀。其他一般病徵還有視力模糊、頭痛、肌肉無力、傷口癒合緩慢及皮膚痕癢等。糖尿病分為兩型，且其症狀出現的時程不同，第一型糖尿病的症狀會在一個星期至一個月期間出現，而第二型糖尿病則於後展現。不論是上述第一型糖尿病或第二型糖尿病，若不採取治療會有引發許多併發症的風險存在。急性併發症包括糖尿病酮酸血症與高滲透壓高血糖非酮酸性昏迷；嚴重的長期併發症則包括心血管疾病、中風、慢性腎臟病、糖尿病足、以及視網膜病變等。糖尿病主要有兩個成因：一為胰臟無法生產足夠的胰島素，二為細胞對胰島素的敏感度不足。隨著生活環境及飲食習慣的改變，統計資料顯示罹患糖尿病的病患人數快速上升，1997年糖尿病全世界病患人數為1億2,400萬人，直至2014年則估計有4.22億成人。 況且，由於糖尿病會伴隨長期併發症，因此還會造成患者的財務負擔加重，而連帶導致其生活品質下降。

血糖

血糖是指血液中的葡萄糖。消化後所得的葡萄糖經由小腸進入血液中，並藉由血液運輸到機體中的各個細胞，作為主要能量來源以進行各種有機體內的化學反應。根據葡萄糖(C₆H₁₂O₆)的分子量為180g/mol，因此若一公升的血液中含有1毫莫耳的葡萄糖，即濃度為1mmol/L，則血液中的葡萄糖含量約為18mg/dL。在人體中的血糖濃度被嚴格調控，即血糖的恆定性。血糖濃度通常維持在900毫克/升(5mmol/L)，而可容許的正常範圍為4-6mmol/L，而循環血液中葡萄糖含量的正常範圍為3.3-7克。血糖濃度會變動，在進食一到兩個小時後升高，而在早晨降到最低。血糖濃度失調，例如持續血糖濃度過高的高血糖和過低的低血糖，會導致多種疾病的發生。糖尿病就是一種由多種原因導致的持續性高血糖的疾病，其是與血糖濃度最顯著相關的疾病。血液中除了葡萄糖外，實際上還含有定量的果糖和半乳糖，但只有葡萄糖的濃度水平可以作為代謝調節(通過胰島素和胰高血糖素來調節)的信號。

調節血糖藥物

目前用於調節血糖或臨床治療糖尿病的方法為口服藥物、胰島素注射，並搭配飲食控制。針對於嚴重的第二型糖尿病且嚴重肥胖的患者，可藉由近期發展的胃繞道手術，以調整其血糖水平並顯著改善病徵。

口服降血糖藥物依其生理作用可分為七種，且有產生不同副作用的風險：

1.磺醯尿素類：作用機制為透過刺激胰臟以增加胰島素的 分泌量。此種藥物的降血糖效果佳。此類藥物可舉例如：Amaryl(瑪爾胰)、Glibenclamide(血糖平)、Minidiab(滅糖尿)、Diamicron(岱蜜克龍)等。此類藥物可能引發低血糖、皮膚發疹及發癢、體重增加、腸胃刺激、偶發性水腫或肝炎等的副作用。

2.雙胍類：作用機制為抑制小腸對糖及氨基酸的吸收、抑制肝臟製造葡萄糖。此類藥物較不易引起低血糖或體重增加的副作用。此類藥物可舉例如：Glucophage(庫魯化錠)。此類藥物可能引發乳酸中毒、腸胃不適(如脹氣、腹瀉等)、舌頭金屬味、疲倦等的副作用。此外，輕微肝功能異常或有肝功能異常的高風險者，服用此種藥物後可能產生嚴重疲倦、或出現黃疸症狀。

3.唑烷二酮類：又稱為胰島素增敏劑。作用機制為降低胰島素阻抗性。有心臟病病史者，須小心使用此類藥物。此類藥物可舉例如：Actos(愛妥糖錠)、Avandia(梵蒂雅錠)。此類藥物可能引發下肢水腫、噁心、腹瀉、偶發性肝炎等的副作用。 此外，心臟功能衰竭、慢性活動性肝炎或肝功能-AST(GPT)為正常值的2.5倍以上者，不建議使用此種藥物。再者，肝功能異常或有肝功能異常高風險者，服用此種藥物後可能產生嚴重疲倦、或出現黃疸症狀。

4.美格替耐類：作用機制為刺激胰臟分泌胰島素。此種藥物的特點是藥效快、作用時間短。此種藥物的代謝途徑主要為肝。此類藥物可舉例如Novonorm(諾和隆錠)、Starlix(使糖立釋膜衣錠)。此類藥物可能引發低血糖、噁心或腹瀉等的副作用。

5.α型雙糖分解脢抑制劑：作用機制為抑制腸道內糖類分解，以減少糖類的吸收。此種藥物建議隨餐服用，以控制飯後 血糖濃度。此類藥物可舉例如Glucobay(糖祿錠)。此類藥物可能引發脹氣或造成胃腸排氣增多等的副作用。

6.雙胜肽蛋白水解酶抑制劑：作用機制為促進腸泌素激素作用。此種藥物的特性為較不易引起低血糖，且控制飯後血糖濃度的效果佳。此類藥物可舉例如Januvia(佳糖維)。此類藥物可能引發感冒症狀、頭痛或胃腸不適等的副作用。

7.SGLT2抑制劑：鈉-葡萄糖共同運輸蛋白(sodium-glucose co-transporter 2)，減少腎臟對葡萄糖的吸收，幫助患者直接將糖份由尿液排出體外。但因尿糖增加而有泌尿道、生殖道感染風險以及輕微利尿、脫水的副作用，而且腎功能不好的人也不適用等的副作用。

腺苷化合物

腺苷(Adenosine)化合物在醫藥領域中的發展，已有研究指出腺苷化合物在多種生理機制中具有生理活性，而可應用於治療相關疾病的藥物研發，且該包含腺苷化合物的藥物亦達到有效的治療效果。腺苷化合物的生理活性與藥物治療的例子列舉如下：

1.治療神經系統疾病：部分腺苷化合物可用於治療與腺苷受體調質劑有關的神經系統疾病，具體舉例如鎮靜催眠、抗驚厥、腦保護、帕金森氏病及藥物成癮等。

2.鎮痛解熱：部分腺苷化合物可與α受體結合，抑制神經遞物質的釋放，而具有鎮痛作用。經動物實驗證實，部分腺苷化合物會顯著降低正常體溫的大鼠或人工致熱的大鼠的體溫，而可以達到降溫和解熱的效果。

3.鈣離子拮抗作用：部分腺苷化合物與肌肉收縮的調節有關，因此對於肌肉收縮的相關疾病，例如心律失常、心肌缺血、 心絞痛、高血壓、血栓等可能有助益。

4.腎保護作用：部分腺苷化合物對小鼠腎臟缺血再灌注所造成的損傷具有保護作用。

然而，在目前的研究報告中沒有腺苷化合物或類似物對於調節血糖、治療糖尿病或代謝相關疾病的相關報導，因此腺苷化合物或類似物是否參與血糖恆定性的調控，而能否治療糖尿病、或其他代謝疾病仍屬未知。

本發明的其中一個目的在於提供一種治療及預防如糖尿病的代謝疾病的方法，進而調節血糖濃度於正常範圍內。

本發明的另一個目的在於開發腺苷類似物的醫藥用途，並藉此提升其醫藥應用價值。

為了達到前述目的，本發明提供一種具下列化學式(I)的化合物或其醫藥可接受之鹽用於製備一防治代謝疾病之醫藥組合物的用途； 其中R1與R2獨立為氫、碳數1至4的烷基或醇基；R3為氫、碳數1至4的烷醇基或碳數1至4的烷硫醇基。

較佳地，該化學式(I)的化合物的R₁與R₂為氫，R₃為碳數 1至4的烷醇基。

較佳地，該化學式(I)的化合物係化學式(II)的N6-(2-羥乙基)腺苷(N6-(2-hydroxyethyl)-adenosine,HEA)；

較佳地，該醫藥組合物包含一有效量之該化學式(I)的化合物及一醫藥可接受之載劑。

較佳地，該有效量為45至100mg/60kg體重/天。

較佳地，該醫藥可接受之載劑為水、醇、甘油、二甲亞碸、羧甲基纖維素、植物油、有機酯、有機酸、鹽水溶液、電解質水溶液、或其組合。

較佳地，該醫藥組合物進一步包含添加劑，其為賦型劑、防腐劑、稀釋劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、吸收促進劑、甜味劑或其組合。

較佳地，該醫藥組合物為一錠劑、膠囊、顆粒劑、散劑、溶液劑、糖漿劑、懸液劑乳劑或注射劑。

較佳地，該醫藥組合物的施予途徑為口服、舌下、黏膜吸收、皮膚外塗、注射或噴霧吸入。

較佳地，該代謝疾病係指防治糖尿病。

較佳地，該代謝疾病係指調節血糖。

為實現前述目的，本發明另提供一種防治代謝疾病之醫藥 組合物，其包含下列化學式(I)的化合物或其醫藥可接受之鹽； 其中R1與R2獨立為氫、碳數1至4的烷基或醇基；R3為氫、碳數1至4的烷醇基或碳數1至4的烷硫醇基。

較佳地，該化學式(I)的化合物的R₁與R₂為氫，R₃為碳數1至4的烷醇基。

較佳地，該化學式(I)的化合物係化學式(II)的N6-(2-羥乙基)腺苷(N6-(2-hydroxyethyl)-adenosine,HEA)；

較佳地，該醫藥組合物包含一有效量之該化學式(I)的化合物及一醫藥可接受之載劑。

較佳地，該有效量為45至100mg/60kg體重/天。

較佳地，該醫藥可接受之載劑為水、醇、甘油、二甲亞碸、羧甲基纖維素、植物油、有機酯、有機酸、鹽水溶液、電解質水溶液、或其組合。

較佳地，該醫藥組合物進一步包含添加劑，其為賦型劑、 防腐劑、稀釋劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、吸收促進劑、甜味劑或其組合。

較佳地，該醫藥組合物為一錠劑、膠囊、顆粒劑、散劑、溶液劑、糖漿劑、懸液劑乳劑或注射劑。

較佳地，該醫藥組合物的施予途徑為口服、舌下、黏膜吸收、皮膚外塗、注射或噴霧吸入。

較佳地，該防謝疾病係指防治糖尿病。

較佳地，該代謝疾病係指調節血糖。

綜上所述，本發明提供一種包含如化學式(I)的腺苷類似物用於製備一防治如糖尿病的代謝疾病的醫藥組合物的用途，以及包含如化學式(I)的腺苷類似物的醫藥組合物。本發明成功開發如化學式(I)的腺苷類似物的新穎的醫藥應用，並證實該化合物具有調節血糖的效果，而對於預防及/或治療代謝疾病、糖尿病的治療方法提供另一種選擇。

第一圖表示經口攝取14天HEA對於正常雄性C57BL/JNarl小鼠的葡萄糖耐受性的影響，3組實驗組別分別為對照組、實驗組1及實驗組2，其中圖中橫軸為測量血糖濃度的時間：餵食後30、60及120分鐘，縱軸則為該時點所測量到的血糖濃度的增加值。

第二圖表示顯示經口攝取14天HEA對於正常雄性C57BL/JNarl小鼠的葡萄糖耐受性的影響，3組實驗組別分別為對照組、實驗組1及實驗組2，其中圖中縱軸為120分鐘測量的血糖濃度的增加值的曲線下面積。

本文中所述「預防」係指使一個體免於一疾病、不適、或有害症狀的發生。本文中所述「治療」係指於一個體中消除、終止、或減少一疾病、不適、或有害症狀的進程。

本文中所述「調節血糖」係指調節血糖濃度，意即將血糖濃度調整至正常範圍內，包含升高或降低血糖濃度。血糖濃度的調節由不同機制共同作用，本文中不限定該調節血糖濃度的作用是透過特定何種途徑。

本發明的一個面向係關於一種腺苷類似物的醫藥用途，其用途為將該腺苷類似物應用於製備一防治如糖尿病的代謝疾病的醫藥組合物。本發明的另一個面向係關於一種包含腺苷類似物及醫藥可接受的載劑的醫藥組合物，其用於預防及/或治療代謝疾病。

在較佳的一個實施態樣中，該腺苷類似物為如下所示的化學式(I)的化合物或其醫藥可接受之鹽： 其中R1與R2獨立為氫、碳數1至4的烷基或醇基；R3為氫、碳數1至4的烷醇基或碳數1至4的烷硫醇基。

在一較佳實施態樣中，該化學式(I)的化合物的R₁與R₂為氫，R₃為碳數1至4的烷醇基。

在一較佳實施態樣中，該化學式(I)的化合物係如下述化學 式(II)的N6-(2-羥乙基)腺苷(N6-(2-hydroxyethyl)-adenosine,HEA)；

該化學式(II)的N6-(2-羥乙基)腺苷(HEA)可藉由商業方法取得，或藉由一般習知方式製備合成，在不影響醫藥效果的前提下，HEA不限於特定的取得或製備方式。

本文所述的醫藥組合物的「有效量」係指一使用量，其足以使前述預防及/或治療的效果產生。基於活體外細胞培養實驗，前述有效量係定義為「μg/ml」，其係基於每一個培養中所用之細胞培養液的總體積。基於動物模型實驗，前述有效量係定義為「g/60kg體重/天」。此外，經由活體外細胞培養實驗所得到的有效量數據可經下列計算公式而轉換為一合理之供動物使用的有效量：

◆一般來說(Reagan-Shaw et al.,2008)，1「μg/ml」單位(基於活體外細胞培養實驗所得之有效量)可等同於1「mg/kg體重/天」單位(基於老鼠模型實驗所得之有效量)。並且再基於已知老鼠與人類間的新陳代謝率的倍率，可進一步求得人類的有效劑量。

◆因此，若基於活體外細胞培養實驗求得有效量為500μg/ml，則於老鼠中使用的有效量可計為500mg/kg體重/天(即，0.5g/kg體重/天)。進一步地，參酌前述老鼠與人類之新陳代謝率的倍率，換算得到供人類使 用的有效量。

◆根據下列段落中所記載的實施例，基於小鼠活體實驗求得有效量為10至20mg/kg體重/天，而供人類使用之合理的有效劑量應為45至100mg/60kg體重/天。

在一較佳實施態樣中，本發明的有效量為45至100mg/60kg體重/天，較佳為48.7至97.6mg/60kg體重/天。

在一較佳實施態樣中，該醫藥組合物包含一醫藥可接受的載劑。該載劑可為水、醇、甘油、二甲亞碸、羧甲基纖維素、植物油、有機酯、有機酸、鹽水溶液、電解質水溶液或其組合，較佳為水。載劑種類的選擇或組合不限於上述所述的種類，在不影響腺苷類似物的藥效果之下，可再另外搭配其他不同成分的載劑。

在一較佳實施態樣中，該醫藥組合物進一步包含添加劑。該添加劑可為賦型劑、防腐劑、稀釋劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、吸收促進劑、甜味劑、乳化劑、增稠劑、潤滑劑、油脂或非油脂的基劑、介面活性劑、懸浮劑、膠凝劑、輔助劑、抗氧化劑、穩定劑、著色劑、香料或其組合。該賦型劑可選自檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈣或其組合。該防腐劑可延長醫藥組合物的儲藏期限，例如苯甲醇、對羥基苯甲酸(parabens)。稀釋劑可選自水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合。填充劑可選自乳糖、牛乳糖、高分子量舉乙二醇或其組合。黏合劑可選自蔗糖、明膠、阿拉伯膠或其組合。該崩解劑可選自馬鈴薯澱粉、樹薯澱粉、矽酸鹽或其組合。吸收促進劑可選自二甲基亞碸(DMSO)、月桂氮卓酮、丙二醇、甘油、聚乙二醇或其組合。甜味劑可選自安塞甜(Acesulfame K)、阿斯巴甜(aspartame)、糖精(saccharin)、三氯蔗糖/蔗糖素(sucralose)、紐甜(neotame)或其組合。 除上述所列舉的添加劑以外，在不影響腺苷類似物的醫藥效果的前提下，可依需求選用適合的其他添加劑。

本發明的醫藥組合物可使用於動物或是人類的治療上，且在不影響腺苷類似物治療糖尿病的效果的前提下，可以製成為任何藥物型態，並以任何途徑施予該接受治療的動物或人類。

在一較佳實施態樣中，包含腺苷類似物的醫藥組合物的施予途徑可為口服、舌下、黏膜吸收、皮膚外塗、注射或噴霧吸入或，較佳為口服。針對注射的施予途徑，有皮下注射、靜脈注射或腹腔注射等方式。

在一較佳實施態樣中，根據上述該醫藥組合物的不同施予途徑，可搭配適用的醫藥組合物的藥物型態。針對口服的施予途徑，可搭配的藥物型態舉例如錠劑、膠囊、顆粒劑、散劑、溶液劑、糖漿劑、懸液劑或乳劑，較佳為膠囊。針對注射的施予途徑，該醫藥組合物可採用注射劑的藥物形態，而可進一步包含一或多種的pH值調整劑、等滲透壓劑或安定劑等，具體舉例如硫酸氫鈉、雙氫硫酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉或氯化鈉等。再者，可另包含等張溶液、注射用水、生理食鹽水或鹽類緩衝液，具體舉例如磷酸鹽緩衝液或檸檬酸鹽緩衝液等溶劑。根據注射途徑的要求，添加上述合適的以製成如靜脈輸注液、乳劑靜脈輸注液、乾粉注射劑、懸液注射劑、或乾粉懸液注射劑等。

下列實施態樣係記載以進一步闡釋本發明的優點，但並不欲對本發明的權利範圍產生限制。

實施例一：以OGTT實驗檢測腺苷類似物對於調節血糖的效果

實驗原理：

使用6週齡雄性C57BL/6JMarl小鼠，進行口服葡萄糖耐量試驗，評估腺苷類似物或其醫藥可接受的鹽類，對血糖的調節效果。本實驗之目的在於測試連續14天管餵餵食HEA，對於正常、八週齡雄性的C57BL/6JNarl小鼠，在口服葡萄糖耐受性表現是否有影響。藉此評估腺苷類似物或其醫藥可接受的鹽類對調節血糖之活性。

實驗動物：

本試驗使用C57BL/6JNarl小鼠。此品系小鼠常用作肥胖、高血糖(hyperglycemia)、高胰島素(hyperinsulinemia)及第二型糖尿病(NIDDM)的研究。本品系的小鼠特點為具有在高熱量飲食下更容易造成肥胖的體質。

飼養的流程為動物進駐後，待其適應環境，以隨機方式分組，每盒飼養5隻。飼養墊料採美國NEPCO公司(Warrensburg,NY,USA)實驗動物專用木屑墊料(Aspen and Shredded Aspen Shavings)，經滅菌後使用，每週更換2次。飲食採任食、任飲的方式。飼養環境的調控按一般(conventional)實驗動物飼養管理方法進行。動物飼養室之環境溫度設定為23±2℃，相對溼度為50±10%，光照循環為12小時。

在本次的試驗所使用的30隻、六週齡、雄性C57BL/6JNarl小鼠，來源為購自國家實驗研究院實驗動物中心。

實驗樣品：

本試驗所使用的HEA購自友和貿易公司。

實驗方法：

口服葡萄糖耐受性試驗(Oral Glucose Tolerance Test，OGTT)是一種檢查血糖調節功能的方法，其透過口服葡萄糖來觀察血 糖濃度的變動，以檢測血糖調節功能是否正常。

在正常情況下，口服的葡萄糖會幾乎全部被腸道吸收，造成血糖濃度會迅速上升。針對急速上升的血糖濃度，若血糖調節機制運作正常的情況下，會分泌出胰島素以促進細胞組織對於血液中葡萄糖的利用。據此，血糖濃度的變動的時程大略分為兩時期，第一時期為口服葡萄糖後，血糖濃度會在約30至60分鐘時達到高峰，但其峰值一般不超過200mg/Dl。第二階段為血糖濃度到達高峰後下降，約在2小時降低至接近正常水準的血糖濃度。

然而，若患有糖尿病的情況下，由於受測者的葡萄糖耐受性的功能低下，在口服葡萄糖後，血糖濃度的峰值會超過200mg/dL。此外，血糖濃度的高峰也會有延遲的情況，而遲遲無法回復至正常的血糖濃度水平。

在本次試驗中，將30隻小鼠每組10隻分為三組，三組分別為對照組、實驗組1及實驗組2。首先進行連續14天的灌食。對照組僅灌食水，實驗組1及實驗組2則分別灌食劑量為10及20mg/kg mouse的HEA，每次灌食體積為10mL/kg/day。

經連續14天的灌食後，進行OGTT的檢測。每組C57BL/6JNarl小鼠禁食16小時後，自尾端採集血液樣本，以市售的血糖機(Glucosure II,ApexBio Inc.,Taiwan)搭配血糖測試片(葡萄糖氧化酵素法)檢測空腹(0分鐘)血糖值。接著，每組小鼠以管餵方式給予葡萄糖溶液(2g/kg)。於管餵後30、60及120分鐘，對每組小鼠以上述相同方式檢測其血糖濃度。

統計分析方法：

實驗結果以Mean ±SEM表示，以Student’ st-test進行實驗組1及實驗組2分別與對照組進行比較分析。

實驗結果：

實驗結果的血糖增量值顯示於表1，並據以繪製為第一圖。根據第一圖120分鐘血糖上升曲線，統計曲線下面積(iAUC120min)繪製為第二圖。

結果評估：

根據表1，對照組、實驗組1及實驗組2以餵食葡萄糖溶液前(0分鐘)的血糖值為基準，在30分鐘測量的血糖增量值(blood glucose increment)分別為253.4±12.4、210.2±22.2及209.2±15.5，在60分鐘測量的血糖增量值分別為156.2±10.5、114.7±8.8及125.1±10.6，在120分鐘測量的血糖增量值分別為66.3±4.9、61.5.±6.0及58.1±6.0。實驗組1的60分鐘所測得的血糖增量值，在統計學上顯著低於對照組的血糖增量值。實驗組2則是30與60分鐘所測得的血糖增量值，在統計學上皆顯著低於對照組的血糖增量值。從第一圖也可以清楚看出實驗組1及實驗組2的血糖增量值的曲線，明顯低於對照組的曲線。

同樣地根據表1，對照組、實驗組1及實驗組2的120分鐘血糖上升曲線下面積(簡稱iAUC120分鐘)分別為16730±824、13315±1053、13647±944。實驗組1及實驗組2的120分鐘血糖上升曲線下面積在統計學上皆顯著少於對照組的面積，從第二圖也可明顯得出此結果。

據此，從表1、第一圖及第二圖的實驗結果來看，HEA可顯著降低小鼠餵食葡萄糖後的血糖增量值，HEA對於血糖調節具有活性。此結果亦說明與HEA具類似結構的腺苷類似物對於調節血糖有助益，而開發出腺苷化物應用於人類糖尿病患者的預防或/及治療相關的醫藥用途。針對其他的代謝疾病也提供另一種新穎的治療方式的選擇。

Claims (7)

1. 一種具下列化學式(II)的N6-(2-羥乙基)腺苷(N6-(2-hydroxyethyl)-adenosine,HEA)的化合物或其醫藥可接受之鹽用於製備一預防及/或治療糖尿病之醫藥組合物的用途；
2. 如請求項1所述之用途，其中該醫藥組合物包含該化學式(II)的化合物及一醫藥可接受之載劑。
3. 如請求項1所述之用途，其中該化學式(II)的化合物的一有效量為45至100mg/60kg體重/天。
4. 如請求項1所述之用途，其中該醫藥可接受之載劑為水、醇、甘油、二甲亞碸、羧甲基纖維素、植物油、有機酯、有機酸、鹽水溶液、電解質水溶液、或其組合。
5. 如請求項1所述之用途，其中該醫藥組合物進一步包含添加劑，其為賦型劑、防腐劑、稀釋劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、吸收促進劑、甜味劑或其組合。
6. 如請求項1所述之用途，其中該醫藥組合物為一錠劑、膠囊、顆粒劑、散劑、溶液劑、糖漿劑、懸液劑乳劑或注射劑。
7. 如請求項1所述之用途，其中該醫藥組合物的施予途徑為口服、舌下、黏膜吸收、皮膚外塗、注射或噴霧吸入。