SK14642002A3

SK14642002A3 - Kombinované farmaceutické prostriedky obsahujúce antagonistu AT1-receptora a/alebo inhibítor HMG-CoA reduktázy a/alebo ACE inhibítor

Info

Publication number: SK14642002A3
Application number: SK1464-2002A
Authority: SK
Inventors: Gasparo Marc De; Kurt C. Graves
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-04-12
Filing date: 2001-04-10
Publication date: 2003-05-02
Also published as: HUP0400475A2; IL152079A0; CZ20023381A3; AR032152A1; US20040023840A1; MXPA02010090A; EP1326604A2; WO2001076573A2; NO20024921L; PL365696A1; BR0109966A; JP2003530342A; AU2001258323A1; CN1651087A; KR20020089433A; PE20020229A1; RU2298418C2; CN1440283A; HUP0400475A3; ZA200208203B

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka kombinovaných farmaceutických prostriedkov ktoré obsahujú aspoň dve látky zo skupiny zahŕňajúcej antagonistu ΑΤχ-receptora, inhibitor HMG-CoA reduktázy a ACE inhibitor.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka kombinácie aspoň dvoch zložiek terapeutickej kombinácie zvolených zo skupiny zahŕňajúcej:

(i) antagonistu ΑΤχ-receptora alebo antagonistu ΑΤχ-receptora kombinovaného s diuretikom alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnú soľ, (ii) inhibitor HMG-CoA reduktázy alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a (iii) ACE inhibitor alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ na použitie na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie ochorenia alebo stavu zvolených zo skupiny zahŕňajúcej hyperlipidémiu a dyslipidémiu, aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, napr. chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežitie po infarkte myokardu (MI), koronárne srdcové ochorenie, hypertenziu v starobe, familiárnu dyslipidemickú hypertenziu a remodeláciu po hypertenzii (antiproliferatívny účinok kombinácie), všetkých týchto ochorení alebo stavov spojených s alebo bez hypertenzie, a ďalej na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie mŕtvice, porúch erekcie a cievneho ochorenia.

Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie ochorenia alebo stavu zvolených zo skupiny zahŕňajúcej hyperlipidémiu a dyslipidémiu, aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, napr. chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežitie po infarkte myokardu, koronárne srdcové ochorenie, hypertenziu v starobe, familiárnu dyslipidemickú hypertenziu a remodeláciu po hypertenzii (antiproliferatívny účinok kombinácie), všetkých týchto ochorení alebo stavov spojených s alebo bez hypertenzie, a ďalej na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie mŕtvice, porúch erekcie a cievneho ochorenia, obsahujúcej :

(a) kombináciu aspoň dvoch zložiek terapeutických kombinácií zvolených zo skupiny zahŕňajúcej:

(i) antagonistu ΑΤχ-receptora alebo antagonistu ΑΤχ-receptora kombinovaného s diuretikom alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijatelnú sol, (ii) inhibítor HMG-CoA reduktázy alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol a (iii) ACE inhibítor alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a (b) nosič.

Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu prevencie, oddialenia progresie alebo liečenia endoteliálnej dysfunkcie s alebo bez hypertenzie, zahŕňajúceho podávanie účinného množstva antagonistu ΑΤχ-receptora alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo kombinácie antagonistu ΑΤχ-receptora a diuretika alebo ich farmaceutický prijateľných solí teplokrvnému živočíchovi, vrátane človeka, ktorý to potrebuje.

Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu prevencie, oddialenia progresie alebo liečenia endoteliálnej dysfunkcie s alebo bez hypertenzie, zahŕňajúceho podávanie účinného množstva inhibítora HMG-CoA reduktázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli teplokrvnému živočíchovi, vrátane človeka, ktorý to potrebuj e.

Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu prevencie, oddialenia progresie alebo liečenia endoteliálnej dysfunkcie s alebo bez hypertenzie, zahŕňajúceho podávanie účinného množstva ACE inhibítora alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli teplokrvnému živočíchovi, vrátane človeka, ktorý to potrebuje.,

Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu prevencie, oddialenia progresie alebo liečenia endoteliálnej dysfunkcie s alebo bez hypertenzie, zahŕňajúceho podávanie farmaceutickej kompozície obsahujúcej aspoň dve terapeutické činidlá zvolené zo skupiny zahŕňajúcej:

(i) antagonistu ΑΤχ-receptora alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, (ii) inhibítor HMG-CoA reduktázy alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a (iii) ACE inhibítor alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ teplokrvnému živočíchovi, vrátane človeka, ktorý to potrebuje.

Predložený vynález sa ďalej týka použitia (a) buď (i) antagonistu ATi-receptora alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, (ii) inhibítora HMG-CoA reduktázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo (iii) ACE inhibítora alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli;

alebo (b) kombinácie (i) antagonistu ATi-receptora alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, (ii) inhibítora HMG-CoA reduktázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo (iii) ACE inhibítora alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, na prípravu liečiva na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie (a) ochorenia alebo stavu zvolených zo skupiny zahŕňajúcej hyperlipidémiu a dyslipidémiu, aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, napr. chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežitie po infarkte myokardu, koronárne srdcové ochorenie, hypertenziu v starobe, familiárnu dyslipidemickú hypertenziu a remodeláciu po hypertenzii (antiproliferatívny účinok kombinácie), všetkých týchto ochorení alebo stavov spojených s alebo bez hypertenzie; alebo (β) endoteliálnej dysfunkcie s alebo bez hypertenzie; a (γ) mŕtvice, porúch erekcie a cievneho ochorenia.

Pod pojmom antagonisty ΑΤχ-receptorov (nazývané ciež ako antagonisty receptora pre angiotenzín II) sa chápu tie účinné zlúčeniny, ktoré sa viažu na receptor subtypu ATi receptorov pre angiotenzín II, avšak nevedú k aktivácii receptora. V dôsledku inhibície ATy-receptora sa môžu tieto antagonisty použiť napríklad ako antihypertenzíva alebo na liečenie kongestívneho zlyhania srdca.

Trieda antagonistov ATi-receptora zahŕňa zlúčeniny rozličných štruktúrnych vlastností, obzvlášť výhodnými sú nepeptidoví antagonisty. Napríklad sa môžu uviesť zlúčeniny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej valsartan, losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, zlúčeninu s označením E-1477 nasledujúceho vzorca

zlúčeninu s označením SC-52458 nasledujúceho vzorca

a zlúčeninu s označením ZD-8731 nasledujúceho vzorca

N ' NH \ /

N = N a, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnú soľ.

Výhodnými antagonistami ATi-receptora sú tie prostriedky, ktoré sú na trhu, najvýhodnejší je valsartan alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

Diuretikom je napríklad tiazidový derivát zvolený zo skupiny zahŕňajúcej chlórtiazid, hydrochlórtiazid, metylclotiazid a chlórtalidón. Najvýhodnejší je hydrochlórtiazid.

Výhodnou zložkou kombinácie označovanou termínom antagonista ATi-receptora kombinovaný s diuretikom je kombinácia valsartanu alebo losartanu alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnej soli a hydrochlórtiazidu.

Pojmom inhibítory HMG-CoA reduktázy (tiež nazývanej ako inhibítory p-hydroxy-p-metylglutaryl-koenzým A reduktázy) sa myslia tie účinné zlúčeniny, ktoré sa môžu použiť na zníženie hladín lipidov, vrátane cholesterolu, v krvi.

Trieda inhibítorov HMG-CoA reduktázy zahŕňa zlúčeniny rozličných štruktúrnych vlastností. Môžu sa uviesť napríklad zlúčeniny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej atorvastatín, cerivastatín, fluvastatín, lovastatín, pitavastatín (skôr itavastatín), pravastatín, rosuvastatín a simvastatín a, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnú soľ.

Výhodnými inhibítormi HMG-CoA reduktázy sú tie prostriedky, ktoré sú na trhu, najvýhodnejšie sú fluvastatín, atorvastatín, pitavastatín alebo simvastatín alebo ich farmaceutický prijateľná sol.

Prerušenie enzymatickej degradácie angiotenzínu I na angiotenzín II s tzv. ACE inhibítormi (tiež nazývané ako inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu) je úspešný variant regulácie krvného tlaku, a tým tiež dostupnou terapeutickou metódou na liečenie kongestívneho zlyhania srdca.

Trieda ACE inhibítorov zahŕňa zlúčeniny rozličných štruktúrnych vlastností. Je možné uviesť napríklad zlúčeniny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej alacepril, benazepril, benazeprilát, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilát, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril a trandolapril a, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnú soľ.

Výhodnými ACE inhibítormi sú prostriedky dostupné na trhu, najvýhodnejšie sú benazepril a enalapril.

Výhodná kompozícia obsahuje kombináciu (i) antagonistu ATi-receptora valsartanu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a (ii) inhibítora HMG-CoA reduktázy zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej fluvastatín, atorvastatín pitavastatín a simvastatín a, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľné soli.

Najvýhodnejšia je kompozícia ktorá obsahuje (i) valsartan alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a (ii) pitavastatín alebo simvastatín alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnú sol.

Podobne výhodná je zodpovedajúca kompozícia, v ktorej sa valsartan nahradí kombináciou valsartanu s hydrochlórtizidom.

Výhodná kompozícia obsahuje kombináciu (i) antagonistu A1j-receptora valsartanu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a (ii) ACE inhibítora benazeprilu alebo enalaprilu alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnej soli.

Výhodná kompozícia obsahuje kombináciu (i) inhibítora HMG-CoA reduktázy zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej fluvastatín, atorvastatín, pitavastatín a simvastatín alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnej solí a (ii) ACE inhibítora benazeprilu alebo enalaprilu alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnej soli.

Najvýhodnejšia je kompozícia ktorá obsahuje (i) pitavastatín alebo simvastatín alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnú soľ a (ii) benazapril alebo enalapril alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnú soľ.

Podobne výhodná je zodpovedajúca kompozícia, v ktorej sa valsartan nahradí kombináciou valsartanu s hydrochlórtiazidom.

Štruktúru účinných látok uvedených skôr a ďalej pod svojimi generickými alebo obchodnými názvami je možné zistiť z aktuálneho vydania štandardného kompédia The Merck Index alebo z databáz, napríklad z Patents International (napr. IMS World Publications). Ich príslušný obsah je tu týmto zahrnutý odkazom. Ľubovoľný odborník v odbore je plne schopný identifikovať účinné látky a, na základe týchto odkazov, je tiež plne schopný pripraviť a testovať farmaceutické indikácie a vlastnosti v rámci štandardných testovacích modelov, ako in vitro, tak in vivo.

Príslušné účinné látky alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu tiež použiť vo forme solvátu, ako je hydrát, alebo môžu zahŕňať ďalšie rozpúšťadlá použité na kryštalizáciu.

Zlúčeniny, ktoré sa majú kombinovať, môžu byť prítomné vo forme farmaceutický prijateľných solí. Ak tieto zlúčeniny majú napríklad aspoň jedno zásadité centrum, môžu tvoriť adičné soli s kyselinou. Príslušné adičné soli s kyselinou sa môžu tiež vytvoriť, ak majú, ak je to žiaduce, prítomné ďalšie zásadité centrum. Zlúčeniny ktoré obsahujú kyselinovú skupinu, napr. skupinu COOH, môžu tiež tvoriť soli so zásadami.

Farmaceutické účinky vyvolané podávaním predstaviteľov tried antagonistov ATi-receptorov, respektíve ACE inhibítorov, alebo kombinácie účinných látok použitých podľa predloženého vynálezu sa môžu demonštrovať napríklad pomocou zodpovedajúcich farmakologických modelov známych v príslušnom odbore. Odborník v príslušnom odbore je na preukázanie v predchádzajúcom texte a ďalej uvedených indikácií a priaznivých účinkov plne schopný zvoliť relevantný živočíšny testovací model.

Potvrdilo sa, že endoteliálna dysfunkcia je kritickým faktorom u cievnych ochorení. Endotel hrá dvojakú úlohu ako zdroj rôznych hormónov alebo vedľajších produktov s opačnými účinkami: vazodilatácia a vazokonštrikcia, inhibícia alebo podpora rastu, fibrinolýza alebo trombogenéza, produkcia antioxidantov alebo oxidačných činidiel. Správny model na zhodnotenie účinností kardiovaskulárnej terapie predstavujú živočíchy s genetickou predispozíciou k hypertenzii s endoteliálnou dysfunkciou.

Endoteliálna dysfunkcia je charakterizovaná napríklad zvýšeným oxidatívnym stresom, spôsobujúcim znížený oxid dusnatý, zvýšené faktory zapájajúce sa do koagulácie alebo fibrinolýzy, ako sú inhibítor plazminogénového aktivátora 1 (PAI-1), tkanivový faktor (TF), tkanivový aktivátor plazminogénu (tPa), zvýšenie adhéznych molekúl, ako sú ICAM a VCAM, zvýšenie rastových faktorov, ako sú bFGF, TGFb, PDGF, VEGF, všetkých faktorov spôsobujúcich bunkový rast, zápal a fibrózu.

Liečenie napríklad endoteliálnej dysfunkcie sa môže ukázať na nasledujúcom farmakologickom teste:

Materiály a metódy

Samčie 20 až 24 týždňov staré krysy, SHR, získané od RCC Ltd (Fullingsdorf, Švajčiarsko) sa chovali v miestnosti s kontrolou teploty a svetla s voľným prístupom k potrave krýs (Nafag 9331, Gossau, Švajčiarsko) a k vode z kohútika. Pokus sa uskutočňoval v súlade so smernicami NIH a schválený bol Kantonálnym veterinárnym úradom (Bew 161, Kantonales Veterinäramt, Liestal, Švajčiarsko) . Všetky krysy sa liečili inhibítorom NO syntázy L-NAME (Sigma Chemicals) podávaným v pitnej vode (50 mg/1) počas 12 týždňov. Priemerná denná dávka L-NAME vypočítaná zo spotrebovanej vody predstavovala 2,5 mg/kg/deň (rozsah 2,1 až 2,7).

Krysy sa rozdelili do piatich skupín: skupina 1 - kontrola (n = 40) ; skupina 2 - valsartan (val5, 5 mg/kg/deň; n = 40) ;

skupina 3 - enalapril (enal, 1 mg/kg/deň; n = 30) ; skupina 4 kombinácia (enalvalô) enalaprilu (1 mg/kg/deň) a valsartanu (5 mg/kg/deň); (n = 30) a skupina 5 - valsartan (val50, 50 mg/kg/deň; n = 30). Lieky sa podávali v pitnej tekutine. Dávka enalaprilu sa zvolila z práce Sweet a kol., (1987) ukazujúcej významne zvýšené prežitie u krýs s liečeným infarktom myokardu. Presorický účinok 1 mg/kg Ang II získaný u kontrolných normotenzívnych krýs bol po liečení valsartanom v dávke’ 5, prípadne 50 mg/kg/deň znížený o 49%, prípadne 73% (Gervais a kol., 1999). Odozva na Ang I injekčné podaného krysám Wistar Kyoto predtým liečených 1 mg/kg/deň enalaprilu alebo 5 mg/kg/deň valsartanu bola podobná.

Telesná hmotnosť sa merala každý týždeň. Systolický krvný tlak a srdcové frekvencie sa zaznamenávali pomocou chvostovej manžetovej pletysmografie 3 a 2 týždne pred započatím štúdie a v 2 týždňoch po podávaní liečiva. Moč sa zhromažďoval počas 24 hodín od krýs chovaných v individuálnych (metabolických) klietkach, týždeň pred započatím liečby a v týždňoch 4 a 12 na stanovenie objemu a proteínov, kreatinínu, sodíka a draslíka pomocou štandardných laboratórnych metód. V rovnakých termínoch sa odoberali krvné vzorky z retroorbitálneho plexu (maximálne 1 ml) na stanovenie kreatinínu, Na⁺ a K⁺.

Desať krýs z každej skupiny sa v 4 týždňoch usmrtilo pre odobratie obličiek a srdca na morfologickú analýzu. Zvyšné krysy sa usmrtili v 12 týždňoch. Hmotnosť srdca a obličiek sa zaznamenávala. Testovanie terminálnych krvných vzoriek sa uskutočnilo v 5% kyseline etyléndiamíntetraoctovej (EDTA) v 4 (morfometrická štúdia) a 12 (koniec štúdie) týždňoch na aldosterón, stanovovanom rádioimunologickou analýzou pomocou súpravy DPC coat-a-count aldosterone-RIA (Bílhlmann, Švajčiarsko).

Štatistická analýza

Všetky údaje sa vyjadrili ako stredná hodnota ± štandardná chyba merania (SEM). Štatistická analýza sa uskutočnila pomocou jednocestnej ANOVA, nasledovanej Duncanovým mnohonásobným poradovým testom a Newman-Keulsovým testom, na porovnanie medzi rôznymi skupinami. Výsledky s hodnotou pravdepodobnosti menšou ako 0,05 sa považovali za štatisticky významné.

Výsledky

Ako liečenie valsartanom, tak enalaprilom, dokonca v dávkach neznižujúcich krvný tlak, viedlo k významným zlepšeniam miery prežitia (67% prípadne 55%). Kombinácia blokátora AT-receptora a ACE inhibítora viedla dokonca k významnejšiemu zvýšeniu miery prežitia na 85%. K tomuto priaznivému účinku znova došlo bez ovplyvnenia krvného tlaku, ktorý zostal asi 275 mmHg. Vysoká dávka valsartanu (50 mg/kg), ktorá významne znižovala zvýšenie krvného tlaku (systolický krvný tlak vyšší ako 250 mmHg), viedla k miere prežitia 95%. Neliečené zvieratá s chronickou blokádou NO syntázy vykazovali mieru mortality vo výške 63% v priebehu 12 týždňov.

Vysoká mortalita u neliečených zvierat sa môže pripísať hlavne objaveniu malígnej hypertenzie a endoteliálnej dysfunkcie. Viac ako aditívny účinok na prežitie u blokátora A.T;-receptora a ACE inhibítora v dávkach neznižujúcich krvný tlak sa môže pripísať ku kompletnejšej blokáde tkanivových RAS, nezávisle od akéhokoľvek účinku na krvný tlak.

Prekvapujúco sa pozorovalo, že blokáda RAS nízkymi dávkami valsartanu a enalaprilu v tomto modeli zvyšovala prežitie napriek perzistentnej dysfunkcii obličiek a vysokému krvnému tlaku. Nepozorovalo sa žiadne zníženie proteinúrie a žiadne zmenšenie obličkových lézií. Obličkové a srdcové sekcie vykazovali glomerulosklerózu, fibrinoidnú nekrózu a fibrózu. Tieto výsledky zreteľne ukazovali, že prežitie krýs SHR s endoteliálnou dysfunkciou je nezávislé od účinku liečby znižujúceho krvný tlak a môže byť spôsobené priamym účinkom na endotel.

Zlepšenie regresie aterosklerózy bez ovplyvnenia hladín sérových lipidov sa môže ukázať napríklad pomocou živočíšneho modelu, ako sa opísalo v H. Kano a kol., Biochemical and Biophysical Research Communications 259, str. 414 až 419 (1999).

Skutočnosť, že zlúčeniny alebo kombinácie podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť na regresiu aterosklerózy vyvolanej cholesterolovou diétou, sa môže ukázať pomocou testovacieho modelu opísaného napríklad v C. Jiang a kol., Br. J. Pharmacol. (1991), 104, str. 1033 až 1037.

Skutočnosť, že zlúčeniny alebo kombinácie podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť na liečenie zlyhania obličiek, najmä chronického zlyhania obličiek, sa môže ukázať pomocou testovacieho modelu opísaného napríklad D. Cohenom a kol. v Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32: str. 87 až 99 (1998).

Ďalšími priaznivými účinkami aplikácie kompozícií podľa predloženého vynálezu je skutočnosť, že nižšie dávky jednotlivých liečiv kombinované podľa predloženého vynálezu je možné použiť na zníženie dávky, dávky napríklad nemusia byť často len nižšie, avšak tiež sa môžu podávať menej často, alebo ich sa môžu použiť s cieľom obmedziť výskyt vedľajších účinkov. Toto je v súlade s požiadavkami liečených pacientov.

Ešte prekvapujúcejšie je experimentálne zistenie, že kombinované podávanie kombinácie podlá predloženého vynálezu vedie k priaznivému, najmä synergickému (to znamená vyššiemu ako aditívnemu) účinku, ďalej k priaznivým účinkom, ktoré sú výsledkom kombinovanej liečby a ďalším prekvapujúcim priaznivým účinkom v porovnaní s monoterapiou, v priebehu ktorej sa podáva len jedna z farmaceutický účinných zlúčenín použitých v rámci tu opísanej kombinácie.

Ešte prekvapujúcejšie je najmä experimentálne zistenie, že kombinácia podľa predloženého vynálezu vedie k priaznivým, najmä synergickým, terapeutickým účinkom, avšak tiež k priaznivým účinkom, ktoré sú výsledkom kombinovanej liečby, ako sú prekvapujúce predĺženie účinnosti, širšie spektrum terapeutického ošetrenia a prekvapujúce priaznivé účinky na ochorenia a stavy, ako sa špecifikovali v predchádzajúcom texte a ďalej.

Ďalším priaznivým účinkom podávania kompozície podľa predloženého vynálezu je skutočnosť, že sa môžu nižšie dávky jednotlivých liečiv kombinovaných podľa predloženého vynálezu použiť na zníženie, dávok, dávky, napríklad nemusia byť len nižšie, avšak môžu sa tiež podávať menej často, alebo sa môžu použiť s cieľom obmedziť výskyt vedľajších účinkov. Toto je v súlade s požiadavkami liečených pacientov.

Výhodne sa môžu terapeuticky účinné množstvá účinných činidiel v súlade s kombináciou podľa predloženého vynálezu spoločne podávať súbežne alebo postupne v ľubovoľnom poradí, oddelene alebo v pevnej kombinácii.

Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu, ako sa opísali skôr a ďalej, sa môže použiť na súbežné podávanie alebo postupné podávanie v ľubovoľnom poradí, na oddelené podávanie alebo ako pevnú kombináciu.

Predložený vynález sa týka tiež kit of parts, napríklad v tom zmysle, že zložky kombinované podľa vynálezu sa môžu dávkovať nezávisle alebo pomocou rôznych pevných kombinácií s rozdielnymi množstvami zložiek, to znamená súbežne alebo v rôznych termínoch. Kit of parts sa môže potom podávať napríklad súbežne alebo rovnomerne rozložené v čase, to znamená v rôznych termínoch a s rovnakými alebo rozdielnymi intervalmi pre akúkoľvek zložku kit of parts. Výhodne sa intervaly zvolia tak, že účinok na liečené ochorenie alebo stav je pri kombinovanom použití vyšší ako účinok, ktorý sa môže dosiahnuť použitím len ktorejkoľvek jednej zo zložiek.

Vynález sa ďalej týka obchodného balenia obsahujúceho kombináciu podľa predloženého vynálezu spoločne s návodom na súbežné, oddelené alebo postupné podávanie.

Tieto farmaceutické prostriedky sú na enterálne, ako je orálne, a tiež na rektálne alebo parenterálne podávanie homeotermom, a zahŕňajú prostriedky, ktoré obsahujú farmakologicky účinnú zlúčeninu buď samotnú alebo spolu s bežnými farmaceutickými pomocnými látkami. Farmaceutické prostriedky napríklad obsahujú asi od 0,1% do 90%, výhodne od asi 1% do asi 80%, účinnej zlúčeniny. Farmaceutické prostriedky na enterálne alebo parenterálne, a tiež na očné podávanie sú napríklad v jednotkovej dávkovacej forme, ako sú potiahnuté tablety, kapsuly alebo čapíky a tiež ampulky. Tieto sa pripravujú známymi spôsobmi, napríklad pomocou bežného miešania, granulácie, poťahovania, solubilizačných alebo lyofilizačných procesov. Tak sa môžu farmaceutické prostriedky na orálne podávanie získať zmiešaním účinnej zlúčeniny s pevnými pomocnými látkami, ak je to žiaduce, granuláciou získanej zmesi a, ak je to žiaduce alebo nutné, spracovaním zmesi alebo granulátu do podoby tabliet alebo potiahnutých tabletových jadier, po pridaní vhodných pomocných látok.

Dávka účinnej zlúčeniny môže závisieť od rôznych faktorov, ako sú spôsob podávania, druh homeoterma, vek a/alebo konkrétny sta.v.

Výhodnými dávkami účinnej látky vo farmaceutickej kombinácii podľa vynálezu sú terapeuticky účinné dávky, najmä tie, ktoré sú komerčne dostupné.

V prípade orálneho podávania je približná denná dávka predbežne stanovená vo výške od asi 1 mg do asi 360 mg u pacienta s hmotnosťou asi 75 kg.

Dávka účinnej zlúčeniny môže závisieť od rôznych faktorov, ako sú spôsob podávania, druh homeoterma, vek a/alebo konkrétny stav.

Valsartan, ako predstaviteľ triedy antagonistov Alý-receptora, sa bude podávať v podobe vhodnej jednotkovej dávkovacej formy, napríklad kapsuly alebo tablety, a bude obsahovať terapeuticky účinné množstvo, napr. od asi 20 do asi 320 mg, valsartanu, ktoré sa môže podávať pacientom. Účinná látka sa môže podávať až trikrát denne, zo začiatku napríklad v dennej dávke 20 mg alebo 40 mg valsartanu, cez zvýšenie na 80 mg denne a ďalej na 160 mg denne až 320 mg ' denne. Výhodne sa valsartan podáva dvakrát denne v dávke 80 mg, prípadne 160 mg. Príslušné dávky je možné užívať napríklad ráno, na obed alebo večer.

V prípade inhibítorov HMG-CoA reduktázy sú vhodnými jednotkovými dávkovacími formami inhibítorov HMG-CoA reduktázy napríklad tablety alebo kapsuly, ktoré obsahujú napríklad od asi 5 mg do asi 120 mg, výhodne ak sa použije fluvastatín, napríklad 20 mg, 40 mg alebo 80 mg (ekvivalent volnej kyseliny) fluvastatínu podávaného napríklad raz denne.

V prípade ACE inhibítorov sú vhodnými jednotkovými dávkovacími formami ACE inhibítorov napríklad tablety alebo kapsuly, ktoré obsahujú napríklad od asi 5 mg do asi 20 mg, výhodne 5 mg, 10 mg, 20 mg alebo 40 mg, benazeprilu; od asi 6,5 mg do asi 100 mg, výhodne 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg alebo 100 mg, captoprilu; od asi 2,5 mg do asi 20 mg, výhodne 2,5 mg, 5 mg, 10 mg alebo 20 mg, enalaprilu; od asi 10 mg do asi 20 mg, výhodne 10 mg alebo 20 mg, fosinoprilu; od asi 2,5 mg do asi 4 mg, výhodne 2 mg alebo 4 mg, perindoprilu; od asi 5 mg do asi 20 mg, výhodne 5 mg, 10 mg alebo 20 mg, quinaprilu; alebo od asi 1,25 mg do asi 5 mg, výhodne 1,25 mg, 2,5 mg alebo 5 mg, ramiprilu. Výhodné je t.i.d. podávanie.

Výhodné sú najmä nízkodávkové kombinácie.

Nasledujúce príklady ilustrujú v predchádzajúcom texte opisovaný vynález, avšak nijako neobmedzujú rozsah predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Filmom potiahnuté tablety

Zložky	Množstvo na j ednotku (mg)	Štandardy
Granulácia
Valsartan [= účinná látka]	80, 00
Mikrokryštalická celulóza/ Avicel PH 102	54, 00	NF, Ph. Eur
Crospovidón	20, 00	NF, Ph. Eur
Koloidná bezvodá silika / koloidný oxid kremičitý / Aerosil 200	0, 75	Ph. Eur/ NF
Stearát horečnatý	2,5	NF, Ph. Eur
Miešanie
Koloidná bezvodá silika / koloidný oxid kremičitý / Aerosil 200	0, 75	Ph. Eur/ NF
Stearát horečnatý	2,00	NF, Ph. Eur
Poťahovanie
Purifikovaná voda	-
DIOLACK pále red 00F34899	7, 00
Celková hmota tablety	167,00

V priebehu spracovania odstránená.

Filmom potiahnutá tableta sa pripraví napríklad nasledovne:

Zmes valsartanu, mikrokryštalickej celulózy, crospovidónu, časti koloidnej bezvodej siliky/koloidného oxidu kremičitého/Aerosil 200, oxidu kremičitého a stearátu horečnatého sa predmieša v difúznom mixéri a potom preoseje pomocou preosievacieho mlyna. Výsledná zmes sa znova predmieša v difúznom mixéri, zhutní vo valcovom kompaktéri a potom preoseje pomocou preosievacieho mlyna. K výslednej zmesi sa pridá zvyšok koloidnej bezvodej siliky/koloidného oxidu kremičitého/Aerosil 200 a v difúznom mixéri sa vytvorí výsledná zmes. Celá zmes sa stláča v rotačnom tabletovacom zariadení a tablety sa poťahujú filmom s použitím prostriedku Diolack pále red v perforovanej panvici.

Príklad 2

Filmom potiahnuté tablety

Zložky	Množstvo na jednotku (mg)	Štandardy
Granulácia
Valsartan [= účinná látka]	160,00
Mikrokryštalická celulóza/ Avicel PH 102	108,00	NF, Ph. Eur
Crospovidón	40,00	NF, Ph. Eur
Koloidná bezvodá silika / koloidný oxid kremičitý / Aerosil 200	1,50	Ph. Eur/ NF
Stearát horečnatý	5, 00	NF, Ph. Eur
Miešanie
Koloidná bezvodá silika / koloidný oxid kremičitý / Aerosil 200	1,50	Ph. Eur/ NF
Stearát horečnatý	4, 00	NF, Ph. Eur
Poťahovanie
Opadry Light Brown 00F33172	10, 00
Celková hmota tablety	330,00

Filmom potiahnutá tableta sa pripraví napríklad ako opisuje príklad 1.

Príklad 3

Filmom potiahnuté tablety

Zložky	Množstvo na j ednotku (mg)	Štandardy
Jadro: Interná fáza
Valsartan [= účinná látka]	40, 00
Silika, koloidná bezvodá (koloidný oxid kremičitý) [= glidant]	1,00	Ph. Eur, USP/NF
Stearát horečnatý [= lubrikant]	2, 00	USP/NF
Crospovidón [dezintegračné činidlo]	20, 00	Ph. Eur
Mikrokryštalická celulóza [= spojivo]	124,00	USP/NF
Externá fáza
Silika, koloidná bezvodá (koloidný oxid kremičitý) [= glidant]	1, 00	Ph. Eur, USP/NF

Stearát horečnatý [= lubrikant]	2,00	USP/NF
Poťahovanie filmom
Opadry® brown 00F 16711*¹	9,40
Purifikované voda**¹	-
Celková hmota tablety	199,44

¹ Zloženie farbiva Opadry® brown OOF16711 uvádza tabuľka ďalej. ’’ V priebehu spracovania odstránená.

Zloženie Opadry®:

Látka	Približné %· kompozície
Oxid železa, čierny (C.I. č. 77499, E 172)	0,50
Oxid železa, hnedý (C.I. č. 77499, E 172)	0,50
Oxid železa, červený (C.I. č. 77491, E 172)	0,50
Oxid železa, žltý (C.I. č. 77492, E 172)	0,50
Macrogolum (Ph. Eur)	4, 00
Oxid titaničitý (C.I. č. 77891, E 171)	14,00
Hypromelóza (Ph. Eur)	80, 00

Filmom potiahnutá tableta sa pripraví napríklad ako opisuje príklad 1.

Príklad 4

Kapsula

Zložky	Množstvo na j ednotku (mg)
Valsartan [= účinná látka]	80, 00
Mikrokryštalická celulóza	25, 10
Crospovidón	13, 00
Povidón	12,50
Stearát horečnatý	1,30
Nátriumlaurylsulfát	0, 60
Puzdro
Oxid železa, červený (C.I. č. 77491, EC č. E 172)	0, 123
Oxid železa, žltý (C.I. č. 77492, EC č. E 172)	0, 123
Oxid železa, čierny (C.I. č. 77499, EC č. E 172)	0, 245
Oxid titaničitý	1,540
Želatína	74,969
Celková hmota kapsuly	209,50

Kapsuly sa pripravia napríklad nasledovne:

Granulácia/sušenie

Valsartan a mikrokryštalická celulóza sa granulujú pomocou rozprašovania v granulátore s fluidným lôžkom s granulačným roztokom, ktorý sa skladá z povidónu a nátriumlaurylsulfátu rozpustených v purifikovanéj vode. Získaný granulát sa suší v sušičke s fluidným lôžkom.

Mletie/Miešanie

Suchý granulát sa melie spolu s crospovidónom a stearátom horečnatým. Hmota sa potom mieša v mixéri typu kónickej závitovky asi počas 10 minút.

Enkapsulácia

Prázdne, tvrdé želatínové kapsuly sa plnia miešanými objemnými granulami za kontrolovanej teploty a vlhkosti. Naplnené kapsuly sa odsajú, vizuálne skontrolujú, skontroluje sa ich hmotnosť a garantuje ich oddelenie záruky kvality.

Príklad 5

Kapsuly

Zložky	Množstvo na j ednotku (mg)
Valsartan [= účinná látka]	160,00
Mikrokryštalická celulóza	50,20
Crospovidon	26, 00
Povidón	25, 00
Stearát horečnatý	2, 60
Nátriumlaurylsulfát	1,20
Puzdro
Oxid železa, červený (C.I. č. 77491, EC č. E 172)	0, 123
Oxid železa, žltý (C.I. č. 77492, EC č. E 172)	0, 123
Oxid železa, čierny (C.I. č. 77499, EC č. E 172)	0,245
Oxid titaničitý	1,540

Želatína	74,969
Celková hmota kapsuly	342,00

Kapsuly sa pripravia napríklad ako opisuje príklad 4.

Príklad 6

Tvrdá želatínová kapsula

,Zložky	Množstvo na jednotku (mg)
Valsartan [= účinná látka]	80, 00
Nátriumlaurylsulfát	0, 60
Stearát horečnatý	1,30
Povidón	12,50
Crospovidón	13, 00
Mikrokryštalická celulóza	21, 10
Celková hmota kapsuly	130,00

Príklady 7 až 11

Príklad	7	8	9	10	11
Zložky	Množstvo na jednotku (mg)	Množstvo na jednotku (mg)	Množstvo na jednotku (mg)	Množstvo na jednotku (mg)	Množstvo na j ednotku (mg)
Granulácia
Liečivá látka valsartan	80,000	160,000	40,000	320,000	320,000
Mikrokryštalická celulóza (NF, Ph.Eur.)/ Avicel PH 102	54,000	108,000	27,000	216,000	216,000
Crospovidón (NF, Ph.Eur.)	15,000	30,000	7,500	80,000	60,000
Koloidná bezvodá silika (Ph. Eur.)/Koloidný oxid kremičitý (NF)/Aerosil 200	1,500	3,000	0,750	3, 000	6, 000

Príklad	7	8	9	10	11
Zložky	Množstvo	Množstvo	Množstvo	Množstvo	Množstvo
	na	na	na	na	na
	jednotku	jednotku	j ednotku	jednotku	j ednotku
	(mg)	(mg)	(mg)	(mg)	(mg)
Stearát horečnatý, NF, Ph.Eur.	3, 000	6, 000	1, 500	10,000	12,000
Miešanie
Koloidná bezvodá silika (Ph. Eur.)/Koloidný oxid kremičitý (NF)/Aerosil 200				3,000
Stearát horečnatý, NF, Ph.Eur.	1,500	3,000	0,750	8,000	6, 000
Hmotnosť jadra/mg	155,000	310,000	77,500	640,000	620,000
Poťah	-	-	3,800	15,000	16,000

Príklad 12

Tvrdá želatínová kapsula

Zložka	Množstvo na jednotku [mg]
Kapsula
Fluvastatín-nátrium ¹¹	21,481 ²⁾
Uhličitan vápenatý	62,840
Hydrogenuhličitan sodný	2,000
Mikrokryštalická celulóza	57,220
Pregelatinizovaný škrob	41,900
Purifikovaná voda ³⁾	Q.S.
Stearát horečnatý	1, 050
Mastenec	9, 430
Výsledná hmotnosť náplne kapsuly	195,92
Puzdro kapsuly
Tvrdé želatínové puzdro kapsuly	48,500
Označovacia farba (predtlačená)
Biela farba	stopa
Červená farba	stopa

Výsledná hmotnosť kapsuly

244,42

^X) zahŕňa 2% prebytok pre vlhkosť ²⁾ 20 mg voľnej kyseliny je ekvivalentné k 21,06 mg Na soli ³⁾ čiastočne odstránená v priebehu spracovania

Príklad 13

Tvrdá želatínová kapsula

Zložka	Množstvo na jednotku [mg]
Kapsula ·
Fluvastatín-nátrium	42,962 ^{15 2)}
Uhličitan vápenatý	125,680
Hydrogenuhličitan sodný	4,000
Mikrokryštalická celulóza	114,440
Pregelatinizovaný škrob	83,800
Purifikovaná voda ³⁾	Q.S.
Stearát horečnatý	2, 100
Mastenec	18,860
Výsledná hmotnosť náplne kapsuly	391,840
Puzdro kapsuly
Tvrdé želatínové puzdro kapsuly	76, 500
Označovacia farba (predtlačená)
Biela farba	stopa
Červená farba	stopa
Výsledná hmotnosť kapsuly	468,34

^υ zahŕňa 2% prebytok pre vlhkosť ^2> 20 mg voľnej kyseliny je ekvivalentné k 21,06 mg Na scli ³⁾ čiastočne odstránené v priebehu spracovania

Príklad 14

Guľaté, lahko bikonvexné, filmom potiahnuté tablety so skosenými hranami

Zložka	Množstve na jednotku [mg]
Jadro tablety
Fluvastatín-nátrium	84,24 ²⁾

Mikrokryštalická celulóza/ jemný prášok mikrokryštalickej celulózy	111,27
Hypromeláza/hydroxypropylmetylcelulóza (Methocel K100LVP CR; HPMC100 cps)	97,50
Hydroxypropylcelulóza (Klucel HXF)	16, 25
Káliumhydrogenkarbonát/Káliumbikarbonát	8,42
Povidón	4,88
Stearát horečnatý	2,44
Hmotnosť jadra tablety	325j 00
Poťah
Predzmes poťahu - Opadry Yellow (00F22737)	9, 75
Celková hmotnosť	334,75
Voda, purifikovaná ³⁾	Q.S.

^1} 84,24 mg sodnej soli fluvastatínu je ekvivalentné k 80 mg fluvastatínovej volnej kyseliny ^2> upravené pre vlhkosť (LOD) ^3> odstránená v priebehu spracovania

Príklad 15

Guľaté, bikonvexné, filmom potiahnuté tablety so skosenými hranami

Zložka	Jednotka hmotn./obj. [mg]	Jednotka hmotn./obj. [mg]	Jednotka hmotn./obj. [mg]	Jednotka hmotn./obj. [mg]
Benazepril-hydrochlorid	5,00	10,00	20,00	40,00
Monohydrát laktózy, NF	142,00	132,00	117,00	97,00
Pregelatinizovaný škrob, NF	8, 00	8,00	8,00	8,00
Koloidný oxid kremičitý, NF (Cab-O-Sil, M-5)	1, 00	1,00	1,00	1,00
Crospovidón, NF	3, 00	3,00	3, 00	3,00
Mikrokryštalická celulóza, NF	18,00	18,00	18,00	24,25
Hydrogenovaný ricínový olej, NF Stearát horečnatý, NF	8,00	8,00	8,00	1, 75
Farba:	-			0, 50

Žltá-hnedá (suspenzia) Červená-hnedá (suspenzia)		2,00	0, 50
Purifikovaná voda, USP	stopa	stopa	stopa	stopa
Farba Opadry: Yellow Pink	8,38	8,38	8,38	8,38
Celkom	193,38	190,38	183,88	133,88

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie kombinácie aspoň dvoch zložiek terapeutických kombinácií zvolených zo skupiny zahŕňajúcej (i) antagonistu ATi-receptora alebo antagonistu ΑΤχ-receptora kombinovaného s diuretikom alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijatelnú sol, (ii) inhibítor HMG-CoA reduktázy alebo jeho farmaceutický prijatelnú soľ a (iii) ACE inhibítor alebo jeho farmaceutický prijatelnú soľ;

na prípravu liečiva na prevenciu, na oddialenie progresie alebo, liečenie ochorenia alebo stavu zvolených zo skupiny zahŕňajúcej hyperlipidémiu a dyslipidémiu, aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežitie po infarkte myokardu, koronárne srdcové ochorenie, hypertenziu v starobe, familiárnu dyslipidemickú hypertenziu a remodeláciu po hypertenzii - antiproliferatívny účinok kombinácie, všetkých týchto ochorení alebo stavov spojených s alebo bez hypertenzie, a ďalej na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie mŕtvice, porúch erekcie a cievneho ochorenia.
2. Použitie podlá nároku 1, pri ktorom sa antagonista AT₁-receptora zvolí zo skupiny zahŕňajúcej valsartan, losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, zlúčeninu s označením E-1477 nasledujúceho vzorca

COOH zlúčeninu s označením SC-52458 nasledujúceho vzorca a zlúčeninu s označením ZD-8731 nasledujúceho vzorca alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnú soľ.
3. Použitie podľa nároku 2, pri ktorom je antagonistom Alf-receptora valsartan alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
4. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 3, pri ktorom sa uvedený inhibitor HMG-CoA reduktázy zvolí zo skupiny zahŕňajúcej atorvastatín, cerivastatín, fluvastatín, lovastatín, pitavastatín, pravastatín, rosuvastatín a simvastatín alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnú soľ.
5. Použitie podľa nároku 4, pri ktorom je uvedeným inhibítorom HMG-CoA reduktázy fluvastatín, atorvastatín, pitavastatín alebo simvastatín.
6. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 5, pri ktorom sa uvedený ACE inhibitor zvolí zo skupiny zahŕňajúcej alacepril, benazepril, benazeprilát, captopril, ceronapril, cilazapril, de27 lapril, enalapril, enaprilát, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril a trandolapril alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnú soľ.
7. Použitie podľa nároku 6, pri ktorom je uvedeným ACE inhibítorom benazepril alebo enalapril alebo ich farmaceutický prijateľná spi.
8. Použitie terapeutického prostriedku zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej (i) antagonistu ATi-receptora alebo antagonistu ATi-receptora kombinovaného s diuretikom alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnú soľ, (ii) inhibítor HMG-CoA reduktázy alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a (iii) ACE inhibítor alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;

na prípravu liečiva na prevenciu, oddialenie progresie alebo, liečenie endoteliálnej dysfunkcie s alebo bez hypertenzie.
9. Farmaceutická kompozícia na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie ochorenia alebo stavu zvolených zo skupiny zahŕňajúcej hyperlipidémiu a dyslipidémiu, aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežitie po infarkte myokardu, koronárne srdcové ochorenie, hypertenziu v starobe, familiárnu dyslipidemickú hypertenziu a remodeláciu po hypertenzii - antiproiiferatívny účinok kombinácie, všetkých týchto ochorení alebo stavov spojených s alebo bez hypertenzie, a ďalej na prevenciu, oddialenie progresie alebo liečenie mŕtvice, porúch erekcie a cievneho ochorenia, vyznačuj ú c a sa t ý m, že obsahuje (a) kombináciu aspoň dvoch zložiek terapeutických kombinácií zvolených zo skupiny zahŕňajúcej:

(i) antagonistu ATi-receptora alebo antagonistu ΑΤχ-receptora kombinovaného s diuretikom alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnú sol, (ii) inhibítor HMG-CoA reduktázy alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a (iii) ACE inhibítor alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a (b) nosič.
10. Spôsob prevencie, oddialenia progresie alebo liečenia endoteliálnej dysfunkcie s alebo bez hypertenzie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie účinného množstva (a) antagonistu ATi-receptora alebo antagonistu ATi-receptora kombinovaného s diuretikom alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnej soli;

(b) inhibítora HMG-CoA reduktázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli;

(c) ACE inhibítora alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli; alebo (d) kombináciu aspoň dvoch zložiek terapeutických kombinácií zvolených zo skupiny zahŕňajúcej:

(i) antagonistu ATi-receptora alebo antagonistu ATi-receptora kombinovaného s diuretikom alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnú soľ, (ii) inhibítor HMG-CoA reduktázy alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a (iii) ACE inhibítor alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol, teplokrvnému živočíchovi, vrátane človeka, ktorý to potrebuje.