KR20020089433A - 유기화합물의 조합 - Google Patents

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KR20020089433A
KR20020089433A KR1020027013336A KR20027013336A KR20020089433A KR 20020089433 A KR20020089433 A KR 20020089433A KR 1020027013336 A KR1020027013336 A KR 1020027013336A KR 20027013336 A KR20027013336 A KR 20027013336A KR 20020089433 A KR20020089433 A KR 20020089433A
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KR
South Korea
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
combination
receptor antagonist
hypertension
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KR1020027013336A
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데가스파로마르크
그레이브스커트씨.
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노파르티스 아게
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Publication date
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Abstract

유기 화합물의 조합
본 발명은 (i) AT1-수용체 길항제 또는 이뇨제와 조합된 AT1-수용체 길항제 또는, 각 경우, 약제학적으로 허용가능한 그의 염;
(ii) HMG-Co-A 리덕타제 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염;
(iii) ACE 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 최소한 두 개의 치료적 조합의 조합물에 관한 것이다.

Description

유기화합물의 조합{Combination of Organic Compounds}
본 발명은 고혈압과 연관되거나 연관되지 않은 고지혈증 및 지질대사이상, 동맥경화증, 인슐린 내성 및 X 증상, 2형 당뇨병, 비만, 신장 장애, 신부전, 예를 들면 만성 신부전, 갑상선기능저하증, 생존 후 심근경색(MI), 관상동맥 심장 질환, 노인성 고혈압, 가족형 지질대사이상성 고혈압, 및 고혈압에 따르는 리모델링(하기 조합물의 증식억제 효과)으로 구성된 그룹으로 선택된 질병 또는 이상의 예방, 진행 지연, 치료, 더 나아가, 발작, 발기부전 및 혈관 질환의 예방, 진행 지연, 치료에 사용하기 위한
(i) AT1-수용체 길항제 또는 이뇨제와 조합된 AT1-수용체 길항제 또는 각 경우 약제학적으로 허용가능한 염,
(ii) HMG-Co-A 리덕타제 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및
(iii) ACE 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 최소한 두개의 치료적 조합 성분의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고혈압과 연관되거나 연관되지 않은 고지혈증 및 지질대사이상, 동맥경화증, 인슐린 내성 및 X 증상, 2형 당뇨병, 비만, 신장 장애, 신부전, 예를 들면 만성 신부전, 갑상선기능저하증, 생존후 심근경색(MI), 관상동맥 심장질환, 노인성 고혈압, 가족형 지질대사이상성 고혈압, 및 고혈압에 따르는 리모델링(하기 조합물의 증식억제 효과)으로 구성된 그룹으로 선택된 질병 또는 이상의 예방, 진행 지연, 치료, 더 나아가, 발작, 발기부전 및 혈관 질환의 예방, 진행 지연, 치료에 사용하기 위한
(a) (i) AT1-수용체 길항제 또는 이뇨제와 조합된 AT1-수용체 길항제 또는 각 경우 약제학적으로 허용가능한 그의 염,
(ii) HMG-Co-A 리덕타제 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및
(iii) ACE 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 최소한 두개의 치료적 조합 성분의 조합물 및
(b) 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 AT1수용체 길항제 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 AT1수용체 길항제 및 이뇨제의 조합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 이를 필요로 하는 사람을 포함하는 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는, 고혈압을 동반하거나 하지 않는 내막 기능 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 HMG-Co-A 리덕타제 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 사람을 포함하는 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는, 고혈압을 동반하거나 하지 않는 내막 기능 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 ACE 저해제 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 이를 필요로 하는 사람을 포함하는 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는, 고혈압을 동반하거나 하지 않는 내막 기능 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (i) AT1-수용체 길항제 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염,
(ii) HMG-Co-A 리덕타제 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및
(iii) ACE 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염
으로 구성된 그룹으로부터 선택된 최소한 두개의 치료제의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 사람을 포함하는 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는, 고혈압을 동반하거나 하지 않는 내막 기능 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(a) (i) AT1-수용체 길항제 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염,
(ii) HMG-Co-A 리덕타제 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및
(iii) ACE 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중의 하나; 또는
(b) (i) AT1-수용체 길항제 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염,
(ii) HMG-Co-A 리덕타제 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는
(iii) ACE 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염
의 조합물을
(α) 고혈압과 연관되거나 연관되지 않은 고지혈증 및 지질대사이상, 동맥경화증, 인슐린 내성 및 X 증상, 2형 당뇨병, 비만, 신장 장애, 신부전, 예를 들면 만성 신부전, 갑상선기능저하증, 생존 후 심근경색(MI), 관상동맥 심장 질환, 노인성 고혈압, 가족형 지질대사이상성 고혈압, 및 고혈압에 따르는 리모델링(하기 조합물의 증식억제 효과)으로 구성된 그룹으로 선택된 질병 또는 이상; 또는
(β) 고혈압을 동반하거나 하지 않는 내막 기능장애; 및
(γ) 발작, 발기부전 및 혈관 질환
의 예방, 진행 지연 또는 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 용도에 관한 것이다.
AT1수용체 길항제(안지오텐신 II 수용체 길항제로도 불림)는 안지오텐신 II 수용체의 AT1-수용체 서브타입에 결합하지만 수용체를 활성화시키기는 않는 활성 성분으로 이해된다. AT1수용체 저해의 결과로서, 이들 길항제는 예를 들면 항고혈압제로서 사용되거나 또는 울혈성 심부전의 치료용으로 사용될 수 있다.
AT1수용체 길항제류는 서로 다른 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함하는데, 특히 바람직한 것은 비-펩티드 화합물이다. 예를 들면, 발살탄, 로살탄, 칸데살탄, 에프로살탄, 이르베살탄, 사프리살탄, 타소살탄, 텔미살탄, 다음 일반식을 갖는 E-1477로 지칭되는 화합물,
다음 일반식을 갖는 SC-52458로 지칭되는 화합물,
및 다음 일반식을 갖는 ZD-8731로 지칭되는 화합물
로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물이 언급될 수 있다.
바람직한 AT1수용체 길항제는 시판되고 있는 약물들로서, 가장 바람직하게는 발살탄, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
이뇨제는 예를 들면 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드, 및 클로로탈리돈으로부터 구성된 그룹으로부터 선택된 티아지드이다. 가장 바람직한 것은 하이드로클로로티아지드이다.
"이뇨제와 조합된 AT1수용체 길항제"의 바람직한 조합 성분은 발살탄 또는 로살탄, 또는 각 경우 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 하이드로클로로티아지드의 조합물이다.
HMG-Co-A 리덕타제 저해제(또는 β-히드록시-β-메틸글루타릴-코엔자임-A 리덕타제 저해제로도 불림)는 혈중 콜레스테롤을 포함하는 지질 수준을 낮추는데 사용될 수 있는 약물로 이해된다.
HMG-Co-A-리덕타제 저해제는 서로 다른 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들면, 아톨바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴(이전의 이타바스타틴), 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 심바스타틴, 또는 각 경우, 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물이 언급될 수 있다.
바람직한 HMG-Co-A-리덕타제 저해제는 시판되고 있는 약물들로서, 가장 바람직하게는 플루바스타틴, 아톨바스타틴, 피타바스타틴 또는 심바스타틴 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다.
안지오텐신 I에서 안지오텐신 II로의 효소적 분해를 소위 ACE-저해제(안지오텐신 전환 효소 저해제로도 불림)로 봉쇄하는 것은 혈압을 조절하기 위한 성공적인 변형이고 따라서 또한 울혈성 심부전의 치료를 위한 치료 방법을 가능하게 만든다.
ACE 저해제류는 서로 다른 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들면, 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 캡토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 및 트란돌라프릴, 또는, 각 경우, 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물이 언급될 수 있다.
바람직한 ACE 저해제는 시판되고 있는 약물로서, 가장 바람직하게는 베나제프릴 및 에날라프릴이다.
바람직한 조성물은 (i) AT1-수용체 길항제인 발살탄 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 (ii) 플루바스타틴, 아톨바스타틴, 피타바스타틴 및 심바스타틴 또는 각 경우, 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 HMG-Co-A 리덕타제 저해제를 포함한다. 가장 바람직하게는 (i) 발살탄 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 (ii) 피타바스타틴 또는 심바스타틴 또는, 각 경우, 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 조성물이다. 마찬가지로 바람직한 것은 발살탄이 발살탄과 하이드로클로로티아지드의 조합으로 대체된 상응하는 조성물이다.
바람직한 조성물은 (i) AT1수용체 길항제인 발살탄 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 (ii) ACE 저해제인 베나제프릴 또는 에날라프릴, 또는 각 경우, 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 조합물을 포함한다.
바람직한 조성물은 (i) 플루바스타틴, 아톨바스타틴, 피타바스타틴 및 심바스타틴으로 구성된 그룹으로부터 선택된 HMG-Co-A-리덕타제 저해제 또는 각 경우, 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 (ii) ACE 저해제인 베나제프릴 또는 에날라프릴 또는, 각 경우, 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 조합물을 포함한다. 마찬가지로 바람직한 것은 발살탄이 발살탄과 하이드로클로로티아지드의 조합으로 대체된 상응하는 조성물이다.
일반명 또는 상표에 의해 이전에 또는 이후에 규정된 활성 약물의 구조는 표준 주해 "The Merck Index"의 현재 판 또는 데이터베이스, 예를 들면, Patents International (예를 들면 IMS World Publications)로부터 알 수 있다. 해당 내용은 본 명세서에 참고문헌으로서 포함된다. 당업계의 숙련자는 이들 문헌에 기초하여 활성 약물을 충분히 확인할 수 있고, 마찬가지로 표준 테스트 모델에서, 시험관내 또는 생체 내에서 약제학적 용법 및 특성을 제조하거나 시험할 수 있다.
상응하는 활성 성분 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 결정화에 사용되는, 수화물 또는 기타 용매를 포함하는 용매화물의 형태로 사용될 수도 있다.
조합되는 화합물은 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로서 존재할 수 있다. 이들 화합물이 예를 들면 최소한 하나의 염기 중심을 갖는다면, 산 부가염을 형성할 수 있다. 상응하는 산부가염은 필요한 경우, 부가적으로 존재하는 염기 중심을 갖도록 형성될 수 있다. 산 그룹(예를 들면 COOH)을 갖는 화합물은 염기와 또한 염을 형성할 수 있다.
AT1수용체 길항제 또는 ACE 저해제 각각의 부류의 대표물질, 또는 본 발명에 따라 사용되는 활성 약물의 조합물의 투여에 의해 발휘되는 약제학적 활성은 예를 들면 관련 분야에서 공지된 상응하는 약물학적 모델을 사용하여 증명될 수 있다. 관련 분야의 숙련자는 이전 및 이후 표시되는 치료학적 용법 및 유용한 효과를 입증할 관련 동물 테스트 모델을 충분히 선택할 수 있다.
내막 기능장애는 혈관 질병에 있어 중요한 인자로 인정되고 있다. 내막은 다양한 호르몬의 공급원 또는 반대 효과를 갖는 부산물로서의 이중모델 역할을 한다: 혈관확장 및 혈관수축, 성장의 저해 및 촉진, 혈전용해 및 혈전생성, 항산화제 또는 산화제의 생성. 내막 기능장애를 갖는 유전적으로 미리조치된 고혈압 동물은 심혈관 치료 유효성을 평가하기 위한 유효한 모델을 구성한다.
내막 기능장애는 예를 들면, 산화질소의 감소를 유발하는 산화적 스트레스의 증가, 플라스미노겐 활성 저해제-1(PAI-1), 조직 인자(TF), 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA)와 같은 응집 또는 혈전용해에 관련된 인자의 증가, ICAM 및 VCAM와 같은 부착 분자의 증가, bFGF, TGFb, PDGF, VEGF와 같은 성장인자, 세포 성장 염증 및 섬유증을 유발하는 모든 인자의 증가에 의해 특징지워진다.
예들 들면 내막 기능장애의 치료는 다음의 약리학적 테스트에서 입증될 수 있다:
재료 및 방법
RCC Ldt(Fullingsdorf, Switzerland)로부터 구입한 수컷 20-24주령 SHR을 먹이(Nafag 9331, Gossau, Switzerland) 및 수돗물에 대한 자유 접근을 허용하면서 온도 및 광-제어된 룸 내에 유지한다. 실험은 NIH 가이드라인에 따라 수행되었고 Canton Veterinary office(Bew 161, Kantonales Veterinaramt, Liestal, Switzerland)에 의해 승인된다. 모든 래트는 식수 내의 NO 신타제 저해제 L-NAME(Sigma Chemicals)(50 mg/l)로 12주 동안 투여된다. 물 소비량으로 계산되는 L-NAME의 평균 일일 투여량은 2.5 mg/kg/d(2.1-2.7 범위)이다.
래트는 5 그룹으로 나뉜다: 그룹 1, 대조구 (n=40); 그룹 2, 발살탄(val5,5mg/kg/d; n=40); 그룹 3, 에날라프릴 (ena1, 1mg/kg/d; n=30); 그룹 4, 에날라프릴(1mg/kg/d) 및 발살탄(5 mg/kg/d)의 조합(ena1val5); n=30) 및 그룹 5, 발살탄 (val50, 50 mg/kg/d; n=30). 이들 약물은 음료수 내에 투여된다. 에날라프릴의 투여량은 심근경색에서 회복된 쥐의 유의성있는 생존 증가율을 나타내는 Sweet 등(1987)의 연구물로부터 선택된다. 대조용 정상혈압 래트에서 얻어진 1mg/kg에서 AngII의 저해 효과는 발살탄 5 및 50 mg/kg/d의 처리 후, 각각 49% 및 73% 감소된다(Gervais 등, 1999). 에날라프릴 1mg/kg/d 또는 발살탄 5mg/kg/d로 전처리된 Wistar Kyoto 래트에 투여된 Ang I에 대한 반응은 유사하다.
체중은 매주 측정된다. 수축혈압 및 심박동수는 연구 시작 2주 및 3주 전 및 약물 투여 2주후에 꼬리 완대 혈량측정법(tail cuff plethysmography)에 의해 기록된다. 소변은 치료 시작전 및 4 및 12 주에 부피 측정 및 표준 실험 방법을 사용하여 단백질, 크레아티닌, 소듐 및 포타슘을 측정하기 위해 각 (대사) 케이지내에 보존된 래트로부터 24 시간 주기로 수집되었다. 동일한 시점에서, 혈액 샘플도 크레아티닌, Na+및 K+측정을 위해 후-안구 망상조직(retro-orbital plexus)으로부터 채취하였다(최대 1ml).
각 그룹으로부터 10마리 래트가 형태학적 분석을 위한 신장 및 심장 수집을 위해 4주 후 희생되었다. 남은 래트는 12주에 희생되었다. 심장 및 신장 무게가 기록된다. 최종 혈액 샘플링은 5% EDTA 내에서 4주(형태 연구) 및 12주(연구의 마지막)에 수행되고, 알도스테론에 대해 DPC 코트-어카운트 알도스테론-RIA 키트(Buhlmann, Switzerland)를 사용한 방사선면역분석에 측정된다.
통계 분석:
모든 데이터는 평균±SEM으로 표현된다. 통계 분석은 한방향 ANOVA에 의해 수행되고, 뒤이어 서로 다른 그룹사이의 대조를 위해 Duncan's 다중 범위 테스트 및 Newman-Keuls 테스트, 7를 수행한다. 0.05 미만의 확률값을 갖는 결과가 통계적으로 유의성있는 것으로 간주된다.
결과:
비-혈압감소 용량에서 조차도, 발살탄 및 에날라프릴 처리는 생존 래트에서 유의성있는 향상을 유도하였다(각각 67% 및 55%). AT1수용체 길항제 및 ACE 저해제의 조합물은 래트 생존율을 85%까지 더욱 극적으로 증가시키는 것을 유도하였다. 다시, 이러한 장점은 혈압에 영향을 미치지 않고 발생하고, 혈압은 275 mmHG 근처에 머문다. 혈압 증가(수축혈압 250 mmHg 이상)를 유의성있게 약화시키는 고용량의 발살탄(50 mg/kg)은 95% 생존율을 유도한다. 만성 NO 신타제 봉쇄를 격는 비처리된 동물은 12주 이내에 63%의 치사율을 갖는다.
비처리된 동물에서, 높은 치사율은 악성 고혈압 및 내막 기능장애의 발병에 주로 기인한다. 비-저혈압 용량에서 AT1수용체 봉쇄제 및 ACE 저해제로부터의 생존율에 대한 상가적 효과 이상의 효과는 혈압에 대한 효과와 무관하게,조직RAS의 더욱 완전한 봉쇄와 관련된 것일 수 있다.
놀랍게도, 이 모델에서 저용량의 발살탄 및 에날라프릴로 RAS를 봉쇄하면 지속적 신장 기능이상 및 고혈압에도 불구하고 생존율을 향상시킨다는 것이 관찰되었다. 단백뇨의 감소는 없었고 신장 병변의 감소는 없었다. 신장 및 심장 부분은 신사구체경화증, 피브리노이드 괴사 및 섬유증을 나타내었다. 이들 결과는 내막 기능장애를 갖는 SHR의 생존율은 그 처리의 혈압 감소 효과와 무관하고 내막에 대한 직접적인 효과와 관련되어 있을 수 있음을 명백히 입증한다.
혈중 지질 수준에 대한 영향없이 동맥경화증의 퇴화 향상은 예를 들면 H. Kano 등에 의해 Biochemical and Biophysical Research Communications 259, 414-419 (1999)에 기술된 바와 같은 동물 모델을 사용하여 입증될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 조합물이 콜레스테롤-유도된 동맥경화증의 퇴화에 사용될 수 있음은 예를 들면 C. Jiang 등에 의해 Br. J. Pharmacol.(1991), 104, 1033-1037에 기술된 테스트 모델을 사용하여 입증될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 조합물이 신부전, 특히 만성 신부전의 치료에사용될 수 있음은 예를 들면 D. Cohen 등에 의해 Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32:87-95(1998)에 기술된 테스트 모델을 사용하여 입증될 수 있다.
본 발명의 조성물을 투여하였을 때의 기타의 장점은 본 발명에 따라 조합되는 개별 약물의 용량을 감소시키는 것이 투여량을 감소시키는데 사용될 수 있고, 예를 들면, 투여량은 더욱 작아질 뿐만 아니라 덜 자주 투여되거나, 또는 부작용 발생을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 이것은 치료받는 환자의 바람 및 요구사항과 일치한다.
더욱 놀라운 점은 본 발명에 따른 조합물의 조합적 투여는 유리한, 특히 상승적(=상가적 효과보다 더 많은) 치료 효과 및 , 더나아가 조합적 치료로 인한 장점을 결과적으로 얻는다는 점 및 더나아가 본 명세서에 개시된 조합물에 사용되는 약제학적으로 활성인 화합물 중의 단지 하나만을 투여하는 단독치료와 비교하여 놀라운 유리한 효과가 얻어진다는 것을 실험적으로 발견한 것이다.
특히, 더욱 놀라운 점은 본 발명의 조합물이 유리한, 특히 상승적인 치료 효과를 유도하였지만 또한 유효성 연장 및 다양화된 치료 범위와 같은 조합적 치료로 인한 놀라운 장점 및 상기 및 하기에 특정되는 질병 또는 이상에 대해 놀라운 유리한 효과를 유발한다는 점을 실험적으로 발견한 것이다.
본 발명의 조성물을 투여하였을 때의 기타의 장점은 본 발명에 따라 조합되는 개별 약물의 용량을 감소시키는 것이 투여량을 감소시키는데 사용될 수 있고, 예를 들면, 용량은 더욱 작아질 뿐만 아니라 덜 자주 투여되거나, 또는 부작용 발생을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 이것은 치료받는 환자의 바람 및 요구사항과 일치한다.
바람직하게는, 본 발명의 조합물에 따른 활성 약물의 병용 치료적 유효량은 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로, 별도로 또는 고정된 조합으로 투여될 수 있다.
상기 및 하기에 기술되는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 동시적 사용 또는 임의 순서로 순차적 사용, 개별적 사용 또는 고정된 조합으로서 사용될 수 있다.
본 발명은 예를 들면, 본 발명에 따라 조합되는 성분이 독립적으로 투여될 수 있거나 또는 구별되는 양의 각 성분을 갖는 서로 다른 고정 조합물의 동시적, 또는 서로 다른 시점에서의 사용에 의해 투여될 수 있다는 점에서 마찬가지로 "부분들의 키트"에 관한 것이다. 부분들의 키트의 부분들은 이후 예를 들면 동시에 또는 시간적으로 어긋나게, 즉 부분들의 키트의 어떤 부분에 대해 서로 다른 시점에서 같거나 서로 다른 시간 간격으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 시간 간격은 부분의 조합적 사용에서 치료되는 질병 또는 이상에 대한 효과가 각 성분의 단지 하나의 사용에 의해 얻어지는 효과보다 더 크도록 선택된다.
본 발명은 본 발명에 따른 조합물을, 동시, 별도 또는 순차적 사용에 대한 설명서와 함께 포함하는 상업적 패키지에 관한 것이기도 하다.
이들 약제학적 제제는 항온동물에 대해 경구 투여와 같은 내복용이거나 또는 직장 또는 주사 투여용이고, 약물학적 활성 화합물 단독 또는 통상의 약제학적 보조 물질을 포함한다. 예를 들면, 약제학적 제제는 약 0.1% 내지 90%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 80%의 활성 화합물로 구성된다. 내복용 또는 주사용, 및 또한 점안 투여용 약제학적 제제는 예를 들면, 코팅정, 정제, 캅셀제 또는 좌제 및 또한 앰풀과 같은 단위 투여형태이다. 이들은 공지된 방법, 예를 들면, 혼합, 조립, 코팅, 용해 또는 동결 공정을 사용하여 제조된다. 그러므로, 경구 사용을 위한 약제학적 제제는 활성 성분을 고형 부형제와 조합하고, 필요한 경우 얻어진 혼합물을 조립하고, 필요한 경우, 적절한 보조 물질을 부가시킨 후 혼합물 또는 과립을 정제 또는 코팅된 정제 코어로 처리하여 얻어질 수 있다.
활성 화합물의 용량은 투여 형태, 항온동물 종, 나이 및/또는 개인적 조건과 같은 다양한 인자에 의존적일 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조합물의 활성 성분의 바람직한 용량은 치료학적으로 유효한 용량, 특히 상업적으로 이용가능한 양이다.
정상적으로는, 경구 투여의 경우, 약 1 mg 내지 약 360 mg의 대략적인 1일 투여량이 예를 들면 체중 대략 75kg의 환자에 대해 계산된다.
활성 화합물의 용량은 투여 형태, 항온동물 종, 나이 및/또는 개인적 조건과 같은 다양한 인자에 의존적일 수 있다.
AT1수용체 길항제류의 대표 화합물로서의 발살탄은 적절한 단위 투여 형태, 예를 들면, 캅셀제 또는 정제의 형태로 공급되고, 예를 들면 약 20 내지 320 mg인 치료학적 유효량의 발살탄을 포함하여 환자에게 투여될 수 있다. 활성 성분의 투여는 예를 들면 20 mg 또는 40 mg의 일일투여량의 발살탄을 시작으로, 80 mg 일일투여량을 거쳐 160 mg 내지 320 mg 일일 투여량으로 증가시켜 하루 세 번 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 발살탄은 각각, 80 mg 또는 160 mg 의 용량으로 하루 두 번 투여된다. 상응하는 용량은, 예를 들면, 아침, 점심 또는 저녁에 섭취될 수 있다.
HMG-Co-A-리덕타제 저해제의 경우, HMG-Co-A-리덕타제 저해제의 바람직한 단위 투여형태는, 예를 들면, 정제 또는 캅셀제이고, 예를 들어 하루 한번 투여할 때, 플루바스타틴을 사용할 경우 약 5 mg 내지 약 120 mg, 플루바스타틴의 유리산 20 mg, 40 mg 또는 80 mg에 상응하는 양을 포함한다.
ACE 저해제의 경우, ACE 저해제의 바람직한 단위 투여 형태는 예를 들면 베나제프릴 약 5 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는5 mg, 10 mg, 20mg 또는 40 mg; 캡토프릴 약 6.5 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg 또는 100 mg; 에날라프릴 약 2.5 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 또는 20 mg; 포시노프릴 약 10 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 10 mg 또는 20 mg; 페린도프릴 약 2.5 mg 내지 약 4mg, 바람직하게는 2 mg 또는 4 mg; 퀴나프릴 약 5 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 5 mg, 10 mg 또는 20 mg; 라미프릴 약 1.25 mg 내지 약 5 mg, 바람직하게는 1.25 mg, 2.5 mg, 또는 5 mg을 포함하는 정제 또는 캅셀제이다. 바람직하게는 하루 세 번 투여한다.
특히 바람직한 것은 저용량 조합물이다.
다음 실시예는 상기 기술된 발명을 예시한다; 그렇지만 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하려는 의도가 아니다.
제제 실시예 1:
필름-코팅정:
성분 단위당 조성(mg) 표준
조립
발살탄[=활성 성분] 80.00
미결정 셀룰로스/Avicel PH 102 54.00 NF, Ph. Eur
크로스포비돈 20.00 NF, Ph. Eur
콜로이달 무수 실리카/콜로리달 실리콘 디옥사이드/ Aerosil 200 0.75 Ph. Eur/NF
마그네슘 스테아레이트 2.5 NF, Ph. Eur
배합
콜로이달 무수 실리카/콜로리달 실리콘 디옥사이드/ Aerosil 200 0.75 Ph. Eur/NF
마그네슘 스테아레이트 2.00 NF, Ph. Eur
코팅
정제수*) -
DIOLACK 옅은 적색 00F34899 7.00
총 정제 중량 167.00
*)가공 중 제거됨.
필름 코팅정은 예를 들면 다음과 같이 제조된다:
발살탄, 미결정 셀룰로스, 크로스포비돈, 콜로이달 무수 실리카/콜로이달 실리콘 디옥사이드/Aerosile 200의 일부, 실리콘 디옥사이드 및 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 확산 혼합기 내에서 예비혼합하고 이후 스크리닝 밀을 통해 체과시켰다. 얻어진 혼합물을 다시 확산 혼합기 내에서 예비-혼합시키고, 롤러 콤팩터 내에서 압축하고 이후 스크리닝 밀을 통해 체과시켰다. 얻어진 혼합물에, 콜로이달 무수 실리카/콜로이달 실리콘 디옥사이드/Aerosile 200의 나머지를 부가시키고 최종 배합물을 확산 혼합기 내에서 만든다. 전체 혼합물을 회전 타정기 내에서 압축하고 정제를 천공된 팬 내에서 Diolack 옅은 적색을 사용하여 필름으로 코팅시켰다.
제제 실시예 2:
필름-코팅정:
성분 단위당 조성(mg) 표준
조립
발살탄[=활성 성분] 160.00
미결정 셀룰로스/Avicel PH 102 108.00 NF, Ph. Eur
크로스포비돈 40.00 NF, Ph. Eur
콜로이달 무수 실리카/콜로리달 실리콘 디옥사이드/ Aerosil 200 1.50 Ph. Eur/NF
마그네슘 스테아레이트 5.00 NF, Ph. Eur
배합
콜로이달 무수 실리카/콜로리달 실리콘 디옥사이드/ Aerosil 200 1.50 Ph. Eur/NF
마그네슘 스테아레이트 4.00 NF, Ph. Eur
코팅
Opadry Light Brown 00F33172 10.00
총 정제 중량 330.00
필름 코팅정은 예를 들면 제제 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조된다.
제제 실시예 3:
필름-코팅정:
성분 단위당 조성(mg) 표준
코어: 내부 상
발살탄[=활성 성분] 40.00
실리카, 콜로이달 무수(콜로리달 실리콘 디옥사이드)[=활주제] 1.00 Ph. Eur, USP/NF
마그네슘 스테이레이트[=활택제] 2.00 USP/NF
크로스포비돈[붕해제] 20.00 Ph. Eur
미결정 셀룰로스[=결합제] 124.00 USP/NF
외부 상
실리카, 콜로이달 무수(콜로리달 실리콘 디옥사이드)[=활주제] 1.00 Ph. Eur, USP/NF
마그네슘 스테이레이트[=활택제] 2.00 USP/NF
필름 코팅
Opadry™ brown OOF 16711*) 9.40
정제수**) -
총중량 199.44
*)Opadry™ brown OOF 16711 착색제의 조성은 아래의 표로 나타내어 진다.
**)가공 중 제거됨
Opadry™ 조성:
성분 대략적 % 조성
산화철, 흑색(C.I. No. 77499, E172) 0.50
산화철, 갈색(C.I. No. 77499, E172) 0.50
산화철, 적색(C.I. No. 77491, E 172) 0.50
산화철, 황색(C.I. No. 77492, E 172) 0.50
마크로골룸(Ph. Eur) 4.00
티타늄 디옥사이드(C.I. No. 77891, E 171) 14.00
히프로멜로스(Ph. Eur) 80.00
필름코팅정은 예를 들면 제제 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조된다.
제제 실시예 4:
캅셀제:
성분 단위당 조성(mg)
발살탄[=활성 성분] 80.00
미결정 셀룰로스 25.10
크로스포비돈 13.00
포비돈 12.50
마그네슘 스테아레이트 1.30
소듐 라우릴 설페이트 0.60
쉘
산화철, 적색(C.I. No. 77491, EC No. E 172) 0.123
산화철, 황색(C.I. No. 77492, EC No. E 172) 0.123
산화철, 흑색(C.I. No. 77499, EC No. E 172) 0.245
티타늄 디옥사이드 1.540
젤라틴 74.969
총 정제 중량 209.50
정제는 다음과 같이 제조된다:
조립/건조
발살탄 및 미결정 셀룰로스는 정제수에 용해된 포비돈 및 소듐 라우릴 설페이트로 구성된 조립화 용액으로 유동 평판 조립기 내에서 건조-과립화된다. 얻어진 과립은 유동 평판 건조기 내에서 건조된다.
분쇄/배합
건조된 과립은 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 분쇄된다. 전체를 대략 10분 동안 원추 나선형 혼합기 내에서 이후 배합시킨다.
캡슐화
속이 빈 경질 젤라틴 캡슐은 제어된 온도 및 습도 조건 하에서 배합된 벌크 과립으로 충전되었다. 충전된 캡슐은 먼지를 떨어내고, 시각적으로 검사하고 중량체크를 한 후 품질 보증부에 의해 품질관리한다.
제제 실시예 5:
캅셀제:
성분 단위당 조성(mg)
발살탄[=활성 성분] 160.00
미결정 셀룰로스 50.20
크로스포비돈 26.00
포비돈 25.00
마그네슘 스테아레이트 2.60
소듐 라우릴 설페이트 1.20
쉘
산화철, 적색(C.I. No. 77491, EC No. E 172) 0.123
산화철, 황색(C.I. No. 77492, EC No. E 172) 0.123
산화철, 흑색(C.I. No. 77499, EC No. E 172) 0.245
티타늄 디옥사이드 1.540
젤라틴 74.969
총 정제 중량 342.00
상기 제제는 예를 들면 제제 실시예 4에서 기술된 바와 같이 제조된다.
제제 실시예 6:
경질 젤라틴 캅셀제:
성분 단위당 조성(mg)
발살탄[=활성 성분] 80.00
소듐 라우릴설페이트 0.60
마그네슘 스테아레이트 1.30
포비돈 12.50
크로스포비돈 13.00
미결정 셀룰로스 21.10
총 정제 중량 130.00
실시예 7 내지 11:
실시예 7 8 9 10 11
성분 단위당 양(mg) 단위당 양(mg) 단위당 양(mg) 단위당 양(mg) 단위당 양(mg)
조립
발살탄 의약물질 80.000 160.000 40.000 320.000 320.000
미결정 셀룰로스(NF, PH.Eur)/Avicel PH 102 54.000 108.000 27.000 216.000 216.000
크로스포비돈(NF, Ph.Eur) 15.000 30.000 7.500 80.000 60.000
콜로이달 무수 실리카(Ph.Eur.)/콜로리달 실리콘 디옥사이드 (NF)/Aerosil200 1.500 3.000 0.750 3.000 6.000
마그네슘 스테아레이트(NF, Ph.Eur.) 3.000 6.000 1.500 10.000 12.000
배합
콜로이달 무수 실리카(Ph.Eur.)/콜로리달 실리콘 디옥사이드(NF)/Aerosil200 --- --- --- 3.000 -
마그네슘 스테아레이트,NF, Ph.Eur. 1.500 3.000 0.750 8.000 6.000
코어 중량/mg 155.000 310.000 77.500 640.000 620.000
코팅 - - 3.800 15.000 16.000
실시예 12:
경질 젤라틴 캅셀제:
성분 단위당 양[mg]
캡슐
플루바스타틴나트륨1) 21.4812)
탄산 칼슘 62.840
중탄산 나트륨 2.000
미결정 셀룰로스 57.220
예비젤라틴화된 전분 41.900
정제수3) 적당량
마그네슘 스테아레이트 1.050
탈크 9.430
표적 캡슐 충전 중량 195.92
캡슐 쉘
경질 젤라틴 캡슐 쉘 48.500
브랜드 잉크(미리-인쇄됨)
백색 잉크 미량
적색 잉크 미량
표적 캡슐 중량 244.42
1)수분을 위해 2% 과중량
2)20mg 유리산은 21.06 mg Na 염에 해당함.
3)공정 중 부분적으로 제거됨.
실시예 13:
경질 젤라틴 캅셀제:
성분 단위당 양[mg]
캡슐
플루바스타틴나트륨 42.9621)2)
탄산 칼슘 125.680
중탄산 나트륨 4.000
미결정 셀룰로스 114.440
예비젤라틴화된 전분 83.800
정제수3) 적당량
마그네슘 스테아레이트 2.100
탈크 18.860
표적 캡슐 중전 중량 391.840
캡슐 쉘
경질 젤라틴 캡슐 쉘 76.500
브랜드 잉크(미리-인쇄됨)
백색 잉크 미량
적색 잉크 미량
표적 캡슐 중량 468.34
1)수분을 위해 2% 과중량
2)20mg 유리산은 21.06 mg Na 염에 해당함.
3)공정 중 부분적으로 제거됨.
실시예 14:
원형의, 약간 양쪽-볼록형이고, 비스듬한 모서리를 갖는 필름 코팅정:
성분 단위당 양[mg]
정제 코어
플루바스타틴 나트륨1) 84.242)
미결정 셀룰로스/미결정 셀룰로스 미세분말 111.27
히프로멜로스/히드록시프로필 메틸 셀룰로스(Methocel K 100LVP CR; HPMC 100 cps) 97.50
히드록시프로필 셀룰로스 (Klucel HXF) 16.25
탄산수소 칼륨/중탄산 칼륨 8.42
포비돈 4.88
마그네슘 스테아레이트 2.44
코어 정제 중량 325.00
코팅
코팅 프리믹스-Opadry Yellow(00F22737) 9.75
총 중량 334.75
정제수3) 적당량
1)84.24mg의 플루바스타틴 나트륨염은 80 mg의 플루바스타틴 유리산에 해당한다
2)수분을 위해 조정됨(LOD)
3)처리 중 제거됨
실시예 15:
원형의, 양쪽볼록형이고, 비스듬한 모서리를 갖는 필름코팅정
성분 단위 중량/부피[mg] 단위 중량/부피[mg] 단위 중량/부피[mg] 단위 중량/부피[mg]
베나제프릴 염산 5.00 10.00 20.00 40.00
락토스 일수화물, NF 142.00 132.00 117.00 97.00
예비젤라틴화된 전분, NF 8.00 8.00 8.00 8.00
콜로이달 실리콘 디옥사이드, NF(Cab-O-Sil, M-5) 1.00 1.00 1.00 1.00
크로스포비돈, NF 3.00 3.00 3.00 3.00
미결정 셀룰로스, NF 18.00 18.00 18.00 24.25
수소화된 피마자유, NF마그네슘 스테아레이트, NF 8.00 8.00 8.00 1.75
색:황-갈색(현탁액)적-갈색(현탁액) - 2.00 0.50 0.50
정제수, USP 미량 미량 미량 미량
Opadry 색:황색분홍색 8.38 8.38 8.38 8.38
총량 193.38 190.38 183.88 183.88

Claims (10)

  1. (i) AT1-수용체 길항제 또는 이뇨제와 조합된 AT1-수용체 길항제 또는, 각 경우, 약제학적으로 허용가능한 그의 염,
    (ii) HMG-Co-A 리덕타제 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및
    (iii) ACE 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염
    으로 구성된 그룹으로부터 선택된 최소한 두 개의 치료적 조합 성분의 조합물을, 고혈압과 연관되거나 연관되지 않은 고지혈증 및 지질대사이상, 동맥경화증, 인슐린 내성 및 X 증상, 2형 당뇨병, 비만, 신장 장애, 신부전, 갑상선기능저하증, 생존후 심근경색(MI), 관상동맥 심장 질환, 노인성 고혈압, 가족형 지질대사이상성 고혈압, 및 고혈압에 따르는 리모델링(상기 조합물의 증식억제 효과)으로 구성된 그룹으로 선택된 질병 또는 이상의 예방, 진행 지연 또는 치료용 약제, 및, 발작, 발기부전 및 혈관 질환의 예방, 진행 지연 또는 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 용도.
  2. 제 1항에 있어서, AT1-수용체 길항제가 발살탄, 로살탄, 칸데살탄, 에프로살탄, 이르베살탄, 사프리살탄, 타소살탄, 텔미살탄, 다음 일반식을 갖는 E-1477로지칭되는 화합물,
    다음 일반식을 갖는 SC-52458로 지칭되는 화합물,
    및 다음 일반식을 갖는 ZD-8731로 지칭되는 화합물
    로 구성된 그룹으로부터 선택되는 용도.
  3. 제 2항에 있어서, AT1-수용체 길항제가 발살탄 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염인 용도.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HMG-Co-A-리덕타제 저해제가 아톨바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 심바스타틴, 또는 각 경우, 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 용도.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 HMG-Co-A-리덕타제 저해제가 플루바스타틴, 아톨바스타틴, 피타바스타틴, 또는 심바스타틴인 용도.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ACE 저해제가 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 캡토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 및 트란돌라프릴, 또는, 각 경우, 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 용도.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 ACE 저해제가 베나제프릴 또는 에날라프릴 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염인 용도.
  8. 고혈압을 동반하거나 동반하지 않는 내막 기능장애의 예방, 진행 지연 또는 치료용 약제의 제조를 위한
    (i) AT1-수용체 길항제 또는 이뇨제와 조합된 AT1-수용체 길항제 또는, 각 경우, 약제학적으로 허용가능한 그의 염,
    (ii) HMG-Co-A 리덕타제 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및
    (iii) ACE 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염
    으로 구성된 그룹으로부터 선택된 치료제의 용도.
  9. (a) (i) AT1-수용체 길항제 또는 이뇨제와 조합된 AT1-수용체 길항제 또는, 각 경우, 약제학적으로 허용가능한 그의 염,
    (ii) HMG-Co-A 리덕타제 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는
    (iii) ACE 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염
    으로 구성된 그룹으로부터 선택된 최소한 두 개의 치료적 조합 성분의 조합물 및
    (b) 담체를 포함하는,
    고혈압과 연관되거나 연관되지 않은 고지혈증 및 지질대사이상, 동맥경화증, 인슐린 내성 및 X 증상, 2형 당뇨병, 비만, 신장 장애, 신부전, 갑상선기능저하증,생존후 심근경색(MI), 관상동맥 심장 질환, 노인성 고혈압, 가족형 지질대사이상성 고혈압, 및 고혈압에 따르는 리모델링(상기 조합물의 증식억제 효과)으로 구성된 그룹으로 선택된 질병 또는 이상의 예방, 진행 지연 또는 치료용 약제, 및, 발작, 발기부전 및 혈관 질환의 예방, 진행 지연 또는 치료용 약제학적 조성물.
  10. (a) AT1-수용체 길항제 또는 이뇨제와 조합된 AT1-수용체 길항제 또는, 각 경우, 약제학적으로 허용가능한 그의 염;
    (b) HMG-Co-A 리덕타제 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염;
    (c) ACE 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 또는
    (d) (i) AT1-수용체 길항제 또는 이뇨제와 조합된 AT1-수용체 길항제 또는, 각 경우, 약제학적으로 허용가능한 그의 염;
    (ii) HMG-Co-A 리덕타제 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    (iii) ACEI 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 최소한 두 개의 치료적 조합 성분의 조합물의 유효량을 이를 필요로 하는 사람을 포함하는 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는, 고혈압을 동반하거나 하지 않는 내막 기능 장애의 예방, 진행 지연 또는 치료 방법.
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