KR20020089437A - 유기 화합물의 배합 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (ⅰ) 알도스테론 합성효소 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 단독 또는 (ⅱ) 이뇨제와 배합된 AT1-수용체 길항제, 또는 각 경우, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 (ⅲ) 약제학적으로 허용가능한 담체와 배합하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

유기 화합물의 배합 {Combination of organic compounds}
AT1-수용체 길항제 (안지오텐신Ⅱ 수용체 길항제라고도 함)는 안지오텐신Ⅱ 수용체의 AT1-수용체 아형에 결합하지만 수용체를 활성화시키지 않는 활성 성분으로 이해된다. AT1-수용체 억제의 결과로서, 이 길항제는 예를 들어 항고혈압제로서 또는 울혈성 심부전의 치료를 위하여 사용될 수 있다.
AT1-수용체 길항제의 부류는 상이한 특징을 갖는 화합물을 포함하고, 특히 바람직한것은 비펩티드인 것이다. 예를 들어, 발사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 하기 화학식의 화합물 E-1477
하기 화학식의 화합물 SC-52458
및 하기 화학식의 화합물 ZD-8731
또는, 각 경우, 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물로 언급될 수 있다.
바람직한 AT1-수용체 길항제는 상업화된 약물이고, 가장 바람직한 것은 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
이뇨제는 예를 들어, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드 및 클로로탈리돈으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 티아지드 유도체이다. 가장 바람직한 것은 하이드로클로로티아지드이다.
알도스테론 합성효소 억제제는 코르토코스테론을 하이드록실화하여 18-OH-코르티코스테론을 형성하고 18-OH-코르티코스테론을 알도스테론으로 형성시켜 코르티코스테론을 알도스테론으로 전환시키는 효소이다. 고혈압 및 원발성 알도스테론증의 치료에 적용되는 것으로 알려진 알도스테론 합성효소 억제제의 부류는 스테로이드성 및 비스테로이드성 알도스테론 합성효소 억제제를 포함하고, 후자가 가장 바람직하다.
상업적으로 이용가능한 알도스테론 합성효소 억제제 또는 보건 기관에 의해 승인된 알데스테론 합성효소 억제제가 바람직하게 주어진다.
알도스테론 합성효소 억제제의 종류는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 그 화합물은 비스테로이드성 아로마타제 억제제 아나스트로졸, 파드로졸(그의 (+)-에난티오머 포함), 및 스테로이드성 아로마타제 억제제 엑세메스탄, 또는 적용가능한 경우에, 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
가장 바람직한 비스테로이드성 알도스테론 합성효소 억제제는 하기 화학식의 파드로졸의 하이드로클로라이드의 (+)-에난티오머이다(미국 특허 4617307 및 4889861).
놀랍게도, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 유리한, 특히 상승작용의(부가적 이상의), 치료적 효과, 또한 효능의 놀랄만한 연장, 넓은 범위의 치료 및 각각 AT1-수용체 또는 알도스테론 합성효소 억제제와 관련된 질병에 대한 놀랄만한 유리한 효과와 같은 배합된 치료로부터 야기되는 유익성을 나타낸다.
본 발명에 따른 조성물은
(a) 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 경피 경혈관 확장수술 후의 재협착증 및 심장 동맥 우회 수술 후의 재협착증;
(b) 고혈압과 관련되거나 관련되지 않은 죽상경화증, 인슐린 내성 및 X 증후군, 당뇨병 2형, 비만증, 신병증, 신부전, 예를 들어 만성 신부전, 갑상선 기능저하증, 생존후 심근경색(MI), 관상 심장병, 노인성 고혈압, 가존형 이상지혈증 고혈압, 콜라젠의 형성 증가, 섬유증 및 고혈압을 수반하는 개형(배합의 항증식성 효과); 및
(c) 고혈압을 수반하거나 하지 않는 내피 기능장애로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 질병의 예방, 진행의 지연, 치료를 위하여 사용될 수 있다.
본 분야의 당업자는 상기 및 하기에 나타낸 치료학적 지시 및 유리한 효과를 증명하기 위하여 관련된 동물 시험 모델을 완전하게 선택할 수 있다.
이 유리한 효과는 예를 들어, G. Jeremic et al. in J. Cardovasc. Pharmaco. 27:347~354, 1996에 의해 개시되는 시험 모델에서 증명될 수 있다.
본 발명은 (ⅰ) 알도스테론 합성효소 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 단독 또는 (ⅱ) 이뇨제와 배합된 AT1-수용체 길항제, 또는 각 경우, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 (ⅲ) 약제학적으로 허용가능한 담체와 배합하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는,
(a) 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 경피 경혈관 확장수술 후의 재협착증 및 심장 동맥 우회 수술 후의 재협착증;
(b) 고혈압과 관련되거나 관련되지 않은 죽상경화증, 인슐린 내성 및 X 증후군, 당뇨병 2형, 비만증, 신병증, 신부전, 예를 들어 만성 신부전, 갑상선 기능저하증, 생존후 심근경색(MI), 관상 심장병, 노인성 고혈압, 가존형 이상지혈증 고혈압, 콜라젠의 형성 증가, 섬유증 및 고혈압을 수반하는 개형(배합의 항증식성 효과); 및
(c) 고혈압을 수반하거나 하지 않는 내피 기능장애로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 질병의 예방, 진행의 지연, 치료 방법에 관한 것이다.
바람직한 예에서 본 발명은 유효량의 알도스테론 합성효소 억제제 또는 그의약제학적으로 허용가능한 염을, 그를 필요로 하는 인간을 포함하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 고혈압을 수반하거나 하지 않는 내피 기능장애의 예방, 진행의 지연, 치료 방법에 관한 것이다.
연구 설계
수행될 연구에서, 랫트에서의 영구적인 관상 동맥 폐쇄(CAO)가 급성 심근 경색의 모델으로서 사용된다. 실험은 하기의 특징을 갖는 5개의 처리 그룹으로 수행된다:
ㆍ거짓 조작된 동물
ㆍCAO + 운반체
ㆍCAO + 발사르탄
ㆍCAO + 알도스테론 합성효소 억제제
ㆍCAO + AT1-수용체 길항제 + 알도스테론 합성효소 억제제.
하기의 복용량 및 투여경로가 적용될 수 있다:
예를 들어 AT1-수용체 길항제 발사르탄에 대하여
a) -3d 내지 +2d: 피하 주사 2.5 mg/kg BW/12h
b) +3d 내지 +28d: 피하 알자 삼투 미니펌프 5 mg/kg/d
파드로졸의 하이드로클로라이드의 (+)-에난티오머에 대하여
알자 삼투 미니펌프 0.4 mg/kg/d.
연구 중에 하기 변수가 측정된다:
ㆍ경색 크기
ㆍLV 방 부피
ㆍ예비 LV 심근에서의 간질 및 혈관주위 콜라젠의 농도
ㆍ웨스턴 블랏에 의한 예비 LV 심근에서의 COL-Ⅰ 및 COL-Ⅲ 단백질 성분
ㆍLV 심근 섹션에서 심근세포 횡절단 부위 및 길이
ㆍAngⅡ 및 알도스테론의 혈장 농도
ㆍ나트륨, 칼륨 및 알도스테론의 오줌 농도
ㆍ의식 있는 동물에서의 혈압
ㆍ마취된 동물에서의 LV 및 경동맥 혈압.
방법론
경색 크기: 좌심실의 6㎛ 두께의 가로축 조직 절편을 니트로블루 테트라졸륨으로 염색하고 B/W XC-77CE CCD 비디오 카메라(소니)로 얻는다. 생성된 이미지는 특별히 제작된 소프트웨어(Porzio et al., 1995)을 사용하는 KS300 이미지 분석 시스템(Carl Zeiss Vision) 상에서 처리된다. 치료에 가려진 하나의 작용기는 상호작용으로 심실간 격막의 범위를 정의하고, 각 절편 상의 경색된 부위는 반자동으로 염색되지 않은 심실 조직의 부위로 동정된다. 소프트웨어가 자동적으로 방, 격막, 경색된 부위, 경색된 LV 벽 및 생육가능한 LV 벽, 지질학적 인자의 세트로서 정의되는 심실 절편의 각 화합물에 대하여 계산한다(Porzio et al., 1995).
조직학
0.5M KCl의 정맥내 주사에 의해 디아스톨에서의 정지 후에 완충된 4% 포름알데히드로 역행 관류하여, 원 장소에서 심장을 고정한다. 고정 후에, 좌심실(LV) 및 우심실의 자유 벽을 독립되게 중량을 재고; LV 긴 직경을 캘리퍼로 측정한다. LV 조직 절편을 정성적 조사를 위하여 그리고 반자동 이미지 분석 루틴으로 심근 횡단절개 부분의 정량분석을 위하여 헤마톡실린 & 에오신으로 염색한다. LV에서의 간질 콜라젠 침전을 반자동 이미지 분석 루틴으로 시리우스 레드로 염색된 부위 상에서 평가한다(Masson et al., 1998).
LV 스페어된 심근에서의 콜라젠 콘텐트: 스페어된 심근에서의 LV 조직을 균일화시키고, PAGE-SDS 전기영동시키고 니트로셀룰로스 막으로 전기블랏팅시킨다. 블랏을 일차 항체, 즉 토끼 항체-랫트 콜라젠 유형 Ⅰ 또는 유형 Ⅲ 항혈청(Chemicon)에 노출시킨다. 일차 항체를 알칼린 포스파타제(콜라젠 유형 Ⅰ에 대하여) 또는 페록시다제(콜라젠 유형 Ⅲ)에 콘쥬게이트된 이차 항체에 의해 인지된다.
좌심실 부피: LV 심실 부피는 디아스톨(KCl)에 정지된 심장에서 결정되고 측정된 LV 말단-심이완 압력에 상당하는 유체정역학 압력하에서 포르말린에 고정시킨다. LV 내부 길이를 측정하기 위하여 메트릭 로드를 LV에 삽입한다. LV실의 횡단 직경을 심실의 아래 및 꼭대기 근처의 두개의 1-mm 두께의 횡단 절편에서 측정한다(Jeremic et al., 1996). 심실 부피는 횡단 직경 및 내부 길이를 통합하는 식으로부터 계산된다.
시스템 및 좌심실 혈액역학: 리코더(Windograf, Gould Electronics)에 연결된 마이크로팁 압력 변환기를 시스톨 및 디아스톨 혈압을 기록하기 위하여 우 경동맥에 삽입하였다. 압력 변환기를 LV 시스톨(LVSP) 및 말단-디아스톨(LVEDP) 압력, 시간에 걸친 LV 압력의 첫째 유도물(+dP/dt) 및 심장률을 측정하기 위하여 LV로 내민다.
비침해성 혈압: 시스톨 혈압 및 맥박을 의식있는 랫트에서의 테일-커프 방법(Letica LE 5002)에 의해 측정한다.
오줌 전해질, 호르몬: 랫트를 대사 케이지에서 기르고 24 시간 오줌을 1ml HCl 6N 상에서 수집한다. 물 흡수를 측정한다. 오줌 카테콜라민을 Bondelut C18 칼럼(Varian) 상에서 추출하고, HPLC(Apex-Ⅱ C18, 3μm, 50×4.5 mm 분석 칼럼, 존스 크로마토그래피)로 분리하고 전기화학 검출기(Coulochem Ⅱ, ESA)(Goldstein et al., 1981)로 정량분석한다. 혈장 및 오줌 알도스테론, 혈장 안지오텐신Ⅱ를 특이적인 방사면역분석(Aldoctk-2, DiaSorin and AngiotensinⅡ, Nichols Diagnostics)으로 결정한다. 오줌 소듐 및 포타슘을 플램 광측정에 의해 측정한다.
샘플 크기
각 처리 그룹에서 분석가능한 10 동물은 생물학적으로 현격한 차이를 검출하는데 충분하다. 적어도 10%의 LV 섹션 부위의 경색을 갖는 쥐만이 최종 분석에 포함된다.
따라서, 본 발명의 조성물은 생존후 심근 경색(MI)의 예방, 진행의 지연 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
내피 기능장애는 혈관 질병에서 중요한 인자로서 알려져 있다. 내피는 반대 효과를 갖는 다양한 호르몬 또는 부산물의 소스로서 이중 역할을 한다: 혈관확장 및 혈관수축, 생장의 억제 및 촉진, 섬유소용해 또는 트롬보생성, 항산화제 또는 산화제의 생성. 내피 기능장애를 갖는 유전적으로 예비배치된 고혈압 동물은 심혈관 치료의 효능을 평가하기 위한 유효한 모델을 구성한다.
내피 기능장애는 예를 들어, 증가된 산화 스트레스, 감소된 산화질소 야기, 플라스미노젠 활성 억제제-1(PAI-1), 조직 인자(TF), 조직 플라스미노젠 활성제(tPA)와 같은 응고 또는 섬유소용해에 관련된 증가된 인자, ICAM 및 VCAM과 같은 증가된 부착 분자, bFGF, TGFβ, PDGF, VEGF와 같은 증가된 성장 인자, 성장,염증 및 섬유증을 야기하는 모든 인자로 특징화된다.
예를 들어 내피 기능장애의 치료는 하기 약리학적 시험에서 증명될 수 있다:
물질 및 방법
RCC Ldt(Fullingsdorf, Switzerland)로부터 구입한, 20~24주된 숫컷 SHR을 랫트 음식(Nafag 9331, Gossau, Switzerland)과 수돗물에 접근이 자유로운 온도 및 비 조절 방에서 유지시킨다. 실험을 NIH 지침에 따라서 수행하고 칸톤 수의사청에 의해 승인된다(Bew 161, Kantonales Veteriaramt, Liestal, Switzerland). 모든 랫트들을 12주동안 음료수(50mg/l)에서 투여된 NO 합성효소 억제제 L-NAME(Sigma Chemicals)으로 처리한다. 소비된 물으로 계산된 L-NAME의 평균 일일 복용량은 2.5mg/kg/d(2.1-2,7 범위) 였다.
랫트를 5개의 그룹으로 나눈다: 그룹 1, 대조군(n=40); 그룹 2, 발사르탄(5mg/kg/d; n=40); 그룹 3, 파드로졸의 하이드로클로라이드의 (+)-에난티오머(n=30); 그룹 4, 파드로졸의 하이드로클로라이드의 (+)-에난티오머 및 발사르탄의 배합(5mg/kg/d; n=30) 및 그룹 5, 발사르탄(5mg/kg/d; n=30). 약물을 음료수로 투여한다. 대조군 정상압 랫트에서 얻어진 1 mg/kg에서의 AngⅡ의 혈압상승 효과는 각각 발사르탄 5 및 50 mg/kg/d로 처리한 후에 49% 및 73% 감소한다(Gervais et al. 1999). 파드로졸의 하이드로클로라이드의 (+)-에난티오머 및 발사르탄 5mg/kg/d으로 예비처리한 위스타 쿄토 랫트에서 주입된 AngⅠ에 대한 반응을 유사하다.
체중을 매주 측정한다. 시스톨 혈압 및 맥박을 연구를 시작하기 전 3 및 2주전에 그리고 약물 투여 후 2 주에 테일 커프 플레티스모그래피에 의해 기록한다. 오줌을 처리 시작전 1주전 및 부피 측정 및 표준 실험실 방법을 사용하는 단백질, 크레아티닌, 소듐 및 포타슘 결정에 대한 4 및 12 주에서 개인 (대사) 케이지에 보존하는 랫트로부터 24시간에 걸쳐 수집한다. 동일한 시간점에서, 혈액 샘플을 크레아티닌, 나트륨 및 칼륨 분석에 대한 리트로오비탈 플렉서스(최대 1 ml)로부터 회수한다.
각 그룹으로부터의 10개의 랫트를 4주에서 죽여서 형태적 분석을 위하여 신장 및 심장의 수집을 한다. 나머지 랫트를 12주에서 죽인다. 심장 및 신장 무게를 기록한다. 최종 혈액 샘플링을 알데스테론에 대한 4주(형택적 연구) 및 12주(연구의 종결)에서 5% EDTA에서 수행하고, DPC 코트-어-카운트 알데스테론-RIA 키트(Buhlmann, Switzerland)를 사용하여 방사면역분석에 의해 결정한다.
통계적 분석:
모든 데이터를 평균±SEM으로 표현한다. 통계적인 분석을 일방향 ANOVA를 사용하여 수행하고, 이어서 상이한 그룹간의 비교를 위하여 던컨의 멀티플 레인지 시험 및 뉴먼-케얼스 시험을 한다. 0.05 미만의 확률 수치를 갖는 결과를 통계적으로 유의하다고 가정한다.
혈장 지질 수준에 대한 영향 없이 죽상경화증의 퇴행의 개선은 예를 들어, 생화학 및 생물리학 리서치 커뮤니케이션 259, 414-419(1999)에서 H. Kano et al. 에 의해 개시되는 바와 같은 동물 모델을 사용하여 증명될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 배합물이 콜레스테롤 다이어트-유도 죽상경화증에 대해 사용될 수 있다는 것은 예를 들어 Br.J.Pharmacol.(1991), 104, 1033-1037에서 C. Jiang et al.에 의해 기술되는 시험 모델을 사용하여 증명될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 배합물이 신부전 특히 만성 신부전의 치료에 사용될 수 있는 것은 예를 들어 심혈관 약리학의 저널, 32: 87-95(1998)에서 D. Cohen et al.에 의해 기술되는 시험 모델을 사용하여 증명될 수 있다.
본 발명의 조성물을 적용하는 경우 추가의 장점은 본 발명에 따라 배합된 각각의 약물의 낮은 복용량은 복용량의 감소에 사용될 수 있는 것이고, 예를 들어, 복용량은 단지 종종 작을 필요가 없지만 또한 낮은 빈도로 적용되는 것이거나, 부작용의 발생을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다는 것이다. 이것은 치료될 환자의 희망이나 요구와 일치한다.
더욱 놀란만한 모든 것은 본 발명에 따른 조합의 배합된 투여는 유익한, 특히 상승효과의 치료 효과를 야기하지만, 또한 배합된 치료로부터 야기되는 장점에서 또한 본 명세서에서 개시되는 조합에서 사용되는 약제학적으로 활성인 화합물 중의 단 하나에 적용하는 단일치료와 비교하여 추가의 놀라운 효과를 야기한다.
특히, 더욱 놀라운 것은 본 발명의 조합은 이익의, 특히 상승효과의 치료 효과를 생성하지만 도한 효능의 기간연장, 매우 다양한 치료학적 치료 및 상기 및 하기에서 특정된 질병에 대한 이익적 효과와 같은 배합된 치료로부터 야기되는 장점을 야기하는 실험 결과이다.
본 발명의 조성물을 적용하는 경우 추가의 장점은 본 발명에 따라 배합된 각각의 약물의 낮은 복용량은 복용량의 감소에 사용될 수 있는 것이고, 예를 들어,복용량은 단지 종종 작을 필요가 없지만 또한 낮은 빈도로 적용되는 것이거나, 부작용의 발생을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다는 것이다. 이것은 치료될 환자의 희망이나 요구와 일치한다.
본 연구의 결과는 명백하게 본 발명에 따른 조성물이
(a) 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 경피 경혈관 확장수술 후의 재협착증 및 심장 동맥 우회 수술 후의 재협착증;
(b) 고혈압과 관련되거나 관련되지 않은 죽상경화증, 인슐린 내성 및 X 증후군, 당뇨병 2형, 비만증, 신병증, 신부전, 예를 들어 만성 신부전, 갑상선 기능저하증, 생존후 심근경색(MI), 관상 심장병, 노인성 고혈압, 가존형 이상지혈증 고혈압, 콜라젠의 형성 증가, 섬유증 및 고혈압을 수반하는 개형(배합의 항증식성 효과); 및
(c) 고혈압을 수반하거나 하지 않는 내피 기능장애로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 질병의 예방, 진행의 지연, 치료를 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 다른 질병의 예방, 진행의 지연 및 바람직하게는 치료를 위하여 사용될 수 있다.
바람직한 조성물은 파드로졸의 하이드로클로라이드의 (+)-에난티오머와 발사르탄의 조합 또는 하이드로클로로티아지드와 배합된 발사르탄을 포함한다.
바람직하게는, 조합되어 치료학적 유효량의 AT1-수용체 길항제 또는 희석제와 배합된 AT1-수용체 길항제, 각 경우에 있어서, 유리 또는 약제학적 허용가능한염 형태 및 유리 또는 약제학적 허용가능한 염 형태의 알데스테론 합성효소 억제제를 어떤 순서로든지, 분리되거나 고정된 조합으로 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 각 경우에 있어서, 유리 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태로, 단독으로 또는 AT1-수용체 길항제와 조합되거나 이뇨제와 배합된 AT1-수용체 길항제와 조합하는 유리 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태인 치료학적 유효량의 알도스테론 합성효소 억제제를 인간을 포함하는 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는
(a) 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 경피 경혈관 확장수술 후의 재협착증 및 심장 동맥 우회 수술 후의 재협착증;
(b) 고혈압과 관련되거나 관련되지 않은 죽상경화증, 인슐린 내성 및 X 증후군, 당뇨병 2형, 비만증, 신병증, 신부전, 예를 들어 만성 신부전, 갑상선 기능저하증, 생존후 심근경색(MI), 관상 심장병, 노인성 고혈압, 가존형 이상지혈증 고혈압, 콜라젠의 형성 증가, 섬유증 및 고혈압을 수반하는 개형(배합의 항증식성 효과); 및
(c) 고혈압을 수반하거나 하지 않는 내피 기능장애로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 질병의 예방, 진행의 지연, 치료 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 (a) 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 경피 경혈관 확장수술 후의 재협착증 및 심장 동맥 우회 수술 후의 재협착증;
(b) 고혈압과 관련되거나 관련되지 않은 죽상경화증, 인슐린 내성 및 X 증후군, 당뇨병 2형, 비만증, 신병증, 신부전, 예를 들어 만성 신부전, 갑상선 기능저하증, 생존후 심근경색(MI), 관상 심장병, 노인성 고혈압, 가존형 이상지혈증 고혈압, 콜라젠의 형성 증가, 섬유증 및 고혈압을 수반하는 개형(배합의 항증식성 효과); 및
(c) 고혈압을 수반하거나 하지 않는 내피 기능장애로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 질병의 예방, 진행의 지연, 치료 용도의
(ⅰ) 알도스테론 합성효소 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 단독 또는
(ⅱ) 이뇨제와 배합된 AT1-수용체 길항제, 또는 각 경우, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및
(ⅲ) 약제학적으로 허용가능한 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 예를 들어, 본 발명에 따라 배합된 구성성분이 독립적으로 투여될 수 있거나 분별되는 양의 구성성분과 상이하게 고정된 배합에 의해 복용되는, 즉 동시 또는 다른 시기에 투여될 수 있는 감각으로, "키트의 부분"에 관한 것이다. 키트의 부분의 부분은 예를 들어 동시에 또는 다른 시기에, 즉 키트의 부분의 어떠한 부분에 대해서도 동일하거나 상이한 시간 간격으로 다른 시점에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 시간 간격은 선택될 수 있고 따라서 부분들의 배합된 사용에서의 치료된 질병에 대한 효과는 화합물들의 어떤 하나만의 사용에 의해 얻어지는 효과보다 더 크다.
또한 본 발명은 동시, 개별적 또는 연속적인 사용을 위한 지시와 함께 본 발명에 따른 배합을 포함하는 상업적 패키지에 관한 것이다.
이 약제학적 제제는 단독으로 또는 통상적인 약제학적 보조물질과 함께 약리학적 활성 화합물을 포함하는 제제와 함께, 구로, 예를 들어, 입 및 또한 직장으로, 또는 비경구로, 항온으로 투여한다. 예를 들어, 약제학적 제제는 약 0.1% 내지 90%, 바라직하게는 약 1% 내지 80%,의 활성 화합물로구성된다. 경구 또는 비경구 및 또한 안구에 대한 약제학적 조제, 투여는 예를 들어, 단위 복용형태, 예를 들어 코팅된 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌약제 및 또한 앰풀이다. 이들은 예를 들어 통상적인 혼합, 분말화, 코팅, 용해 또는 지질화 공정을 사용하는 공지인 방법으로 제조된다. 따라서, 경구 용의 약제학적으로 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 원하는 경우 얻은 혼합물을 분말화하고, 필요한 경우, 혼합물 또는 분말을 적절한 보조 물질을 첨가한 후에 정제나 코팅된 정제 코어로 넣어서 얻을 수 있다.
활성 화합물의 복용량은 다양한 인자, 예를 들어 투여 형태, 항온 종, 연령 및/또는 개인적 조건에 따른다.
본 발명에 따른 약제학적 조합의 활성성분에 대한 바람직한 복용량은 치료학적 유효 복용, 특히 상업적으로 허용가능한 것이다.
보통, 경구 투여의 경우, 약 1 mg 내지 약 360 mg의 대략적인 일일 복용량이 75 kg 몸무게의 환자에 대하여 추정된다.
활성 화합물의 복용량은 다양한 인자, 예를 들어 투여 형태, 항온 종, 연령 및/또는 개인적 조건에 따른다.
AT1-수용체 길항제 부류의 대표로서, 발사르탄은 적절한 단위 복용 형태, 예를 들어, 캡슐이나 정제의 형태로 제공될 것이고 치료학적 유효 용량, 예를 들어 약 20 내지 약 320 mg의 환자에게 적용될 발사르탄을 포함할 것이다. 활성 성분의 적용은 예를 들어 20 mg 또는 40 mg의 발사르탄의 매일 복용, 80 mg을 통해 증가시켜 160 mg에서 320mg 까지, 하루에 세 번 할 수 있다. 바람직하게는, 발사르탄은 각각 80 mg 또는 160 mg의 투여량으로 하루에 두 번 투여된다. 대응하는 복용은 예를 들어, 아침에, 정오에 저녁에 투여할 수 있다.
하기의 실시예는 상기 발명을 예시하지만, 어떤 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
제제 실시예 1:
필름 코팅된 정제:
성분 단위 당 조성물 (mg) 표준
과립화
발사르탄[=활성 성분] 80.00
마이크로크리스탈린 셀룰로스/아비셀 PH 102 54.00 NF, Ph. Eur
크로스포비돈 20.00 NF, Ph. Eur
콜로이달 안하이드로스 실리카/콜로이달 실리콘 디옥시드 / 에어로실 200 0.75 Ph. Eur/NF
마그네슘 스테아레이트 2.5 NF, Ph. Eur
블렌딩
콜로이달 안하이드로스 실리카/콜로이달 실리콘 디옥시드 / 에어로실 200 0.75 Ph. Eur/NF
마그네슘 스테아레이트 2.00 NF, Ph. Eur
코팅
정제수*) -
디오락 연적색 00F34899 7.00
총 정제 질량 167.00
*)과정동안 제거됨
필름 코팅된 정제는 예를 들어 하기와 같이 제조된다:
발사르탄, 마이크로스타린 셀룰로스, 크로스포비돈, 콜로이달 안하이드러스 실리카/콜로이달 실리콘 디옥시드/에어로실 200의 부분, 실리콘 디옥시드 및 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 분산 혼합기에서 예비혼합하고 다음 스크리닝 밀을 통하여 체로 거른다. 생성된 혼합물을 다시 분산 혼합기에서 예비혼합하고, 롤러 컴팩터에서 압축시키고 다음 스크리닝 밀을 통하여 체질한다. 생성된 혼합물에, 콜로이달 안하이드러스 실리카/콜로이달 실리콘 디옥시드/에어로실 200의 나머지를 첨가하고 최종 혼합을 분산 혼합기에서 실시한다. 전체 혼합물을 회전 정제화 기계에 압축하고 정제를 구멍이 난 팬에서 디올락 연적색에 의해 필름으로 코팅한다.
제제 실시예 2:
필름 코팅된 정제:
성분 단위 당 조성물 (mg) 표준
과립화
발사르탄[=활성 성분] 160.00
마이크로크리스탈린 셀룰로스/아비셀 PH 102 108.00 NF, Ph. Eur
크로스포비돈 40.00 NF, Ph. Eur
콜로이달 안하이드로스 실리카/콜로이달 실리콘 디옥시드 / 에어로실 200 1.50 Ph. Eur/NF
마그네슘 스테아레이트 5.00 NF, Ph. Eur
블렌딩
콜로이달 안하이드로스 실리카/콜로이달 실리콘 디옥시드 / 에어로실 200 1.50 Ph. Eur/NF
마그네슘 스테아레이트 4.00 NF, Ph. Eur
코팅
오파디 밝은갈색 00F33172 10.00
총 정제 질량 330.00
필름 코팅된 정제는 예를 들어 제제 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
제제 실시예 3:
필름 코팅된 정제:
성분 단위 당 조성물 (mg) 표준
코어: 내부 상
발사르탄[=활성 성분] 40.00
실리카, 콜로이달 안하이드러스(콜로이달 실리콘 디옥시드) [=글리던트] 1.00 Ph. Eur, USP/NF
마그네슘 스테아레이트 [=윤활제] 2.00 USP/NF
크로스포비돈[분해제] 20.00 Ph. Eur
마이크로크리스탈린 셀룰로스[=결합제] 124.00 USP/NF
외부 상
실리카, 콜로이달 안하이드러스(콜로이달 실리콘 디옥시드) [=글리던트] 1.00 Ph. Eur, USP/NF
마그네슘 스테아레이트 [윤활제] 2.00 USP/NF
필름 코팅
오파디R브라운 OOF 16711*) 9.40
정제수**) -
총 정제 질량 199.44
*)오파디R브라운 OOF16711 착색제의 조성물은 하기에서 정제화된다.
**)과정동안 제거됨.
오파디R조성물:
성분 대략 조성물 %
산화철, 블랙(C.I.No. 77499, E 172) 0.50
산화철, 브라운(C.I.No. 77499, E 172) 0.50
산화철, 레드(C.I.No. 77491, E 172) 0.50
산화철, 옐로우(C.I.No. 77492, E 172) 0.50
마크로골룸(pH. Eur) 4.00
티타늄 디옥시드(C.I.No. 77891, E 171) 14.00
하이프로멜로스(Ph. Eur) 80.00
피름 코딩된 정제는 예를 들어, 제제 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
제제 실시예 4:
캡슐:
성분 단위 당 조성물 (mg)
발사르탄[=활성 성분] 80.00
마이크로크리스탈린 셀룰로스 25.10
크로스포비돈 13.00
포비돈 12.50
마그네슘 스테아레이트 1.30
소듐 라우릴 설페이트 0.60
쉘
산화철, 레드(C.I.No. 77491, E 172) 0.123
산화철, 옐로우(C.I.No. 77492, E 172) 0.123
산화철, 블랙(C.I.No. 77499, E 172) 0.245
티타늄 디록사이드 1.540
젤라틴 74.969
총 정제 질량 209.50
정제를 예를 들어 하기와 같이 제조할 수 있다:
과립화/건조
발사르탄 및 마이크로크리스탈린 셀룰로스를 정제수에 용해된 포비돈 및 소듐 라우릴 설페이트로 구성되는 과립화 용액으로 액화된 베드 과립화기에서 스프레이 과립화시킨다. 얻어진 과립물을 액화 베드 건조기에서 건조한다.
분쇄/혼합
건조된 과립물을 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 분쇄한다. 다음 질량을 약 10분 동안 원뿔형 스류 유형 혼합기에서 혼합한다.
캡슐화
빈 경질 젤라틴 캡슐을 조절되는 온도 및 습도 조건에서 혼합된 벌크 과립자로 충진한다. 충진된 캡슐을 먼지를 제거하고, 시각으로 조사하고, 무게를 체크하고 질적 보장 부서에 의해 검역된다.
제제 실시예 5:
캡슐:
성분 단위 당 조성물 (mg)
발사르탄[=활성 성분] 160.00
마이크로크리스탈린 셀룰로스 50.20
크로스포비돈 26.00
포비돈 25.00
마그네슘 스테아레이트 2.60
소듐 라우릴 설페이트 1.20
쉘
산화철, 레드(C.I.No. 77491, E 172) 0.123
산화철, 옐로우(C.I.No. 77492, E 172) 0.123
산화철, 블랙(C.I.No. 77499, E 172) 0.245
티타늄 디록사이드 1.540
젤라틴 74.969
총 정제 질량 342.00
제제를 예를 들어 제제 실시예 4에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
제제 실시예 6:
경질 젤라틴 캡슐:
성분 단위 당 조성물 (mg)
발사르탄[=활성 성분] 80.00
소듐 라우릴설페이트 0.60
마그네슘 스테아레이트 1.30
포비돈 12.50
크로스포비돈 13.00
마이크로크리스탈린 셀룰로스 21.10
총 정제 질량 130.00
제제 실시예 7:
활성 성분으로서 예를 들어 (S)-N-(1-카복시-2-메틸프로필-1-일)-N-펜타노일-N[2'(1H-테트라졸-5-일)바이페틸-4-일-메틸]아민을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐은 예를 들어 하기와 같이 제형화될 수 있다:
조성물:
(1) 발사르탄 80.0 mg
(2) 마이크로크리스탈린 셀룰로스 110.0 mg
(3) 폴리비돈 K30 45.2 mg
(4) 소듐 라우릴 설페이트 1.2 mg
(5) 크로스포비돈 26.0 mg
(6) 마그네슘 스테아레이트 2.6 mg
성분 (1) 및 (2)를 수중에서 성분 (3) 및 (4)의 용액으로 과립화한다. 성분 (5) 및 (6)을 건조된 과립물에 첨가하고 혼합물을 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐에 충진한다.
제제 실시예 8:
성분 단위당 양[mg]
코어
파드로졸(하이드로클로라이드), 헤이하이드레이트 1.0351)
에어로실 200 (실리카 에어로젤) 0.200
아비셀 PH 102 (셀룰로스) 37.300
셀룰로스-HP-M 603 (하이드록실프로필 메틸셀룰로스) 2.000
락토스 그라운드 53.965
마그네슘 스테아레이트 0.500
폴리비닐-폴리피롤리돈 XL 5.000
코어의 무게 100.000
코팅
셀룰로스-HP-M 603 (하이드록실프로필 메틸셀룰로스) 1.837
산화철, 레드, 172661 0.017 mg
산화철, 옐로우, 17268 0.017 mg
폴리에틸렌 글리콜 8000, 플레이크 중 0.333 mg
탈크, PH 1.330
티타늄 디옥사이드 0.466
코팅의 무게 4.000
1)1.035 mg CGS 16949 A 헤미하이드레이트는 1.000 mg의 안하이드레이트와 등가이다.

Claims (10)

  1. (a) 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 경피 경혈관 확장수술 후의 재협착증 및 심장 동맥 우회 수술 후의 재협착증;
    (b) 고혈압과 관련되거나 관련되지 않은 죽상경화증, 인슐린 내성 및 X 증후군, 당뇨병 2형, 비만증, 신병증, 신부전, 예를 들어 만성 신부전, 갑상선 기능저하증, 생존후 심근경색(MI), 관상 심장병, 노인성 고혈압, 가존형 이상지혈증 고혈압, 콜라젠의 형성 증가, 섬유증 및 고혈압을 수반하는 개형(배합의 항증식성 효과); 및
    (c) 고혈압을 수반하거나 하지 않는 내피 기능장애로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 질병 또는 이상의 예방, 진행의 지연, 치료 용도의
    (ⅰ) 알도스테론 합성효소 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 단독 또는
    (ⅱ) AT1-수용체 길항제 또는 이뇨제와 배합된 AT1-수용체 길항제, 또는 각 경우, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및
    (ⅲ) 약제학적으로 허용가능한 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 AT1-수용체 길항제가 발사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 하기 화학식의 화합물 E-1477
    하기 화학식의 화합물 SC-52458
    및 하기 화학식의 화합물 ZD-8731
    또는, 각 경우, 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 용도.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 AT1-수용체 길항제가 발사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 용도.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알도스테론 합성효소 억제제가 아나스트로졸, 파드로졸(그의 (+)-에난티오머 포함), 및 엑세메스탄, 또는 적용할 수 있는 각 경우, 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 용도.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알도스테론 합성효소 억제제가 하기 화학식의 파드로졸의 하이드로클로라이드의 (+)-에난티오머인 용도:
    .
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 이뇨제가 하이드로클로로티아지드인 용도.
  7. (α) 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 경피 경혈관 확장수술 후의 재협착증 및 심장 동맥 우회 수술 후의 재협착증;
    (β) 고혈압과 관련되거나 관련되지 않은 죽상경화증, 인슐린 내성 및 X 증후군, 당뇨병 2형, 비만증, 신병증, 신부전, 예를 들어 만성 신부전, 갑상선 기능저하증, 생존후 심근경색(MI), 관상 심장병, 노인성 고혈압, 가존형 이상지혈증 고혈압, 콜라젠의 형성 증가, 섬유증 및 고혈압을 수반하는 개형(배합의 항증식성 효과); 및
    (χ) 고혈압을 수반하거나 하지 않는 내피 기능장애로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 질병의 예방, 진행의 지연, 치료 용도의 약제의 제조를 위하여, 알도스테론 합성효소 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
  8. (a) 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 경피 경혈관 확장수술 후의 재협착증 및 심장 동맥 우회 수술 후의 재협착증;
    (b) 고혈압과 관련되거나 관련되지 않은 죽상경화증, 인슐린 내성 및 X 증후군, 당뇨병 2형, 비만증, 신병증, 신부전, 예를 들어 만성 신부전, 갑상선 기능저하증, 생존후 심근경색(MI), 관상 심장병, 노인성 고혈압, 가존형 이상지혈증 고혈압, 콜라젠의 형성 증가, 섬유증 및 고혈압을 수반하는 개형(배합의 항증식성 효과); 및
    (c) 고혈압을 수반하거나 하지 않는 내피 기능장애로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 질병의 예방, 진행의 지연, 치료 용도의
    (ⅰ) 알도스테론 합성효소 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 단독 또는
    (ⅱ) 이뇨제와 배합된 AT1-수용체 길항제, 또는 각 경우, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및
    (ⅲ) 약제학적으로 허용가능한 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 유리 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태인 치료학적 유효량의 알도스테론 합성효소 억제제를 인간을 포함하는 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는
    (a) 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 경피 경혈관 확장수술 후의 재협착증 및 심장 동맥 우회 수술 후의 재협착증;
    (b) 고혈압과 관련되거나 관련되지 않은 죽상경화증, 인슐린 내성 및 X 증후군, 당뇨병 2형, 비만증, 신병증, 신부전, 예를 들어 만성 신부전, 갑상선 기능저하증, 생존후 심근경색(MI), 관상 심장병, 노인성 고혈압, 가존형 이상지혈증 고혈압, 콜라젠의 형성 증가, 섬유증 및 고혈압을 수반하는 개형(배합의 항증식성 효과); 및
    (c) 고혈압을 수반하거나 하지 않는 내피 기능장애로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 질병의 예방, 진행의 지연, 치료 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 각 경우에 유리 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의, 치료학적 유효량의 AT1-수용체 길항제 또는 이뇨제와 배합된 AT1-수용체 길항제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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