TW202333563A - 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物 - Google Patents

用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本揭露關於具有式 (I) 的化合物：

Description

用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物
本揭露關於用於治療疾病或障礙的蛋白質原轉換酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）之調節劑。特別地，本揭露關於治療與PCSK9相關的疾病或障礙的化合物、組成物和方法。
蛋白質原轉換酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）係分泌型枯草桿菌酶（subtilase）枯草桿菌蛋白酶絲胺酸蛋白酶家族的成員，在許多組織和細胞類型中都有表現。PCSK9蛋白含有訊息序列、前結構域、含有保守殘基三聯體（D186、H226和S386）的催化結構域和C末端結構域，併合成為可溶的74-kDa先質，該先質在內質網中經歷自催化裂解。已經顯示出分泌需要自催化活性。
PCSK9藉由調節肝低密度脂蛋白受體（LDLR），對血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平具有顯著影響，這係從循環系統中除去膽固醇的主要途徑。PCSK9結合LDLR並將其引導至溶酶體降解，從而增加血漿LDL-C水平，進而增加冠心病（CHD）風險。（Maxwell K. N., Proc. Natl. Acad. Sci.[美國科學院院刊], 101, 2004, 7100-7105；Park, S. W., J. Biol. Chem.[生物化學雜誌] 279, 2004, 50630-50638；Lagace T.A.等人J. Clin. Invest.[臨床研究雜誌]2006, 116(11):2995-3005）。小鼠或人PCSK9在小鼠中的過表現已顯示出升高總LDL-C水平並大幅降低肝LDLR蛋白，而未觀察到對mRNA、SREBP或SREBP蛋白核質比的影響。（Maxwell K. N., Proc. Natl. Acad. Sci.[美國科學院院刊] 101, 2004, 7100-7105）。此外，在小鼠模型中引起PCSK9功能喪失的PCSK9突變也顯示出降低總水平和LDL-C水平。（Cohen, J. C.等人, N. Engl. J. Med.[新英格蘭醫學雜誌], 354, 2006, 1264-1272）。因此，結果表明PCSK9的調節導致LDLR蛋白水平降低。
PCSK9的基因缺失也已在小鼠中進行。PCSK9敲除小鼠顯示血漿膽固醇水平降低約50%，並且對他汀類降低血漿膽固醇的敏感性增強（Rashid, S., 等人, Proc. Natl. Acad. Sci.[美國科學院院刊], 2005, 102:5374-5379）。人遺傳數據強烈支持PCSK9在LDL平衡中的作用。PCSK9與血漿LDL-C水平之間的聯繫首先係藉由在常染色體顯性家族性高膽固醇血症患者中發現PCSK9誤義突變而建立的（Abifadel, M.等人, Nature [自然], 2003, 34:154-6）。攜帶PCSK9功能獲得性等位基因的患者具有增加的血漿LDL-C水平和過早的CHD，而具有PCSK9功能喪失性等位基因的患者具有顯著降低的血漿LDL-C，並且被保護免於CHD。
PCSK9在脂蛋白(a)（Lp(a)）代謝中也起作用。Lp(a)係一種促動脈粥樣硬化的脂蛋白，由與apoLp(a)共價連接的LDL顆粒組成。人類基因研究表明，Lp(a)與CHD風險有因果關係。已顯示PCSK9治療性抗體可顯著降低高膽固醇血症患者的Lp(a)水平。（Desai, N.R.等人, Circulation.[循環]2013, 128(9):962-969；Lambert, G.等人, Clin. Sci.[臨床科學], 2017, 131, 261-268）。與安慰劑相比，用針對PCSK9的單株抗體治療的、接受他汀類療法的患者顯示出Lp(a)水平降低高達32%。（Desai N.R.等人, Circulation.[循環]2013, 128(9):962-969）。
PCSK9除了具有心血管作用外，還在膿毒症中起重要作用，膿毒症係由機體對感染的應答引起的危及生命的病症。膿毒症小鼠中PSCK9的過表現已顯示出藉由增加炎症而加重膿毒症，而對PCSK9的抑制已顯示降低死亡率。（Dwivedi, D. J.等人, Shock [休克], 2016, 46(6), 672–680）。此外，在人HepG2細胞中進行的流動式細胞測量術研究表明，PCSK9藉由LDL依賴性機制藉由調節LDLR介導的脂磷壁酸（LTA）和LPS的細菌脂質攝取，來負調節肝細胞對革蘭氏陰性脂多糖（LPS）的攝取。（Grin, P.M.等人, Nature [自然], 2018, 8(1):10496）因此，抑制PCSK9具有藉由降低機體對感染的免疫應答來治療膿毒症的潛力。
使用小分子抑制劑抑制PCSK9具有治療一系列疾病的潛力。由於該等原因，仍然需要PCSK9的小分子抑制劑。
在第一方面，本揭露關於具有式 (I) 的化合物： (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： A係在環碳上含有至少一個N和至少一個側氧基的5或6員雜環或雜芳基並且視需要被(C 1-C 6)烷基取代； B係 或 ； X係N、O、或S； Y係CR 1或N； Z係CR 2、NR 3、O、或S； R 1和R 2各自獨立地選自H，鹵素，(C 1-C 6)烷基，(C 3-C 6)環烷基，(C 6-C 10)芳基，包含1、2或3個選自O和N的雜原子的4至6員雜環基，或包含1、2或3個選自O和N的雜原子的5或6員雜芳基，其中該(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、(C 6-C 10)芳基、雜環基、或雜芳基各自獨立地視需要被選自以下的一個或多個取代基取代：鹵素、-OH、-CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、-SO 2(C 1-C 6)烷基、-COOH、和-COO(C 1-C 6)烷基； R 3係不存在、H或(C 1-C 6)烷基；並且 R 4係H、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)烷氧基或(C 3-C 6)環烷基，其中該(C 1-C 6)烷氧基視需要被鹵素取代。
在另一方面，本揭露關於藥物組成物，其包含具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
在另一方面，本揭露關於包含具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥物藥劑的組合。
在另一方面，本揭露關於用於治療疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者投與治療有效量的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症（sitosterolemia）、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。在一些實施方式中，疾病或障礙選自敗血症、牛皮癬和癌症。
在又另一方面，本揭露關於調節PCSK9之方法，該方法包括向有需要的患者投與具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。在又另一方面，本揭露關於抑制PCSK9之方法，該方法包括向有需要的患者投與具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本揭露關於具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，用作藥物。
在另一方面，本揭露關於具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療疾病或障礙中使用。
在又另一方面，本揭露關於具有式I的化合物，用於在製造用於治療疾病或障礙的藥物中使用。
在又另一方面，本揭露關於具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽在治療疾病或障礙中之用途。
根據以下具體實施方式和根據請求項，本揭露之其他特徵和優點將是清楚的。
相關申請
本申請要求2021年11月12日提交的美國臨時申請案號63/278,754、2022年3月31日提交的美國臨時申請案號63/325,988、和2022年10月14日提交的美國臨時申請案號63/379,562之權益和優先權，將其每個的全部內容藉由引用以其全文特此併入。
在某些方面，本揭露提供了經取代的二胺基環戊基吡啶化合物，及其藥物組成物。特別地，這樣的經取代的化合物可用作PCSK9抑制劑，並因此可用於治療或預防疾病或病症。
本揭露之細節闡述於下文所附的說明書中。雖然與本文描述的那些方法和材料類似或等效之方法和材料可以用於本揭露之實踐或測試，但是現在描述說明性方法和材料。根據說明書並且根據申請專利範圍，本揭露之其他特徵、目標和優點將是清楚的。在本說明書和所附請求項中，單數形式還包括複數，除非上下文另有明確地說明。除非另有定義，否則本文所用的全部技術和科學術語均具有與本揭露所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同的含義。在本說明書中引證的所有專利以及公開文檔均藉由引用以其全文併入本文。 化合物
因此，在一個方面，本揭露提供了具有式 (I) 的化合物 (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： A係在環碳上含有至少一個N和至少一個側氧基的5或6員雜環或雜芳基並且視需要被(C1-C6)烷基取代； B係 或 ； X係N、O、或S； Y係CR 1或N； Z係CR 2、NR 3、O、或S； R 1和R 2各自獨立地選自H，鹵素，(C 1-C 6)烷基，(C 3-C 6)環烷基，(C 6-C 10)芳基，包含1、2或3個選自O和N的雜原子的4至6員雜環基，或包含1、2或3個選自O和N的雜原子的5或6員雜芳基，其中該(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、(C 6-C 10)芳基、雜環基、或雜芳基各自獨立地視需要被選自以下的一個或多個取代基取代：鹵素、-OH、-CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、-SO 2(C 1-C 6)烷基、-COOH、和-COO(C 1-C 6)烷基； R 3係不存在、H或(C 1-C 6)烷基；並且 R 4係H、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)烷氧基或(C 3-C 6)環烷基，其中該(C 1-C 6)烷氧基視需要被鹵素取代。
除非另外說明，否則術語「本揭露之化合物（compounds of the present disclosure/compound of the present disclosure）」係指其具有式 (I) 的化合物、和示例化合物、及其鹽，以及所有的立體異構物（包括非鏡像異構物和鏡像異構物）、旋轉異構物、互變異構物和同位素標記的化合物（包括氘取代物）以及固有形成的部分。
本文描述了本揭露之各種實施方式。將認識到，在每個實施方式中指定的特徵可以與其他實施方式的其他指定特徵組合以提供另外的實施方式。
在一些實施方式中，化合物係具有式II的化合物 II 或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，化合物係具有式III的化合物 III 或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，X、Y和Z中的至少一個係N。在一些實施方式中，當X係O或S時，Z係CR 2或N。在一些實施方式中，當Z係O或S時，X係N。
在一些實施方式中，X係N。在一些實施方式中，X係N，Y係CR 1，並且Z係O或S。
在一些實施方式中，B係 。在一些實施方式中，B係 、 、 、或 ，特別地B係 或 ，更特別地B係 。
在一些實施方式中，B係 。在一些實施方式中，B係 、 、或 。
在一些實施方式中，A係 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方式中，A係 。在一些實施方式中，A係 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方式中，A係 、 、 、 、 、或 。在一些實施方式中，A係 、 、 、 、或 ，特別地A係 。
在一些實施方式中，R 1係H，(C 1-C 6)烷基，(C 3-C 6)環烷基，(C 6-C 10)芳基，包含1、2或3個選自O和N的雜原子的4至6員雜環基，或包含1、2或3個選自O和N的雜原子的5或6員雜芳基，其中該(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、(C 6-C 10)芳基、雜環基、或雜芳基各自獨立地視需要被選自以下的一個或多個取代基取代：鹵素、-OH、-CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、-SO 2(C 1-C 6)烷基、-COOH、和-COO(C 1-C 6)烷基。在一些實施方式中，R 1係H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、(C 6-C 10)芳基、包含1個選自O和N的雜原子的4至6員雜環基、或包含1或3個選自N的雜原子的5或6員雜芳基，其中該(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、(C 6-C 10)芳基、雜環基、或雜芳基各自獨立地視需要被選自以下的一個或多個取代基取代：鹵素、-OH、-CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、-SO 2(C 1-C 6)烷基、-COOH、和-COO(C 1-C 6)烷基。
在一些實施方式中，R 1係H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、或(C 6-C 10)芳基，其中該(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、或(C 6-C 10)芳基各自獨立地視需要被選自以下的一個或多個取代基取代：鹵素、-OH、-CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、和(C 1-C 6)烷氧基。在一些實施方式中，R 1係H，視需要被一個或多個鹵素、-CN取代的(C 1-C 6)烷基，視需要被選自鹵素、-OH、(C 1-C 6)烷基和(C 1-C 6)鹵代烷基的一個或多個取代基取代的(C 3-C 6)環烷基，或視需要被一個或多個鹵素或CN取代的(C 6-C 10)芳基。在一些實施方式中，R 1係視需要被一個或多個鹵素或-CN取代的(C 1-C 6)烷基，視需要被選自鹵素、-OH、(C 1-C 6)烷基和(C 1-C 6)鹵代烷基的一個或多個取代基取代的(C 3-C 6)環烷基，或視需要被一個或多個鹵素或-CN取代的(C 6-C 10)芳基。在一些實施方式中，R 1係H，視需要被一個或多個鹵素取代的(C 1-C 6)烷基，視需要被選自鹵素、-OH、(C 1-C 6)烷基和(C 1-C 6)鹵代烷基的一個或多個取代基取代的(C 3-C 6)環烷基，或視需要被一個或多個鹵素取代的(C 6-C 10)芳基。在一些實施方式中，R 1係視需要被一個或多個鹵素取代的(C 1-C 6)烷基，視需要被選自鹵素、-OH、(C 1-C 6)烷基和(C 1-C 6)鹵代烷基的一個或多個取代基取代的(C 3-C 6)環烷基，或視需要被一個或多個鹵素取代的(C 6-C 10)芳基。在一些實施方式中，R 1係H，視需要被一個或多個氟取代的(C 1-C 6)烷基，視需要被選自氟、-OH、(C 1-C 6)烷基和(C 1-C 6)氟烷基的一個或多個取代基取代的(C 3-C 6)環烷基，或視需要被一個或多個氟取代的(C 6-C 10)芳基。在一些實施方式中，R 1係視需要被氟取代的(C 1-C 6)烷基，視需要被選自氟、-OH、(C 1-C 6)烷基和(C 1-C 6)鹵代烷基的一個或多個取代基取代的(C 3-C 6)環烷基，或視需要被一個或多個氟取代的(C 6-C 10)芳基。在一些實施方式中，R 1係視需要被一個或多個氟或-CN取代的(C 1-C 6)烷基。在一些實施方式中，R 1係視需要被一個或多個氟取代的(C 1-C 6)烷基。在一些實施方式中，R 1係未經取代的(C 1-C 6)烷基。在一些實施方式中，R 1係視需要被選自氟、-OH、(C 1-C 6)烷基和(C 1-C 6)氟烷基的一個或多個取代基取代的(C 3-C 6)環烷基。在某些實施方式中，R 1係(C 3-C 6)環烷基。
在一些實施方式中，R 1係視需要被一個或多個氟取代的苯基。
在一些實施方式中，R 1係-CH 3、-CH 2CH 3、-CHF 2、-CF 3、-CF 2CH 3、-CH 2CF 3、-CH 2CN、 、或 。在某些實施方式中，R 1係-CH 3、-CH 2CH 3、-CHF 2、-CF 3、-CF 2CH 3、 、或 。在某些實施方式中，R 1係-CH 3、-CH 2CH 3、-CHF 2、-CF 3、或-CF 2CH 3。在某些較佳的實施方式中，R 1係-CH 3、-CHF 2、或-CF 3。
在一些實施方式中，R 1係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方式中，R 1係 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施方式中，R 1係 或 。在一些實施方式中，R 1係 。在一些實施方式中，R 1係 、 、或 。 。在一些實施方式中，R 1係 。
在一些實施方式中，R 2係H、鹵素、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、或(C 6-C 10)芳基。在一些實施方式中，R 2係H、氟、氯、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、或(C 6-C 10)芳基。在一些實施方式中，R 2係鹵素、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、或苯基。在一些實施方式中，R 2係氟、氯、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、或苯基。在一些實施方式中，R 2係-Cl、-CH 3、 、或 。
在一些較佳的實施方式中，R 3係H。 在一些實施方式中，R 4係(C 1-C 6)烷基或(C 3-C 6)環烷基。在一些實施方式中，R 4係(C 1-C 6)烷基。在一些實施方式中，R 4係甲基、乙基、或環丙基。在一些實施方式中，R 4係甲基或乙基。在一些實施方式中，R 4係視需要被鹵素取代的(C 1-C 6)烷氧基。在一些實施方式中，R 4係-OCF 3。
在一些實施方式中，B係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方式中，B係 、 、 、 、或 。在一些實施方式中，B係 、 、 、 、 、或 。在某些實施方式中，B係 或 。
實施方式1. 一種具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，如上所述。
實施方式2. 如實施方式1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X、Y和Z中的至少一個係N。
實施方式3. 如實施方式1或實施方式2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中當X係O或S時，Z係CR 2或N。
實施方式4. 如實施方式1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中當Z係O或S時，X係N。
實施方式5. 如實施方式1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係甲基、乙基、或環丙基。
實施方式6. 如實施方式1至5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係 、 、 、 、 、 、 、或 。
實施方式7. 如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係 。
實施方式8. 如實施方式1至7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X係N。
實施方式9. 如實施方式1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X係N，Y係CR 1，並且Z係O或S。
實施方式10. 如實施方式1至9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X係N，Y係CR 1，並且Z係O。
實施方式11. 如實施方式1至10中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係H，(C 1-C 6)烷基，(C 3-C 6)環烷基，(C 6-C 10)芳基，包含1、2或3個選自O和N的雜原子的4至6員雜環基，或包含1、2或3個選自O和N的雜原子的5或6員雜芳基，其中該(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、(C 6-C 10)芳基、雜環基、或雜芳基各自獨立地視需要被選自以下的一個或多個取代基取代：鹵素、-OH、-CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、-SO 2(C 1-C 6)烷基、-COOH、和-COO(C 1-C 6)烷基。
實施方式12. 如實施方式1至11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、(C 6-C 10)芳基、包含1個選自O和N的雜原子的4至6員雜環基、或包含1或3個選自N的雜原子的5或6員雜芳基，其中該(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、(C 6-C 10)芳基、雜環基、或雜芳基各自獨立地視需要被選自以下的一個或多個取代基取代：鹵素、-OH、-CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、-SO 2(C 1-C 6)烷基、-COOH、和-COO(C 1-C 6)烷基。
實施方式13. 如實施方式1至12中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係H，視需要被一個或多個鹵素、-CN取代的(C 1-C 6)烷基，視需要被選自鹵素、-OH、(C 1-C 6)烷基和(C 1-C 6)鹵代烷基的一個或多個取代基取代的(C 3-C 6)環烷基，或視需要被一個或多個鹵素或-CN取代的(C 6-C 10)芳基。
實施方式14. 如實施方式1至13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係視需要被一個或多個鹵素或-CN取代的(C 1-C 6)烷基，視需要被選自鹵素、-OH、(C 1-C 6)烷基和(C 1-C 6)鹵代烷基的一個或多個取代基取代的(C 3-C 6)環烷基，或視需要被一個或多個鹵素或-CN取代的(C 6-C 10)芳基。
實施方式15. 如實施方式13所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個鹵素均是氟。
實施方式16. 如實施方式1至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係視需要被一個或多個氟或-CN取代的(C 1-C 6)烷基。
實施方式17. 如實施方式1至16中任一項所述之化合物，其中R 1係-CH 3、-CH 2CH 3、-CHF 2、-CF 3、-CF 2CH 3、-CH 2CF 3、-CH 2CN、 、或 。
實施方式18. 如實施方式1至17中任一項所述之化合物，其中R 1係-CH 3、-CHF 2、或-CF 3。
實施方式19. 如實施方式1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係視需要被選自氟、-OH、(C 1-C 6)烷基和(C 1-C 6)氟烷基的一個或多個取代基取代的(C 3-C 6)環烷基。
實施方式20. 如實施方式1至13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
實施方式21. 如實施方式1至13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係視需要被一個或多個氟取代的苯基。
實施方式22. 如實施方式21所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係 或 。
實施方式23. 如實施方式1至13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係 、 、或 。 實施方式24. 如實施方式1至13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係 。
實施方式25. 如實施方式1至3、5至8、和11至24中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係H、鹵素、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、或(C 6-C 10)芳基。
實施方式26. 如實施方式1至3、5至8、和11至22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係鹵素、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、或苯基。
實施方式27. 如實施方式1至3、5至8、和11至26中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-Cl、-CH 3、 、或 。
實施方式28. 如實施方式1至3、5至8、和11至27中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係H。
實施方式29. 如實施方式1至4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中B係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
實施方式30. 如實施方式1至4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中B係 、 、 、 、或 。
實施方式31. 如實施方式1至4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中B係 、 、 、 、 、或 。
實施方式32和33. 如實施方式1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自：
實例 結構 名稱
1 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基) 環戊基) 胺基) 吡啶-3-基) 嗒𠯤-3(2H)-酮
2 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基) 環戊基) 胺基)吡啶-3-基) 嗒𠯤-3(2H)-酮
3 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基) 胺基) 環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
4 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(二氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
5 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-環丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
6 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
7 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-異丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基) 環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
8 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
9 2-(6-(((1S,3S)-3-((3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
10 1-甲基-3-(6-(((1S,3S)-3-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)咪唑啶-2,4-二酮
11 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-環戊基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基) 環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
12 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基) 環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
13 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(3-羥基環丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
14 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-乙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基) 環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
15 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
16 2-(6-(((1S,3S)-3-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
17 2-(6-(((1S,3S)-3-((3-環丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
18 2-(6-(((1S,3S)-3-((2H-四唑-5-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
19 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
20 1-(6-(((1S,3S)-3-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基) 環戊基)胺基)吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮
21 3-甲基-1-(6-(((1S,3S)-3-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)咪唑啶-2,4-二酮
22 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-羥基環戊基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
23 6'-(((1S,3S)-3-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)-2H-[1,3'-聯吡啶]-2-酮
24 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-環丙基-1,2,4-噻二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
25 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(4-氟苯基)-1,2,4-噻二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
26 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-羥基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
27 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
29 2-(6-(((1S,3S)-3-((6-甲基-1,2,4-三𠯤-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
30 4-甲基-2-(6-(((1S,3S)-3-((6-甲基-1,2,4-三𠯤-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
31 2-(6-(((1S,3S)-3-((6-環丙基-1,2,4-三𠯤-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
32 2-(6-(((1S,3S)-3-((6-環丙基-1,2,4-三𠯤-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基嗒𠯤-3(2H)-酮
33 2-(6-(((1S,3S)-3-((6-乙基-1,2,4-三𠯤-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基嗒𠯤-3(2H)-酮
34 2-(6-(((1S,3S)-3-((6-乙基-1,2,4-三𠯤-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
35 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-羥基環戊基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
36 1,5,5-三甲基-3-(6-(((1S,3S)-3-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)咪唑啶-2,4-二酮
37 4-甲基-2-(6-(((1S,3S)-3-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
38 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
39 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(環丙基甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
40 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(2-羥基丙烷-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
41 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-羥基環丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
42 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-環己基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
43 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-苯基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
44 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
45 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(吡啶-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
46 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-((甲基磺醯基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
47 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
48 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
49 甲基 1-(3-(((1S,3S)-3-((5-(6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)吡啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)環丙烷-1-甲酸酯
50 1-甲基-6'-(((1S,3S)-3-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)-[3,3'-聯吡啶]-2(1H)-酮
51 2-甲基-2-(3-(((1S,3S)-3-((5-(6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)吡啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙腈
52 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基嗒𠯤-3(2H)-酮
53 1-(3-(((1S,3S)-3-((5-(6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)吡啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)環丙烷-1-甲酸
54 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
55 2-(3-(((1S,3S)-3-((5-(6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)吡啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)乙腈
56 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-乙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基嗒𠯤-3(2H)-酮
57 1-(3-(((1S,3S)-3-((5-(6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)吡啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)環丙烷-1-甲腈
58 乙基 1-(3-(((1S,3S)-3-((5-(6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)吡啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)環丁烷-1-甲酸酯
59 1-(3-(((1S,3S)-3-((5-(6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)吡啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)環丁烷-1-甲酸
60 1-甲基-3-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)咪唑啶-2,4-二酮
61 3-(6-(((1S,3S)-3-((5-環丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮
62 1,5,5-三甲基-3-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)咪唑啶-2,4-二酮
63 1-(3-(((1S,3S)-3-((5-(6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)吡啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)環丁烷-1-甲腈
64 3-(6-(((1S,3S)-3-((5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-1,5,5-三甲基咪唑啶-2,4-二酮
65 3-(6-(((1S,3S)-3-((5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮
66 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-環丙基-1,2,4-噻二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基嗒𠯤-3(2H)-酮
67 3-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-羥基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮
另外，申請人已出乎意料地和令人驚訝地發現具有式 (I) 的化合物表現出對人Ether-a-go-go相關基因（hERG）的低或無抑制。如本文所討論的，可以使用hERG測定來測量化合物的心血管毒性的一些方面。hERG基因編碼心臟中的內向整流電壓閘控鉀通道，該通道被稱為K v11.1，參與心臟複極化。hERG電流的抑制導致QT間期延長，從而導致潛在地致命性室性心動過速。hERG抑制係必須避免的重要抗靶標。在一些實施方式中，具有式I的化合物未表現出可測量的hERG抑制。這種藉由具有式I的化合物的心血管毒性的缺乏係出乎意料並令人驚訝的，尤其是考慮到藉由2-(6-(((1S,3S)-3-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮和3-(6-(((1S,3S)-3-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮抑制hERG。
如本文所用，術語「鹽（salt/salts）」係指本揭露之化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本揭露之化合物的生物有效性和特性，並且典型地不是生物學上或其他方面不希望的鹽。在許多情況下，由於胺基和/或羧基基團或與其類似的基團的存在，本揭露之化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。當在同一分子中存在鹼性基團和酸基團兩者時，本揭露之化合物還可以形成內鹽，例如兩性離子型分子。
可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。
可以衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。
可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。
可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
可從中衍生鹽的有機鹼包括，例如，一級胺、二級胺和三級胺、取代的胺（包括天然存在的取代胺）、環胺、鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄星、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤和胺丁三醇。
在另一方面，本揭露提供了呈以下形式的本揭露之化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽（chlortheophyllonate）、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三苯乙酸鹽（trifenatate）、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式。
本文中給出的任何式還旨在代表該等化合物的非標記形式以及同位素標記形式。除了一個或多個原子被具有選定原子量或質量數的原子替換以外，同位素標記的化合物具有本文中給出的式所描述的結構。可以摻入本揭露之化合物中的同位素包括例如氫的同位素。
在另一方面，本揭露提供了具有式 (Ia) 的化合物 (Ia) 或其藥學上可接受的鹽，其中 每個R 10a、R 10b、R 10c、R 11a、R 11b、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 12e和R 12獨立地選自H或氘；並且A和B係如本文所定義的。
此外，摻入某些同位素，特別是氘（即 2H或D）可以提供更高代謝穩定性導致的某些治療優勢，例如增加的體內半衰期或減少的劑量要求或治療指數或耐受性的改善。應當理解，在此上下文中氘被認為係本揭露之化合物的取代基。氘的濃度可以由同位素富集因子定義。如本文所用，術語「同位素富集因子」係指同位素豐度與指定同位素的天然豐度之間的比率。如果本揭露之化合物中的取代基指示為氘，則這樣的化合物具有的針對每個指定的氘原子的同位素富集因子為至少3500（在每個指定的氘原子上52.5%氘摻入）、至少4000（60%氘摻入）、至少4500（67.5%氘摻入）、至少5000（75%氘摻入）、至少5500（82.5%氘摻入）、至少6000（90%氘摻入）、至少6333.3（95%氘摻入）、至少6466.7（97%氘摻入）、至少6600（99%氘摻入）、或至少6633.3（99.5%氘摻入）。應理解，術語「同位素富集因子」可以以與對氘描述的相同方式應用於任何同位素。
可以摻入本揭露之化合物的同位素的其他實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分別是 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl、 123I、 124I、 125I。因此，應理解，本揭露包括摻入任何前述同位素（包括例如放射性同位素（諸如 3H和 14C））中一種或多種的化合物或其中存在非放射性同位素（諸如 2H和 13C）的那些。這樣的同位素標記的化合物可用於代謝研究（用 14C）、反應動力學研究（例如，用 2H或 3H）、包括藥物或底物組織分佈測定的檢測或成像技術（例如正電子發射斷層掃描（PET）或單光子發射型電腦斷層成像（SPECT）），或可用於患者的放射性治療。特別地， 18F或標記的化合物對於PET或SPECT研究可能是特別期望的。同位素標記的本揭露之化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與所附實例和製備中所述之那些類似之方法，使用適當的同位素標記的試劑代替先前採用的未標記的試劑來製備。
一種或多種本揭露之化合物的任何不對稱原子（例如，碳等）可以以外消旋或鏡像異構物富集的組態存在，例如( R)-、( S)-或( R,S)-組態。在某些實施方式中，每個不對稱的原子在( R)-或( S)-組態中具有至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量或至少99%鏡像異構物過量。如果可能，在具有不飽和雙鍵的原子上的取代可以按順式 -( Z)-或反式 -( E)-形式存在。
因此，如本文所用，本揭露之化合物可以呈可能的立體異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構物或其混合物之一的形式，例如，作為基本上純的幾何（順式或反式）立體異構物、非鏡像異構物、光學異構物（對映體）、外消旋物或其混合物。
可以基於組分的物理化學差異，例如藉由層析法和/或分級結晶法將任何所得的立體異構物混合物分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物。
可以藉由已知方法將任何所得的本揭露之化合物或中間體的外消旋物拆分成旋光對映體，例如藉由將用光學活性酸或鹼得到的其非鏡像異構物鹽進行分離，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地，因此可以使用鹼性部分將本揭露之化合物拆分成其光學對映體，例如藉由分級結晶用如下光學活性酸形成的鹽，例如，酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二乙醯酒石酸、二- O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。本揭露之外消旋化合物或外消旋中間體還可以藉由手性層析法（例如，使用手性吸附劑的高壓液相層析法（HPLC））拆分。 藥物組成物
在另一方面，本揭露提供了如下藥物組成物，該藥物組成物包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。在另外的實施方式中，組成物包含至少兩種藥學上可接受的載體（例如本文描述的那些）。
在一些實施方式中，藥物組成物進一步包含至少一種另外的藥物活性劑。在一些實施方式中，另外的藥物活性劑選自降血脂藥劑、菸酸及其類似物、膽汁酸螯合劑、甲狀腺激素模擬物、甲狀腺激素受體（THR）β-選擇性促効劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白（MTP）抑制劑、醯基CoA:二醯基甘油醯基轉移酶1（DGAT1）抑制劑、尼曼匹克（Niemann Pick）C1樣1（NPC1-L 1）抑制劑、ATP結合盒（ABC）蛋白G5或G8的促効劑、靶向PCSK9的抑制性核酸、靶向Lp(a)的抑制性核酸、靶向apoB 100的抑制性核酸、apoA-I上調劑/誘導劑、ABCA 1穩定劑或誘導劑、磷脂轉移蛋白（PLTP）抑制劑、魚油、抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、過氧化體增殖物活化劑受體促効劑、ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑、和抗高血壓藥劑、靶向PCSK9的抗體、免疫檢查點抑制劑及其組合。在某些較佳的實施方式中，另外的藥物活性劑選自本匹多克酸（bempedoic acid）、他汀類、依折麥布、因利司然、佩拉卡森（pelacarsen）、依洛尤單抗、PD-1、PD-L1、PD-L2及其組合
藥物組成物可以被配製用於特定的投與途徑，如口服投與、腸胃外投與（例如，藉由注射、輸注、經皮或局部投與）和直腸投與。局部投與也可以涉及吸入或鼻內應用。本揭露之藥物組成物可以固體形式（包括但不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒劑、粉劑或栓劑）、或以液體形式（包括但不限於溶液、懸浮液或乳液）製成。片劑可根據本領域已知之方法添加薄膜包衣或腸溶包衣。典型地，藥物組成物係包含活性成分及以下中的一種或多種的片劑或明膠膠囊： a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬酯酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；就片劑而言還包含 c) 黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃茋膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯啶酮；如果希望的話 d) 崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或者泡騰混合物；以及 e) 吸附劑、著色劑、風味劑和甜味劑。
液體（特別是可注射的）組成物可以例如藉由溶解、分散等製備。例如，所揭露的化合物溶解於藥學上可接受的溶劑（如例如，水、鹽水、水性右旋糖、甘油、乙醇等）中或與其混合，由此形成可注射的等滲溶液或懸浮液。蛋白質（例如白蛋白、乳糜微滴顆粒、或血清蛋白）可以用於溶解所揭露的化合物。
所揭露的化合物還可以配製成栓劑，該栓劑能以脂肪乳液或懸浮液製備；使用聚伸烷基二醇（例如丙二醇）作為載體。
腸胃外的可注射投與通常用於皮下的、肌內的或靜脈內的注射和輸注。注射劑能以常規形式製備（作為液體溶液或懸浮液，或適於在注射前溶解在液體中的固體形式）。
組成物可分別根據常規混合、製粒或包衣方法製備，並且本發明之藥物組成物可含有按重量或體積計從約0.1%至約99%、從約5%至約90%、或從約1%至約20%的所揭露的化合物。
利用所揭露的化合物的給藥方案根據多種因素選擇，該等因素包括患者的類型、種類、年齡、體重、性別和醫療狀況；待治療的病症的嚴重程度；投與途徑；患者的腎功能或肝功能；和使用的所揭露的特定化合物。擁有普通技能的醫師或獸醫都可以容易地確定並在處方中開出預防、對抗或阻止病症進展所需的藥物的有效量。
本揭露之藥物組成物或組合可以例如對於約50-70 kg的受試者為具有約1-1000 mg的一種或多種活性成分的單位劑量形式。在一個實施方式中，組成物處於可以刻痕的片劑的形式。化合物、藥物組成物、或其組合的治療有效劑量取決於受試者的物種，體重，年齡和所治療的個體病症、障礙或疾病或其嚴重程度。
實施方式34.  一種藥物組成物，其包含如實施方式1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體。
實施方式35. 如實施方式34所述之藥物組成物，其進一步包含至少一種另外的藥物活性劑。
實施方式36. 如實施方式35所述之藥物組成物，其中該另外的藥物活性劑選自降血脂藥劑、菸酸及其類似物、膽汁酸螯合劑、甲狀腺激素模擬物、甲狀腺激素受體（THR）β-選擇性促効劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白（MTP）抑制劑、醯基CoA:二醯基甘油醯基轉移酶1（DGAT1）抑制劑、尼曼匹克C1樣1（NPC1-L 1）抑制劑、ATP結合盒（ABC）蛋白G5或G8的促効劑、靶向PCSK9蛋白表現的抑制性核酸、靶向Lp(a)蛋白表現的抑制性核酸、靶向apoB 100的抑制性核酸、apoA-I上調劑/誘導劑、ABCA 1穩定劑或誘導劑、磷脂轉移蛋白（PLTP）抑制劑、魚油、抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、過氧化體增殖物活化劑受體促効劑、ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑、和抗高血壓藥劑、靶向PCSK9的抗體、免疫檢查點抑制劑及其組合。 化合物的活性
可以使用時間分辨螢光共振能量轉移（TR-FRET）測定法評估根據本揭露之化合物作為PCSK9抑制劑的活性。此TR-FRET測定測量本揭露之化合物在人PCSK9的已知區域中與Alexa Fluor 647標記的探針競爭結合的能力。該測定提供了效力（IC50）和功效（Amax）兩者的測量值。
藉由在二甲亞碸（DMSO）中稀釋本揭露之化合物來製備濃度不同的溶液，並將所得溶液吸移到板上。DMSO用作無位移非活性對照。藉由將已知量的每種化合物溶液和對照從化合物板轉移到含有測定緩衝液的相應孔中並充分混合來製備中間體板。然後藉由添加鋱標記的人PCSK9，隨後添加來自中間體板中的已知量的每種溶液，製備第三板用於測定。含有DMSO的測定緩衝液中未標記的人PCSK9用作測定的對照。孵育後，將Alexa Fluor 647標記的探針添加到測定板的每個孔中，並將所得混合物再孵育一段時間。測量TR-FRET信號，並使用FRET比（FRET/鋱）計算化合物的IC 50和Amax。 化合物的合成方法
可以藉由各種方法（包括標準化學）來製備本揭露之化合物。合適的合成途徑描述於下文給出的方案中。
具有式 (I) 的化合物可以藉由有機合成領域中已知之方法製備，如部分藉由以下合成方案闡述的。在下文描述的方案中，很好理解，根據一般原理或化學，在必要時使用敏感基團或反應性基團的保護基團。根據有機合成的標準方法（T. W. Greene和P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團]", 第三版, Wiley [威立出版公司], 紐約 1999）操作保護基團。使用對熟悉該項技術者顯而易見之方法，在化合物合成的方便階段除去該等基團。選擇過程以及反應條件和它們的實施順序應與具有式 (I) 的化合物的製備一致。
熟悉該項技術者將認識到在具有式 (I) 的化合物中是否存在立體中心。因此，本揭露包括兩種可能的立體異構物（除非在合成中指出）並且不僅包括外消旋化合物，還包括單獨的鏡像異構物和/或非鏡像異構物。當需要化合物作為單一鏡像異構物或非鏡像異構物時，可以藉由立體定向合成或藉由拆分最終產物或任何方便的中間體來獲得。最終產物、中間體或起始材料的拆分可受到本領域已知的任何適合方法的影響。參見例如「Stereochemistry of Organic Compounds [有機化合物的立體化學]」 作者E. L. Eliel, S. H. Wilen, 和L. N. Mander (Wiley-lnterscience [威利科學出版社], 1994)。
本文描述的化合物可以由可商購的起始材料製備或使用已知的有機、無機和/或酶促方法合成。 使用方法
在又另一方面，本揭露關於治療或預防疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者投與有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，或藥物組成物（其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構物或互變異構物，以及藥學上可接受的載體）。
在另一方面，本揭露關於調節PCSK9之方法，該方法包括向有需要的患者投與具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本揭露關於抑制PCSK9之方法。該方法涉及向有需要的患者投與有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，或藥物組成物（其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體）。
本揭露之另一方面關於治療、預防、抑制或消除其中PCSK9起作用的疾病或障礙之方法。該方法包括向需要針對其中PCSK9起作用的疾病或障礙進行治療的患者投與有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，或藥物組成物（其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體）。
本揭露之另一方面關於治療、預防、抑制、或消除患者中與抑制PCSK9相關的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者投與有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，或藥物組成物（其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體）。
在另一方面，本揭露關於治療、預防、抑制或消除PCSK9介導的疾病或障礙之方法。該方法包括向需要針對PCSK9介導的疾病或障礙進行治療的患者投與有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構物或互變異構物，或藥物組成物（其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構物或互變異構物，以及藥學上可接受的載體）。
在另一方面，本揭露關於降低Lp(a)、降低Lp(a)血漿水平、降低Lp(a)血清水平、降低血清TRL或LDL水平、降低血清甘油三酯水平、降低LDL-C、降低血漿apoB的總濃度、降低LDL apoB、降低TRL apoB、或降低非HDL-C之方法。該方法包括向有需要的患者投與有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，或藥物組成物（其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體）。
在另一方面，本揭露關於具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，用作藥物。
本揭露之另一方面關於具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，或藥物組成物（其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體），用於在治療、預防、抑制、或消除PCSK9介導的疾病或障礙中使用。
在另一方面，本揭露關於具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，或藥物組成物（其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體），用於在治療、預防、抑制、或消除其中PCSK9起作用的疾病或障礙中使用。
在另一方面，本揭露關於具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，或藥物組成物（其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體），用於在治療、預防、抑制、或消除疾病或障礙中使用，其中該疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。在另一方面，本揭露關於具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，或藥物組成物（其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體），用於在治療、預防、抑制、或消除疾病或障礙中使用，該疾病或障礙選自敗血症、牛皮癬、和癌症。
本揭露之另一方面關於具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，或藥物組成物（其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體）在製造用於治療PCSK9介導的疾病或障礙的藥物中之用途。
本揭露之另一方面關於具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構物或互變異構物，或藥物組成物（其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體），用於在治療、預防、抑制、或消除高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高中使用。本揭露之另一方面關於具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構物或互變異構物，或藥物組成物（其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體），用於在治療、預防、抑制、或消除敗血症、牛皮癬、和癌症中使用。
本揭露之另一方面關於具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構物或互變異構物，或藥物組成物（其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構物或互變異構物，以及藥學上可接受的載體），用於在製造用於治療其中PCSK9起作用的疾病的藥物中使用。
在另一方面，本揭露關於具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構物或互變異構物，或藥物組成物（其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構物或互變異構物，以及藥學上可接受的載體）在製造治療PCSK9介導的疾病或障礙的藥物中之用途。
在另一方面，本揭露關於具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，或藥物組成物（其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體）在製造藥物中之用途，該藥物用於治療、預防、抑制、或消除高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。在另一方面，本揭露關於具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，或藥物組成物（其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體）在製造用於治療、預防、抑制、或消除敗血症、牛皮癬、和癌症的藥物中之用途。
在某些實施方式中，疾病或障礙係PCSK9介導的疾病或障礙。在一些實施方式中，PCSK9介導的疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。在一些實施方式中，PCSK9介導的疾病或障礙選自敗血症、牛皮癬、和癌症。
在一些實施方式中，疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。在一些實施方式中，疾病或障礙選自敗血症、牛皮癬、和癌症。
所揭露的本揭露之化合物可以以有效量投與，以在受試者中治療或預防障礙和/或預防其發展。
實施方式37. 如實施方式34至36中任一項所述之藥物組成物，用於在治療PCSK9介導的疾病或障礙中使用。
實施方式38. 如實施方式34至36中任一項所述之藥物組成物，用於在治療疾病或障礙中使用，其中該疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。
實施方式41. 一種用於治療或預防疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者投與治療有效量的如實施方式1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
實施方式42. 如實施方式41所述之方法，其中該疾病或障礙係PCSK9介導的疾病或障礙。
實施方式43. 如實施方式42所述之方法，其中該PCSK9介導的疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。
實施方式44. 一種用於治療疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者投與治療有效量的如實施方式1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。
實施方式45. 一種調節PCSK9之方法，該方法包括向有需要的患者投與如實施方式1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
實施方式46. 一種抑制PCSK9之方法，該方法包括向有需要的患者投與如實施方式1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
實施方式47. 如實施方式41至46中任一項所述之方法，其中口服、腸胃外、皮下、藉由注射、或藉由輸注投與該化合物。
實施方式48. 如實施方式1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於作為藥物使用。
實施方式49. 如實施方式1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療PCSK9介導的疾病或障礙中使用。
實施方式50. 如實施方式49所述之化合物，其中該PCSK9介導的疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。
實施方式51. 如實施方式1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療疾病或障礙中使用，其中該疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。
實施方式52. 如實施方式1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在製造用於治療PCSK9介導的疾病或障礙的藥物中使用。
實施方式53. 如實施方式52中所述之用於在製造藥物中使用的化合物，其中該疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。
實施方式54. 如實施方式1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於治療PCSK9介導的疾病或障礙。
實施方式55. 如實施方式54所述之用途，其中該PCSK9介導的疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。
實施方式56. 如實施方式1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在治療疾病或障礙中之用途，其中該疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。 組合療法
本揭露之化合物可以在與一種或多種治療劑（藥物組合）或方式（例如，非藥物療法）的組合療法中以治療有效量投與。例如，與其他心血管藥劑、抗高血壓藥劑、冠狀血管擴張藥和利尿劑可能發生協同作用。當本申請的化合物與其他療法聯合投與時，共同投與的化合物的劑量當然將根據所用的聯合藥物的類型、所用的特定藥物、所治療的病症等而變化。
本揭露之化合物可以與一種或多種其他的治療劑同時投與或在其之前或之後投與。本揭露之化合物可以藉由相同或不同的投與途徑分開投與，或在與其他藥劑相同的藥物組成物中一起投與。治療劑係例如化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，當將該治療劑與本揭露之化合物組合投與於患者時，該治療劑具有治療活性或增強治療活性。
在一個實施方式中，本揭露提供了包含本揭露之化合物和至少一種其他的治療劑的產品，作為組合製劑用於在療法中同時的、分開的或順序的使用。在一個實施方式中，療法係治療由PCSK9介導的疾病或病症。作為組合製劑提供的產品包括組成物，該組成物在同一藥物組成物中共同包含本揭露之化合物和一種或多種其他治療劑，或以單獨的形式（例如，呈套組（kit）的形式）包含本揭露之化合物和一種或多種其他治療劑。
在另一方面，本揭露包括具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在組合療法中使用。如實施方式1至33或實施方式41至44中任一項所述之具有式的化合物、組成物、藥物和用於使用的化合物，或式 (I) 或其藥學上可接受的鹽的任何實施方式還可以有利地與一種或多種其他治療劑組合使用。
本揭露之另一方面關於藥物組成物，該等藥物組成物包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的載體和一種或多種治療劑。藥學上可接受的載體可以進一步包括賦形劑、稀釋劑、或表面活性劑。
組合療法包括將主題化合物與其他生物活性成分（例如但不限於第二藥劑，例如但不限於心血管藥劑、腎上腺素能阻斷劑、抗高血壓藥劑、血管張力素系統抑制劑、血管張力素轉化酶（ACE）抑制劑、冠狀血管擴張藥、利尿劑或腎上腺素能刺激劑或靶向PCSK9的第二藥劑）和非藥物療法（例如但不限於手術或放療）進一步組合投與。例如，本申請的化合物可以與其他藥物活性化合物（較佳的是，能夠增強本申請的化合物的作用的化合物）組合使用。本申請的化合物可以與其他藥物療法或治療方式同時地（作為單個製劑或單獨製劑）或順序地投與。通常，組合療法設想在單個週期或療程期間投與兩種或更多種藥物。
在一些實施方式中，本申請的化合物可以與已知對降低膽固醇（包括LDL-C、非HDL-C、降低甘油三酯的藥劑和總膽固醇）和/或提高HDL-C有益的藥劑組合使用。
可以與本揭露之化合物組合使用的示例性治療劑包括但不限於降血脂藥劑、菸酸及其類似物、膽汁酸螯合劑、甲狀腺激素模擬物、甲狀腺激素受體（THR）β-選擇性促効劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白（MTP）抑制劑、醯基CoA:二醯基甘油醯基轉移酶1（DGAT1）抑制劑、尼曼匹克C1樣1（NPC1-L 1）抑制劑、ATP結合盒（ABC）蛋白G5或G8的促効劑、靶向PCSK9蛋白表現的抑制性核酸（例如，因利司然）、靶向Lp(a)蛋白表現的抑制性核酸（例如，佩拉卡森）、靶向apoB 100的抑制性核酸、apoA-I上調劑/誘導劑、ABCA 1穩定劑或誘導劑、磷脂轉移蛋白（PLTP）抑制劑、魚油、抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、過氧化體增殖物活化劑受體促効劑、ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑和抗高血壓藥劑、靶向PCSK9的抗體（例如，依洛尤單抗）、免疫檢查點抑制劑（例如，PD-1、PD-L1、PD-L2）及其組合。
可以與本揭露之化合物組合使用的降血脂藥劑的實例包括但不限於HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合酶抑制劑、LXR促効劑、FXR促効劑、貝特類、膽固醇吸收抑制劑、菸酸膽汁酸結合樹脂、本匹多克酸（bempedoic acid）、菸酸和其他GPR109促効劑和阿司匹林。
HMG-CoA還原酶抑制劑（即他汀類）係一類用於藉由抑制HMG-CoA還原酶來降低膽固醇水平的藥物，HMG-CoA還原酶在肝臟中膽固醇的產生中起著重要作用。膽固醇水平升高與心血管疾病有關，因此他汀類可用於預防該等疾病。示例性他汀類包括但不限於阿托伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、達伐他汀、二氫美伐他汀、氟丁他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、利伐他汀、辛伐他汀及其維他汀，或其藥學上可接受的鹽。
貝特類或貝特酸衍生物降低甘油三酯並提高HDL膽固醇。它們可能對LDL膽固醇影響很小。例如，吉非貝琪或非諾貝特可用於甘油三酯含量很高或HDL含量低且甘油三酯含量高的人。吉非貝琪可用於降低具有低HDL和高甘油三酯的冠心病（CAD）患者的心臟病發作風險。貝特類的實例包括但不限於氯貝特、吉非貝琪、非諾貝特、環丙貝特和苯紮貝特。
膽固醇吸收抑制劑係一類化合物，其防止膽固醇從小腸吸收進入循環系統，並且進而降低血漿LDL-C的濃度。膽固醇水平升高與CVD風險增加有關；因此，以降低CVD風險為目標使用膽固醇吸收抑制劑。膽固醇吸收抑制劑的非限制性實例係依折麥布。
可以與本揭露之化合物組合使用的膽汁酸螯合劑的實例包括但不限於消膽胺、降膽寧和考來維侖（colesvelam）。
可以與本揭露之化合物組合使用的甲狀腺激素模擬物的非限制性實例係化合物KB2115。
可以與本揭露之化合物組合使用的甲狀腺激素受體（THR）β-選擇性促効劑的非限制性實例係MGL-3196。
DGAT係一種催化三醯甘油生物合成的最後一步的酶。DGAT催化1,2-二醯基甘油與脂肪醯基-CoA的偶聯，產生輔酶A和三醯基甘油。已經鑒定出兩種顯示DGAT活性的酶：DGAT1（醯基coA-二醯基甘油醯基轉移酶1，參見Cases 等人, Proc. Natl. Acad. Sci [美國科學院院刊]. 95:13018-13023, 1998）和DGAT2（醯基coA-二醯基甘油醯基轉移酶2, 參見Cases等人, J. Biol. Chem.[生物化學雜誌] 276:38870-38876, 2001）。DGAT1和DGAT2沒有明顯的蛋白質序列同源性。重要的是，保護DGAT1敲除小鼠免於高脂飲食誘導的體重增加和胰島素抵抗（Smith等人, Nature Genetics [自然遺傳學] 25:87-90, 2000）。DGAT1敲除小鼠的表型表明，DGAT1抑制劑可用於治療肥胖症和肥胖症相關的併發症。可用於所述組合的DGAT1抑制劑係以下中一般地和特別地揭露的化合物和類似物：例如WO2007/126957和WO2009/040410，特別是化合物請求項以及工作實例的最終產物、最終產物的主題、藥物製劑和請求項。
適用於與本揭露之化合物組合使用的DGAT1抑制劑的實例包括但不限於：{4-[4-(3-甲氧基-5-苯基胺基-吡啶-2-基)-苯基]-環己基}-乙酸、(4-{4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸、(4-{4-[5-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸、(4-{5-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-螺環己基亞基-1,1’-二氫茚基}-乙酸、(4-{4-[5-(苯并㗁唑-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸、4-(4-{4-[2-(3-氯苯基胺基)-㗁唑-5-基]-苯基}-環己基)-丁酸、(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸、(6-{4-[4-(2H-四唑-5-基甲基)-環己基]-苯基}-嗒𠯤-3-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺、3-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-嗒𠯤-3-基]-苯基}-環己基甲基)-4H-[1,2,4]㗁二唑-5-酮、(1-{4-[6-(3-三氟甲基-苯基胺基)-嗒𠯤-3-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸、(4-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-嗒𠯤-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸、(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡𠯤-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸、6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]㗁二唑-2-基]-2-(2,6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑、6-(5-環己基-[1,3,4]㗁二唑-2-基)-2-(2,6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑、6-(5-丁基-[1,3,4]㗁二唑-2-基)-2-(2,6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑、2-(2,6-二氯-苯基)-6-[5-(5-甲基-吡啶-3-基)-[1,3,4]㗁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑、6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]㗁二唑-2-基]-2-(2,6-二甲基-4-𠰌啉-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑、6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]㗁二唑-2-基]-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑、3-(4-{5-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]㗁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-2,2-二甲基-丙酸、3-(4-{6-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]㗁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-丙酸、3-(4-{6-[5-(4-甲氧基苯基胺基)-[1,3,4]㗁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基苯基)-丙酸、[3-(4-{6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]㗁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-丙基]-膦酸、2-(2,6-二氯-苯基)-6-(4,5-二苯基-㗁唑-2-基)-1H-苯并咪唑、(4-{6-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]㗁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯氧基)-乙酸、2-(2,6-二氯-苯基)-6-(5-吡咯啶-1-基-[1,3,4]㗁二唑-2-基)-1H-苯并咪唑、和3,5-二甲基-4-{6-[5-(4-三氟甲基-苯基胺基)-[1,3,4]㗁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯酚。
可以與本揭露之化合物組合使用的尼曼匹克C1樣1（NPC1-L1）抑制劑的非限制性實例係依折麥布。
載脂蛋白A-I係人中由APOA1基因編碼的蛋白質。它在脂質代謝中具有特定作用。載脂蛋白A-I係血漿中高密度脂蛋白（HDL）的主要蛋白組分。腸細胞分泌的乳糜微粒也含有ApoA-I，但會迅速轉移到血液中的HDL中。蛋白質促進膽固醇從組織外排到肝臟用於分泌。它係卵磷脂膽固醇醯基轉移酶（LCAT）的輔助因子，卵磷脂膽固醇醯基轉移酶負責大多數血漿膽固醇酯的形成。如藉由血管內超音波評估的，向人中輸注apoA-I變體已顯示可消退動脈粥樣硬化斑塊；由此，apoA-I降低了CVD風險並且有能力減緩進展並誘導動脈粥樣硬化消退。apoA-I上調劑/誘導劑的非限制性實例係RVX208。
ATP結合盒運輸蛋白ABCA1（人運輸蛋白亞家族ABCA的成員1），也稱為膽固醇外排調節蛋白（CERP），係一種在人中由ABCA1基因編碼的蛋白。此運輸蛋白係細胞膽固醇和磷脂穩態的主要調節劑。ABCA1調節劑的非限制性實例係普羅布考。普羅布考藉由增加LDL分解代謝的速率來降低血液中的膽固醇水平。此外，普羅布考可以抑制膽固醇合成並延遲膽固醇吸收。普羅布考係一種強大的抗氧化劑，可抑制LDL中膽固醇的氧化；這會減緩有助於動脈粥樣硬化斑塊的泡沫細胞的形成。
肝X受體（LXR）係轉錄因子的核受體家族的成員，並且與核受體如PPAR、FXR和RXR密切相關。肝X受體（LXR）係膽固醇、脂肪酸和葡萄糖穩態的重要調節劑。LXR促効劑可有效治療動脈粥樣硬化、糖尿病、抗炎和阿茲海默氏症的鼠模型。用LXR促効劑（包括但不限於次膽固醯胺（hypocholamide）、T0901317、GW3965或N,N-二甲基-3-β-羥基-膽固醯胺（DMHCA））的治療在鼠疾病模型中降低血清和肝中的膽固醇水平，並抑制動脈粥樣硬化的發展。LXR促効劑的實例包括但不限於GW3965（合成的非甾體肝X受體（LXR）促効劑/活化劑）和T0901317（雙重LXR、FXR促効劑）。
菌綠烯醇X受體（FXR），也稱為NR1H4（核受體亞家族1，H組，成員4）係一種核激素受體，其活性與其他甾體受體（如雌激素或孕激素）相似，但在形式上與PPAR，LXR和RXR更類似。已知核受體FXR的活化可改善高血糖症和高脂血症。FXR促効劑的非限制性實例係GW4064（3-(2,6-二氯苯基)-4-(3'-羧基-2-氯二苯乙烯-4-基)氧基甲基-5-異丙基異㗁唑）。
磷脂轉移蛋白（PLTP）係在人中由PLTP基因編碼的蛋白質。由此基因編碼的蛋白質係人血漿中發現的至少兩種脂質轉移蛋白質之一，CETP係另一種。編碼的蛋白質將磷脂從富含甘油三酯的脂蛋白轉移到HDL。除了調節HDL顆粒的大小外，此蛋白還可以參與膽固醇代謝。已經發現此基因至少有兩個編碼不同同種型的轉錄物變體。由於PLTP同時影響富含甘油三酯的脂蛋白和HDL的代謝，因此調節這種轉移蛋白具有改變心血管疾病風險的潛力。
魚油來源於油性魚的組織。魚油含有ω-3脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），其係已知具有許多健康益處的類二十烷酸的先質。強烈建議在以下情況下使用魚油和其他ω-3來源：高三酸甘油酯血症、繼發性心血管疾病和預防高血壓。例如，Lovaza®與低脂和低膽固醇飲食一起使用，可降低血液中非常高的甘油三酯（脂肪）。可與本揭露之化合物組合使用的ω-3脂肪酸的實例包括但不限於Lovaza®和Vascepa®（二十碳五烯酸乙酯（icosapent ethyl））。
可以與本揭露之化合物組合使用的抗糖尿病藥劑的實例包括但不限於胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌物，例如磺醯脲類；促胰島素的磺醯脲受體配位基，例如美格列脲，例如那格列奈和瑞格列奈；蛋白酪胺酸磷酸酶-1B（PTP-1B）抑制劑，其包括但不限於PTP-112；GSK3（糖原合酶激酶-3）抑制劑，其包括但不限於SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配位基，其包括但不限於GW-0791和AGN-194204；鈉依賴性葡萄糖共運輸蛋白抑制劑，其包括但不限於T-1095；糖原磷酸化酶A抑制劑，其包括但不限於BAY R3401；雙胍類，其包括但不限於二甲雙胍；α-葡萄糖苷酶抑制劑，其包括但不限於阿卡波糖；GLP-1（類升糖素肽-1）、GLP-1類似物（其包括但不限於毒晰外泌肽-4（Exendin-4））和GLP-1模擬物；和DPPIV（二肽基肽酶IV）抑制劑，其包括但不限於維達列汀；GLP-1受體促効劑抑制劑，其包括但不限於索馬魯肽。
磺醯脲類的實例包括但不限於甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、乙醯苯磺醯環己脲、4-氯- N-[(1-吡咯啶基胺基)羰基]-苯磺醯胺（格列吡脲）、格列本脲（優降糖）、格列齊特、1-丁基-3-間胺苯磺醯基脲、胺磺丁脲、格列波脲、格列吡𠯤、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑（glibuzole）、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、亞莫利阿瑪爾（amaryl）和甲苯基環拉醯胺（tolylcyclamide），或其藥學上可接受的鹽。
DPP-IV（二肽基肽酶IV）負責失活GLP-1。更特別地，DPP-IV產生GLP-1受體拮抗劑，並從而縮短對GLP-1的生理應答。GLP-1係胰腺胰島素分泌的主要刺激物，並且對葡萄糖處理具有直接有益作用。
DPP-IV抑制劑可以是肽或較佳的是非肽。DPP-IV抑制劑的實例還包括但不限於以下中一般地和特別地揭露的DPP-IV抑制劑：WO 98/19998、DE 196 16 486 A1、WO 00/34241和WO 95/15309，在每種情況下，特別是化合物請求項以及工作實例的最終產物、最終產物的主題、藥物製劑和請求項，將其藉由引用該等出版物特此併入本申請中。
GLP-1（類升糖素肽-1）係促胰島素的蛋白，其例如由W.E.Schmidt等人, 在 Diabetologia[糖尿病學], 28, 1985, 704-707中和在US 5,705,483中描述。術語「GLP-1促効劑」包括GLP-1(7-36)NH 2的變體和類似物，其特別揭露於以下文獻中：U.S. 5,120,712、U.S. 5,118666、U.S. 5,512,549、WO 91/11457和C. Orskov等人, J. Biol. Chem.[生物化學雜誌] 264 (1989) 12826。另外的實例包括：GLP-1（7-37），其中在GLP-1（7-36）NH 2分子的第37位由Gly取代Arg 36的羧基末端醯胺官能基的化合物，及其變體和類似物，包括GLN 9-GLP-1（7-37）、D-GLN 9-GLP-1（7-37）、乙醯基LYS 9-GLP-1（7-37）、LYS 18-GLP-1（7-37），以及特別地，GLP-1（7-37）OH、VAL 8-GLP-1（7-37）、GLY 8-GLP-1（7-37）、THR 8-GLP-1（7-37）、MET 8-GLP-1（7-37）和4-咪唑并丙醯基-GLP-1。還特別較佳的是GLP促効劑類似物：激動肽-4，描述於Greig等人, 於 Diabetologia[糖尿病學] 1999, 42, 45-50中。
定義「抗糖尿病藥劑」中還包括胰島素敏感性增強劑，其恢復受損的胰島素受體功能以降低胰島素抗性，並因此增強胰島素敏感性。實例包括降血糖的四氫噻唑二酮衍生物（例如格列酮，( S)-((3,4-二氫-2-(苯基-甲基)-2 H-1-苯并哌喃-6-基)甲基-四氫噻唑-2,4-二酮（恩格列酮）、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-㗁唑基)-1-側氧基丙基)-苯基]-甲基}-四氫噻唑-2,4-二酮（達格列酮）、5-{[4-(1-甲基-環己基)甲氧基)-苯基]甲基}-四氫噻唑-2,4-二酮（環格列酮）、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-四氫噻唑-2,4-二酮（DRF2189）、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-㗁唑基)-乙氧基)]苄基}-四氫噻唑-2,4-二酮（BM-13.1246）、5-(2-萘基磺醯基)-四氫噻唑-2,4-二酮（AY-31637）、雙{4-[(2,4-二側氧基-5-四氫噻唑基)甲基]苯基}甲烷（YM268）、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-㗁唑基)-2-羥基乙氧基]苄基}-四氫噻唑-2,4-二酮（AD-5075）、5-[4-(1-苯基-1-環丙烷羰基胺基)-苄基]-四氫噻唑-2,4-二酮（DN-108）、5-{[4-(2-(2,3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-四氫噻唑-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺醯基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺醯基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-胺基)-乙氧基)苯基]甲基}-四氫噻唑-2,4-二酮（羅格列酮）、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}四氫噻唑-2,4-二酮（吡格列酮）、5-{[4-((3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-2 H-1-苯并哌喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-四氫噻唑-2,4-二酮（曲格列酮）、5-[6-(2-氟-苄基氧基)萘-2-基甲基]-四氫噻唑-2,4-二酮（MCC555）、5-{[2-(2-萘基)-苯并㗁唑-5-基]-甲基}四氫噻唑-2,4-二酮（T-174）和5-(2,4-二側氧基四氫噻唑-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲醯胺（KRP297））。
可以與本揭露之化合物組合使用的抗肥胖藥劑的實例包括但不限於索馬魯肽、GDF15、奧利司他、西布曲明、苯丁胺和大麻素受體1（CB1）拮抗劑，例如利莫那班。
可以與本揭露之化合物組合使用的過氧化體增殖物活化劑受體促効劑的實例包括但不限於非諾貝特、吡格列酮、羅格列酮、替格列紮、BMS-298585、L-796449、專利申請WO 2004/103995中特別描述的化合物（即實例1至35的化合物或請求項21中特別列出的化合物）、或專利申請WO 03/043985中特別描述的化合物，即實例1至7的化合物或請求項19中特別列出的化合物，並且尤其是(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-㗁唑-4-基甲氧基]-苯磺醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸或其鹽。
可以與本揭露之化合物組合使用的抗高血壓藥劑的實例包括但不限於袢利尿劑；血管張力素轉化酶（ACE）；Na-K-ATP酶膜泵的抑制劑；中性內肽酶（NEP）抑制劑；ACE/NEP抑制劑；血管張力素II拮抗劑；腎素抑制劑；β-腎上腺素受體阻斷劑；肌力藥劑（inotropic agent）；鈣通道；醛固酮受體拮抗劑；和醛固酮合酶抑制劑。
可以與本揭露之化合物組合使用的袢利尿劑的實例包括但不限於依他尼酸、呋塞米和托拉塞米。
術語「ACE抑制劑」（也稱為血管張力素轉化酶抑制劑）包括中斷血管張力素I酶促降解成血管張力素II的分子。這樣的化合物可用於調節血壓和治療充血性心臟衰竭。實例包括但不限於阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉（enaprilat）、福辛普利、咪達普利、賴諾普利、莫西普利、莫匹普利（moveltopril）、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利，或其藥學上可接受的鹽。
Na-K-ATP酶膜泵的抑制劑的非限制性實例係長葉毛地黃苷。
術語「NEP抑制劑」係指抑制中性內肽酶（NEP）的化合物。實例包括但不限於坎沙曲、坎沙曲拉、右卡多曲、依卡曲爾、消旋卡多曲、山帕曲拉、法西多曲、奧帕曲拉、格莫曲拉、達格魯曲（Daglutril）、SCH-42495、SCH-32615、UK-447841、AVE-0848、PL-37和(2R,4s)-5-聯苯基-4-基-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-2-甲基-戊酸乙基酯或其藥學上可接受的鹽。NEP抑制劑還包括膦/聯芳基取代的二肽衍生物，如美國專利5,155,100中所揭露的。NEP抑制劑還包括PCT申請WO 2003/104200中揭露的N-巰基醯基苯丙胺酸衍生物。NEP抑制劑還包括雙效抗高血壓藥劑，如PCT申請WO 2008/133896、WO 2009/035543或WO 2009/134741中所揭露的。其他實例包括在以下中揭露的化合物：美國申請12/788,794；12/788,766和12/947,029。NEP抑制劑還包括在WO 2010/136474、WO 2010/136493、WO 2011/061271、WO 2012/065953、WO 2012/065956、WO 2014/126979、和WO 2014/015965中揭露的化合物。NEP抑制劑的其他實例係在WO 2015116786、WO 2015116760、WO 2014138053、WO 2014025891、WO 2013184934、WO 2013067163、WO 2012166389、WO 2012166387、WO 2012112742、和WO 2012082853中揭露的化合物。
術語「ACE/NEP抑制劑」係指同時抑制血管張力素轉化酶（ACE）和中性內肽酶（NEP）的化合物。可以與本揭露之化合物組合使用的ACE/NEP抑制劑的實例包括但不限於奧帕曲拉、山帕曲拉和法西多曲。
血管張力素II拮抗劑或AT 1受體拮抗劑的類別包括具有不同結構特徵的化合物，基本上較佳的是非肽化合物。可以與本揭露之化合物組合使用的血管張力素II拮抗劑的實例包括但不限於纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、具有下式的名稱為E-1477和ZD-8731的化合物 、 SC-52458                                              ZD-8731 或在每種情況下，其藥學上可接受的鹽。
術語「腎素抑制劑」包括地替吉侖（ditekiren）（化學名稱：[1S-[1R,2R,4R(1R,2R)]]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯胺醯基-L-苯基丙胺醯基-N-[2-羥基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2吡啶基甲基)胺基]羰基]丁基]胺基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-組胺醯胺）；特拉吉侖（terlakiren）（化學名稱：[R-(R,S)]-N-(4-𠰌啉基羰基)-L-苯基丙胺醯基-N-[1-(環己基甲基)-2-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-側氧基丙基]-S-甲基-L-半胱胺醯胺）；阿利吉侖（Aliskiren）（化學名稱：(2S,4s,5S,7S)-5-胺基-N-(2-胺基甲醯基-2,2-二甲基乙基)-4-羥基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙烷-2-基)壬醯胺)）和占吉侖（zankiren）（化學名稱：[1S-[1R[R(R)],2S,3r]]-N-[1-(環己基甲基)-2,3-二羥基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌𠯤基)磺醯基]甲基]-1-側氧基-3-苯基丙基]-胺基]-4-噻唑丙醯胺）或其鹽酸鹽，或Speedel開發的SPP630、SPP635和SPP800，或具有式 (A) 和 (B) 的RO 66-1132和RO 66-1168： 和 ， 或其藥學上可接受的鹽。如果沒有明確定義，術語「阿利吉侖」應理解為游離鹼及其鹽，尤其是其藥學上可接受的鹽，最較佳的是其半富馬酸鹽。
可以與本揭露之化合物組合使用的β-腎上腺素受體阻斷劑的實例包括但不限於醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾。
可以與本揭露之化合物組合使用的肌力劑的實例包括但不限於長葉毛地黃苷、多巴酚丁胺和米力農；如本文所用，肌力藥（Inotropes）包括例如多巴酚丁胺、異丙腎上腺素、米力農、胺力農、左西孟旦、腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素和長葉毛地黃苷。
可以與本揭露之化合物組合使用的鈣通道阻斷劑的實例包括但不限於胺氯地平、苄普地爾、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米。
醛固酮合酶抑制劑包括甾體和非甾體醛固酮合酶抑制劑，後者係最較佳的。醛固酮合酶抑制劑類別包括具有不同結構特徵的化合物。可以與本揭露之化合物組合使用的醛固酮合酶抑制劑的實例包括但不限於具有下式的法倔唑鹽酸鹽的(+)-鏡像異構物（美國專利4,617,307和4,889,861） 。 或者，如果適用，其藥學上可接受的鹽；和以下中一般地和特別地揭露的化合物和類似物：例如US 2007/0049616，特別是化合物請求項以及工作實例的最終產物、最終產物的主題、藥物製劑和請求項，將其藉由引用此出版物特此併入本申請中。可以與本揭露之化合物組合使用的醛固酮合酶抑制劑的實例包括但不限於：4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-甲基苯甲腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸 (4-甲氧基苄基)甲基醯胺；4’-氟-6-(6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]氮呯-5-基)聯苯基-3-甲腈；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸丁基酯；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苄腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸 4-氟苄基酯；5-(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸甲酯；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸 2-異丙氧基乙基酯；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲基苄腈；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苄腈；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苄腈；3-氟-4-(7-亞甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苄腈；順式-3-氟-4-[7-(4-氟-苄基)-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苄腈；4’-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]氮呯-5-基)聯苯基-3-甲腈；4’-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]氮呯-5-基)聯苯基-3-甲腈，或在每種情況下，其 (R) 或 (S) 鏡像異構物；或者，如果適用，其藥學上可接受的鹽。
術語醛固酮合酶抑制劑還包括但不限於WO2008/076860、WO2008/076336、WO2008/076862、WO2008/027284、WO2004/046145、WO2004/014914和WO2001/076574中揭露的化合物和類似物。
此外，醛固酮合酶抑制劑還包括但不限於美國專利申請US 2007/0225232、US 2007/0208035、US 2008/0318978、US 2008/0076794、US 2009/0012068、US 20090048241，和PCT申請WO 2006/005726、WO 2006/128853、WO 2006128851、WO 2006/128852、WO 2007065942、WO 2007/116099、WO 2007/116908、WO 2008/119744，以及歐洲專利申請EP 1886695中揭露的化合物和類似物。適用於本揭露之較佳的醛固酮合酶抑制劑包括但不限於8-(4-氟苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c1[1 ,41㗁𠯤；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1 ,4]㗁𠯤-8-基)-2-氟苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1 ,4]㗁𠯤-8-基)-2,6-二氟苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1 ,4]㗁𠯤-8-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1 ,4]㗁𠯤-8-基)苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1 ,4]㗁𠯤-8-基)鄰苯二甲腈；4-(8-(4-氰基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1 ,4]㗁𠯤-8-基)苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1 ,4]㗁𠯤-8-基)苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1 ,4]㗁𠯤-8-基)萘-1-甲腈；8-[4-(1 H-四唑-5-基)苯基1-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1 ,4]㗁𠯤（如由Speedel開發的）或在每種情況下，其 (R) 或 (S) 鏡像異構物；或者，如果適用，其藥學上可接受的鹽。
可用於所述組合的醛固酮合酶抑制劑包括但不限於以下中一般地和特別地揭露的化合物和類似物，例如WO 2009/156462和WO 2010/130796，特別是化合物請求項以及工作實例的最終產物、最終產物的主題、藥物製劑和請求項。適用於本揭露組合的較佳的醛固酮合酶抑制劑包括：3-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈鹽酸鹽、1-(4-甲磺醯基-苄基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚、2-(5-苄基氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚、5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-菸酸乙基酯、N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙磺醯胺、吡咯啶-1-磺酸 5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯、N-甲基-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺醯胺、6-氯-1-甲基-2-{5-[(2-吡咯啶-1-基-乙基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲腈、6-氯-2-[5-(4-甲磺醯基-哌𠯤-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈、6-氯-1-甲基-2-{5-[(1-甲基-哌啶-4-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲腈、𠰌啉-4-甲酸 [5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺、N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙磺醯胺、C,C,C-三氟-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺醯胺、N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯磺醯胺、N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-苯基-甲磺醯胺、N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁烷-1-磺醯胺、N-(1-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙基)乙磺醯胺、N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙磺醯胺、N-(環丙基(5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺醯胺、N-(環丙基(5-萘-1-基-吡啶-3-基)甲基)乙磺醯胺、乙磺酸 [5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺和乙磺酸 {[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環丙基-甲基}-乙基-醯胺。
降脂劑係本領域已知的，並且例如描述於 Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics[古德曼和吉爾曼治療學的藥理學基礎], 第11版, Brunton, Lazo和Parker編輯, McGraw-Hill [麥格勞-希爾公司] (2006); 2009 Physicians’ Desk Reference (PDR)[醫師案頭參考], 例如在第63版 (2008) 編輯的Thomson PDR [湯姆森醫師案頭參考]。
「組合療法」旨在包括以順序方式投與該等治療劑，其中每種治療劑在不同的時間和以任何順序，或以交替的方式和任何順序投與，以及以基本上同時的方式投與該等治療劑或至少兩種治療劑。基本上同時投與可以例如藉由對受試者投與具有固定比例的每種治療劑的單膠囊或多個每種治療劑的單膠囊來實現。每種治療劑的順序或基本同時投與可以藉由任何合適的途徑進行，包括但不限於口服途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑以及通過黏膜組織的直接吸收。可以藉由相同途徑或不同途徑來投與治療劑。例如，所選擇的組合的第一治療劑可以藉由靜脈內注射投與，而該組合的其他治療劑可以口服投與。可替代地，例如，所有治療劑可以口服投與或所有治療劑可以藉由靜脈內注射投與。投與治療劑的順序不是很嚴格的。
實施方式39. 一種組合，該組合包含如實施方式1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種另外的藥物藥劑。
實施方式40. 如實施方式39所述之組合，其中該一種或多種藥劑另外的藥物活性劑選自降血脂藥劑、菸酸及其類似物、膽汁酸螯合劑、甲狀腺激素模擬物、甲狀腺激素受體（THR）β-選擇性促効劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白（MTP）抑制劑、醯基CoA:二醯基甘油醯基轉移酶1（DGAT1）抑制劑、尼曼匹克C1樣1（NPC1-L 1）抑制劑、ATP結合盒（ABC）蛋白G5或G8的促効劑、靶向PCSK9蛋白表現的抑制性核酸、靶向Lp(a)蛋白表現的抑制性核酸、靶向apoB 100的抑制性核酸、apoA-I上調劑/誘導劑、ABCA 1穩定劑或誘導劑、磷脂轉移蛋白（PLTP）抑制劑、魚油、抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、過氧化體增殖物活化劑受體促効劑、ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑、和抗高血壓藥劑、靶向PCSK9的抗體、免疫檢查點抑制劑及其組合
根據前述內容，本揭露還提供了例如用於在如本文所定義的任何方法中使用的治療組合（例如套組、套裝盒），其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，以與至少一種藥物組成物同時或順序地使用，該藥物組成物包含選自以下的至少另一種治療劑：降血脂藥劑、菸酸及其類似物、膽汁酸螯合劑、甲狀腺激素模擬物、甲狀腺激素受體（THR）β-選擇性促効劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白（MTP）抑制劑、醯基CoA:二醯基甘油醯基轉移酶1（DGAT1）抑制劑、尼曼匹克C1樣1（NPC1-L 1）抑制劑、ATP結合盒（ABC）蛋白G5或G8的促効劑、靶向PCSK9蛋白表現的抑制性核酸（例如，因利司然）、靶向Lp(a)蛋白表現的抑制性核酸（例如，佩拉卡森）、靶向apoB 100的抑制性核酸、apoA-I上調劑/誘導劑、ABCA 1穩定劑或誘導劑、磷脂轉移蛋白（PLTP）抑制劑、魚油、抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、過氧化體增殖物活化劑受體促効劑、ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑、和抗高血壓藥劑、靶向PCSK9的抗體（例如，依洛尤單抗）、免疫檢查點抑制劑（例如，PD-1、PD-L1、PD-L2）及其組合。該套組可以包含其投與說明書。該組合可以是固定組合（例如在相同的藥物組成物中）或自由組合（例如在單獨的藥物組成物中）。
類似地，本揭露提供了套裝盒，其包含：(i) 本揭露之藥物組成物；和 (ii) 藥物組成物，該藥物組成物包含選自以下的化合物：降血脂藥劑、菸酸及其類似物、膽汁酸螯合劑、甲狀腺激素模擬物、甲狀腺激素受體（THR）β-選擇性促効劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白（MTP）抑制劑、醯基CoA:二醯基甘油醯基轉移酶1（DGAT1）抑制劑、尼曼匹克C1樣1（NPC1-L 1）抑制劑、ATP結合盒（ABC）蛋白G5或G8的促効劑、靶向PCSK9蛋白表現的抑制性核酸（例如，因利司然）、靶向Lp(a)蛋白表現的抑制性核酸（例如，佩拉卡森）、靶向apoB 100的抑制性核酸、apoA-I上調劑/誘導劑、ABCA 1穩定劑或誘導劑、磷脂轉移蛋白（PLTP）抑制劑、魚油、抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、過氧化體增殖物活化劑受體促効劑、ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑、和抗高血壓藥劑、靶向PCSK9的抗體（例如，依洛尤單抗）、免疫檢查點抑制劑（例如，PD-1、PD-L1、PD-L2）及其組合，該套裝盒呈組分 (i) 至 (ii) 的兩個獨立單元的形式。
同樣地，本揭露提供了如上所定義之方法，該方法包括共投與，例如同時或順序地投與治療有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽和第二藥物物質，所述第二藥物物質係：降血脂藥劑、菸酸及其類似物、膽汁酸螯合劑、甲狀腺激素模擬物、甲狀腺激素受體（THR）β-選擇性促効劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白（MTP）抑制劑、醯基CoA:二醯基甘油醯基轉移酶1（DGAT1）抑制劑、尼曼匹克C1樣1（NPC1-L 1）抑制劑、ATP結合盒（ABC）蛋白G5或G8的促効劑、靶向PCSK9蛋白表現的抑制性核酸（例如，因利司然）、靶向Lp(a)蛋白表現的抑制性核酸（例如，佩拉卡森）、靶向apoB 100的抑制性核酸、apoA-I上調劑/誘導劑、ABCA 1穩定劑或誘導劑、磷脂轉移蛋白（PLTP）抑制劑、魚油、抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、過氧化體增殖物活化劑受體促効劑、ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑、和抗高血壓藥劑、靶向PCSK9的抗體（例如，依洛尤單抗）、免疫檢查點抑制劑（例如，PD-1、PD-L1、PD-L2）及其組合，例如如上所示的。 定義
在本文中未明確定義的術語應當被理解為具有熟悉該項技術者根據本揭露和上下文能得出的含義。出於解釋本說明書的目的，除非另有說明，否則將應用下面的定義，並且在適宜的情況下，以單數形式使用的術語還包括複數形式，並且反之亦然。
必須注意的是，如本文和所附請求項所用，單數形式「一種/一個（a/an）」和「該（the）」包括複數指示物，除非上下文另有明確規定。因此，例如，提及「藥物配製物」包括提及一種或多種藥物配製物；等。
如本文所用，術語「醯基」係指由通式烴基C(O)—（較佳的是烷基C(O)—）表示的基團。
如本文所用，術語「醯氧基」係指由通式烴基C(O)—（較佳的是烷基C(O)O—）表示的基團。
如本文所用，術語「烯基」係指含有至少一個雙鍵的脂族基團並且旨在包括「未經取代的烯基」和「經取代的烯基」，後者係指具有替代烯基基團的一個或多個碳上的氫的取代基的烯基部分。這樣的取代基可出現在包括或不包括在一個或多個雙鍵中的一個或多個碳上。此外，這樣的取代基包括針對烷基基團考慮的所有那些，如下面所討論的，除非穩定性係禁止的。例如，考慮用一個或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基基團取代烯基基團。烯基基團的實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、戊烯基、或己烯基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指具有與其連接的氧的烷基基團，較佳的是低級烷基基團，例如-O(烷基)。代表性的烷氧基基團包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、三級丁氧基等。代表性的經取代的烷氧基基團包括但不限於—OCF 3等。
「烷基」基團或「烷烴」係完全飽和的直鏈或支鏈非芳香烴。典型地，直鏈或支鏈烷基基團具有1至約20個碳原子，較佳的是1至約10個，除非另有定義。直鏈和支鏈烷基基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C 1-C 6直鏈或支鏈烷基基團也稱為「低級烷基」基團。此外，如整個說明書、實例、和請求項中使用的，術語「烷基」（或「低級烷基」）旨在包括「未經取代的烷基」和「經取代的烷基」兩者，後者係指具有替代烴骨架的一個或多個碳上的氫的取代基的烷基部分。如果沒有另外說明，這樣的取代基可以包括，例如，鹵素、羥基、羰基（諸如羧基、烷氧基羰基、甲醯基、或醯基）、硫代羰基（諸如硫酯、硫代乙酸基、或硫代甲酸基）、烷氧基、磷醯基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮、巰基、烷硫基、硫酸基、磺酸基、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基、或芳族或雜芳族部分。熟悉該項技術者將理解的是，如果合適，烴鏈上取代的部分本身可以被取代。例如，經取代的烷基的取代基可以包括經取代的和未經取代的形式的胺基、疊氮、亞胺基、醯胺基、磷醯基（包括膦酸基和亞膦酸基）、磺醯基（包括硫酸基、磺醯胺基、胺磺醯基和磺酸基）、和矽基基團，以及醚、烷硫基、羰基（包括酮、醛、羧酸基、和酯）、—CF 3、—CN等。以下描述了示例性經取代的烷基。環烷基可以進一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、胺基烷基、羰基-取代的烷基、—CF 3、—CN等取代。
如本文所用，術語「炔基」係指含有至少一個三鍵的脂族基團並且旨在包括「未經取代的炔基」和「經取代的炔基」兩者，後者係指具有替代炔基基團的一個或多個碳上的氫的取代基的炔基部分。這樣的取代基可出現在包括或不包括在一個或多個三鍵中的一個或多個碳上。此外，這樣的取代基包括針對烷基基團考慮的所有那些，如上面所討論的，除非穩定性係禁止的。例如，考慮用一個或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代炔基基團。烯基基團的實例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、異丁炔基、戊炔基、或己炔基。
如本文所用，術語「芳基」包括經取代或未經取代的單環芳族基團，其中環的每個原子皆為碳。較佳的是該環係5至7員環，更較佳的是6員環。術語「芳基」還包括具有兩個或更多個環的多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個相鄰環所共有，其中至少一個環係芳族的，例如，其他環可以是環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和/或雜環基。芳基包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基、非那烯基、菲基、二氫茚基、茚基、四氫萘基、四氫苯并輪烯基等。
術語「C x-y」在與化學部分（例如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基）結合使用時，意在包括在鏈中含有x至y個碳原子的基團。例如，術語「C x-y烷基」係指經取代的或未經取代的飽和烴基團，包括鏈中含有從x至y個碳的直鏈烷基和支鏈烷基基團，包括鹵代烷基基團例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。C 0烷基在該基團在末端位置時表示氫，如果係在內部則表示鍵。術語「C 2-y烯基」和「C 2-y炔基」係指在長度和可能的取代方面與上述烷基類似但分別含有至少一個雙鍵或三鍵的經取代的或未經取代的不飽和脂族基團。
如本文所用，術語「碳環」和「碳環的」係指飽和或不飽和的環，其中環的每個原子皆為碳。術語碳環包括芳族碳環和非芳族碳環兩者。非芳族碳環包括其中所有碳原子皆為飽和的環烷烴環和含有至少一個雙鍵的環烯烴環。「碳環」包括5-7員單環和8-12員雙環。雙環碳環的每個環可以選自飽和環、不飽和環和芳族環。碳環包括其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或更多個原子的雙環分子。術語「稠合碳環」係指其中每個環與另一個環共用兩個相鄰原子的雙環碳環。稠合碳環的每個環可以選自飽和環、不飽和環和芳族環。在一個示例性實施方式中，芳族環例如苯基可以稠合到飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷或環己烯。飽和雙環、不飽和雙環和芳族雙環的任何組合，只要化合價允許，都包括在碳環的定義中。示例性「碳環」包括環戊烷、環己烷、雙環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛-3-烯、萘和金剛烷。示例性稠合碳環包括萘烷、萘、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚和雙環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」可以在任何一個或多個能夠帶有氫原子的位置上被取代。
「環烷基」基團係完全飽和的環狀烴。「環烷基」包括單環和雙環。典型地，單環環烷基基團具有3至約10個碳原子，更典型地3至8個碳原子，除非另有定義。雙環環烷基的第二環可以選自飽和環、不飽和環和芳族環。環烷基包括其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或更多個原子的雙環分子。術語「稠合環烷基」係指其中每個環與另一個環共用兩個相鄰原子的雙環環烷基。稠合雙環環烷基的第二環可以選自飽和環、不飽和環和芳族環。
如本文所用，術語「鹵代」和「鹵素」係指鹵素並且包括氯、氟、溴和碘。
如本文所用，術語「鹵代烷基」係指被一個或多個鹵代取代的烷基基團。(C 1-6)鹵代烷基的實例包括，但不限於：三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二溴丙烷-2-基、3-溴-2-氟丙基和1,4,4-三氟丁-2-基。
如本文所用，術語「雜烷基」和「雜芳烷基」係指被雜芳基取代的烷基。
如本文所用，術語「雜烷基」係指具有碳原子和至少一個雜原子的飽和或不飽和鏈，其中沒有兩個雜原子係相鄰的。
術語「雜芳基（heteroaryl/hetaryl）」包括經取代或未經取代的芳族單環結構，較佳的是5至7員環，更較佳的是5至6員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳的是一至四個雜原子，更較佳的是一個或兩個雜原子。術語「雜芳基（heteroaryl/hetaryl）」還包括具有兩個或更多個環的多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個相鄰環所共有，其中至少一個環係雜芳族的，例如，其他環可以是環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和/或雜環基。雜芳基基團包括但不限於：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、異㗁唑基、㗁唑基、㗁二唑基、吡𠯤基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三𠯤基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、氟[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、二氫吲哚基、吲哚酮基（indolinonyl）、二氫苯并硫苯基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃、色滿基、硫代色滿基、四氫喹啉基、二氫苯并噻𠯤、二氫苯㗁𠮿基、喹啉基、異喹啉基、1,6-口奈啶基、苯并[de]異喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]口奈啶基、噻吩并[2,3-b]吡𠯤基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1Δ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、氟[3,2-c]吡啶基、氟[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻𠯤基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、氟[2,3-b]吡啶基、苯并硫苯基、1,5-口奈啶基、氟[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒𠯤基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]㗁二唑、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]㗁𠯤基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4 d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基、吲哚啉基、吲哚酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃、色滿基、硫色滿基、四氫喹啉基、二氫苯并噻𠯤基、3,4-二氫-lH-異喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃、吲哚啉基、吲哚基和二氫苯并㗁𠮿基。
如本文所用，術語「雜原子」係指除碳或氫之外的任何元素的原子。較佳的雜原子係氮、氧和硫。
術語「雜環基」、「雜環」和「雜環的」係指經取代或未經取代的非芳族環結構，較佳的是3至10員環，更較佳的是3至7員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳的是一至四個雜原子，更較佳的是一個或兩個雜原子。術語「雜環基」和「雜環的」還包括具有兩個或更多個環的多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個相鄰環所共有，其中至少一個環係雜環的，例如，其他環可以是環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和/或雜環基。雜環基基團包括，例如哌啶、哌𠯤、吡咯啶、𠰌啉、內酯、內醯胺等。雜環基基團也可以被側氧基基團取代。例如，「雜環基」包括吡咯啶和吡咯啶酮兩者。
如本文所用，術語「羥基烷基」係指被羥基基團取代的烷基基團。
如本文所用，「鹵代烷基」係指被一個或多個鹵素取代的烷基基團。鹵代烷基基團的實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本文所用，術語「側氧基」係指羰基基團。當側氧基取代基出現在其他飽和基團上時，例如側氧基取代的環烷基（例如，3-側氧基-環丁基），取代的基團仍意在為飽和基團。當基團被稱為被「側氧基」基團取代時，這可能意味著羰基部分（即—C(═O)—）替代亞甲基單元（即—CH 2—）。
術語「視需要經取代的」意指給定的化學部分（例如，烷基基團）可以（但不是必須）與其他取代基（例如，雜原子）鍵合。例如，視需要取代的烷基基團可以是完全飽和的烷基鏈（例如，純烴）。可替代地，相同的視需要經取代的烷基基團可以具有不同於氫的取代基。例如，它可以在沿鏈的任何位置與鹵素原子、羥基基團、或本文描述的任何其他取代基結合。因此，術語「視需要經取代的」意指給定的化學部分具有含有其他官能基的潛力，但不一定具有任何其他官能基。用於所述之基團的視需要的取代的合適的取代基包括而不限於鹵素、側氧基、-OH、-CN、-COOH、-CH 2CN、-O-(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)鹵代烷氧基、-O-(C 2-C 6)烯基、-O-(C 2-C 6)炔基、(C 2-C 6)烯基、(C 2-C 6)炔基、-OH、-OP(O)(OH) 2、-OC(O)(C 1-C 6)烷基、-C(O)(C 1-C 6)烷基、-OC(O)O(C 1-C 6)烷基、-NH 2、-NH((C 1-C 6)烷基)、-N((C 1-C 6)烷基) 2、-NHC(O)(C 1-C 6)烷基、-C(O)NH(C 1-C 6)烷基、-S(O) 2(C 1-C 6)烷基、-S(O)NH(C 1-C 6)烷基、和S(O)N((C 1-C 6)烷基) 2。該等取代基本身可以是視需要經取代的。如本文所用，「視需要經取代的」還是指經取代的或未經取代的，其含義描述於下文。
術語「經取代的」係指指定的基團或部分攜帶一個或多個合適的取代基，其中該等取代基可以在一個或多個位置處與指定的基團或部分連接。例如，被環烷基取代的芳基可指示該環烷基藉由鍵或藉由與芳基稠合併共用兩個或更多個共同原子而與該芳基的一個原子連接。
術語「未經取代的」意指指定的基團不帶取代基。
「藥學上可接受的酸加成鹽」意指那些保留游離鹼的生物學有效性和特性且並非係生物學或在其他方面不希望的鹽，該等鹽係與無機酸（例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、磷酸等）和有機酸（例如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、麩胺酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、甲酸、富馬酸、2-羥基乙磺酸（羥乙基磺酸）、乳酸、馬來酸、羥基馬來酸、蘋果酸、丙二酸、苦杏仁酸、均三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、菸酸、2-萘磺酸、草酸、雙羥萘酸、果膠酸、苯基乙酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對胺基苯磺酸、酒石酸、對甲苯磺酸、十一烷酸等）形成的。
「藥學上可接受的鹼加成鹽」意指那些保留游離酸的生物學有效性和特性且並非係生物學或在其他方面不希望的鹽，該等鹽係與無機鹼（例如氨或氫氧化物、碳酸鹽、或碳酸氫銨）或金屬陽離子（如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等）形成的。特別較佳的是銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、和鎂鹽。衍生自藥學上可接受的有機無毒鹼的鹽包括以下物質的鹽：一級胺、二級胺和三級胺化合物，經取代的胺（包括天然存在的經取代的胺），環胺和鹼性離子交換樹脂，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、海巴明（hydrabamine）、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、 N-乙基哌啶、四甲基銨化合物、四乙基銨化合物、吡啶、 N,N-甲基苯胺、 N-甲基哌啶、 N-甲基𠰌啉、二環己胺、二苄胺、 N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羥甲胺、 N,N’-二苄基乙烯二胺、多胺樹脂等。特別較佳的有機無毒鹼係異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼、和咖啡因。
「患者」或「受試者」係哺乳動物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人靈長類動物，如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在某些實施方式中，受試者為靈長類。在又其他的實施方式中，受試者係人。
術語「藥物有效量」或「治療有效量」或「有效量」意指根據本揭露之化合物的如下量，當向有需要的患者投與時，該量足以實現對其中化合物具有效用的疾病狀態、病症或障礙的治療。這樣的量足以引起研究人員或臨床醫生所尋求的組織、系統或患者的生物學或醫學應答。構成治療有效量的根據本揭露之化合物的量將根據如下因素變化，如化合物及其生物學活性，用於投與的組成物，投與時間，投與途徑，化合物的排泄速率，治療的持續時間，正治療的疾病狀態或障礙的類型及其嚴重程度，與本揭露之化合物組合或一起使用的藥物，以及患者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食。這樣的治療有效量可以由熟悉該項技術者根據他們自己的知識、先前技術和本揭露常規地確定。
如本文所用，術語「藥物組成物」係指呈適於口服投與或腸胃外投與的形式的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構物或互變異構物，以及至少一種藥學上可接受的載體。
「載體」涵蓋載體、賦形劑、和稀釋劑，並且意指涉及從一個器官或受試者的身體部分向另一個器官或受試者的身體部分攜帶或運輸藥物藥劑的材料、組成物或媒介物，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。
「組合」係指呈一種劑量單位形式的固定組合，或組合投與（其中本揭露之化合物與至少一種組合配偶體（例如下文所解釋的另一種藥物，也稱為「治療劑」或「共藥劑（co-agent）」）可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分開地投與，特別是在該等時間間隔允許組合配偶體顯示該等治療劑共同作用的有益作用的情況下）。組合的有益作用包括但不限於由治療劑組合產生的協作作用，例如協同作用和/或藥物動力學或藥效學共同作用，或其任何組合。在一個實施方式中，經限定的時間段（例如，數分鐘，數小時，數天或數週，取決於所選擇的組合）進行該等治療劑的組合投與。
單個組分可以包裝在一個套組中或分開包裝。可在投與之前將一種或兩種組分（例如，粉末或液體）重構或稀釋至所希望的劑量。如本文所用，術語「共投與」或「組合投與」等意在涵蓋將所選擇的組合配偶體投與於有需要的單個受試者（例如患者），並且旨在包括其中藥劑不一定藉由相同的投與途徑投與或同時投與的治療方案。
如本文所用，術語「藥物組合」意指由多於一種治療劑的混合或組合所產生的產品，並且包括治療劑的固定和非固定組合兩者。術語「固定組合」意指治療劑（例如，本揭露之化合物和組合配偶體）以單一實體或劑量的形式同時地投與於患者。術語「非固定組合」意指治療劑（例如，本揭露之化合物和組合配偶體）作為分開的實體同時地、並行地或順序地投與至患者（沒有特定的時間限制），其中這樣的投與在患者體內提供治療有效水平的兩種化合物。後者也適用於雞尾酒療法，例如三種或更多種治療劑的投與。
如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這樣的受試者係「需要」這種治療的（較佳的是，人）。
術語「PCSK9」或「蛋白質原轉換酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型」可互換地指屬於分泌型枯草桿菌酶家族的蛋白酶K亞家族的天然存在的人蛋白質原轉換酶。PCSK9被合成為可溶酶原，其在內質網中經歷了自催化性分子內加工，並被認為作為前蛋白轉化酶起作用。PCSK9在膽固醇穩態中起作用，並且可能在皮層神經元的分化中起作用。PCSK9基因的突變係常染色體顯性家族性高膽固醇血症的原因。（Burnett和Hooper, Clin. Biochem. Rev.[臨床生物化學綜述] (2008) 29(1):11-26）
如本文所用，術語「抑制（inhibit、inhibition或inhibiting）」係指降低或遏制給定病症、症狀或障礙、或疾病，或在生物學活性或過程的基線活性方面的顯著減少。
如本文所用，術語任何疾病或障礙的「治療（treat、treating或treatment）」係指緩解或減輕疾病或障礙（即，減慢或阻止疾病或其至少一種臨床症狀的發展）；或緩解或減輕與該疾病或障礙相關的至少一種物理參數或生物標記，包括患者可能無法辨別的那些物理參數或生物標記。
如本文所用，術語任何疾病或障礙的「預防（prevent，preventing或prevention）」係指疾病或障礙的預防性治療；或延遲疾病或障礙的發作或進展。
「藥學上可接受的」意指物質或組成物必須在化學和/或毒理學上與包含配製物的其他成分和/或正用其治療的哺乳動物相容。
除非另有指示，否則「障礙」意指術語疾病、病症、或病痛，並且可與該等術語互換地使用。
「投與（administer、administering或administration）」意指將所揭露的化合物、或所揭露的化合物的藥學上可接受的鹽或組成物直接投與於受試者，或將化合物、或化合物的藥學上可接受的鹽的前驅藥衍生物或類似物或組成物投與於受試者，這可在受試者體內形成等量的活性化合物。
「本揭露之化合物（Compounds of the present disclosure）」，「具有式 (I) 的化合物」、「本揭露之化合物（compounds of the disclosure）」和等效表現（除非另有明確說明）係指如本文所述之具有式 (I) 和 (Ia) 的化合物，包括鹽（尤其是其藥學上可接受的鹽），在上下文允許的情況下，以及所有立體異構物（包括非鏡像異構物和鏡像異構物）、旋轉異構物、互變異構物和同位素標記的化合物（包括氘(「D」)取代物）。
在一個特定實施方式中，術語「約」或「大約」意指在給定值或範圍的20%以內、較佳的是10%以內、並且更較佳的是5%以內。
如本文所用，「PCSK9調節劑」係指能夠調節PCSK9生物學活性或功能和/或由PCSK9活性介導的一個或多個下游途徑的化合物或分子。
如本文所用，「PCSK9抑制劑」係指能夠抑制PCSK9生物學活性或功能和/或由PCSK9信號傳導介導的一個或多個下游途徑的化合物或分子。PCSK9活性抑制劑包括阻斷、拮抗、抑制或降低（在任何程度上，包括顯著地）PCSK9生物學活性（包括由PCSK9活性介導的下游途徑）的化合物。
如本文所用，「對抑制PCSK9有應答的障礙或疾病」、「對抑制PCSK9有應答的障礙和病症」、「對抑制PCSK9活性有應答的障礙和病症」、「對抑制PCSK9有應答的障礙」、「對抑制PCSK9活性有應答的障礙」、「其中PCSK9起作用的障礙」、「PCSK9介導的疾病或障礙」等術語包括但不限於高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、膿毒症、癌症、牛皮癬、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。
如本文所用，「抑制PCSK9活性」或「抑制PCSK9」係指PCSK9活性的降低，例如藉由投與本揭露之化合物。
術語「高膽固醇血症」或「血脂異常」包括例如家族性和非家族性高膽固醇血症。家族性高膽固醇血症（FH）係常染色體顯性遺傳障礙，其特徵係與低密度脂蛋白（LDL）結合的血清膽固醇升高。家族性高膽固醇血症包括雜合性FH和純合性FH兩者。高膽固醇血症（或血脂異常）係血液中存在高水平膽固醇。它係高脂血症（血液中脂質水平升高）和高脂蛋白血症（血液中脂蛋白水平升高）的一種形式。
高脂血症係血液中脂質的升高。該等脂質包括膽固醇、膽固醇酯、磷脂和甘油三酯。高脂血症包括例如I型、IIa型、IIb型、III型、IV型和V型。
高三酸甘油酯血症表示血液中甘油三酯水平高。甘油三酯水平升高與動脈粥樣硬化相關（即使在沒有高膽固醇血症的情況下），並且容易患心血管疾病。
「麩固醇血症」或「植物固醇血症」係一種罕見的常染色體隱性遺傳性脂質代謝失調，其特徵在於胃腸道中穀固醇的過度吸收和飲食固醇的膽汁排泄減少（即導致高膽固醇血症、肌腱和結節性黃色瘤、動脈粥樣硬化的過早發展）以及改變膽固醇合成。
「動脈粥樣硬化」包括與動脈內壁中脂肪物質、膽固醇、細胞廢物、鈣和纖維蛋白沈積有關的動脈硬化。產生的積聚稱為斑塊。
「動脈粥樣硬化」或「動脈粥樣硬化性血管疾病（ASVD）」係一種特定形式的動脈硬化，其涉及由於白血球（包含活的、活躍的白血球（產生炎症））和死細胞的殘留物（包括膽固醇和甘油三酯）的侵入和積聚而導致的動脈壁增厚、變硬和失去彈性。因此，由於動脈壁中白血球的慢性炎性應答，動脈粥樣硬化係影響動脈血管的綜合症。
「冠心病」也稱為動脈粥樣硬化性心臟病、動脈粥樣硬化性心血管疾病、冠心病或缺血性心臟病，係最常見的心臟病類型和心臟病發作原因。該疾病係由沿心臟動脈內壁積聚的斑塊引起的，從而使動脈管腔變窄並減少了流向心臟的血液。
「黃色瘤」係脂質增生的皮膚表現，其中脂質在皮膚內的大泡沫細胞中積聚。黃色瘤與高脂血症有關。
如本文所用，術語「Lp(a)濃度升高」係指高於30 mg/dl（75 nmol/L）的血清Lp(a)濃度。「血清Lp(a)升高」意指大於約14 mg/dL的血清Lp(a)水平。在某些實施方式中，如果患者中測得的血清Lp(a)水平大於約15 mg/dL、約20 mg/dL、約25 mg/dL、約30 mg/dL、約35 mg/dL、約40 mg/dL、約45 mg/dL、約50 mg/dL、約60 mg/dL、約70 mg/dL、約80 mg/dL、約90 mg/dL、約100 mg/dL、約20 mg/dL、約140 mg/dL、約150 mg dL、約180 mg/dL或約200 mg/dL，則認為患者的血清Lp(a)升高，可以在餐後檢查患者的血清Lp(a)水平。在一些實施方式中，在禁食一段時間後（例如，禁食8小時，8小時，10小時，12小時或更長時間之後）測量Lp(a)水平。測量患者血清Lp(a)的示例性方法包括但不限於速率免疫比濁法、ELISA、比濁法、免疫比濁法和離解增強型鑭系元素螢光免疫測定法，儘管任何臨床可接受的診斷方法均可在本揭露之上下文中使用。
「甘油三酯水平升高」或「ETL」係指被確定為不希望的或被靶向調節的任何程度的甘油三酯水平。
「膿毒症」係一種全身性反應，其特徵係動脈低血壓、代謝性酸中毒、全身血管阻力降低、呼吸急促和器官功能障礙。膿毒症可以產生自敗血症（即生物體，其在血液中的代謝終產物或毒素）（包括菌血症（即血液中的細菌））以及毒血症（即血液中的毒素）（包括內毒素血症（即血液中的內毒素））。術語「膿毒症」還包括由真菌血症（即，血液中的真菌）、病毒血症（即，血液中的病毒或病毒顆粒）和寄生蟲血症（即，血液中的蠕蟲或原生動物寄生蟲）引起的全身性反應。因此，敗血症和敗血性休克（由敗血症引起的急性循環衰竭，通常與多器官衰竭和高死亡率有關）可能是由許多生物體引起的。 實例
藉由以下實例和合成方案進一步說明本揭露，該等實例和合成方案不應解釋為將本揭露之範圍或精神限制於本文描述的特定程序。應理解，該等實例被提供用來說明某些實施方式，並且本揭露之範圍不旨被其限制。應進一步理解，在不脫離本揭露之精神和/或所附請求項的範圍的情況下，可以採取可為熟悉該項技術者提出的各種其他實施方式、修改和其等效物。
本揭露之化合物可藉由有機合成領域中已知之方法製備。在所有方法中，應理解，可以在必要時根據化學的通用原理使用針對敏感或反應性基團的保護基團。根據有機合成的標準方法（T. W. Green和P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團], 第3版, John Wiley & Sons [約翰威立父子出版公司]）操作保護基團。使用對熟悉該項技術者顯而易見之方法，在化合物合成的方便階段除去該等基團。
除非另有說明，否則使用從商業供應商處收到的試劑和溶劑。除非另有說明，否則在Bruker Avance光譜儀或Varian Oxford 400 MHz光譜儀上獲得質子核磁共振（NMR）光譜。NMR譜以ppm（δ）給出，並且以赫茲報告偶聯常數 J。將四甲基矽烷（TMS）用作內標。相對於二甲基亞碸（δ 2.50）、甲醇（δ 3.31）、氯仿（δ 7.26）或NMR光譜數據中所示的其他溶劑，以ppm報告化學位移。將少量乾燥樣本（2 mg-5 mg）溶於適當的氘代溶劑（1 mL）中。使用Waters系統（Acquity UPLC和Micromass ZQ質譜儀）或Agilent-1260 Infinity（6120四極桿）收集質譜（ESI-MS）；除非另有說明，否則報告的所有質量均為質子化的母離子的m/z。化學名稱使用來自劍橋軟體（CambridgeSoft）的ChemBioDraw Ultra v14生成。
溫度以攝氏度給出。如本文所用，除非另有說明，否則術語「室溫」或「環境溫度」係指15攝氏度至30攝氏度的溫度，例如20攝氏度至30攝氏度，例如20攝氏度至25攝氏度。如果沒有另外提及，所有蒸發都在減壓下進行，典型地在約15 mm Hg與100 mm Hg（= 20-133毫巴）之間進行。最終產物、中間體和起始材料的結構藉由標準分析方法（例如，微量分析和光譜特性（例如，MS、IR、NMR））確認。使用的縮寫為本領域中常規縮寫。
用於合成本揭露之化合物的所有起始材料、結構單元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑和催化劑係可商購獲得的或可藉由熟悉該項技術者已知的有機合成方法製備。 [ 表 1 ] . 以下實例和本文其他地方使用的縮寫係：
Ac：乙醯基 m：多重峰
ACN、MeCN：乙腈 Me和MeOH：甲基和甲醇
aq.：水性 min：分鐘
Ar：芳族 MS：質量
Boc：三級丁基氧基羰基 m/z：質荷比
BSA：牛血清白蛋白 M和mM：莫耳和毫莫耳
br：寬峰 mg：毫克
d：雙峰；dd：雙二重峰 µL、mL和L：微升、毫升和升
DCE：二氯乙烷 NMP： N-甲基-2-吡咯啶酮
DCM：二氯甲烷 NMR：核磁共振
DMA：二甲基乙醯胺 PCSK9：蛋白質原轉換酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型絲胺酸蛋白酶
DMF： N, N-二甲基甲醯胺 ppm：百萬分率
DMSO：二甲基亞碸 Ph：苯基
DIPEA： N, N-二異丙基乙胺 PyBroP：苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽
dppf：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 q：四重峰
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 rt：室溫
ESI-MS：電灑離子化質譜法 s：單峰
Et和EtOAc：乙基和乙酸乙酯 sat.：飽和的
HATU： O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 t：三重峰
HEPES：4-(2-羥基乙基)-1-哌𠯤乙磺酸 TEA：三乙胺
hERG：人ether-à-go-go相關基因 tert：三級
HPLC：高壓液相層析法 THF：四氫呋喃
h、hr：小時 TFA和TFAA：三氟乙酸和三氟乙酸酐
IPA：異丙醇 TR-FRET：時間分辨螢光共振能量轉移
LC和LCMS：液相層析法和液相層析-質譜法 wt和wt%：重量和重量百分比
一般合成途徑
典型地，具有式 (I) 的化合物可根據下文提供的方案製備。
方案 1表示具有式 (I) 的化合物的一般合成。 其中R 1、A係如本文所定義的。 步驟A：在合適的鹼（如二異丙基乙胺）存在下在合適的溫度（如120°C）下，使三級丁基 (3-胺基環戊基)胺基甲酸酯與 1a反應以形成 1b。 步驟B：在強酸（如鹽酸或三氟乙酸）存在下，保護基團去保護以形成 1c。 步驟C：氰胺 1d可以藉由 1c與溴化氰和合適的鹼（如乙酸鈉）的親核取代反應形成。 步驟D：使氰胺 1d與羥胺反應以形成 N-羥基胍 1e。 步驟E：可以藉由以下兩個條件將 N-羥基胍 1e轉化為目標化合物1,2,4-㗁二唑 1g。 條件E-1：使用偶聯試劑（如HATU）在合適的鹼（如 N,N-二異丙基乙胺）存在下與各種酸 1f醯化。 條件E-2：在合適的溫度（如100°C）下環化以形成 1g。
方案 2表示方案1中具有式 (I) 的化合物的替代合成。 其中R 1、A係如本文所定義的。 步驟A： N-羥基胍 1e可以藉由與原酸酯 2a反應轉化為目標化合物1,2,4-㗁二唑 1g。
方案 3表示方案1中具有式 (I) 的化合物的替代合成。 其中R 1、A係如本文所定義的。 步驟A：在合適的鹼（如 N,N-丙基乙胺）存在下在合適的溫度（如100°C）下，使胺 1c與3-氯-1,2,4-噻二唑 3a反應以形成目標化合物 1g。
方案 4表示具有式 (I) 的化合物的一般合成。 其中R 2、A係如本文所定義的。 步驟A：在合適的鹼（如 N,N-丙基乙胺）存在下在合適的溫度（如110°C）下，使胺 1c與5-氯-1,2,4-噻二唑4a反應以形成目標化合物 4b。
方案 5表示具有式 (I) 的化合物的一般合成。 其中R 1、A係如本文所定義的。 步驟A：在合適的鹼（如 N,N-二異丙基乙胺）存在下用偶聯試劑（如PyBroP）使胺 1c與1,3,4-㗁二唑-2(3 H)-酮 5a反應以形成目標化合物 5b。
方案 6表示具有式 (I) 的化合物的一般合成。 其中R 4、A係如本文所定義的。 步驟A：在合適的鹼（如碳酸鈉）存在下，使胺 1c與3-(甲基亞磺醯基)-1,2,4-三𠯤 6a或3-(甲基磺醯基)-1,2,4-三𠯤 6a’反應以形成目標化合物 6b。
方案 7表示具有式 (I) 的化合物的一般合成。 其中A係如本文所定義的。 步驟A：氰胺 1d與疊氮化鈉發生反應以形成目標化合物 7a。
方案 8表示具有式 (I) 的化合物的一般合成。 其中X、Y、Z、和A係如本文所定義的。 步驟A：中間體 8a可以藉由以下條件中的任一個來形成 方案1步驟C、D、和E 方案2步驟A 方案3步驟A 方案4步驟A 方案5步驟A 方案6步驟A 步驟B：在強酸（如鹽酸或三氟乙酸）存在下保護基團去保護以形成胺 8b。 步驟C：按照方案1步驟A，胺 8b與 1a反應以形成目標化合物 8c。
方案 9表示具有式 (I) 的化合物的一般合成。 其中R 4、和A係如本文所定義的。 步驟A：按照方案6步驟A來形成中間體 9a。 步驟B：在強酸（如鹽酸或三氟乙酸）存在下，保護基團去保護以形成 9b。 步驟C：按照方案1步驟A，胺 9b與 1a反應以形成目標化合物 9c。 實例 1 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 步驟 -1 ： 2-(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮（ Int-1 ）的合成
向2-氟-5-碘吡啶（10 g，44.84 mmol）在DMSO（150 mL）中的溶液中添加碳酸鉀（12.4 g，89.69 mmol）、嗒𠯤-3(2 H)-酮（4.52 g，47.09 mmol）並將反應混合物在室溫下用氬氣吹掃15 min，然後添加CuI（0.85 g，4.48 mmol）和 N,N-二甲基環己烷-1,2-二胺（0.95 g，6.72 mmol）並再用氬氣吹掃10 min。在130°C下攪拌16 h後，將反應用水淬滅並將產物用EtOAc萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-70% EtOAc）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（5.5 g，64%）。ESI-MS m/ z: 191.7 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 - 8.49 (m,1H), 8.24 - 8.19 (m,1H), 8.05 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 9.6, 3.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H)。 步驟 -2 ：三級丁基 ((1 S,3 S)-3-((5-(6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸酯（ Int-2 ）的合成
向三級丁基 ((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸酯（2.5 g，12.48 mmol）在DMSO（30 mL）中的溶液中添加DIPEA（6.5 mL，37.44 mmol）和 Int-1（2.86 g，14.97 mmol）。在120°C下攪拌16 h後，將反應混合物用水淬滅並將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-70% EtOAc）純化以得到呈灰白色固體的標題化合物（2.5 g，54%），ESI-MS m/ z: 372.05 [M+H]+。 步驟 -3 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3- 胺基環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮鹽酸鹽（ Int-3 ）的合成
將 Int-2（1.2 g，3.23 mmol）在1,4-二㗁𠮿中的4 M HCl（15 mL）中的混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用正戊烷（10 mL）研磨三次以得到呈棕色固體的標題化合物（1.2 g），其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS m/z: 271.8 [M+H] +。 步驟 -4 ： N -((1 S,3 S)-3-((5-(6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 氰胺（ Int-4 ）的合成
在0°C下，向 Int-3（1.5 g，4.87 mmol）在THF（50 mL）中的溶液中添加NaOAc（1.2 g，14.62 mmol）和溴化氰（1.55 g，14.62 mmol）。允許反應混合物溫熱至室溫並攪拌16 h，然後通過Celite ®墊過濾，將濾液在減壓下濃縮以得到呈黃色黏性固體的粗標題化合物（1.8 g），其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS m/z: 296.85 [M+H] +。 步驟 -5 ： 2- 羥基 -1-((1 S,3 S)-3-((5-(6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胍（ Int-5 ）的合成
將 Int-4（1.11 g，3 mmol）、羥胺鹽酸鹽（1.67 g，24 mmol）和TEA（3.35 mL，24 mmol）在EtOH（20 mL）中的混合物在50°C下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由在C18上的反相快速柱層析法（洗脫液：ACN/水中的10%-80% 0.1% NH 4OH）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（680 mg，69%），ESI-MS m/z: 330.1 [M+H] +。 步驟 -6 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮（實例 1 ）的合成
向 Int-5（150 mg，90 wt%，0.41 mmol）在1,1,1-三甲氧基乙烷（12 mL，94 mmol）中的混合物中添加乙酸（24 µM，0.41 mmol）。在60°C下攪拌3 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由在C18上的反相快速柱層析法（洗脫液：10%-80% ACN/水（具有0.1% NH 4OH））純化以提供呈黃色固體的標題化合物（120 mg，81%）。ESI-MS m/z: 354.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.3, 3.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 2H)。 實例 2 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
向環丙烷甲酸（30 mg，0.34 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中添加HATU（0.132 g，0.34 mmol），隨後添加DIPEA（70 µL，0.41 mmol）。在室溫下攪拌30 min後，將反應混合物滴加至 Int-5（0.138 g，0.41 mmol）在DCM（6 mL）和NMP（0.2 mL）中的溶液中。在室溫下攪拌1 h後，將混合物在減壓下濃縮，將殘餘物溶解在DCE（5 mL）中。將混合物在攪拌下在100°C下加熱2 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化。將粗產物藉由製備型HPLC（水中的20%-40%乙腈/0.02% NH 4OH；WATERS XBRIDGE（150 mm x 20 mm），5.0 µm柱，流速15 mL/min）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（35 mg，27%），ESI-MS m/z: 380.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 - 8.14 (m, 1H), 8.02 (dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.18 - 1.14 (m, 2H), 1.11 - 1.08 (m, 2H)。 實例 3 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1,1- 二氟乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
在室溫下，向1-氟環丙烷-1-甲酸（40 mg，0.36 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中添加HATU（0.138 g，0.36 mmol），隨後添加DIPEA（70 µL，0.43 mmol）。在室溫下攪拌30 min後，將反應混合物滴加至 Int-5（0.144 g，0.43 mmol）在DCM（6 mL）和NMP（0.2 mL）中的溶液中。在室溫下攪拌1 h後，將混合物在減壓下濃縮，將殘餘物溶解在DCE（5 mL）中並在100°C下加熱2 h。將混合物在減壓下濃縮並藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化。將獲得的粗產物藉由製備型HPLC（水中的20%-40%乙腈/0.02% NH 4OH；WATERS XBRIDGE（150 mm x 20 mm），5.0 µm柱，流速15 mL/min）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（40 mg，27%），ESI-MS m/z: 404.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (dd, J= 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 4.0, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 2.04 (t, J= 18.8 Hz, 3H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 2H)。 實例 4 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-( 二氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
向2,2-二氟乙酸（25 mg，0.26 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中添加HATU（100 mg，0.26 mmol），隨後添加DIPEA（50 µL，0.31 mmol）。在室溫下攪拌30 min後，將反應混合物滴加至 Int-5（103 mg，0.31 mmol）在DCM（6 mL）和NMP（0.2 mL）中的溶液中。在室溫下攪拌1 h後，將混合物在減壓下濃縮，將殘餘物溶解在DCE（5 mL）中。在100°C下攪拌2 h後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化。將粗產物藉由製備型HPLC（水中的20%-60%乙腈/0.02% NH 4OH；Gemini NX，250 mm x 20 mm，5.0 µm柱，流速20 mL/min）純化以得到呈黃色油狀物的標題化合物（27 mg，33%），ESI-MS m/z: 390.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (dd, J= 2.4, 0.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J= 52.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 2H)。 實例 5 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 環丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
向環丁酸（20 mg，0.19 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中添加HATU（75 mg，0.19 mmol），隨後添加DIPEA（0.1 mL，0.23 mmol）。在室溫下攪拌30 min後，將反應混合物滴加至 Int-5（78 mg，0.19 mmol）在DCM（6 mL）和NMP（0.2 mL）中的溶液中。在室溫下攪拌1 h後，將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物溶解在DCE（5 mL）中。在100°C下攪拌2 h後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化。將獲得的粗產物藉由製備型HPLC（水中的20%-50%乙腈/0.02% NH 4OH；WATERS XBRIDGE（150 mm x 20 mm），5.0 µm柱，流速15 mL/min）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（20 mg，21%），ESI-MS m/z: 394.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 4H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 2H)。 實例 6 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1- 甲基環丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
向1-甲基環丙烷-1-甲酸（36 mg，0.35 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中添加HATU（0.137 g，0.35 mmol），隨後添加DIPEA（0.1 mL，0.43 mmol）。在室溫下攪拌30 min後，將反應混合物滴加至 Int-5（0.15 g，0.43 mmol）在DCM（6 mL）和NMP（0.2 mL）中的溶液中。在室溫下攪拌1 h後，將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物溶解在DCE（5 mL）中。在100°C下攪拌2 h後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化。將獲得的粗產物藉由製備型HPLC（水中的20%-50%乙腈/0.02% NH 4OH；WATERS XBRIDGE（150 mm x 20 mm），5.0 µm柱，流速15 mL/min）純化以提供呈黃色固體的標題化合物（50 mg，28%）。ESI-MS m/z: 394.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (dd, J= 2.4, 0.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 2.26 - 2.21 (m, 2H), 2.05 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1,91 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.29 (dd, J= 7.2, 3.6 Hz, 2H), 0.97 (dd, J= 6.8, 4.0 Hz, 2H)。 實例 7 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 異丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
向異丁酸（40 mg，0.45 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液中添加HATU（0.172 g，0.45 mmol），隨後添加DIPEA（0.1 mL，0.54 mmol）。在室溫下攪拌30 min後，將反應混合物滴加至 Int-5（0.179 g，0.45 mmol）在DCM（6 mL）和NMP（0.2 mL）中的溶液中。在室溫下攪拌1 h後，將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物溶解在DCE（5 mL）中。將混合物在攪拌下在100°C下加熱2 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化。將獲得的粗產物藉由製備型HPLC（水中的20%-60%乙腈/0.02% NH 4OH；Gemini NX，250 mm x 20 mm，5.0 µm柱，流速20 mL/min）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（59 mg，28%），ESI-MS m/z: 381.95 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (dd, J= 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 5.6, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.28 - 2.26 (m, 2H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.32 (d, J= 7.2 Hz, 6H)。 實例 8 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1- 氟環丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
在室溫下，向1-氟環丙烷-1-甲酸（29 mg，0.27 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中添加HATU（106 mg，0.27 mmol），隨後添加DIPEA（60 µL，0.33 mmol）。在室溫下攪拌30 min後，將反應混合物滴加至 Int-5（0.11 g，0.33 mmol）在DCM（6 mL）和NMP（0.2 mL）中的溶液中。在室溫下攪拌1 h後，將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物溶解在DCE（5 mL）中。在100°C下攪拌2 h後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化。將粗產物藉由製備型HPLC（水中的20%-70%乙腈/0.05% NH 4OH；WATERS XBRIDGE（150 mm x 20 mm），5.0 µm柱，流速15 mL/min）純化以提供呈黃色固體的標題化合物（30 mg，27%）。ESI-MS m/z: 398.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (dd, J= 2.4, 0.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 5.2, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 4H), 1.47 - 1.42 (m, 2H)。 實例 9 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((3- 苯基 -1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
向 Int-3（60 mg，0.19 mmol）在DMA（1 mL）中的溶液中添加DIPEA（0.1 mL，0.58 mmol），隨後添加5-氯-3-苯基-1,2,4-噻二唑（57 mg，0.29 mmol）。將所得反應混合物在80°C下攪拌16 h。用水淬滅後，將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化以提供呈黃色固體的標題化合物（30 mg，36%）。ESI-MS m/z: 432.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 - 8.17 (m, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 2H), 8.03 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 4H), 7.06 (dd, J= 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 2H)。 實例 10 ： 1- 甲基 -3-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 咪唑啶 -2,4- 二酮的合成 步驟 -1 ： 4- 硝基苯基 (6- 氟吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸酯（ Int-6 ）的合成
向6-氟吡啶-3-胺（5 g，44.64 mmol）在乙腈（100 mL）中的溶液中滴加乙腈（10 mL）中的4-硝基苯基氯甲酸酯（9.89 g，49.1 mmol）。在室溫下攪拌30 min後，將沈澱藉由過濾收集並用乙腈洗滌以得到呈棕色固體的標題化合物（7 g，56%），ESI-MS m/z: 278.1 [M+H] +。 步驟 -2 ： 3-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-1- 甲基咪唑啶 -2,4- 二酮（ Int-7 ）的合成
向甲基甘胺酸乙酯鹽酸鹽（2.95 g，25.27 mmol）在乙腈（120 mL）中的混合物中添加DIPEA（13.2 mL，75.81 mmol）。在攪拌15 min後，向混合物中分批添加 Int-6（7 g，25.27 mmol）。在室溫下攪拌20 min後，將反應混合物在減壓下濃縮，將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中0%-60% EtOAc）純化以得到呈棕色油狀物的標題化合物（4 g，75%）。ESI-MS m/z: 210.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.31-8.30 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.04 (s, 3H)。 步驟 -3 ：三級丁基 ((1 S,3 S)-3-((5-(3- 甲基 -2,5- 二側氧基咪唑啉 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸酯（ Int-8 ）的合成
在室溫下，向三級丁基 ((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸酯（0.8 g，3.99 mmol）在DMSO（10 mL）中的溶液中添加DIPEA（2.1 mL，11.98 mmol）和 Int-7（1 g，4.79 mmol）。在120°C下攪拌16 h後，將混合物用水淬滅，並用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-60% EtOAc）純化以得到呈灰白色固體的標題化合物（0.2 g，13%）。ESI-MS m/z: 390.2 [M+H] +。 步驟 -4 ： 3-(6-(((1 S,3 S)-3- 胺基環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基咪唑啶 -2,4- 二酮鹽酸鹽（ Int-9 ）的合成
將 Int-8（0.2 g，0.51 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）中的4M HCl中的混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用正戊烷研磨三次以提供呈棕色固體的粗標題化合物（0.2 g），其不經純化即用於下一步驟。ESI-MS m/z: 290.15 [M+H] +。 步驟 -5 ： N -((1 S,3 S)-3-((5-(3- 甲基 -2,5- 二側氧基咪唑啉 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 氰胺（ Int-10 ）的合成
在0°C下，向 Int-9（200 mg，0.65 mmol）在THF（15 mL）中的溶液中添加NaOAc（160 mg，1.95 mmol）和溴化氰（205 mg，1.95 mmol）。在室溫下攪拌16 h後，將反應混合物通過Celite ®墊過濾，並將濾液在減壓下濃縮以得到呈黃色黏性固體的粗標題化合物（0.24 g，80%），其不經純化即用於下一步驟。ESI-MS m/z: 315.2 [M+H] +。 步驟 -6 ： 2- 羥基 -1-((1 S,3 S)-3-((5-(3- 甲基 -2,5- 二側氧基咪唑啉 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胍（ Int-11 ）的合成
向 Int-10（0.2 g，0.64 mmol）在EtOH（10 mL）中的溶液中添加TEA（0.18 mL，1.27 mmol），隨後添加羥胺鹽酸鹽（49 mg，0.7 mmol）。將混合物在50°C下加熱1 h，然後在減壓下濃縮以得到呈黃色膠狀物的粗標題化合物。（0.3 g），其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS m/z: 348.25 [M+H] +。 步驟 -7 ： 1- 甲基 -3-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 咪唑啶 -2,4- 二酮（實例 10 ）的合成
向 Int-11（0.3 g，0.86 mmol）在原乙酸三甲酯（3 mL）、DCE（3 mL）和NMP（0.2 mL）中的混合物中添加乙酸（20 µL）。將所得混合物在80°C下攪拌2 h。在減壓下濃縮後將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化。將粗產物藉由製備型HPLC（水中的10%-50%乙腈/0.02% NH 4OH；Gemini NX，250 mm x 20 mm，5.0 µm柱，流速20 mL/min）純化以得到呈無色固體的標題化合物（10 mg，3%）ESI-MS m/z: 371.95 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J= 9.2, 0.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.59 - 1.41 (m, 2H)。 實例 11 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 環戊基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
在室溫下，向環戊烷甲酸（60 mg，0.53 mmol）在DCM（3 mL）中的溶液中添加HATU（0.2 g，0.53 mmol），隨後添加DIPEA（0.11 mL，0.63 mmol）。在室溫下攪拌30 min後，將反應混合物滴加至 Int-5（0.21 g，0.631 mmol）在DCM（7 mL）和NMP（0.5 mL）中的溶液中。在室溫下攪拌1 h後，將混合物在減壓下濃縮，將殘餘物溶解在DCE（5 mL）中。在100°C下攪拌2 h後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化。將粗產物藉由製備型HPLC（水中的20%-60%乙腈/0.02% NH 4OH；Gemini NX，250 mm x 20 mm，5.0 µm柱，流速20 mL/min）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（65 mg，25%）。ESI-MS m/z: 408.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (dd, J= 2.8, 0.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.18 - 3.17 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 3H), 1.98 - 1.75 (m, 5H), 1.73 - 1.54 (m, 4H)。 實例 12 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-( 三級丁基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
向新戊酸（50 mg，0.49 mmol）在DCM（3 mL）中的溶液中添加HATU（186 mg，0.49 mmol），隨後添加DIPEA（0.1 mL，0.59 mmol）。在室溫下攪拌30 min後，將反應混合物滴加至 Int-5（192 mg，0.587 mmol）在DCM（5 mL）和NMP（0.5 mL）中的溶液中。在室溫下攪拌1 h後，將混合物在減壓下濃縮，將殘餘物溶解在DCE（5 mL）中。在100°C下攪拌2 h後，將混合物在減壓下濃縮，藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化。將粗產物藉由製備型HPLC（水中的20%-60%乙腈/0.02% NH 4OH；WATERS XBRIDGE（150 mm x 20 mm），5.0 µm柱，流速15 mL/min）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（70 mg，30%）ESI-MS m/z: 396.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (dd, J= 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。 實例 13 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(3- 羥基環丁基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
向3-羥基環丁烷-1-甲酸（50 mg，0.43 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中添加HATU（0.133 g，0.43 mmol），隨後添加DIPEA（90 µL，0.52 mmol）。在室溫下攪拌30 min後，將反應混合物滴加至 Int-5（0.17 g，0.52 mmol）在DCM（6 mL）和NMP（0.5 mL）中的溶液中。在室溫下攪拌1 h後，將混合物在減壓下濃縮，將殘餘物溶解在DCE（5 mL）中。在100°C下攪拌2 h後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化。將粗產物藉由製備型HPLC（水中的10%-50%乙腈/0.02% NH 4OH；WATERS XBRIDGE（150 mm x 20 mm），5.0 µm柱，流速15 mL/min）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（60 mg，28%），ESI-MS m/z: 410.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.05 (dd, J= 2.8, 0.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 4H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.60 - 1.42 (m, 2H)。 實例 14 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 乙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
向丙酸（35 mg，0.47 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中添加HATU（180 mg，0.47 mmol），隨後添加DIPEA（90 µL，0.56 mmol）。在室溫下攪拌30 min後，將反應混合物滴加至 Int-5（154 mg，0.467 mmol）在DCM（5 mL）和NMP（0.5 mL）中的溶液中。在室溫下攪拌1 h後，將混合物在減壓下濃縮，將殘餘物溶解在DCE（5 mL）中。將混合物在100°C下加熱2 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化。將粗產物藉由製備型HPLC（水中的10%-75%乙腈/0.05% NH 4OH；Gemini NX，250 mm x 20 mm，5.0 µm柱，流速18 mL/min）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（45 mg，22%），ESI-MS m/z: 368.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (dd, J= 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 2.77 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.30 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 實例 15 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 步驟 -1 ： 2,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 基 1-( 三氟甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸酯（ Int-12 ）的合成
在室溫下，向1-羥基吡咯啶-2,5-二酮（1 g，8.69 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中滴加1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸（1.3 g，8.69 mmol）、DMAP（106 mg，0.87 mmol）和DIC（1.3 mL，8.69 mmol）。攪拌12 h後，將反應混合物通過Celite ®墊過濾，用DCM洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-60% EtOAc）純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（1.5 g，66%）。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.84 (s, 4H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H)。 步驟 -2 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮（實例 15 ）的合成
向2,5-二側氧基吡咯啶-1-基 1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸酯（114 mg，0.45 mmol）在NMP（3 mL）中的溶液中添加 Int-5（150 mg，0.453 mmol）。在室溫下攪拌4 h後，然後將混合物加熱至70°C並攪拌16 h。將反應混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（水中的10%-75%乙腈/0.05% NH 4OH；Gemini NX，250 mm x 20 mm，5.0 µm柱，流速18 mL/min）純化以提供呈黃色固體的標題化合物（50 mg，25%）。ESI-MS m/z: 448.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (dd, J= 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 6H)。 實例 16 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 氯 -1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
在室溫下，向2-(6-(((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2 H)-酮鹽酸鹽（60 mg，0.19 mmol）在DMA（2 mL）中的溶液中添加DIPEA（0.1 mL，0.58 mmol）和3,5-二氯-1,2,4-噻二唑（60 mg，0.38 mmol）。在80°C下攪拌16 h後，將反應混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物（30 mg，39%），ESI-MS m/z: 390.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H)。 實例 17 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((3- 環丙基 -1,2,4- 噻二唑 -5- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
向 Int-5（0.1 g，0.32 mmol）在DMSO（5 mL）中的溶液中添加DIPEA（0.17 mL，0.97 mmol），隨後添加5-氯-3-環丙基-1,2,4-噻二唑（78 mg，0.48 mmol）。在110°C下攪拌16 h後，將反應混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化。將粗產物藉由製備型HPLC（水中的20%-40%乙腈/0.02% NH 4OH；WATERS XBRIDGE（150 mm x 19 mm），5.0 µm柱，流速15 mL/min）純化以提供呈黃色固體的標題化合物（40 mg，31%），ESI-MS m/z: 396.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (dd, J= 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 4.0, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.00 - 0.96 (m, 2H), 0.94 - 0.90 (m, 2H)。 實例 18 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((2 H- 四唑 -5- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
向 Int-4（0.2 g，0.67 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中添加疊氮化鈉（0.44 g，6.74 mmol）和氯化銨（0.36 g，6.74 mmol）。在90°C下攪拌16 h後，將反應混合物用水淬滅並用DCM萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（水中的10%-40%乙腈/0.05% NH 4OH；YMC（150 mm x 21.2 mm），5.0 µm柱，流速18 mL/min）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（40 mg，17%）。ESI-MS m/z: 340.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (dd, J= 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 1H)。 實例 19 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
向 Int-3（80 mg，0.25 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中依次添加DIPEA（80 µL，0.518 mmol）、5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2(3 H)-酮（13 mg，0.12 mmol）和PyBrop（13 mg，0.31 mmol）。在室溫下攪拌16 h後，將反應混合物用水淬滅並用DCM萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（水中的10%-60%乙腈/0.02% NH 4OH；WATERS XBRIDGE（150 mm x 19 mm），5.0 µm柱，流速15 mL/min）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（4 mg，4%）。ESI-MS m/z: 353.90 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (dd, J= 2.4, 0.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H)。 實例 20 ： 1-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮的合成 步驟 -1 ：三級丁基 ((1 S,3 S)-3-((5- 碘吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸酯（ Int-13 ）的合成
向三級丁基 ((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸酯（1.5 g，7.48 mmol）在DMSO（20 mL）中的溶液中添加DIPEA（3.9 mL，22.46 mmol）和2-氟-5-碘吡啶（2 g，8.98 mmol）。在120°C下攪拌16 h後，將反應混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-25% EtOAc）純化以得到呈無色固體的標題化合物（2 g，66%）。ESI-MS m/z: 403.95 [M+H] +。 步驟 -2 ：三級丁基 ((1 S,3 S)-3-((5-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸酯（ Int-14 ）的合成
向 Int-13（0.5 g，1.23 mmol）在IPA（5 mL）中的溶液中添加K 3PO 4（0.79 g，3.71 mmol）和吡咯啶-2-酮（0.21 g，0.47 mmol）。將反應混合物在室溫下用氬氣吹掃15 min。然後添加CuI（0.12 g，0.61 mmol）和 N,N-二甲基環己烷-1,2-二胺（88 mg，0.61 mmol）並再用氬氣吹掃10 min。在110°C下攪拌16 h後，將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的20%-70% EtOAc）純化以得到呈灰白色固體的標題化合物（0.4 g，89%）。ESI-MS m/z: 361.15 [M+H] +。 步驟 -3 ： 1-(6-(((1S,3S)-3- 胺基環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮鹽酸鹽（ Int-15 ）的合成
將 Int-14（0.4 g，1.1 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的4 M HCl中的混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用正戊烷研磨三次以提供呈棕色固體的粗標題化合物（0.4 g），其不經進一步純化即帶入下一步驟。ESI-MS m/z: 260.8 [M+H] +。 步驟 -4 ： N -((1 S,3 S)-3-((5-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 氰胺（ Int-16 ）的合成
在0°C下，向 Int-15（0.4 g，1.34 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中添加NaOAc（0.33 g，4.04 mmol）和溴化氰（0.43 g，4.04 mmol）。在室溫下攪拌16 h後，將反應混合物通過Celite ®墊過濾，用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮為呈黃色膠狀物的化合物（0.5 g），其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS m/z: 286.15 [M+H] +。 步驟 -5 ： 2- 羥基 -1-((1 S,3 S)-3-((5-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胍（ Int-17 ）的合成
向 Int-16（0.5 g，1.75 mmol）在EtOH（10 mL）中的溶液中添加羥胺鹽酸鹽（0.13 g，1.92 mmol）和TEA（0.5 mL，3.5 mmol）。在50°C下攪拌1 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用在C18上的反相快速柱層析法（洗脫液：水中的2%-30% MeCN）純化以得到呈無色固體的標題化合物（0.18 g，33%）。ESI-MS m/z: 318.9 [M+H] +。 步驟 -6 ： 1-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮（實例 20 ）的合成
向 Int-17（90 mg，0.28 mmol）在原乙酸三甲酯（10 mL）中的溶液中添加乙酸（50 µL）。在60°C下攪拌30 min後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（水中的10%-40%乙腈/0.05% NH 4OH；WATERS XSelect（250 mm x 19 mm），5.0 µm柱，流速18 mL/min）純化以得到呈無色固體的標題化合物（2 mg，2%）。ESI-MS m/z: 343.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.07 (dd, J= 2.8, 0.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.83 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27 - 2.12 (m, 4H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.68 - 1.50 (m, 2H)。 實例 21 ： 3- 甲基 -1-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 咪唑啶 -2,4- 二酮的合成 步驟 -1 ：三級丁基 ((1 S,3 S)-3-((5-(3- 甲基 -2,4- 二側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸酯（ Int-18 ）的合成
向 Int-13（500 mg，1.24 mmol）在IPA（6 mL）中的溶液中添加K 3PO 4（790 mg，3.72 mmol）和3-甲基咪唑啶-2,4-二酮（283 mg，2.48 mmol）。將所得反應混合物用氬氣吹掃15 min。添加CuI（118 mg，0.62 mmol）和 N,N-二甲基環己烷-1,2-二胺（88 mg，0.62 mmol）並再用氬氣吹掃10 min。在110°C下攪拌16 h後，將反應混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的20%-70% EtOAc）純化以得到呈灰白色固體的標題化合物（0.4 g，83%）。ESI-MS m/z: 390.2 [M+H] +。 步驟 -2 ： 1-(6-(((1 S,3 S)-3- 胺基環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基咪唑啶 -2,4- 二酮鹽酸鹽（ Int-19 ）的合成
將 Int-18（400 mg，1.03 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的4M HCl中的混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用正戊烷研磨三次以提供呈棕色固體的粗標題化合物（0.43 g），其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS m/z: 289.85 [M+H] +。 步驟 -3 ： N -((1 S,3 S)-3-((5-(3- 甲基 -2,4- 二側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 氰胺的合成
向 Int-19（430 mg，1.32 mmol）在THF（15 mL）中的溶液中添加NaOAc（325 mg，3.96 mmol）和溴化氰（420 mg，3.96 mmol）。在室溫下攪拌16 h後，將反應混合物通過Celite ®墊過濾，用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮以得到呈棕色黏性固體的粗標題化合物（0.395 g），其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS m/z: 314.85 [M+H] +。 步驟 -4 ： 2- 羥基 -1-((1 S,3 S)-3-((5-(3- 甲基 -2,4- 二側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胍（ Int-21 ）的合成
向 Int-20（395 mg，1.26 mmol）在EtOH（10 mL）中的溶液中添加羥胺鹽酸鹽（96 mg，1.38 mmol）和TEA（0.35 mL，2.51 mmol）。將混合物在攪拌下在50°C下加熱1 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由在C18上的反相快速柱層析法（洗脫液：水中的2%-30% MeCN）純化以得到呈灰白色固體的標題化合物（76 mg，17%）。ESI-MS m/z: 348.15 [M+H] +。 步驟 -5 ： 3- 甲基 -1-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 咪唑啶 -2,4- 二酮（實例 21 ）的合成
向 Int-21（70 mg，0.2 mmol）在NMP（1 mL）中的溶液中添加2,5-二側氧基吡咯啶-1-基乙酸酯（24.4 mg，0.18 mmol）。在室溫下攪拌3 h後，將反應混合物在70°C下加熱16 h。將反應混合物用水淬滅並將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（水中的10%-40%乙腈/0.05% NH 4OH；WATERS XSelect（250 mm x 19 mm），5.0 µm柱，流速18 mL/min）純化以得到呈無色固體的標題化合物（7 mg，9%）。ESI-MS m/z: 372.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10 (dd, J= 2.8, 0.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.68 - 1.49 (m, 2H)。 實例 22 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1- 羥基環戊基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 步驟 -1 ： 2,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 基 1- 羥基環戊烷 -1- 甲酸酯的合成
在0°C下，向1-羥基環戊烷-1-甲酸（100 mg，0.768 mmol）和1-羥基吡咯啶-2,5-二酮（124 mg，1.08 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中滴加EDC鹽酸鹽（177 mg，0.92 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液。允許混合物溫熱至室溫並攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物在水與EtOAc之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈灰白色固體的粗標題化合物（0.2 g），其不經進一步純化即用於下一步驟。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 2.82 (s, 4H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.05-1.82 (m, 6H)。 步驟 -2 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1- 羥基環戊基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮（實例 22 ）的合成
向 Int-22（124 mg，0.55 mmol）在NMP（3 mL）中的溶液中添加 Int-5（180 mg，0.55 mmol）。在室溫下攪拌4 h後，將反應混合物在攪拌下加熱至70°C，持續16 h。用水淬滅後，將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（水中的10%-40%乙腈/0.05% NH 4OH；WATERS XSelect（250 mm x 19 mm），5.0 µm柱，流速18 mL/min）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（9 mg，4%）。ESI-MS m/z: 424.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (dd, J= 2.8, 0.4 Hz,1H), 8.02 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.18 - 1.88 (m, 8H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.52 (m, 2H)。 實例 23 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1- 羥基環戊基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 步驟 -1 ： 6'- 氟 -2 H-[1,3'- 聯吡啶 ]-2- 酮（ Int-23 ）的合成
向吡啶-2(1 H)-酮（5 g，24.4 mmol）在DCM（150 mL）中的溶液中添加吡啶（2.65 g，33.6 mmol）、(6-氟吡啶-3-基)硼酸（3.79 g，26.9 mmol）。在室溫下攪拌10 min後，將Cu(OAc) 2（4.068 g，22.4 mmol）添加至混合物中。將所得混合物在室溫下在氧氣球下攪拌16 h。用水淬滅後，將產物用DCM萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物用快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-70% EtOAc）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（0.68 g，16%）。ESI-MS m/z: 190.5 [M+H] +。 步驟 -2 ：三級丁基 ((1 S,3 S)-3-((2- 側氧基 -2 H-[1,3'- 聯吡啶 ]-6'- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸酯的合成
向三級丁基 ((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸酯（500 mg，2.5 mmol）在NMP（20 mL）中的溶液中添加DIPEA（1.3 mL，7.5 mmol）和 Int-23（573 mg，3 mmol）。將混合物在攪拌下在微波反應器中在140°C下加熱3 h，然後用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物用快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-70% EtOAc）純化以得到呈灰白色固體的標題化合物（0.28 g，30%）。ESI-MS m/z: 371.2 [M+H] +。 步驟 -3 ： 6'-(((1 S,3 S)-3- 胺基環戊基 ) 胺基 )-2 H-[1,3'- 聯吡啶 ]-2- 酮鹽酸鹽（ Int-25 ）的合成
向 Int-24（0.28 g，0.756 mmol）在DCM（10 mL）中的混合物中添加在1,4-二㗁𠮿（2.3 mL）中的4M HCl。在室溫下攪拌2 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用正戊烷研磨三次以提供呈棕色固體的粗標題化合物（0.3 g），其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS m/z: 271.05 [M+H] +。 步驟 -4 ： N -((1 S,3 S)-3-((2- 側氧基 -2 H-[1,3'- 聯吡啶 ]-6'- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 氰胺（ Int-26 ）的合成
在0°C下，向 Int-25（0.3 g，0.98 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加NaOAc（241 mg，2.94 mmol）和溴化氰（308 mg，2.94 mmol）。在室溫下攪拌16 h後，將反應混合物通過Celite ®墊過濾，並將殘餘物用EtOAc洗滌。將濾液，將洗滌級分合併在減壓下濃縮以得到呈棕色膠狀物的粗標題化合物（0.4 g），其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS m/z: 296.1 [M+H] +。 步驟 -5 ： 2- 羥基 -1-((1 S,3 S)-3-((2- 側氧基 -2 H-[1,3'- 聯吡啶 ]-6'- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胍（ Int-27 ）的合成
向 Int-26（400 mg，1.36 mmol）在EtOH（10 mL）中的溶液中添加羥胺鹽酸鹽（102 mg，1.49 mmol）和TEA（0.3 mL，2.71 mmol）。將混合物在攪拌下在50°C下加熱1 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由在C18上的反相快速柱層析法（洗脫液：水中的2%-30%乙腈）純化以得到呈黃色膠狀物的標題化合物（0.18 g，41%）。ESI-MS m/z: 329.1 [M+H] +。 步驟 -6 ： 6'-(((1 S,3 S)-3-((5- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-2 H-[1,3'- 聯吡啶 ]-2- 酮（實例 23 ）的合成
向乙酸（8 mg，0.25 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中添加HATU（95 mg，0.25 mmol），隨後添加DIPEA（39 mg，0.3 mmol）。攪拌30 min後，將反應混合物滴加至 Int-27（99 mg，0.3 mmol）在DCM（5 mL）和NMP（0.5 mL）中的溶液中。在室溫下攪拌1 h後，將反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物溶解在DCE（5 mL）中。將混合物在攪拌下在100°C下加熱2 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物用快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化。將粗產物藉由製備型HPLC（水中的15%-55%乙腈/0.05% NH 4OH；Kinetex® EVO（250 mm x 19 mm），5.0 µm柱，流速15 mL/min）純化以得到呈無色固體的標題化合物（7 mg，7%）。ESI-MS m/z: 353.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.93 (dd, J= 2.8, 0.8 Hz 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.62 - 6.58 (m, 2H), 6.47 - 6.43 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.38 - 2.16 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m 1H), 1.68 - 1.51 (m, 2H)。 實例 24 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 環丙基 -1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
向 Int-3（10 mg，0.029 mmol）和3-氯-5-環丙基-1,2,4-噻二唑（14 mg，0.087 mmol）在NMP（0.5 mL）中的溶液中添加DIPEA（0.5 mL，2.96 mmol）。將混合物在攪拌下在160°C下加熱6 h，然後藉由在C18上的反相快速柱層析法（洗脫液：10%-80% ACN/水（具有0.1% NH 4OH））純化以提供呈黃色固體的標題化合物（4.4 mg，28%）。ESI-MS m/z: 396.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.11 (dd, 1H, J= 2.4, 9.8 Hz), 7.98 (dd, 1H, J= 1.5, 3.9 Hz), 7.39 (dd, 1H, J= 3.9, 9.3 Hz), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.61 (d, J= 9.2 Hz, 1H) 4.28-4.19 (m, 2H), 2.42-2.19 (m, 3H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 2H), 1.07-0.92 (m, 2H)。 實例 25 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(4- 氟苯基 )-1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
向 Int-3（22.94 mg，0.075 mmol）和3-氯-5-(4-氟苯基)-1,2,4-噻二唑（8 mg，0.037 mmol）在NMP（0.5 mL）中的溶液中添加DIPEA（0.5 mL，2.96 mmol）。將混合物在攪拌下在180°C下加熱1.5 h，然後藉由在C18上的反相快速柱層析法（洗脫液：10%-80% ACN/水（具有0.1% NH 4OH））純化以提供呈黃色固體的標題化合物（1.2 mg，7%）。ESI-MS m/z: 450.7 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.04 (dd, 1H, J= 2.4, 9.8 Hz), 7.97 (dd, 1H, J= 1.5, 3.9 Hz), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H, J= 3.9, 9.8 Hz), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H) 1.71-1.64 (m, 2H) 實例 26 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1- 羥基環丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
將1-羥基環丙烷-1-甲酸（2.48 mg，0.024 mmol）、HATU（9.24 mg，0.024 mmol）和DIPEA（12.73 µL，0.073 mmol）在DMF（0.5 mL）中的混合物在室溫下攪拌20 min，然後將 Int-5（10 mg，0.024 mmol）添加至混合物中。在室溫下再攪拌30 min後，將反應混合物在攪拌下在100°C下加熱1 h。在冷卻至室溫後，將混合物藉由在C18上的反相快速柱層析法（洗脫液：10%-80% ACN/水（具有0.1% NH 4OH））純化以提供呈黃色固體的標題化合物（0.3 mg，3%）。ESI-MS m/z: 396.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70-8.69 (m, 1H), 8.09 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.92 (d, 1H, J= 4.3 Hz), 7.47 (d, 1H, J= 9.6 Hz), 7.09 (dd, 1H, J= 4.3, 9.6 Hz), 6.86 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 4.14-4.08 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 1H,), 2.17-2.10 (m, 3H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H)。 實例 27 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
在0°C下，向 Int-5（11 mg，0.033 mmol）在吡啶（0.5 mL）中的混合物中添加TFAA（7.08 µL，0.05 mmol）。在室溫下攪拌1 h後，將混合物在60°C下加熱2 h。在冷卻至室溫後，將混合物藉由在C18上的反相快速柱層析法（洗脫液：10%-80% ACN/水（具有0.1% NH 4OH））純化以提供呈黃色固體的標題化合物（0.4 mg，3%）。ESI-MS m/z: 408.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69-8.67 (m, 1H), 8.09 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.92 (d, 1H, J= 4.3 Hz), 7.47 (d, 1H, J= 9.6 Hz), 7.09 (dd, 1H, J= 4.3, 9.6 Hz), 6.86 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 4.31-4.10 (m, 2H), 2.27-2.05 (m, 4H), 1.65-1.53 (m, 2H)。 實例 28 ： 3-(6-((2-(6'-(((1 S,3 S)-3-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -2 H-[1,3'- 聯吡啶 ]-5- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基己基 )-2-((1 E,3 E)-5-(( E)-3,3- 二甲基 -5- 磺基 -1-(3- 磺基丙基 ) 吲哚啉 -2- 亞基 ) 戊 -1,3- 二烯 -1- 基 )-3- 甲基 -5- 磺基 -1-(4- 磺丁基 )-3 H- 吲哚 -1- 鎓的合成 步驟 -1 ： 2- 氯 -5- 環丙基嘧啶（ Int-28 ）的合成
在室溫下，向5-溴-2-氯嘧啶（3 g，15.5 mmol）在1,4-二㗁𠮿（50 mL）中的溶液中添加環丙基硼酸（1.6 g，18.61 mmol），隨後添加Cs 2CO 3（7.6 g，23.26 mmol）。用氬氣脫氣15 min後，將Pd(dppf)Cl 2.DCM（0.38 g，0.46 mmol）添加至混合物中，並在室溫下將混合物用氬氣進一步吹掃10 min。將混合物在攪拌下在90°C下加熱16 h，然後通過Celite ®墊過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-20% EtOAc）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（1.8 g，75%）。ESI-MS m/z: 155.10 [M+H] +。 步驟 -2 ：三級丁基 ((1 S,3 S)-3-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸酯（ Int-29 ）的合成
在室溫下，向 Int-28（0.8 g，5.17 mmol）在DMSO（20 mL）中的溶液中添加DIPEA（2.7 mL，15.52 mmol）和三級丁基 ((1 S,3 S)-3胺基環戊基) 胺基甲酸酯（1.09 g，5.43 mmol）。將混合物在攪拌下在110°C下加熱16 h，然後冷卻至室溫並用水淬滅。將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-40% EtOAc）純化以得到呈無色固體的標題化合物（0.8 g，49%）。ESI-MS m/z: 318.85 [M+H] +。 步驟 -3 ： (1 S,3 S)- N 1-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 環戊烷 -1,3- 二胺鹽酸鹽（ Int-30 ）的合成
將 Int-29（0.8 g，2.51 mmol）在1,4-二㗁𠮿（8 mL）中的4 M HCl中的混合物攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用正戊烷（10 mL）研磨三次以得到呈無色固體的標題化合物（0.8 g），其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS m/z: 218.75 [M+H] +。 步驟 -4 ：三級丁基 (2-(6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸酯（ Int-31 ）的合成
在0°C下，向6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸（1 g，7.18 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加HATU（3.5 g，9.35 mmol）和DIPEA（4.9 mL，28.77 mmol），隨後添加三級丁基 (2-胺基乙基) 胺基甲酸酯（1.3 g，7.9 mmol）。允許混合物溫熱至室溫並攪拌16 h。將混合物用水淬滅。將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-20% EtOAc）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（1.4 g，69%）。ESI-MS m/z: 281.75 [M+H] +。 步驟 -5 ：三級丁基 (2-(6'- 氟 -2- 側氧基 -2 H-[1,3'- 聯吡啶 ]-5- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸酯（ Int-32 ）的合成
在室溫下，向 Int-31（1 g，3.55 mmol）在DCM（20 mL）中的攪拌溶液中添加(6-氟吡啶-3-基)硼酸（601 mg，4.26 mmol）。將混合物用氧氣吹掃10 min，然後在室溫下添加TEA（1.5 mL，10.66 mmol）和乙酸銅（1.9 g，10.66 mmol）。在O 2氣球下在室溫下攪拌48 h後，將反應混合物用冷水稀釋。將產物用DCM萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-20% EtOAc）純化以得到呈黃色黏性固體的標題化合物（0.4 g，30%）。ESI-MS m/z: 376.85 [M+H] +。 步驟 -6 ：三級丁基 (2-(6'-(((1 S,3 S)-3-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -2 H-[1,3'- 聯吡啶 ]-5- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸酯（ Int-33 ）的合成
向 Int-32（0.23 g，0.61 mmol）在DMSO（5 mL）中的攪拌溶液中添加DIPEA（0.31 mL，1.83 mmol），隨後添加 Int-30（0.156 g，0.61 mmol）。將反應混合物在攪拌下在120°C下加熱16 h，然後冷卻至室溫。將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化以得到呈棕色固體的標題化合物（80 mg，23%）。ESI-MS m/z: 575.35 [M+H] +。 步驟 -7 ： N -(2- 胺基乙基 )-6'-(((1 S,3 S)-3-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -2 H-[1,3'- 聯吡啶 ]-5- 甲醯胺（ Int-34 ）的合成
在室溫下，將在1,4-二㗁𠮿（2 mL）中的4 M HCl添加至 Int-33（0.8 g，2.51 mmol）在MeOH（2 mL）中的混合物中。在室溫下攪拌2 h後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（水中的10%-50%乙腈/0.02% NH 4OH；WATERS XBRIDGE（19 mm x 150 mm），5.0 µm柱，流速20 mL/min）純化以得到呈灰白色固體的標題化合物（20 mg，30%）。ESI-MS m/z: 475.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.24 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 8.01 - 7.97 (m, 2H), 7.47 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 10.0, 2.4 Hz, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 3.47 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.91 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 1.99 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.63 - 0.58 (m, 2H)。 步驟 -8 ： 3-(6-((2-(6'-(((1 S,3 S)-3-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-2- 側氧基 -2 H-[1,3'- 聯吡啶 ]-5- 甲醯胺基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基己基 )-2-((1 E,3 E)-5-(( E)-3,3- 二甲基 -5- 磺基 -1-(3- 磺基丙基 ) 吲哚啉 -2- 亞基 ) 戊 -1,3- 二烯 -1- 基 )-3- 甲基 -5- 磺基 -1-(4- 磺丁基 )-3 H- 吲哚 -1- 鎓的合成
在室溫下，將Alexa Fluor ®647 NHS酯（21 mg，0.016 mmol）在乙腈（1 mL）中的溶液添加至 Int-33（7.82 mg，0.016 mmol），隨後DIPEA（57.6 µL，0.33 mmol）中。將反應小瓶用鋁箔包裹。在室溫下攪拌4 h後，將混合物藉由在C18上的反相快速柱層析法（洗脫液：10%-80% ACN/水（具有0.1% NH 4OH））純化以提供呈藍色固體的標題化合物的銨鹽（15.6 mg，67%）。ESI-MS m/z: 665.22 [M+2H] 2+。 實例 29 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((6- 甲基 -1,2,4- 三 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 步驟 -1 ： 6- 甲基 -3-( 甲硫基 )-1,2,4- 三 𠯤 （ Int-35 ）的合成
在室溫下，向甲基肼碳醯亞胺硫醇酯氫碘化物（methyl hydrazinecarbimidothioate hydrogen iodide）（5 g，21.45 mmol）在EtOH（100 mL）中的攪拌溶液中添加1,1-二甲氧基丙烷-2-酮（2.5 g，21.45 mmol）。在70°C下攪拌4 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-20% EtOAc）純化以提供呈棕色油狀物的標題化合物（2.3 g，76%）。ESI-MS m/ z: 141.95 [M+H] +。 步驟 -2 ： 6- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 )-1,2,4- 三 𠯤 （ Int-36 ）的合成
在0°C下，向 Int-35（2.3 g，16.29 mmol）在DCM（50 mL）中的溶液中分批添加mCPBA（8.4 g，48.87 mmol）。允許反應混合物溫熱至室溫並攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且然後將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中20%-80% EtOAc）純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（1.3 g，61%）。ESI-MS m/ z: 173.95 [M+H] +。 步驟 -3 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((6- 甲基 -1,2,4- 三 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮（實例 29 ）的合成
向 Int-3（1 g，3.69 mmol）在NMP（10 mL）中的溶液中添加Na 2CO 3（0.78 g，7.37 mmol），隨後添加 Int-36（0.96 g，5.53 mmol）。在室溫下攪拌16 h後，將反應混合物用水淬滅並將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：MeOH中的0%-10% DCM）純化。將獲得的粗產物藉由製備型HPLC（水中的10%-45%乙腈/0.02% NH 4OH；WATERS XSELECT（250 mm x 20 mm），5.0 µm柱，流速18 mL/min）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（60 mg，4.4%）。ESI-MS m/ z: 364.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.14 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 2H)。 實例 30 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3- 胺基環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 甲基嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 步驟 -1 ： 2-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-4- 甲基嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮（ Int-37 ）的合成
向2-氟-5-碘吡啶（5 g，22.42 mmol）在DMSO（100 mL）中的溶液中添加碳酸鉀（6.1 g，44.84 mmol），隨後添加4-甲基嗒𠯤-3(2 H)-酮（2.5 g，23.54 mmol）。將反應混合物在室溫下用氬氣吹掃15 min，然後添加CuI（0.42 g，2.24 mmol）和反式- N, N-二甲基環己烷-1,2-二胺（0.31 g，2.24 mmol）並再用氬氣吹掃10 min。在130°C下攪拌16 h後，將反應混合物用水淬滅並將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-60% EtOAc）純化以得到呈灰白色固體的標題化合物（1.5 g，32%）。ESI-MS m/ z: 205.9 [M+H] +。 步驟 -2 ：三級丁基 ((1 S,3 S)-3-((5-(5- 甲基 -6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸酯（ Int-38 ）的合成
向三級丁基 ((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸酯（1 g，4.99 mmol）在DMSO（20 mL）中的溶液中添加DIPEA（2.56 mL，14.98 mmol）和 Int-37（1.1 g，5.49 mmol）。在120°C下攪拌16 h後，將反應混合物用水淬滅並將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-70% EtOAc）純化以得到呈灰白色固體的標題化合物（1.5 g，78%），ESI-MS m/ z: 386.0 [M+H] +。 步驟 3 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3- 胺基環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 甲基嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮（ Int-39 ）的合成
向 Int-38（1.5 g，3.89 mmol）在MeOH（10 ml）中的混合物中添加在1,4-二㗁𠮿（6 mL）中的4 M HCl。在室溫下攪拌2 h後，將混合物在減壓下濃縮。將粗產物用在MeOH（20 mL）中的Amberlyst ®A21離子交換樹脂（3 g）處理並攪拌15 min。然後將混合物過濾以除去樹脂並將樹脂用甲醇洗滌。將濾液在減壓下濃縮以得到呈棕色固體的標題化合物（1.3 g，粗品），其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS m/z: 285.95 [M+H] +。 步驟 -4 ： 4- 甲基 -2-(6-(((1 S,3 S)-3-((6- 甲基 -1,2,4- 三 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮（實例 30 ）的合成
向 Int-39（0.3 g，1.05 mmol）在NMP（5 mL）中的溶液中添加Na 2CO 3（0.22 g，2.1 mmol），隨後添加 Int-36（0.18 g，1.05 mmol）。在室溫下攪拌16 h後，將反應混合物用水淬滅並將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化。將粗產物藉由製備型HPLC（水中的20%-40%乙腈/0.02% NH 4OH；WATERS XSELECT（250 mm x 20 mm），5.0 µm 柱，流速18 mL/min）純化以提供呈黃色固體的標題化合物（23 mg，5.7%），ESI-MS m/z: 379.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.13 (dd, J= 2.8, 0.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 4.0, Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 6.60 (dd, J= 8.8, 0.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H)。 實例 31 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((6- 環丙基 -1,2,4- 三 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 步驟 -1 ： 3-( 甲基亞磺醯基 )-1,2,4- 三 𠯤 （ Int-40 ）的合成
在-50°C下，向3-(甲硫基)-1,2,4-三𠯤（3 g，23.59 mmol）在DCM（300 mL）中的溶液中分批添加mCPBA（12.21 g，70.77 mmol）。在-50°C下攪拌4 h後，將反應混合物通過Celite ®墊過濾，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的20%-80% EtOAc）純化以提供呈黃色黏性固體的標題化合物（2.5 g，74%）。ESI-MS m/z: 143.9 [M+H] +。 步驟 -2 ：三級丁基 ((1 S,3 S)-3-((1,2,4- 三 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸酯（ Int-41 ）的合成
向三級丁基 ((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸酯（2 g，9.98 mmol）在NMP（20 mL）中的溶液中添加Na 2CO 3（3.17 g，29.96 mmol）和 Int-40（2.14 g，14.98 mmol）。攪拌16 h後，將反應混合物用冷水淬滅並將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化以得到呈灰白色固體的標題化合物（2.3 g，82%），ESI-MS m/ z: 280.0 [M+H] +。 步驟 -3 ：三級丁基 ((1 S,3 S)-3-((6- 溴 -1,2,4- 三 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸酯（ Int-42 ）的合成
向 Int-41（3.5 g，12.52 mmol）在乙腈（80 mL）和水（120 mL）中的攪拌溶液中分批添加NBS（2.3 g，13.14 mmol）。攪拌8 h後，將反應混合物用水淬滅並將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（2.9 g，65%），ESI-MS m/ z: 359.75 [M+H] +。 步驟 -4 ：三級丁基 ((1 S,3 S)-3-((6- 環丙基 -1,2,4- 三 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸酯（ Int-43 ）的合成
向 Int-42（1 g，2.79 mmol）在1,4-二㗁𠮿和水（30 mL，3:1）中的混合物中添加環丙基硼酸（1.2 g，13.95 mmol）和Cs 2CO 3（2.72 g，8.37 mmol）並將反應混合物用氬氣吹掃15 min，然後添加Pd(OAc) 2（63 mg，0.27 mmol）和三環己基膦（0.16 g 0.55 mmol）並再用氬氣吹掃10 min。在100°C下攪拌16 h後，將反應混合物通過Celite ®墊過濾，將濾液用水淬滅並將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化以得到呈棕色固體的標題化合物（0.65 g，72.8%）。ESI-MS m/ z: 319.95 [M+H] +。 步驟 -5 ： (1 S,3 S)- N1-(6- 環丙基 -1,2,4- 三 𠯤 -3- 基 ) 環戊烷 -1,3- 二胺（ Int-44 ）的合成
將 Int-43（0.65 g，2.03 mmol）在1,4-二㗁𠮿（7 mL）中的4 M HCl中的混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮。將粗品用在MeOH（20 mL）中的Amberlyst ®A21離子交換樹脂（1.3 g）處理並攪拌15 min。將混合物過濾以除去樹脂並將樹脂用甲醇洗滌。將濾液在減壓下濃縮以得到呈棕色固體的標題化合物（0.6 g，粗品），其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS m/z: 220.0 [M+H] +。 步驟 -6 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((6- 環丙基 -1,2,4- 三 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮（實例 31 ）的合成
向 Int-44（450 mg，2.05 mmol）在NMP（3 mL）中的溶液中添加DIPEA（0.58 mL，6.15 mmol）和 Int-1（470 mg，2.46 mmol）。在微波輻照下在140°C下攪拌3 h後，將反應混合物用水淬滅並將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化。將粗產物藉由製備型HPLC（水中的20%-60%乙腈/0.02% NH 4OH；YMC（150 mm x 21.2 mm），5.0 µm柱，流速15 mL/min）純化以提供呈黃色固體的標題化合物（35 mg，4.3%），ESI-MS m/z: 391.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.15 (dd, J= 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J= 8.8, 0.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 3H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 4H)。 實例 32 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((6- 環丙基 -1,2,4- 三 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 甲基嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
向 Int-44（200 mg，0.91 mmol）在NMP（2 mL）中的溶液中添加DIPEA（0.4 mL，2.73 mmol），隨後添加 Int-37（220 mg，1.09 mmol）。在微波輻照下在140°C下攪拌3 h後，將反應混合物用水淬滅並將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-10% MeOH）純化以提供呈棕色固體的標題化合物（30 mg，8.1%），ESI-MS m/z: 405.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 6.59 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.06 - 0.95 (m, 4H)。 實例 33 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((6- 乙基 -1,2,4- 三 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 甲基嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 步驟 -1 ：甲基 2,2- 二甲氧基乙酸酯（ Int-45 ）的合成
向2-側氧基乙酸（20 g，270.1 mmol）在三甲氧基甲烷（150 mL）中的溶液中添加濃H 2SO 4（2 mL）。在100°C下攪拌4 h後，將反應混合物用冷水淬滅並將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈淺黃色液體的粗標題化合物（15 g，41%）。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.82 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.42 (s, 6H)。 步驟 -2 ： N,2,2 - 三甲氧基 - N- 甲基乙醯胺（ Int-46 ）的合成
在-78°C下，向 N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽（15.2 g，156.7 mmol）在THF（200 mL）中的溶液中添加THF（156 mL，313.4 mmol）中的0.5 M異丙基氯化鎂。在-78°C下攪拌30 min後，在-78°C下，將 Int-45（15 g，111.9 mmol）滴加至反應混合物中。在-78°C下攪拌1.5 h後，將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅並將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-25% EtOAc）純化以提供呈淺黃色液體的標題化合物（6 g，33%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 5.07 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.32 (s, 6H), 3.11 (s, 3H)。 步驟 -3 ： 1,1- 二甲氧基丁烷 -2- 酮（ Int-47 ）的合成
在-78°C下，向 Int-46（6 g，3.68 mmol）在THF（250 mL）中的溶液中添加醚（2.4 mL，7.36 mmol）中的3 M乙基溴化鎂。在-78°C下攪拌1 h後，將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅並將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-30% EtOAc）純化以提供呈淺黃色液體的標題化合物（2.6 g，53%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.48 (s, 1H), 3.40 (s, 6H), 2.57 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.05 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟 -4 ： 6- 乙基 -3-( 甲硫基 )-1,2,4- 三 𠯤 （ Int-48 ）的合成
將甲基肼碳醯亞胺硫醇酯氫碘酸鹽（5 g，21.4 mmol）和 Int-47（2.5 g，21.4 mmol）在EtOH（100 mL）中的混合物在70°C下加熱4 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-25% EtOAc）純化以提供呈淺棕色固體的標題化合物（1 g，30%），ESI-MS m/z: 155.95 [M+H] +。 步驟 -5 ： 6- 乙基 -3-( 甲基磺醯基 )-1,2,4- 三 𠯤 和 6- 乙基 -3-( 甲基亞磺醯基 )-1,2,4- 三 𠯤 （ Int-49/Int-49a ）的合成
在0°C下，向 Int-48（1 g，7.09 mmol）在DCM（15 mL）中的溶液中分批添加mCPBA（6 g，35.4 mmol）。在室溫下攪拌2 h後，將反應混合物通過Celite ®墊過濾，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-20% EtOAc和DCM中的0%-5% MeOH）純化以提供呈淺棕色固體的6-乙基-3-(甲基磺醯基)-1,2,4-三𠯤（0.48 g，40%）（ESI-MS m/z: 187.85 [M+H]）和呈淺棕色固體的6-乙基-3-(甲基亞磺醯基)-1,2,4-三𠯤（0.2 g，18%）（ESI-MS m/z: 171.90 [M+H] +）兩者。 步驟 -6 ： 2-(6-(((1S,3S)-3-((6- 乙基 -1,2,4- 三 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 甲基嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮（實例 33 ）的合成
批次 1 ： 向 Int-39（330 mg，1.16 mmol）在NMP（5 mL）中的溶液中添加Na 2CO 3（243 mg，2.32 mmol），隨後添加 Int-49a（200 mg，1.16 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。 批次 2 ：向 Int-39（732 mg，2.56 mmol）在NMP（5 mL）中的攪拌溶液中添加Na 2CO 3（537 mg，5.12 mmol），隨後添加 Int-49（480 mg，2.56 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將合併的反應混合物用水淬滅並將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：MeOH中的0%-10% DCM）純化。將獲得的粗產物藉由製備型HPLC（水中的10%-50%乙腈/0.02% NH 4OH；WATERS XBRIDGE（150 mm x 19 mm），5.0 µm柱，流速10 mL/min）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（90 mg，6.5%）。ESI-MS m/ z: 393.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 6.60 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 2.77 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.28 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 實例 34 ： 2-(6-(((1S,3S)-3-((6- 乙基 -1,2,4- 三 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成
向 Int-3（0.4 g，1.474 mmol）在NMP（5 mL）中的溶液中添加Na 2CO 3（0.31 g，2.95 mmol），隨後添加 Int-49（0.27 g，1.47 mmol）。在室溫下攪拌16 h後，將反應混合物用水淬滅並將產物用EtOAc萃取。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：MeOH中的0%-10% DCM）純化。將獲得的粗產物藉由製備型HPLC（50% EtOH : MeOH（1 : 1）/己烷，Chiralpak IH（250 mm x 21.2 mm），5.0 µm柱，流速15 mL/min）純化以得到呈棕色固體的標題化合物（6 mg，1.0%）。ESI-MS m/ z: 378.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.15 (dd, J= 2.8, 0.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 4.0, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J= 9.2, 0.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.43 (m,1H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 2.77 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.28 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 實例 35 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1- 羥基環戊基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 步驟 -1 ： 2,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 基 1- 羥基環戊烷 -1- 甲酸酯（ Int-35 ）的合成按照 Int-12從可商購的1-羥基環戊烷-1-甲酸開始合成 Int-60。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 2.86 (s, 4H), 2.61 (s, 1H), 2.38 - 2.33 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 6H)。 步驟 -2 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1- 羥基環戊基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮（實例 35 ）的合成按照 實例 15從 Int-5開始合成 實例 35。ESI-MS m/z: 424.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.16 - 1.86 (m, 8H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H)。 實例 36 ： 1,5,5- 三甲基 -3-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 咪唑啶 -2,4- 二酮的合成 步驟 -1 ：三級丁基 ((1 S,3 S)-3-((5-(3,4,4- 三甲基 -2,5- 二側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸酯（ Int-61 ）的合成按照 Int-14從可商購的1,5,5-三甲基咪唑啶-2,4-二酮開始合成 Int-61，ESI-MS m/z: 418.25 [M+H] +。 步驟 -2 ： 3-(6-(((1 S,3 S)-3- 胺基環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1,5,5- 三甲基咪唑啶 -2,4- 二酮鹽酸鹽（ Int-62 ）的合成按照 Int-3從 Int-61開始合成 Int-62，ESI-MS m/z: 318.15 [M+H] +。 步驟 -3 ： N-((1 S,3 S)-3-((5-(3,4,4- 三甲基 -2,5- 二側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 氰胺（ Int-63 ）的合成按照 Int-4從 Int-62開始合成 Int-63，ESI-MS m/z: 343.15 [M+H] +。 步驟 -4 ： 2- 羥基 -1-((1 S,3 S)-3-((5-(3,4,4- 三甲基 -2,5- 二側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胍（ Int-64 ）的合成按照 Int-5從 Int-63開始合成 Int-64，ESI-MS m/z: 375.95 [M+H] +。 步驟 -5 ： 1,5,5- 三甲基 -3-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 咪唑啶 -2,4- 二酮（實例 36 ）的合成按照 實例 1從 Int-64開始合成 實例 36。ESI-MS m/z: 400.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.10 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 3.17 - 3.14 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 1H), 0.85 - 0.73 (m, 2H), 0.67 (s, 6H)。 實例 37 ： 4- 甲基 -2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 步驟 -1 ： 2-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-4- 甲基嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮（ Int-65 ）的合成按照 Int-1從可商購的4-甲基嗒𠯤-3(2H)-酮開始合成 Int-65，ESI-MS m/z: 205.70 [M+H] +。 步驟 -2 ：三級丁基 ((1 S,3 S)-3-((5-(5- 甲基 -6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸酯（ Int-66 ）的合成按照 Int-2從 Int-65開始合成 Int-66，ESI-MS m/z: 385.75 [M+H] +。 步驟 -3 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3- 胺基環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 甲基嗒 𠯤 -3(2H)- 酮鹽酸鹽（ Int-67 ）的合成按照 Int-3從 Int-66開始合成 Int-67，ESI-MS m/z: 286.10 [M+H] +。 步驟 -4 ： N -((1 S,3 S)-3-((5-(5- 甲基 -6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 氰胺（ Int-68 ）的合成按照 Int-4從 Int-67開始合成 Int-68，ESI-MS m/z: 310.95 [M+H] +。 步驟 -5 ： 2- 羥基 -1-((1 S,3 S)-3-((5-(5- 甲基 -6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胍（ Int-69 ）的合成按照 Int-5從 Int-68開始合成 Int-69，ESI-MS m/z: 344.20 [M+H] +。 步驟 -6 ： 4- 甲基 -2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮（實例 37 ）的合成按照 實例 1從 Int-69開始合成 實例 37。ESI-MS m/z: 368.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 6.59 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.32 (m, 1H), 3.99 - 3.96 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 2H)。 實例 38 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 按照 實例 2從 Int-5和可商購的3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸開始合成 實例 38。ESI-MS m/z: 410.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.57 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 2H)。 實例 39 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-( 環丙基甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 按照 實例 2從 Int-5和可商購的2-環丙基乙酸開始合成 實例 39。ESI-MS m/z: 394.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), δ 2.66 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.17 - 1.08 (m, 1H), 0.61 - 0.57 (m, 2H), 0.30 - 0.26 (m, 2H)。 實例 40 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(2- 羥基丙烷 -2- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 步驟 -1 ： 2- 乙醯氧基 -2- 甲基丙酸（ Int-70 ）的合成將2-羥基-2-甲基丙酸（1.0 g，9.60 mmol）在乙醯氯（1.5 g，19.21 mmol）中的混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：己烷中的0%-10% EtOAc）純化以得到呈無色液體的標題化合物（1.3 g，93%）。 1H NMR: (DMSO- d 6,400 MHz): δ 12.54 (br s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)。 步驟 -2 ： 2,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 基 2- 乙醯氧基 -2- 甲基丙酸酯（ Int-71 ）的合成按照 Int-12從 Int-71開始合成 Int-71。 1H NMR: (CD 3OD, 400 MHz): δ 2.82 (s, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)。 步驟 -3 ： 2-(3-(((1 S,3 S)-3-((5-(6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 丙烷 -2- 基 乙酸酯（ Int-72 ）的合成按照 實例 15從 Int-5 和 Int-71開始合成 Int-72。ESI-MS m/z: 439.95 [M+H] +。 步驟 -4 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(2- 羥基丙烷 -2- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮（實例 40 ）的合成在0°C下，向 Int-72（180 mg，0.40 mmol）在MeOH（3.0 mL）中的攪拌溶液中添加碳酸鉀（113 mg，0.81 mmol）。在室溫下攪拌3 h後，將反應用水淬滅並將產物用EtOAc萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（水中的10%-40%乙腈/0.02% NH 4OH；WATER X BRIDGE，150 mm x 20 mm，5.0 µm柱，流速15 mL/min）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（30 mg，18%），ESI-MS m/z: 398.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 4.00 - 3.98 (m, 1H),  2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.56 (s, 6H)。 實例 41 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1- 羥基環丁基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 步驟 -1 ： 2- 乙醯氧基 -2- 甲基丙酸（ Int-73 ）的合成按照 Int-70從可商購的1-羥基環丁烷-1-甲酸開始合成 Int-73。 1H NMR: (CDCl 3, 300MHz): δ 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08 - 1.89 (m, 2H)。 步驟 -2 ： 2,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 基 1- 乙醯氧基環丁烷 -1- 甲酸酯（ Int-74 ）的合成按照 Int-12從 Int-73開始合成 Int-74。 1H NMR: (CDCl 3, 300MHz): δ 2.95 - 2.92 (m, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.12 - 1.92 (m, 2H)。 步驟 -3 ： 1-(3-(((1 S,3 S)-3-((5-(6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 環丁基 乙酸酯（ Int-75 ）的合成按照 實例 15從 Int-5 和 Int-74開始合成 Int-75。ESI-MS m/z: 452.10 [M+H] +。 步驟 -4 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1- 羥基環丁基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮（實例 41 ）的合成按照 實例 41從 Int-75開始合成 實例 41 。ESI-MS m/z: 410.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 3.6, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H),  1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 4H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 3H), 0.86 - 0.77 (m, 2H)。 實例 42 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 環己基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 按照 實例 2從 Int-5和可商購的環己烷甲酸開始合成 實例 42。ESI-MS m/z: 422.40 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 1.90 (m, 4H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 5H), 1.49 - 1.28 (m, 3H)。 實例 43 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 苯基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮 按照 實例 2從 Int-5和可商購的苯甲酸開始合成 實例 43。ESI-MS m/z: 416.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 3H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 2H)。 實例 44 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-( 吡啶 -3- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮 按照 實例 2從 Int-5 和可商購的菸酸開始合成 實例 44。ESI-MS m/z: 416.95 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.19 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.77 - 8.75 (m, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), δ 8.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), δ 8.03 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.46 (dd, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 2H)。 實例 45 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-( 吡啶 -2- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 按照 實例 2從 Int-5和可商購的吡啶甲酸開始合成 實例 45。ESI-MS m/z: 417.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.73 - 8.72 (m, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 2H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.45 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 2H)。 實例 46 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮的合成 按照 實例 2從 Int-5和可商購的2-(甲基磺醯基)乙酸開始合成 實例 46。ESI-MS m/z: 432.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), δ 7.60 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2 H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.19 (s, 3 H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 2H)。 實例 47 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1- 羥基 -2- 甲基丙烷 -2- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮 步驟 -1 ： 3- 乙醯氧基 -2,2- 二甲基丙酸（ Int-76 ）的合成按照 Int-70從可商購的3-羥基-2,2-二甲基丙酸開始合成 Int-76。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.18 (s, 2H), 2.08 (s, 3 H), 1.35 (s, 6 H)。 步驟 -2 ： 2,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 基 3- 乙醯氧基 -2,2- 二甲基丙酸酯（ Int-77 ）的合成按照 Int-12從 Int-76開始合成 Int-77。 1H NMR: (400MHz, DMSO-d 6) δ 4.15 (s, 2H), 3.32 (s, 4 H), 2.03 (s, 3 H), 1.33 (s, 6H) 步驟 -3 ： 2- 甲基 -2-(3-(((1 S,3 S)-3-((5-(6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 丙基 乙酸酯（ Int-78 ）的合成按照 實例 15從 Int-5和 Int-77開始合成 Int-78。ESI-MS m/z: 454.10 [M+H] +。 步驟 -4 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1- 羥基 -2- 甲基丙烷 -2- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮（實例 47 ）的合成按照 實例 40從 Int-78開始合成 實例 47。ESI-MS m/z: 412.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), δ 7.60 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 2 H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.33 (s, 6 H)。 實例 48 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 按照 實例 2從 Int-5 和可商購的3,3,3-三氟丙酸開始合成 實例 48。ESI-MS m/z: 422.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), δ 7.68 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 2 H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 2H)。 實例 49 ：甲基 1-(3-(((1 S,3 S)-3-((5-(6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸酯 按照 實例 2從 Int-5和可商購的1-(甲氧基羰基)環丙烷-1-甲酸開始合成 實例 49。ESI-MS m/z: 438.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), δ 7.60 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.74 (s, 3 H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 6H)。 實例 50 ： 1- 甲基 -6'-(((1 S,3 S)-3-((5- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-2(1 H)- 酮的合成 步驟 -1 ：三級丁基 ((1 S,3 S)-3-((5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸酯（ Int-79 ）的合成向 Int-13（0.4 g，0.992 mmol）在DMSO（10 mL）中的溶液中添加雙頻哪醇合(pinacolato)二硼烷（0.5 g，1.984 mmol）、KOAc（0.49 g，4.959 mmol）和Pd(dppf)Cl 2.DCM（81 mg，0.099 mmol）。在80°C下攪拌16 h後，將反應混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈棕色液體的粗產物（0.7 g，粗品）。ESI-MS m/z: 322.15 [M+H] +，硼酸質量（boronic acid mass）。 步驟 -2 ：三級丁基 ((1S,3 S)-3-((1'- 甲基 -2'- 側氧基 -1',2'- 二氫 -[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸酯（ Int-80 ）的合成向3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮（0.1 g，0.532 mmol）在二㗁𠮿（4 mL）和水（1 ml）中的溶液中添加 Int-79（0.32 g，0.798 mmol）、Na 2CO 3（0.11 g，1.064 mmol）和Pd(dppf)Cl 2.DCM（43 mg，0.053 mmol）。在100°C下攪拌16 h後，將反應混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫液：DCM中的0%-3% MeOH）純化以得到呈棕色黏性固體的標題化合物（0.1 g，49%）。ESI-MS m/z: 385.15 [M+H] +。 步驟 -3 ： 6'-(((1 S,3 S)-3- 胺基環戊基 ) 胺基 )-1- 甲基 -[3,3'- 聯吡啶 ]-2(1 H)- 酮鹽酸鹽（ Int-81 ）的合成按照 Int-3從 Int-80開始合成 Int-81，ESI-MS m/z: 285.10 [M+H] +。 步驟 -4 ： N-((1 S,3 S)-3-((1'- 甲基 -2'- 側氧基 -1',2'- 二氫 -[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 氰胺（ Int-82 ）的合成按照 Int-4從 Int-81開始合成 Int-82，ESI-MS m/z: 310.05 [M+H] +。 步驟 -5 ： 2- 羥基 -1-((1 S,3 S)-3-((1'- 甲基 -2'- 側氧基 -1',2'- 二氫 -[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胍（ Int-83 ）的合成按照 Int-5從 Int-82開始合成 Int-83，ESI-MS m/z: 343.15 [M+H] +。 步驟 -6 ： 1- 甲基 -6'-(((1 S,3 S)-3-((5- 甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-2(1 H)- 酮（實例 50 ）的合成按照 實例 1從 Int-83開始合成 實例 50。ESI-MS m/z: 367.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), δ 7.59 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.43 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 2H)。 實例 51 ： 2- 甲基 -2-(3-(((1 S,3 S)-3-((5-(6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 丙腈的合成 按照 實例 2從 Int-5和可商購的2-氰基-2-甲基丙酸開始合成 實例 51。ESI-MS m/z: 407.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), δ 7.60 (dd, J= 9.2, 2.8, Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.6, 4.0 1H), 7.06 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), δ 6.59 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.0 - 1.91 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.70 - 1.57 (m, 2H)。 實例 52 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 甲基嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 按照 實例 2從 Int-69和可商購的環丙烷甲酸開始合成 實例 52。ESI-MS m/z: 394.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), δ 7.58 (dd, J= 9.2, 2.8, Hz, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 6.58 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 5H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 1.12 - 1.05 (m, 2H)。 實例 53 ： 1-(3-(((1 S,3 S)-3-((5-(6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸的合成 向 實例 49（200 mg，0.45 mmol）在MeOH（3.0 mL）和THF（7.0 mL）中的溶液中添加H 2O（1.0 mL）中的LiOH.H2O（56 mg，1.37 mmol）。在攪拌2 h後，將反應用水淬滅並將產物用EtOAc萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（水中的20%-75%乙腈/0.1%甲酸；Gemini NX，250 mm x 20 mm，5.0 µm柱，流速15 mL/min）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（30 mg，16%），ESI-MS m/z: 424.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H),  7.61 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.2, 1.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 4H), 1.53 - 1.49 (m, 2H)。 實例 54 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 步驟 -1 ： 1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸（ Int-84 ）的合成向甲基 1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯（0.3 g，2.126 mmol）在MeOH（1 mL）和水（1 mL）中的溶液中添加KOH（0.13 g，2.338 mmol）。在攪拌2 h後，將反應用1N HCl淬滅至pH = 3-4並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（水中的0%-15%乙腈/0.1%甲酸，Kinetex EVO，250 mm x 21.2 mm，5.0 µm柱，流速18 mL/min）純化以得到呈灰白色固體的標題化合物（150 mg，55%）， 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)。 步驟 -2 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮（實例 54 ）的合成按照 實例 2從 Int-5和 Int-84開始合成 實例 54。ESI-MS m/z: 421.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), δ 7.61 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 2H)。 實例 55 ： 2-(3-(((1 S,3 S)-3-((5-(6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 乙腈的合成 步驟 -1 ： 2,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 基 2- 氰基乙酸酯（ Int-85 ）的合成按照 Int-12從可商購的2-氰基乙酸開始合成 Int-85。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 3.68 (s, 2H), 2.67 (s, 4H)。 步驟 -2 ： 2-(3-(((1 S,3 S)-3-((5-(6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 乙腈（實例 55 ）的合成按照 實例 15從 Int-5和 Int-85開始合成 實例 55。ESI-MS m/z: 378.90 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), δ 7.70 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.64 - 4.60 ( m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 2H)。 實例 56 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 乙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 甲基嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 按照 實例 2從 Int-69和可商購的丙酸開始合成 實例 56。ESI-MS m/z: 382.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 6.58 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 2.75 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.30 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 實例 57 ： 1-(3-(((1 S,3 S)-3-((5-(6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲腈的合成 按照 實例 2從 Int-5和可商購的1-氰基環丙烷-1-甲酸開始合成 實例 57。ESI-MS m/z: 405.02 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 3H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H)。 實例 58 ：乙基 1-(3-(((1 S,3 S)-3-((5-(6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 環丁烷 -1- 甲酸酯的合成 按照 實例 2從 Int-5和可商購的1-(乙氧基羰基)環丁烷-1-甲酸開始合成 實例 58。ESI-MS m/z: 466.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (dd, J= 2.4, 0.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 8.8, 0.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.21 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例 59 ： 1-(3-(((1 S,3 S)-3-((5-(6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 環丁烷 -1- 甲酸的合成 按照 實例 53從 實例 58開始合成 實例 59。ESI-MS m/z: 437.95 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.69 - 2,61 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 2H)。 實例 60 ： 1- 甲基 -3-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1- 甲基環丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 咪唑啶 -2,4- 二酮的合成 按照 實例 2從 Int-11和可商購的1-甲基環丙烷-1-甲酸開始合成 實例 60。ESI-MS m/z: 412.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90 (dd, J= 2.4, 0.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 9.2, 0.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.32 - 1.27 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H)。 實例 61 ： 3-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 環丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基咪唑啶 -2,4- 二酮的合成 按照 實例 2從 Int-11和可商購的環丁烷甲酸開始合成 實例 61。ESI-MS m/z: 412.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90 (d, J= 2.8  Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 9.2, 0.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 4H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 2H)。 實例 62 ： 1,5,5- 三甲基 -3-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1- 甲基環丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 咪唑啶 -2,4- 二酮的合成 按照 實例 2從 Int-64和可商購的1-甲基環丙烷-1-甲酸開始合成 實例 62。ESI-MS m/z: 440.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91 - 7.90 (m, 1H), 7.37 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 9.2, 0.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.47 (s, 3H), 1.31 - 1.28 (m, 2H), 0.98 - 0.96 (m, 2H)。 實例 63 ： 1-(3-(((1 S,3 S)-3-((5-(6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 環丁烷 -1- 甲腈的合成 步驟 -1 ： 1-(3-(((1 S,3 S)-3-((5-(6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6 H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺（ Int-86 ）的合成
向 實例 59（35 mg，0.08 mmol）在DMF（1.0 mL）中的溶液中添加氯化銨（21 mg，0.40 mmol）、HATU（45 mg，0.12 mmol）和DIPEA（0.06 mL，0.40 mmol）。攪拌48 h後，將反應用水淬滅並將產物用EtOAc萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈淺棕色黏性固體的粗產物（50 mg，粗品）。ESI-MS m/ z: 436.95 [M+H] +。 步驟 -2 ： 1-(3-(((1 S,3 S)-3-((5-(6- 側氧基嗒 𠯤 -1(6H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 環丁烷 -1- 甲腈（實例 63 ）的合成在0°C下，向 Int-86（40 mg，0.09 mmol）在DCM（1.0 mL）中的溶液中添加三乙胺（0.05 mL，0.36 mmol）和三氟乙酸酐（0.01 mL，0.11 mmol）。允許混合物溫熱至室溫，並攪拌1 h。添加甲醇（0.5 mL）和K 2CO 3（86 mg，0.63 mmol）後，將反應混合物攪拌48 h。用水淬滅後，將產物用EtOAc萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（水中的30%-75%乙腈/0.02% NH4OH；WATERS X BRIDGE，250 mm x 20 mm，5.0 µm柱，流速15 mL/min）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（7 mg，18%），ESI-MS m/z: 419.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 4.0, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 4H), 2.40 - 2.20 (m, 4H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 2H)。 實例 64 ： 3-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1,5,5- 三甲基咪唑啶 -2,4- 二酮的合成 按照 實例 2從 Int-64和可商購的環丙烷甲酸開始合成 實例 64。ESI-MS m/z: 426.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91 (d, J= 2.8  Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 8.8, 0.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 1.11 - 1.08 (m, 2H)。 實例 65 ： 3-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基咪唑啶 -2,4- 二酮的合成 按照 實例 2從 Int-11和可商購的1-甲基環丙烷-1-甲酸開始合成 實例 65。ESI-MS m/z: 398.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 9.2, 0.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 1.11 - 1.07 (m, 2H)。 實例 66 ： 2-(6-(((1 S,3 S)-3-((5- 環丙基 -1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 甲基嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮的合成 按照 實例 24從 Int-67開始合成 實例 66。ESI-MS m/z: 410.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.31 (m, 1H), 6.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 5H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.22 - 1.18 (m, 2H), 1.10 - 1.07 (m, 2H)。 實例 67 ： 3-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1- 羥基環丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基咪唑啶 -2,4- 二酮的合成 步驟 -1 ： 1- 乙醯氧基環丙烷 -1- 甲酸（ Int-76 ）的合成按照 Int-70從可商購的1-羥基環丙烷-1-甲酸開始合成 Int-76。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.86 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.36 - 1.33 (m, 2H), 1.17 - 1.13 (m, 2H)。 步驟 -2 ： 1-(3-(((1 S,3 S)-3-((5-(3- 甲基 -2,5- 二側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 環丙基 乙酸酯（ Int-77 ）的合成按照 實例 2從 Int-76和 Int-11開始合成 Int-77。ESI-MS m/z: 456.10 [M+H] +。 步驟 -3 ： 3-(6-(((1 S,3 S)-3-((5-(1- 羥基環丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基咪唑啶 -2,4- 二酮（實例 67 ）的合成在0°C下，向 Int-77（60 mg，0.13 mmol）在THF（1.0 mL）中的溶液中添加6N HCl（1.0 mL）。允許混合物溫熱至室溫並攪拌48 h。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅直至pH = 7-8後，將產物用EtOAc萃取。將有機相合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（水中的10%-40%乙腈/0.1%甲酸；ZODIAC，C18，250 mm x 19 mm，5.0 µm柱，流速15 mL/min）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（3 mg，6%），ESI-MS m/z: 413.95 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.91 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 4H)。 實例 68 ： PCSK9 配位基結合測定
使用時間分辨螢光共振能量轉移（TR-FRET）測定法測量本揭露之化合物的PCSK9結合。此TR-FRET測定測量本揭露之化合物在人PCSK9的已知區域中與Alexa Fluor 647標記的探針競爭結合的能力。該測定提供了效力（IC50）和功效（Amax）兩者的測量值。
材料 •    人PCSK9 •    人PCSK9鋱 •    Alexa Fluor 647標記的探針，如實例28中所述製備。 •    Proxi板低容量測定板（珀金埃爾默公司（PerkinElmer）#6008280） •    Greiner V型底（Greiner BioOne公司#781280） •    測定緩衝液 o      20 mM HEPES，pH 7.5 o      150 mM NaCl o      1 mM CaCl 2o      0.01% v/v吐溫20 o      0.01% w/v BSA
藉由在二甲亞碸中稀釋本揭露之化合物至基於所需最終濃度的所需最高濃度的正確濃度，從而在Greiner V型底板中製備主化合物板：對於30 µM的最終濃度，主機板濃度係1.5 mM（68 µL DMSO + 12 µL 10 mM的本揭露化合物），對於10 µM的最終濃度，主機板濃度係0.5 mM（76 µL DMSO + 4 µL 10 mM的本揭露化合物），對於3 µM的最終濃度，主機板濃度係150 µM（69 µL DMSO + 1 µL 10 mM的本揭露化合物）。將該等溶液吸移到化合物板的第1列和第11列中。藉由將10 µL轉移到20 µL DMSO中，在化合物板的第2-10和12-20列中產生三倍系列稀釋。化合物板的第21和22列係僅含有DMSO的陰性對照。
藉由將8 µL從主機板的每個孔轉移到含有92 µL測定緩衝液的相應孔中並充分混合，在Greiner V型底板中生成中間體板。
使用Proxi板低容量測定板進行測定。向板的所有孔中添加10 µL的7 nM人PCSK9鋱，隨後添加來自中間體板的5 µL。對於板的第23和24列中的競爭位移對照孔，以在含有8% DMSO的測定緩衝液中的4 µM添加5 µL未標記的人PCSK9。孵育30分鐘後，添加5 µL的120 µM Alexa Fluor 647標記的探針並將混合物再孵育2小時。
TR-FRET信號係在EnVision儀器（其中60 ms延遲，330 nm激發和665 nm發射（FRET），以及330 nM激發和615 nm（鋱））上測量的。FRET比（FRET/鋱）用於計算。 數據分析
在化合物板的第21和22列中，從含有DMSO的孔（對照）中未觀察到抑制（0%）。在板的第23和24列中，從含有1 µM人PCSK9的孔（對照）中觀察到完全抑制（100%）。數據表示為抑制百分比：（值 - 0%）/（100% - 0%）- 表2。 [表2]：PCSK9配位基結合測定
實例 抑制等級
1 1
2 1
3 1
4 1
5 1
6 1
7 1
8 1
9 3
10 1
11 1
12 1
13 1
14 1
15 1
16 3
17 2
18 3
19 3
20 2
21 1
22 1
23 1
24 1
25 2
26 1
27 2
29 1
30 1
31 1
32 1
33 1
34 1
35 1
36 2
37 1
38 1
39 1
40 1
41 1
42 1
43 1
44 1
45 2
46 1
47 1
48 1
49 1
50 1
51 1
52 1
53 3
54 2
55 1
56 1
57 1
58 2
59 1
60 1
61 1
62 1
63 1
64 1
65 1
66 1
67 1
分級： 1 IC 50＜0.05µM 2 0.05 µM ＜ IC 50＜0.5 µM 3 0.5 µM ＜ IC 50＜20 µM
實例 69 ： hERG Qpatch 測定
使用hERG Qpatch測定測量某些化合物的心血管毒性。簡言之，如先前所述，使用CHO-K1 T-Rex誘導型質體系統（英傑公司（Invitrogen））產生hERG表現細胞系（Cao等人, Assay Drug Dev. Technol. [驗定與藥品開發技術] 2010, 8, 766-780）。使用SelecT自動細胞培養系統（TAP生物系統公司（TAP Biosystems），劍橋，英國），將細胞系維持在含有10% FBS、殺稻瘟菌素（10 mg/mL；InvivoGen公司）、潮黴素B（200 mg/mL；InvivoGen公司）、吉歐黴素（200 mg/mL，英傑公司）、和新黴素（200 mg/mL，英傑公司）的Ham’s F12營養混合物中。在實驗前至少24 h，用四環素（0.25−1 μg/mL，英傑公司）誘導hERG和hCav1.2通道表現。使用Qpatch自動膜片鉗系統（索菲恩生物科技公司（Sophion Bioscience Inc.），北布倫瑞克，新澤西州）在全（單）細胞配置中記錄hERG電流。在室溫下，用Detachin（Genlantis公司）收穫表現hERG的CHO-K1細胞並存儲在改良無血清SFM-2培養基（生命技術公司（Life Technologies））中。細胞外溶液含有（以mM計）NaCl（145）、KCl（4）、MgCl2（1）、CaCl2（2）、和具有NaOH的HEPES（10），pH 7.4。細胞內溶液含有KCl（135）、MgCl2（1.75）、CaCl2（5.4）、EGTA（10）、K2-ATP（4）、和具有KOH的HEPES（10），pH 7.2。
實現全細胞配置後，將細胞保持在−90 mV，並傳遞0.1 s脈衝至−50 mV以測量洩漏電流，將洩露電流從線上尾流中減去。然後將細胞去極化至+20 mV持續4 s（前脈衝），隨後4 s測試脈衝至−50 mV以顯示hERG尾電流。為監測電流振幅的變化，每20 s重複應用此電壓方案。首先將測試化合物在DMSO中稀釋，以用於六個劑量−應答實驗，然後使用Freedom EVO液體處理機器人系統（帝肯公司（Tecan），門內多夫，瑞士）溶解於細胞外溶液中。樣本中的最終DMSO濃度為0.3% v/v。阿米替林（西格瑪公司（Sigma））作為陽性對照測試。使用基於MatLab的程式並使用Sophion QPatch測定軟體分析數據。表3中所示的數據表示單次實驗的結果。 [表3]：hERG Qpatch測定
實例 hERG Qpatch IC50 [µM]
參考化合物1 19.3
參考化合物2 12.5
1 ＞ 30
2 ＞ 30
5 ＞ 30
6 ＞ 30
10 ＞ 30
24 ＞ 30
29 ＞ 30
31 ＞ 30
37 ＞ 30
39 ＞ 30
參考化合物1係2-(6-(((1S,3S)-3-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮。按照WO 2020150473中報告的程序製備化合物。參考化合物2係3-(6-(((1S,3S)-3-((5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮。按照WO 2020150473中報告的程序製備化合物。
如表3中所示，與參考化合物（參考化合物1和2）相比，實例1、2、5、6、10、24、29和31顯示意外地hERG通道的抑制減少。與參考化合物相比，hERG通道的抑制減少可轉化為化合物改善的安全特性。 等效物
熟悉該項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗就確定本文特別描述的特定實施方式的許多等效物。這樣的等效物旨在被涵蓋於以下請求項的範圍內。
無
無
無

Claims (56)

  1. 一種具有式 (I) 的化合物： (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： A係在環碳上含有至少一個N和至少一個側氧基的5或6員雜環或雜芳基並且視需要被(C 1-C 6)烷基取代； B係 或 ； X係N、O、或S； Y係CR 1或N； Z係CR 2、NR 3、O、或S； R 1和R 2各自獨立地選自H，鹵素，(C 1-C 6)烷基，(C 3-C 6)環烷基，(C 6-C 10)芳基，包含1、2或3個選自O和N的雜原子的4至6員雜環基，或包含1、2或3個選自O和N的雜原子的5或6員雜芳基，其中該(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、(C 6-C 10)芳基、雜環基、或雜芳基各自獨立地視需要被選自以下的一個或多個取代基取代：鹵素、-OH、-CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、-SO 2(C 1-C 6)烷基、-COOH、和-COO(C 1-C 6)烷基； R 3係不存在、H或(C 1-C 6)烷基；並且 R 4係H、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)烷氧基或(C 3-C 6)環烷基，其中該(C 1-C 6)烷氧基視需要被鹵素取代。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X、Y和Z中的至少一個係N。
  3. 如請求項1或請求項2中所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中當X係O或S時，Z係CR 2或N。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中當Z係O或S時，X係N。
  5. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4係甲基、乙基、或環丙基。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係 、 、 、 、 、 、 、或 。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係 。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X係N。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X係N，Y係CR 1，並且Z係O或S。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X係N，Y係CR 1，並且Z係O。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係H，(C 1-C 6)烷基，(C 3-C 6)環烷基，(C 6-C 10)芳基，包含1、2或3個選自O和N的雜原子的4至6員雜環基，或包含1、2或3個選自O和N的雜原子的5或6員雜芳基，其中該(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、(C 6-C 10)芳基、雜環基、或雜芳基各自獨立地視需要被選自以下的一個或多個取代基取代：鹵素、-OH、-CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、-SO 2(C 1-C 6)烷基、-COOH、和-COO(C 1-C 6)烷基。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、(C 6-C 10)芳基、包含1個選自O和N的雜原子的4至6員雜環基、或包含1或3個選自N的雜原子的5或6員雜芳基，其中該(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、(C 6-C 10)芳基、雜環基、或雜芳基各自獨立地視需要被選自以下的一個或多個取代基取代：鹵素、-OH、-CN、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)鹵代烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 3-C 6)環烷基、-SO 2(C 1-C 6)烷基、-COOH、和-COO(C 1-C 6)烷基。
  13. 如請求項1至12中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係H，視需要被一個或多個鹵素、-CN取代的(C 1-C 6)烷基，視需要被選自鹵素、-OH、(C 1-C 6)烷基和(C 1-C 6)鹵代烷基的一個或多個取代基取代的(C 3-C 6)環烷基，或視需要被一個或多個鹵素取代的(C 6-C 10)芳基。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係視需要被一個或多個鹵素或-CN取代的(C 1-C 6)烷基，視需要被選自鹵素、-OH、(C 1-C 6)烷基和(C 1-C 6)鹵代烷基的一個或多個取代基取代的(C 3-C 6)環烷基，或視需要被一個或多個鹵素或-CN取代的(C 6-C 10)芳基。
  15. 如請求項13所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個鹵素均是氟。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係視需要被一個或多個氟或-CN取代的(C 1-C 6)烷基。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之化合物，其中R 1係-CH 3、-CH 2CH 3、-CHF 2、-CF 3、-CF 2CH 3、-CH 2CF 3、-CH 2CN、 、或 。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之化合物，其中R 1係-CH 3、-CHF 2、或-CF 3。
  19. 如請求項1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係視需要被選自氟、-OH、(C 1-C 6)烷基和(C 1-C 6)氟烷基的一個或多個取代基取代的(C 3-C 6)環烷基。
  20. 如請求項1至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  21. 如請求項1至13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係視需要被一個或多個氟取代的苯基。
  22. 如請求項21所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係 或 。
  23. 如請求項1至13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係 、 、或 。
  24. 如請求項1至13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係 。
  25. 如請求項1至3、5至8、和11至24中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係H、鹵素、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、或(C 6-C 10)芳基。
  26. 如請求項1至3、5至8、和11至25中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係鹵素、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、或苯基。
  27. 如請求項1至3、5至8、和11至26中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係-Cl、-CH 3、 、或 。
  28. 如請求項1至3、5至7、和11至27中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係H。
  29. 如請求項1至4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中B係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  30. 如請求項1至4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中B係 、 、 、 、或 。
  31. 如請求項1至4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中B係 、 、 、 、 、或 。
  32. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自： 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-環丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-環丙基-1,2,4-噻二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(3-羥基環丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 3-甲基-1-(6-(((1S,3S)-3-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)咪唑啶-2,4-二酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-氟環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-乙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((3-環丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-羥基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(二氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-環戊基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-異丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(三級丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(4-氟苯基)-1,2,4-噻二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((2H-四唑-5-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 1-甲基-3-(6-(((1S,3S)-3-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)咪唑啶-2,4-二酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 1-(6-(((1S,3S)-3-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-羥基環戊基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 6'-(((1S,3S)-3-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)-2H-[1,3'-聯吡啶]-2-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((6-甲基-1,2,4-三𠯤-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 4-甲基-2-(6-(((1S,3S)-3-((6-甲基-1,2,4-三𠯤-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((6-環丙基-1,2,4-三𠯤-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((6-環丙基-1,2,4-三𠯤-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((6-乙基-1,2,4-三𠯤-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((6-乙基-1,2,4-三𠯤-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-羥基環戊基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 1,5,5-三甲基-3-(6-(((1S,3S)-3-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)咪唑啶-2,4-二酮； 4-甲基-2-(6-(((1S,3S)-3-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(環丙基甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(2-羥基丙烷-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-羥基環丁基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-環己基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-苯基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(吡啶-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-((甲基磺醯基)甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 甲基 1-(3-(((1S,3S)-3-((5-(6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)吡啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)環丙烷-1-甲酸酯； 1-甲基-6'-(((1S,3S)-3-((5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)-[3,3'-聯吡啶]-2(1H)-酮； 2-甲基-2-(3-(((1S,3S)-3-((5-(6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)吡啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙腈； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基嗒𠯤-3(2H)-酮； 1-(3-(((1S,3S)-3-((5-(6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)吡啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)環丙烷-1-甲酸； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)嗒𠯤-3(2H)-酮； 2-(3-(((1S,3S)-3-((5-(6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)吡啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)乙腈； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-乙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基嗒𠯤-3(2H)-酮； 1-(3-(((1S,3S)-3-((5-(6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)吡啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)環丙烷-1-甲腈； 乙基 1-(3-(((1S,3S)-3-((5-(6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)吡啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)環丁烷-1-甲酸酯； 1-(3-(((1S,3S)-3-((5-(6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)吡啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)環丁烷-1-甲酸； 1-甲基-3-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)咪唑啶-2,4-二酮； 3-(6-(((1S,3S)-3-((5-環丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮； 1,5,5-三甲基-3-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-甲基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)咪唑啶-2,4-二酮； 1-(3-(((1S,3S)-3-((5-(6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)吡啶-2-基)胺基)環戊基)胺基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)環丁烷-1-甲腈； 3-(6-(((1S,3S)-3-((5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-1,5,5-三甲基咪唑啶-2,4-二酮； 3-(6-(((1S,3S)-3-((5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮； 2-(6-(((1S,3S)-3-((5-環丙基-1,2,4-噻二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基嗒𠯤-3(2H)-酮；以及 3-(6-(((1S,3S)-3-((5-(1-羥基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)胺基)環戊基)胺基)吡啶-3-基)-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮。
  33. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、和 。
  34. 一種藥物組成物，其包含如請求項1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體。
  35. 如請求項34所述之藥物組成物，其進一步包含至少一種另外的藥物活性劑。
  36. 如請求項35所述之藥物組成物，其中該另外的藥物活性劑選自降血脂藥劑、菸酸及其類似物、膽汁酸螯合劑、甲狀腺激素模擬物、甲狀腺激素受體（THR）β-選擇性促効劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白（MTP）抑制劑、醯基CoA:二醯基甘油醯基轉移酶1（DGAT1）抑制劑、尼曼匹克C1樣1（NPC1-L 1）抑制劑、ATP結合盒（ABC）蛋白G5或G8的促効劑、靶向PCSK9蛋白表現的抑制性核酸、靶向Lp(a)蛋白表現的抑制性核酸、靶向apoB 100的抑制性核酸、apoA-I上調劑/誘導劑、ABCA 1穩定劑或誘導劑、磷脂轉移蛋白（PLTP）抑制劑、魚油、抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、過氧化體增殖物活化劑受體促効劑、ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑、和抗高血壓藥劑、靶向PCSK9的抗體、免疫檢查點抑制劑及其組合。
  37. 如請求項34至36中任一項所述之藥物組成物，用於在治療PCSK9介導的疾病或障礙中使用。
  38. 如請求項34至36中任一項所述之藥物組成物，用於在治療疾病或障礙中使用，其中該疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。
  39. 一種組合，其包含如請求項1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種另外的藥物藥劑。
  40. 如請求項39所述之組合，其中該一種或多種藥劑另外的藥物活性劑選自降血脂藥劑、菸酸及其類似物、膽汁酸螯合劑、甲狀腺激素模擬物、甲狀腺激素受體（THR）β-選擇性促効劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白（MTP）抑制劑、醯基CoA:二醯基甘油醯基轉移酶1（DGAT1）抑制劑、尼曼匹克C1樣1（NPC1-L 1）抑制劑、ATP結合盒（ABC）蛋白G5或G8的促効劑、靶向PCSK9蛋白表現的抑制性核酸、靶向Lp(a)蛋白表現的抑制性核酸、靶向apoB 100的抑制性核酸、apoA-I上調劑/誘導劑、ABCA 1穩定劑或誘導劑、磷脂轉移蛋白（PLTP）抑制劑、魚油、抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、過氧化體增殖物活化劑受體促効劑、ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑、和抗高血壓藥劑、靶向PCSK9的抗體、免疫檢查點抑制劑及其組合。
  41. 一種用於治療或預防疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者投與治療有效量的如請求項1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  42. 如請求項41所述之方法，其中該疾病或障礙係PCSK9介導的疾病或障礙。
  43. 如請求項42所述之方法，其中該PCSK9介導的疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。
  44. 一種用於治療疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者投與治療有效量的如請求項1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。
  45. 一種調節PCSK9之方法，該方法包括向有需要的患者投與如請求項1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  46. 一種抑制PCSK9之方法，該方法包括向有需要的患者投與如請求項1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  47. 如請求項41至46中任一項所述之方法，其中口服、腸胃外、皮下、藉由注射、或藉由輸注投與該化合物。
  48. 如請求項1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於作為藥物使用。
  49. 如請求項1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療PCSK9介導的疾病或障礙中使用。
  50. 如請求項48所述之化合物，其中該PCSK9介導的疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。
  51. 如請求項1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療疾病或障礙中使用，其中該疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。
  52. 如請求項1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在製造用於治療PCSK9介導的疾病或障礙的藥物中使用。
  53. 如請求項52所述之用於在製造藥物中使用的化合物，其中該疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。
  54. 如請求項1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於治療PCSK9介導的疾病或障礙。
  55. 如請求項54所述之用途，其中所述PCSK9介導的疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。
  56. 如請求項1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在治療疾病或障礙中之用途，其中該疾病或障礙選自高膽固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、麩固醇血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、血管炎症、黃色瘤、外周動脈疾病、Lp(a)升高、LDL升高、TRL升高、和甘油三酯升高。
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