CN1960991A - 用作醛固酮合酶抑制剂的四氢咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物 - Google Patents
用作醛固酮合酶抑制剂的四氢咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1960991A CN1960991A CNA2005800173175A CN200580017317A CN1960991A CN 1960991 A CN1960991 A CN 1960991A CN A2005800173175 A CNA2005800173175 A CN A2005800173175A CN 200580017317 A CN200580017317 A CN 200580017317A CN 1960991 A CN1960991 A CN 1960991A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- aryl
- general formula
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)的新杂环化合物,其中R、R1、R2、X、Y、Z和n具有说明书中的定义,涉及其制备方法,以及这些化合物作为药物特别是作为醛固酮合酶抑制剂的应用。
Description
本发明涉及新的杂环化合物,制备该化合物的方法,含有这些化合物的药品、以及其作为活性药物成分的应用,特别是作为醛固酮合酶抑制剂的应用。
本发明首先涉及通式(I)化合物:
其中
X为N;
Y为C;
Z为键;
R a)为氢;或
b)为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素或三氟甲基;
R1为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基-C0-C4-烷基或不饱和杂环基-C0-C4-烷基,其中所述基团未被取代或者被1-4个以下取代基取代:C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基、C0-C8烷基羰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基-C0-C4-烷氧羰基、芳基、氰基、卤素、杂环基、氧代、三氟甲氧基、三氟甲基或三-C1-C4-烷基甲硅烷基;
R2 a)为氢;或
b)为C1-C8烷基、C3-C8-环烷基、卤素、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧羰基-C1-C4-烷基、C0-C4-烷基羰基、芳基-C0-C4-烷基或不饱和杂环基-C1-C4-烷基,其中所述基团未被取代或者被1-4个以下取代基取代:C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基、C0-C8烷基羰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基-C0-C4-烷氧羰基、芳基、氰基、卤素、杂环基、氧代、三氟甲氧基、三氟甲基或三-C1-C4-烷基甲硅烷基;
n为0-2;
以及其盐,优选药学上可使用的盐。
其中,如果R2为氢,则R1不是萘基或咔唑基。
术语芳基表示通常包括5-14,优选6-10个碳原子的芳香烃基并且例如为苯基、茚基例如2-或4-茚基,或萘基例如1-或2-萘基。优选具有6-10个碳原子的芳基,尤其优选苯基或1-或2-萘基。所述基团可未取代或被取代一次或多次例如一次或两次,取代基可能在任意位置,例如在苯基的邻、间或对位或在1-或2-萘基的3或4位,并且还可能存在多个相同或不同取代基。
芳基-C0-C4-烷基例如为苯基、萘基或苄基。
术语杂环基表示饱和、部分饱和或不饱和4-8元特别是5元单环体系,饱和、部分饱和或不饱和7-12元特别优选9-10元双环体系,还表示饱和、部分饱和或不饱和7-12元三环体系,在所有情况下在至少一个环中包括N、O或S原子,还可能在一个环中存在另外的N、O或S原子。所述基团可未取代或被取代一次或多次例如一次或两次,还可能存在多个相同或不同的取代基。
不饱和单环杂环基-C0-C4-烷基例如为吡咯基、噻吩基(thiophenyl)、噻唑基或唑基。
不饱和双环杂环基-C0-C4-烷基例如为苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基或喹啉基。
部分饱和的双环杂环基-C0-C4-烷基例如为4,5,6,7-四氢苯并呋喃基或4,5,6,7-四氢苯并噻唑基。
C3-C8-环烷基优选3-、5-或6-元环烷基,例如环丙基、环戊基或环己基。
C1-C8烷基可为直链或支链和/或桥接,并且为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基、己基或庚基。
C2-C8烯基例如为乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基或戊烯基、己烯基或庚烯基。
C2-C8炔基例如为乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基、己炔基或庚炔基。
C1-C8烷氧基例如为C1-C5烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或戊氧基,还可能为己氧基或庚氧基。
C1-C8烷氧羰基优选C1-C4烷氧羰基,例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基。
C0-C8烷基羰基例如为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基或叔丁基羰基。
C1-C4烷氧羰基-C1-C4-烷基例如为甲氧羰基或乙氧羰基甲基、2-甲氧羰基-或2-乙氧羰基乙基、3-甲氧羰基-或3-乙氧羰基丙基或4-乙氧羰基丁基。
卤素例如为氟、氯、溴或碘,优选氟、氯或溴。
羧基-C1-C4-烷基例如为羧甲基、2-羧基乙基、2-或3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基、2-羧基-2-乙基丁基或4-羧基丁基,特别是羧甲基。
下述化合物基团不得被认为是封闭的,相反,部分这些化合物可以通过上面给出的定义相互替代或以合理方式省略,例如通过更具体的定义替代通式。
优选的式(I)化合物为通式(Ia)和(Ib)化合物,
其中取代基R、R1、R2和n的定义如式(I)化合物中所示并且*表示不对称碳原子。
R优选氢或C1-C8烷基,特别优选H或甲基。
R1优选芳基或不饱和杂环基,特别优选任选单或二取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、吲哚基、苯基、吡咯基、噻唑基、噻吩基或唑基。
R2优选氢、卤素、C1-C8烷基或芳基-C1-C4烷基。
n优选0或1。对于式(Ib)化合物,n特别优选1。
芳基或不饱和杂环基的优选取代基为卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、三甲基硅烷基、杂环基或C1-C8烷基羰基。芳基或不饱和杂环基特别优选的取代基为溴、氰基、噻吩基、噻唑基、唑基或乙酰基。
芳基或不饱和杂环基特别是苯基的另外一组优选的取代基为卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、三甲基硅烷基、噻吩基、甲基、甲氧基、杂环基或C1-C8烷基羰基。
此外,R1优选二取代的苯基取代基或3-氰基苯基取代基。
特别优选的式(I)化合物为通式(Ia)或(Ib)化合物,其中R1为芳基,优选单或二取代的苯基或不饱和杂环基,优选单或二取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基或吲哚基。
对于式(I)、(Ia)和(Ib)化合物本身而言(并非其应用或含有所述化合物的组合物),较少优选R和R2为H、R1为对氰基苯基并且n为1的化合物。
具有至少一个不对称碳原子的式(I)化合物可以以光学纯对映体、对映体混合物的形式存在或作为消旋体存在。具有第二不对称碳原子的化合物可以以光学纯非对映体、非对映体混合物、非对映消旋体、非对映消旋体混合物的形式或作为内消旋化合物存在。本发明包括所有这些形式。对映体混合物、消旋体、非对映体混合物、非对映消旋体或非对映消旋体混合物可通过常规方法分离,例如消旋体拆分、柱色谱、薄层色谱、HPLC等等。
式(Ib)化合物具有至少一个标记为*的不对称碳原子。所述化合物将被理解为在所述不对称碳原子上具有特定结构的单一化合物。在使用产生消旋化合物的制备方法中,对映体的分离使用常规方法进行,例如使用手性HPLC柱。细节参见实施例。根据本发明的式(Ib)化合物显示出重要的醛固酮合酶和/或11-β-羟化酶抑制活性。所述活性可通过基于以下所述的NCl-H295R人肾上腺皮质癌细胞系细胞测试确定。在这些试验体系中,在标记为*的不对称碳原子具有对应结构的式(Ib)化合物显示出小于当前式(Ib)化合物至少20倍,优选40倍的活性。
术语“药学上可使用的盐”包括与无机或有机酸的盐,例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等等。具有成盐基团化合物的盐特别为酸加成盐、与碱形成的盐,或者如果存在多个成盐基团,任选还为混合盐或内盐。
式(I)化合物可通过类似于文献(方案)中公开的制备方法制备。
特定制备方案的细节参见实施例。
式(I)化合物还可以光学纯形式制备。分离成对映体可能通过本身已知的方法,或者优选在合成的早期通过与例如(+)或(-)扁桃酸的旋光活性酸形成盐通过分级结晶分离,或者优选在合成后期通过例如(+)或(-)氯化莰(camphanyl chloride)的手性辅助成分的衍生化作用,并通过色谱和/或结晶分离非对映产物并随后分离连接到手性助剂的键。可通过传统光谱方法分析纯非对映盐及其衍生物以确定所含混合物的绝对构型,特别合适的方法为单晶X射线光谱。
盐主要为式(I)的药学上可用盐或无毒盐。这种盐例如通过具有酸性基团(例如羧基或磺基)的式(I)化合物形成,并且例如为其与合适的碱的盐,例如得自元素周期表Ia、Ib、IIa、IIb族的金属的无毒金属盐,例如碱金属,特别是锂、钠或钾盐,碱土金属盐,例如镁或钙盐,以及锌盐或铵盐,以及与有机氨胺形成的盐,例如任选羟基取代的单、二或三烷基胺,特别是单、二或三低级烷基胺,或者与季铵碱形成的盐,例如甲基、乙基、二乙基或三乙胺、单、二或三(2-羟基-低级烷基)胺,例如乙醇、二乙醇或三乙醇胺、三(羟甲基)甲胺或2-羟基叔丁胺、N,N-二-低级烷基-N-(羟基-低级烷基)胺,例如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺,或N-甲基-D-葡糖胺,或例如氢氧化四丁铵的季铵氢氧化物。
具有例如氨基的碱性基团的式(I)化合物可以与例如合适的无机酸形成酸加成盐,无机酸例如氢卤酸,例如盐酸、氢溴酸,替换一个或全部质子的硫酸、替换一个或多个质子的磷酸,例如正磷酸或偏磷酸,或替换一个或多个质子的焦磷酸,或与有机羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸形成加成盐,乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扑酸、烟酸、异烟酸,以及氨基酸,例如上述α-氨基酸,和甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡糖-6-磷酸盐、N-环己氨基磺酸(以形成环己氨基磺酸盐)或其它酸性有机化合物,例如抗坏血酸。具有酸性和碱性基团的式(I)化合物还可形成内盐。
药学上不合适的盐还可用于分离和纯化。
式(I)化合物还可包括其中一个或多个原子被其稳定的非放射性同位素代替的化合物,例如氢原子被氘取代。
上述化合物的前体药物衍生物为其在体内使用时通过化学或生理过程释放原始化合物的衍生物。例如,当达到生理学pH时或通过酶致转变,前体药物可转化为原始化合物。可能的前体药物衍生物的例子为随意可用的羧酸酯、硫醇、醇或酚的S-和O-酰基衍生物,其中酰基定义如上。优选使用药学上可使用的酯衍生物,其在生理性介质中通过溶剂分解转化为原始羧酸,例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、单或二取代的低级烷基酯,例如低级ω-(氨基、单或二烷基氨基、羧基、低级烷氧羰基)-烷基酯,或例如低级α-(烷酰氧基、烷氧羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯;新戊酰氧基甲酯以及常规这样使用的类似酯。
由于游离化合物、前体药物衍生物和盐化合物之间的紧密关系,在可能和合适的情形,本发明定义化合物还包括其前体药物衍生物及其盐形式。
醛固酮是通过酶醛固酮合酶(CYP11B2)在肾上腺皮质的球状带细胞中合成的甾体激素。醛固酮的产生和分泌通过促肾上腺皮质激素(ACTH)、血管紧张素II、钾和钠离子控制。醛固酮的主要生理学功能是调节盐平衡,这是因为醛固酮控制钠离子从肾滤液的再吸收和钾离子到肾滤液的分泌。醛固酮分泌过多的状态,还称为醛固酮过多症,可能导致高血压、血钾过少、碱中毒、肌无力、多尿症、烦渴、水肿、血管炎、胶原形成增加、纤维化和内皮功能障碍。
本发明所述化合物抑制了细胞色素P450酶醛固酮合酶(CYP11B2),并因此可用于治疗醛固酮所致的疾病。所述化合物可用于预防、延缓或治疗以下疾病:血钾过少、高血压、充血性心力衰竭、急性并特别是慢性肾衰竭、心血管再狭窄、动脉粥样硬化、代谢综合症(X综合症)、肥胖症、血管炎、原发性和继发性醛固酮过多症、蛋白尿症、肾病、糖尿病性并发症例如糖尿病性肾病、心肌梗死、冠心病、胶原形成增加、纤维化、高血压继发的血管和冠状组织改变、内皮功能障碍和硬化继发的水肿、肾病和充血性心力衰竭。
皮质醇是一种几乎仅仅在肾上腺皮质的束状带细胞中通过细胞色素P450酶11-β-羟化酶(CYP11B1)合成的甾体激素。皮质醇的产生通过ACTH控制。皮质醇的主要生物学功能是调节用于脑和其它代谢活性组织的糖类的产生和利用率。皮质醇产生和分泌增加是应激的正常生理反应,并导致脂肪、蛋白质和糖类的基本活化以满足躯体增加的能量需求。长期过量皮质醇释放表现柯兴综合症(Cushing’s syndrome)的症状。柯兴综合症一方面通过皮质醇的高度合成(其可通过肾上腺皮质瘤产生)产生,或者另一方面由于ACTH过度刺激肾上腺皮质产生。第一种形式称为原发性皮质醇过多症,第二种形式称为继发性皮质醇过多症。过度和持久的皮质醇分泌还可能伴随应激相应,这可能导致抑郁症、高血糖症并抑制免疫系统。
本发明所述化合物抑制酶11-β-羟化酶(CYP11B1),并由于抑制皮质醇合成可用于预防、延缓或治疗柯兴综合症,和应激状态下过度和持久皮质醇分泌的生理和精神影响。因此,这些化合物可用于治疗或预防以下疾病:例如异位促肾上腺皮质(ACTH)激素综合症、肾上腺意外瘤、原发性色素性结节样肾上腺皮质病(PPNAD)和皮下粘液瘤(Carney complex)(CNC)、神经性厌食症、慢性酗酒、香烟、尼古丁和可卡因的戒断、外伤后的应激失调、中风后认知机能障碍和皮质醇介导的盐皮质素类过剩。
醛固酮合酶(Cyp11B2)和11-β-羟化酶(Cyp11B1)和芳香化酶(Cyp19)通过上述化合物的抑制可通过以下体外试验确定:
细胞系NCl-H295R由肾上腺皮质癌初始分离并已经通过促进甾体激素分泌和类固醇生成所需的关键酶的存在在文献中表征。这些包括Cyp11A(胆甾醇侧链切断)、Cyp11B1(类固醇11β-羟化酶)、Cyp11B2(醛固酮合成酶)、Cyp17(类固醇17α-羟化酶和/或17,20裂解酶)、Cyp19(芳香化酶)、Cyp21B2(类固醇21-羟化酶)和3β-HSD(羟甾醇脱氢酶)。这些细胞具有区域无差别的人胚胎肾上腺细胞的生理学特征,能够产生在成人肾上腺皮质的三个表现型区别区域中发现的各甾体激素。
在37℃的温度和95%空气/5%CO2加湿气氛中,将NCl-295R细胞(American Type Culture Collection,ATCC,Rockville,MD,USA)在75cm2细胞培养烧瓶中在Dulbecco′s Modified Eagle′Ham F-12介质(DME/F12)中培养,所述介质中添加有Ultroser SF血清(Soprachem,Cergy-Saint-Christophe,France)和胰岛素、铁传递蛋白、selenit(I-T-S,Becton Dickinson Biosiences,Franklin Lakes,NJ,USA)和抗生素。该细胞随后转移到24孔板上并且在DME/F12介质的存在下接种,所述介质中添加有0.1%牛血清蛋白以代替Ultroser SF血清。通过在添加有0.1%牛血清蛋白和测试化合物的DME/F12介质中,存在或不存在细胞激发剂的情况下培育细胞72小时来开始试验。测试化合物以0.2纳摩尔至20毫摩尔的浓度范围加入。血管紧张素II(10或100纳摩尔浓度)、钾离子(16毫摩尔)、毛喉素(10微摩尔)或两者组合作为细胞激发剂。细胞分泌到细胞培养介质中的醛固酮、皮质醇、皮质酮和雌二酮/雄甾酮可以使用得自市场的免疫试验并根据制造商使用说明使用特定单克隆抗体定量评价。
选定类固醇的分泌程度作为酶活性分别在存在或不存在测试化合物的条件下酶抑制作用的量度。化合物对剂量依赖型酶的抑制活性反映在IC50表征的抑制曲线上。活性测试化合物的IC50值通过一次线性回归分析产生以制定没有数据影响的抑制曲线。通过使用最小二乘法拟合样品原始数据的4-参数逻辑函数,产生了抑制曲线。函数如下所示:
Y=(d-a)/((1+(x/c)-b))+a
其中
a=最小值
b=斜率
c=IC50
d=最大值
x=抑制剂浓度
本发明化合物在约10-3-约10-10的最小浓度在体外体系中显示出抑制效果。
此处所述化合物的醛固酮降低效果可根据以下方案体内测试:
体重为125-150克的成年雄性Sprague Dawley大鼠在通常光照和温度条件下单独放置。在试验第一天的16:00,动物以1.0毫克/千克体重的剂量皮下注射库存ACTH产品(SYNACTEN-Depot,Novartis,Basel,CH)。扩大实验研究表明,在至少18小时的期间内,该ACTH剂量将血浆醛固酮和皮质酮分别显著增加了15倍和25倍。在第二天早上8:00,动物分成5个实验组,分别口服给予水或通过强饲法口服给药剂量为0.01-10毫克/千克的化合物。两小时后,在EDTA处理的Eppendorf容器中采集血液。通过离心血液得到血浆样品并在-20℃储存。刺激醛固酮分泌的另一方法在于:使体重为250-350克的成年雄性插管的Wistar大鼠低盐饮食48小时,然后在实验开始之前16小时以10毫克/千克皮下或腹膜内施加速尿。在开始实验之前2小时,可以重复施加速尿。扩大实验研究表明,在12-24小时内,这种处理导致血浆醛固酮浓度增加5-20倍。导管长期埋入动物的颈动脉,并使用AccuSampler等间隔取样0.2毫升血液(DiLab Europe,Lund,Sweden)。试验从以0.01-10毫克/千克的剂量范围口服测试化合物开始。在给药测试化合物之前1小时和给药后2、4、6、8、12、16和24小时使用AccuSampler采集血液。血样使用肝素抗凝聚并离心。
得自两个方案的血浆样品使用前述放射免疫测定测量类固醇含量。例如醛固酮的类固醇浓度的降低作为体内生物利用率和此处所述化合物酶抑制活性的量度。
使用此处所述化合物抑制醛固酮合酶对心脏损伤的降低可通过以下方案评价。该方案与Rocha等人在文献中所描述的方案(Endocrinology,Vol.141,pp 3871-3878,2000)基本相同。成年雄性Wistar大鼠单独关在笼中,并且在整个实验中给出0.9%盐水作为随意饮用的饮料。三天后,将大鼠分到三个给药方案中的一个。组1(具有8个动物的对照组)接受14天一氧化氮合酶抑制剂L-NAME(N-硝基-L-精氨酸甲酯,SIGMA,St.Louis,MO,USA)。在L-NAME处理的第11天,在各个动物皮下埋入仅仅含有盐水的微型渗透泵。第2组(具有8个动物的L-NAME/Ang II组)接受14天L-NAME,在L-NAME处理的第11天,在各个动物皮下植入含有Ang H的微型渗透泵。第3组(具有8个动物的L-NAME/Ang II/测试化合物组)进行与第2组类似的处理,只是以0.2-10毫克/千克大鼠体重的日剂量范围接受测试化合物。测试化合物溶于蒸馏水并通过强饲法口服给药;而第1组和第2组接受没有测试化合物的赋形剂。在L-NAME处理第14天时结束试验。L-NAME在含有饮用水的0.9%盐水中以60毫克/100毫升的浓度给药,其产生了约60毫克/千克的日摄取量。Ang II通过Alzet微型渗透泵(model 2001,Alza Corp,Palo Alto,CA,USA)给药。微型泵皮下植入到颈部。血管紧张素II(人,99%肽纯度)购自Sigma ChemicalCorp.,St.Louis,MO,USA并且以225微克/千克/天的剂量在盐水中给药。用于填充所述泵的Ang II浓度的计算基础为:a)制造商所提供的平均泵速;b)在植入所述泵之前动物的体重;和c)计划的剂量。在第14天时将大鼠处死。取出其心脏并以“面包切片”的方式贯穿心室/心房将其切片,由以下大体心脏区域产生三种样品:上部、中部和下部。样品在10%缓冲福尔马林中固定。切割出石蜡片并用苏木精/曙红染色。让一个对实验组情况一无所知的研究人员观察这些载玻片。对于每只大鼠,对得自三个大体心脏取样区域的各一片载玻片进行分析。分别评价心脏部位(左右心室和隔膜)。整个切片进行组织性评价心肌损伤的存在(不考虑严重程度),其迹象为肌细胞坏死、炎性细胞、出血和广泛组织瓦解。组织学数据的评价通过将第2组和第3组(即,使用或不使用测试化合物的条件下使用血管紧张素II)进行比较进行。样品的评价可在半数进行并可用记分表说明。
使用此处所述的化合物抑制醛固酮合酶降低血压和减少心脏损伤和肾病使用以下方案进行评价。试验在4周龄老雄性双转基因大鼠(dTGR)中进行,其过度表达人血管紧张素原和人肾素,由此产生高血压。年老的成对Sprague-Dawley(SD)大鼠用作非高血压对照动物。将动物分成实验组并接受试验化合物或赋形剂(对照组)3-4星期。动物喂食标准食物并在整个实验期间随意得到饮用水。使用植入遥测传感器监测心脏收缩和舒张压以及心律,其中动物自由和无限制地移动。每周将大鼠转移到代谢笼中一次,保持24小时,以测量24小时尿白蛋白排泄。在安氟醚(isofluran)麻醉下在处理开始和结束时通过超声波心动描记法确定心脏尺寸(左心房质量,末端舒张直径和膜壁厚度、隔膜厚度和缩短部分)和舒张填充(以短轴M-模式监测并且使用装有15MHz探针的商用超声心电图仪器表现组织多普勒)。在试验结束时处决动物,摘除肾和心脏以称重和进行免疫组织学评价(纤维化、巨噬细胞/T-细胞渗透,等等)。
为了在治疗的患者中达到希望的效果,本发明化合物可以口服给药或肠内给药,例如静脉内、腹膜内、肌内、直肠、皮下,或者直接将活性物质注入到组织或瘤的位置。术语患者包括温血动物和哺乳动物,例如人、灵长目动物、牛、狗、猫、马、羊、小鼠、大鼠和猪。该化合物可作为药物给药,或者加入到保证化合物长久释放的给药装置中。给药的物质的量可在较宽范围内变化并且代表全部有效剂量。根据治疗的患者或治疗的疾病和给药模式,每天有效物质的剂量可为约0.005-50毫克/千克体重,优选每天约0.05-5毫克/千克体重。
对于口服给药,该化合物可以配制成固体或液体药物形式,例如胶囊、丸剂、片剂、包衣片剂、颗粒剂、粉剂、溶液、悬浮液或乳剂。固体药物形式可为填充活性成分和赋形剂的普通硬明胶胶囊,赋形剂例如润滑剂和填料,例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉。另一给药形式为本发明活性物质的片剂。使用例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉的常规片剂赋形剂,和选自阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶的粘合剂、例如马铃薯淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)的崩解剂和例如硬脂酸或硬脂酸镁的润滑剂混合,可以进行压片。
适于软明胶胶囊的赋形剂的例子为植物油、蜡、脂肪、半固态和液态多元醇等等。
适于制备溶液和糖浆的赋形剂的例子为水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
对于直肠给药,化合物可配制成固体或液体药物形式,例如栓剂。适于栓剂的赋形剂的例子为天然或硬化油、蜡、脂肪、半液态或液态多元醇等等。
对于肠胃外给药,该化合物可以以活性成分可注射的量配制成液体或悬浮液。制剂中通常包括生理学可耐受的无菌溶剂,其可包括油包水乳液、有或没有表面活性剂,以及其它药学上可接受的赋形剂。可用于这种制剂的油类包括石蜡和植物、动物或合成来源的甘油三酯例如花生油、豆油和矿物油。可注射溶液通常包括液体载体,例如优选水、盐水、葡萄糖或相关糖溶液、乙醇和二醇,例如丙二醇或聚乙二醇。
如果制剂能够使得活性成分持久释放,则物质可作为透皮贴片体系、长效注射剂或植入片给药。活性物质可以压缩成粒剂或窄圆柱体并可皮下给药或作为长效注射剂或植入片肌内注射。
药品中还可另外包括防腐剂、增溶剂、增粘剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、加香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。其中还可包括其它治疗有效的物质。
本发明此处所述化合物容许以下使用方法:
-作为产品或试剂盒形式的治疗组合,其由包括此处所述化合物游离形式或药学上可使用的盐的形式的各个组分,和至少一种药物形式(其活性成分具有降血压、影响收缩力、抗糖尿病、减少肥胖或降脂作用)组成,这些组分能够同时或连续使用。该产品和试剂盒可包括使用说明书。
-组合使用方法,例如治疗有效量的游离或药学上可用盐形式的此处所述化合物和具有降血压、影响收缩力、抗糖尿病、减少肥胖或降脂作用的第二活性成分同时或顺序使用。
此处所述化合物及其药学上可用盐可以与以下组合使用:
(i)一种或多种降血压活性成分,例如:
-肾素抑制剂例如阿利吉仑;
-血管紧张素II受体阻断剂,例如坎地沙坦、伊贝沙坦、奥美沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦等;
-ACE抑制剂,例如喹那普利、雷米普利、群多普利、赖诺普利、卡托普利、依那普利等;
-钙拮抗剂,例如尼非地平、尼卡地平、维拉帕米、伊拉地平、尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、地尔硫卓、芬地林、氟桂利嗪、哌克昔林、加洛帕米等等;
-利尿剂,例如双氢氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、氨氯吡脒、布美他尼、苄噻嗪、依他尼酸、速尿、茚达立酮、美托拉宗、氨苯喋啶、氯噻酮等等;
-醛固酮受体阻断剂,例如螺甾内酯、依普利酮;
-内皮素受体阻断剂,例如波生坦;
-磷酸二酯酶抑制剂,例如氨利酮、西地那非;
-直接血管扩张剂,例如双肼酞嗪、米诺地尔、吡那地尔、二氮嗪、硝普盐、氟司喹南等等;
-α和β受体阻断剂,例如芬托拉明、苯氧苯扎明、哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪、卡维地洛、氨酰心安、美多心安、萘羟心安、心得安、噻吗洛尔、卡替洛尔等等;
-中性肽链内切酶(NEP)抑制剂;
-交感神经阻滞药,例如甲基多巴、可乐定、胍那苄、利血平
(ii)一种或多种具有影响收缩力活性的药剂,例如
-强心苷,例如地高辛;
-β-受体激动剂,例如多巴酚丁安
-甲状腺激素,例如甲状腺素
(iii)一种或多种具有抗糖尿病活性的药物,例如
-胰岛素,例如门冬胰岛素、人胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素以及其它快速、中效和长效胰岛素衍生物和组合;
-胰岛素敏化剂,例如罗格列酮、匹格列酮;
-磺酰脲类,例如格列关脲、氯磺丙脲、格列甲嗪、优降糖等等;
-缩二胍,例如二甲双胍;
-葡糖苷酶抑制剂,例如阿卡波糖、米格列醇;
-美格列奈类药物,例如瑞格列奈、那格列奈;
(iv)一种或多种减少肥胖组分,例如
-脂肪酶抑制剂,例如奥利司他;
-食欲抑制剂,例如西布茶明、苯丁胺;
(v)一种或多种降脂活性组分,例如
-HMG-CoA还原酶抑制剂,例如洛伐他汀、氟伐地汀、帕伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀等等;
-贝特类衍生物,例如非诺贝特、吉非贝齐等等;
-胆汁酸结合活性组分,例如考来替泊、考来烯胺、考来维仑;
-胆固醇吸收抑制剂,例如依泽替米贝;
-烟酸,例如烟酸
以及适于治疗人类和动物体内与糖尿病或肾疾病比如急性或慢性肾衰竭相关的高血压、心力衰竭或血管疾病的其它药物。这些联合可以单独使用或在含有多个组分的制剂中使用。
当前所述化合物及其药学上可接受的盐可以与以下组合使用:
(i)诊断测试系统,其允许定量测定血浆肾素浓度(PRC)
(ii)诊断测试系统,其允许定量测定血浆醛固酮浓度(PAC)
(iii)诊断测试系统,其允许定量测定血浆肾素活性(PRA)
(iv)诊断测试系统,其允许定量测定血浆醛固酮/肾素浓度比(ARC)
(v)诊断测试系统,其允许定量测定血浆醛固酮/肾素活性比(ARR)
(vi)诊断测试系统,其允许定量测定血浆皮质醇浓度(PCC)
这种诊断测试系统和治疗的组合可以单独使用或者与单独组分在制剂中使用。
以下实施例用于说明本发明。所有温度用℃表示,压力用毫巴表示。除非另有说明,反应在室温下进行。缩写“Rf=xx(A)”是指例如溶剂体系A中发现的Rf具有值xx。各个溶剂之间的比例总是以体积表示。最终产品和中间体的化学名称使用AutoNom 2000(自动命名法)程序产生。
HPLC在Hypesil BDS C-18(5微米)上递减;柱:4×125毫米:在10分钟+2分钟(1毫升/分钟)95%水*/5%乙腈*至0%水*/100%乙腈*。
*含有0.1%三氟乙酸
使用以下缩写:
Rf在薄层色谱中物质从起点迁移的距离与溶剂从起点迁移的距离的比例
Rt物质在HPLC的保留时间(分钟)
m.p.熔点(温度)
实施例1
(R或S)4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲腈
通过Chiralpak AD-H柱(5微米,250×20毫米)使用流速为50毫升/分钟的70∶30∶0.1的庚烷/乙醇/二乙胺作为流动相制备性分离(消旋)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲腈的对映体。为了确定光学纯度,使用以流速为1毫升/分钟的70∶30∶0.1的庚烷/乙醇/二乙胺作为流动相的Chiralpak AD-H柱(5微米,250×20毫米)。第二流出对映体真空浓缩,以白色固体得到标题化合物。Rt=15.6。
起始材料如下制备:
a)(消旋)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲腈
1.74毫摩尔N-叔丁基-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲酰胺盐酸盐和1.4毫升亚硫酰氯在30毫升氯仿的溶液在回流下搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温并蒸发。残余物在二氯甲烷中吸收并与饱和碳酸氢钠水溶液混合。分离有机相并将水相用二氯甲烷萃取(2×)。合并的有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。然后残余物进行快速色谱(SiO2,60F),所得固体在1∶1的乙醚和甲基叔丁醚中搅拌,过滤并干燥。以米黄色固体得到标题化合物。Rf=0.37(甲苯∶甲醇=85∶15)。Rt=4.88。
b)N-叔丁基-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲酰胺盐酸盐
1.79毫摩尔N-叔丁基-4-(5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲酰胺盐酸盐在8毫升乙醇中的溶液与270毫克10%Pd/C混合,然后将反应混合物在大气压力下在20-25℃氢化8小时。反应混合物通过过滤澄清并蒸发滤液。以褐色固体得到粗品标题化合物。Rf=0.35(甲苯∶甲醇=85∶15)。Rt=5.54。
c)N-叔丁基-4-(5,6-二氢-咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲酰胺盐酸盐
1.85毫摩尔N-叔丁基-4-(8-羟基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲酰胺在6毫升2M盐酸的溶液在50℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温,并用饱和碳酸氢钠水溶液将pH小心调节到8。水相用二氯甲烷萃取(3×)-合并的有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。以灰色固体得到粗标题化合物。Rt=5.54。
d)N-叔丁基-4-(8-羟基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲酰胺
在-78℃,将11.6毫升正丁基锂(己烷中1.6M)滴加到4.250毫摩尔4-溴-N-叔丁基苯甲酰胺在200毫升四氢呋喃的溶液中。90分钟后,滴加6.00毫摩尔6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡啶-8-酮[51907-18-7]在4毫升四氢呋喃中的溶液。反应混合物在-78℃搅拌1小时并在室温下搅拌2小时,然后使用饱和氯化铵溶液猝灭。分离有机相并将水相用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱(SiO2,60F)从残余物中以黄色固体得到标题化合物。Rf=0.16(二氯甲烷∶甲醇=95∶5)。Rt=4.96。
根据实施例1中所述类似的方式制备了以下化合物。
实施例2
1-[5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)噻唑-2-基]乙酮
由1-[5-(8-羟基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)噻唑-2-基]乙酮制备。
起始材料如下制备:
a)1-[5-(8-羟基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)噻唑-2-基]乙酮
在室温下将5毫升浓盐酸滴加到0.31克8-[2-(1,1-二甲氧基乙基)噻唑-5-基]-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-醇和20毫升1∶1的丙酮/水的溶液中,并将混合物搅拌2小时。将反应混合物蒸发-残余物与饱和碳酸钠水溶液混合并用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机相通过硫酸钠干燥并蒸发。根据Rf通过快速色谱(SiO2,60F)从残余物中得到标题化合物。
b)8-[2-(1,1-二甲氧基乙基)噻唑-5-基]-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-醇
在-78℃,将1.63毫升正丁基锂(己烷中1.6M)滴加到0.41克2-(1,1-二甲氧基乙基)噻唑[200440-13-7]在15毫升四氢呋喃的溶液中。40分钟后,滴加0.35克6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡啶-8-酮[426219-51-4]在10毫升四氢呋喃中的溶液。反应混合物搅拌1.5小时并倒在饱和氯化铵水溶液中,并用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机相用盐水洗涤,通过硫酸钠干燥并蒸发。根据Rf通过快速色谱(SiO2,60F)从残余物中得到标题化合物。
3. 8-苯并[b]-噻吩-3-基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
4. 8-苯并呋喃-3-基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
5. 8-苯并[b]-噻吩-2-基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
6. 8-(2-甲基苯并[b]-噻吩-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
7. 8-(3-甲基苯并[b]-噻吩-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
8. 8-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
9. 8-(4-氟-苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
10. 8-(4-氯-苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
11. 8-(4-溴-苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
12. 8-(4-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
13. 8-(4-三氟甲氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
14. 8-(4-三甲基硅烷基-苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
15. 8-(3,4-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
16. 8-(3,4-二氯-苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
17. 8-吡啶-4-基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
18. 2-氟-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲腈
19. 2-甲基-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲腈
20. 3-甲基-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲腈
21. 3-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲腈
22. 2-氟-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲腈
23. 8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
24. 8-(4-甲氧基-苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
25. 8-对甲苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
26. 8-(3-溴-苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
27. 8-(3-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
28. 8-(4-噻吩-2-基-苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
29. 8-(3-噻吩-2-基-苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
30. 3-氟-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲腈
31. 1,3-二甲基-5′,6′,7′,8′-四氢-[6,8′]二[咪唑并[1,5-a]吡啶基]
32. 8-苯并[b]-噻吩-5-基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶
33. 4-(3-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-苯甲腈
在-40℃,0.63毫升正丁基锂(己烷中1.6M)滴加到1.0毫摩尔4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲腈(实施例1a)在10毫升四氢呋喃的溶液中。15分钟后,滴加1.0毫摩尔甲基碘在10毫升四氢呋喃的溶液。反应混合物搅拌1.5小时然后倒在饱和氯化铵水溶液中,并用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机相用盐水洗涤,通过硫酸钠干燥并蒸发。根据Rf通过快速色谱(SiO2,60F)从残余物中得到标题化合物。
34.4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-苯甲腈
在0℃,1.4毫升正丁基锂(己烷中1.6M)滴加到0.33毫升二异丙胺和4毫升四氢呋喃的溶液中。然后在-78℃将所得溶液滴加到2.0毫摩尔
4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)苯甲腈(实施例1a)在20毫升四氢呋喃的溶液中。30分钟后,滴加2.0毫摩尔甲基碘在20毫升四氢呋喃的溶液。反应混合物搅拌30分钟,然后加热到室温,倒在饱和氯化铵水溶液中,并用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机相用盐水洗涤,通过硫酸钠干燥并蒸发。根据Rf通过快速色谱(SiO2,60F)从残余物中得到标题化合物。
Claims (14)
1.通式(I)化合物:
其中
X为N;
Y为C;
Z为键;
Ra)为氢;或
b)为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素或三氟甲基;
R1为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基-C0-C4-烷基或不饱和杂环基-C0-C4-烷基,其中所述基团未被取代或者被1-4个以下取代基取代:C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基、C0-C8烷基羰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基-C0-C4-烷氧羰基、芳基、氰基、卤素、杂环基、氧代、三氟甲氧基、三氟甲基或三-C1-C4-烷基甲硅烷基;
R2a)为氢;或
b)为C1-C8烷基、C3-C8-环烷基、卤素、羧基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧羰基-C1-C4-烷基、C0-C4-烷基羰基、芳基-C0-C4-烷基或不饱和杂环基-C1-C4-烷基,其中所述基团未被取代或者被1-4个以下取代基取代:C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基、C0-C8烷基羰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基-C0-C4-烷氧羰基、芳基、氰基、卤素、杂环基、氧代、三氟甲氧基、三氟甲基或三-C1-C4-烷基甲硅烷基;
n为0、1或2;
以及其盐、前药或其中一个或多个原子被其稳定的非放射性同位素替代的化合物,特别是药学上可用的盐,
其中,如果R2为氢,则R1不是萘基或咔唑基。
2.根据权利要求1的化合物,其特征在于其相应于通式(Ia)和(Ib),
其中取代基R、R1、R2和n的定义如根据权利要求1的通式(I)化合物所定义并且*表示不对称碳原子。
3.根据权利要求1或2的化合物,其中R为氢或C1-C8烷基,特别优选氢或甲基。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物,其中R1为芳基或不饱和杂环基,特别优选任选单或二取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、吲哚基、苯基、吡咯基、噻唑基、噻吩基或唑基。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物,其中R2为氢、卤素、C1-C8烷基或芳基-C1-C4-烷基。
6.根据权利要求1的化合物,其中n为0或1。
7.根据权利要求2的化合物,其中
R为氢或C1-C8烷基;
R1为芳基或不饱和杂环基,在每种情况下任选被卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、三甲基硅烷基、杂环基或C1-C8-烷基羰基取代;并且
R2为氢、卤素、C1-C8烷基或芳基-C1-C4-烷基。
8.根据权利要求1-7中任意一项的通式(I)化合物用于制备药物的用途。
9.根据权利要求1-7中任意一项的通式(I)化合物用于制备人类药物的用途,用于预防、延缓或治疗高醛固酮症引起或部分由高醛固酮症引起的病理状态。
10.根据权利要求1-7中任意一项的通式(I)化合物用于制备人类药物的用途,用于预防、延缓或治疗过量皮质醇释放引起或部分由过量皮质醇释放引起的病理状态。
11.用于预防、延缓或治疗高醛固酮症引起或部分由高醛固酮症引起的病理状态的方法,其包括使用治疗有效量的根据权利要求1-7中任意一项的通式(I)化合物。
12.用于预防、延缓或治疗过量皮质醇释放引起或部分由过量皮质醇释放引起的病理状态的方法,其包括使用治疗有效量的根据权利要求1-7中任意一项的通式(I)化合物。
13.含有根据权利要求1-7中任意一项的通式(I)化合物和常规赋形剂的药物。
14.产品或试剂盒形式的药物组合,其由以下单独组分组成:a)根据权利要求1-7中任意一项的通式(I)化合物,和b)活性组分具有降血压、影响收缩力、新陈代谢或降脂作用的至少一种药物形式。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH9152004 | 2004-05-28 | ||
CH915/04 | 2004-05-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1960991A true CN1960991A (zh) | 2007-05-09 |
Family
ID=34968588
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2005800170603A Pending CN1968930A (zh) | 2004-05-28 | 2005-05-27 | 作为芳化酶抑制剂的双环含氮杂环 |
CNA2005800173175A Pending CN1960991A (zh) | 2004-05-28 | 2005-05-27 | 用作醛固酮合酶抑制剂的四氢咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2005800170603A Pending CN1968930A (zh) | 2004-05-28 | 2005-05-27 | 作为芳化酶抑制剂的双环含氮杂环 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8680079B2 (zh) |
EP (2) | EP1749005A1 (zh) |
JP (2) | JP2008500997A (zh) |
CN (2) | CN1968930A (zh) |
AR (2) | AR049125A1 (zh) |
BR (2) | BRPI0511621A (zh) |
CA (2) | CA2568163A1 (zh) |
IL (2) | IL179406A0 (zh) |
TW (2) | TW200612947A (zh) |
WO (2) | WO2005118581A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102712589A (zh) * | 2009-11-17 | 2012-10-03 | 诺瓦提斯公司 | 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基-吡啶衍生物 |
CN103958478A (zh) * | 2011-11-30 | 2014-07-30 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新双环二氢异喹啉-1-酮衍生物 |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200612947A (en) | 2004-05-28 | 2006-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
TW200617010A (en) * | 2004-07-09 | 2006-06-01 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
TW200804378A (en) * | 2005-12-09 | 2008-01-16 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
AR060225A1 (es) * | 2006-03-31 | 2008-06-04 | Speedel Experimenta Ag | Proceso para preparar 6,7- dihidro-5h-imidazo (1,5-a) piridin -8- ona |
EP1842543A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-10 | Speedel Pharma AG | Pharmaceutical composition coprising an aldosterone synthase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist |
TW200813071A (en) | 2006-04-12 | 2008-03-16 | Speedel Experimenta Ag | Spiro-imidazo compounds |
TW200808813A (en) * | 2006-04-12 | 2008-02-16 | Speedel Experimenta Ag | Imidazo compounds |
TW200808812A (en) * | 2006-04-12 | 2008-02-16 | Speedel Experimenta Ag | Imidazo compounds |
NZ590795A (en) * | 2008-07-24 | 2012-11-30 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Pyripyropene a biosynthetic gene |
CA2742964C (en) * | 2008-11-07 | 2020-07-07 | University Of Sheffield | Medicament and method of diagnosis |
NZ596159A (en) | 2009-05-13 | 2014-03-28 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Process for producing pyripyropene derivatives |
EA019511B1 (ru) | 2009-05-28 | 2014-04-30 | Новартис Аг | Замещенные производные аминопропионовой кислоты в качестве ингибиторов неприлизина |
MA33364B1 (fr) | 2009-05-28 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Dérivés aminobutyriques substitués en tant qu'inhibiteurs de néprilysine |
JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
UA111151C2 (uk) | 2010-03-01 | 2016-04-11 | Мейдзі Сейка Фарма Ко., Лтд. | Спосіб одержання похідних пірипіропену |
US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
CA2841117A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Novartis Ag | 1,2-disubstituted-4-benzylamino-piperidinyl derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis in high triglyceride subjects |
UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
SI2956464T1 (en) | 2013-02-14 | 2018-08-31 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as NEP inhibitors (neutral endopeptidases) |
SG11201600211XA (en) | 2013-07-25 | 2016-02-26 | Novartis Ag | Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure |
UY35671A (es) | 2013-07-25 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Bioconjugados de polipéptidos de apelina sintética |
CA2915788A1 (en) * | 2013-10-17 | 2015-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New phenyl-dihydropyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
CN105593212B (zh) * | 2013-10-17 | 2019-06-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为醛固酮合酶抑制剂的苯基-二氢吡啶衍生物 |
CA2918195A1 (en) * | 2013-10-17 | 2015-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenyl-dihydropyridine derivatives as inhibitors of aldosterone synthase |
MA41580A (fr) | 2015-01-23 | 2017-11-29 | Novartis Ag | Conjugués d'acides gras de l'apeline synthétique présentant une demi-vie améliorée |
JOP20190086A1 (ar) | 2016-10-21 | 2019-04-18 | Novartis Ag | مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب |
CN110582278B (zh) | 2017-03-10 | 2023-04-18 | 伊姆贝拉神经疗法公司 | 药物组合物及其用途 |
UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
EP3887388A1 (en) | 2018-11-27 | 2021-10-06 | Novartis AG | Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders |
UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
JP2022507958A (ja) | 2018-11-27 | 2022-01-18 | ノバルティス アーゲー | 代謝障害の治療用のプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(pcsk9)阻害薬としての環状四量体化合物 |
TW202333563A (zh) | 2021-11-12 | 2023-09-01 | 瑞士商諾華公司 | 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物 |
AR127698A1 (es) | 2021-11-23 | 2024-02-21 | Novartis Ag | Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4617307A (en) * | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
US4889861A (en) * | 1982-12-21 | 1989-12-26 | Ciba-Geigy Corp. | Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors |
JPH0670064B2 (ja) | 1986-12-08 | 1994-09-07 | 三井石油化学工業株式会社 | 二環性イミダゾ−ル誘導体 |
GB8820730D0 (en) * | 1988-09-02 | 1988-10-05 | Erba Carlo Spa | Substituted 5 6 7 8-tetrahydroimidazo/1.5-a/pyridines & process for their preparation |
US5057521A (en) | 1988-10-26 | 1991-10-15 | Ciba-Geigy Corporation | Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism |
CA2026792A1 (en) * | 1989-11-01 | 1991-05-02 | Michael N. Greco | (6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1h-benzotriazole derivatives |
DK0625155T3 (da) * | 1992-01-27 | 2001-11-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrroloimidazolyl- og imidazopyridinyl-substituerede 1H-benzimidazolderivater som aromataseinhibitorer |
US5763611A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-09 | The Procter & Gamble Company | Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
AU6015796A (en) * | 1995-06-14 | 1997-01-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused imidazole derivatives and medicinal composition thereof |
JPH0971586A (ja) * | 1995-09-07 | 1997-03-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規な二環性縮合イミダゾール誘導体 |
US6333335B1 (en) * | 1999-07-23 | 2001-12-25 | Merck & Co., Inc. | Phenyl-protein transferase inhibitors |
JP2001151696A (ja) * | 1999-11-22 | 2001-06-05 | Keiko Tanaka | アクチニジンから造る腫瘍の増殖ならびに転移抑制酵素と異質なたんぱく細胞の除去剤 |
CN1329394C (zh) * | 2000-11-17 | 2007-08-01 | 武田药品工业株式会社 | 新咪唑衍生物、其制备方法及其用途 |
TW200612947A (en) | 2004-05-28 | 2006-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
AR050251A1 (es) | 2004-05-28 | 2006-10-11 | Speedel Experimenta Ag | Compuestos heterociclicos con nitrogeno heteroatomico y composicion farmaceutica en base al compuesto |
US7612088B2 (en) | 2004-05-28 | 2009-11-03 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic compounds and their use as aldosterone synthase inhibitors |
TW200716105A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Imidazole compounds |
TW200716634A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
TW200808813A (en) | 2006-04-12 | 2008-02-16 | Speedel Experimenta Ag | Imidazo compounds |
TW200813071A (en) | 2006-04-12 | 2008-03-16 | Speedel Experimenta Ag | Spiro-imidazo compounds |
TW200808812A (en) | 2006-04-12 | 2008-02-16 | Speedel Experimenta Ag | Imidazo compounds |
-
2005
- 2005-05-27 TW TW094117477A patent/TW200612947A/zh unknown
- 2005-05-27 WO PCT/EP2005/052419 patent/WO2005118581A1/en not_active Application Discontinuation
- 2005-05-27 EP EP05752767A patent/EP1749005A1/en not_active Withdrawn
- 2005-05-27 WO PCT/EP2005/052416 patent/WO2005118540A2/en not_active Application Discontinuation
- 2005-05-27 US US11/597,623 patent/US8680079B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-27 EP EP05747969A patent/EP1765777A2/en not_active Withdrawn
- 2005-05-27 US US11/597,585 patent/US20080076784A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-27 CA CA002568163A patent/CA2568163A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-27 CN CNA2005800170603A patent/CN1968930A/zh active Pending
- 2005-05-27 CN CNA2005800173175A patent/CN1960991A/zh active Pending
- 2005-05-27 JP JP2007513939A patent/JP2008500997A/ja active Pending
- 2005-05-27 AR ARP050102196A patent/AR049125A1/es unknown
- 2005-05-27 TW TW094117480A patent/TW200616623A/zh unknown
- 2005-05-27 CA CA002568159A patent/CA2568159A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-27 AR ARP050102199A patent/AR049126A1/es unknown
- 2005-05-27 BR BRPI0511621-0A patent/BRPI0511621A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-05-27 JP JP2007513942A patent/JP5179174B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-27 BR BRPI0510409-2A patent/BRPI0510409A/pt not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-20 IL IL179406A patent/IL179406A0/en unknown
- 2006-11-20 IL IL179408A patent/IL179408A0/en unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102712589A (zh) * | 2009-11-17 | 2012-10-03 | 诺瓦提斯公司 | 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基-吡啶衍生物 |
CN102712589B (zh) * | 2009-11-17 | 2015-05-13 | 诺华股份有限公司 | 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基-吡啶衍生物 |
CN103958478A (zh) * | 2011-11-30 | 2014-07-30 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新双环二氢异喹啉-1-酮衍生物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2005118581A1 (en) | 2005-12-15 |
IL179408A0 (en) | 2007-05-15 |
WO2005118540A3 (en) | 2006-02-02 |
BRPI0511621A (pt) | 2008-01-02 |
IL179406A0 (en) | 2007-05-15 |
JP2008501000A (ja) | 2008-01-17 |
US8680079B2 (en) | 2014-03-25 |
EP1765777A2 (en) | 2007-03-28 |
TW200616623A (en) | 2006-06-01 |
AR049126A1 (es) | 2006-06-28 |
WO2005118540A2 (en) | 2005-12-15 |
CA2568163A1 (en) | 2005-12-15 |
US20070225232A1 (en) | 2007-09-27 |
AR049125A1 (es) | 2006-06-28 |
US20080076784A1 (en) | 2008-03-27 |
JP5179174B2 (ja) | 2013-04-10 |
EP1749005A1 (en) | 2007-02-07 |
BRPI0510409A (pt) | 2007-10-23 |
JP2008500997A (ja) | 2008-01-17 |
CA2568159A1 (en) | 2005-12-15 |
CN1968930A (zh) | 2007-05-23 |
TW200612947A (en) | 2006-05-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1960991A (zh) | 用作醛固酮合酶抑制剂的四氢咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物 | |
CN1956987A (zh) | 杂环化合物及其作为醛固酮合酶抑制剂的应用 | |
CN101421279B (zh) | 咪唑化合物 | |
JP6741704B2 (ja) | ナトリウムチャネルの調節剤としてのピリドンアミド | |
CN1137125C (zh) | 稠合的1,2,4-噻二嗪衍生物、其制备方法和用途 | |
CN101415716B (zh) | 作为醛固酮合酶抑制剂的稠合咪唑衍生物 | |
JP5165558B2 (ja) | アルドステロンシンターゼ阻害剤としての複素環スピロ化合物 | |
AU2018271110A1 (en) | Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels | |
CN1431902A (zh) | 抗高血压剂与抗血管生成剂的治疗组合物 | |
JP5007299B2 (ja) | アルドステロンシンターゼ阻害剤としての複素環スピロ化合物 | |
CN101326184A (zh) | 二杂环咪唑基化合物 | |
WO2006005726A2 (en) | Heterocyclic compounds | |
CN1106387C (zh) | 抑制pdeiv的2-氰基亚氨基咪唑衍生物 | |
CN1893948A (zh) | 蕈毒碱性乙酰胆碱受体拮抗剂 | |
CN1264384A (zh) | 稠合1,2,4-噻二嗪衍生物及其制备方法和用途 | |
JP2008542333A (ja) | アルドステロンシンターゼ阻害剤としての縮合イミダゾール誘導体及びその使用 | |
CN1534026A (zh) | 新型作为酪氨酸激酶抑制剂的稠合的喹唑啉衍生物 | |
JP6378404B2 (ja) | 新規化合物 | |
CN1332740A (zh) | 用于抗抑郁疗法的5-ht1拮抗剂 | |
JP2005524696A (ja) | Nr2bレセプターアンタゴニストとしての3,4−ジヒドロキノリン−2(1h)−オン化合物。 | |
JP2016506918A (ja) | イソメテプテン異性体 | |
CN1110497C (zh) | 双-或三氮杂-螺旋[4,5]癸烷衍生物 | |
CN1642557A (zh) | 醛固酮受体拮抗剂与烟酸或烟酸衍生物的组合 | |
CN1303085C (zh) | C6-和c9-取代的异噁唑啉衍生物和它们作为抗抑郁药的用途 | |
CN1069317C (zh) | 用作脑啡肽酶抑制剂的新的1,2-二氢化茚-2-巯基乙酰胺二硫化物衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20070509 |