CN1431902A - 抗高血压剂与抗血管生成剂的治疗组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗－血管生成剂与抗－高血压剂的组合物在制备治疗温血哺乳动物，如人与血管生成有关的疾病状况的药剂中的用途。本发明还涉及含抗－血管生成剂与抗－高血压剂的药物组合物，其试剂盒，及治疗与血管生成有关的疾病状况的方法，该方法包括给予温血哺乳动物，如人有效量的抗－血管生成剂与抗－高血压剂的组合物。

Description

抗高血压剂与抗血管生成剂的治疗组合物
本发明涉及一种通过给予抗-血管生成剂与抗-高血压剂来治疗与血管生成有关的疾病状况的方法，一种含抗-血管生成剂与抗-高血压剂的药物组合物，一种含抗-血管生成剂与抗-高血压剂的试剂盒，及抗-血管生成剂与抗-高血压剂在制备用于在温血动物，如人中产生抗-血管生成作用的药剂中的用途。
血管生成，即形成新血管的过程，在各种正常过程，包括胚胎发育，伤口愈合及女性生殖功能的若干组成部分中起着重要的作用。然而，不良的或病理性的血管生成与多种疾病状况，包括糖尿病性视网膜病，牛皮癣，癌症，类风湿性关节炎，动脉粥样硬化，卡波济氏肉瘤及血管瘤均有关(Fan等，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。
血管生成是经由内皮细胞生长的促进而被刺激的。人们已经鉴定了若干具有体外内皮细胞生长促进活性的多肽，包括酸性和碱性的成纤维细胞生长因子(aFGF&bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。由于其受体的限制性表达，与FGF相比，VEGF的生长因子活性对于内皮细胞是相对特异性的。现有证据表明，VEGF是正常和病理性血管生成(Jakeman等，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等，1995，BreastCancer Research and Treatment，36：139-155)及血管渗透性(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的一种重要的刺激剂。血管渗透性的改变对正常和病理性的生理过程起着重要的作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等，1993，Cancer and MetastasisReviews，12：303-324)。
因而VEGF活性的拮抗作用对于多种与血管生成和/或血管渗透性增加有关的疾病状况均是非常有益的，如癌症，糖尿病，牛皮癣，类风湿性关节炎，卡波济氏肉瘤，血管瘤，急性和慢性肾病，动脉粥样硬化，动脉再狭窄，自身免疫性疾病，急性炎症，过多瘢痕的形成和粘连，子宫内膜异位，机能障碍性子宫出血和伴有视网膜血管增殖的眼病。例如，通过VEGF与抗体的螯合作用拮抗VEGF，从而抑制肿瘤的生长(Kim等，1993，Nature 362：841-844)。
VEGF可结合具有内在酪氨酸激酶活性的受体，一种所谓的受体酪氨酸激酶(RTK)。RTKs在通过细胞质膜传递生物化学信号中起着重要的作用。这些跨膜分子是由细胞外的配体-结合域组成的，其通过质膜中的节段与细胞内的酪氨酸激酶域相连。配体与受体的结合可刺激受体-相关酪氨酸激酶的活性，从而导致受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些改变可引发导致各种细胞应答的信号级联放大。迄今为止，根据氨基酸序列的同源性至少已经鉴定了19个不同的RTK亚族。这些亚族的其中一个是由fms-样酪氨酸激酶受体，Flt或Flt1，该激酶插入到含受体的域中，KDR(也称为Flk-1)，和其它fms-样酪氨酸激酶受体，Flt4组成的。这些相关的RTKs，Flt和KDR中的两种，可以高亲和力与VEGF结合(De-Vries等，1992，Science 255：989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF与在异源细胞中表达的这些受体的结合与细胞蛋白和钙助熔剂的酪氨酸磷酸化状态的改变有关。
国际专利申请WO97/22596，WO97/30035，WO97/32856，WO97/34876，WO97/42187，WO98/13354，WO98/13350，WO99/10349，WO00/21955和WO00/47212中描述了作为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的化合物。
严格控制正常哺乳动物的血压。这是在各种介质复杂的相互作用的帮助下进行的，并维持其作用的平衡。该系统是这样的，即如果其中一个介质的水平发生改变，那么它可被其它的介质所代偿，这样即可维持正常的血压。(有关维持血压系统的文章，读者可参阅：Guyton等，1972，Annual Review of Physiology 34，13-46；和Quan等，1997，Pacing andClinical Electrophysiology 20，764-774)。严格控制血压是非常重要的，这是因为血压过高，高血压可成为各种心血管病，如中风，急性心肌梗塞，和肾衰竭的基础。
许多分离出来的，可在体外对血管发挥作用的物质也可在体内对血压产生作用。然而，由于血压控制的特性，其体内作用经常被代偿，从而使血压维持正常。
据报道，VEGF和FGF可对血管紧张产生急性作用。VEGF可在体外扩张狗的冠状动脉(Ku等，1993，Am J Physiol 265：H585-H592)并诱导有意识大鼠的低血压(Yang等，1996，J Cardiovasc Pharmacol27：838-844)。然而，体内的这些作用仅仅是暂时的。Yang等观察到，即使对有意识的大鼠使用非常大剂量的VEGF(250μg/kg)，在20分钟内，血压也会恢复到正常的水平，而使用较低剂量时，血压则会更快地恢复到正常水平。Boussairi等已经观察到，当将bFGF给予麻醉大鼠时，可产生相似的作用，在加入15μg/kg bFGF后的30分钟内，血压恢复到正常水平(J Cardiovasc Pharmacol 1994 23：99-102)。这些研究表明，快速减敏性(或脱敏作用)可使下列生长因子的给药量迅速增加。因而，进一步给予生长因子对血压没有作用。
据报道，FGF和VEGF诱导的血管舒张至少部分取决于一氧化氮(NO)的释放，其也被称作内皮衍生的松弛因子(EDRF)，(Morbidelli等，1996，Am J Physiol 270：H411-H415和Wu等，1996，Am J Physiol271：H1087-H1093)。
在国际专利申请WO98/28006中，描述了一种治疗孕妇高血压病症的方法，该方法包括给予孕妇治疗量的物质，其可调节VEGF的量和/或活性。在国际专利申请WO00/13703中描述了一种治疗高血压的方法，包括给予患者有效量的血管生成因子，如VEGF，或其激动剂。
然而将高水平的VEGF给予有意识的大鼠仅可暂时降低血压，由于快速减敏性，使得这种作用不能维持，我们惊奇地发现，当多次，特别是长期给予VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂时，可持续增加大鼠的血压。因而，本发明涉及可在温血哺乳动物，如人中产生抗血管生成作用，又不会引起高血压的方法。
因而按照本发明提供一种治疗与血管生成有关的疾病状况的方法，包括给予温血动物，如人有效量的抗-血管生成剂与抗-高血压剂的组合物。
按照本发明的另一特征提供抗-血管生成剂与抗-高血压剂的组合物在制备治疗温血哺乳动物，如人与血管生成有关的疾病状况的药剂中的用途。
按照本发明的另一个特征提供一种含抗-血管生成剂与抗-高血压剂的药物组合物，其可用于治疗温血哺乳动物，如人与血管生成有关的疾病状况。
按照本发明的另一个方面提供一种在温血动物，如人中产生一种抗-血管生成作用和/或血管渗透性降低作用的方法，包括给予所述动物有效量的抗-血管生成剂与抗-高血压剂的组合物。
按照本发明的另一个方面提供抗-血管生成剂与抗-高血压剂的组合物在制备用于在温血哺乳动物，如人中产生一种抗-血管生成作用和/或血管渗透性降低作用的药剂中的用途。
按照本发明的另一个方面提供一种药物组合物，其含有抗-血管生成剂和抗-高血压剂，可用于在温血哺乳动物，如人中产生一种抗-血管生成作用和/或血管渗透性降低的作用。
按照本发明的另一方面提供一种药物组合物，包含：
a)一种抗-血管生成剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或前体-药物；
b)一种抗-高血压剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或前体-药物；及任选的
c)一种药学上可接受的载体或稀释剂。
按照本发明的另一方面提供一种在需要抗-血管生成作用时，治疗温血哺乳动物，如人的方法，包括给予所述动物：
a)相当数量的第一化合物，所述第一化合物是一种抗-血管生成剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前体药物，或其药物组合物；和
b)相当数量的第二化合物，所述第二化合物是一种抗-高血压剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前体药物，或其药物组合物；
其中所述第一化合物和所述第二化合物是一起给予，或顺序给予的。
按照本发明的另一方面提供一种试剂盒，其可用于在温血动物，如人中产生抗-血管生成作用和/或血管渗透性降低作用，包括：
a)一种抗-血管生成剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前体药物，或其药物组合物；
b)一种抗-高血压剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前体药物，或其药物组合物；和
c)一种用于盛装所述药剂的容器。
正如上述所讨论的那样，我们相信VEGF和FGF诱导的血管舒张随一氧化氮的水平而定。因而，在不受理论束缚的情况下，我们相信由VEGF抑制剂诱导的血压升高是随着一氧化氮水平的调节而定的。
因而，按照本发明的另一方面提供一种治疗与血管生成有关的疾病状况的方法，包括给予温血动物，如人有效量的可影响一氧化氮水平的抗-血管生成剂与抗-高血压剂的组合物。
按照本发明的另一方面提供可影响一氧化氮水平的抗-血管生成剂与抗-高血压剂的组合物在制备治疗温血哺乳动物，如人与血管生成有关的疾病状况的药剂中的用途。
按照本发明的另一方面提供一种药物组合物，其含有可影响一氧化氮水平的抗-血管生成剂与抗-高血压剂的组合物，可用于治疗温血哺乳动物，如人与血管生成有关的疾病状况。
按照本发明的另一方面提供一种治疗与血管生成有关的疾病状况的方法，包括给予温血哺乳动物，如人有效量的可阻断酪氨酸激酶信号的抗-血管生成剂与抗-高血压剂的组合物。
按照本发明的另一方面提供可阻断酪氨酸激酶信号的抗-血管生成剂与抗-高血压剂的组合物在制备治疗温血哺乳动物，如人与血管生成有关的疾病状况的药剂中的用途。
按照本发明的另一方面提供一种药物组合物，其含有可阻断酪氨酸激酶信号的抗-血管生成剂与抗-高血压剂的组合物，可用于治疗温血哺乳动物，如人与血管生成有关的疾病状况。
酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶和细胞内的酪氨酸激酶。
受体酪氨酸激酶包括，但不限制于，下列生长因子的受体：VEGF，FGF，表皮生长因子，胰岛素样生长因子，胰岛素，肝细胞生长因子和血小板衍生生长因子。
受体酪氨酸激酶包括具有内在酪氨酸激酶活性的受体及可激活有关酪氨酸激酶的受体，如胰岛素受体。
细胞内的酪氨酸激酶包括，但不限制于，src和局部粘着斑激酶(FAK)。
酪氨酸激酶的活性可通过多种途径阻断，其包括但不限制于：抑制酪氨酸激酶的活性，使用抗体或受体拮抗剂阻断配体与受体的结合，使用可与变构部位结合的化合物改变激酶的构像。
酪氨酸激酶的信号可被阻断在酪氨酸激酶的水平，或被阻断在进一步向下的信号途径水平，该信号途径可调节组分的活性，而组分的活性是通过酪氨酸激酶的激活调节的。
按照本发明的另一方面提供一种治疗与血管生成有关的疾病状况的方法，包括给予温血动物，如人有效量的可调节具有血管作用的酪氨酸激酶活性的抗-血管生成剂与抗-高血压剂的组合物。
按照本发明的另一方面提供可调节具有血管作用的酪氨酸激酶活性的抗-血管生成剂与抗-高血压剂的组合物在制备治疗温血哺乳动物，如人与血管生成有关的疾病状况的药剂中的用途。
按照本发明的另一方面提供一种药物组合物，其含有可调节具有血管作用的酪氨酸激酶活性的抗-血管生成剂与抗-高血压剂的组合物，可用于治疗温血哺乳动物，如人与血管生成有关的疾病状况。
具有血管作用的酪氨酸激酶包括，但不限制于下列生长因子的受体：VEGF，FGF，表皮生长因子，胰岛素样生长因子，胰岛素，肝细胞生长因子和血小板衍生生长因子。
按照本发明的另一方面提供一种治疗与血管生成有关的疾病状况的方法，包括给予温血动物，如人有效量的可调节一氧化氮水平的酪氨酸激酶抑制剂与抗-高血压剂的组合物。
按照本发明的另一方面提供可调节一氧化氮水平的酪氨酸激酶抑制剂与抗-高血压剂的组合物在制备治疗温血哺乳动物，如人与血管生成有关的疾病状况的药剂中的用途。
按照本发明的另一方面提供一种药物组合物，其含有可调节一氧化氮水平的酪氨酸激酶与抗-高血压剂的组合物，可用于治疗温血哺乳动物，如人与血管生成有关的疾病状况。
可调节一氧化氮水平的酪氨酸激酶包括VEGF受体和FGF受体。
本发明的组合物可顺序给予或同时给予。当顺序给予时，既可先给予抗-血管生成剂，也可先给予抗-高血压剂。
抗-高血压剂可以是任何一种降低血压的药剂。抗-高血压剂有许多不同的种类，包括钙通道阻断剂，血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)，血管紧张素II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)，利尿剂，β-肾上腺素能受体阻断剂(β-阻断剂)，血管舒张药和α-肾上腺素能受体阻断剂(α-阻断剂)。任何一种抗-高血压剂均可用于本发明中，其各类的实例在下面给出。
本发明范围内的钙通道阻断剂包括，但不限制于：阿罗地平(美国专利US4,572,909)；苄普地尔(美国专利US3,962,238或再公布专利US30,577)；克仑硫卓(美国专利US4,567,175)；地尔硫卓(美国专利US3,562,257)；芬地林(美国专利US3,262,977)；加罗帕米(美国专利US3,261,859)；mibefradil(美国专利US4,808,605)；普尼拉明(美国专利US3,152,173)；司莫地尔(美国专利US4,786,635)；特罗地林(美国专利US3,371,014)；维拉帕米(美国专利US3,261,859)；阿雷地平(美国专利US4,446,325)；巴尼地平(美国专利US4,220,649)；贝尼地平(欧洲专利申请公开号第106,275)；西尼地平(美国专利US4,672,068)；依福地平(美国专利US4,885,284)；依高地平(美国专利US4,952,592)；非洛地平(美国专利US4,264,611)；伊拉地平(美国专利US4,466,972)；拉西地平(美国专利US4,801,599)；乐卡地平(美国专利US4,705,797)；马尼地平(美国专利US4,892,875)；尼卡地平(美国专利US3,985,758)；硝苯地平(美国专利US3,485,847)；尼伐地平(美国专利US4,338,322)；尼莫地平(美国专利US3,799,934)；尼索地平(美国专利US4,154,839)；尼群地平(美国专利US3,799,934)；桂利嗪(美国专利US2,882,271)；氟桂利嗪(美国专利US3,773,939)；利多氟嗪(美国专利US3,267,104)；洛美利嗪(美国专利US4,663,325)；苄环烷(匈牙利专利HU151,865)；依他苯酮(德国专利DE1,265,758)和哌克昔林(英国专利GB1,025,578)。所有这些专利和专利申请所公开的内容均引入此处作为参考。
本发明范围内的血管紧张素转化酶抑制剂(ACE-抑制剂)包括，但不限制于：阿拉普利(美国专利US4,248,883)；贝那普利(美国专利US4,410,520)；卡托普利(美国专利US4,046,889和US4,105,776)；西罗普利(美国专US4,452,790)；地拉普利(美国专利US4,385,051)；依那普利(美国专利US4,374,829)；福辛普利(美国专利US4,337,201)；咪达普利(美国专利US4,508,727)；赖诺普利(美国专利US4,555,502)；莫维普利(比利时专利BE893,553)；培哚普利(美国专利US4,508,729)；喹那普利(美国专利US4,344,949)；雷米普利(美国专利US4,587,258)；螺普利(美国专利US4,470,972)；替莫普利(美国专利US4,699,905)；和群多普利(美国专利US4,933,361)。所有这些专利所公开的内容均引入此处作为参考。
本发明范围内的血管紧张素-II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)包括，但不限制于：candesartan(美国专利US5,196,444)；eprosartan(美国专利US5,185,351)；irbesartan(美国专利US5,270,317)；氯沙坦(美国专利US5,138,069)；和缬沙坦(美国专利US5,399,578)。所有这些专利所公开的内容均引入此处作为参考。
本发明范围内的β-阻断剂包括，但不限制于：醋丁洛尔(美国专利US,857,952)；阿普洛尔(荷兰专利申请NL6,605,692)；氨磺洛尔(美国专利US4,217,305)；阿罗洛尔(美国专利US3,932,400)；阿替洛尔(美国专利US3,663,607和US3,836,671)；苯呋洛尔(美国专利US3,853,923)；倍他洛尔(美国专利US4,252,984)；贝凡洛尔(美国专利US3,857,891)；比索洛尔(美国专利US4,258,062)；波吲洛尔(美国专利US4,340,541)；布库洛尔(美国专利US3,663,570)；布非洛尔(美国专利US3,723,476)；丁呋洛尔(美国专利US3,929,836)；布尼洛尔(美国专利US3,541,130)；布拉洛尔(美国专利US3,309,406)；布替君盐酸盐(法国专利FR1,390,056)；丁非洛尔(美国专利US4,302,601)；卡拉洛尔(德国专利DE2,240,599)；卡替洛尔(美国专利US3,910,924)；卡维地洛(美国专利US4,503,067)；塞利洛尔(美国专利US4,034,009)；塞他洛尔(美国专利US4,059,622)；氯拉洛尔(德国专利DE2,213,044)；地来洛尔(Clifton等，Journal of MedicinalChemistry，1982，25，670)；依泮洛尔(美国专利US4,167,581)；茚诺洛尔(美国专利US4,045,482)；拉贝洛尔(美国专利US4,012,444)；左布诺洛尔(美国专利US4,463,176)；甲吲洛尔(Seeman等，Helv.Chim.Acta，1971，54,2411)；美替洛尔(捷克斯洛伐克专利申请CS128,471)；美托洛尔(美国专利US3,873,600)；莫普洛尔(美国专利US3,501,769)；纳多洛尔(美国专利US3,935,267)；萘肟洛尔(美国专利US3,819,702)；奈必洛尔(美国专利US4,654,362)；尼普地洛(美国专利US4,394,382)；氧烯洛尔(英国专利GB1,077,603)；喷布洛尔(美国专利US3,551,493)；吲哚洛尔(瑞士专利CH469,002和CH472,404)；普拉洛尔(美国专利US3,408,387)；丙萘洛尔(英国专利GB909,357)；普萘洛尔(美国专利US3,337,628和US3,520,919)；索他洛尔(Uloth等，Journal of Medicinal Chemistry，1966，9，88)；硫氧洛尔(德国专利DE2,728,641)；他林洛尔(美国专利US3,935,259和US4,038,313)；特他洛尔(美国专利US3,960,891)；替利洛尔(美国专利US4,129,565)；噻吗洛尔(美国专利US3,655,663)；托利洛尔(美国专利US3,432,545)；和希苯洛尔(美国专利US4,018,824)。所有这些专利，专利申请和参考文献所公开的内容均引入此处作为参考。
本发明范围内的α-阻断剂包括，但不限制于：氨磺洛尔(美国专利US4,217,305)；阿罗洛尔(其可按照上文所述来制备)；达哌唑(美国专利US4,252,721)；多沙唑嗪(美国专利US4,188,390)；芬司匹利(美国专利US3,399,192)；吲哚拉明(美国专利US3,527,761)；拉贝洛尔，萘哌地尔(美国专利US3,997,666)；尼麦角林(美国专利US3,228,943)；哌唑嗪(美国专利US3,511,836)；坦洛新(美国专利US4,703,063)；妥拉唑林(美国专利US2,161,938)；曲马唑嗪(美国专利US3,669,968)；和育亨宾，根据本领域那些技术人员所熟知的方法，可将其从天然的来源中分离出来。所有这些美国专利所公开的内容均引入此处作为参考。
此处所用术语“血管舒张药”包括脑血管舒张药，冠状血管舒张药和外周血管舒张药。本发明范围内的脑血管舒张药包括，但不限制于：苄环烷(其可按照上文所述来制备)；桂利嗪(其可按照上文所述来制备)；胞磷胆碱，按照Kennedy等，Journal of the American Chemical Society，1955，77，250所述，可将其从天然来源中分离出来，或按照Kennedy，Journal of Biological Chemistry，1956，222，185中公开的那样合成；环扁桃酯(美国专利US3,663,597)；环烟酯(德国专利DE1,910,481)；二异丙胺二氯乙酸盐(英国专利GB862,248)；象牙酮宁(Hermann等，Journal ofthe American Chemical Society，1979，101，1540)；法舒地尔(美国专利US4,678,783)；非诺地尔(美国专利US3,818,021)；氟桂利嗪(美国专利US3,773,939)；异丁司特(美国专利US3,850,941)；艾芬地尔(美国专利US3,509,164)；洛美利嗪(美国专利US4,663,325)；萘呋胺酯(美国专利US3,334,096)；烟卡酯(Blicke等，Journal of the American Chemical Society，1942，64，1722)；尼麦角林(其可按照上文所述来制备)；尼莫地平(美国专利US3,799,934)；罂粟碱，其可按照Goldberg，Chem.Prod.Chem.News，1954，17，371所述来制备；喷替茶碱(德国专利DE860,217)；替诺非君(美国专利US3,767,675)；长春蔓胺(美国专利US3,770,724)；长春西汀(美国专利US4,035,750)；和维喹地尔(美国专利US2,500,444)。所有这些专利和参考文献所公开的内容均引入此处作为参考。
本发明范围内的冠状血管舒张药包括，但不限制于：胺氧三苯(美国专利US3,010,965)；地巴唑(Feitelson等，J.Chem.Soc.1958,2426)；苯呋地尔琥珀酸酯(美国专利US3,355,463)；苯碘达隆(美国专利US3,012,042)；氯拉西嗪(英国专利GB740,932)；卡波罗孟(美国专利US3,282,938)；氯苯呋醇(英国专利GB1,160,925)；氯硝甘油，其可按照本领域的那些技术人员所熟知的方法从丙二醇制备，见Annalen，1870，155，165；氯克罗孟(美国专利US4,452,811)；克冠草(美国专利US3,532,685)；双嘧达莫(英国专利GB807,826)；氢普拉明(德国专利DE2,521,113)；乙氧黄酮(英国专利GB803,372和GB824,547)；赤藓醇四硝酸酯，其可按照本领域的那些技术人员所熟知的方法通过赤藓醇的硝化作用来制备；依他苯酮(德国专利DE1,265,758)；芬地林(美国专利US3,262,977)；夫洛地尔(美国专利US2,020,464)；更利芬(U.S.S.R.专利115,905)；己烷雌酚双(乙氨乙醚)(Lowe等，J.Chem.Soc.1951，3286)；海索苯定(美国专利US3,267,103)；硝乙胺托西酸盐(瑞典专利SE168,308)；凯林(Baxter等，Journal of the Chemical Society，1949，S30)；利多氟嗪(美国专利US3,267,104)；甘露糖醇六硝酸酯，其可按照本领域那些技术人员所熟知的方法，通过甘露糖醇的硝化作用来制备；美地巴嗪(美国专利US3,119,826)；硝酸甘油；季戊四醇四硝酸酯，其可按照本领域那些技术人员所熟知的方法，通过季戊四醇的硝化作用来制备；戊硝醇(德国专利DE638,422-3)；哌克昔林(其可按照上文所述来制备)；匹美茶碱(美国专利US3,350,400)；普尼拉明(美国专利US3,152,173)；丙帕硝酯(法国专利FR1,103,113)；曲匹地尔(东德专利DD55,956)；3-甲色酮(美国专利US2,769,015)；曲美他嗪(美国专利US3,262,852)磷酸三硝乙醇胺，其可按照本领域那些技术人员所熟知的方法，通过三乙醇胺的硝化作用，并用磷酸沉淀来制备；维司那定(美国专利US2,816,118和US2,980,699)。所有这些专利和参考文献中公开的内容均引入此处作为参考。
本发明范围内的外周血管舒张药包括，但不限制于：烟酸铝(美国专利US2,970,082)；巴美生(Corrigan等，Journal of the American ChemicalSociety，1945,67，1894)；苄环烷(其可按照上文所述来制备)；倍他司汀(Walter等，Journal of the American Chemical Society,1941.63 2771)；缓激肽(Hamburg等，Arch.Biochem.Biophys.，1958，76 252)；溴长春胺(美国专利US4,146,643)；丁苯碘胺(美国专利US3,542,870)；丁咯地尔(美国专利US3,895,030)；布他拉胺(美国专利US3,338,899)；西替地尔(法国专利FR1,460,571)；环烟酯(德国专利DE1,910,481)；桂哌齐特(比利时专利BE730,345)；桂利嗪(其可按照上文所述来制备)；环扁桃酯(其可按照上文所述来制备)；二异丙胺二氯乙酸盐(其可按照上文所述来制备)；麝香蛸素(英国专利GB984,810)；非诺地尔(其可按照上文所述来制备)；氟桂利嗪(其可按照上文所述来制备)；癸烟酯(美国专利US3,384,642)；艾芬地尔(其可按照上文所述来制备)；伊洛前列素(美国专利US4,692,464)；烟酸肌醇酯(Badgett等，Journal of the American ChemicalSociety，1947，69 2907)；异克舒令(美国专利US3,056,836)；胰激肽(Nicolaides等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1961，6，210)；舒血管素(德国专利DE1,102,973)；莫西赛利(德国专利DE905,738)；萘呋胺酯(其可按照上文所述来制备)；烟卡酯(其可按照上文所述来制备)；尼麦角林(其可按照上文所述来制备)；尼可呋糖(瑞士专利CH366,523)；布酚宁(美国专利US2,661,372和US2,661,373)；喷替茶碱(其可按照上文所述来制备)；己酮可可碱，其可按照美国专利3,422,107所公开的制备)；吡贝地尔(美国专利US3,299,067)；前列腺素El，其可通过Merck Index，Twelfth Edition，Budaveri，Ed，New Jersey 1996，page 1353中的方法来制备)；舒洛地尔(德国专利DE2,334,404)；妥拉唑林(美国专利US2,161,938)；和占替诺烟酸盐(德国专利DE1,102,750或Korbonits等，Acta.Pharm.Hung，1968，38，98)。所有这些专利和参考文献所公开的内容均引入此处作为参考。
本发明范围内的术语“利尿剂”包括，但不限制于：利尿的苯并噻二嗪衍生物，利尿的有机汞制剂，利尿的嘌呤，利尿的甾族化合物，利尿的磺胺衍生物，利尿的尿嘧啶和其它利尿剂，如阿马诺嗪(澳大利亚专利AU168,063)；阿米洛利(比利时专利BE639,386)；熊果甙(Tschitschibabin等，Annalen，1930，479,303)；氯拉扎尼(澳大利亚专利AU168,063)；依他尼酸(美国专利US3,255,241)；依托唑啉(美国专利US3,072,653)；肼卡巴嗪(英国专利856,409)；异山梨醇(美国专利US3,160,641)；甘露糖醇；美托查酮(Freudenberg等，Ber.，1957，90，957)；莫唑胺(美国专利US4,018,890)；哌克昔林(其可按照上述所述来制备)；替尼酸(美国专利US3,758,506)；氨苯蝶啶(美国专利US3,081,230)；和尿素。所有这些专利和参考文献所公开的内容均引入此处作为参考。
本发明范围内利尿的苯并噻二嗪衍生物包括，但不限制于：阿尔噻嗪(英国专利GB902,658)；苄氟噻嗪(美国专利US3,392,168)；苄噻嗪(美国专利US3,440,244)；苄氢氯噻嗪(美国专利US3,108,097)；布噻嗪(英国专利GB861,367和GB885,078)；氯噻嗪(美国专利US2,809,194和US2,937,169)；氯噻酮(美国专利US3,055,904)；环戊噻嗪(比利时专利BE587,225)；环噻嗪(Whitehead等，Joumal of Organic Chemistry,1961，26，2814)；依匹噻嗪(美国专利US3,009,911)；乙噻嗪(英国专利GB861,367)；芬喹唑(美国专利US3,870,720)；吲达帕胺(美国专利US3,565,911)；氢氯噻嗪(美国专利US3,164,588)；氢氟噻嗪(美国专利US3,254,076)；甲氯噻嗪(Close等，Journal of the American Chemical Society,1960，82，1132)；美替克仑(法国专利FRM2790和FR1,365,504)；美扎拉宗(美国专利US3,360,518)；对氟噻嗪(比利时专利BE620,829)；泊利噻嗪(美国专利US3,009,911)；喹乙唑酮(美国专利US2,976,289)；四氯噻嗪(Close等，Journal of the American Chemical Society，1960，82，1132)；和三氯甲噻嗪(deStevens等，Experientia，1960，16，113)。所有这些专利和参考文献所公开的内容均引入此处作为参考。
本发明范围内利尿的磺胺衍生物包括，但不限制于：乙酰唑胺(美国专利US2,554,816)；安布赛特(美国专利US3,188,329)；阿佐塞米(美国专利US3,665,002)；布美他尼(美国专利US3,806,534)；布他唑胺(英国专利GB769,757)；氯米非那胺(美国专利US2,809,194，US2,965,655和US2,965,656)；氯非那胺(Olivier，Rec.Trav.Chim.，1918，37，307)；氯哌酰胺(美国专利US3,459,756)；氯索隆(美国专利US3,183,243)；二磺法胺(英国专利GB851,287)；依索唑胺(英国专利GB795,174)；呋塞米(美国专利US3,058,882)；美夫西特(美国专利US3,356,692)；甲醋唑胺(美国专利US2,783,241)；吡咯他尼(美国专利US4,010,273)；torsemide(美国专利US4,018,929)；曲帕胺(日本专利JP73 05,585)；和希帕胺(美国专利US3,567,777)。所有这些专利和参考文献所公开的内容均引入此处作为参考。
此外，可用于本发明中的抗-高血压剂及其药学上可接受的盐还可以前体药物，水合物或溶剂化物的形式存在。所述水合物和溶剂化物也包括在本发明的范围之内。
本发明优选的抗-高血压剂包括，钙通道阻断剂，A-II拮抗剂，ACE抑制剂和β-阻断剂。
本发明更优选的抗-高血压剂包括ACE抑制剂，特别是赖诺普利和卡托普利。
此处所述的抗-高血压剂通常可从市场上购买到，或通过标准技术，包括在上述参考文献中描述的那些来制备。
抗-血管生成剂可以是任何一种抑制新血管生长和维持的药剂。抗-血管生成剂有多种不同的种类，其包括但不限制于：抑制生长因子作用的药剂；抗-侵袭剂；和血管导向药剂。
抑制生长因子作用的药剂包括，但不限制于：
(i)受体拮抗剂，例如，抗-VEGF受体的抗体(Genentech，CanadianPatent Application No.2213833)；
(ii)蛋白激酶C抑制剂；
(iii)酪氨酸激酶抑制剂，例如VEGF受体酪氨酸激酶的抑制剂，如SU5416，(Sugen，国际专利申请WO96/40116)；和
(iv)受体Tie-1和/或Tie-2的信号调节剂；
(v)蛋白表达的抑制剂，例如，VEGF表达的抑制剂，如RPI4610(Ribozyme，美国专利US4987071)。
抗-侵袭剂包括基质金属蛋白酶抑制剂和尿激酶纤溶酶原激活物受体拮抗剂和尿激酶纤溶酶原激活物抑制剂。基质金属蛋白酶抑制剂包括：prinomastat(Agouron，美国专利US5753653)；ilomastat(Glycomed，国际专利申请WO92/9556)；marimastat(British Biotechnology，国际专利申请WO94/2447)；和巴马司他(British Biotechnology，国际专利申请WO90/5719)。尿激酶纤溶酶原激活物受体拮抗剂包括：在国际专利申请WO96/40747中公开的化合物和在国际专利申请WO2000001802中公开的化合物。尿激酶纤溶酶原激活物抑制剂包括：在国际专利申请WO2000005245中公开的化合物。
血管导向药剂包括：Combretastatin A4(Bristol Myers Squibb，美国专利US4996237)；和在国际专利申请WO99/02166和WO00/40529中描述的血管损害剂，上述文献所公开的全部内容均引入此处作为参考。特别优选的血管损害剂是N-乙酰基colchinol-O-磷酸盐(WO99/02166中的
实施例1)。
其它的抗-血管生成剂包括：AE 941(Neovastat)，其是从鲨鱼软骨中分离出来的(Aeterna，美国专利US5618925，US5985839，和US6025334)；沙利度胺(Celgene，美国专利US5463063)；和Vitaxin(LM609，一种抗-整联蛋白抗体Cell 1994 79 1157-1164)。
优选的抗-血管生成剂是可抑制生长因子作用的药剂，特别是酪氨酸激酶抑制剂。最优选的是VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
优选的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂包括在国际专利申请WO97/22596，WO97/30035，WO97/32856，WO97/34876，WO97/42187，WO98/13354，WO98/13350，WO99/10349，WO00/21955和WO00/47212中描述的那些，所述各申请所公开的全部内容均引入此处作为参考。
优选的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂是在WO00/47212中描述的通式I的化合物：
Figure A0180743000181
                          通式I
其中：
环C是一个8，9，10，12 or 13-节的双环或三环部分，该部分可以是饱和或不饱和，芳香或不芳香的，且任选地，其可含有1-3个独立选自O，N和S的杂原子；
Z是-O-，-NH-，-S-，-CH2-或直键；
n为0-5的整数；
m为0-3的整数；
R2代表氢，羟基，卤代，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷基磺酰基，-NR3R4(其中R3和R4可以相同，也可以不同，各自代表氢或C1-3烷基)，或R5X1-(其中X1代表直键，-O-，-CH2-，-OC(O)-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR6C(O)-，-C(O)NR7-，-SO2NR8-，-NR9SO2-或-NR10-(其中R6，R7，R8，R9和R10各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R5选自下列22种基团中的一种：
1)氢，oxiranylC1-4烷基或C1-5烷基，其可以是不饱和的，或被下列一个或多个选自羟基，氟，氯，溴和氨基的基团所取代；
2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R11代表C1-3烷基，-NR13R14或-OR15(其中R13，R14和R15可以相同，也可以不同，各自代表氢，C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR17C(O)-，
C(O)NR18-，-SO2NR19-，-NR20SO2-或-NR21-(其中R17，R18，R19，R20和R21各自单独代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R16代表氢，C1-3烷基，环戊基，环己基，或一个具有1-2个杂原子的5-6-节饱和杂环，其中所述杂原子选自O，S和N，其中C1-3烷基可具有1或2个选自氧代，羟基，卤代和C1-4烷氧基的取代基，且环状基团可具有1或2个选自氧代，羟基，卤代，氰基，C1-4氰烷基，C1-4烷基，C1-4羟烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基C1-4烷基，C1-4烷氧羰基，C1-4氨烷基，C1-4烷氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷氨基C1-4烷基，二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，C1-4烷氨基C1-4烷氧基，二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D是一个具有1-2个杂原子的5-6-节饱和杂环，其中所述杂原子选自O，S和N，且环状基团可具有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)；
4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中，X4和X5可相同或不同，各自为-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR23C(O)-，-C(O)NR24-，-SO2NR25-，-NR26SO2-或-NR27-(其中R23，R24，R25，R26和R27各自单独代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R22代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
5)R28(其中R28是一个具有1-2个杂原子的5-6-节饱和杂环(经由碳或氮连接)，其中所述杂原子单独选自O，S和N，该杂环基团可具有1或2个选自氧代，羟基，卤代，氰基，C1-4氰烷基，C1-4烷基，C1-4羟烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基C1-4烷基，C1-4烷氧羰基，C1-4氨烷基，C1-4烷氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷氨基C1-4烷基，二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，C1-4烷氨基C1-4烷氧基，二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D是一个具有1-2个杂原子的5-6-节饱和杂环，其中所述杂原子选自O，S和N，该环状基团可具有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)；
6)C1-5烷基R28(其中R28与此处所定义的相同)；
7)C2-5烯基R28(其中R28与此处所定义的相同)；
8)C2-5炔基R28(其中R28与此处所定义的相同)；
9)R29(其中R29代表羟基吡啶，苯基或具有1-3个杂原子的5-6-节芳香杂环(经由碳或氮连接)，其中所述杂原子选自O，N和S，其中羟基吡啶，苯基或芳香杂环基可带有直到5个选自羟基，卤代，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4羟烷基，C1-4氨烷基，C1-4烷氨基，C1-4羟烷氧基，羧基，三氟甲基，氰基，-C(O)NR30R31，-NR32C(O)R33(其中R30，R31，R32和R33可相同，也可不同，各自代表氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D是一个具有1-2个杂原子的5-6-节饱和杂环，其中所述杂原子选自O，S和N，该环状基团可具有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)；
10)C1-5烷基R29(其中R29与此处所定义的相同)；
11)C2-5烯基R29(其中R29与此处所定义的相同)；
12)C2-5炔基R29(其中R29与此处所定义的相同)；
13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-，-S-，SO-，-SO2-，-NR34C(O)-，-C(O)NR35-，-SO2NR36-，-NR37SO2-或-NR38-(其中R34，R35，R36，R37和R38各自单独代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29与此处所定义的相同；
14)C2-5烯基X7R29(其中X7代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR39C(O)-，-C(O)NR40-，-SO2NR41-，-NR42SO2-或-NR43-(其中R39，R40，R41，R42和R43各自单独代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29与此处所定义的相同；
15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR44C(O)-，-C(O)NR45-，-SO2NR46-，-NR47SO2-或-NR48-(其中R44，R45，R46，R47和R48各自单独代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29与此处所定义的相同；
16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR49C(O)-，C(O)NR50-，-SO2NR51-，-NR52SO2-或-NR53-(其中R49，R50，R51，R52和R53各自单独代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R29与此处所定义的相同；
17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28与此处所定义的相同)；
18)C2-5烯基，其可以是不饱和的，或被一个或多个选自羟基，氟，氨基，C1-4烷氨基， N， N-二(C1-4烷基)氨基，氨基磺酰基， N-C1-4烷氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；
19)C2-5炔基，其可以是不饱和的，或被一个或多个选自羟基，氟，氨基，C1-4烷氨基， N， N-二(C1-4烷基)氨基，氨基磺酰基， N-C1-4烷氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)C2-5烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28与此处所定义的相同)；
21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28与此处所定义的相同)；和
22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9与此处所定义的相同，q为0或1，r为0或1，且R54和R55各自单独选自氢，C1-3烷基，环戊基，环己基和一个具有1-2个杂原子的5-6-节饱和杂环，其中所述杂原子单独选自O，S和N，其中C1-3烷基可具有1或2个选自氧代，羟基，卤代，和C1-4烷氧基的取代基，且环状基团可具有1或2个选自氧代，羟基，卤代，氰基，C1-4氰烷基，C1-4烷基，C1-4羟烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基C1-4烷基，C1-4烷氧羰基，C1-4氨烷基，C1-4烷氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷氨基C1-4烷基，二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，C1-4烷氨基C1-4烷氧基，二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D是一个具有1-2个杂原子的5-6-节饱和杂环，其中所述杂原子单独选自O，S和N，且环状基团可具有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，且条件是R54不能为氢；
另外，R5X1-中的任何一个C1-5烷基，C2-5烯基或C2-5炔基均可具有一个或多个选自羟基，卤代和氨基的取代基)；
R1代表氢，氧代，卤代，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，C1-4烷氧甲基，C1-4烷酰基，C1-4卤烷基，氰基，氨基，C2-5烯基，C2-5炔基，C1-3烷酰氧基，硝基，C1-4炕酰氨基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基， N-C1-4烷基氨基甲酰基， N， N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基， N-C1-4烷氨基磺酰基， N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基， N-(C1-4烷基磺酰基)氨基， N-(C1-4烷基磺酰基)- N-(C1-4烷基)氨基， N， N-二(C1-4烷基磺酰基)氨基，与环C两个碳原子相连的C3-7亚烷基，C1-4烷酰氨基C1-4烷基，羧基或R56X10(其中X10代表直键，-O-，-CH2-，-OC(O)-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR57C(O)-，-C(O)NR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-，(其中R57，R58，R59，R60和R61各自单独代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R56选自下列22种基团中的一种：
1)氢，oxiranylC1-4烷基或C1-5烷基，其可以是不饱和的，或被下列一个或多个选自羟基，氟，氯，溴和氨基的基团所取代；
2)C1-5烷基X11C(O)R62(其中X11代表-O-或-NR63-(其中R63代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R62代表C1-3烷基，-NR64R65或-OR66(其中R64，R65和R66可以相同，也可以不同，各自代表氢，C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
3)C1-5烷基X12R67(其中X12代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR68C(O)-，
C(O)NR69-，-SO2NR70-，-NR71SO2-或-NR72-(其中R68，R69，R70，R71和R72各自单独代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R67代表氢，C1-3烷基，环戊基，环己基，或一个具有1-2个杂原子的5-6-节饱和杂环，其中所述杂原子选自O，S和N，其中C1-3烷基可具有1或2个选自氧代，羟基，卤代和C1-4烷氧基的取代基，且环状基团可具有1或2个选自氧代，羟基，卤代，氰基，C1-4氰烷基，C1-4烷基，C1-4羟烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基C1-4烷基，C1-4烷氧羰基，C1-4氨烷基，C1-4烷氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷氨基C1-4烷基，二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，C1-4烷氨基C1-4烷氧基，二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D是一个具有1-2个杂原子的5-6-节饱和杂环，其中所述杂原子选自O，S和N，且环状基团可具有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)；
4)C1-5烷基X13C1-5烷基X14R73(其中，X13和X14可相同或不同，各自为-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR74C(O)-，-C(O)NR75-，-SO2NR76-，-NR77SO2-或-NR78-(其中R74，R75，R76，R77和R78各自单独代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R73代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
5)R79(其中R79是一个具有1-2个杂原子的5-6-节饱和杂环(经由碳或氮连接)，其中所述杂原子单独选自O，S和N，该杂环基团可具有1或2个选自氧代，羟基，卤代，氰基，C1-4氰烷基，C1-4烷基，C1-4羟烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基C1-4烷基，C1-4烷氧羰基，C1-4氨烷基，C1-4烷氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷氨基C1-4烷基，二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，C1-4烷氨基C1-4烷氧基，二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为O或1，且环D是一个具有1-2个杂原子的5-6-节饱和杂环，其中所述杂原子选自O，S和N，该环状基团可具有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)；
6)C1-5烷基R79(其中R79与此处所定义的相同)；
7)C2-5烯基R79(其中R79与此处所定义的相同)；
8)C2-5炔基R79(其中R79与此处所定义的相同)；
9)R80(其中R80代表羟基吡啶，苯基或具有1-3个杂原子的5-6-节芳香杂环(经由碳或氮连接)，其中所述杂原子选自O，N和S，其中羟基吡啶，苯基或芳香杂环基可带有直到5个选自羟基，卤代，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4羟烷基，C1-4氨烷基，C1-4烷氨基，C1-4羟烷氧基，羧基，三氟甲基，氰基，-C(O)NR81R82，-NR83C(O)R84(其中R81，R82，R83和R84可相同，也可不同，各自代表氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D是一个具有1-2个杂原子的5-6-节饱和杂环，其中所述杂原子选自O，S和N，该环状基团可具有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)；
10)C1-5烷基R80(其中R80与此处所定义的相同)；
11)C2-5烯基R80(其中R80与此处所定义的相同)；
12)C2-5炔基R80(其中R80与此处所定义的相同)；
13)C1-5烷基X15R80(其中X15代表-O-，-S-，SO-，-SO2-，-NR85C(O)-，-C(O)NR86-，-SO2NR87-，-NR88SO2-或-NR89-(其中R85，R86，R87，R88和R89各自单独代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R80与此处所定义的相同；
14)C2-5烯基X16R80(其中X16代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR90C(O)-，-C(O)NR91-，-SO2NR92-，-NR93SO2-或-NR94-(其中R90，R91，R92，R93和R94各自单独代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R80与此处所定义的相同；
15)C2-5炔基X17R80(其中X17代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR95C(O)-，-C(O)NR96-，-SO2NR97-，-NR98SO2-或-NR99-(其中R95，R96，R97，R98和R99各自单独代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R80与此处所定义的相同；
16)C1-4烷基X18C1-4烷基R80(其中X18代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR100C(O)-，C(O)NR101-，-SO2NR102-，-NR103SO2-或-NR104-(其中R100，R101，R102，R103和R104各自单独代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R80与此处所定义的相同；
17)C1-4烷基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79与此处所定义的相同)；
18)C2-5烯基，其可以是不饱和的，或被一个或多个选自羟基，氟，氨基，C1-4烷氨基， N， N-二(C1-4烷基)氨基，氨基磺酰基， N-C1-4烷氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；
19)C2-5炔基，其可以是不饱和的，或被一个或多个选自羟基，氟，氨基，C1-4烷氨基， N， N-二(C1-4烷基)氨基，氨基磺酰基， N-C1-4烷氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)C2-5烯基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79与此处所定义的相同)；
21)C2-5炔基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79与此处所定义的相同)；和
22)C1-4烷基R105(C1-4烷基)x(X18)yR106(其中X18与此处所定义的相同，x为0或1，y为0或1，且R105和R106各自单独选自氢，C1-3烷基，环戊基，环己基和一个具有1-2个杂原子的5-6-节饱和杂环，其中所述杂原子单独选自O，S和N，其中C1-3烷基可具有1或2个选自氧代，羟基，卤代，和C1-4烷氧基的取代基，且环状基团可具有1或2个选自氧代，羟基，卤代，氰基，C1-4氰烷基，C1-4烷基，C1-4羟烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基磺酰基C1-4烷基，C1-4烷氧羰基，C1-4氨烷基，C1-4烷氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷氨基C1-4烷基，二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，C1-4烷氨基C1-4烷氧基，二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，且环D是一个具有1-2个杂原子的5-6-节饱和杂环，其中所述杂原子单独选自O，S和N，且环状基团可具有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，且条件是R105不能为氢；
另外，R56X10-中的任何一个C1-5烷基，C2-5烯基或C2-5炔基均可具有一个或多个选自羟基，卤代和氨基的取代基)；
或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前体药物。
优选的通式I化合物包括：
6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，
4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，
4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，
4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，
4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，
4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，
4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，
(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，及
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉；
及其盐，特别是其盐酸盐。
在本发明的另一方面中，优选的通式I化合物包括：
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，
(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉。
其它优选的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂是通式II的化合物：
                                 通式(II)
[其中：
m为1-3的整数；
R1代表卤代或C1-3烷基；
X1代表-O-；
R2选自下列三种基团中的一种：
1)C1-5烷基R3a(其中R3a为哌啶-4-基，其可具有一个或两个选自羟基，卤代，C1-4烷基，C1-4羟烷基和C1-4烷氧基的取代基)；
2)C2-5烯基R3a(其中R3a与上述定义的相同)；
3)C2-5炔基R3a(其中R3a与上述定义的相同)；
且其中任何烷基，烯基或炔基均可具有一个或多个选自羟基，卤代和氨基的取代基；
或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前体药物。
更优选的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂是通式III的化合物：
                                通式(III)
[其中：
ma是1-3的整数；
R1a代表卤代或C1-3烷基；
X1a代表-O-；
R2a选自下列三种基团中的一种：
1)C1-5烷基R3a(其中R3a与前面通式II中定义的相同)；
2)C2-5烯基R3a(其中R3a与前面通式II中定义的相同)；
3)C2-5炔基R3a(其中R3a与前面通式II中定义的相同)；
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或前体药物。
特别优选的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂可选自：
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，
4-(2-氟-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，
4-(4-氯-2，6-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，
4-(4-溴-2，6-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，
4-(2-氟-4-甲基苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，
4-(4-氯-2，6-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，
4-(4-溴-2，6-二氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，
及其盐，前体药物或溶剂化物，特别是其盐酸盐。
其它特别优选的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂是6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，及其盐，前体药物或溶剂化物，特别是其盐酸盐。
其它特别优选的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂是4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉，及其盐，前体药物或溶剂化物，特别是其盐酸盐。
其它特别优选的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂是4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，及其盐，前体药物或溶剂化物，特别是其盐酸盐。
当然，通式I，通式II和通式III的某些化合物及其盐还可以溶剂化和非溶剂化的形式存在，例如，以水合物的形式存在。本发明还包括所有这种溶剂化的形式，其可抑制VEGF受体酪氨酸激酶的活性。
各种形式的前体药物在本领域中是熟知的。这种前体药物衍生物的实例见：
a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methods in
Enzymology，Vol.42，p.309-396，edited by K.Widder，等(AcademicPress，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，edited byKrogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Chapter 5“Design and Application ofProdrugs”，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；
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含羧基的通式I，通式II或通式III化合物的体内可水解酯是一种药学上可接受的酯，其可在人体或动物体中水解，从而产生母体酸，例如，一种与(1-6C)醇，如甲醇，乙醇，乙二醇，丙醇或丁醇，或用酚或苄醇，如苯酚或苯甲醇或取代的苯酚或苯甲醇形成的药学上可接受的酯，其中所述的取代基是，例如，卤素(如氟或氯)，(1-4C)烷基(如甲基)或(1-4C)烷氧基(如乙氧基)。该术语还包括α-酰氧基烷基酯及相关的化合物，该酯发生断裂，从而提供母体羟基。α-酰氧基烷基酯的实例包括乙酰氧基甲氧羰基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧羰基。
含羟基的通式I，通式II或通式III化合物的体内可水解酯是一种药学上可接受的酯，其可在人体或动物体中水解，从而产生母体醇。该术语包括无机酯，如磷酸酯和α-酰氧基烷基酯及相关的化合物，酯在体内水解断裂，从而产生母体羟基。α-酰氧基烷基酯的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。含羟基的体内可水解酯的形成基团包括烷酰基，苯甲酰基，苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基，烷氧羰基(从而产生烷基碳酸酯)，二烷基氨基甲酰基和 N-(二烷基氨乙基)-N-烷基氨基甲酰基(从而产生氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙酰基和羧乙酰基。
适宜的，含羧基的通式I化合物的体内可水解酰胺是，例如，N-(1-6C)烷基或N，N-二-(1-6C)烷基酰胺，如N-甲基，N-乙基，N-丙基，N，N-二甲基，N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
通式I，通式II或通式III化合物适宜的，药学上可接受的盐是，例如，一种通式I，通式II或通式III化合物的酸加成盐，其足够碱性，例如一种与无机酸或有机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，三氟醋酸，柠檬酸或马来酸的酸加成盐；或，例如，一种通式(I)化合物的盐，其足够酸性，例如，碱金属或碱土金属盐，如钙盐或镁盐，或一种铵盐，或一种与有机碱，如甲胺，二甲胺，三乙胺，哌啶，吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐。
此处所述的抗血管生成剂可通过前面专利申请中所述的那些标准技术来制备，该专利申请引入此处作为参考。
现在，通过下列非-限制性实施例并参考附图来举例说明本发明。
图1表示VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂[4-(4-溴-2氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉]对大鼠舒张压的作用。
实施例1
通过无线遥测技术测量有意识大鼠的血压
使用Data Sciences无线遥测装置(Data Sciences International，SaintPaul，Minnesota，USA)测量血压。本发明提供一种极细微地测量有意识自由大鼠的血压(BP)，心率和活性的设备。使用此系统得到的测量值没有外科手术和束缚所导致的应激反应。该系统包括一个植入到大鼠腹部的压力传感器(TA11PA-C40)(所述的‘植入物’)，其可传送指示动物主动脉压的无线信号。该信号是通过放置在饲养动物的塑料笼下的接收器(RA1010)检测的。通过预写电脑软件(安装在IBM-兼容的个人电脑上的DataQuest IV，该电脑具有IntelTM 486处理器)自动记录并评估该信号。
植入方法
用“氟烷TM”吸入麻醉法麻醉大鼠。剃掉大鼠腹部的毛，并将局部消毒剂涂在皮肤上。在外层皮肤中造一个切口，暴露出腹部的肌肉壁，所述切口是沿着中线切割并打开的。用牵开器取出动物的内脏，并找到腹部的主动脉。从连接组织中剥出超过2-3cm长的主动脉，并小心将其从相连的腔静脉分离出来。小心操作是为了确保使所制备的主动脉区在肾动脉的下面，从而避免手术后任何潜在的肾闭合。
在主动脉下松松地打一个结，然后拉紧，使血管闭合。用21规格针(Micro Lance，Becton Dickinson)在血管中进行穿刺，该针的针尖与针杆大约成90度。使用针的斜面(位于血管中)，小心地将‘植入物’导管的尖端插入到血管中。抽出针尖后，将一小滴外科胶(Vet Bond 3M)滴在导管上，以便在导管和血管之间形成一个封口。
用细网包住‘植入物’，其可用于将植入体缝合在腹壁的内侧。用可吸收的缝合线使腹部的肌肉壁闭合。修剪缝合线的末端，并用手术用的自动夹使动物的外层皮肤闭合。手术后7天，除去这些自动夹。
一般的治疗方案
(如上所述)将植入物植入雄性wistar大鼠中。除去外科手术用的自动夹后，每天均对所有大鼠进行处理，使它们适应给药操作。然后将赋形剂(1％包含在水中的聚山梨醇酯)给予动物1周。
在整个研究过程中，每隔10分钟记录一次各动物的血压数据。将动物关在一个使用12小时明暗循环的设备中。在研究过程中，可观察到正常大鼠的行为，即动物在明亮时休息，在黑暗时活动。为了获得可再现的基础测量值，所有数据均是在试验动物不活动的12小时明亮阶段过程中获得的。各大鼠白天时的血压平均测量值是在开始给予化合物前，在4天时间内立即计算的。
连续10天，每天一次p.o.给予12.5mg/kg的4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉。在下一个4天，(即给予化合物的11-14天)，每天一次，p.o给予大鼠ACE抑制剂卡托普利和喹唑啉化合物。每天计算各只大鼠的平均血压，并算出每天计算的血压与开始血压间的差异。
图1表示VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂[4-(4-溴-2氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉]对大鼠舒张压的作用。血压升高是通过加入ACE抑制剂卡托普利而逆转的。给出对照大鼠及给予VEGF酪氨酸激酶抑制剂的3组不同大鼠的数据。

Claims (11)

1.抗-血管生成剂与抗-高血压剂的组合物在制备治疗温血哺乳动物，如人与血管生成有关的疾病状况的药剂中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗-血管生成剂可影响一氧化氮的水平。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗-血管生成剂是一种VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述抗-血管生成剂选自：
6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，
4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，
4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，
4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，
4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，
4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，
4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，
(2R)-7-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，及
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求3所述的用途，其中所述抗-血管生成剂是通式II的化合物：
Figure A0180743000031
                           通式(II)
[其中：
m为1-3的整数；
R1代表卤代或C1-3烷基；
X1代表-O-；
R2选自下列三种基团中的一种：
1)C1-5烷基R3a(其中R3a为哌啶-4-基，其可具有一个或两个选自羟基，卤代，C1-4烷基，C1-4羟烷基和C1-4烷氧基的取代基)；
2)C2-5烯基R3a(其中R3a与上述定义的相同)；
3)C2-5炔基R3a(其中R3a与上述定义的相同)；
且其中任何烷基，烯基或炔基均可具有一个或多个选自羟基，卤代和氨基的取代基；
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1，2，3和5中任何一项所述的用途，其中所述抗-血管生成剂是4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。
7.根据前述任何一项权利要求所述的用途，其中所述抗-高血压剂是一种ACE抑制剂。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述抗-高血压剂是赖诺普利。
9.一种药物组合物，包含：
a)一种抗-血管生成剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前体药物；
b)一种抗-高血压剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前体药物；及任选的
c)一种药学上可接受的载体或稀释剂。
10.一种用于在温血哺乳动物，如人中产生抗-血管生成作用和/或血管渗透性降低作用的试剂盒，包含：
a)一种抗-血管生成剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前体药物，或其药物组合物；
b)一种抗-高血压剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前体药物，或其药物组合物；及
c)一种用于盛装所述药剂的容器。
11.一种治疗与血管生成有关的疾病状况的方法，包括给予温血哺乳动物，如人有效量的抗-血管生成剂与抗-高血压剂的组合物。
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