CZ299410B6 - Terapeutické kombinace antihypertenziva a antiangiogenního cinidla - Google Patents

Terapeutické kombinace antihypertenziva a antiangiogenního cinidla Download PDF

Info

Publication number
CZ299410B6
CZ299410B6 CZ20023304A CZ20023304A CZ299410B6 CZ 299410 B6 CZ299410 B6 CZ 299410B6 CZ 20023304 A CZ20023304 A CZ 20023304A CZ 20023304 A CZ20023304 A CZ 20023304A CZ 299410 B6 CZ299410 B6 CZ 299410B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
methoxy
group
quinazoline
Prior art date
Application number
CZ20023304A
Other languages
English (en)
Inventor
Owen Curwen@Jon
James Ogilvie@Donald
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ299410B6 publication Critical patent/CZ299410B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Farmaceutické prostredky obsahující kombinaci antiangiogenního cinidla v podobe inhibitoru tyrosinkinázy receptoru pro vaskulární endotelový rustový faktor a antihypertenziva vybraného z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptoru pro angiotensin II, inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu a .beta.-blokátoru, které lze použít k vyvolání antiangiogenního úcinku nebo/a úcinku snižujícího vaskulární permeabilitu u teplokrevného živocicha, jako je clovek.

Description

(57) Anotace:
Farmaceutické prostředky obsahující kombinaci antiangiogenního činidla v podobě inhibitoru tyrosinkinázy receptorů pro vaskulámí endotelový růstový faktor a antihypertenziva vybraného z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptorů pro angiotensin II, inhibitoru angiotensin konvertuj ícího enzymu a β-b lokátoru, které lze použít k vyvolání antiangiogenního účinku nebo/a účinku snižujícího vaskulámí permeabilitu u teplokrevného živočicha, jako je člověk.
(O co
O) σ>
cs
N
O
Terapeutické kombinace antihypertenziva a antiangiogenního činidla
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití kombinace antiangiogenního činidla v podobě inhibitoru tyrosinkinázy receptoru pro vaskulární endotelový růstový faktor a antihypertenziva vybraného z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptoru pro angiotensin II, inhibitoru angiotensin konvertuj ícího enzymu a β-blokátoru k přípravě léčiva pro vyvolání antiangiogenního účinku nebo/a účinku snižujícího vaskulární permeabilitu u teplokrevného živočicha, jako je člověk, a farmaceutické kompozice a soupravy, které obsahují takovou kombinaci.
Dosavadní stav techniky
Angiogeneze, tj. proces vytváření nových krevních cest, hraje důležitou roli při rozličných, normálních procesech, včetně embryonálního vývoje, hojení ran a určitých složek reprodukční funkce žen. Nicméně, nežádoucí či patologická angiogeneze je spojena s mnohými chorobnými stavy zahrnujícími diabetickou retinopatii, psoriázu, rakovinu, revmatoidní artritidu, atherom,
Kaposiho sarkom a hemangiom (Fan a kol., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16, str. 57 až 66; Folkman, 1995, Nátuře Medicine 1, str. 27 až 31).
Angiogeneze je stimulována prostřednictvím podpory růstu endotelových buněk. Bylo identifikováno několik polypeptidů vykazujících in vitro stimulační účinek na růst endotelových buněk, zahrnujících kyselé a bazické fibroblastové růstové faktory (aFGF a bFGF) a vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF). Růstový účinek faktoru VEGF je, ve srovnání s účinkem FGFs, relativně specifičtější kendotelovým buňkách, a to kvůli omezené expresi jeho receptorů. Nedávné důkazy naznačují, že VEGF je důležitým stimulátorem jak normální, tak i patologické angiogeneze (Jakeman a kol., 1993, Endocrinology, 133: str. 848 až 859; Kolch a kol., 1995,
Breast Cancer Research and Treatment, 36: str. 139 až 155) a vaskulární permeability (Connoly a kol., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20 017 až 20 024). Předpokládá se také, že alterace vaskulární permeability hraje roli jak u normálních, tak i u patologických psychologických procesů (Cullinan-Bove a kol., 1993, Endocrinology 133: str. 829 až 837; Senger a kol., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: str. 303 až 324).
Proto se očekává, že bude antagonismus účinku VEGF prospěšný u mnoha chorobných stavů spojených s angiogenezí nebo/a zvýšenou vaskulární permeabilitou, jako jsou rakovina, diabetes, psoriáza, revmatoidní artritida, Kaposiho sarkom, hemangiom, akutní a chronické nefropatie, atherom, arteriální restenóza, autoímunitní onemocnění, akutní zánět, nadměrná tvorba jizev a adheze, endometrióza, dysfunkční děložní krvácení a oční onemocnění s retinální cévní proliferací. Výsledkem antagonismu účinku VEGF, například pomocí sekvestrace VEGF protilátkou, může být inhibice nádorového růstu (Kim a kol., 1993, Nátuře 362: str. 841 až 844).
VEGF se váže na receptor s intrinsickou tyrosinkinázovou aktivitou, tzv. tyrosinkinázové recep45 tory(RTK). Tyrosinkinázové receptory jsou důležité pro přenos biochemických signálů přes buněčnou plazmatickou membránu. Tyto transmembránové molekuly se charakteristicky skládají z extracelulámí ligand-vázající domény spojené prostřednictvím segmentu v plazmatické membráně s intracelulámí tyrosinkinázovou doménou. Výsledkem navázání ligandu na receptor je stimulace tyrosinkinázového účinku sdruženého s receptorem, který vede k fosforylaci tyrosino50 vých zbytků jak receptorových, tak i nitrobuněčných molekul. Tyto změny v tyrosinové fosforylaci spouštějí signální kaskádu vedoucí k různým buněčným odpovědím. K dnešnímu dni bylo identifikováno nejméně devatenáct různých podrodin RTK definovaných homologií aminokyselinových sekvencí. Jedna z těchto podrodin v současné době zahrnuje /m-podobný tyrosinkinázový receptor, Fit nebo Fltl, receptor obsahující vloženou kinázovou doménu, KDR (též zvaný jako Flk-1), a jiný /ůi.s-podobný tyrosinkinázový receptor, Flt4. Ukázalo se, že dva z těchto
-1 CZ 299410 B6 uvedených tyrosinkinázových receptorů, Fit a KDR, váží VEGF s vysokou afinitou (De-Vries a kol., 1992, Science 255: str. 989 až 991; Terman a kol., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: str. 1 579 až 1 586). Vazba VEGF na tyto receptory exprimované na heterologních buňkách je spojena se změnami stavu tyrosinové fosforylace buněčných proteinů a kalci5 ového proudění.
Sloučeniny, které jsou inhibitory tyrosinkinázy receptoru pro VEGF, jsou popsány například v publikovaných mezinárodních patentových přihláškách č. WO 97/22 596, WO 97/30 035, WO 97/32 856,WO 97/34 876, WO 97/42 187, WO 98/13 354, WO 98/13 350, WO 99/10 349, ío WO 00/21 955 a WO 00/47 212.
U normálních savců je krevní tlak přísně regulován. Toto je zprostředkováno komplexním vzájemným působením mnoha mediátorů, jejichž účinek je udržován v rovnováze. Tento systém funguje tak, že, pokud se změní hladina jednoho mediátorů, je toto kompenzováno dalšími mediá15 tory a normální krevní tlak je zachován (pro přehled systémů udržujících krevní tlak se čtenář odkazuje na: Guyton a kol. 1972 Annual Review of Physiology 34, str. 13 až 46; a Quan a kol. 1997 Pacing and Clinical Electrophysiology 20, str. 764 až 774). Je důležité, že je krevní tlak důsledně regulován, protože hypertenze, tj. vysoký krevní tlak, je příčinou mnoha kardiovaskulárních onemocnění, jako jsou mrtvice, akutní infarkt myokardu a selhání ledvin.
Mnoho látek vykazuje účinky na krevní cévy in vitro, což by izolovaně naznačovalo účinky na krevní tlak in vivo. Kvůli povaze regulace krevního tlaku jsou však často jakékoliv účinky in vivo kompenzovány, a proto je normální krevní tlak zachován.
Bylo zveřejněno, že VEGF a FGF vykazují akutní účinky na tonus cév. U VEGF se ukázalo, že dilatuje koronární arterie u psa in vitro (Ku a kol., 1993, Am. J. Physiol. 265:H585 až H592) a indukuje hypotenzi u krysy při vědomí (Yang a kol., 1996, J. Cardiovasc. Pharmacol. 27: str. 838 až 844). Tyto účinky jsou však in vivo pouze přechodné. Dokonce i u velmi vysokých dávek VEGF (250 pg/kg) pozorovali Yang a kol. u bdělé krysy návrat k normálnímu krevnímu tlaku ve
20 minutách, při nižších dávkách se krevní tlak navracel k normálu významně rychleji. Boussairi a kol. pozorovali podobný účinek po podávání bFGF anestetizovaným krysám. K návratu krevního tlaku docházelo ve 30 minutách po podání 15 pg/kg bFGF (J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994 23: str. 99 až 102). Tyto studie též ukazují, že následné podání růstového faktoru rychle vyvolává tachyfylaxi (nebo desenzitizaci). Proto další podávání růstového faktoru nemá na krevní tlak žádný účinek.
Bylo publikováno, že vasodilatace vyvolaná jak pomocí FGF, tak pomocí VEGF, závisí, alespoň zčásti, na uvolňování oxidu dusnatého (NO), též zvaného jako zendotelu pocházející relaxační faktor (EDRF), (Morbidelli a kol., 1996, Am. J. Physiol. 270: H411 až H415 a Wu a kol., 1996,
Am. J. Physiol. 271: H1087 až H1093).
V publikované mezinárodní patentové přihlášce č. WO 98/28006 je popisován způsob léčení hypertenzivní poruchy u těhotné ženy, kterýžto způsob zahrnuje podávání určitého množství léčivé látky, která reguluje množství nebo/a aktivitu VEGF, těhotné ženě. V publikované meziná45 rodní patentové přihlášce č. WO 00/13 703 je popisován způsob léčení hypertenze, který zahrnuje podávání účinného množství angiogenního faktoru, jako je VEGF, nebo jeho agonisty pacientovi.
Zatímco podávání vysokých dávek VEGF bdělé kryse vyvolává pouze dočasné snížení krevního tlaku, které nelze udržovat kvůli tachyfylaxi, nyní se překvapivě zjistilo, že inhibitor tyrosinkinázy receptoru pro VEGF vyvolává vytrvalé zvýšení krevního tlaku u krys, pokud se podává více než jedenkrát, zejména pokud se podává chronicky. Proto se předkládaný vynález týká způsobů, při nichž lze vyvolat u teplokrevného živočicha, jako je člověk, antiangiogenní účinek, aniž by to způsobovalo hypertenzi.
-2CZ 299410 B6
Podstata vynálezu
Proto předkládaný vynález podle jednoho provedení poskytuje použití kombinace antiangiogen5 ního činidla v podobě inhibitoru tyrosinkinázy receptoru pro vaskulární endotelový růstový faktor a antihypertenziva vybraného z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptoru pro angiotensin II, inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu a β-blokátoru k přípravě léčiva pro vyvolání antiangiogenního účinku nebo/a účinku snižujícího vaskulární permeabilitu u teplokrevného živočicha, jako je člověk.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující:
a) inhibitor tyrosinkinázy receptoru pro vaskulární endotelový růstový faktor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo profarmakum;
b) antihypertenzivum vybrané z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptoru pro angio15 tensin II, inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu a β-blokátoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo profarmakum; a případně
c) farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Podle ještě dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje soupravu pro použití k vyvolání antiangiogenního účinku nebo/a účinku snižujícího vaskulární permeabilitu u teplokrevného živočicha, jako je člověk, která obsahuje:
a) inhibitor tyrosinkinázy receptoru pro vaskulární endotelový růstový faktor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát či profarmakum nebo jeho farmaceutickou kompozici;
b) antihypertenzivum vybrané z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptoru pro angio25 tensin II, inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu a β-blokátoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát či profarmakum nebo jeho farmaceutickou kompozici; a
c) obalový prostředek k obalení uvedených činidel.
Jak bylo řečeno výše, předpokládá se, že je vasodilatace vyvolaná pomocí VEGF a FGF závislá na oxidu dusnatém. Proto se věří, aniž by to bylo spojeno s teoretickými úvahami, že vzestup krevního tlaku vyvolaný inhibitorem VEGF je závislý na modulaci hladin oxidu dusnatého.
Mezi tyrosinkinázy patří jak receptorově tyrosinkinázy, tak i nitrobuněčné tyrosinkinázy.
Mezi tyrosinkinázové receptory patří receptory pro následující růstové faktory: VEGF, FGF, epidermální růstový faktor, růstový faktor podobný inzulínu, inzulín, hepatocytový růstový faktor a růstový faktor pocházející z krevních destiček.
Mezi tyrosinkinázové receptory patří receptory s intrinsickou tyrosinkinázovou aktivitou a receptory, které aktivují připojené tyrosinkinázy, například inzulínový receptor.
Mezi nitrobuněčné tyrosinkinázy patří src a kináza fokálních adhezí (FAK).
Aktivitu tyrosinkinázy lze blokovat mnoha způsoby včetně, což však neznamená, že jsou na tyto způsoby omezeny, inhibice tyrosinkinázové aktivity, blokování vazby ligandu na receptor, například pomocí protilátky, pomocí antagonisty receptoru nebo alterací struktury kinázy, například pomocí sloučeniny, která se váže na allosterická místa.
Signalizaci tyrosinkinázy lze blokovat na úrovni tyrosinkinázy nebojí lze blokovat na další nižší úrovni signální cesty modulující aktivitu složky, jejíž aktivita je modulována aktivací tyrosinkinázy.
-3 CZ 299410 B6
Mezi tyrosinkinázy mající cévní účinky patří receptory pro následující růstové faktory: VEGF, FGF, epidermální růstový faktor, růstový faktor podobný inzulínu, inzulín, hepatocytový růstový faktor a růstový faktor pocházející z krevních destiček.
Mezi tyrosinkinázy, které modulují hladinu oxidu dusnatého patří receptor pro VEGF a receptor pro FGF.
Kombinace podle vynálezu lze podávat postupně nebo je lze podávat souběžně. Pokud se podávají postupně, lze podávat jako první buď antiangiogenní činidlo nebo antihypertenzivum.
Antihypertenzivem je libovolné činidlo, které snižuje krevní tlak, v rámci předmětného vynálezu je vybráno z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptoru pro angiotensin II (A-Π antagonisty), inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu (ACE inhibitoru) a blokátoru β-adrenergních receptorů (β-blokátoru). Příklady jednotlivých tříd jsou uvedeny níže.
Mezi blokátory kalciových kanálů spadající do rámce předkládaného vynálezu patří, avšak nejsou na ně omezeny, amlodipin (patent US 4 572 909); bepridil (patent US 3 962 238 nebo US znovuzveřejnění č. 30 577); clentiazem (patent US 4 567 175); diltiazem (patent US 3 562 257); fendilin (patent US 3 262 977); gallopamil (patent US 3 261 859); mibefradil (patent
US 4 808 605); prenylamin (patent US 3 152 173); samotiadil (patent US 4 786 635); terodilin (patent US 3 371 014); verapamil (patent US 3 261 859); aranidipin (patent US 4 446 325); barnidipin (patent US 4 220 649); benidipin (publikovaná evropská patentová přihláška EP 106 275); cilnidipin (patent US 4 672 068); efonidipin (patent US 4 885 284); elgodipin (patent US 4 952 592); felodipin (patent US 4 264 611); isradipin (patent US 4 466 972); lacidi25 pin (patent US 4 801 599); lercanidipin (patent US 4 705 797)manidipin (patent US 4 892 875); nicardipin (patent US 3 985 758); nifedipin (patent US 3 485 847); nilvadipin (patent US 4 338 322); nimodipin (patent US 3 799 934); nisoldipin (patent US 4 154 839); nitrendipin (patent US 3 799 394); cinnarazin (patent US 2 882 271); flunarizin (patent US 3 773 939); lidoflazin (patent US 3 267 104); lomerizin (patent US 4 663 325); bencyclan (maďarský patent
HU 151 865); etafenon (patent DE 1 265 758); a perhexilin (patent GB 1 025 578). Obsah všech těchto patentů a patentových přihlášek je zde tímto zahrnut zmínkou.
Mezi inhibitory angiotensin konvertuj ícího enzymu (ACE inhibitory) spadající do rámce předkládaného vynálezu patří, avšak nejsou na ně omezeny, alacepril (patent US 4 248 883); benazep35 ril (patent US 4 410 520); captopril (patent US 4 064 889, US 4 105 776); ceronapril (patent US 4 452 790); delapril (patent US 4 385 051); enalapril (patent US 4 374 829); fosinopril (patent US 4 337 201); imidapril (patent US 4 508 727); lisinopril (patent US 4 555 502); moveltipril (patent BE 893 553); perindopril (patent US 4 508 729); quinapril (patent US 4 344 949); ramipril (patent US 4 587 258); spirapril (patent US 4 470 972); temocapril (patent US 4 699 905); a trandolapril (patent US 4 933 361). Obsah všech těchto patentů je zde tímto zahrnut zmínkou.
Mezi antagonisty receptoru pro angiotensin II (A-II antagonisty), které spadají do rámce předkládaného vynálezu, patří, avšak nejsou na ně omezeny, candesartan (US 5 196 444); eprosartan (US 5 185 351); irbesartan (US 5 270 317); losartan (US 5 138 069); a valsartan (US 5 399 578). Obsah všech těchto US patentů je zde tímto zahrnut zmínkou.
Mezi β-blokátory, které spadají do rámce vynálezu, patří, avšak nejsou na ně omezeny, acebutolol (US 3 857 952); alprenolol (nizozemská patentová přihláška č. 3 932 400); atenolol (US 3 663 607 a US 3 836 671); befunolol (US 3 853 923); betaxolol (US 4 252 984); bevantolol (US 3 857 891); bisoprolol (US 4 258 062); bopindolol (US 3 340 541); bucumolol (US 3 663 570); bufetolol (US 3 723 476); bufuralol (US 3 929 836); bunitrolol (US 3 541 130);
bupranolol (US 3 309 406); butidrin-hydrochlorid (francouzský patent FR 1 390 056); butofilolol (US 4 302 601); carazol (DE 2 240 599); carteolol (US 3 910 924); carvedilol (US 4 503 067);
celiprolol (US 4 034 009); cetamolol (US 4 059 622); cloranolol (DE 2 213 044); dilevalol
-4CZ 299410 B6 (Clifton a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670); epanolol (US 4 167 581); indenolol (US 4 045 482); labetalol (US 4 012 444); levobunolol (US 4 463 176); mepindolol (Seeman a kol. Helv. Chim. Acta, 1971,54,2411); metipranolol (CS 128 471); metoprolol (US 3 873 600); moprolol (US 3 501 769); nadolol (US 3 935 267); nadoxolol (US 3 819 702);
nebivalol (US 4 654 362); nipradilol (US 4 394 382); oxprenolol (GB 1 077 603); penbutolol (US 3 551 493); pindolol (švýcarské patenty č. 469 002 a 472 404); practolol (US 3 408 387); pronethalol (GB 909 357); propranolol (US 3 337 628 a US 3 520 919); sotalol (Uloth a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88); sulfinalol (DE 2 728 641); talinolol (US 3 935 259 a US 4 038 313); tertatolol (US 3 960 891); tilisolol (US 4 129 565); timolol (US 3 655 663); ío toliprolol (US 3 432 545); a xibanolol (US 4 018 824). Obsah všech těchto patentů, patentových přihlášek a odkazů je zde tímto zahrnut zmínkou.
Antihypertenziva, která lze použít v souladu s předkládaným vynálezem, a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou vyskytovat jako profarmaka, hydráty či solváty. Uvedené hydráty a sol15 váty spadají též do rozsahu předkládaného vynálezu.
Mezi antihypertenziva podle předkládaného vynálezu patří blokátory kalciových kanálů, A-II antagonisté, ACE inhibitory a β-blokátory.
Mezi výhodnější antihypertenziva podle předkládaného vynálezu patří ACE inhibitory, zejména lisinopril a captopril.
Zde popisovaná antihypertenziva jsou obecně komerčně dostupná neboje lze připravit standardními způsoby, včetně způsobů popsaných v odkazech uvedených výše.
Antiangiogenní činidlo je činidlo, které inhibuje růst a udržování nových krevních cév. Existuje mnoho různých kategorií antiangiogenních činidel, mezi něž patří inhibitory VEGF receptorové tyrosinkinázy, jako je SU 5416, (Sugen, publikovaná mezinárodní patentová přihláška č. WO 96/40 116).
Mezi výhodné inhibitory VEGF receptorové tyrosinkinázy patří inhibitory popsané v publikovaných mezinárodních patentových přihláškách č. WO 97/22 596, WO 97/30 035, WO 97/32 856, WO 97/34 876, WO 97/42 187, WO 98/13 354, WO 98/13 350, WO 99/10 349, WO 00/21 955 a WO 00/47 212, přičemž obsah každé z uvedených přihlášek je zde zahrnut zmínkou.
Výhodnými inhibitory VEGF receptorové tyrosinkinázy jsou popsané ve WO 00/47 212 a mají obecný vzorec I:
ve kterém kruh C znamená 8-, 9-, 10-, 12- nebo 13-tičlennou bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, kterážto skupina může být nasycená nebo nenasycená, může být aromatická nebo nearomatická, a
-5 CZ 299410 B6 která může popřípadě obsahovat 1 až 3 heteroatomy zvolené nezávisle ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;
Z znamená skupiny -Ο-, -NH- -S-, -CH2- nebo přímou vazbu;
n znamená celé číslo od 0 do 5;
m znamená celé číslo od 0 do 3;
ío R2 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylsulfanylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části, skupinu -NR3R4, kde
R3 a R4, které mohou být stejné či odlišné, znamenají každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo skupinu R5X'-, kde
X znamená přímou vazbu, skupiny -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO220 -NR6C(O)-, -C(O)NR7-, -SO2NR8-, -NR9SO2 nebo -NR10-, kde
R6, R7, R8, R9 a R10 znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části, a
R5 je zvolen z jedné z následujících dvaceti dvou skupin:
1) atom vodíku, oxiranylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, které mohou být nesubstituované, nebo které mohou být substituované jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a aminoskupinu;
2) skupiny alkylX2C(O)RH obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde
X2 znamená skupinu -O- nebo -NR12-, kde 12
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R11 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu -NR13R14 nebo
-OR15, kde
R13, R14 a R15, které mohou být stejné či odlišné, mohou každý znamenat atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části;
3) skupiny alkylX3R16 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde
X3 znamená skupiny -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR17C(O)-, -C(O)NR18-,
-SO2NR19-, -NR20SO2-, nebo -NR21-, kde 17 18 19 20 21
R , R , R , R a R každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R16 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, cyklo55 pentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou nasycenou
-6CZ 299410 B6 heterocyklickou skupinu s jedním až dvěma heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy může nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a uvedená cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu, kyanoskupinu, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 ío až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, dialkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a skupiny -(-O-)f(alkyl)gkruhD obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde f znamená 0 nebo 1, g znamená 0 nebo 1 a kruh D je pěti- až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kte25 rážto cyklická skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
4) skupiny alkylX4alkylX5R22 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, kde
X4 a X5, které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají každý skupiny -0-, -S-, -SO-, -SO2, -NR23C(O)-, -C(O)NR24-, -SO2NR25-, -NR26SO2- nebo -NR27-, kde
24 25 26 27
R , R , R , R a R každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R22 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části;
5) R28, přičemž
R28 znamená pěti- až šestičlennou nasycenou heterocyklickou skupinu navázanou prostřednictvím atomu uhlíku či atomu dusíku s 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto heterocyklická sku45 pina může nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu, kyanoskupinu, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 1 až
4 uhlíkové atomy v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkyl-aminoalkylové sku-7CZ 299410 B6 piny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, dialkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a skupiny —(—O—)fýalkyl)gkruhD obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde f znamená 0 nebo 1, g znamená 0 nebo 1 a kruh D je pěti-až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy ío nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto cyklická skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
6) skupiny alkylR28 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde symbol R28 nabývá významů uvedených výše;
7) skupiny alkenylR28 v alkenylové části, uvedených výše;
8) skupiny alkynylR28 v alkynylové části, uvedených výše;
9) R29, přičemž
R znamená pyridonovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu navázanou prostřednictvím atomu uhlíku či atomu dusíku s 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto pyridonová, fenylová nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů zvolených ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atomy halogenu, aminoskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)NR30R31, -NR32C(O)R33, kde ^0 31 32 33 '
R , R , R a R , které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají každý atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylalkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a skupiny -(-O-)f(alkyl)gkruhD obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde f znamená 0 nebo 1, g znamená 0 nebo 1 a kruh D je pěti— až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto cyklická skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
10) skupiny alkylR29 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde symbol R29 nabývá významů uvedených výše;
11) skupiny alkenylR29obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů kde symbol R29 nabývá významů 50 v alkenylové části, uvedených výše;
12) skupiny alkynylR29 v alkynylové části, uvedených výše;
-8CZ 299410 B6
13) skupiny alkylXóR29 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde
X6 znamená skupiny -0-, -S-, -SO-, -SO2, -NR34C(O)-, -C(O)NR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2 nebo -NR38-, kde
R34, R35, R36, R37 a R38 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R29 nabývá významů uvedených výše;
14) skupiny alkenylX7R29 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkenylové části, kde
X7 znamená skupiny -O- -S-, -SO-, -SO2- -NR39C(O)-, -C(O)NR40-, -SO2NR41-, -NR42SO2 nebo -NR43-, kde
R39, R40, R41, R42 a R43 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R29 nabývá významů uvedených výše;
15) skupiny alkynylX8R29 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části, kde
X8 znamená skupiny -0-, -S-, -SO-, -SO2, -NR44C(O)-, -C(O)NR45-, -SO2NR46-NR47SO2 nebo -NR48-, kde
R44, R45, R46, R47 a R48 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R29 nabývá významů uvedených výše;
16) skupiny alkylX9alkylR29 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, kde
X9 znamená skupiny -0-, -S-, -SO-, -SO2- -NR49C(O)-, -C(O)NR50-, -SO2NR51-, -NR52SO2 nebo - R53 kde
R49, R50, R51, R52 a R53 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R nabývá významů uvedených výše;
17) skupiny alkylX9alkylR28 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, kde X9 a R28 nabývají významů uvedených výše;
18) alkenylové skupiny obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, které mohou být nesubstituované, nebo které mohou být substituované jednou či více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxy skupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a Ν,Ν-dialkylaminosulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí;
19) alkynylové skupiny obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, které mohou být nesubstituované, nebo které mohou být substituované jednou či více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové
-9CZ 299410 B6 atomy, Ν,Ν-dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a Ν,Ν-dialkylaminosulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí;
20) skupiny alkenylX9alkylR28 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkenylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde
X9 a R28 nabývají významů uvedených výše;
21) skupiny alkynylX9alkylR28 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové ěásti, kde
X9 a R28 nabývají významů uvedených výše;a
22) alkylR54(alkyl)q(X9)rR55 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, kde
X9 nabývá významů uvedených výše, q znamená 0 nebo 1, r znamená 0 nebo 1 a
R54aR55jsou každý nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a pěti- až šestičlenné nasycené heterocyklické skupiny s jedním až dvěma heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž alkylové skupiny obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy mohou nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a uvedené cyklické skupiny mohou nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu, kyanoskupinu, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkylové skupiny obsahující až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, dialkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylo45 vých částí a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a skupiny -(-O-)j{alkyl)gkruhD obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde f znamená 0 nebo 1, g znamená 0 nebo 1 a kruh D je pěti- až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto cyklická skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, s výhradou, že
R54 nemůže znamenat atom vodíku; a
-10CZ 299410 B6 kde dále libovolná alkylová skupina obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů ve skupině R5X’- může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atomy halogenu a aminoskupinu;
R1 představuje atom vodíku, oxoskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxymethylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 ío až 4 uhlíkové atomy, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, alkanoyloxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nitroskupinu, alkanoylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, alkylsulfanylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylovou skupinu, N-alkyl-karbamoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
Ν,Ν-dialkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, N-alkylsulfonylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, Nalkylsulfonyl-N-alkyl-aminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylsulfonylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, N,N-dialkylsulphonylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylsulfonylových částí, alkylenový řetě25 zec obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů připojený ke dvěma uhlíkovým atomům kruhu
C, alkanoylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkanoylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, karboxyskupinu nebo skupinu R56X10, kde
X10 znamená přímou vazbu, skupiny -O-, -CH2- , -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2- ,
-NR57C(O)-, -C(O)NR58-, - SO2NR59-, -NR60SO2- nebo -NR61-, kde R57, R58, R59, R60 a R61 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R56 je zvolen z jedné z následujících dvaceti dvou skupin:
1) atom vodíku, oxiranylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, které mohou být nesubstituované, nebo které mohou být substituované jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu a aminoskupinu;
2) skupiny alkylXuC(O)R62 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde
X11 znamená skupinu -O- nebo -NR63-, kde
R63 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R62 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu -NR64R65 nebo -OR66, kde
R64, R65 a R66, které mohou být stejné či odlišné, mohou každý znamenat atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu
-11 CZ 299410 B6 obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části;
3) skupiny alkylX12R67 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde x'2 znamená skupiny -0-, -S-, -SO-, -SO2, -OC(O)-, -NR68C(O)-, -C(O)NR69, -SO2NR70-, -NR71SO2- nebo -NR72-, kde
R68, R69, R70, R71 a R72 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíio kové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R67 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou nasycenou heterocyklickou skupinu s jedním až dvěma heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž alkylová skupina obsahující až 3 uhlíkové atomy může nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a uvedená cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu, kyanoskupinu, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových části, alko25 xykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, dialkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a skupiny -(-O-)f(alkyl)gkruhD obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde f znamená 0 nebo 1, g znamená 0 nebo 1 a kruh D je pěti- až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto cyklická skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
4) skupiny alkylXl3alkylX14R73 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, kde
X13 a X14, které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají každý skupiny -O-, -S-, -SO-, -SO2,
-NR74C(O)-, -C(O)NR75-, -SO2NR76-, -NR77SO2- nebo -NR78-,kde
75 76 77 78
R , R , R , R a R každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R ' znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části;
5) R79, přičemž
-12CZ 299410 B6
R79 znamená pěti- až šestičlennou nasycenou heterocyklickou skupinu navázanou prostřednictvím atomu uhlíku či atomu dusíku s 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu, kyanoskupinu, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující ίο 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 hlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 hlíové atomy v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, dialkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a skupiny -(-O-)f(alkyl)gkruhD obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde f znamená 0 nebo 1, g znamená 0 nebo 1 a kruh D je pěti- až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto cyklická skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
6) skupiny alkylR79 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části, kde symbol R79 nabývá významů uvedených výše;
7) skupiny alkenylR79 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkenylové části, kde symbol R79 nabývá významů uvedených výše;
8) skupiny alkynylR79 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části, kde symbol R79 nabývá významů uvedených výše;
9) R80, přičemž
R80 znamená pyridonovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pěti- až šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu navázanou prostřednictvím atomu uhlíku či atomu dusíku s 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto pyridonová, fenylová nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů zvolených ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atomy halogenu, aminoskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)NR8'R82, -NR83C(O)R84, kde
82 83 84 ,
R , R , R a R , které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají každý atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylalkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a skupiny -(-O-)f(alkyl)gkruhD obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde f znamená 0 nebo 1,
-13CZ 299410 B6 g znamená 0 nebo 1 a kruh D je pěti-až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kterážto cyklická skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahr5 nující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
(10) skupiny alkylR80 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde symbol R80 nabývá významů uvedených výše;
ío 11) skupiny alkenylR80 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkenylové části, kde symbol R80 nabývá významu uvedených výše;
12) skupiny alkynylR80 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části, kde symbol R80 nabývá významu uvedených výše;
13) skupiny alkylXl5R80 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde
X15 znamená skupiny -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR85C(O)-, -C(O)NR86-, -SO2NR87-, -NR88SO2 nebo -NR89-,kde
R , R , R , R a R každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R80 nabývá významů uvedených výše;
14) skupiny alkenylX16R80 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkenylové části, kde
X16 znamená skupiny -O-, -S-, -SO-, -SO2, -NR90C(O)-, -C(O)NR91-, -SO2NR92-, -NR93SO2 nebo -NR94-,kde
R90, R91, R92, R93 a R94 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R80 nabývá významů uvedených výše;
15) skupiny alkynylX17R80 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části, kde
X17 znamená skupiny -O-, -S-, -SO-, -SO2, -NR95C(O)-, -C(O)NR96-, -SO2NR97-, -NR98SO2 nebo -NR99-,kde
R95, R96, R97, R98 a R99 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R80 nabývá významů uvedených výše;
16) skupiny alkylX18alkylR80 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, kde
X18 znamená skupiny -O-, -S-, -SO-, -SO2, -NR100C(O)-, -C(O)NR101-, -SO2NR102-NR103SO2 nebo -NR104-, kde
R100, R101, R102, R103 a R104 každý nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 2 až 3 uhlíkové atomy v alkylové části a
R80 nabývá významů uvedených výše;
-14CZ 299410 B6
17) skupiny alkylX18alkylR79 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, kde X18 a R79 nabývají významů uvedených výše;
18) alkenylové skupiny obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, které mohou být nesubstituované, nebo které mohou být substituované jednou či více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy ío valkylové části a Ν,Ν-dialkylaminosulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí;
19) alkynylové skupiny obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, které mohou být nesubstituované, nebo které mohou být substituované jednou či více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom fluoru, aminoskupinu, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, aminosulfonylovou skupinu, N-alkylaminosulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a Ν,Ν-dialkylaminosulfonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí;
20) skupiny alkenylXl8alkylR79 atomů v alkenylové části a alkylové části, kde X18 a R79 nabývají významů uvedených výše;
21) skupiny alkynylX18alkylR79 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části a 1 až uhlíkové atomy v alkylové části, kde X18 a R79 nabývají významů uvedených výše; a
22) alkylRl05(alkyl)x(X18)yR106 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, kde
X nabývá významů uvedených výše, x znamená 0 nebo 1, y znamená 0 nebo 1 a
R105 a R106 jsou každý nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a pěti— až šestičlenné nasycené heterocyklické skupiny s jedním až dvěma heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, přičemž alkylové skupiny obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy mohou nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a uvedené cyklické skupiny mohou nést 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyskupinu, atomy halogenu, kyanoskupinu, kyanoalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti a 1 až 4 uhlíko50 vé atomy valkylové části, alkylsulfonylalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových části, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, aminoalkylové skupiny obsahuj ící 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkylové skupiny obsahující
1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkylové skupiny obsa- 15CZ 299410 B6 hující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, dialkylaminoalkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí a 1 až 4 uhlíkové atomy alkoxyčásti a skupiny -(-O-)f(alkyl)gkruhD obsa5 hující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde f znamená 0 nebo 1, g znamená 0 nebo 1 a kruh D je pěti- až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kteio rážto cyklická skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, s výhradou, že R105 nemůže znamenat atom vodíku; a kde dále libovolná alkylová skupina obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, alkenylová skupina 15 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů ve skupině R56X10- může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atomy halogenu a aminoskupinu; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo profarmakum.
Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I patří:
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin^l-ylmethoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(6-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin, 4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin, 4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin, 4-(4-fluor-2-methylÍndol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin, 4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7_(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
4—(4—fl uor-2-methyl indol-5-yloxy )-6-methoxy-7-((l -methy lpiperidin4 yl)methoxy)ehinazolin,
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-lyl)propoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)—6—methoxy-7—(2—(l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin, (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6methoxychinazolin, a
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(l-methylpiperidin^tyl)ethoxy)chinazolin, ajejich soli, zejména jejich hydrochloridové soli.
Podle jiného provedení předkládaného vynálezu patří mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I:
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin;
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l
-yl)propoxy)chinazolin;
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin;
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4yl)methoxy)chinazolin;
-16CZ 299410 B6 (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6methoxychinazolin; a
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(l-methylpiperidin-4yl)ethoxy)chinazolin.
Dalším výhodným inhibitorem VEGF receptorové tyrosinkinázy je sloučenina obecného vzorce II:
ve kterém m znamená celé číslo od 1 do 3;
R1 představuje atom halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; X1 znamená skupinu-O-;
R2 je zvolen z jedné z následujících tří skupin:
1) skupiny alkylR33 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde
R3a znamená piperidin-4-ylovou skupinu, která může nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
2) skupiny alkenylR3a obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkenylové části, kde R3a nabývá významů uvedených výše;
3) skupiny alkynylR33 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části, kde R3a nabývá významů uvedených výše;a kde libovolná alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atomy halogenu a aminoskupinu; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo profarmakum.
Výhodnějším inhibitorem VEGF receptorové tyrosinkinázy je sloučenina obecného vzorce III:
(III)r
- 17CZ 299410 B6 ve kterém ma znamená celé číslo od 1 do 3;
Rla představuje atom halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; Xla znamená skupinu -O-;
ío R2a je zvolen z jedné z následujících tří skupin:
1) skupiny alkylR3a obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde R3a nabývá významů obecného vzorce II;
2) skupiny alkenylR3a obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkenylové části, kde R3a nabývá významů uvedených výše u obecného vzorce II;
3) skupiny alkynylR3a obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části, kde R3a nabývá významů uvedených výše u obecného vzorce II;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo profarmakum.
Obzvláště výhodný inhibitor VEGF receptorové tyrosinkinázy lze zvolit ze skupiny zahrnující:
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
4-(2-11 uor—4-methylanilino)-6-methoxy-7-( l-methylpiperidin^l-ylmethoxy)chinazolin, 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7“(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, 4-(4-chlor-2,6-difluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, 4-(4-brom-2,6-difluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-nuoranilino)-6-methoxy-7-(pipcridin-4-ylmethoxy)chinazolin, 4-(2-fluor-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, 4-(4-brom-2-fluoranilmo)-6-methoxy-7-(piperidm^t-ylmethoxy)chinazolin, 4-(4-chlor-2,6-difluoranilino)-6-methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin, 4-(4-brom-2,6-difIuoranilino)-6-methoxy-7-(piperidin^t-ylmethoxy)chinazolÍn, ajejich soli, profarmaka či solváty, zejména jejich hydrochloridové soli.
Dalším obzvláště výhodným inhibitorem VEGF receptorové tyrosin-kinázy je 6-methoxy-4-(2methyIindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin a jeho soli, profarmaka či solváty, zejména jeho hydrochloridové soli.
Dalším obzvláště výhodným inhibitorem VEGF receptorové tyrosin-kinázy je 4-(4-brom-2fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(l,2,3-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin a jeho soli, profarmaka či solváty, zejména jeho hydrochloridové soli.
Obzvláště výhodným antiangiogenním činidlem je: 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin a jeho soli, profarmaka či solváty, zejména jeho hydrochloridové soli.
Rozumí se také, že se určité sloučeniny obecného vzorce I, obecného vzorce II a obecného vzorce III ajejich soli mohou vyskytovat v solvátovaných, a rovněž tak v nesolvátovaných formách, jako jsou například hydratované formy. Rozumí se, že předkládaný vynález zahrnuje všechny tyto solvátované formy, které inhibují tyrosinkinázovou aktivitu VEGF receptoru.
V oboru jsou dobře známé rozličné formy profarmak. Pro příklady těchto derivátů profarmak viz:
-18CZ 299410 B6
a) Design of Prodrugs, editováno H. Bundgaardem, (Elsevier, 1985) a Methods in Enzymology, sv. 42, str. 309 až 396, editováno K. Widderem, a kol. (Academie Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, editováno Krogsgaard-Larsenem a H.
Bundgaardem, kapitola 5 „Design and Application of Prodrugs“, H. Bundgaard, str. 113 až 191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1 až 38 (1992);
ío d) H. Bundgaard, a kol., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); a e) N. Kakeya, a kol., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Esterem hydrolyzovatelným in vivo sloučeniny obecného vzorce 1, obecného vzorce II nebo obecného vzorce III obsahujícím karboxyskupinu je například farmaceuticky přijatelný ester, který je v lidském nebo živočišném těle hydrolyzován za vzniku mateřské kyseliny, například farmaceuticky přijatelný ester tvořený alkoholem obsahujícím 1 až 6 uhlíkových atomů, jako jsou methanol, ethanol, ethylenglykol, propanol nebo butanol, nebo fenolem či benzylalkoholem, jako jsou fenol či benzylalkohol nebo substituovaný fenol nebo benzylalkohol, kde je substituentem například atom halogenu, jako je atom fluoru či atom chloru, alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jako je methylová skupina, nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jako je ethoxyskupina. Tento termín zahrnuje také α-acyloxyalkylestery a odpovídající sloučeniny, které se rozpadají za vzniku mateřské hydroxyskupiny. Mezi příklady ot-acyloxyalkylesterů patří acetoxymethoxykarbonylester a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxykarbonyl25 ester.
Esterem hydrolyzovatelným in vivo sloučeniny obecného vzorce I, obecného vzorce II nebo obecného vzorce III obsahujícím hydroxyskupinu je například farmaceuticky přijatelný ester, který je v lidském nebo živočišném těle hydrolyzován za vzniku mateřského alkoholu. Tento termín zahrnuje anorganické estery, jako jsou fosfátové estery a α-acyloxyalkylethery a odpovídající sloučeniny, výsledkem jejichž in vivo hydrolýzy je rozpad esteru za vzniku mateřské hydroxyskupiny. Mezi příklady α-acyloxyalkyletherů patří acetoxymethoxyether a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxyether. Výběr skupin tvořících in vivo hydrolyzovatelné estery pro hydroxyskupinu zahrnuje alkanoylovou skupinu, benzoylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu a substituovanou benzoylovou skupinu a fenylacetylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu (za vzniku alkylkarbonátových esterů), dialkylkarbamoylovou skupinu a N(dialkyl-aminoethyl)N-alkylkarbamoylovou skupinu (za vzniku karbamátů), dialkylaminoacetylovou skupinu a karboxyacetylovou skupinu.
Vhodnou skupinou pro in vivo hydrolyzovatelný amid sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu je například N-alkyl- nebo N,N-di-alkylamid obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v každé Ν-ethyl-, Ν-propyl-, N,N-diethylamid.
Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí sloučeniny obecného vzorce I, obecného vzorce II nebo obecného vzorce III je například adiční sůl s kyselinou sloučeniny obecného vzorce I, obecného vzorce II nebo obecného vzorce III, která je dostatečně bazická, například adiční sůl s anorganickou či organickou kyselinou, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová; nebo například sůl sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně kyselá, například sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je vápenatá nebo hořečnatá sůl, nebo amonná sůl nebo sůl s organickou bází, jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, piperidin, morfolin nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin.
Zde popisovaná antiangiogennní činidla lze připravit standardními způsoby včetně způsobů popsaných v patentových přihláškách uvedených výše, které jsou zde zahrnuty zmínkou.
- 19CZ 299410 B6
Předkládaný vynález je dále ilustrován následujícím neomezujícím příkladem a odkazem na přiložené vyobrazení.
Obr. 1 ukazuje účinek inhibitoru VEGF receptorové tyrosinkinázy, tj. 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolinu, na diastolický krevní tlak u krys.
ío Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Měření krevního tlaku u bdělých krys pomocí radiotelemetrie
Krevní tlak byl měřen pomocí radiotelemetrického zařízení Data Sciences. (Data Sciences International, Saint Paul, Minnesota, USA). Toto zařízení umožňuje dálkové měření krevního tlaku (BP), srdeční frekvence a aktivity bdělé volné krysy. Údaje získané pomocí tohoto systému jsou prosté stresů vyvolaných chirurgicky a vázáním. Tento systém zahrnuje tlakový vysílač (TA11PA-C40), tj. „implantát“, implantovaný v břiše krysy, který vysílá radiový signál ukazující tlak v aortě zvířete. Tento signál je detekován přijímačem (RA1010) umístěným v umělohmotné kabině, která je domovem krysy. Signál je hodnocen a automaticky zaznamenáván předem připraveným počítačovým softwarem (DataQuest IV instalovaný na osobním počítači kompatibilní s IBM obsahujícím procesor IntelTM 486).
Metodologie implantace
Krysy byly anestetizovány inhalačním anestetikem „Fluothane®“. Břicho krysy bylo oholeno a kůže ošetřena místním dezinfekčním prostředkem. K odhalení břišní svalové stěny byla ve vnější kůži zhotovena incize a stěna byla proťata podél střední čáry a otevřena. Vnitřní orgány zvířete byly odtaženy retraktory a byla nalezena abdominální aorta. Aorta byla zbavena pojivové tkáně v délce 2 až 3 cm a opatrně oddělena od doprovázející véna cava. Dbalo se na zajištění toho, aby připravená oblast aorty byla níže než renální arterie, k prevenci jakékoliv okluze ledvin následu35 jící po chirurgickém zákroku.
Pod aortu byl volně vložen podvaz, který byl poté utažen pro uzavření cévy. Céva byla punktována pomocí jehly kalibru 21 (Micro Laňce, Becton Dickinson), její ž špička byla předtím ohnuta na přibližně 90° vzhledem k ose jehly. Pomocí sklonu jehly (držené na místě v cévě) byla do cévy opatrně zavedena špička katétru implantátu. Po vytažení špičky jehly byla do katétru vkápnuta malá kapka chirurgického klihu (Vet Bond 3M) k vytvoření spoje mezi katétrem a cévou.
Implantát byl potažen jemnou síťovinou, která byla použita k upevnění těla implantátu k vnitřní straně břišní stěny. Svalová břišní stěna byla uzavřena absorbovatelnými stehy. Konce stehů byly odstřiženy a vnější kůže zvířete byla uzavřena chirurgickými automatickými svorkami. Tyto automatické svorky byly odstraněny 7 dní po chirurgickém zákroku.
Všeobecný protokol studie
Samčí krysy wistar byly podrobeny implantaci (jak je popsáno výše). Po odstranění chirurgických automatických svorek byly všechny krysy denně ošetřovány za účelem jejich přizpůsobení dávkovacím technikám. Zvířatům bylo poté po dobu dalšího týdne podáváno vehikulum (1% polysorbát ve vodě).
-20CZ 299410 B6
Údaje o krevním tlaku byly v průběhu studie od každého zvířete zaznamenávány každých 10 minut. Zvířata byla chována v zařízení s dvanáctihodinovým cyklem světla a tmy. Během studie bylo pozorováno normální chování krys, tj. zvířata byla během fáze světla v klidu a během fáze tmy byla aktivní. Za účelem zisku reprodukovatelnějších bazálních měření byla všechna zveřejňovaná data získána během dvanáctihodinové fáze světla, kdy byla testovaná zvířata neaktivní. Tato průměrná denní měření krevního tlaku byla pro každou krysu vypočtena během čtyřdenní periody bezprostředně před započetím podávání sloučeniny.
Byl podáván 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-( 1 -methylpiperidin>-ylmethoxy)chinaío zolin p.o. v dávce 12,5 mg/kg jednou denně po dobu 10 dní. Po další 4 dny, tj. dny 11 až 14 podávání sloučeniny, byl krysám navíc k chinazolinové sloučenině podáván ACE inhibitor captopril v dávce 30 mg/kg p.o. jednou denně. Průměrný krevní tlak každé krysy byl vypočten denně a byl vyjádřen rozdíl mezi denně vypočteným tlakem a počátečním tlakem.
Obr. 1 ukazuje účinek inhibitoru VEGF receptorové tyrosinkinázy, tj. 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin>-ylmethoxy)chinazolinu, na diastolický krevní tlak u krys. Zvýšení krevního tlaku je potlačováno přidáním ACE inhibitoru, tj. captoprilu. Data jsou předkládána pro kontrolní krysu a 3 různé krysy užívající inhibitor VEGF tyrosinkinázy.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. Použití kombinace inhibitoru tyrosinkinázy receptoru pro vaskulární endotelový růstový faktor a antihypertenziva vybraného z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptoru pro angiotensin II, inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu a β-blokátoru k přípravě léčiva pro vyvolání antiangiogenního účinku nebo/a účinku snižujícího vaskulární permeabilitu u teplo30 krevného živočicha, jako je člověk.
2. Použití podle nároku 1, při němž se inhibitor tyrosinkinázy receptoru pro vaskulární endotelový růstový faktor vybere ze skupiny zahrnující:
6-methoxy-4-(2-methylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
35 4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-( 1 -methylpiperidin-4-yl-methoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(6-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazoHn,
40 4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin, 4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,
4—(4—fluor—2—methyl indol—5—yloxy)—6—methoxy—7—((1— methylpipcridin>—yljmethoxy)chinazolin,
4-(4—fluor—2—methylindol—5—yloxy)—6—methoxy—7—(3—(4—methylpiperazin—1—yljpropoxy)45 chinazolin,
4-(4-fluorindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)chinazolin, (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6methoxychinazolin a
4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(2-(l-methylpiperidin-4-yl)ethoxy)50 chinazolin, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
-21 CZ 299410 B6
3. Použití podle nároku 1, při němž je inhibitorem tyrosinkinázy receptoru pro vaskulámí endotelový růstový faktor sloučenina obecného vzorce II:
ve kterém m znamená celé číslo od 1 do 3;
io R1 představuje atom halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy; X1 znamená skupinu -O-;
R2 je zvolen z jedné z následujících tří skupin:
15 1) skupiny alkylR33 obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů v alkylové části, kde
R3a znamená piperidin-4-ylovou skupinu, která může nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy;
20 2) skupiny alkenylR33 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkenylové části, kde R3a nabývá významů uvedených výše;
3) skupiny alkynylR33 obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů v alkynylové části, kde R3a nabývá významů uvedených výše; a
25 kde libovolná alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atomy halogenu a aminoskupinu; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Použití podle nároku 1 nebo nároku 3, při němž je inhibitorem tyrosinkinázy receptoru pro
30 vaskulární endotelový růstový faktor 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Použití podle nároku 1 nebo nároku 2, při němž je inhibitorem tyrosinkinázy receptoru pro vaskulární endotelový růstový faktor 4-(4-fluor-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(335 (pyrrolidin-l-yl)propoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Použití podle nároku 1, při němž je inhibitorem tyrosinkinázy receptoru pro vaskulámí endotelový růstový faktor 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(l,2,3-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Použití podle libovolného z předchozích nároků 1 až 6, při němž je antihypertenzivem inhibitor angiotensin konvertuj ícího enzymu.
8. Použití podle nároku 7, při němž je antihypertenzivem lisinopril nebo captopril.
-22CZ 299410 B6
9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje:
a) inhibitor tyrosinkinázy receptoru pro vaskulámí endotelový růstový faktor nebo jeho farma5 ceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo profarmakum;
b) antihypertenzivum vybrané z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptoru pro angiotensin II, inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu a β-blokátoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo profarmakum; a případně
c) farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
10. Souprava pro použití k vyvolání antiangiogenního účinku nebo/a účinku snižujícího vaskulámí permeabilitu u teplokrevného živočicha, jako je člověk, vyznačující se tím, že
15 obsahuje:
a) inhibitor tyrosinkinázy receptoru pro vaskulámí endotelový růstový faktor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát či profarmakum nebo jeho farmaceutickou kompozici;
20 b) antihypertenzivum vybrané z blokátoru kalciového kanálu, antagonisty receptoru pro angiotensin II, inhibitoru angiotensin konvertuj ícího enzymu a β-blokátoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát či profarmakum nebo jeho farmaceutickou kompozici; a
c) obalový prostředek k obalení uvedených činidel.
1 výkres
-23CZ 299410 B6 oo
CM to
CM .'t
CM
CL
O *-»
CL (0
O o o o 2S as 3S JO JP JO £ £ Č
L· CX in Oj —- —
O U- u. u. *2000 o UJ uj ω > > >
<3 .CM
CM .0
CM co to
CO •to o
•μι o
<n o
CZ20023304A 2000-04-05 2001-04-02 Terapeutické kombinace antihypertenziva a antiangiogenního cinidla CZ299410B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0008269.3A GB0008269D0 (en) 2000-04-05 2000-04-05 Combination chemotherapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ299410B6 true CZ299410B6 (cs) 2008-07-16

Family

ID=9889176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023304A CZ299410B6 (cs) 2000-04-05 2001-04-02 Terapeutické kombinace antihypertenziva a antiangiogenního cinidla

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7829573B2 (cs)
EP (3) EP1790340A3 (cs)
JP (1) JP2003528917A (cs)
KR (2) KR100849149B1 (cs)
CN (1) CN1431902A (cs)
AT (1) ATE355065T1 (cs)
AU (2) AU2001244386B2 (cs)
BR (1) BR0109729A (cs)
CA (1) CA2401854A1 (cs)
CY (1) CY1107615T1 (cs)
CZ (1) CZ299410B6 (cs)
DE (1) DE60126923T2 (cs)
DK (1) DK1272186T3 (cs)
EE (1) EE200200578A (cs)
ES (1) ES2280349T3 (cs)
GB (1) GB0008269D0 (cs)
HU (1) HUP0300426A2 (cs)
IL (1) IL151503A0 (cs)
IS (2) IS2455B (cs)
MX (1) MXPA02009743A (cs)
NO (2) NO323467B1 (cs)
NZ (2) NZ520938A (cs)
PL (1) PL357605A1 (cs)
PT (1) PT1272186E (cs)
RU (1) RU2002129353A (cs)
SI (1) SI1272186T1 (cs)
SK (1) SK14302002A3 (cs)
WO (1) WO2001074360A1 (cs)
ZA (1) ZA200206959B (cs)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7381413B1 (en) * 1998-04-17 2008-06-03 University Of Vermont And State Agricultural College Methods and products related to metabolic interactions in disease
MXPA02004366A (es) 1999-11-05 2002-11-07 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores vegf.
AU2001235804A1 (en) 2000-03-06 2001-09-17 Astrazeneca Ab Therapy
ES2267748T3 (es) * 2000-04-07 2007-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
GB0126879D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
EP1474420B1 (en) * 2002-02-01 2012-03-14 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
CA2482591A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-30 Astrazeneca Ab Combination therapy for the treatment of cancer
US7358236B1 (en) 2002-06-21 2008-04-15 Oxigene, Inc. Control of acute hypertension and cardiotoxicity in patients treated with vascular targeting agents
EP1521747B1 (en) * 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
US7335362B2 (en) 2002-07-19 2008-02-26 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods of treating pre-eclampsia or eclampsia
ES2534926T3 (es) * 2002-07-19 2015-04-30 Beth Israel Deaconess Medical Center Métodos para tratar la preeclampsia
US7435419B2 (en) * 2002-07-19 2008-10-14 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods of diagnosing and treating pre-eclampsia or eclampsia
GB0218526D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0223380D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
SI1562955T1 (sl) 2002-11-04 2008-06-30 Astrazeneca Ab Derivati kinazolina kot inhibitorji Src-triozin kinaze
DK1592423T3 (da) * 2003-02-13 2011-06-27 Astrazeneca Ab Kombinationsterapi af ZD6474 med 5-FU og/eller CPT-11
GB0307333D0 (en) * 2003-03-29 2003-05-07 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
AU2004248968A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-29 Angiogene Pharmaceuticals Limited Compositions comprising ZD6126 together with 5-FU, CPT-11 or 5-FU and CPT-11 having vascular damaging activity for treating e.g. colorectal cancer
MXPA06000114A (es) * 2003-07-10 2006-04-27 Astrazeneca Ab Uso del derivado de quinazolina zd6474 combinado con compuestos de platino y, opcionalmente, con radiacion ionizante, en el tratamiento de enfermedades asociadas con la angiogenesis y/o la permeabilidad vascular incrementada.
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE602004017479D1 (de) 2003-08-29 2008-12-11 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
SG141459A1 (en) * 2003-12-23 2008-04-28 Pfizer Novel quinoline derivatives
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
MXPA06010755A (es) * 2004-03-23 2006-12-15 Astrazeneca Ab Terapia de combinacion.
US20070142433A1 (en) * 2004-04-06 2007-06-21 Helmut Augustin Angiogenesis-affecting compounds and methods of use thereof
US20070142308A1 (en) * 2005-04-06 2007-06-21 Helmut Augustin Angiogenesis-affecting compounds and methods for use thereof
AU2005230811A1 (en) * 2004-04-06 2005-10-20 Angiogenetics Sweden Ab Angiogenesis-affecting compounds and methods of use thereof
AU2005244167A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for treatment of preeclampsia
EP1750862B1 (en) 2004-06-04 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
US7740849B2 (en) * 2004-09-24 2010-06-22 Beth Israel Deaconess Medical Center Use of compounds that bind soluble endoglin and SFLT-1 for the treatment of pregnancy related hypertensive disorders
DE602005024850D1 (de) * 2004-09-24 2010-12-30 Beth Israel Hospital Verfahren zur diagnose und behandlung von schwangerschaftsskomplikationen
BRPI0516052A (pt) * 2004-09-27 2008-08-19 Astrazeneca Ab uso de zd6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de imatinib, composição farmacêutica, kit, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
GB0424339D0 (en) * 2004-11-03 2004-12-08 Astrazeneca Ab Combination therapy
WO2006063048A2 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Avigen, Inc. Ibudilast for treating neuropathic pain and associated syndromes
CN101299962A (zh) * 2004-12-15 2008-11-05 貝丝以色列女执事医疗中心 可用于诊断和治疗妊娠并发症的核酸和多肽
CA2597247A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic combination of a vegf antagonist (vegf trap) and an anti-hypertensive agent
AU2006223469A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone T-type calcium channel antagonists
CA2614002A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Astrazeneca Ab Combination therapy of cancer with azd2171 and gemcitabine
MX2008001838A (es) 2005-08-08 2008-04-09 Pfizer Sales y polimorfos de un inhibidor de vegf-r.
US7531172B2 (en) 2005-08-12 2009-05-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with a VEGF antagonist
DE602006020621D1 (de) * 2005-12-22 2011-04-21 Astrazeneca Ab Kombination von zd6474 und pemetrexed
PT1965801E (pt) * 2005-12-22 2011-05-25 Astrazeneca Ab Combina??o de azd2171 e pemetrexed
US20090286271A1 (en) * 2006-05-31 2009-11-19 Karumanchi Ananth S Methods of Diagnosing and Treating Complications of Pregnancy
US20100092466A1 (en) * 2006-09-29 2010-04-15 Anderson Joseph Ryan Combination of zd6474 and bevacizumab for cancer therapy
US20080153819A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Bingaman David P Methods for treating macular edema and pathologic ocular angiogenesis using a neuroprotective agent and a receptor tyrosine kinase inhibitor
PL2131841T3 (pl) * 2007-01-30 2013-03-29 Avigen Inc Sposoby leczenia bólu ostrego
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
JP2010526073A (ja) * 2007-05-02 2010-07-29 ティーエーユー・セラピューティクス・エルエルシー 癌または前癌性症状およびその他の症状の治療のためのジヒドロピリジン誘導体
WO2008137012A1 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Avigen, Inc. Use of a glial attenuator to prevent amplified pain responses caused by glial priming
AU2008275674A1 (en) * 2007-07-10 2009-01-15 Merck & Co., Inc. Quinazolinone T-type calcium channel antagonists
CA2730773A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Martha Karen Newell Methods and products for treating proliferative diseases
US9427429B2 (en) 2010-03-01 2016-08-30 Tau Therapeutics Llc Cancer diagnosis and imaging
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
CN103110614B (zh) * 2013-01-18 2015-02-18 杭州雷索药业有限公司 舒洛地尔在制备抗血管生成类药物中的应用
ES2831625T3 (es) * 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
CN106572988B (zh) 2014-04-08 2022-04-08 卫理公会医院 Inos抑制性组合物及其作为乳腺癌治疗剂的用途
MA40354A (fr) 2014-07-18 2017-05-24 Sanofi Sa Procédé permettant de prédire le résultat d'un traitement avec de l'aflibercept d'un patient suspecté de souffrir d'un cancer
US10265111B2 (en) 2016-04-26 2019-04-23 Medtronic Holding Company Sárl Inflatable bone tamp with flow control and methods of use
US10799138B2 (en) 2018-04-05 2020-10-13 University Of Maryland, Baltimore Method of administering sotalol IV/switch
WO2020028007A1 (en) * 2018-07-31 2020-02-06 Colorado State University Research Foundation Compositions, methods and uses for modulating the tumor microenvironment to enhance antitumor immunity
US10512620B1 (en) 2018-08-14 2019-12-24 AltaThera Pharmaceuticals, LLC Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing
US11344518B2 (en) 2018-08-14 2022-05-31 AltaThera Pharmaceuticals LLC Method of converting atrial fibrillation to normal sinus rhythm and loading oral sotalol in a shortened time frame
US11696902B2 (en) 2018-08-14 2023-07-11 AltaThera Pharmaceuticals, LLC Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing
US11610660B1 (en) 2021-08-20 2023-03-21 AltaThera Pharmaceuticals LLC Antiarrhythmic drug dosing methods, medical devices, and systems
US11484355B2 (en) 2020-03-02 2022-11-01 Medtronic Holding Company Sàrl Inflatable bone tamp and method for use of inflatable bone tamp

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646136A (en) * 1994-01-04 1997-07-08 Duke University Methods of inhibiting angiogenesis and tumor growth, and treating ophthalmologic conditions with angiostatic and therapeutic steroids
WO2000047212A1 (en) * 1999-02-10 2000-08-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US6191144B1 (en) * 1998-08-17 2001-02-20 Warner-Lambert Company Method of using angiotensin converting enzyme inhibitor to stimulate angiogenesis

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0880508B1 (en) * 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
ATE211134T1 (de) * 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
EP0888310B1 (en) * 1996-03-15 2005-09-07 AstraZeneca AB Cinnoline derivatives and use as medicine
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL128994A (en) * 1996-09-25 2004-12-15 Zeneca Ltd History of quinoline and naphthyridine and their salts, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as medicines
EP0951298A1 (en) 1996-12-23 1999-10-27 Cambridge University Technical Services Limited Diagnosis and treatment of pathological pregnancies
DE69838172T2 (de) * 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
AU758353B2 (en) * 1998-03-17 2003-03-20 Genentech Inc. Polypeptides homologous to VEGF and BMP1
US6352975B1 (en) 1998-09-09 2002-03-05 Scios Inc. Methods of treating hypertension and compositions for use therein
ATE348629T1 (de) * 1999-01-15 2007-01-15 Medstar Res Inst Behandlung von restenose und atherosklerose mit einem löslichen vegf rezeptor und angiopoietin-1
MXPA02004366A (es) * 1999-11-05 2002-11-07 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores vegf.
ES2251500T3 (es) * 2000-07-13 2006-05-01 Alteon, Inc. Tiazolios e imidazolios sustituidos por cianometilo y tratamientos de desordenes asociados al envejecimiento proteinico.
GB0126879D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0218526D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Astrazeneca Ab Combination therapy
KR20050056190A (ko) 2002-08-09 2005-06-14 아스트라제네카 아베 암의 치료에서의 방사선 요법과 함께 혈관 내피 성장 인자수용체의 억제제인 ｚｄ6474의 병행 치료
GB0223380D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
DK1592423T3 (da) * 2003-02-13 2011-06-27 Astrazeneca Ab Kombinationsterapi af ZD6474 med 5-FU og/eller CPT-11
GB0310401D0 (en) 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
MXPA06000114A (es) * 2003-07-10 2006-04-27 Astrazeneca Ab Uso del derivado de quinazolina zd6474 combinado con compuestos de platino y, opcionalmente, con radiacion ionizante, en el tratamiento de enfermedades asociadas con la angiogenesis y/o la permeabilidad vascular incrementada.
GB0316123D0 (en) 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0406445D0 (en) 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
MXPA06010755A (es) * 2004-03-23 2006-12-15 Astrazeneca Ab Terapia de combinacion.
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
CA2579067A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Astrazeneca Ab Cancer combination therapy comprising azd2171 and imatinib
BRPI0516052A (pt) 2004-09-27 2008-08-19 Astrazeneca Ab uso de zd6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e de imatinib, composição farmacêutica, kit, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
GB0424339D0 (en) * 2004-11-03 2004-12-08 Astrazeneca Ab Combination therapy
CA2614002A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Astrazeneca Ab Combination therapy of cancer with azd2171 and gemcitabine
CN101370519B (zh) 2005-12-15 2013-07-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗癌症的促血管生成素-2拮抗剂和VEGF-A、KDR和/或Flt1拮抗剂的组合
PT1965801E (pt) 2005-12-22 2011-05-25 Astrazeneca Ab Combina??o de azd2171 e pemetrexed
DE602006020621D1 (de) * 2005-12-22 2011-04-21 Astrazeneca Ab Kombination von zd6474 und pemetrexed
US20100092466A1 (en) 2006-09-29 2010-04-15 Anderson Joseph Ryan Combination of zd6474 and bevacizumab for cancer therapy
EP2134340A1 (en) 2007-04-13 2009-12-23 AstraZeneca AB Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646136A (en) * 1994-01-04 1997-07-08 Duke University Methods of inhibiting angiogenesis and tumor growth, and treating ophthalmologic conditions with angiostatic and therapeutic steroids
US6191144B1 (en) * 1998-08-17 2001-02-20 Warner-Lambert Company Method of using angiotensin converting enzyme inhibitor to stimulate angiogenesis
WO2000047212A1 (en) * 1999-02-10 2000-08-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
GB0008269D0 (en) 2000-05-24
IS6557A (is) 2002-09-20
EP1658849A3 (en) 2009-02-18
EP1272186A1 (en) 2003-01-08
MXPA02009743A (es) 2003-03-27
NZ534455A (en) 2007-01-26
EP1790340A2 (en) 2007-05-30
SI1272186T1 (sl) 2007-06-30
IL151503A0 (en) 2003-04-10
AU2001244386B2 (en) 2005-01-27
WO2001074360A1 (en) 2001-10-11
ES2280349T3 (es) 2007-09-16
CY1107615T1 (el) 2013-03-13
RU2002129353A (ru) 2004-03-20
AU4438601A (en) 2001-10-15
ATE355065T1 (de) 2006-03-15
KR100849149B1 (ko) 2008-07-31
EP1272186B1 (en) 2007-02-28
EP1658849A2 (en) 2006-05-24
US7829573B2 (en) 2010-11-09
BR0109729A (pt) 2003-02-04
CN1431902A (zh) 2003-07-23
NZ520938A (en) 2005-08-26
ZA200206959B (en) 2003-12-01
HUP0300426A2 (hu) 2003-06-28
PL357605A1 (en) 2004-07-26
IS8726A (is) 2008-04-16
CA2401854A1 (en) 2001-10-11
US20030144298A1 (en) 2003-07-31
SK14302002A3 (sk) 2003-05-02
NO323467B1 (no) 2007-05-21
NO326277B1 (no) 2008-10-27
EP1790340A3 (en) 2009-03-18
KR20030007491A (ko) 2003-01-23
JP2003528917A (ja) 2003-09-30
KR20080034523A (ko) 2008-04-21
NO20062050L (no) 2001-10-08
IS2455B (is) 2008-11-15
DK1272186T3 (da) 2007-05-21
PT1272186E (pt) 2007-04-30
NO20024814L (no) 2002-11-12
NO20024814D0 (no) 2002-10-04
DE60126923T2 (de) 2007-10-31
EE200200578A (et) 2004-06-15
DE60126923D1 (de) 2007-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1272186B1 (en) Therapeutic combinations of antihypertensive and antiangiogenic agents
AU2001244386A1 (en) Therapeutic combinations of antihypertensive and antiangiogenic agents
KR100612161B1 (ko) 전립선암 치료를 위한 티로신 키나아제 억제제 및 화학적거세법의 조합
US5994372A (en) Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
KR101855357B1 (ko) 오피오이드 유도성 통각과민에서의 시그마 리간드의 용도
US6573282B1 (en) Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
TW200306799A (en) Combination of organic compounds
RU2233278C2 (ru) Пиримидиновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция
AU2015201907A1 (en) Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
EP0713697B1 (en) Analgesic anti-inflammatory adhesive preparations
TW200425915A (en) Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
US6545057B2 (en) Tricyclic antidepressants and their analogues as long-acting local anesthetics and analgesics
CZ212397A3 (en) Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations for treating or prophylaxis of hyperlipoproteinaemia, hypertriacylglycerolaemia, hyperlipidaemia, hypercholesterolaemia, arteriosclerosis and reduction of blood sedimentation
CN100506230C (zh) 血管内膜增厚抑制剂
Dembinski et al. Cholecystokinin receptor antagonism by peptidergic and non‐peptidergic agents in rat pancreas.
WO2014149973A2 (en) Compositions and methods for treating bone diseases
CZ211897A3 (en) Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations used for dilation of vessels
KR100892813B1 (ko) 3-메틸-1-페닐-2-피라조린-5-온 함유 경피흡수제제
AU2021315234A1 (en) Therapeutic agent for breast cancer
JP2002356446A (ja) 医薬用溶液

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100402