PT2131841E - Métodos para tratar a dor aguda e sub-crónica - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "MÉTODOS PARA TRATAR A DOR AGUDA E SUB-CRÓNICA"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se genericamente à potenciação da analgesia induzida por opióides num indivíduo através da administração de um inibidor da fosfodiesterase (PDE). Em particular, a presente invenção refere-se a um inibidor da PDE 4, tal como ibudilast (3-isobutiril-2-isopropilpirazolo [1,5-a] piridina; também denominado aqui AV411), em combinação com um analgésico opióide, para utilização no tratamento da dor aguda.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Nos últimos anos, a gestão da dor tornou-se uma área de crescente foco na profissão médica, em parte devido à crescente população de idosos, questões que envolvem a qualidade de vida e os números crescentes de pacientes que supostamente sofrem de dor. A dor é tanto uma experiência sensorial como emocional e está geralmente associada a danos ou inflamação dos tecidos. Tipicamente, a dor é dividida em duas categorias gerais - dor aguda e dor crónica. Ambas diferem na sua etiologia, fisiopatologia, diagnóstico e, mais importante, no tratamento. A morfina é um analgésico primário usado no tratamento da dor, tal como especificado pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Em 1806, Friedrich Wilhelm Adam Serturner começou a trabalhar no isolamento do principal componente ativo do ópio (Serturner F., Darstellung der reinen Mohnsaure (Opiumsaure) nebst einer Chemischen Untersuchung des Opiums mit vorzuglicher Hinsicht auf einen darin neu entdeckten Stoff und die Dahin geh [delta]rigen Bemerkungen. Journal der Pharmacie fuer Aerzte und Apotheker 14: 47-93, 1806) e 2 denominou-a morfina (de Morfeu, deus dos sonhos de Ovídio, o filho do sono) (Huxtable RJ, Schwarz SK, The isolation of morphine-first principies in Science and ethics. Mol. Interv. 2001 Oct; 1 (4): 189-91).

No entanto, a estrutura química da morfina não foi elucidada até início do século passado (Gulland JM, Robinson R: J. Chem Soc [Londres], 23, 980,1923). Desde então, muitas modificações estruturais foram feitas à morfina, produzindo compostos semi-sintéticos e totalmente sintéticos com ações farmacológicas variadas, mas semelhantes. A morfina pertence a uma classe de compostos conhecida como 4,5-epoximorfinanos. Uma vez estabelecida a estrutura da morfina, começaram as tentativas para sintetizar os opióides que eram mais potentes, de ação prolongada e que tinham menos efeitos colaterais. Isto deu origem a numerosas outras classes de compostos, tais como os morfinanos e benzomorfinanos e arilmorfinanos, 4-fenilpiperidinas, 4-anilinopiperidinas e 3,3-difenilpropilaminas, todos os quais têm diferentes propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Alguns exemplos destes não-4,5-epoximorfinanos são levorfanol (morfinano), petidina (4-fenilpiperidina), fentanil (4-anilinopiperidina) e metadona (3,3-difenilpropilamina). O alívio da dor por todos estes opióides empregues clinicamente é relativamente seletivo em que outras sensações (p.ex., tato, visão, audição, olfato) tipicamente não são comprometidas. No entanto, o benefício analgésico da morfina e dos opióides relacionados pode ser acompanhado por outros efeitos colaterais indesejados que envolvem o sistema nervoso central e o sistema gastrointestinal, 3 incluindo sonolência, depressão respiratória, obstipação, náuseas e vómitos. Existem efeitos colaterais adversos significativos (depressão respiratória) e desagradáveis, que limitam a dose. Além disso, quando há uma utilização repetida, um aspeto caracteristico dos fármacos opióides é o desenvolvimento de tolerância e dependência fisica (Gilman, A.G., Goodman, L.S., Rail, T.W. e Murad, F. The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: MacMillan Publishing Co., 1985). Para agravar o problema ainda mais, existem evidências de que os analgésicos opióides são ineficazes em certas condições de dor (incluindo certos sindromes neuropáticos) . A combinação dos efeitos colaterais limitantes da dose e o desenvolvimento potencial da tolerância que requer aumentos nos resultados dos requisitos analgésicos em muitos pacientes que ficam sem alivio adequado da dor por ação dos opióides.

Dada a utilidade ampla, eficaz e recomendada (Lista da OMS dos Medicamentos Essenciais, 14a Edição, Março de 2005) dos analgésicos opióides, juntamente com os seus efeitos secundários limitantes descritos acima, a identificação dos compostos que podem melhorar a eficácia dos opióides enquanto permitem uma redução da dose de opióide foi perseguida durante muitos anos. Alguns potenciadores (eficácia melhorada de dois agentes, tipicamente de uma forma mais do que aditiva) da analgesia opióide em modelos de roedores incluem cetamina (AR Campos et al., Biol Pharm Buli, 29:86, 2006), antagonistas da dopamina (JA Kiritsy -Roy et al., Pharmacol Biochem Behav 32:717, 1989), e de certos agentes não-esteróides, anti-inflamatórios (S. Zelcer et al., Brain Res. 1040:151, 2005). A molécula pequena, ibudilast, (3-isobutiril-2-isopropilpirazolo [1,5-a] piridina), é um inibidor não- 4 selectivo da fosfodiesterase nucleotídica cíclica (PDE) (Fujimoto, T., et al., J. of Neuroimmunology, 95 (1999) 35-92) . 0 Ibudilast também atua como um antagonista LTD4, um anti-inflamatório, um antagonista do PAF, e um agente vasodilatador (Thompson Current Drug Reports) . 0 Ibudilast é considerado como exercendo um papel neuroprotetor no sistema nervoso central de mamíferos, presumivelmente através da supressão da ativação de células gliais (Mizuno et al. (2004) Neuropharmacology 46: 404-411). O Ibudilast tem sido amplamente utilizado no Japão para aliviar os sintomas associados à bronquite asmática ou ao acidente vascular cerebral isquémico. As indicações para comercialização do ibudilast no Japão incluem a sua utilização como um vasodilatador, para o tratamento de alergia, a regeneração do tecido do olho, doença ocular e tratamento da doença alérgica oftálmica (Thompson Current Drug Reports). Em ensaios clínicos recentes, a sua utilização no tratamento da esclerose múltipla, uma doença inflamatória do sistema nervoso central, tem sido explorada (News.Medicai.Net; Pharmaceutical News, 2 Ago 2005). Embora a utilização do ibudilast para uma série de indicações variadas tenha sido descrita até à data, que seja do conhecimento dos requerentes, a sua utilização como um potenciador da analgesia opióide no tratamento da dor aguda até agora permaneceu por explorar.

Do documento WO 2006/063048 é conhecida a utilização do ibudilast para o tratamento da dor crónica.

Além disso, o WO 2007/146087 sugere a possibilidade de utilizar os inibidores da PDE para o tratamento da dor, mas não fornece dados sobre o tratamento da dor aguda, nem fornece dados específicos para os inibidores da PDE-4, em particular. 5

De Watkins et al., Trends in Neurosciences, Vol. 28 (12), 01 de Dezembro de 2005, pp 661-669, foi divulgada a utilização de inibidores da PDE para superar a tolerância à morfina e para tratar a dor crónica.

Johnson et ai., Eur. J of Pain, Saunders, London, GB, vol. 10 (01 de Setembro de 2006), página S21, bem como Ledeboer et al., Neuron Biol Glia. Vol.2 Parte 4, 2006, p. 279-291 ensinam que o ibudilast é um supressor potente da ativação glial, mas não divulgam a utilização de inibidores da PDE IV para o tratamento da dor aguda. À luz das deficiências em abordagens atuais para o tratamento da dor, existe uma necessidade de composições melhoradas e de métodos para o tratamento de dor, a dor particularmente aguda e subcrónica e os sintomas associados.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspeto, a invenção proporciona um inibidor da fosfodiesterase 4 tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações como descrito. Em certas formas de realização, o inibidor da PDE é selecionado a partir do grupo consistindo de Rolipram, Arofilina, Roflumilaste, Pentoxifilina e Propentofilina.

Numa forma de realização preferida, o inibidor da fosfodiesterase 4 é o ibudilast. Em certas formas de realização, o opióide é a morfina ou oxicodona. Em certas formas de realização, o inibidor da PDE é administrado quer antes ou simultaneamente com o opióide. 6

Num outro aspeto, a invenção prevê a utilização acima para o tratamento da dor aguda, compreendendo a administração a um indivíduo com essa necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ibudilast e um opióide. Em certas formas de realização, o ibudilast é administrado ao indivíduo, quer antes ou simultaneamente com o opióide. Se administrado simultaneamente, o ibudilast e a morfina podem estar na mesma composição ou em composições diferentes. Em certas formas de realização, o opióide é a morfina ou oxicodona.

Os indivíduos mamíferos adequados ao tratamento através dos métodos descritos na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, aqueles que sofrem de dores nas costas, dor pós-operatória, dor relacionada com lesões, ou dor relacionada com doenças. Em uma forma de realização, o indivíduo é um ser humano.

Em certas formas de realização, o ibudilast é administrado sistemicamente, por exemplo, por via intravenosa, subcutânea, oral, intranasal, sublingual ou por outras vias sistémicas. Em outras formas de realização, o ibudilast é administrado centralmente, por exemplo, por via intratecal. Em certas formas de realização, o ibudilast é administrado oralmente ou intraperitonealmente. Em uma forma de realização, o opióide é administrado por via subcutânea.

Uma quantidade da dosagem terapêutica do ibudilast ou um analgésico opióide pode ser conseguida por administração intermitente, ou administração uma vez por dia (i.e., numa dose única), duas vezes ao dia {i.e., em duas doses separadas) , três vezes ao dia, ou pode ser administrada como doses múltiplas ao longo de um curso de tempo de vários dias, semanas ou mesmo meses. Tal administração é feita tipicamente ao longo de um período de tempo eficaz 7 para resultar numa diminuição e, idealmente, na eliminação ou mesmo inversão, da dor aguda. As durações exemplares do tratamento incluem, pelo menos, cerca de uma semana, desde 1 semana a um mês, a partir de duas semanas a 2 meses, até cerca de 6 meses, até cerca de 12 meses ou mesmo mais. Em uma forma de realização particular, o tratamento dura entre cerca de 1 semana a cerca de 50 semanas. Numa forma de realização preferida do método de tratamento, a administração é feita ao longo de um período de tempo eficaz para resultar na eliminação da dor aguda.

Numa forma de realização adicional, o ibudilast e o analgésico opióide são administrados em combinação com um ou mais outros agentes eficazes para o tratamento da dor. Tais agentes incluem analgésicos, fármacos não-esteróides anti-inflamatórios) e antidepressivos. Em várias formas de realização, um ou mais agentes são selecionados de entre o grupo consistindo de buprenorfina, naloxona, metadona, acetato de levometadil, L-alfa acetilmetadol (LAAM), hidroxizina, difenoxilato, atropina, clordiazepóxido, carbamazepina, mianserina, benzodiazepina, fenoziazina, dissulfirame, acamprosato, topiramato, ondansetron, sertralina, bupropiona, amantadina, amilorida, isradipina, tiagabina, baclofeno, propranolol, antidepressivos triciclicos, desipramina, carbamazepina, valproato, lamotrigina, doxepina, fluoxetina, imipramina, moclobemida, nortriptilina, paroxetina, sertralina , triptofano, venlafaxina, trazodona, quetiapina, zolpidem, zopiclona, zaleplona, gabapentina, memantina, pregabalina, canabinóides, tramadol, duloxetina, milnaciprano, naltrexona, paracetamol, metoclopramida, loperamida, clonidina, lofexidina e diazepam.

Num outro aspeto, a invenção fornece uma composição ou combinação eficaz para o tratamento da dor aguda. A 8 composição compreende uma combinação de: (i) ibudilast, (ii) um analgésico opióide (p.ex., morfina, oxicodona, ou opióides relacionados), e (iii) opcionalmente um ou mais agentes adicionais eficazes para o tratamento da dor aguda, em que cada um dos componentes ou é contido numa única composição ou forma de dosagem (por exemplo, em uma comistura), ou está presente como uma entidade discreta ou separada (p.ex., em um kit) . Uma composição da invenção pode incluir, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Ainda num outro aspeto, a presente especificação descreve um kit compreendendo ibudilast, para o tratamento da dor aguda e agentes adicionais eficazes para o tratamento da dor aguda, para utilização simultânea, sequencial ou separada, bem como as instruções para utilização dos agentes.

Estas e outras formas de realização da presente invenção ocorrerão prontamente para aqueles que são peritos na arte, tendo em conta a presente divulgação.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

As Figuras IA-ID apresentam as respostas de retirada da cauda e da pata de ratos em testes Hargreaves de alta e baixa intensidade após a administração de ibudilast (AV411) ou do veiculo isolado. As respostas de retirada da cauda (% de efeito possível máximo) em Hargreaves de elevada (Figura IA) e baixa (Figura IB) intensidade a seguir a 7,5 mg / kg de ibudilast () ou veículo (o; PEG 35%) são apresentadas. As respostas da remoção da pata em Hargreaves de elevada (Figura 1C) e baixa (Figura ID) intensidade a seguir a 7,5 mg / kg de ibudilast () ou veiculo (o; PEG 35%) são também apresentadas. 9

As Figuras 2A-2D mostram que a administração do ibudilast antes da morfina produz analgesia potenciada. As respostas de remoção da cauda (% do efeito possivel máximo) em testes Hargreaves de elevada (Figura 2A) e baixa (Figura 2B) intensidade após a administração de 7,5 mg/kg de ibudilast () ou veiculo (o; PEG 35%) e 4 mg de morfina/kg são imediatas. As respostas da remoção da pata em testes Hargreaves de intensidade elevada (Figura 2C) e baixa (Figura 2D) a seguir a 7,5 mg/kg de ibudilast () ou veiculo (o; PEG 35%) e 4 mg/kg de morfina são também apresentadas.

As Figuras 3A e 3B apresentam medições das áreas sob as curvas nas Figuras 2A-2D. São apresentadas as áreas sob as curvas de analgesia para as respostas de retirada da cauda (A) e da pata (B) seguindo-se testes de Hargreaves com baixa e alta intensidade em animais que receberam 7,5 mg/kg de ibudilast (preto) ou veiculo (branco; PEG 35%) antes da administração da morfina.

As Figuras 4A-4D mostram que a administração do ibudilast antes de oxicodona produz analgesia potenciada. As respostas de retirada da cauda (% do efeito possível máximo) em testes de intensidade elevada (Figura 4A) e baixa (Figura 4B) a seguir 7,5 mg/kg de ibudilast () ou veículo (o; PEG 35%) e oxicodona são apresentadas. São também apresentadas as respostas de pata retirada em testes Hargreaves de intensidade elevada (Figura 4C) e baixa (Figura 4D) a seguir a 7,5 mg/kg de ibudilast () ou veículo (o; PEG 35%) e oxicodona.

As Figuras 5A e 5B apresentam medições das áreas sob as curvas nas Figuras 4A-4D. São apresentadas as áreas sob a curva para a analgesia das respostas de retirada da cauda (Figura 5A) e da pata (Figura 5B) a seguir aos Hargreaves 10 de baixa e alta intensidade nos animais que receberam 7,5 mg / kg de ibudilast (preto) ou veiculo (branco; PEG 35%). A Figura 6 mostra que a administração oral concorrente do ibudilast e da morfina subcutânea potência a analgesia induzida pela morfina. A latência da retirada da cauda em ratos é apresentada como a percentagem do efeito máximo possivel de um teste de retirada da cauda com um máximo de 15 segundos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A prática da presente invenção empregará, a não ser quando indicado em contrário, métodos convencionais de quimica, bioquímica e farmacologia, dentro da pericia da arte. Tais técnicas são explicadas totalmente na bibliografia. Ver, por exemplo; A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., adição corrente); Morrison e Boyd, Organic Chemistry (Allyn and Bacon, Inc., adição corrente); J. March, Advanced Organic Chemistry (McGraw Hill, adição corrente); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, Ed, Ed 20, Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Griffith Hardman, L.L. Limbird, A. Gilman, 10a Ed.

I. DEFINIÇÕES

Na descrição e reivindicações da presente invenção, a seguinte terminologia será utilizada de acordo com as definições descritas abaixo.

Deve-se notar que, conforme usado nesta descrição e nas reivindicações pretendidas, as formas singulares "um", "uma", e "o/a" incluem referências no plural, a não ser que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um fármaco" inclui um único fármaco, bem 11 como dois ou mais dos mesmos fármacos ou diferentes, a referência a "um excipiente opcional" refere-se a um excipiente único opcional, bem como dois ou mais dos mesmos excipientes opcionais diferentes e semelhantes. "Excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um excipiente que pode opcionalmente ser incluido nas composições da invenção e que não provoca efeitos toxicológicos adversos significativos para o paciente.

Um "sal farmaceuticamente aceitável" inclui, mas não está limitado a, sais de aminoácidos, sais preparados com ácidos inorgânicos, tais como cloreto, sulfato, fosfato, difosfato, hidrobrometo e sais de nitrato ou sais preparados com um ácido orgânico, tais como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, etilsuccinato, citrato, acetato, lactato, metanossulfonato, benzoato, ascorbato, para-toluenossulfonato, palmoato, salicilato e estearato, bem como estolato, sais gluceptato e lactobionato. Da mesma forma, sais contendo catiões farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio e amónio (incluindo amónio substituído).

Uma "molécula ativa" ou "agente ativo" tal como aqui descrito inclui qualquer agente, fármaco, composto, composição de matéria ou mistura que proporciona algum efeito farmacológico, frequentemente benéfico, efeito este que pode ser demonstrado in vivo ou in vitro. Tal inclui alimentos, suplementos alimentares, nutrientes, suplementos nutritivos, fármacos, vacinas, anticorpos, vitaminas e outros agentes benéficos. Tal como aqui utilizados, os termos incluem ainda qualquer substância fisiológica ou farmacologicamente ativa que produz um efeito localizado ou sistémico num paciente. 12 0 termo "substancialmente" ou "essencialmente" significa quase totalmente ou completamente, por exemplo, 95% ou mais de uma determinada quantidade. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que a circunstância subsequentemente descrita pode ou não ocorrer, de modo que a descrição inclui casos em que a circunstância ocorre e casos em que não ocorre.

Por "dor aguda" ou "dor sub-crónica" entende-se como a dor resultante da lesão para o corpo e a ativação de transdutores nociceptivos no local da lesão tecidular local num indivíduo. Essa dor pode resultar de qualquer trauma físico, lesão, cirurgia ou doença (p.ex., dor pós-operatória, dor nas costas, queimaduras, cancro ou outras lesões patológicas). A dor aguda refere-se à dor que ocorre imediatamente após a lesão. A dor sub-crónica refere-se à dor prolongada que se segue à lesão, que pode durar alguns dias, semanas ou meses até à cura. "Nocicepção" é aqui definida como o perceção da dor. "Nociceptor" aqui refere-se a uma estrutura que medeia a nocicepção. A nocicepção pode ser o resultado de um estímulo físico, tal como um estímulo mecânico, eléctrico, térmico ou químico. Os nociceptores estão presentes em virtualmente todos os tecidos do corpo. "Analgesia" é aqui definido como o alívio da dor sem a perda de consciência. Um "analgésico" é um agente ou fármaco útil para aliviar a dor, mais uma vez, sem a perda de consciência. 0 termo "sistema nervoso central" ou "SNC" inclui todas as células e tecidos do cérebro e da medula espinhal de um vertebrado. Assim, o termo inclui, mas não está limitado a, células neuronais, células gliais (astrócitos, microglia, 13 oligodendrócitos) , líquido cefalorraquidiano (CSF), os espaços intersticiais e semelhantes. "As células gliais" referem-se a várias células do SNC também conhecidas como microglia, astrócitos e oligodendrócitos.

Os termos "indivíduo", "individual" ou "paciente" são utilizados alternadamente aqui e referem-se a um vertebrado, de preferência um mamífero. Os mamíferos incluem, mas não estão limitados a, murinos, roedores, símios, humanos, animais da quinta, animais desportivos e animais domésticos. 0 termo "cerca de", particularmente em referência a uma determinada quantidade, destina-se a abranger os desvios de mais ou menos cinco por cento.

Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade farmaceuticamente eficaz" de uma composição ou agente, tal como aqui proporcionados, referem-se a uma quantidade não tóxica mas suficiente da composição para proporcionar a resposta desejada, tal como a supressão da ativação glial num indivíduo, e opcionalmente, um efeito terapêutico correspondente, tal como a prevenção, diminuição, ou eliminação da dor num indivíduo. A quantidade exata necessária varia de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade e condição geral do indivíduo, da gravidade da condição a ser tratada, do fármaco particular ou fármacos empregues, do modo de administração, e outros semelhantes. Uma quantidade adequada "eficaz" em qualquer caso individual pode ser determinada por um perito comum na técnica, utilizando experimentação de rotina. 14 0 termo "Tratamento" ou "tratando" a dor aguda inclui: prevenção da dor (1), i.e., causando o não desenvolvimento da dor ou da ocorrência com menor intensidade num indivíduo que pode ser exposto ou predisposto à dor, mas ainda não experimentou ou apresentaou dor, (2) inibição da dor, i.e., prendendo o desenvolvimento ou a inversão da dor, ou (3) aliviando a dor, i.e., diminuindo a quantidade da dor experimentada pelo indivíduo.

Por "dose ou quantidade terapeuticamente eficaz" de ibudilast pretende-se referir uma quantidade que, quando o ibudilast é administrado como aqui descrito, provoca uma resposta terapêutica positiva no tratamento da dor aguda, tais como a prevenção, diminuição, ou eliminação da dor num indivíduo.

II. MODOS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

Antes de descrever a presente invenção em detalhe, deve ser entendido que esta invenção não está limitada às formulações particulares ou a parâmetros do processo, como tal, podendo naturalmente variar. Deve também ser compreendido que a terminologia utilizada aqui serve a finalidade de descrever formas de realização particulares da invenção apenas, e não se destina a ser limitativa.

Embora alguns métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos possam ser usados na prática da presente invenção, os materiais e métodos preferidos são aqui descritos. A presente invenção baseia-se na descoberta de uma nova metodologia terapêutica para segura e eficazmente tratar a dor aguda utilizando um inibidor da PDE, tal como o ibudilast, em combinação com um analgésico opióide. Como 15 apresentado nos Exemplos 1 e 2, o ibudilast potência a atividade analgésica induzida por opióides, assim reforçando o alivio da dor mediado por opióides num indivíduo. A utilização de um inibidor da PDE em combinação com um analgésico opióide pode permitir uma redução da dose de opióide necessária para aliviar a dor num indivíduo, em relação à quantidade necessária para produzir um efeito analgésico sem administração do inibidor da PDE, e, consequentemente, prevenir ou diminuir efeitos colaterais adversos dos opióides, tais como a dependência de opióides e os sintomas de abstinência dos opiáceos que muitas vezes acompanham o tratamento com opióides. A fim de promover uma compreensão da invenção, uma discussão mais detalhada é fornecida abaixo em relação aos métodos de tratamento da dor aguda utilizando um inibidor da PDE 4 em combinação com um analgésico opióide.

TRATAMENTO DA DOR AGUDA E SUBCRONICA A invenção refere-se à utilização de um inibidor da PDE 4, tal como o ibudilast, em combinação com um analgésico opióide para tratar a dor aguda num indivíduo.0 Ibudilast foi apresentado no presente pedido para potenciar a eficácia analgésica opióide. Em modelos de rato clássicos para a dor aguda (respostas de retirada da pata e da cauda a estímulos de calor, a administração de ibudilast em combinação com um analgésico opióide (p.ex., morfina, ou oxicodona) inesperadamente produziu eficácia analgésica (isto é, potenciada ou sinérgica) mais do que aditiva ( ver Exemplos 1 e 2) . Assim, o ibudilast é identificado, pela primeira vez, como um potenciador da atividade analgésica aguda, induzida por opióides.

Os exemplos de inibidores da PDE, além do ibudilast, que podem também ser usados para potenciar a atividade 16 analgésica induzida por opióides incluem, mas não estão limitados a, Rolipram, Arofilina, Roflumilaste, Pentoxifilina, Propentofilina. A dor aguda resulta da lesão no corpo e da ativação de transdutores nociceptivos no local do dano tecidular local num indivíduo. Tal dor pode resultar de, p.ex., trauma físico, cirurgia, espasmos nas costas, procedimentos dentários, tais como extração molar, queimaduras, cancro, ou outras lesões patológicas associadas com a doença. Os métodos da invenção são aplicáveis à dor aguda que ocorre imediatamente após uma lesão.

Em certas formas de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da PDE 4 e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um analgésico opióide são administradas a um indivíduo em terapia de combinação com um ou mais outros agentes para o tratamento da dor.Tais agentes incluem, mas não estão limitados a, analgésicos, anti-inflamatórios não esteróides, benzodiazepinas e antidepressivos. Os agentes exemplares incluem, mas não estão limitados a, buprenorfina, naloxona, metadona, acetato de levometadil, L-alfa acetilmetadol (LAAM), hidroxizina, difenoxilato, atropina, clordiazepóxido, carbamazepina, mianserina, benzodiazepina, fenoziazina, dissulfirama, acamprosato, topiramato, ondansetrona, sertralina, bupropiona, amantadina, amilorida, isradipina, tiagabina, baclofeno, propranolol, antidepressivos tricíclicos, desipramina, carbamazepina, valproato, lamotrigina, doxepina, fluoxetina, imipramina, moclobemida, nortriptilina, paroxetina, sertralina, triptofano, venlafaxina, trazodona, quetiapina, Zolpidem, zopiclona, zaleplon, gabapentina, memantina, pregabalina, canabinóides, tramadol, duloxetina, milnaciprano, 17 naltrexona, paracetamol, metoclopramida, loperamida, clonidina, lofexidina e diazepam.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA TRATAMENTO DA DOR AGUDA OU SUB-CRÓNICA

IBUDILAST 0 Ibudilast é um fármaco com pequenas moléculas (peso molecular de 230,3) tendo a estrutura apresentada abaixo.

O Ibudilast também é encontrado no ChemBank ID 3227, CAS # 50847-11-5 e Manual de Referência Beilstein N° 5-24-03-00396. A sua fórmula molecular corresponde a [C14H18N2O] . O Ibudilast é também conhecido por nomes químicos diferentes que incluem 2-metil-l-(2-(1-metiletil)pirazolo(1,5-a) piridin-3-il)1-propanona; 3-isobutiril-2-isopropilpirazolo (1,5-a)piridina]; e 1-(2-isopropil-pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-2-metil-propan-l-ona. Outros sinónimos para o ibudilast incluem Ibudilastum (latim), BRN 0656579, KC-404, e o nome da marca Ketas®. O Ibudilast, tal como aqui referido, pretende incluir quaisquer e todas as suas formas de sais farmaceuticamente aceitáveis, formas de pro-fármacos (p.ex., o cetal correspondente) e semelhantes, conforme apropriado para utilização na sua formulação destinada a administração. 0 Ibudilast é um inibidor não-seletivo nucleótido de fosfodiesterase (PDE) (mais ativo contra a PDE 3, PDE 4, a PDE 10 e a PDE 11 (Gibson et al. (2006) Eur. J. 18

Pharmacology 538:39-42)), e também foi descrito como tendo atividades antagonisticas para a LTD4 e PAF. 0 seu perfil parece efetivamente anti-inflamatório e único em comparação com outros inibidores da PDE e agentes anti-inflamatórios. Os PDEs catalisam a hidrólise da ligação fosfoéster no carbono 3' para originar o correspondente monofosfato de 5'-nucleótido. Assim, eles regulam as concentrações celulares dos nucleótidos ciclicos. Uma vez que os recetores extracelulares para muitas hormonas e neurotransmissores utilizam nucleótidos ciclicos como segundos mensageiros, as PDEs também regulam as respostas celulares a estes sinais extracelulares. Existem 11 familias da PDEs: Ca2+/PDEs calmodulina-dependentes (PDE1); PDEs estimuladas por cGMP (PDE2); PDEs inibidas por cGMP (PDE3); PDEs especificas do cAMP (PDE4); PDEs de ligação ao cGMP (PDE5); PDEs fotorecetores (PDE6); elevada afinidade, PDEs especificas do cAMP (PDE7); PDE especifica (PDE8); PDEs especificas do cGMP com alta afinidade (PDE9); e cAMP misto e PDEs do cGMP (PDE10, PDE11).

Como mencionado anteriormente, uma referência a qualquer um ou mais dos fármacos aqui descritos, em particular o ibudilast, se destina a englobar, onde aplicável, todos e quaisquer enantiómeros, misturas de enantiómeros, incluindo misturas racémicas, profármacos, formas de sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos (p.ex., mono-hidratos e di-hidratos, etc.), diferentes formas físicas {p.ex., sólidos cristalinos, sólidos amorfos), metabolitos e semelhantes.

COMPONENTES DA FORMULAÇÃO

Além de compreender um inibidor da PDE 4, tal como o ibudilast, as composições da invenção podem opcionalmente 19 conter um ou mais componentes adicionais como descrito abaixo.

Excipientes/Veículos

Além de um inibidor da PDE 4, as composições da invenção para o tratamento da dor aguda podem ainda compreender um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes exemplares incluem, sem limitação, o polietilenoglicol (PEG), óleo de rícino hidrogenado (HCO) , cremóforos, hidratos de carbono, amidos (p.ex., amido de milho), sais inorgânicos, agentes antimicrobianos, antioxidantes, agentes aglutinantes/enchimento, agentes tensioativos, lubrificantes (p.ex., estearato de cálcio ou magnésio), agentes deslizantes tais como talco, desintegrantes, diluentes, tampões, ácidos, bases, filmes de revestimento, suas combinações e semelhantes.

Uma composição da invenção pode incluir um ou mais hidratos de carbono tais como um açúcar, um açúcar derivatizado tal como um alditol, ácido aldónico, um açúcar esterificado e/ou um polímero de açúcar. Os excipientes hidratos de carbono específicos incluem, por exemplo: monossacáridos, tais como frutose, maltose, galactose, glucose, D-manose, sorbose e semelhantes; dissacáridos, tais como lactose, sacarose, trealose, celobiose e semelhantes; polissacarídeos, tais como rafinose, melezitose, maltodextrinas, dextranos, amidos e semelhantes; e alditóis, tais como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol (glucitol) , piranosil sorbitol, mioinositol e semelhantes.

Também adequados para a utilização nas composições da invenção são os amidos de batata e de milho tais como o 20 amido glicolato de sódio e o amido modificado diretamente compressivel.

Os excipientes representativos adicionais incluem ainda o sal inorgânico ou tampões tais como ácido citrico, cloreto de sódio, cloreto de potássio, sulfato de sódio, nitrato de potássio, fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico e suas combinações.

Uma composição compreendendo um inibidor da PDE 4 pode também incluir um agente antimicrobiano, p.ex., para a prevenção ou abrandamento do crescimento microbiano. Exemplos não limitativos de agentes antimicrobianos adequados para a presente invenção incluem o cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, álcool benzilico, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, fenol, álcool feniletilico, nitrato fenilmercúrico, timersol e suas combinações.

Uma composição compreendendo um inibidor da PDE 4 pode também conter um ou mais antioxidantes. Os antioxidantes são utilizados para prevenir a oxidação, impedindo assim a deterioração do(s) fármaco(s) ou de outros componentes da preparação. Antioxidantes adequados para utilização na presente invenção incluem, por exemplo, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, gaiato de propilo, bissulfito de sódio, sulfoxilato do formaldeído de sódio, metabissulfito de sódio e suas combinações.

Excipientes adicionais incluem tensioativos tais como polissorbatos, p.ex., Tween 20 e Tween 80, e Pluronics tais como F68 e F88 (ambos os quais estão disponíveis a partir de BASF, Mount Olive, New Jersey), ésteres de sorbitano, lipidos (p.ex., fosfolipidos, tais como a lecitina e outras 21 fosfatidilcolinas e fosfatidiletanolaminas), ácidos gordos e ésteres gordos, esteróides, tais como o colesterol e agentes quelantes, como o EDTA, zinco e outros catiões adequados.

Além disso, uma composição compreendendo um inibidor da PDE 4 pode opcionalmente incluir um ou mais ácidos ou bases. Exemplos não limitativos de ácidos que podem ser usados incluem aqueles ácidos selecionados de entre o grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido málico, ácido lático, ácido fórmico, ácido tricloroacético, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico e suas combinações. Os exemplos de bases adequadas incluem, sem limitação, bases selecionadas a partir do grupo consistindo em hidróxido de sódio, acetato de sódio, hidróxido de amónio, hidróxido de potássio, acetato de amónio, acetato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, citrato de sódio, formiato de sódio, sulfato de sódio, sulfato de potássio, fumarato de potássio e suas combinações. A quantidade de qualquer excipiente individual na composição irá variar dependendo da função do excipiente, dos requisitos de dosagem dos componentes do agente ativo e das necessidades particulares da composição. Tipicamente, a quantidade ótima de qualquer excipiente individual é determinada através de experimentação de rotina, i.e., através da preparação de composições contendo quantidades variáveis do excipiente (variando de baixa para elevada), examinando a estabilidade e outros parâmetros e em seguida, determinando a gama em que o desempenho ótimo é atingido, sem efeitos adversos significativos. 22

Geralmente, contudo, o excipiente estará presente na composição numa quantidade de cerca de 1% a cerca de 99% em peso, de preferência cerca de 5% a cerca de 98%, em peso, mais preferencialmente, de cerca de 15 a cerca de 95% em peso do excipiente. Em geral, a quantidade de excipiente presente numa composição de piridazina 3,4,6-substituida é selecionada a partir do seguinte: pelo menos cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35 %, 40%, 45 %, 50%, 55%, 60%, 65%, . 70%, . 75%, . 80%, , 85%, , 90%, . ou mesmo 95% em peso.

Estes excipientes farmacêuticos precedentes, juntamente com outros excipientes são descritos em "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 19a ed., Williams & Williams, (1995), "The Physician's Desk Reference" 52a ed., Medicai Economics, Montvale, NJ (1998), e Kibbe, A.H., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a Edição, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., 2000.

Outros Ativos

Tal como descrito acima, a formulação (ou kit) de acordo com a invenção pode conter, para além de um inibidor da PDE 4, um ou mais analgésicos opióides e, opcionalmente, outros agentes ativos eficazes no tratamento de dor aguda, incluindo, mas não se limitando a, outros analgésicos, anti-inflamatórios, benzodiazepinas e antidepressivos.Esses agentes ativos incluem a morfina, oxicodona e opiáceos relacionados, bupreno [fi] ina, naloxona, metadona, acetato de levometadil, L-alfa-acetilmetadol (LAAM), hidroxizina, difenoxilato, atropina, clordiazepóxido, carbamazepina, mianserina, benzodiazepina, fenoziazina, dissulfirama, acamprosato, topiramato, ondansetrona, sertralina, bupropiona, amantadina, amilorida, isradipina, tiagabina, baclofeno, propranolol, antidepressivos triciclicos, desipramina, carbamazepina, valproato, lamotrigina, 23 doxepina, fluoxetina, imipramina, moclobemida, nortriptilina, paroxetina, sertralina, triptofano, venlafaxina , trazodona, quetiapina, Zolpidem, zopiclona, zaleplona, gabapentina, memantina, pregabalina, canabinóides, tramadol, duloxetina, milnaciprano, naltrexona, paracetamol, metoclopramida, loperamida, clonidina, lofexidina e diazepam.

Os opiáceos, morfina e oxicodona, elicitam os seus efeitos através da ativação de recetores de opiáceos que são amplamente distribuidos por todo o cérebro e pelo corpo. Uma vez que um opiáceo chega ao cérebro, ele rapidamente ativa os recetores de opiáceos encontrados em muitas regiões do cérebro e produz um efeito que se correlaciona com a área do cérebro envolvida. Existem vários tipos de recetores opiáceos, incluindo os recetores delta, mu e kappa. Os opiáceos e endorfinas funcionam no bloqueio dos sinais de dor pela ligação ao local do recetor mu. A gabapentina, também conhecida como Neurontina®, está estruturalmente relacionada com o neurotransmissor GABA. Embora estruturalmente relacionada com GABA, a gabapentina não interage com os recetores GABA, não é convertida metabolicamente em GABA ou um agonista de GABA, e não é um inibidor da captação ou degradação do GABA. A gabapentina não tem nenhuma atividade em recetores GABAA ou GABAB de veiculos de captação de GABA no cérebro, mas em vez disso interage com um sitio de ligação de alta afinidade em membranas do cérebro (uma sub-unidade auxiliar de canais Ca2+ sensíveis à voltagem). 0 mecanismo de ação exato é desconhecido, só que seu site fisiológico de ação é o cérebro. A estrutura da gabapentina permite-lhe passar livremente através da barreira sangue-cérebro. In vitro, a gabapentina tem muitas ações farmacológicas, incluindo a 24 modulação da ação da enzima GABA sintética, aumentando as respostas não-sináticas GABA a partir de tecido neural e a redução da libertação de vários neurotransmissores mono-aminados. As dosagens diárias de gabapentina variam tipicamente desde cerca de 600 a 2400 mg/dia, mais preferivelmente desde cerca de 900 a 1800 mg/dia e são administradas em doses divididas, por exemplo, três vezes por dia. As formas de dosagem unitária convencionais são cápsulas de 300 ou 400 mg ou comprimidos de 600 ou 800 mg. O agente ativo, a memantina, é um antagonista do recetor. Acredita-se gue a memantina funcione como um antagonista não competitivo, com baixa a moderada afinidade, dos recetores NMDA (canal aberto) que se liga aos canais catiónicos operados pelo recetor de NMDA. As quantidades de dosagem diárias recomendadas variam tipicamente desde cerca de 5 mg a 20 mg.

Os canabinóides, p.ex., tetra-hidrocanabinol, ligam-se ao recetor canabinóide referido como CBi. Os recetores CBi são encontrados em tecidos cerebrais e periféricos; os recetores CBi estão presentes em quantidades elevadas no sistema nervoso central, em niveis superiores aos de quase todos os recetores de neurotransmissores. Um subtipo do recetor canabinóide adicional denominado 'CB2' também foi identificado. Ver, p.ex., Martin, B.R., et al., The Journal of Supportive Oncology, vol. 2, Número 4, Julho/Agosto de 2004.

Embora o seu mecanismo de ação ainda não tenha sido totalmente elucidado, acredita-se que o opióide, tramadol, trabalhe através da modulação dos sistemas GABAérgicos, noradrenérgicos e serotoninérgicos. Verificou-se que o tramadol e o seu metabolito, conhecido como Ml, se ligam aos recetores μ-opiáceos (exercendo assim o seu efeito 25 sobre a transmissão GABAérgica) e para inibir a recaptação de 5-HT e noradrenalina. Acredita-se que o segundo mecanismo contribui, uma vez que os efeitos analgésicos do tramadol não são totalmente antagonizados pela naloxona antagonista do recetor μ-opióides. As tipicas dosagens diárias variam entre cerca de 50 a 100 miligramas a cada 4 a 6 horas, com uma dosagem diária total não superior a 400 miligramas. A lamotrigina é uma feniltriazina que estabiliza as membranas neuronais através do bloqueio dos canais de sódio sensíveis à voltagem, que inibem o glutamato e libertação do aspartato (neurotransmissor aminoácido excitatório) . A dosagem diária de lamotrigina varia tipicamente de 25 miligramas por dia a 500 mg por dia. As quantidades tipicas de dosagem diária incluem 50 mg por dia, 100 mg por dia, 150 mg por dia, 200 mg por dia, 300 mg por dia e 500 mgs por dia, não excedendo os 700 mg por dia. A carbamazepina atua por bloqueio dos canais de sódio sensíveis à voltagem. As quantidades de dosagem típicas de adultos varia entre 100-200 miligramas uma ou duas vezes por dia, para uma dose aumentada de 800-1200 mg por dia, geralmente administradas em 2-3 doses divididas. A duloxetina é um potente inibidor da captação neuronal da serotonina e norepinefrina e um fraco inibidor de recaptação da dopamina. As quantidades típicas de dosagem diárias variam entre cerca de 40 a 60 miligramas uma vez por dia, ou 20 a 30 miligramas, duas vezes por dia. A milnaciprana atua como um inibidor da recaptação da serotonina e da norepinefrina. As quantidades de dosagem diárias variam tipicamente de cerca de 50 a 100 miligramas, uma vez ou duas vezes por dia. As quantidades de dosagem 26 fornecidas acima são destinadas a ser meramente orientações; a quantidade exata de um agente ativo secundário a ser administrado durante a terapia de combinação com ibudilast irá, evidentemente, ser ajustada em conformidade e dependerá de fatores tais como a população de pacientes pretendida, do sintoma de dor aguda particular ou condição a ser tratada, sinergias potenciais entre os agentes ativos administrados e semelhantes e irá ser prontamente determinada por um perito na arte com base na orientação aqui fornecida.

Formulações de Entrega Continuada

As composições também podem ser formuladas de modo a melhorar a estabilidade e prolongar o período de semi-transformação do inibidor da PDE 4. Por exemplo, o inibidor da PDE pode ser entregues numa formulação de libertação continuada.Formulações de libertação controlada ou continuada são preparadas através da incorporação do ibudilast num transportador ou veículo, tais como lipossomas, polímeros impermeáveis não reabsorvíveis, tais como copolímeros de acetato de etilenovinilo e copolímeros Hytrel®, polímeros incháveis tais como hidrogéis, ou polímeros reabsorvíveis, tais como colagénio e certos poliácidos ou poliésteres tais como aqueles usados para fazer suturas reabsorvíveis. Além disso, o inibidor da PDE pode ser encapsulado, adsorvido a, ou associado com, os transportadores de partículas.Os exemplos de transportadores de partículas incluem os derivados de polímeros de polimetacrilato de metilo, bem como micropartícuias derivadas de poli(lactidos) e poli(lactido-co-glicólidos), conhecidos como PLG. Ver, por exemplo, Jeffery et al., Pharm. Res. (1993) 10:362-368; e McGee et al, J. Microencap. (1996). 27

FORMAS DE ENTREGA

As composições compreendendo um inibidor da PDE aqui descrito abrangem todos os tipos de formulações e, em particular, aqueles que são adequados para administração sistémica ou intratecal. As formas de dosagem oral incluem comprimidos, pastilhas, cápsulas, xaropes, suspensões orais, emulsões, grânulos e pílulas. As formulações alternativas incluem aerossóis, adesivos transdérmicos, géis, cremes, pomadas, supositórios, pós ou liofilizados que podem ser reconstituídos, bem como líquidos. Exemplos de diluentes adequados para a reconstituição de composições sólidas, p.ex., antes da injeção, incluem água bacteriostática para injeção, dextrose a 5% em água, tampão fosfato salino, solução de Ringer, solução salina, água estéril, água desionizada, e combinações dos mesmos. Com respeito a composições farmacêuticas líquidas, as soluções e suspensões são previstas. De preferência, uma composição compreendendo um inibidor da PDE 4 é adequada para administração oral.

Voltando agora às formulações de entrega oral, os comprimidos podem ser feitos por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios ou aditivos. Os comprimidos prensados são preparados, por exemplo, por compressão numa máquina de comprimidos adequada, os ingredientes ativos numa forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante (p.ex., povidona, gelatina hidroxipropilmetilcelulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (p.ex., glicolato de amido de sódio, povidona reticulada, carboximetilcelulose de sódio reticulada) e/ou agente tensioativo ou dispersante. 28

Os comprimidos moldados são feitos, por exemplo, por moldagem numa máquina de comprimidos adequada, uma mistura de compostos em pó humedecidos com um diluente liquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e podem ser formulados de modo a proporcionar uma libertação lenta ou controlada dos ingredientes ativos, utilizando, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose em proporções variáveis para proporcionar o perfil de libertação desejado. Os comprimidos podem, opcionalmente, ser providos de um revestimento, tal como uma película fina, revestimento de açúcar, ou um revestimento entérico para proporcionar a libertação em partes do intestino, que não o estômago. Os processos, equipamentos e os fabricantes subcontratados de matéria-prima para produzir comprimidos e cápsulas são bem conhecidos na arte.

As formulações para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo os ingredientes ativos, geralmente, numa base aromatizada tal como a sacarose e acácia ou tragacanto e pastilhas compreendendo os ingredientes ativos numa base inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.

Uma composição farmacêutica para administração tópica pode também ser formulada como um unguento, creme, suspensão, loção, pó, solução, pasta, gel, vaporizador, aerossol ou óleo. Alternativamente, a formulação pode estar na forma de um adesivo (por exemplo, um adesivo transdérmico) ou um penso, tal como uma ligadura ou penso adesivo impregnado com ingredientes ativos e opcionalmente um ou mais excipientes ou diluentes. As formulações tópicas podem adicionalmente incluir um composto que aumenta a absorção ou penetração dos ingredientes através da pele ou de outras áreas afetadas, tais como dimetilsulfoxidem bisabolol, 29 ácido oleico, miristato de isopropilo e D-limoneno, para nomear alguns.

Para as emulsões, a fase oleosa é constituída a partir de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Enquanto esta fase pode compreender meramente um emulsionante (também conhecido como um emulsionante), que desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura e /ou um óleo. De preferência, um emulsionante hidrofilico é incluído em conjunto com um emulsionante lipofílico que atua como um estabilizador. Em conjunto, o(s) emulsionante(s) com ou sem estabilizador(es) formam a chamada cera emulsionante e a cera juntamente com o óleo e/ou gordura formam a chamada base de unguento emulsificante que forma a fase oleosa dispersa das formulações em creme. Os emulsionantes ilustrativos e os estabilizadores de emulsão incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerilo e lauril sulfato de sódio.

As formulações para administração retal são tipicamente na forma de um supositório com uma base adequada, compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.

As formulações adequadas para administração vaginal geralmente assumem a forma de um supositório, tampão, creme, gel, pasta, espuma, ou de vaporizador.

As formulações adequadas para administração nasal, em que o veículo é um sólido, incluem um pó grosseiro com um tamanho de partícula, por exemplo, na gama de cerca de 20 a cerca de 500 mícrons. Tal formulação é tipicamente administrada por inalação rápida através da passagem nasal, p.ex., a partir de um contentor do pó mantido na proximidade do 30 nariz. Alternativamente, uma formulação para administração nasal pode estar na forma de um liquido, p.ex., um vaporizador nasal ou gotas nasais.

As formulações aerossolizáveis para inalação podem estar na forma de pó seco (p.ex., adequada para administração por um inalador de pó seco), ou, alternativamente, pode estar na forma liquida, p.ex., para utilização num nebulizador. Os nebulizadores para entrega de uma solução em aerossol incluem o AERx™ (Aradigm), o Ultravent® (Mallinkrodt) e o Acorn II® (Produtos Médicos Marquest). Uma composição da invenção pode também ser distribuída usando um inalador de dose medida pressurizado (MDI), p.ex., o inalador de dose medida Ventolin®, que contém uma solução ou suspensão de uma combinação de fármacos, tal como aqui descrito num propulsor liquido farmaceuticamente inerte, por exemplo, um clorofluorocarboneto ou fluorocarboneto.

As formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções estéreis isotónicas aquosas e não aquosas, adequadas para injeção, bem como suspensões aquosas e não aquosas estéreis.

As formulações parentéricas são opcionalmente contidas em recipientes selados de dose unitária ou multi-dose, por exemplo, ampolas e frascos e podem ser armazenadas em condições de desidratação por congelação (liofilizada) requerendo apenas a adição do transportador liquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes da utilização. As soluções e suspensões para injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos dos tipos descritos anteriormente. 31

Uma formulação para uso com a presente invenção também pode ser uma formulação de libertação continuada, tal que cada um dos componentes do fármaco é libertado ou absorvido lentamente ao longo do tempo, quando comparado com uma formulação de libertação não continuada. As formulações de libertação continuada podem empregar formas de pro-fármacos do agente ativo, os sistemas de entrega retardada de fármacos tais como lipossomas ou matrizes de polimero, hidrogéis, ou ligação covalente de um polimero tal como o polietilenoglicol para o agente ativo.

Para além dos ingredientes particularmente mencionados anteriormente, as formulações podem, opcionalmente, incluir outros agentes convencionais na arte farmacêutica e do tipo particular de formulação a ser empregue, por exemplo, para formas de administração oral, a composição para administração oral podem também incluir agentes adicionais como edulcorantes, espessantes ou agentes aromatizantes.

As composições compreendendo um inibidor da PDE 4 podem também ser preparadas numa forma adequada para aplicações veterinárias.

KITS

Aqui também é fornecido um kit contendo uma composição compreendendo um inibidor da PDE 4 (p.ex., o ibudilast), acompanhado de instruções para utilização, p.ex., no tratamento de dor aguda.Além disso, o kit pode conter, opcionalmente, um analgésico opióide (p.ex., morfina, ou oxicodona) ou um ou mais outros agentes para o tratamento da dor.

Por exemplo, nos casos em que cada um dos próprios fármacos são administrados como formas de dosagem individuais ou em separado, o kit compreende um inibidor da PDE 4 para além 32 de cada um dos fármacos que compõem a composição da invenção, juntamente com instruções de utilização. Um inibidor da PDE e um ou mais opióides ou outros agentes podem estar presentes nas mesmas composições ou em composições separadas. Os componentes do fármaco podem ser embalados de qualquer maneira adequada para a administração, enquanto a embalagem, quando considerada em conjunto com as instruções para a administração, indica claramente a maneira pela qual cada um dos componentes do fármaco deve ser administrado.

Por exemplo, para um kit ilustrativo compreendendo ibudilast e morfina, o kit pode ser organizado por qualquer periodo de tempo adequado, tal como por dia. Como um exemplo, para o Dia 1, um kit representativo pode compreender dosagens unitárias de cada um de ibudilast e morfina. Se cada um dos fármacos deve ser administrado duas vezes por dia, então o kit pode conter, correspondente ao Dia 1, duas filas de formas de dosagem unitárias de cada um de ibudilast e morfina, juntamente com instruções para o horário de administração. Alternativamente, se um ou mais fármacos difere no tempo ou na quantidade de forma de dosagem unitária a ser administrada, em comparação com os outros fármacos membros da combinação, em seguida, tal seria refletido na embalagem e instruções. Várias formas de realização de acordo com o descrito acima podem ser facilmente previstas e iria, evidentemente depender da combinação particular de fármacos, em adição ao inibidor da PDE 4, empregue no tratamento, as suas correspondentes formas de dosagem, as dosagens recomendadas, a população paciente pretendida. A embalagem pode estar em qualquer forma geralmente utilizada para a embalagem de produtos farmacêuticos e pode utilizar qualquer um de uma série de 33 características, tais como cores, embrulhos, embalagem inviolável, embalagem blister, dessecantes e semelhantes.

MÉTODO DE ADMINISTRAÇÃO

Como estabelecido acima, a presente invenção abrange um método de tratamento de um indivíduo mamifero em sofrimento de dor aguda por administração de doses terapeuticamente eficazes de um inibidor da PDE 4 e um analgésico opióide. Tal administração é eficaz para diminuir a quantidade de dor experimentada peo indivíduo, i.e., para resultar na atenuação significativa ou eliminação da dor aguda.

As quantidades terapêuticas podem ser determinadas empiricamente e irão variar com a condição particular a ser tratada, o indivíduo, o analgésico opióide específico, e em particular a eficácia e toxicidade de cada um dos agentes ativos contidos na composição. A dose real a ser administrada irá variar dependendo da idade, peso e condição geral do indivíduo, bem como da gravidade da condição a ser tratada, da avaliação do profissional de saúde e em particular do modo de administração. 0 método da invenção pode, em certos casos, compreender um passo de seleção de um indivíduo com dor aguda antes da administração ao mesmo de ibudilast e de um analgésico opióide. Tais indivíduos são tipicamente selecionados de entre aqueles que sofrem de traumas físicos associados a lesões, cirurgia ou doença, (p.ex., dor pós-operatória, espasmos nas costas, queimaduras, cancro ou lesões patológicas).

0 método da invenção pode ser eficaz para não só significativamente atenuar a dor aguda, mas mesmo para a reverter, de tal modo que o alívio da dor resultante é de longa duração. Assim, a administração de um inibidor da PDE 34 4 em combinação com um analgésico opióide, tal como aqui descrito, pode ser eficaz para resultar na atenuação continuada da dor aguda com uma duração durante a noite.Por exemplo, as doses terapeuticamente eficazes de um inibidor da PDE e de um analgésico opióide podem ser eficazes para tratar a dor aguda durante até pelo menos 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 16 horas, 18 horas ou mesmo 20 horas ou mais. O inibidor da PDE e um analgésico opióide podem também ser administrados em combinação com um ou mais agentes adicionais eficazes para o tratamento de dor aguda.Os agentes exemplares incluem outros analgésicos, fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) , benzodiazepinas e antidepressivos.

Os métodos preferidos de entrega das formulações terapêuticas compreendendo um inibidor da PDE 4 para o tratamento de dor aguda incluem a entrega sistémica e localizada, i.e., diretamente no sistema nervoso central. Tais vias de administração incluem, mas não estão limitadas às vias oral, intra-arterial, intratecal, intra-espinal, intramuscular, subcutânea, intraperitoneal, intravenosa, intranasal e por inalação.

Mais particularmente, uma formulação contendo um inibidor da PDE 4 da presente invenção pode ser administrada para terapêutica por qualquer via adequada, incluindo, sem limitação, a via oral, retal, nasal, tópica (incluindo transdérmica, aerossol, bucal e sublingual), vaginal, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), intratecal e pulmonar.A via preferida irá, claro, variar com a condição e idade do recetor, a sindrome particular associada à neuralgia a ser tratada e da combinação especifica de fármacos empregue. 35

Um modo de administração preferido para entrega de um inibidor da PDE 4 é diretamente para o tecido neural, tal como os nervos periféricos, a retina, os gânglios da raiz dorsal, junção neuromuscular, bem como o SNC, p.ex., para direcionar células gliais da medula espinal por injeção, p.ex., da região ventricular, bem como para o estriado (p.ex., o núcleo caudado ou putâmen do estriado), medula espinal e junção neuromuscular, com uma agulha, catéter ou dispositivo relacionado, utilizando técnicas de neurocirurgia conhecidos na arte, tais como por injeção estereotáxica (ver, por exemplo, Stein et al., J. Virol. 73:3424-3429, 1999; Davidson et al, PNAS 97:3428-3432, 2000;.. Davidson et al, Nat.Genet. 3:219-223, 1993; e Alisky e Davidson, Hum. Gene Ther. 77:2315-2329, 2000).

Um método particularmente preferido para alvejar células gliais da medula espinal é por entrega intratecal, em vez de para o interior do próprio tecido da medula.

Outro método preferido para administrar as composições que compreendem um inibidor da PDE 4 da invenção é por entrega nos neurónios dos gânglios da raiz dorsal (DRG), p.ex., por injeção no espaço epidural com difusão subsequente para DRG. Por exemplo, uma composição baseada em ibudilast pode ser entregue através de canulação intratecal sob condições em que o ibudilast é difundido para DRG. Ver, p.ex., Chiang et al., Acta Anaesthesiol. Sin. (2000) 38:31-36; Jain, K.K., Expert Opin. Investig. Drugs (2000) 9:2403-2410.

Ainda um outro modo de administração para o SNC utiliza um sistema de entrega de convecção-reforçada (CED). Desta forma, o inibidor da PDE pode ser entregue a muitas células sobre grandes áreas do SNC. Qualquer dispositivo de entrega de convecção melhorada pode ser apropriado para a entrega 36 do ibudilast.Numa forma de realização preferida, o dispositivo é uma bomba osmótica ou uma bomba de infusão. Ambas as bombas osmótica e de infusão estão comercialmente disponíveis a partir de uma variedade de fornecedores, por exemplo Alzet Corporation, Hamilton Corporation, Alza, Inc., Paio Alto, Califórnia). Tipicamente, uma composição compreendendo um inibidor da PDE 4 da invenção é entregue através de dispositivos CED como se segue.Um catéter, cânula ou outro dispositivo de injeção é inserido no tecido do SNC no indivíduo escolhido. Os mapas estereotáxicos e os dispositivos de posicionamento estão disponíveis, por exemplo, em ASI Instruments, Warren, MI. 0 posicionamento pode também ser conduzido usando mapas anatómicos obtidos por CT e/ou uma imagem de ressonância magnética para ajudar a orientar o dispositivo de injeção para o alvo escolhido. Para uma descrição detalhada sobre a entrega CED, ver Patente U.S. No. 6,309,634.

Uma composição compreendendo um inibidor da PDE 4, quando compreendendo mais de um agente ativo, pode ser administrada como uma composição única combinação que compreende uma combinação do inibidor da PDE 4 e pelo menos um agente ativo adicional eficaz no tratamento da dor aguda.Em termos de conformidade do paciente e da facilidade de administração, uma tal abordagem é preferida, uma vez que os pacientes são muitas vezes adversos a tomar múltiplos comprimidos ou formas de dosagem, muitas vezes várias vezes ao dia, ao longo da duração do tratamento. Alternativamente, embora menos preferencialmente, a combinação da invenção é administrada em formas de dosagem separadas. Nos casos em que os fármacos que compreendem a composição terapêutica da invenção são administrados como formas de dosagem separadas e a co-administração é necessária, o inibidor da PDE 4 e cada um dos agentes 37 adicionais ativos pode ser administrado simultaneamente, sequencialmente em qualquer ordem, ou separadamente.

DOSAGENS

As quantidades terapêuticas podem ser empiricamente determinadas pelos peritos na arte e irão variar com a condição particular a ser tratada, o indivíduo, o opióide particular empregue e com a eficácia e toxicidade de cada um dos agentes ativos contidos na composição. A dose real a ser administrada irá variar, dependendo da idade, peso e condição geral do indivíduo, bem como a gravidade da condição a ser tratada, o julgamento do profissional de saúde e da combinação particular de opióide inibidor da PDE, e quaisquer outros agentes a serem administrados.

As quantidades terapeuticamente eficazes podem ser determinadas por aqueles peritos na arte e serão ajustados aos requisitos de cada caso particular. Geralmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da PDE irá variar de uma dosagem diária total, por exemplo, em seres humanos, de cerca de 0,1 e 500 mg/dia, mais preferivelmente, numa quantidade entre 1 e 200 mg/dia, 1 e 100 mg/dia, 1 e 40 mg/dia, ou 1 e 20 mg/dia, administrada como dose única ou em doses múltiplas.

Dependendo da quantidade de dosagem precisa e da condição a ser tratada, a administração pode ser uma, duas, ou três vezes ao dia, ou mesmo mais, para um periodo de tempo de um dia a vários dias, semanas, meses ou mesmo anos, e pode mesmo ser durante toda a vida do paciente. A dosagem intermitente pode também ser empregue, p.ex., em resposta à dor aguda, com uma dose máxima que não deverá ser excedida, como recomendado pelo médico clinico. Os regimes de dosagem ilustrativos irão durar um periodo de pelo menos cerca de uma semana, desde cerca de 1-4 semanas, desde 1-3 meses, 38 desde 1-6 meses, desde 1-50 semanas, desde 1-12 meses, ou mais.

MODELOS DE DOR A capacidade de um inibidor da PDE em combinação com um analgésico opióide para tratar a dor aguda pode ser avaliada por qualquer um dos modelos de dor padrão conhecidos na arte. Os exemplos de tais modelos são como se segue.

Modelo Desvio da Cauda: O teste da retirada da cauda (D'Amour et al. (1941) J. Pharmacol. Exp. and Ther. 72:74-7 9) é um modelo de dor aguda. Um rato embrulhado numa toalha é colocado sobre uma plataforma de teste de tal modo que uma fonte de luz focalizada incida na superfície dorsal da cauda do rato. Um fotosensor está presente na plataforma de teste, localizado no lado oposto da fonte de luz e por baixo da cauda do rato. Para começar o ensaio, a cauda do rato bloqueia a luz, impedindo assim que a luz atinja o fotosensor. A medição da latência começa com a ativação da fonte de luz. Quando um rato se move ou desloca a sua cauda, o fotosensor deteta a fonte de luz e pára a medição. O teste mede o período de tempo (duração) em que a cauda do rato permanece imóvel (latente). Os ratos são testados antes de lhes administrar um composto de interesse e, em seguida, em vários momentos após a referida administração. A fonte de luz é definida com uma intensidade que produziu uma resposta com latência da cauda em cerca de 3 segundos, quando aplicada nas caudas dos ratos aos quais nenhum composto tinha sido administrado.

Modelo de imersão da cauda do Rato: O ensaio de imersão da cauda do rato é também um modelo de dor aguda. Um rato é seguro folgadamente na mão enquanto é coberto com uma toalha de algodão fina pequena dobrada com a cauda exposta. 39 A ponta da cauda é mergulhada num banho de água a, p.ex., 52 °C, com uma profundidade de duas polegadas. 0 rato responde meneando a cauda ou retirando-a da água; qualquer uma das respostas é classificada como o comportamento final. Os ratos são testados para um indice de latência da resposta da cauda (TRL) antes da administração à mesma de um composto de interesse e, em seguida, novamente testados para TRL em vários momentos após a referida administração.

Modelo de hiperalgesia da pata induzida por carragenina: 0 teste de hiperalgesia da pata por carragenina é um modelo de dor inflamatória. Uma injeção subcutânea da carragenina é feita nas patas traseiras esquerdas de ratos. Os ratos são tratados com um agente selecionado antes, p.ex., 30 minutos, da injeção de carragenina ou após, p.ex., duas horas após a injeção de carragenina. A sensibilidade da pata à pressão para cada animal é testada com um analgesimetro, três horas após a injeção de carragenina. Ver, Randall et al. (1957) Arch. Int. Pharmacodyn. 1 11 :409-419.

Os efeitos dos agentes selecionados no edema da pata induzido por carragenina também podem ser examinados. Este teste (ver, Vinegar et al. (1969) J. Pharmacol. Exp. Ther. 166:96-103) permite uma avaliação da capacidade de um composto para inverter ou prevenir a formação do edema da pata evocada por injeção de carragenina. O teste do edema da pata é realizado utilizando um pletismómetro para medições na pata. Após a administração de um agente selecionado, uma solução de carragenina é injetada por via subcutânea na almofada da pata lateral na superfície plantar da pata posterior esquerda. Às três horas pós-tratamento com carragenina, o volume da pata tratada 40 (esquerda) e da pata não-tratada (direita) é medido, usando um pletismómetro.

Modelo de resposta Comportamental à Formalina: O teste da formalina é um modelo de dor aguda, persistente. A resposta ao tratamento com formalina é bifásico (Dubuisson et al. (1977) Pain 4:161-174). A resposta de fase I é indicativa de uma resposta pura nociceptiva ao agente irritante. A Fase 2 tipicamente começa 20 a 60 minutos após a injeção de formalina e pensa-se que reflete a sensibilização aumentada da medula espinal.

Teste do Filamento Von Frey: O efeito dos compostos sobre a alodinia mecânica pode ser determinado pelo teste do filamento Von Frey em ratos com uma ligadura estreita do nervo espinal L-5: um modelo de neuropatia periférica dolorosa. O procedimento cirúrgico é realizado tal como descrito por Kim et al. (1992) Pain 50:355-363. Uma série calibrada de filamentos von Frey é usada para avaliar a alodinia mecânica (Chaplan et al. (1994) J. Neurosci. Methods 53:55-63) . Os filamentos do aumento da rigidez são aplicados perpendicularmente à superfície plantar média na distribuição do nervo ciático da pata posterior esquerda. Os filamentos são lentamente pressionados até ocorrer flexão e são depois mantidos desta forma durante 4-6 segundos. A ordem de aplicação dos filamentos e do número de ensaios foi determinada pelo método up-down de Dixon (Chaplan et al., supra) . O vacilar e o lamber das patas e retirada da pata no lado ligado são consideradas respostas positivas.

Lesão de Constrição Crónica: As respostas ao calor e alodinia ao frio podem ser avaliadas tal como descrito abaixo em ratos com uma lesão crónica de constrição (LCC). 41

Uma mononeuropatia unilateral é produzida em ratos, utilizando o modelo de lesão de constrição crónica descrito em Bennett et al. (1988) Pain 33:87-107. A LCC é produzida em ratos anestesiados como se segue. O aspeto lateral de cada membro posterior de cada rato é rapado e limpo com Nolvasan. Utilizando técnicas asséticas, é feita uma incisão no aspeto lateral do membro posterior ao nivel do meio da coxa. O biceps femoral é abruptamente dissecado para expor o nervo ciático. Na pata traseira direita de cada rato, quatro ligamentos folgadamente ligados (por exemplo, Chromic gut 4.0; Ethicon, Johnson e Johnson, Somerville, NJ) são feitos em torno do nervo ciático com aproximadamente 1-2 mm de distância. No lado esquerdo de cada rato, uma dissecção idêntica é realizada, exceto quando o nervo ciático não está ligado (placebo). O músculo é fechado com um padrão de sutura continua, p.ex., Vicryl 4-0 (Johnson and Johnson, Somerville, NJ) e a pele sobrejacente é fechada com grampos de sutura. Os ratos ficam com a orelha marcada para fins de identificação e retornam ao alojamento dos animais.

Modelo de Calor Radiante: os ratos LCC são testados para a hiperalgesia térmica, pelo menos, 10 dias pós-operatório. O aparelho de teste consiste numa plataforma de vidro elevada aquecida (80-82 °F) , . Oito ratos de cada vez, representando todos os grupos de ensaio, são confinados individualmente em gaiolas de plástico invertidas no chão da plataforma de vidro pelo menos 15 minutos antes do teste. Uma fonte de calor radiante colocada por baixo do vidro é destinada à planta da pata traseira de cada rato. A aplicação de calor é continuada até que a pata é retirada (latência de retirada) ou o tempo decorrido é de 20 segundos. Este ensaio é também aplicado à perna operada simulada. Dois a quatro ensaios são conduzidos em cada 42 pata, alternadamente, com pelo menos 5 minutos de intervalo entre ensaios. A média destes valores representa a latência de retirada.

Modelo Alodinia ao Frio: 0 aparelho de teste e os métodos de ensaio comportamental são descritos em Gogas et al. (1997) Analgesia 3:111-118. 0 aparelho para testar a alodinia ao frio em ratos (LCC) neuropáticos consiste numa câmara de acrílico com uma placa metálica de 6 cm desde a parte inferior da câmara. A câmara é preenchida com gelo e água até uma profundidade de 2,5 cm acima da placa metálica, com a temperatura do banho mantida a 0-4 °C ao longo do teste. O Modelo Chung de Dor Neuropática do Rato: As respostas ao calor e à alodinia ao frio, bem como as sensações mecânicas da alodinia podem ser avaliadas tal como descrito abaixo em ratos após a lesão do nervo espinal (p.ex., a ligação, transação). Os pormenores são tal como inicialmente descrito em SH Kim e JM Chung, Pain (1992) 50:355-363. O Teste de Hargreaves: O teste de Hargreaves (Hargreaves et al., Pain (1998) 32:77 - 88) é também um modelo de calor radiante para a dor. Os ratos LCC são testados para a hiperalgesia térmica, pelo menos, 10 dias pós-op. O aparelho de teste consiste numa plataforma de vidro elevada aquecida (80-82 °F). Oito ratos de cada vez, representando todos os grupos de ensaio, são confinados individualmente em gaiolas de plástico invertidas no chão da plataforma de vidro pelo menos 15 minutos antes do teste. Uma fonte de calor radiante colocada por baixo do vidro é destinada à planta da pata traseira de cada rato. A aplicação de calor é continuada até que a pata seja retirada (latência de retirada) ou o tempo decorrido é de 20 segundos. Este 43 ensaio é também aplicado à perna operada simulada. Dois a quatro ensaios são realizados em cada pata, alternadamente, com pelo menos 5 minutos de intervalo entre ensaios. A média destes valores representa a latência de retirada.

III. EXPERIMENTAL

Abaixo estão exemplos de formas de realização especificas para a realização da presente invenção. Os exemplos são disponibilizados apenas para fins ilustrativos e não se destinam a limitar o âmbito da presente invenção de qualquer forma. Têm sido feitos esforços para garantir a precisão relativamente aos números utilizados (p.ex., quantidades, temperaturas, etc), mas alguns erros experimentais e desvios devem, é claro, ser admitidos. EXEMPLO 1

TRATAMENTO COM IBUDILAST INTRAPERITONEALMENTE POUCO ANTES DA ADMINISTRAÇÃO SUBCUTÂNEA DE MORFINA OU OXICODONA A. Materiais e Métodos Animais

Ratos adultos machos Sprague-Dawley isentos de agentes patogénicos (300-375 g; Harlan Labs, Madison, WI) foram utilizados em todas as experiências. Os ratos foram alojados em salas com controlo de temperatura ambiente (23±3 °C) e da luz (ciclo dia noite 12h:12h; luzes em 0700) com roedores padrão e ração e água disponíveis ad libitum. Todos os procedimentos foram aprovados pelo Comité um n

Institucional de Cuidados e Utilização dos Animais da Universidade do Colorado em Boulder. Cada estudo representa = 6 por grupo. 44 Fármacos 0 sulfato de morfina e o cloridrato de oxicodona foram adquiridos à Sigma (St. Louis, MO, EUA). A morfina e oxicodona foram administradas por via subcutânea a 4 mg/ kg num volume de dose de 1 mL/ kg em solução salina estéril injectável normal. 0 Ibudilast foi fornecido por Avigen (Alameda, CA, EUA) . 0 Ibudilast foi administrado intraperitonealmente a 7,5 mg/ kg num volume de dose de 2,5 mL/kg em PEG 35%: solução salina de injeção 65%. As doses de morfina e oxicodona descritas são concentrações de base livre.

Medidas comportamentais

Testes de Hargreaves para analgesia e hiperalgesia. Os ratos receberam pelo menos três habituações de 60 min ao ambiente de teste antes do teste comportamental. Os limiares para a resposta comportamental a estímulos térmicos aplicados à superfície plantar de cada pata posterior e da cauda foram avaliados usando um teste modificado Hargreaves (Hargreaves et al., 1988). Os testes AU testes realizados às cegas com relação ao trabalho de grupo. Resumidamente, os valores de retirada da linha de base foram calculados a partir de uma média de 2 latências de retirada da cauda consecutivas e para as patas traseiras esquerda e direita, medidos em intervalos de 15 min. As latências para o estímulo de alta intensidade na linha de base variaram de 2 para 3 s e um tempo de corte de 10 s foi imposto para evitar danos nos tecidos. As latências para o estímulo de baixa intensidade na linha de base variaram de 6 a 7 s e um tempo de corte de 20s foi imposto para evitar danos nos tecidos. A ordem dos testes da pata e cauda variou de forma aleatória. 45

Estatística

As respostas analgésicas foram calculadas como a % de efeito máximo possível (%MPE) utilizando o seguinte equação % MPE = [(latência teste-latência linha base)/(limite de exclusão-latência linha base)] x 100 (Carmody, 1995) . Para o Hargreaves com alta intensidade, um limite de exclusão de 10 s foi usado. Para um Hargreaves de baixa intensidade, foi empregue um limite de exclusão de 20 s. Uma vez que não há nenhum efeito unilateral esperado na pata (ou observado) as latências de retirada da esquerda e da direita foram convertidas em média. A significância estatística para a análise do decurso do tempo foi avaliada através de uma ANOVA repetida com dupla via, com teste Bonferroni post hoc e comparadas as respostas analgésicas de tratamentos ativos versus os controlos dos seus veículos. As áreas sob as curvas foram analisadas com um teste t-Student. A significância foi estabelecida em P <0,05. Os cálculos foram conduzidos com o Excel 2003 SP2 (Microsoft, Redmond, CA, EUA) e Prism 4,03 (GraphPad, San Diego, CA, EUA). B. Experiência 1: Capacidade do ibudilast para induzir a analgesia isoladamente

Seguindo as avaliações de latência da remoção da linha de base (-45 min), os animais receberam ibudilast ou o veículo e foram testados de novo 10 min mais tarde, para determinar se ibudilast ou o veículo tinham qualquer efeito sobre as latências de remoção. Neste instante (instante 0), os animais receberam uma injeção subcutânea de solução salina (1 mL/kg) para controlar as condições na Experiência 2 (ver abaixo). Os animais foram então testados a cada 10 minutos durante 80 min, alternando os testes Hargreaves com alta e baixa intensidade. 46

Como apresentado nas Figuras 1A-1D, a administração do ibudilast (7,5 mg/kg intraperitonealmente num volume de dosagem de 2,5 mL/kg em PEG 35% em solução salina de injeção) ou veiculo (PEG 35% em injeção de solução salina) não teve nenhuma influência significativa na latência de retirada de ambas cauda (Figuras IA e 1B) ou pata (Figuras 1C e 1D) , quer no teste Hargreaves de intensidade elevada (Figuras IA e 1C) ou de baixa intensidade (Figuras 1B e 1D) . Uma injeção subcutânea salina subsequente também não produziu qualquer mudança significativa nociceptiva. C. Experiência 2: Capacidade do ibudilast para potenciar a analgesia da morfina

Seguindo a linha de base das avaliações da latência da remoção (-45 min), os animais receberam ibudilast ou veiculo (-30 min) e foram testados de novo aos -10 min. No instante 0, os animais receberam uma injeção subcutânea de morfina (4 mg / kg num volume de dose de 1 mL/kg em solução salina injetável) e foram testados a cada 10 minutos durante 230 min alternando testes Hargreaves de alta e baixa intensidade.

Tal como apresentado nas Figuras 2A-2D, a administração do ibudilast (7,5 mg/kg intraperitonealmente num volume de dose de 2,5 mL/kg em PEG 35% em solução salina injetável) 30 min antes da administração de morfina significativamente melhorou os efeitos supressores de dor, da morfina na cauda (Figuras 2A e 2B) e pata (Figuras 2C e 2D) latências de remoção em testes de Hargreaves com intensidade elevada (Figuras 2A e 2C) e baixa (Figuras 2B e 2D) . Assim, apesar de terem pouco ou nenhum efeito por si só, na ausência de morfina, o ibudilast inibidor da ativação glial, quando co-administrado com a morfina, aumentou a eficácia da morfina para o controlo da dor. A análise das áreas sob as curvas 47 nas Figuras 2A-2D confirma o aumento significativo na analgesia resultante da co-administração do ibudilast com morfina para ambas cauda (Figura 3A) e pata posterior (Figura 3B). D. Experiência 3: Capacidade do ibudilast para potenciar a analgesia por oxicodona

Seguindo as avaliações da latência de remoção como linha de base (-45 min), os animais receberam ibudilast ou um veiculo (-30 min) e foram testados de novo aos -10 min. No instante 0, os animais receberam uma injeção subcutânea de oxicodona (4 mg/kg num volume de dose de 1 mL/kg em solução salina injetável) e foram testados a cada 10 minutos durante 230 min alternando testes de Hargreaves com alta e baixa intensidade.

Como apresentado nas Figuras 4A-4D, a administração de ibudilast (7,5 mg/kg por via intraperitoneal num volume de dosagem de 2,5 mL/kg em PEG 35% numa injeção de solução salina) 30 min antes da oxicodona significativamente melhorou os efeitos supressores da oxicodona nas latências da remoção na cauda (As Figuras 4A e 4B) e na pata (Figuras 4C e 4D) em testes de Hargreaves com intensidade elevada (Figuras 4A e 4C) e baixa (Figuras 4B e 4D) . Assim, apesar de terem pouco ou nenhum efeito por si só, na ausência de oxicodona, o ibudilast, quando co-administrado com oxicodona, aumentou a eficácia da oxicodona para o controlo da dor. A análise das áreas sob as curvas das Figuras 4A-4D confirma o aumento significativo na analgesia resultante da co-administração do ibudilast com oxicodona, tanto para a cauda (Figura 5A) como para a pata traseira (Figura 5B). EXEMPLO 2 48

ADMINISTRAÇÃO ORAL DO IBUDILAST CONCOMITANTEMENTE COM

MORFINA SUBCUTÂNEA

PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS

Ratos macho Sprague-Dawley (CD) foram aclimados a uma temperatura ambiente de 79 °F em condições semi-confinadas sobre uma superfície de vidro aquecida (79 °F). No primeiro dia, os ratos foram aclimados a uma superfície de vidro durante 20-30 minutos. Os ratos estiveram em câmaras de acrílico e puderam mover-se livremente em qualquer direção. Não foi proporcionado qualquer estímulo no dia 1. No dia 2, os ratos foram aclimados durante 5 minutos, e um feixe de luz de alta intensidade foi direcionado para a cauda de cada rato, aproximadamente a 4 cm da ponta. O tempo que levou para cada cauda de rato se retirar da fonte de calor foi registado como o período de latência de base para a retirada da cauda. Três ensaios foram realizados com 5 minutos entre os ensaios para cada rato. A fonte de luz foi movida, nos ensaios 2 e 3, em um centímetro caudal e rostral relativamente ao ensaio original, para evitar danos nos tecidos. Os animais foram doseados oralmente com ibudilast (50 mg/kg no veículo (HCO60 10% + PEG 10% em água estéril) e/ou 1,2 mg/kg de morfina s.c. ou formulados em solução salina para injeção. Os volumes de dose foram de 1 mL/kg para administrações s.c. (i.e., opióide) e 10 mL/kg para administrações p.o.. Os animais foram doseados e devolvidos às suas gaiolas até 5 minutos antes de cada ponto de tempo por hora, quando eles foram devolvidos à superfície do vidro e estimulados com a fonte de calor (3 ensaios/ponto de tempo). O veículo ibudilast também demonstrou não ter atividade analgésica e ter um desempenho idêntico ao controlo da solução salina. Os estudos foram realizados em Avigen Inc. nos termos da regulamentação IACUC. 49

RESULTADOS

Tal como apresentado na Figura 6, a morfina (1,2 mg / kg s.c.) e o ibudilast (50 mg/kg p.o.) produziram atividade antinociceptiva fraca quando administrados nestas doses, por si só. Ao contrário, a co-administração do ibudilast oral e da morfina s.c. resultam num aumento, mais do que aditivo, substancial nos tempos de latência na retirada da cauda, no grupo de tratamento combinado versus cada um dos grupos com terapêutica individual. Assim, o ibudilast mostra potenciar claramente a analgesia induzida pela morfina, num modelo de rato clássico para a analgesia.

Assim, os métodos de tratamento da dor aguda num individuo compreendendo a co-administração do ibudilast com um opióide, são divulgados.O Ibudilast é usado para potenciar a eficácia antinociceptiva ou analgésica dos opióides (p.ex., morfina, oxicodona). Embora as formas de realização preferidas da presente invenção tenham sido descritas em algum detalhe, deve ser entendido que as variações óbvias podem ser feitas sem se afastar do âmbito da invenção tal como aqui reivindicado.

Lisboa, 18 de Setembro de 2012

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Inibidor da fosfodiesterase 4 (PDE-4) para uso no tratamento da dor aguda num indivíduo sujeito a tratamento com um opióide.

2. Inibidor da PDE-4 para uso de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor da PDE-4 é o ibudilast.

3. Inibidor da PDE-4 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, em que o inibidor da PDE-4, ou ibudilast, se destina à administração a um indivíduo, simultaneamente com o opióide.

4. Inibidor da PDE-4 para uso de acordo com a reivindicação 3, em que o inibidor da PEDE-4, ou ibudilast, e o opióide se encontram na mesma composição.

5. Inibidor da PDE-4 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4, em que o inibidor da PDE-4, ou ibudilast, e o opióide se encontram em composições separadas.

6. Inibidor da PDE-4 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o opióide é a morfina.

7. Inibidor da PDE-4 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o opióide é a oxicodona.

8. Inibidor da PDE-4 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o inibidor da PDE-4 é seleccionado do grupo que consiste em Rolipram, Arofilina, Roflumilaste, Pentoxifilina e Propentofilina.

9. Inibidor da PDE-4 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o indivíduo é um ser humano. 2

10. Inibidor da PDE-4 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o inibidor da PDE, ou ibudilast, se destina à administração sistémica.

11. Inibidor da PDE-4 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o inibidor da PDE, ou ibudilast, se destina à administração intravenosa, subcutânea, intraperitoneal, oral, intranasal ou sublingual.

12. Inibidor da PDE-4 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o inibidor da PDE, ou ibudilast, e o opióide se destinam a administração com múltiplas doses terapeuticamente eficazes. Lisboa, 18 de Setembro de 2012