MX2007015789A

MX2007015789A - Nueva ruta de sintesis para opiatos de 14-hidroxilo a traves de 1-halo-tebaina o analogos.

Info

Publication number: MX2007015789A
Application number: MX2007015789A
Authority: MX
Inventors: Gary L Cantrell; Peter Xianqi Wang; Frank W Moser; Daniel P Magparangalan; Jian Bao
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 2005-06-16
Filing date: 2006-05-22
Publication date: 2008-02-15
Also published as: ES2357216T3; CA2610859A1; EP1893616B1; DE602006019246D1; ATE493417T1; US8067597B2; AU2006259780B2; CN101198612A; EP1893616A2; AU2006259780A1; CA2610859C; WO2006138020A3; US20080207906A1; WO2006138020A2; JP2008546688A

Abstract

La presente invencion describe nuevos metodos de sintesis de opiatos de 14-hidroxilo nuevos y conocidos a traves de 1-halotebaina y derivados.

Description

NUEVA RUTA D? SÍNTESIS PARA OPIATOS DE 14-HIDR03CILO A TRAVÉS DE 1-HALO-TEBAINA O AN LOGOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un método para la producción de 14-hidroxilo-opiatos, y más particularmente con un método para producir 14-hidroxilo-opiatos a través de derivados de 1-halo-nortebaina .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un ejemplo de un 14-hidroxilo-opiato es oxicodona. La oxicodona es un agonista de opioide semi-sintético que se usa como una alternativa para la morfina en el control de dolor post-operativo o post-traumático agudo grave o dolor por cáncer. La oxicodona se produce actualmente en forma comercial en dos etapas a partir de tebaina que se extrae de una fuente natural o se deriva sintéticamente de un producto natural. La tebaina sintética se elabora en por lo menos tres etapas a partir de hidrocodona que se genera en dos etapas a partir de codeina.

En términos más generales, los métodos convencionales para producir 14-hidroxilo-opiatos involucran por lo regular métodos de sintesis multi-etapa que son costosos e ineficientes. Los intentos para mejorar la eficiencia han incluido el uso de oxidantes de metales de transición, tales como tetraóxido de rutenio óxido de manganeso (IV) y compuestos de cobalto catalíticos con oxigeno o aire sobre REF. : 186524 codeina o derivados de morfina, seguido de la reducción de la 14-hidroxilo-codeinona resultante. En general, estos métodos oxidantes resultan en un bajo rendimiento debido en parte a los aislamientos difíciles de las mezclas complejas de subproductos en las sales inorgánicas remanentes y sufren de una pobre reproducibilidad. Los métodos de conversión enzimáticos se han intentado, pero estos métodos, debido a sus bajas concentraciones de sustrato de opiato en el medio de reacción y la cinética lenta, son costosos y difíciles de adaptar. La ruta convencional para preparar la tebaina se describe en la literatura como sigue: Ruta convencional para la elaboración de tebaina ESQUEMA DE REACCIÓN 1 De manera similar, 1-bromotebaina se ha reportado según se dice a partir de la Fórmula 7 como sigue: Por lo tanto, hay una necesidad de un método mejorado de conversión que se mejora fácilmente y es económico para los propósitos de manufacturación .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención es proporcionar una opción completamente sintética para el uso de la tebaina derivada naturalmente y rutas más eficientes para la preparación de productos de opiato 14-hidroxilados, que incluyen, pero no se limitan a oxicodona, oximorfona, naloxona, nalmefeno, nalbufina, naltrexona y los intermediarios de producto útiles de noroximorfona . Un aspecto de la presente invención usa un complejo de metal de transición de la fórmula [M (PR4R5R6) nXm] p; en donde M es un metal de transición del Grupo VIII; R4, R5 y R6 se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, arilo, alcoxilo, fenoxilo y combinaciones de los mismos; X es un haluro o un anión; n es 1, 2, 3 ó 4; m es 1 ó 2; y p es por lo menos 1.

Estos son aspectos exclusivamente ilustrativos de la presente invención y no deberían considerarse como una lista inclusiva de los aspectos innumerables asociados con la presente invención. Estos y otros aspectos llegarán a ser evidentes para los experimentados en la técnica desde el punto de vista de la siguiente descripción.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad ilustrativa de la presente invención, se proporciona un método para la conversión de 14-hidroxilo-opiatos a través de derivados de 1-halo-tebaina, como se muestra a continuación en el Esquema de Reacción 3.

ESQUEMA DE REACCIÓN 3 La etapa a) es la preparación de una composición de acuerdo con la Fórmula 10 en una sintesis de "un recipiente" de una composición de acuerdo con la Fórmula 9, en donde R1 es un miembro de, pero no se limita a H, un grupo bencilo, bencilo sustituido, alquilo, arilo, acilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, trialquilsililo, tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo; R2 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo formilo, un grupo alcoxicarbonilo o aminocarbonilo; y R3 es un grupo alquilo, que incluye, pero no se limita a alquilo Ci-Cß derivado de un alcohol, que incluye, pero no se limita a metanol, etanol, n-propanol y n-butanol, o dos grupos R3 tomados juntos pueden formar un grupo de puente cíclico derivado de dioles, que incluyen, pero no se limitan a etilenglicol y propilenglicol; un grupo arilo o un grupo acilo. En esta modalidad de la presente invención, una composición de la Fórmula 9 se convierte catalíticamente a una composición de la Fórmula 10 en presencia de por lo menos un complejo de metal de transición de la fórmula [M (PRR5R6) nXm]p; en donde M es un metal de transición del Grupo VIII; R4, R5 y R6 se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, arilo, alcoxilo, fenoxilo y combinaciones de los mismos; X es un haluro o un anión; n es 1, 2, 3 ó 4; m es 1 ó 2; y p es por lo menos 1. Los catalizadores de la presente invención son el asunto relacionado de la Solicitud de Patente U.S. pendiente 10/495,503, publicada el 5 de noviembre de 2003 y que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. La etapa b) del Esquema de Reacción 3 general, es el único ejemplo conocido de la conversión de una composición de acuerdo con la Fórmula 9 en una composición de acuerdo con la Fórmula 13 en una reacción de "un sólo recipiente". La etapa b) comprende la ejecución de la etapa a) seguido por halogenación de la composición resultante de acuerdo con la Fórmula 10 con por lo menos un reactivo de halogenación en por lo menos un solvente prótico en presencia de R7C(OMe)3 y por lo menos un ácido para formar una composición de acuerdo con la Fórmula 13; R7 puede seleccionarse de H, alquilo o alcoxi y el ácido es cualquier ácido moderado o fuerte capaz de resultar en la conversión deseada. Los ácidos apropiados o ácidos de Lewis incluyen, pero no se limitan a ácido sulfúrico (H2S04) , ácido fosfórico (H3P04) , ácido metansulfónico (MeS03H) , ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometansulfónico, cloruro de hidrógeno (HCl) , bromuro de hidrógeno (HBr) , ácido tetrafluorobórico (HBF ) y mezclas de los mismos o ácidos de Lewis, BF3, PC15 o P0C13. Puede usarse cualquier reactivo de halogenación apropiado como se conoce en la técnica. Los reactivos de halogenación apropiados incluyen, pero no se limitan a cloro (Cl2) , bromo (Br2) , N-bromoacetamida (NBA), N-bromosuccinimida (NBS), 1,3-dibromo-5, 5-metilhidantoina (DBDMH), 1, 3-dicloro-5, 5-metilhidantoina (DCDMH), N-clorosuccinimida (NCS), tribromuro de piridinio. Las halogenaciones se llevan a cabo en un solvente apropiado o mezcla de solventes. Los solventes apropiados incluyen, pero no se limitan a cloroformo, diclorometano, acetonitrilo, metanol, clorobenceno y mezclas de los mismos. La etapa c) comprende hacer reaccionar la composición de acuerdo con la Fórmula 13 con menos de aproximadamente dos equivalentes de por lo menos una base para formar una composición de acuerdo con la Fórmula 14; Las bases apropiadas incluyen, pero no se limitan a sales de alcóxidos, hidróxidos, amidas, fluoruro anhidro y carbonato. En algunas modalidades preferidas, un agente de transferencia de fase puede usarse para facilitar el transporte de la base inorgánica en el medio de reacción y aumentar la basicidad del anión. Tal agente de transferencia de fase incluye, pero no se limita a 18-corona-6, sales de tetrametilamonio, sales de piridinio, sales de imidazolinio, sales de N, N-dialquilaminopiridinio y los análogos sustituidos . La etapa d) involucra calentar la composición de acuerdo con la Fórmula 14 en presencia de por lo menos un ácido para formar una composición de acuerdo con la Fórmula 15: La conversión de la Fórmula 14 en la Fórmula 15 se presenta en presencia de un ácido o un ácido de Lewis seleccionado del grupo que incluye, pero no se limita a ácido acético glacial (HOAc) , ácido fórmico (HC02H) , ácido n-propanoico, RC02H, en donde R es alquilo o arilo, ácido metansulfónico (MeS03H) , p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético (CF3C02H) , ácido fosfórico, ácido sulfúrico, PC15 y P0C13. Las combinaciones de un ácido con un solvente prótico deberían evitarse en esta etapa ya que se minimiza o se evita la hidrólisis al subproducto de tipo codeinona. Se observa que en presencia de una base además del calentamiento prolongado, se han observado pérdidas significativas de la Fórmula 15. Como se ilustra en otro aspecto de lo permitido en estas invenciones, una composición de la Fórmula 15 se prepara en "un recipiente" a partir de una composición de la Fórmula 13. En la presente, "un recipiente" significa que se hace referencia a más de una transformación quimica realizada dentro de un sólo recipiente de manufacturación antes del aislamiento de un intermediario o producto. La etapa e) del Esquema de reacción 1 comprende oxidar una composición de acuerdo con la Fórmula 15 con por lo menos un agente de oxidación para formar una composición de acuerdo con la Fórmula 16: Los agentes de oxidación apropiados incluyen, pero no se limitan a solución de peróxido de hidrógeno, ácido peroxiacético, ácido 3-cloroperoxibenzoico, RC03H (R es H, alquilo o arilo) u opcionalmente la preparación del peroxiácido in si tu usando un ácido carboxilico y peróxido de hidrógeno . La etapa f) del Esquema de reacción 3 describe reducir la composición de acuerdo con la Fórmula 16 con por lo menos un agente reductor para formar la composición de acuerdo con la Fórmula 17: Los reactivos reductores apropiados incluyen, pero no se limitan a una combinación de hidrógeno presurizado o ácido fórmico y un catalizador de soporte metálico tal como M/C, en donde M es Pd, Pt, Ru o Rh y C es carbono, asi como otros reactivos reductores convencionales como son bien conocidos en la técnica. Estas invenciones, como se ilustra en el Esquema de reacción 3 y lo descrito anteriormente, proporcionan una opción totalmente sintética para usar la tebaina derivada naturalmente y rutas más eficientes para la preparación de un huésped de productos de opiato 14-hidroxilados; por ejemplo, oxicodona, oximorfona, naloxona y naltrexona. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método de "un recipiente" para la conversión de una composición de acuerdo con la Fórmula 9 en una composición de acuerdo con la Fórmula 13, como se describió en detalle anteriormente. En una modalidad adicional de la presente invención, se proporciona un método de "un recipiente" para la conversión de una composición de acuerdo con la Fórmula 13 en una composición de acuerdo con la Fórmula 15. En aún otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método de "un recipiente" para la conversión de una composición de acuerdo con la Fórmula 13 en una composición de acuerdo con la Fórmula 16. En aún otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método de "un recipiente" para la conversión de una composición de acuerdo con la Fórmula 14 en una composición de acuerdo con la Fórmula 17. En otra modalidad de la presente invención, una composición de acuerdo con la Fórmula 15 se oxida para formar N-óxidos de acuerdo con la Fórmula 16-N-0s: En otra modalidad, una composición de acuerdo con la Fórmula 16 o una composición de acuerdo con la Fórmula 16-N-Os se convierte en una composición de acuerdo con la Fórmula 17, reduciendo la composición de acuerdo con la Fórmula 16 o la Fórmula 16-N-0s o las sales de la misma con por lo menos un agente reductor para formar la composición de acuerdo con la Fórmula 17; en donde R1 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo tetrahidropiranilo y R es H, un grupo bencilo, un grupo arilo y un grupo acilo.

Se observa, dependiendo de las condiciones, cuando R1 es un grupo bencilo, la reducción puede conducir a la eliminación de bencilo a H. Si los N-óxidos se tratan con algunos iones metálicos como Fe (II/III) cuando R2 es un metilo, se presenta una reacción de Polonovski No Clásica Modificada para dar el análogo de norhalotebaina del grupo NH (para N-desmetilaciones) , como se refiere en JOC Vol. 68, No. 25 (2003) 9847. Bajo pH neutro, la oxidación de los análogos de 1-halotebainas dará los N-óxidos correspondientes en alto rendimiento. Durante la oxidación con perácido proporciona los derivados de N-óxido de 14-hidroxicodeinona en donde R2 puede ser de la lista mencionada. De manera alternativa, la 14-hidroxicodeinona puede oxidarse separadamente usando peróxido de hidrógeno a sus N-óxidos correspondientes, en este caso, derivados de l-halo-14-hidroxicodeinona con R' s de las listas mencionadas.

Se ha reportado en la técnica que los nor-N-óxidos cuando se tratan con Fe (II) en ácido fórmico proporcionan el compuesto de oxazolidina. La oxazolidina puede hidrolizarse nuevamente al nor-compuesto para que pueda actuar como un grupo protector de nitrógeno. Algunas de las composiciones de la presente invención reaccionarían de manera similar cuando R2 es un hidrógeno (H) . Una reacción ilustrativa no limitante es como sigue: Los nuevos intermediarios de las Fórmulas 10 a 16 se dan a continuación en la Fórmula general 29: en donde R1 es H , CH3 , PhCH2 , R8C0, R80C0 o THP ; R2 es H, CH3 , PhCH2 , CHO, R8CO, R8OCO; R3 es alquilo C?_4 arilo o acetato ; R8 es alquilo C?_6 ; Ry es como parte de un cetal; OR como parte de OR3 OR3 un enol éter o acetato; < como parte de una cetona; R11 es H u OH Una modalidad ilustrativa de las invenciones en la presente descrita es la preparación de oxicodona a partir de 1-bromo-tebaina. La 1-bromotebaina se hace en una reacción de "un recipiente" a partir de 17-dibromo-hidrocodona dimetil cetal, que en cambio se genera en "un recipiente" por las reacciones secuenciales de la codeina. Los detalles de esta sintesis ilustrativa se dan en los siguientes ejemplos. Se observa que la preparación de 1-bromotebaina en una reacción de "un recipiente" a partir de codeina evita las dificultades inherentes para preparar y aislar el intermediario de enol éter muy sensible a la humedad de la fórmula 3, en donde R1 y R2 son grupos metilo, como se ilustra en el Esquema de reacción 1 convencional. De manera similar, la oximorfona, noroximorfona y derivados pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema de reacción 3. La oximorfona se prepara a partir de morfina como se muestra en el Esquema de reacción 3. El grupo fenol de la morfina se protege usando un grupo bencilo (PhCH2) o un grupo acilo (RCO) . En el caso de PhCH2 como el grupo protector, la oximorfona se elabora directamente después de la hidrogenación de la Fórmula 16 (R1 = PhCH2) . De manera alternativa, la oximorfona O-acilada (fórmula 17, R1 = RCP y R2 = Me) proporciona la oximorfona O-acilada que se hidroliza fácilmente a la oximorfona. Si la noroximorfona es el producto objetivo, entonces el derivado de morfina protegido con PhCH2 (Fórmula 9, R1 = R2 = PhCH2 o R1 = RCO y R2 = PhCH2) se usa como el material iniciador. Muchos diseños de proceso, como son bien conocidos en la técnica, pueden usarse con el proceso de la presente invención .

EJEMPLOS Ejemplo 1 A un matraz de tres cuellos de 1000 mL se adicionó MeOH (250 mL) . Se adicionó codeina (62.5 g, 0.209 mol) y se agitó hasta que se disolvió completamente. La solución se lavó con nitrógeno durante un periodo de 10 minutos. Se adicionó el catalizador de ilkenson, Rh(PPh3)3Cl, (0.625 g) bajo nitrógeno. La solución se sometió a reflujo durante 3 h para dar una suspensión. Se removió por destilación MeOH (125 mL) . La suspensión se enfrió a 50°C. Se adicionaron CH(OMe)3 (125 mL) y H2S04 (14.2 mL) . La temperatura se mantuvo bajo 62°C durante la adición de H2S04. Después de someter a reflujo durante 30 minutos, la solución se enfrió a 50°C. Una solución de Br2 (23.63 L, 0.46 mol) en CHC13 (125 mL) se adicionó durante 45 minutos, y la temperatura se mantuvo en o alrededor de 50°C durante 30 minutos después de que se completó esta adición. La solución se filtró. El filtrado y CHC13 (125 mL) se adicionaron a una solución agitada de NH4OH al 29% (188 mL) y agua (188 mL) mantenida a 0 ~ 5°C durante aproximadamente 10 minutos hasta que se formaron dos capas. La capa acuosa se extrajo con CHC13 (125 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con agua (3 X 313 mL) y se tomaron a sequedad bajo presión reducida para dar 115 g de un sólido pegajoso. El sólido se disolvió en MeOH (188 mL) y se llevó a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 104 g del producto del titulo 13 como una espuma (rendimiento del producto crudo >99%, pureza >92% área/área por HPLC).

Ejemplo 2 El 1, 7-dibromohidrocodona dimetil cetal (13, 80.0 g, 0.159 mmol) se disolvió en l-metil-2-pirrolidinona (NMP, 120 mL) , se lavó con nitrógeno durante 10 minutos y se enfrió a 5-10°C. Se adicionó KOBu-t (26.8 g, 0.24 mol) en tres porciones. Dado que la reacción fue exotérmica, la temperatura se mantuvo bajo 45°C controlando la tasa de adición. La mezcla se agitó a 40 45°C durante 1 hora después de la adición y después de enfrió a RT (temperatura ambiente) . Después se adicionó ácido acético glacial (HOAc, 180 mL) . La solución se calentó a 100°C durante 6 h. Se removió por destilación HOAc (-100 mL) . La solución se vertió en agua helada (480 mL) , seguido de un lavado con tolueno (120 mL) . El tolueno (480 mL) se adicionó a la capa acuosa.

Se adicionó NaOH (50%) hasta el pH = 12.3. La capa orgánica se lavó con agua (5 x 480 mL) . El producto en la capa orgánica se verificó que contenia 41.5 g (pureza 88% área/área por HPLC) . El producto crudo de 21 se aisló como un sólido café (45 g) .

Ejemplo 3 El compuesto 15 (5.00 g, 12.8 mmol) se disolvió en HOAc (15 mL) . Se adicionó gota a gota ácido peroxiacético (CH3C03H ~ 20%, realizado en forma fresca a partir de HOAc/H20, 7.2 mL, ~ 19 mmol) a 25-30°C. La agitación a RT se continuó durante otros 50 minutos después de completar la adición, 5% Pd/C (0.25 g) se adicionó y se agitó a RT durante 2 h seguido por otra adición de 5% de Pd/C (0.75 g) . El reactor se lavó con nitrógeno tres veces y después con hidrógeno tres veces. El reactor se calentó a 60°C bajo hidrógeno a 60 psi (5.09 bar) durante 12 h. La suspensión se filtró. El sólido se lavó con MeOH (2 x 5 mL) . Los filtrados combinados después se llevaron casi a sequedad bajo presión reducida. Se adicionó acetato de etilo (20 mL) /5% de NH4OH (20 mL, pH final > 10). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 10 mL) , y después a sequedad bajo presión reducida para dar 3.3 g de producto crudo sólido 17. El compuesto 17 se re-cristalizó a partir de acetato de etilo/heptano para dar 1.72 g de producto puro como un sólido cristalino blanco. A partir de la descripción anterior, los experimentados en la técnica apreciarán que se proporcionan métodos económicos y eficientes para la sintesis de opiatos de 14-hidroxilo nuevos y conocidos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para la preparación de composiciones de acuerdo con la Fórmula 17, caracterizado porque comprende: a) convertir catalíticamente una composición de acuerdo con la Fórmula 9 en una composición de acuerdo con la Fórmula 10 en presencia de por lo menos un catalizador, en donde el catalizador es por lo menos un complejo de metal de transición de la fórmula [M ( PR4R5R6) nXm] p; en donde M es un metal de transición del Grupo VIII; R4, R5 y R6 se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, arilo, alcoxilo, fenoxilo y combinaciones de los mismos; X es un haluro o un anión; n es 1, 2, 3 ó 4; m es 1 o 2; y p es por lo menos 1; b) halogenar la composición de acuerdo con la Fórmula 10 con por lo menos un reactivo de halogenación en por lo menos un solvente prótico en presencia de R7C(OMe)3 y por lo menos un primer ácido para formar una composición de acuerdo con la Fórmula 13; c) hacer reaccionar la composición de acuerdo con la Fórmula 13 con menos de aproximadamente dos equivalentes de por lo menos una base para formar una composición de acuerdo con la Fórmula 14: d) calentar la composición de acuerdo con la fórmula 14 en presencia de por lo menos un segundo ácido para formar una composición de acuerdo con la Fórmula 15; e) oxidar la composición de acuerdo con la Fórmula 15 con por lo menos un agente de oxidación para formar una composición de acuerdo con la Fórmula 16; f) reducir la composición de acuerdo con la Fórmula 16 con por lo menos un agente reductor para formar la composición de acuerdo con la Fórmula 17; en donde R1 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo tetrahidropiranilo; R2 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo formilo, un grupo formiléster, alcoxicarbonilo o alquilamidocarbonilo; R3 es H, un grupo alquilo o un grupo arilo; y R7 es H, alquilo o alcoxi.
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos un primer ácido incluye un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido sulfúrico (H2S04) , ácido fosfórico (H3P04) , ácido metansulfónico (MeS03H) , ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometansulfónico, cloruro de hidrógeno (HCl) , bromuro de hidrógeno (HBr) y mezclas de los mismos; por lo menos un reactivo de halogenación incluye un reactivo de halogenación seleccionado del grupo que consiste de bromo (Br2) , N-bromoacetamida (NBA) , N-bromosuccinimida
(NBS), 1, 3-dibromo-5, 5-metilhidantoina (DBDMH), 1,3-dicloro- 5, 5-metilhidantoina (DCDMH), N-clorosuccinimida (NCS), y mezclas de los mismos; por lo menos un segundo ácido incluye un ácido seleccionado del grupo que consiste de HOAc, HC02H, RC02H en donde R es un grupo alquilo, bencilo o arilo, MeS03H, ácido p-toluensulfónico, CF3C0 , P0C13 y mezclas de los mismos; por lo menos un agente de oxidación incluye un agente de oxidación seleccionado del grupo que consiste de solución de peróxido de hidrógeno, ácido peroxiacético, ácido 3-cloroperoxibenzoico, RC03H en donde R es H, alquilo, arilo y mezclas de los mismos; y por lo menos un agente reductor incluye un agente reductor seleccionado del grupo que consiste de una combinación de hidrógeno presurizado sobre un catalizador de soporte metálico tal como M/C, en donde M es Pd, Pt, Ru o Rh y C es carbono. 3. Un proceso para la conversión de una composición de acuerdo con la Fórmula 10 en una composición de acuerdo con la fórmula 13, caracterizado porque comprende halogenar la composición de acuerdo con la fórmula 10 con por lo menos un agente de halogenación en por lo menos un solvente prótico en presencia de R7C(OMe)3 y por lo menos un ácido; en donde R1 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo tetrahidropiranilo; R2 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo formilo, un grupo formiléster, alcoxicarbonilo o alquilamidocarbonilo; R3 es H, un grupo alquilo o un grupo arilo; y R7 es H, un grupo alquilo o un grupo alcoxi.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque por lo menos un ácido incluye un ácido seleccionado del grupo que consiste de H2S04, H3P04, MeS03H, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometansulfónico, HCl, HBr y mezclas de los mismos; y por lo menos un reactivo de halogenación incluye un reactivo de halogenación seleccionado del grupo que consiste de bromo (Br2) , cloro (Cl2) , N-bromoacetamida (NBA) , N-bromosuccinimida (NBS), 1, 3-dibromo-5, 5-metilhidantoina (DBDMH), 1,3-dicloro-5, 5-metilhidantoina (DCDMH), N-clorosuccinimida (NCS) tribromuro de piridinio.
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la conversión de la composición de acuerdo con la Fórmula 10 en la composición de acuerdo con la Fórmula 13 es una secuencia de reacción de "un recipiente".
6. Un proceso de "un recipiente" para la conversión de una composición de acuerdo con la Fórmula 9 en una composición de acuerdo con la Fórmula 13, caracterizado porque comprende: a) convertir catalíticamente una composición de acuerdo con la Fórmula 9 para formar la composición de acuerdo con la Fórmula 10; en donde el catalizador es por lo menos un complejo de metal de transición de la fórmula [M (PRR5R6) nXm] p; en donde M es un metal de transición del Grupo VIII; R4, R5 y R6 se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, arilo, alcoxilo, fenoxilo y combinaciones de los mismos; X es un haluro o un anión; n es 1, 2, 3 ó 4; m es 1 ó 2; y p es por lo menos 1; y b) halogenar la composición de acuerdo con la Fórmula 10 con por lo menos un reactivo de halogenación en por lo menos un solvente prótico en presencia de R7C(OMe)3 y por lo menos un ácido para formar la composición de la fórmula 13; en donde R1 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo tetrahidropiranilo; R2 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo formilo, un grupo formiléster, alcoxicarbonilo o alquilamidocarbonilo; R3 es H, un grupo alquilo o un grupo arilo.
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque por lo menos un ácido incluye un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido sulfúrico (H2S04) , ácido fosfórico (H3P04) , MeS03H, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometansulfónico, cloruro de hidrógeno (HCl), bromuro de hidrógeno (HBr) y mezclas de los mismos; y por lo menos un reactivo de halogenación se selecciona del grupo que consiste de bromo (Br2) , cloro (Cl2) , N-bromoacetamida (NBA), N-bromosuccinimida (NBS), 1,3-dibromo-5, 5-metilhidantoina (DBDMH), 1, 3-dicloro-5, 5-metilhidantoina (DCDMH) , N-clorosuccinimida (NCS) , tribromuro de piridinio y por lo menos un solvente prótico incluye un solvente seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, etilenglicol, propilenglicol y mezclas de los mismos.
8. Un proceso para la conversión de una composición de acuerdo con la fórmula 14 en una composición de acuerdo con la fórmula 15, caracterizado porque comprende calentar la composición de la fórmula 14 en presencia de por lo menos un ácido para formar la composición de la fórmula 15; en donde R1 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo tetrahidropiranilo; R2 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo formilo, un grupo formiléster, alcoxicarbonilo o alquilamidocarbonilo; R3 es H, un grupo alquilo o un grupo arilo.
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque por lo menos un ácido incluye un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido acético (HOAc) , ácido fórmico (HC02H) , ácido carboxilico (RC02H) en donde R es alquilo, bencilo o arilo, ácido metansulfónico (MeS03H) , ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético (CF3C02H) , oxicloruro de fósforo (P0C13) y mezclas de los mismos.
10. Un proceso para la conversión de una composición de acuerdo con la Fórmula 13 en una composición de acuerdo con la Fórmula 15, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar la composición de acuerdo con la fórmula 13 con menos de aproximadamente dos equivalentes de por lo menos una base para formar una composición de acuerdo con la fórmula 14; y b) calentar la composición de acuerdo con la fórmula 14 en presencia de por lo menos un ácido para formar la composición de acuerdo con la fórmula 15; en donde R1 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo tetrahidropiranilo; R2 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo formilo, un grupo formiléster, alcoxicarbonilo o alquilamidocarbonilo; R3 es H, un grupo alquilo o un grupo arilo o un grupo acilo.
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque por lo menos una base incluye una base seleccionada del grupo que consiste de sales de alcóxidos, hidróxidos, amidas, fluoruro anhidro, carbonato y mezclas de los mismos; y por lo menos un ácido incluye un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido acético (HOAc) , ácido fórmico (HC02H) , ácido carboxilico (RC02H) en donde R es alquilo, bencilo o arilo, ácido metansulfónico (MeS03H) , ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético (CF3C02H) , P0C13 y mezclas de los mismos.
12. Un proceso para la conversión de una composición de acuerdo con la fórmula 15 en una composición de la fórmula 16, caracterizado porque comprende: oxidar la composición de acuerdo con la fórmula 15 con por lo menos un agente de oxidación para formar la composición de acuerdo con la fórmula 16; en donde R1 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo tetrahidropiranilo; R2 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo formilo, un formiléster, un grupo alcoxicarbonilo o grupo alquilamidocarbonilo; R3 es H, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo acilo.
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque por lo menos un agente de oxidación incluye un agente de oxidación seleccionado del grupo que consiste de solución de peróxido de hidrógeno, ácido peroxiacético, ácido 3-cloroperoxibenzoico, RC03H en donde R es H, alquilo, arilo, peróxido de hidrógeno en un ácido carboxilico y mezclas de los mismos.
14. Un proceso para la conversión de una composición de acuerdo con la fórmula 16 en una composición de acuerdo con la fórmula 17, caracterizado porque comprende reducir la composición de acuerdo con la fórmula 16 con por lo menos un agente reductor para formar la composición de acuerdo con la fórmula 17; en donde R1 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo tetrahidropiranilo; R2 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo formilo, un formiléster, un grupo alcoxicarbonilo o grupo alquilamidocarbonilo; R3 es H, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo acilo.
15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque por lo menos un agente reductor incluye un agente reductor seleccionado del grupo que consiste de una combinación de hidrógeno presurizado sobre un catalizador de soporte metálico tal como M/C, en donde M es Pd, Pt, Ru o Rh y C es carbono.
16. Una composición de acuerdo con la fórmula 29: caracterizada porque R1 es H, CH3, PhCH2, R8CO, R8OCO o THP; R2 es H, CH3, PhCH2, CHO, R8CO, R8OCO; R3 es alquilo C?_4, arilo o acetato; R8 es alquilo C?-6; Ra es como parte de un cetal; OR como parte de ORs ORJ un enol éter o acetato; o ty como parte de una cetona; R10 es H, Cl o Br; y R11 es H u OH.
17. Un proceso de un recipiente para la conversión de una composición de acuerdo con la fórmula 13 en una composición de acuerdo con la fórmula 16, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar la composición de acuerdo con la fórmula 13 con menos de aproximadamente dos equivalentes de por lo menos una base para formar una composición de acuerdo con la fórmula 14; y b) calentar la composición de acuerdo con la fórmula 14 en presencia de por lo menos un ácido para formar la composición de acuerdo con la fórmula 15; y c ) oxidar la composición de acuerdo con la Fórmula 15 con por lo menos un agente de oxidación para formar la composición de acuerdo con la fórmula 16; en donde R es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo tetrahidropiranilo; R2 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo formilo, un grupo formiléster, alcoxicarbonilo o alquilamidocarbonilo; R3 es H, un grupo alquilo o un grupo arilo o un grupo acilo.
18. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque por lo menos un agente de oxidación incluye un agente de oxidación seleccionado del grupo que consiste de solución de peróxido de hidrógeno, ácido peroxiacético, ácido 3-cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrógeno en un ácido carboxilico, RC03H en donde R es H, alquilo o arilo y mezclas de los mismos.
19. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque por lo menos un ácido incluye un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido acético (HOAc) , ácido fórmico (HC02H) , ácido carboxilico (RC02H) en donde R es alquilo, bencilo o arilo, ácido metansulfónico (MeS03H) , ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético (CF3C02H) , P0C13 y mezclas de los mismos.
20. Un proceso de un recipiente para la conversión de una composición de acuerdo con la fórmula 14 en una composición de acuerdo con la fórmula 17, caracterizado porque comprende: a) calentar la composición de acuerdo con la fórmula 14 en presencia de por lo menos un ácido para formar una composición de acuerdo con la fórmula 15; b) oxidar la composición de acuerdo con la fórmula 15 con por lo menos un agente de oxidación para formar una composición de acuerdo con la fórmula 16; y c) reducir la composición de acuerdo con la fórmula 16 con por lo menos uno, para formar una composición de acuerdo con la fórmula 17; R1 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo tetrahidropiranilo; R2 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo formilo, un grupo formiléster, alcoxicarbonilo o alquilamidocarbonilo; R3 es H, un grupo alquilo o un grupo arilo o un grupo acilo.
21. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque por lo menos un agente reductor incluye un agente reductor seleccionado del grupo que consiste de una combinación de hidrógeno presurizado sobre un catalizador de soporte metálico tal como M/C, en donde M es Pd, Pt, Ru o Rh y C es carbono.
22. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque por lo menos un agente de oxidación incluye un agente de oxidación que se selecciona del grupo que consiste de solución de peróxido de hidrógeno, ácido peroxiacético, ácido 3-cloroperoxibenzoico, RC03H en donde R es H, alquilo o arilo y mezclas de los mismos.
23. Una composición de acuerdo con la fórmula 10: caracterizada porque R1 es H, CH3, PhCH2, R8CO, R8OCO o THP; R2 es H, CH3, PhCH2, CHO, R8CO o R8OCO; R8 es alquilo C?_6; y X es H, Cl o Br.
24. Una composición de acuerdo con la fórmula 11: caracterizada porque: R1 es H, CH3, PhCH2, R8CO, R8OCO o THP; R2 es H, CH3, PhCH2, CHO, R8CO o R8OCO; R8 es alquilo C?-6; R3 es alquilo o tomado junto es un alquilo cíclico y X es H, Cl o Br.
25. Una composición de acuerdo con la fórmula 12: caracterizada porque R1 es H, CH3, PhCH2, R8CO, R8OCO o THP; R2 es H, CH3, PhCH2, CHO, R8CO o R8OCO; R8 es alquilo Ci-e; R es alquilo C?-4 o acetato; y X es H, Cl o Br.
26. Una composición de acuerdo con la fórmula 13: caracterizada porque R1 es H, CH3, PhCH2, R8CO, R8OCO o THP; R2 es H, CH3, PhCH2, CHO, R8CO o R8OCO; R8 es alquilo Ci-ß; R3 es alquilo C?_4 o acetato; y X es H, Cl o Br.
27. Una composición de acuerdo con la fórmula 14: caracterizada porque R1 es H, CH3, PhCH2, R8CO, R8OCO o THP; R2 es H, CH3, PhCH2, CHO, R8CO o R8OCO; R8 es alquilo C?_6; R3 es alquilo C?-4 o acetato; y X es H, Cl o Br.
28. Una composición de acuerdo con la fórmula 15: caracterizada porque R1 es H, CH3, PhCH2, R8CO, R8OCO o THP; R2 es H, CH3, PhCH2, CHO, R8CO o R8OCO; R8 es alquilo C?_6; R3 es alquilo C?-4 o acetato; y X es H, Cl o Br.
29. Una composición de acuerdo con la fórmula 16: caracterizada porque R1 es H, CH3, PhCH2, R8CO, R8OCO o THP; R2 es H, CH3, PhCH2, CHO, R8CO o R8OCO; R8 es alquilo C?-6; y X es H, Cl o Br.
30. Un proceso para la conversión de una composición de acuerdo con la fórmula 15 en una composición de la fórmula 16-N-Os, caracterizado porque comprende: oxidar la composición de acuerdo con la fórmula 15 con por lo menos un agente de oxidación para formar la composición de acuerdo con la fórmula 16-N-Os; en donde R1 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo tetrahidropiranilo; R2 es H, un grupo bencilo, un grupo arilo, un grupo acilo, un grupo formilo, un grupo formiléster, alcoxicarbonilo o alquilamidocarbonilo; R3 es H, un grupo alquilo o un grupo arilo o un grupo acilo .
31. El proceso de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque por lo menos un agente de oxidación incluye un agente de oxidación seleccionado del grupo que consiste de solución de peróxido de hidrógeno, ácido peroxiacético, ácido 3-cloroperoxibenzoico, RC03H en donde R es H, alquilo, arilo, peróxido de hidrógeno en un ácido carboxilico y mezclas de los mismos.
32. Una composición de acuerdo con la fórmula 10-N-Os caracterizada porque R1 es H, CH3, PhCH2, R8CO, R8OCO o THP; R2 es H, CH3, PhCH2, R8CO; R8 es alquilo C?-6; y X es H, Cl o Br.
33. Una composición de acuerdo con la fórmula 14-N-Os caracterizada porque R1 es H, CH3, PhCH2, R8CO, R8OCO o THP; R2 es H, CH3, PhCH2, R8CO; R3 es alquilo C?-4 o alquilo cíclico o acetato; y R8 es alquilo C?-6; y X es H, Cl o Br.
34. Una composición de acuerdo con la fórmula 16-N-Os 16-N-Os caracterizada porque R1 es H, CH3, PhCH2, R8C0, R80C0 o THP; R2 es H, CH3, PhCH2, R8C0; R8 es alquilo C?_6; y X es H, Cl o Br.
35. Una composición de acuerdo con la fórmula 15-N-0s: caracterizada porque R1 es H, CH3, PhCH2, R8CO, R8OCO o THP; R2 es H, CH3, PhCH2, R8CO; R es alquilo Ci-e; y X es Cl o Br.