JPH0651702B2 - １４‐ヒドロキシ‐ｎ‐エトキシカルボニル‐ノルコデイノンの製法 - Google Patents
１４‐ヒドロキシ‐ｎ‐エトキシカルボニル‐ノルコデイノンの製法Info
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- JPH0651702B2 JPH0651702B2 JP60061023A JP6102385A JPH0651702B2 JP H0651702 B2 JPH0651702 B2 JP H0651702B2 JP 60061023 A JP60061023 A JP 60061023A JP 6102385 A JP6102385 A JP 6102385A JP H0651702 B2 JPH0651702 B2 JP H0651702B2
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- acid
- peroxy
- ethoxycarbonyl
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- norcodinone
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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- Thermistors And Varistors (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−エトキシカルボニル−ノルコデイノンエノ
ールアセテートから１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカ
ルボニル−ノルコデイノンを製造する方法に関する。
ールアセテートから１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカ
ルボニル−ノルコデイノンを製造する方法に関する。
ナロキソン、ナルトレキソン及びナルブフインのような
「ナル」化合物を含む１４−ヒドロキシモルフイナン類
は強力な鎮痛薬及び／又は麻酔拮抗物質としてのそれら
の作用のために重要なモルフイン誘導体である。本発明
の以前は、これらの医薬品を製造するための最も実用的
な合成ルートの中にはデバインを出発物質として使用す
る方法があつた。従来から公知の方法に依れば、酢酸／
トリフルオロ酢酸混合物中でｍ−クロロ過安息香酸を使
用することによつて、又は過酸化水素と蟻酸との混合物
によつて、デバインを１４−ヒドロキシコデイノンに酸
化する。１４−ヒドロキシコデイノンをオキシコドンに
接触還元し、得られたオキシコドンを三臭化ホウ素でさ
らにＯ−脱メチル化してオキシモルホンを得る。アセチ
ル基のような適切な保護基で水酸基を保護した後、オキ
シモルホン誘導体を臭化シアンと反応させてＮ−シアノ
ジヒドロノルモルフイノンを得る。その後得られたモル
フイノンをナロキソン、ナルトレキソン及びナルブフイ
ンの製造に重要な中間体である１４−ヒドロキシジヒド
ロノルモルフイノン（ノルオキシモルホン）に加水分解
する。しかしながら、そのようなテバインに基づく合成
は幾つかの理由でかならずしも完全に満足るものではな
い。例えば、テバインは供給が限られており、その価格
が高い。それがノルオキシモルホン及びそれから誘導さ
れる１４−ヒドロキシモルフイナン類の高い価格の一因
となる。
「ナル」化合物を含む１４−ヒドロキシモルフイナン類
は強力な鎮痛薬及び／又は麻酔拮抗物質としてのそれら
の作用のために重要なモルフイン誘導体である。本発明
の以前は、これらの医薬品を製造するための最も実用的
な合成ルートの中にはデバインを出発物質として使用す
る方法があつた。従来から公知の方法に依れば、酢酸／
トリフルオロ酢酸混合物中でｍ−クロロ過安息香酸を使
用することによつて、又は過酸化水素と蟻酸との混合物
によつて、デバインを１４−ヒドロキシコデイノンに酸
化する。１４−ヒドロキシコデイノンをオキシコドンに
接触還元し、得られたオキシコドンを三臭化ホウ素でさ
らにＯ−脱メチル化してオキシモルホンを得る。アセチ
ル基のような適切な保護基で水酸基を保護した後、オキ
シモルホン誘導体を臭化シアンと反応させてＮ−シアノ
ジヒドロノルモルフイノンを得る。その後得られたモル
フイノンをナロキソン、ナルトレキソン及びナルブフイ
ンの製造に重要な中間体である１４−ヒドロキシジヒド
ロノルモルフイノン（ノルオキシモルホン）に加水分解
する。しかしながら、そのようなテバインに基づく合成
は幾つかの理由でかならずしも完全に満足るものではな
い。例えば、テバインは供給が限られており、その価格
が高い。それがノルオキシモルホン及びそれから誘導さ
れる１４−ヒドロキシモルフイナン類の高い価格の一因
となる。
テバインの不足及び高い価格のために、テバインより豊
富に供給できる化合物からノルオキシモルホン及びノル
オキシコドンを合成する方法を発明するために努力がな
されてきた。
富に供給できる化合物からノルオキシモルホン及びノル
オキシコドンを合成する方法を発明するために努力がな
されてきた。
シュワルツ(Schwartz)のオランダ特許出願第8,203,204
号（１９８３年３月１６日公開）及びフランス特許出願
第2,515,184号（１９８３年４月２９日公開）は、ノル
オキシコドン及びノルオキシモルホン並びにそれらから
誘導できる上記「ナル」化合物を得るための代替のルー
トを提供している。シュワルツ法において、Ｎ−エトキ
シカルボニル−ノルコデイノンジエノールアセテート
（コデイノンから誘導できる）の一重項(singlet)酸素
での酸化が１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボニル
−ノルコデイノンを与え、その後そのノルコデイオンを
Ｎ−エトキシカルボニル−ノルオキシコドンを経てノル
オキシモルホンに転化する。上記シュワルツの特許出願
明細書において、(A)コデインをＮ−エトキシカルボニ
ル−ノルコデインに転化し、(B)Ｎ−エトキシカルボニ
ル−ノルコデインをＮ−エトキシカルボニル−ノルコデ
イノンに転化し、(C)Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコ
デイノンをＮ−エトキシカルボニル−ノルコデイノンジ
エノールアセテートに転化し、(D)そのジエノールアセ
テートを１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−
ノルコデイノンに転化し、(E)１４−ヒドロキシ−Ｎ−
エトキシカルボニル−ノルコデイノンをＮ−エトキシカ
ルボニル−ノルオキシコドンに転化し、そして(F)ノル
オキシモルホンを、(1)Ｎ−エトキシカルボニル−ノル
オキシコドンをノルオキシコドンに転化し、続いてノル
オキシコドンをノルオキシモルホンに転化することによ
るか、又は(ii)Ｎ−エトキシカルボニル−ノルオキシコ
ドンをＮ−エトキシカルボニル−ノルオキシモルホンに
転化し、続いてＮ−エトキシカルボニル−ノルオキシモ
ルホンをノルオキシモルホンに転化することによるかの
どちらかで生成するコデインからノルオキシモルホンを
製造するための総合的な合成即ち方法を開示している。
号（１９８３年３月１６日公開）及びフランス特許出願
第2,515,184号（１９８３年４月２９日公開）は、ノル
オキシコドン及びノルオキシモルホン並びにそれらから
誘導できる上記「ナル」化合物を得るための代替のルー
トを提供している。シュワルツ法において、Ｎ−エトキ
シカルボニル−ノルコデイノンジエノールアセテート
（コデイノンから誘導できる）の一重項(singlet)酸素
での酸化が１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボニル
−ノルコデイノンを与え、その後そのノルコデイオンを
Ｎ−エトキシカルボニル−ノルオキシコドンを経てノル
オキシモルホンに転化する。上記シュワルツの特許出願
明細書において、(A)コデインをＮ−エトキシカルボニ
ル−ノルコデインに転化し、(B)Ｎ−エトキシカルボニ
ル−ノルコデインをＮ−エトキシカルボニル−ノルコデ
イノンに転化し、(C)Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコ
デイノンをＮ−エトキシカルボニル−ノルコデイノンジ
エノールアセテートに転化し、(D)そのジエノールアセ
テートを１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−
ノルコデイノンに転化し、(E)１４−ヒドロキシ−Ｎ−
エトキシカルボニル−ノルコデイノンをＮ−エトキシカ
ルボニル−ノルオキシコドンに転化し、そして(F)ノル
オキシモルホンを、(1)Ｎ−エトキシカルボニル−ノル
オキシコドンをノルオキシコドンに転化し、続いてノル
オキシコドンをノルオキシモルホンに転化することによ
るか、又は(ii)Ｎ−エトキシカルボニル−ノルオキシコ
ドンをＮ−エトキシカルボニル−ノルオキシモルホンに
転化し、続いてＮ−エトキシカルボニル−ノルオキシモ
ルホンをノルオキシモルホンに転化することによるかの
どちらかで生成するコデインからノルオキシモルホンを
製造するための総合的な合成即ち方法を開示している。
しかしながら、Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコデイノ
ンジエノールアセテート中に１４−β−水酸基を導入す
るより経済的、より能率的な方法に対する当技術におけ
る必要性がかなりある。コデインからノルオキシモルホ
ンを製造する改良方法に対する当技術における必要性も
かなりある。
ンジエノールアセテート中に１４−β−水酸基を導入す
るより経済的、より能率的な方法に対する当技術におけ
る必要性がかなりある。コデインからノルオキシモルホ
ンを製造する改良方法に対する当技術における必要性も
かなりある。
上記した如く、ｍ−クロロ過安息香酸を用いるテバイン
の酸化による１４−ヒドロキシ−コデイノンの製造は従
来から知られていた。
の酸化による１４−ヒドロキシ−コデイノンの製造は従
来から知られていた。
ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー(Journ
al of Medicinal Chemistry)中の「14−ヒドロキシコデ
イノン、改良合成」（１７巻、１０号、１１１７頁、１
９７４年）でハウザー(Hauser)等は、エム、フロインド
(M.Freund)及びイー、スペイヤー(E.Speyer)〔J.Prakt.
Chem.,９４(2)，１３５（１９１６）〕を引用して次の
ように述べている。「１４−ヒドロキシコデイノン（式
Ａ） が酢酸中で過酸化水素か又は重クロム酸カリウムのどち
らかを用いてテバイン（式Ｂ） を酸化することによつて普通に製造される」。ハウザー
等はｍ−クロロ過安息香酸(mCPBA）を酢酸とトリフル
オロ酢酸との混合液中にある攪拌中のテバイン溶液に添
加するテバイン酸化のための別の方法を使用する１４−
ヒドロキシコデイノンの合成も開示している。この文献
は少量のクロロホルムを含むエタノールで再結晶した生
成物の収率が７８％だと報告している。この方法の各段
階に費やす報告された時間の総計は、最初のｍ−クロロ
過安息香酸添加から冷却し、氷水中に投入する前の最終
の反応混合物の攪拌まで７５分である。
al of Medicinal Chemistry)中の「14−ヒドロキシコデ
イノン、改良合成」（１７巻、１０号、１１１７頁、１
９７４年）でハウザー(Hauser)等は、エム、フロインド
(M.Freund)及びイー、スペイヤー(E.Speyer)〔J.Prakt.
Chem.,９４(2)，１３５（１９１６）〕を引用して次の
ように述べている。「１４−ヒドロキシコデイノン（式
Ａ） が酢酸中で過酸化水素か又は重クロム酸カリウムのどち
らかを用いてテバイン（式Ｂ） を酸化することによつて普通に製造される」。ハウザー
等はｍ−クロロ過安息香酸(mCPBA）を酢酸とトリフル
オロ酢酸との混合液中にある攪拌中のテバイン溶液に添
加するテバイン酸化のための別の方法を使用する１４−
ヒドロキシコデイノンの合成も開示している。この文献
は少量のクロロホルムを含むエタノールで再結晶した生
成物の収率が７８％だと報告している。この方法の各段
階に費やす報告された時間の総計は、最初のｍ−クロロ
過安息香酸添加から冷却し、氷水中に投入する前の最終
の反応混合物の攪拌まで７５分である。
ヘルヘチカ・ヒミカ・アクタ(Helvetiea Chimica Acta)
中の「ｍ−クロロ過安息香酸を用いるテバインの酸化」
〔Vol.６０，Fase.７−Nr.２１３，P.２１３５〜３７，
（１９７４）〕でイイジマ(Iijima)、ライス(Rice)及び
ブロツスイ(Brossi)は次のように述べている。「ハウザ
ー等により報告されたｍ−過安息香酸(mCPBA）を用い
るテバインの酸化のための（上記の）方法は我々の経験
において反応条件のわずかな変化にかなり敏感であ
る」。イイジマ等はさらに続けて次のように述べてい
る。「より短い反応時間を使用することによりクロロホ
ルムで塩基化された溶液の抽出そしてエタノールで結晶
化の後、不飽和ケトン２（１４−ヒドロキシコデイノ
ン）を得るが、しかしながら報告された７４％の収率に
代わつてわずかに２４％の収率でしか得られない」。イ
イジマ等の実験に関する部分(P.２１３６）に開示され
た酸化反応条件は最初のmCPBA添加から冷却及び氷水
中への投入前の反応混合物の最終攪拌まで総計３５分の
反応時間を含む。
中の「ｍ−クロロ過安息香酸を用いるテバインの酸化」
〔Vol.６０，Fase.７−Nr.２１３，P.２１３５〜３７，
（１９７４）〕でイイジマ(Iijima)、ライス(Rice)及び
ブロツスイ(Brossi)は次のように述べている。「ハウザ
ー等により報告されたｍ−過安息香酸(mCPBA）を用い
るテバインの酸化のための（上記の）方法は我々の経験
において反応条件のわずかな変化にかなり敏感であ
る」。イイジマ等はさらに続けて次のように述べてい
る。「より短い反応時間を使用することによりクロロホ
ルムで塩基化された溶液の抽出そしてエタノールで結晶
化の後、不飽和ケトン２（１４−ヒドロキシコデイノ
ン）を得るが、しかしながら報告された７４％の収率に
代わつてわずかに２４％の収率でしか得られない」。イ
イジマ等の実験に関する部分(P.２１３６）に開示され
た酸化反応条件は最初のmCPBA添加から冷却及び氷水
中への投入前の反応混合物の最終攪拌まで総計３５分の
反応時間を含む。
ｍ−クロロ過安息香酸を用いる３−アセトキシ及び３−
アルコキシ−ステロイド3,5−ジエン類の反応による３
−アセトキシ及び３−アルコキシ−ステロイド3,5−ジ
エン類中にβ−水酸基を導入することも以前から知られ
ている。しかしながら、水性ジオキサン溶媒がアセトキ
シ−ステロイド3,5−ジエン類から好収率でそのステロ
イド６β−ヒドロキシ−４−エン−３−オン類を生成す
るために必要と思われてきた。
アルコキシ−ステロイド3,5−ジエン類の反応による３
−アセトキシ及び３−アルコキシ−ステロイド3,5−ジ
エン類中にβ−水酸基を導入することも以前から知られ
ている。しかしながら、水性ジオキサン溶媒がアセトキ
シ−ステロイド3,5−ジエン類から好収率でそのステロ
イド６β−ヒドロキシ−４−エン−３−オン類を生成す
るために必要と思われてきた。
ケミカル・コミユニケーシヨン中の「ｍ−クロロ過安息
香酸と３−アセトキシ−ステロイド3,5−ジエン類の反
応」〔P.５１８（１９７０）（KirkI）〕でカーク(Kir
k)及びウエイルズ(Wiles)は次のように述べている。
「ステロイド４−エン−３−オン類のエノールアセテー
ト（式Ｉ参照）〔以下式Ｃ〕 （３−アセトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−１７−
オン） 又はエノールエーテルがペルオキシ酸と反応して対応す
る６β−ヒドロキシ−４−エン−３−オン（式II参照）
〔式Ｄ〕 を生成すると報告されている〔ジエー、ローモ（J.Rom
o)等、J.Org.Chem.１９，１５０９，（１９５４）及び
ジエー、ピー、ヅツザ(J.P.Dusza)，同誌，２８，９２
（１９６３）を引用して〕。しかしながら収率は一般に
低く、我々の経験において、記載された反応条件下では
再現できない。」KirkIはその式がＩ（上記式Ｃ）であ
る３−アセトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−１７−
オンが低極性の溶媒（ベンゼン、四塩化炭素、ジクロロ
メタン等）中のmCPBAと急速に反応し、そのエノール
アセテートの5,6−二重結合にOH及びＯ・CO・C6H4C基
の付加を伴つて、式Ｅの不安定な１：１付加化合物を生
成し、 その式がII（上記式Ｄ）である対応する６β−ヒドロキ
シ−ステロイドの生成があつてもごくわずかであると開
示している。
香酸と３−アセトキシ−ステロイド3,5−ジエン類の反
応」〔P.５１８（１９７０）（KirkI）〕でカーク(Kir
k)及びウエイルズ(Wiles)は次のように述べている。
「ステロイド４−エン−３−オン類のエノールアセテー
ト（式Ｉ参照）〔以下式Ｃ〕 （３−アセトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−１７−
オン） 又はエノールエーテルがペルオキシ酸と反応して対応す
る６β−ヒドロキシ−４−エン−３−オン（式II参照）
〔式Ｄ〕 を生成すると報告されている〔ジエー、ローモ（J.Rom
o)等、J.Org.Chem.１９，１５０９，（１９５４）及び
ジエー、ピー、ヅツザ(J.P.Dusza)，同誌，２８，９２
（１９６３）を引用して〕。しかしながら収率は一般に
低く、我々の経験において、記載された反応条件下では
再現できない。」KirkIはその式がＩ（上記式Ｃ）であ
る３−アセトキシアンドロスタ−3,5−ジエン−１７−
オンが低極性の溶媒（ベンゼン、四塩化炭素、ジクロロ
メタン等）中のmCPBAと急速に反応し、そのエノール
アセテートの5,6−二重結合にOH及びＯ・CO・C6H4C基
の付加を伴つて、式Ｅの不安定な１：１付加化合物を生
成し、 その式がII（上記式Ｄ）である対応する６β−ヒドロキ
シ−ステロイドの生成があつてもごくわずかであると開
示している。
KirkIはさらに１７−オキソ基がない場合には「他のス
テロイド３−アセトキシ−3,5−ジエン類（例えば、コ
レスト−４−エン−３−オン）がmCPBAと同様な付加
化合物を与え」、６β−ヒドロキシ−４−エン−３−オ
ンが低い、一定しない収率で得られた。「しかしながら
後者の化合物は、これらのエノールアセテートのどれで
もとペルオキシ酸との反応が水性ジオキサン中で実施さ
れた場合、良好な収率（９０％まで）で生成された。」
と開示している。
テロイド３−アセトキシ−3,5−ジエン類（例えば、コ
レスト−４−エン−３−オン）がmCPBAと同様な付加
化合物を与え」、６β−ヒドロキシ−４−エン−３−オ
ンが低い、一定しない収率で得られた。「しかしながら
後者の化合物は、これらのエノールアセテートのどれで
もとペルオキシ酸との反応が水性ジオキサン中で実施さ
れた場合、良好な収率（９０％まで）で生成された。」
と開示している。
その後のカーク及びウエイルズの文献、即ちケミカルコ
ミユニケーシヨン中の「３−アルコキシ−ステロイド3,
5−ジエン類のペルオキシ酸酸化における競争反応」
〔P.１０１５〜１０１６，（１９７０年）(KirkII)〕に
おいて、式Ｆ のあるジエノールエーテル類とペルオキシ酸との間の、
mCPBAを使用する競争反応が開示されている。KirkII
はコレスタン系（式Ｆ(a)〕又はアンドロスタン系〔式
Ｆ(b)もしくはＦ(c)〕のどちらかにおいて、「主な生成
物が式Ｇ の対応する3,4−seco−アルデヒド−エステル又は式Ｈ の対応する６β−ヒドロキシ−４−エン−３−オンであ
つた」と開示し、KirkIIはさらに「それらの割合は溶媒
及び反応物を混合する方法に依存した」そして「無水溶
液（ジオキサン、四塩化炭素、ジクロロメタン等）及び
過剰のペルオキシ酸の即時の添加が前記アルデヒドエス
テル〔上記式Ｇ（KirkII式IVａ）〕に有利であるが、水
性有機溶媒及びステロイドにペルオキシ酸の漸次の添加
が６β−ヒドロキシ化合物〔上記式Ｈ（KirkII式II
I）〕に有利である」と開示している。
ミユニケーシヨン中の「３−アルコキシ−ステロイド3,
5−ジエン類のペルオキシ酸酸化における競争反応」
〔P.１０１５〜１０１６，（１９７０年）(KirkII)〕に
おいて、式Ｆ のあるジエノールエーテル類とペルオキシ酸との間の、
mCPBAを使用する競争反応が開示されている。KirkII
はコレスタン系（式Ｆ(a)〕又はアンドロスタン系〔式
Ｆ(b)もしくはＦ(c)〕のどちらかにおいて、「主な生成
物が式Ｇ の対応する3,4−seco−アルデヒド−エステル又は式Ｈ の対応する６β−ヒドロキシ−４−エン−３−オンであ
つた」と開示し、KirkIIはさらに「それらの割合は溶媒
及び反応物を混合する方法に依存した」そして「無水溶
液（ジオキサン、四塩化炭素、ジクロロメタン等）及び
過剰のペルオキシ酸の即時の添加が前記アルデヒドエス
テル〔上記式Ｇ（KirkII式IVａ）〕に有利であるが、水
性有機溶媒及びステロイドにペルオキシ酸の漸次の添加
が６β−ヒドロキシ化合物〔上記式Ｈ（KirkII式II
I）〕に有利である」と開示している。
KirkIIはさらにジエノールエーテル（上記式Ｆ、KirkII
式II）が水のない場合に3,4−結合で優先的に酸化され
るが、水が存在する場合にＣ−６で優先的に酸化され、
そのような行動が「求電子試薬によつてＣ−６において
通常攻撃される公知の3,5−ジエノールエーテル類（及
びエステル類）の反応の中で全く珍しいことである〔J.
Org.Chem.１９６７，３２，２６４７、エーテル編でア
ール、ガーデイ(R.Gardi)等及び雑誌ステロイド反応機
構(Steroid Reaction Mechanisms)、エルスビーヤ出版
社(Elsevier)、アムステルダム、１９６８，P.１８４の
エステル編でデイー、エヌ、カーク等を引用して〕」と
開示している。
式II）が水のない場合に3,4−結合で優先的に酸化され
るが、水が存在する場合にＣ−６で優先的に酸化され、
そのような行動が「求電子試薬によつてＣ−６において
通常攻撃される公知の3,5−ジエノールエーテル類（及
びエステル類）の反応の中で全く珍しいことである〔J.
Org.Chem.１９６７，３２，２６４７、エーテル編でア
ール、ガーデイ(R.Gardi)等及び雑誌ステロイド反応機
構(Steroid Reaction Mechanisms)、エルスビーヤ出版
社(Elsevier)、アムステルダム、１９６８，P.１８４の
エステル編でデイー、エヌ、カーク等を引用して〕」と
開示している。
１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコデ
イノンが実質的に水のない状態でＮ−エトキシカルボニ
ル−ノルコデイノンエノールアセテートをペルオキシ酸
化合物と接触することによつて早い速度で高収率に、そ
して高い信頼性のもとに繰り返して生成できるというこ
とが驚くべきことに見出された。本発明はＮ−置換ノル
コデイノンジエノールアセテートに１４Ｂ−水酸基を導
入するための経済性及びより能率的な方法に対する上記
した要求に大いにかなうものである。本発明はコデイン
からノルオキシモルホンを製造するための改良方法に対
する上記した要求にも大いにかなうものである。
イノンが実質的に水のない状態でＮ−エトキシカルボニ
ル−ノルコデイノンエノールアセテートをペルオキシ酸
化合物と接触することによつて早い速度で高収率に、そ
して高い信頼性のもとに繰り返して生成できるというこ
とが驚くべきことに見出された。本発明はＮ−置換ノル
コデイノンジエノールアセテートに１４Ｂ−水酸基を導
入するための経済性及びより能率的な方法に対する上記
した要求に大いにかなうものである。本発明はコデイン
からノルオキシモルホンを製造するための改良方法に対
する上記した要求にも大いにかなうものである。
概して言えば、本発明はＮ−エトキシカルボニル−ノル
コデイノンエノールアセテートを (i)（芳香族又は脂肪族）（−塩基又は多塩基）ペルオ
キシ酸と (ii)前記ノルコデイノンエノールアセテートの１４位に
ON基を置換するために有利な反応条件下で 接触することから成るＮ−エトキシカルボニル−１４−
β−ヒドロキシノルコデイノンを製造する方法を提供す
る。
コデイノンエノールアセテートを (i)（芳香族又は脂肪族）（−塩基又は多塩基）ペルオ
キシ酸と (ii)前記ノルコデイノンエノールアセテートの１４位に
ON基を置換するために有利な反応条件下で 接触することから成るＮ−エトキシカルボニル−１４−
β−ヒドロキシノルコデイノンを製造する方法を提供す
る。
好ましい実施態様において、前記反応条件は 1)(A)約0.3から約3.5のPKaを有する中程度の強酸 (B)前記Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコデイノンエノ
ールアセテート、前記ペルオキシ酸及び前記中程度の強
酸のための溶媒で、実質的にそれらと非反応性であり、
前記溶媒が前記Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコデイノ
ンエノールアセテート、前記ペルオキシ酸及び前記中程
度の強酸のそれぞれを可溶にする量で存在している極性
有機溶媒 の存在下に、 2)実質的に水の存在しない状態で、 3)前記Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコデイノンエノー
ルアセテート１グラムモル当たり少なくとも約１グラム
当量の前記ペルオキシ酸の存在下に 前記接触を実施することを含む。
ールアセテート、前記ペルオキシ酸及び前記中程度の強
酸のための溶媒で、実質的にそれらと非反応性であり、
前記溶媒が前記Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコデイノ
ンエノールアセテート、前記ペルオキシ酸及び前記中程
度の強酸のそれぞれを可溶にする量で存在している極性
有機溶媒 の存在下に、 2)実質的に水の存在しない状態で、 3)前記Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコデイノンエノー
ルアセテート１グラムモル当たり少なくとも約１グラム
当量の前記ペルオキシ酸の存在下に 前記接触を実施することを含む。
本発明は上記したシユワルツの公開特許出願明細書中に
記載されたタイプのコデインからノルオキシモルホンへ
の総合的合成方法における改良法も提供する。この改良
法はコデインからのノルオキシモルホンのような総合的
合成の工程Ｄとしての上記本発明の方法を使用すること
から成る。
記載されたタイプのコデインからノルオキシモルホンへ
の総合的合成方法における改良法も提供する。この改良
法はコデインからのノルオキシモルホンのような総合的
合成の工程Ｄとしての上記本発明の方法を使用すること
から成る。
本発明の方法においては、Ｎ−エトキシカルボニル−１
４−β−ヒドロキシノルコデイノン（以下式Ｉ） がＮ−エトキシカルボニル−ノルコデイノンエノールア
セテート（以下式Ｊ） を前記ジエノールアセテートの１４位にβ−配向された
水酸基を導入することができるペルオキシ酸化剤と反応
的に接触することによつて製造される。そのようなペル
オキシ酸化剤は、例えば、芳香族又は脂肪族、一塩基又
は多塩基過カルボン酸でありうる。適切なペルオキシ酸
としては、例えば、クロロ過安息香酸（好ましくはｍ−
クロロ過安息香酸）、過酢酸、過安息香酸、過フタル
酸、ニトロ過安息香酸（好ましくはｐ−ニトロ過安息香
酸）、過蟻酸及び過マレイン酸がある。ペルオキシ酸は
クロロ過安息香酸であるのが好ましく、ｍ−クロロ過安
息香酸であるのがさらに好ましい。
４−β−ヒドロキシノルコデイノン（以下式Ｉ） がＮ−エトキシカルボニル−ノルコデイノンエノールア
セテート（以下式Ｊ） を前記ジエノールアセテートの１４位にβ−配向された
水酸基を導入することができるペルオキシ酸化剤と反応
的に接触することによつて製造される。そのようなペル
オキシ酸化剤は、例えば、芳香族又は脂肪族、一塩基又
は多塩基過カルボン酸でありうる。適切なペルオキシ酸
としては、例えば、クロロ過安息香酸（好ましくはｍ−
クロロ過安息香酸）、過酢酸、過安息香酸、過フタル
酸、ニトロ過安息香酸（好ましくはｐ−ニトロ過安息香
酸）、過蟻酸及び過マレイン酸がある。ペルオキシ酸は
クロロ過安息香酸であるのが好ましく、ｍ−クロロ過安
息香酸であるのがさらに好ましい。
ペルオキシ酸はその場で、即ち前記ジエノールアセテー
トの存在下で、過酸化水素を対応する酸と反応すること
によつて生成できる。しかしながら、前記ジエノールア
セテートの接触はそれの存在しない所で製造されたペル
オキシ酸と実施するのが好ましい。
トの存在下で、過酸化水素を対応する酸と反応すること
によつて生成できる。しかしながら、前記ジエノールア
セテートの接触はそれの存在しない所で製造されたペル
オキシ酸と実施するのが好ましい。
式Ｊのノルコデイノンをペルオキシ酸化剤と反応的に接
触することがジエノールアセテートの14位にOH基を導入
即ち置換するために効果的な反応条件下で実施されるの
で、式ＩのＮ−エトキシカルボニル−１４−ヒドロキシ
−ノルコデイノンが製造される。
触することがジエノールアセテートの14位にOH基を導入
即ち置換するために効果的な反応条件下で実施されるの
で、式ＩのＮ−エトキシカルボニル−１４−ヒドロキシ
−ノルコデイノンが製造される。
ペルオキシ酸又は過酸として単に本明細書中で呼ばれて
いるペルオキシ酸化剤は、不活性有機溶媒中に前記ジエ
ノールアセテートを含んでいる溶液又は他の混合液に添
加される。即ち、前記有機溶媒はＮ−エトキシカルボニ
ル−ノルコデイノンエノールアセテート及び過酸のため
の溶媒で、実質的にそれらと非反応性である。前記溶媒
はＮ−エトキシカルボニル−ノルコデイノンエノールア
セテート及び過酸のそれぞれを可溶にする量で存在する
のが有利である。
いるペルオキシ酸化剤は、不活性有機溶媒中に前記ジエ
ノールアセテートを含んでいる溶液又は他の混合液に添
加される。即ち、前記有機溶媒はＮ−エトキシカルボニ
ル−ノルコデイノンエノールアセテート及び過酸のため
の溶媒で、実質的にそれらと非反応性である。前記溶媒
はＮ−エトキシカルボニル−ノルコデイノンエノールア
セテート及び過酸のそれぞれを可溶にする量で存在する
のが有利である。
前記有機溶媒は極性溶媒であるのが好ましい。溶媒の適
切な種類のものにはカルボン酸、非プロトン性極性溶
媒、塩素化炭化水素、カルボン酸ニトリル、カルボン酸
エステル、エーテル、それらの混合物等がある。カルボ
ン酸、非プロトン性極性溶媒、塩素化炭化水素及びそれ
らの混合物が一般に好ましい。適切な溶媒としては、例
えば、酢酸、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩
化メチレン（ジクロロメタン）、アセトニトリル、1,2
−ジメトキシメタン、酢酸プロピル及びそれらの混合物
がある。酢酸が好ましいが、氷酢酸が最も好ましい。
切な種類のものにはカルボン酸、非プロトン性極性溶
媒、塩素化炭化水素、カルボン酸ニトリル、カルボン酸
エステル、エーテル、それらの混合物等がある。カルボ
ン酸、非プロトン性極性溶媒、塩素化炭化水素及びそれ
らの混合物が一般に好ましい。適切な溶媒としては、例
えば、酢酸、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩
化メチレン（ジクロロメタン）、アセトニトリル、1,2
−ジメトキシメタン、酢酸プロピル及びそれらの混合物
がある。酢酸が好ましいが、氷酢酸が最も好ましい。
溶媒及びジエノールアセテートに加えてさらに、反応混
合物は他の成分を含みうる。例えば、反応混合物はジエ
ノールアセテートの7,8−エボキシド誘導体及び他の副
反応生成物の生成を抑制するために効果的な薬剤を含み
うる。0.3未満のPKaを有する強酸（例えば、トリフルオ
ロ酢酸）が反応混合物中に含まれている場合、式Ｉの化
合物は得ることができるけれど、そのような強酸は少な
くとも実質的にそれらの混合物中にないのが好ましい。
驚くべきことに、下記の実施例に示すように、トリフル
オロ酢酸が存在しないということが所望の化合物を高収
率で得ることを可能にする。
合物は他の成分を含みうる。例えば、反応混合物はジエ
ノールアセテートの7,8−エボキシド誘導体及び他の副
反応生成物の生成を抑制するために効果的な薬剤を含み
うる。0.3未満のPKaを有する強酸（例えば、トリフルオ
ロ酢酸）が反応混合物中に含まれている場合、式Ｉの化
合物は得ることができるけれど、そのような強酸は少な
くとも実質的にそれらの混合物中にないのが好ましい。
驚くべきことに、下記の実施例に示すように、トリフル
オロ酢酸が存在しないということが所望の化合物を高収
率で得ることを可能にする。
反応混合物は約0.3から約3.5のPKaを有する中程度の強
酸をさらに含むのが好ましい。そのような中程度の強酸
を含むことにより高収率の式Ｉの１４−ヒドロキシ化合
物の製造が可能になるということが驚くべきことに見い
出された。適切な中程度の強酸としては、例えば、シユ
ウ酸、トリクロロ酢酸、リン酸、クロロ酢酸、マレイン
酸及びそれらの混合物があり、シユウ酸が好ましい。
酸をさらに含むのが好ましい。そのような中程度の強酸
を含むことにより高収率の式Ｉの１４−ヒドロキシ化合
物の製造が可能になるということが驚くべきことに見い
出された。適切な中程度の強酸としては、例えば、シユ
ウ酸、トリクロロ酢酸、リン酸、クロロ酢酸、マレイン
酸及びそれらの混合物があり、シユウ酸が好ましい。
反応条件は実質的に水のない状態、即ち、反応混合物の
重量に基づいて５重量％より多い量で水の存在しない状
態で、ジエノールアセテートの過酸との接触を実施する
ことをさらに含むのが好ましい。水は反応混合物の重量
に基づいて２％より多い量では存在しないのが好まし
く、0.5％より多い量で存在しないのがさらに好まし
い。無水の反応条件が最も好ましい。そのような非水性
又は無水の条件が水性条件下で一般に得られる収率より
高い収率を得られる結果となる。無水の反応条件は反応
混合物用に無水の成分を使用し、不活性無水雰囲気、例
えば、乾燥窒素下で反応を実施することにより便利に提
供できる。反応混合物のどのような成分においても水和
を形成する水を実質的に持たないのが好ましい。従つ
て、例えば、シユウ酸二水和物は１００〜１１０℃で４
時間その水和物を加熱し、引き続きデシケーター又は他
の気密の容器中で乾燥剤の存在下に冷却することによつ
て無水シユウ酸に転化されうる。同様に、市販の過酢酸
（一般に１０〜１５％の水を含む）は数時間Na2SO4（例
えば、１００ｍ当たり２０ｇ）で脱水し、デカンテー
シヨンにより分離し、４Ａモレキユラーシーブ（例え
ば、１００ｍ当たり20ｇ）で少なくとも１６時間脱水
することによる等で脱水するのが有利である。過酸は固
体として添加するのが好ましい。通常は液体の過酸（例
えば、過酢酸及び過蟻酸）は、例えば、塩化メチレン又
はその出発物質、即ち対応する酸（即ち、過酢酸及び過
蟻酸用にはそれぞれ酢酸及び蟻酸）でありうる不活性極
性溶媒中にそれらを含む溶液として添加するのが好まし
い。
重量に基づいて５重量％より多い量で水の存在しない状
態で、ジエノールアセテートの過酸との接触を実施する
ことをさらに含むのが好ましい。水は反応混合物の重量
に基づいて２％より多い量では存在しないのが好まし
く、0.5％より多い量で存在しないのがさらに好まし
い。無水の反応条件が最も好ましい。そのような非水性
又は無水の条件が水性条件下で一般に得られる収率より
高い収率を得られる結果となる。無水の反応条件は反応
混合物用に無水の成分を使用し、不活性無水雰囲気、例
えば、乾燥窒素下で反応を実施することにより便利に提
供できる。反応混合物のどのような成分においても水和
を形成する水を実質的に持たないのが好ましい。従つ
て、例えば、シユウ酸二水和物は１００〜１１０℃で４
時間その水和物を加熱し、引き続きデシケーター又は他
の気密の容器中で乾燥剤の存在下に冷却することによつ
て無水シユウ酸に転化されうる。同様に、市販の過酢酸
（一般に１０〜１５％の水を含む）は数時間Na2SO4（例
えば、１００ｍ当たり２０ｇ）で脱水し、デカンテー
シヨンにより分離し、４Ａモレキユラーシーブ（例え
ば、１００ｍ当たり20ｇ）で少なくとも１６時間脱水
することによる等で脱水するのが有利である。過酸は固
体として添加するのが好ましい。通常は液体の過酸（例
えば、過酢酸及び過蟻酸）は、例えば、塩化メチレン又
はその出発物質、即ち対応する酸（即ち、過酢酸及び過
蟻酸用にはそれぞれ酢酸及び蟻酸）でありうる不活性極
性溶媒中にそれらを含む溶液として添加するのが好まし
い。
過酸はジエノールアセテート反応混合物に漸増的に添加
するのが好ましい。場合によつてはその添加は分けて、
ジエノールアセテート１モル当たり約0.01から約0.1グ
ラム当量／分の平均速度で行なうのが有利なこともあ
る。ジエノールアセテート１モル当たり総計で少なくと
も１グラム当量の過酸を添加するのが望ましい。場合に
よつては、その添加は、好ましくは反応混合物を攪拌し
ながら、約３０〜約１２０分の期間で行なうのが有利な
こともある。
するのが好ましい。場合によつてはその添加は分けて、
ジエノールアセテート１モル当たり約0.01から約0.1グ
ラム当量／分の平均速度で行なうのが有利なこともあ
る。ジエノールアセテート１モル当たり総計で少なくと
も１グラム当量の過酸を添加するのが望ましい。場合に
よつては、その添加は、好ましくは反応混合物を攪拌し
ながら、約３０〜約１２０分の期間で行なうのが有利な
こともある。
反応は適当な温度、例えば、約１０℃から約１００℃、
好ましくは約１５℃から約２５℃で行ないうる。ペルオ
キシ酸は、例えば、ジエノールアセテート（純度１００
％基準）１モル当たり約１〜約2.5モル、好ましくは同
基準で１モル当たり約1.1〜約1.3モルの総量で添加され
うる。粗ジエノールアセテート出発物質が低純度の場
合、ペルオキシ酸の量を増加するのが好ましい。例え
ば、８０％及び４３％の純度の粗ジエノールアセテート
から最大の収率を得るためにはそれぞれ約1.5〜1.6モル
及び約2.5〜2.6モルのｍ−クロロ過安息香酸を必要とす
る。中程度の強酸は、例えばジエノールアセテート１モ
ル当たり約0.01〜約0.5モルの量で使用されうる。溶媒
は、例えば、ジエノールアセテート１モル当たり約0.5
〜約10リツトルの量で存在しうる。
好ましくは約１５℃から約２５℃で行ないうる。ペルオ
キシ酸は、例えば、ジエノールアセテート（純度１００
％基準）１モル当たり約１〜約2.5モル、好ましくは同
基準で１モル当たり約1.1〜約1.3モルの総量で添加され
うる。粗ジエノールアセテート出発物質が低純度の場
合、ペルオキシ酸の量を増加するのが好ましい。例え
ば、８０％及び４３％の純度の粗ジエノールアセテート
から最大の収率を得るためにはそれぞれ約1.5〜1.6モル
及び約2.5〜2.6モルのｍ−クロロ過安息香酸を必要とす
る。中程度の強酸は、例えばジエノールアセテート１モ
ル当たり約0.01〜約0.5モルの量で使用されうる。溶媒
は、例えば、ジエノールアセテート１モル当たり約0.5
〜約10リツトルの量で存在しうる。
中程度の強酸が反応混合物中に含まれる場合、溶媒は中
程度の強酸のための溶媒で、実質的にそれと非反応性で
あり、それを可溶にする量で存在するのが好ましい。
程度の強酸のための溶媒で、実質的にそれと非反応性で
あり、それを可溶にする量で存在するのが好ましい。
反応の完了に当たり、式Ｉの１４−ヒドロキシ化合物は
都合よく回収できる。回収は水又は塩基水溶液（例え
ば、NH4OH水溶液）で反応混合物を急冷することによつ
て容易に行なうことができる。その後、１４−ヒドロキ
シ化合物は急冷された混合物の濾過、続いて水と混和し
にくい溶媒（例えば、クロロホルム）での濾液の抽出、
抽出溶媒の留去、その結果得られた固形分の乾燥によつ
て分離できる。
都合よく回収できる。回収は水又は塩基水溶液（例え
ば、NH4OH水溶液）で反応混合物を急冷することによつ
て容易に行なうことができる。その後、１４−ヒドロキ
シ化合物は急冷された混合物の濾過、続いて水と混和し
にくい溶媒（例えば、クロロホルム）での濾液の抽出、
抽出溶媒の留去、その結果得られた固形分の乾燥によつ
て分離できる。
本発明の実施態様を次の実施例により説明する。以下に
記載した実施例の部及びパーセントは別に指示しない限
り全て重量に基づいてである。
記載した実施例の部及びパーセントは別に指示しない限
り全て重量に基づいてである。
実施例１ この実施例はｍ−クロロ過安息香酸及び酢酸とトリフル
オロ酢酸との混合物を使用するＮ−エトキシカルボニル
−ノルコデイノンエノールアセテートからの１４−ヒド
ロキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコデイノンの製
造を説明する。
オロ酢酸との混合物を使用するＮ−エトキシカルボニル
−ノルコデイノンエノールアセテートからの１４−ヒド
ロキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコデイノンの製
造を説明する。
窒素雰囲気下で１７℃に冷却された氷酢酸（10）中に
Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコデイノンジエノールア
セテート（1.00ｇ）を含む攪拌溶液に２８３mgのｍ−ク
ロロ過安息香酸、続いて0.15ｇのトリフルオロ酢酸を添
加した。その混合物を１３〜１７℃で１時間攪拌した。
さらに追加のｍ−クロロ過安息香酸（３７０mg、総計）
を１２〜１８℃で２1/4時間にわたつて攪拌しながら４
回にわけて添加した。混合物を３０分間４０〜４５℃に
加熱し、冷却し、２０ｇの氷、５ｍのH2O、１４ｍ
の濃縮アンモニア及び２５ｍのクロロホルムから成る
混合物中に投入した。各相を分離し、水性相を１５ｍ
のクロロホルムで二度抽出した。一緒にしたクロロホル
ム相を２０ｍの水で洗浄した。逆相液体クロマトグラ
フ分析はエノールアセテート出発物質の量に基づいて７
１％の収率に相当する６６５mgの１４−ヒドロキシ−Ｎ
−エトキシカルボニル−ノルコデイノンを示した。
Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコデイノンジエノールア
セテート（1.00ｇ）を含む攪拌溶液に２８３mgのｍ−ク
ロロ過安息香酸、続いて0.15ｇのトリフルオロ酢酸を添
加した。その混合物を１３〜１７℃で１時間攪拌した。
さらに追加のｍ−クロロ過安息香酸（３７０mg、総計）
を１２〜１８℃で２1/4時間にわたつて攪拌しながら４
回にわけて添加した。混合物を３０分間４０〜４５℃に
加熱し、冷却し、２０ｇの氷、５ｍのH2O、１４ｍ
の濃縮アンモニア及び２５ｍのクロロホルムから成る
混合物中に投入した。各相を分離し、水性相を１５ｍ
のクロロホルムで二度抽出した。一緒にしたクロロホル
ム相を２０ｍの水で洗浄した。逆相液体クロマトグラ
フ分析はエノールアセテート出発物質の量に基づいて７
１％の収率に相当する６６５mgの１４−ヒドロキシ−Ｎ
−エトキシカルボニル−ノルコデイノンを示した。
実施例２ トリフルオロ酢酸を除外したことを除き実施例１を繰り
返した。再結晶１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボ
ニル−ノルコデイノンを７８％の収率で得た。
返した。再結晶１４−ヒドロキシ−Ｎ−エトキシカルボ
ニル−ノルコデイノンを７８％の収率で得た。
実施例３ この実施例は本発明の好ましい一実施態様を説明する。
純度約７９％〜８１％、55.6ｇの純粋化合物を含む粗Ｎ
−エトキシカルボニル−ノルコデイノンエノールアセテ
ートを窒素雰囲気下で反応フラスコ中の２３０ｍ氷酢
酸（PKa＝4.76）に溶解した。得られた溶液を１８℃に
冷却し、その後実質的に無水のシユウ酸（4.1ｇ、水含
量１％未満）を攪拌しながら添加した。次に、フラスコ
の反応物の攪拌を続けながら、その温度を約１５〜２０
度に保持し、ｍ−クロロ過安息香酸（m-CPBA）を総計
約４１ｇが添加されるまで約５-1/2ｇから約１-1/2ｇの
重量で漸減して約５〜１０回に分けて漸増的に添加し
た。mCPBAの各回の添加時間は、その各回の添加の開
始を約１０分の間隔をあけて、約１分以下であつた。最
終mCPBA添加の開始後約１０分、即ち、最初のmCPBA
添加の開始後約４０〜１２０分後に、反応混合物を攪拌
しながら１００ｍの５０％NaOH、４００ｍのNH4OH
及び４００ｇの氷からなる混合液中に投入した。そして
生成物を７００ホルムで繰り返し抽出した。一緒にした
クロロホルム抽出物を濃縮し、逆相液体クロマトグラフ
イ(RFLC)によつて残留物がＮ−エトキシカルボニル−ノ
ルコデイノンであることを確認した。（分析値；エノー
ルアセテート出発物質の量に基づいて９３％の収率に相
当する48.2ｇ） Ｎ−エトキシカルボニル−１４−ヒドロキシコデイノン
は上記で引用したシユワリツの特許出願明細書に記載さ
れているようにノルオキシモルホンに転化しうる有用な
中間体である。その明細書に記載されているように、こ
の中間体はＮ−エトキシカルボニル−ノルオキシコドン
に接触水添し、次いで(a)ノルオキシコドンにそれを酸
加水分解、三臭化ホウ素のようなルイス酸との反応によ
つてそれを３−Ｏ−脱メチル化し、ノルオキシモルホン
を生成するか、又は(b)そのような３−Ｏ−脱メチル化
に引き続き生成中間体の酸加水分解によりノルオキシモ
ルホンを生成することができる。
−エトキシカルボニル−ノルコデイノンエノールアセテ
ートを窒素雰囲気下で反応フラスコ中の２３０ｍ氷酢
酸（PKa＝4.76）に溶解した。得られた溶液を１８℃に
冷却し、その後実質的に無水のシユウ酸（4.1ｇ、水含
量１％未満）を攪拌しながら添加した。次に、フラスコ
の反応物の攪拌を続けながら、その温度を約１５〜２０
度に保持し、ｍ−クロロ過安息香酸（m-CPBA）を総計
約４１ｇが添加されるまで約５-1/2ｇから約１-1/2ｇの
重量で漸減して約５〜１０回に分けて漸増的に添加し
た。mCPBAの各回の添加時間は、その各回の添加の開
始を約１０分の間隔をあけて、約１分以下であつた。最
終mCPBA添加の開始後約１０分、即ち、最初のmCPBA
添加の開始後約４０〜１２０分後に、反応混合物を攪拌
しながら１００ｍの５０％NaOH、４００ｍのNH4OH
及び４００ｇの氷からなる混合液中に投入した。そして
生成物を７００ホルムで繰り返し抽出した。一緒にした
クロロホルム抽出物を濃縮し、逆相液体クロマトグラフ
イ(RFLC)によつて残留物がＮ−エトキシカルボニル−ノ
ルコデイノンであることを確認した。（分析値；エノー
ルアセテート出発物質の量に基づいて９３％の収率に相
当する48.2ｇ） Ｎ−エトキシカルボニル−１４−ヒドロキシコデイノン
は上記で引用したシユワリツの特許出願明細書に記載さ
れているようにノルオキシモルホンに転化しうる有用な
中間体である。その明細書に記載されているように、こ
の中間体はＮ−エトキシカルボニル−ノルオキシコドン
に接触水添し、次いで(a)ノルオキシコドンにそれを酸
加水分解、三臭化ホウ素のようなルイス酸との反応によ
つてそれを３−Ｏ−脱メチル化し、ノルオキシモルホン
を生成するか、又は(b)そのような３−Ｏ−脱メチル化
に引き続き生成中間体の酸加水分解によりノルオキシモ
ルホンを生成することができる。
ノルオキシモルホンはナロキソン、ナルトレキソン及び
ナルブフインのような麻酔薬用拮抗物質及び他の治療に
有用な生成物に転化できる。米国特許第3,254,088号
（ナロキソン）、第3,332,950号（ナルトレキソン）及
び第3,393,197号（ナルブフイン）参照。
ナルブフインのような麻酔薬用拮抗物質及び他の治療に
有用な生成物に転化できる。米国特許第3,254,088号
（ナロキソン）、第3,332,950号（ナルトレキソン）及
び第3,393,197号（ナルブフイン）参照。
本発明を実施するために考えられる最善の態様を、例え
ば、以下の事項に限定するものではないが、本特許出願
を実施する際に想起された最善の方法で本発明を成功裏
に実施するために好ましい量の範囲及び値並びに他の非
自明なパラメーターを含む好ましい材料及び操作条件を
記載する方法で以上説明してきた。
ば、以下の事項に限定するものではないが、本特許出願
を実施する際に想起された最善の方法で本発明を成功裏
に実施するために好ましい量の範囲及び値並びに他の非
自明なパラメーターを含む好ましい材料及び操作条件を
記載する方法で以上説明してきた。
以上の詳細な説明が単に本発明を説明するために与えら
れ、多くの改変が本発明の精神及び範囲を逸脱すること
なくそれらに成されうるということが理解される。
れ、多くの改変が本発明の精神及び範囲を逸脱すること
なくそれらに成されうるということが理解される。
Claims (1)
- 【請求項１】Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコデイノン
エノールアセテートを芳香族又は脂肪族一塩基ペルオキ
シ酸又は多塩基ペルオキシ酸と接触させて前記ノルコデ
イノンエノールアセテートの１４位にＯＨ基を導入する
ことからなるＮ−エトキシカルボニル−１４−β−ヒド
キシノルコデイノンを製造する方法であって、 1)(A)約0.3から約3.5のＰＫａを有する中程度の強酸、 (B)前記Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコデイノンエノ
ールアセテート、前記ペルオキシ酸及び前記中程度の強
酸のための溶媒で、実質的にそれらと非反応性であり、
前記溶媒が前記Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコデイノ
ンエノールアセテート、前記ペルオキシ酸及び前記中程
度の強酸のそれぞれを可溶にする量で存在している極性
有機溶媒 の存在下に、 2)実質的に水の存在しない状態で、 3)前記Ｎ−エトキシカルボニル−ノルコデイノンエノー
ルアセテート１グラムモル当たり少なくとも約１グラム
当量の前記ペルオキシ酸の存在下に前記接触を実施する
ことを特徴とする方法。 (2)前記ペルオキシ酸が前記エノールアセテートに漸増
的に添加される特許請求の範囲第１項記載の方法。 (3)前記ペルオキシ酸が、クロロ過安息香酸、過酢酸、
過安息香酸、過フタル酸、ニトロ過安息香酸、過マレイ
ン酸及び過蟻酸から成る群から選ばれる特許請求の範囲
第１項記載の方法。 (4)前記クロロ過安息香酸がｍ−クロロ過安息香酸であ
り、前記ニトロ過安息香酸がｐ−ニトロ過安息香酸であ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。 (5)前記中程度の強酸が、シュウ酸、トリクロロ酢酸、
リン酸、クロロ酢酸及びマレイン酸から成る群から選ば
れる特許請求の範囲第１項記載の方法。 (6)前記反応条件が実質的にトリフルオロ酢酸の存在し
ない状態を含む特許請求の範囲第１項記載の方法。 (7)前記溶媒が極性溶媒である特許請求の範囲第１項記
載の方法。 (8)前記極性溶媒が、カルボン酸、非プロトン性溶媒、
塩素化炭化水素、カルボン酸ニトリル、カルボン酸エス
テル及びエーテルから成る群から選ばれる特許請求の範
囲第７項記載の方法。 (9)前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、塩化メチレン（ジクロロメタン）、アセトニトリ
ル、１，２−ジメトキシメタン及び酢酸プロピルから成
る群から選ばれる特許請求の範囲第８項記載の方法。 (10)前記溶媒が酢酸である特許請求の範囲第８項記載の
方法。 (11)前記酢酸が氷酢酸である特許請求の範囲第１０項記
載の方法。 (12)前記ペルオキシ酸が、前記エノールセテート１モル
当たり約0.01から約0.1グラム当量／分の平均速度で分
けて添加される特許請求の範囲第１項記載の方法。 (13)前記エノールアセテート１モル当たり総計で少なく
とも１グラム当量の前記ペルオキシ酸が、反応混合物を
攪拌しながら約３０〜約１２０分の期間で分けて添加さ
れる特許請求の範囲第１２項記載の方法。 (14)さらに、約１０℃〜１００℃（好ましくは約１５℃
〜約２５℃）の反応温度、前記エノールアセテート１モ
ル当たりペルオキシ酸約１〜約2.5モルの総量で前記ペ
ルオキシ酸を前記エノールアセテートに漸増的に添加す
ること、前記エノールアセテート１モル当たり約0.01〜
約0.5モルの前記中程度の強酸を存在させること及び前
記エノールアセテート１モル当たり約0.5〜約１０リッ
トルの前記溶媒を存在させることを特徴とする特許請求
の範囲第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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