JP5411504B2 - 薬物嗜癖および行動嗜癖を治療するためのイブジラストの使用 - Google Patents
薬物嗜癖および行動嗜癖を治療するためのイブジラストの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5411504B2 JP5411504B2 JP2008532501A JP2008532501A JP5411504B2 JP 5411504 B2 JP5411504 B2 JP 5411504B2 JP 2008532501 A JP2008532501 A JP 2008532501A JP 2008532501 A JP2008532501 A JP 2008532501A JP 5411504 B2 JP5411504 B2 JP 5411504B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ibudilast
- composition
- subject
- addiction
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 219
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 title claims description 211
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 87
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 77
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 title claims description 55
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 title description 22
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 208
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 118
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 104
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 46
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 41
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 36
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 claims description 27
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 25
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 claims description 24
- -1 phenodiazine Chemical compound 0.000 claims description 24
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims description 22
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims description 22
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 17
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims description 15
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 claims description 14
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 claims description 14
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 14
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 14
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims description 14
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 14
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 14
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 14
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 210000002509 periaqueductal gray Anatomy 0.000 claims description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 claims description 10
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 claims description 10
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 claims description 10
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 9
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N levacetylmethadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C[C@H](C)N(C)C)([C@@H](OC(C)=O)CC)C1=CC=CC=C1 XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N 0.000 claims description 9
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 9
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 claims description 8
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 8
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 claims description 8
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 7
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 7
- 230000007277 glial cell activation Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 7
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 6
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005209 lofexidine Drugs 0.000 claims description 6
- KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N lofexidine Chemical compound N=1CCNC=1C(C)OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 claims description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 claims description 5
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 claims description 5
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000836 trigeminal nuclei Anatomy 0.000 claims description 5
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 4
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 claims description 4
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 claims description 4
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 4
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 claims description 3
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 3
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical compound CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 claims description 3
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 3
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims description 3
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims description 3
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 claims description 3
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 claims description 3
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 claims description 3
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 3
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 claims description 3
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 claims description 2
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 claims description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 claims description 2
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 claims description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 claims 3
- 208000029197 Amphetamine-Related disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 claims 2
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 claims 2
- 208000029790 metamphetamine dependence Diseases 0.000 claims 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 description 40
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 38
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 34
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 29
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 22
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 19
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 18
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 15
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 14
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 13
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 12
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 12
- 230000004914 glial activation Effects 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 102100024085 Alpha-aminoadipic semialdehyde dehydrogenase Human genes 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 11
- 101710135349 Venom phosphodiesterase Proteins 0.000 description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 11
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 11
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 10
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 7
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 6
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 5
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 5
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 5
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 5
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 5
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 4
- DGXLYHAWEBCTRU-UHFFFAOYSA-N Fluorocitric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)C(F)C(O)=O DGXLYHAWEBCTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000053171 Glial Fibrillary Acidic Human genes 0.000 description 4
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 4
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 208000008013 morphine dependence Diseases 0.000 description 4
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 3
- 230000006724 microglial activation Effects 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 229940051877 other opioids in atc Drugs 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 3
- XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N (+)-α-limonene Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-phenylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1NCCO[C@H]1C1=CC=CC=C1 OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 2
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 2
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 2
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010235 Food Addiction Diseases 0.000 description 2
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 2
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 2
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 2
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000010217 densitometric analysis Methods 0.000 description 2
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 2
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 2
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 2
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 2
- 230000007937 eating Effects 0.000 description 2
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 2
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 2
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N isomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009272 isomethadone Drugs 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEOTYALSMRNXLJ-UHFFFAOYSA-N metazosin Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)OC)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 YEOTYALSMRNXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 2
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 2
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000003088 neuroexcitatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 2
- 229940050957 opium tincture Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 2
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- 229960003209 phenmetrazine Drugs 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 229950011009 racemorphan Drugs 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 2
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVHAMTYZJGJLJ-UHFFFAOYSA-N (+)-(4S,8R)-8-epi-beta-bisabolol Natural products CC(C)=CCCC(C)C1(O)CCC(C)=CC1 WTVHAMTYZJGJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N (-)-alpha-Bisabolol Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)[C@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKRWZVRENQAONA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)C=1NCCN1 IKRWZVRENQAONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJDSORYAHBAGPP-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-diaminophenyl)benzene-1,2-diamine;hydron;tetrachloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 KJDSORYAHBAGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100135867 Caenorhabditis elegans pde-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010078239 Chemokine CX3CL1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001072031 Drosophila melanogaster Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11 Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000013818 Fractalkine Human genes 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001747 Potassium fumarate Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 238000011531 Quantitect SYBR Green PCR kit Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- CGNLCCVKSWNSDG-UHFFFAOYSA-N SYBR Green I Chemical compound CN(C)CCCN(CCC)C1=CC(C=C2N(C3=CC=CC=C3S2)C)=C2C=CC=CC2=[N+]1C1=CC=CC=C1 CGNLCCVKSWNSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010818 SYBR green PCR Master Mix Methods 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 208000028752 abnormal posture Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001642 activated microglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N alpha-Bisabolol Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)[C@@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229940036350 bisabolol Drugs 0.000 description 1
- HHGZABIIYIWLGA-UHFFFAOYSA-N bisabolol Natural products CC1CCC(C(C)(O)CCC=C(C)C)CC1 HHGZABIIYIWLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000001159 caudate nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000008496 central nervous system homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 239000003479 dental cement Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 238000011880 melting curve analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 230000003227 neuromodulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000014594 pastries Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229940065514 poly(lactide) Drugs 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- SHPKCSFVQGSAJU-SEPHDYHBSA-L potassium fumarate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O SHPKCSFVQGSAJU-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- 235000019295 potassium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002637 putamen Anatomy 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 208000013406 repetitive behavior Diseases 0.000 description 1
- 230000003989 repetitive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000006152 substance dependence Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940070384 ventolin Drugs 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 210000005172 vertebrate brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
本発明は、the National Institute of Drug AbuseからのNIH助成金DA017670およびDA015642の下で支援を受けて行われた。したがって、米国政府は、本発明に対し一定の権利を有する。
本発明は一般に、薬物嗜癖および行動嗜癖を治療する方法に関する。特に、本発明は、嗜癖性薬物および嗜癖的行動に反応して、対象が体験する報酬感と関連する側坐核におけるドーパミンの放出を抑制するために、オピエート依存などの嗜癖を、(本明細書においてAV411とも称する)イブジラストで治療する方法に関する。さらに、嗜癖性薬物使用または嗜癖的行動を中止した後の離脱症候群を治療するために、イブジラストを使用することができる。イブジラストは、オピエート離脱症候群を軽減し、オピエート耐性および離脱現象と関連している可能性があるオピエート誘発性の脳グリア細胞活性化を減弱させることが特に示されている。
特定の薬物および強迫的行動の嗜癖性は、中枢神経系におけるドーパミンが媒介する強化/報酬経路の興奮と関連している(非特許文献1;非特許文献2)。通常ドーパミンは、哺乳動物が摂食およびセックスなどの生存に重要な行動を行うように動機付けるように機能する。しかし嗜癖を有する対象においては、ドーパミンは不適応行動を誘発させる。嗜癖を有する対象は、悪影響を経験するにも関わらず、ある物質を使用するか、ある行動を繰り返し行わざるを得ないように感じる。事実上全ての依存性薬物および強迫的行動は、哺乳動物の側坐核における細胞外ドーパミン濃度を増加させることが示されてきた。
Abbott(2002年)Nature419号:872〜874頁 Montagueら(2004年)Nature431号:760〜767頁 Comingsら(2000年)Prog.Brain Res.126号:325〜341頁 Blumら(2000年)J.Psychoactive Drugs32号suppl:i〜iv、1〜112頁 Potenza(2001年)Semin.Clin.Neuropsychiatry6号:217〜226頁 Gianoulakis(1998年)Alcohol Health Res.World22号:202〜210頁 Bowirratら(2005年)Am.J.Med.Genet.B Neuropsychiatr.Genet.132号:29〜37頁 Di Chiara(2005年)Physiol.Behav.86号:9〜10頁 Frankenら(2005年)Appetite45号:198〜201頁 Wangら(2004年)J.Addict Dis.23号:39〜53頁 Aamodt(1998年)Nature Med.4号:660頁 Koeppら(1998年)Nature393号:266〜268頁 Watkins, L.R.ら(2005年)Trends in Neuroscience28号:661〜669頁 Gul, H.ら(2000年)Pain89号:39〜45頁 Johnston, I.N.ら(2004年)J.Neurosci.24号:7353〜65頁 Raghavendra, V.ら(2002年)J.Neurosci22(22)号:9980〜89頁 Raghavendra, V.ら(2004年)Neuropsychopharmacology29(2)号:327〜34頁 Shavit, Y.ら(2005年)Pain115号:50〜59頁 Song, P.およびZhao, Z.Q.(2001年)Neurosci.Res.39号:281〜86頁 Watkins, L.R.ら(2005年)Trends Neurosci.28号:661〜669頁
1つの態様によれば、本発明は、イブジラストの有効量を対象に投与するステップを含む、対象の側坐核のドーパミン放出を抑制する方法を提供する。
本発明の実施は、別段の指示がない限り、当分野の技術の範囲内の、化学、生化学、および薬理学の従来の方法を用いる。このような技術は、文献に十分に説明されている。例えば、A.L.Lehninger、Biochemistry(Worth Publishers, Inc.、現版);MorrisonおよびBoyd、Organic Chemistry(Allyn and Bacon, Inc.、現版);J.March、Advanced Organic Chemistry(McGraw Hill、現版);Remington:The Science and Practice of Pharmacy、A.Gennaro、Ed.、20版;Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics、J.Griffith Hardman、L.L.Limbird、A.Gilman、10版を参照されたい。
本発明を説明し、特許請求することにおいて、下記の定義による下記の用語法を使用する。
本発明を詳細に説明する前に、本発明は、特定の製剤またはそれ自体が当然ながら変わり得るプロセスパラメーターに限定されることを意図しないことを理解すべきである。本明細書において使用する用語は、本発明の特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、限定的なものではないことも理解される。
側坐核におけるドーパミン放出は、嗜癖と関連する薬物使用および強迫的行動を動機付ける「報酬」を媒介すると考えられる。1つの態様によれば、本発明は、イブジラストの有効量を含む組成物を対象に投与するステップを含む、対象の側坐核のドーパミン放出を抑制する方法を提供する。
本発明はまた、オピオイド依存症および離脱を治療するための新規な抗炎症的アプローチにも関し、特に、モルヒネ離脱の有効な治療上の処置としてのイブジラストの使用に関する。モルヒネ離脱の臨床症状は、部分的に、中枢神経系におけるグリア活性化からもたらされると考えられている(Naritaら(2006年)Nature Neuropsychopharmacology1〜13頁)。イブジラストは、グリア細胞活性化を下方制御する能力を有する抗炎症剤である。Mizunoら(2004年)Neuropharmacology 46号:404〜411頁;Suzumuraら(1999年)Brain Res.837号:203〜212頁;Wakitaら;(2003年)Brain Res.992号:53〜59頁。イブジラストの全身(例えば、経口)または中枢(例えば、くも膜下腔内)投与は、モルヒネ離脱を減弱させ、それによって良好な治療法の選択肢があまりない状態の有効な治療を提供する新規なアプローチを提供する。
イブジラスト
イブジラストは、下記に示される構造を有する小分子薬物(分子量230.3)である。
賦形剤/担体
本発明の組成物は、イブジラストに加えて、1種またはそれより多くの医薬として許容される賦形剤または担体をさらに任意選択で含み得る。例示的な賦形剤には、これらだけに限定されないが、炭水化物、デンプン(例えば、コーンスターチ)、無機塩、抗菌剤、抗酸化剤、結合剤/充填剤、界面活性剤、滑沢剤(例えば、カルシウムまたはステアリン酸マグネシウム)、タルクなどの流動促進剤、崩壊剤、希釈剤、緩衝液、酸、塩基、フィルムコーティング、これらの組合せなどが挙げられる。
本発明による製剤(またはキット)は、イブジラストに加えて、嗜癖の治療に有効な1種またはそれより多くのさらなる活性剤を含有し得る。好ましくは、活性剤はイブジラストの作用機序とは異なる作用機序を有するものである。このような活性物質には、ナルトレキソン、メトクロプラミド、ロペラミド、ジアゼパム、クロニジン、ロフェキシジン、およびパラセタモールが挙げられる。
組成物は、イブジラストの安定性を向上させ、半減期を延長するために製剤されることが好ましい。例えば、イブジラストは、持続放出製剤中で送達され得る。制御放出製剤または持続放出製剤は、リポソーム;エチレン酢酸ビニルコポリマーおよびHytrel(登録商標)コポリマーなどの非吸収性不透過性ポリマー;ヒドロゲルなどの膨潤性ポリマー;またはコラーゲンおよび特定のポリ酸などの吸収性ポリマー;または吸収性縫合糸を作製するために使用されるものなどのポリエステルなどの、担体あるいはビヒクルに、イブジラストを組み込むことによって調製される。さらに、イブジラストは、特定の担体にカプセル化し、吸収させ、または結合させることができる。特定の担体の例には、ポリメチルメタクリレートポリマーから誘導される担体、およびポリ(ラクチド)およびPLGとして知られるポリ(ラクチド−co−グリコリド)から誘導される微粒子が含まれる。例えば、Jefferyら、Pharm. Res.(1993年)10号:362〜368頁;およびMcGeeら、J Microencap.(1996年)を参照されたい。
本明細書に記載するイブジラスト組成物は、全てのタイプの製剤、特に、全身投与またはくも膜下腔内投与に適しているものを包含する。経口剤形には、錠剤、ロゼンジ、カプセル剤、シロップ剤、経口懸濁剤、乳剤、顆粒剤、および小丸剤が挙げられる。別の製剤には、エアロゾル剤、経皮パッチ、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、坐薬、再構成できる散剤または凍結乾燥剤、および溶剤が挙げられる。例えば、注入の前に固体組成物を再構成するのに適した希釈剤の例には、注入用静菌性水、水中の5%デキストロース、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、生理食塩水、滅菌水、脱イオン水、およびこれらの組合せが挙げられる。液体医薬組成物に関しては、溶剤および懸濁剤が考慮される。
以上の説明から明らかなように、嗜癖を治療するイブジラストをベースとする治療製剤送達の好ましい方法には、全身送達および局所送達、すなわち、中枢神経系への直接の送達が含まれる。このような投与経路には、それだけに限らないが、経口、動脈内、くも膜下腔内、筋内、腹腔内、皮下、静脈内、鼻腔内、および吸入経路が挙げられる。
本明細書においてまた提供するのは、使用説明書が添付している、少なくとも1種類の本発明の複合組成物を含有するキットである。
治療量は、経験的に決定することができ、治療される特定の状態、対象、ならびに組成物中に含まれる活性剤の各々の効力および毒性によって変わるであろう。実際に投与される用量は、対象の年齢、体重および全身症状、ならびに治療される状態の重篤度、医療専門家の判断、ならびに投与される特定の組合せによって変わるであろう。
下記は、本発明を実施するための特定の実施形態の実施例である。実施例は例示の目的のみのために提示し、何ら本発明の範囲を限定することを意図しない。
ラットにおけるイブジラストの薬物動態および組織分布
イブジラストの薬物動態、ならびに血漿、筋肉、脳、および脊髄への分布を下記のように評価した。
ラットへの投与のためのイブジラストを、15%エタノール/生理食塩水中で調製した。薬物安定性および濃度を、HPLC/MS/MSによって確認した。
HPLC:Shimadzu VPシステム
移動相:水中の0.2%ギ酸(A)およびメタノール(B)
カラム:2×10mm Peeke Scientific DuraGel G C18ガードカートリッジ
注入量:100μl
グラジエント:0.75分の洗浄の後、5〜95%Bを2分間
流量:400μl/分
質量分析計:Applied Biosystems/MDS SCIEX API3000
インターフェイス:TurboIonSpray(ESI)、400℃
イオン化モード:陽イオン
Q1/Q3イオン:イブジラスト(IBUDILAST)で231.2/161.2
結果
図1に示すように、イブジラストの腹腔内投与は、二相性にCmaxから低下する良好な血漿濃度を生じた。イブジラストは、末梢(例えば、筋肉)および中枢(例えば、脳および脊髄)組織に十分に分布していた。血漿およびCNS組織における最大濃度(Cmax)は、記載されたように製剤されたイブジラスト〜5mg/kgのi.p.投与後に、〜1μg/mlであった。排出半減期は、全ての組織区画で100〜139分の範囲であった。
モルヒネ離脱のラットモデルにおけるイブジラストの効力
約1週間続く試験を行って、モルヒネ離脱行動の程度および期間を減少させるためのイブジラスト併用療法の可能性を評価した。
イブジラストは、Sigma(St.Louis、MO)またはHaorui Pharma(Edison、NJ)から、純粋粉末として入手し、腹腔内(i.p.)投与用溶液として毎日調製した。他の神経モデルにおける従前の範囲決定のための認容性および効力試験によって、イブジラストは、複数日に亘り1日2回(bid)15mg/kgまでの用量段階で腹腔内においてよく許容されることが示された。腹腔内投与後のイブジラストの効力は、経口治療などの他の全身投与経路を代表した。適切な量のイブジラストを、100%ポリエチレン(PEG)400(Sigma)に溶解し、次いで滅菌した生理食塩水中で35%PEG400の最終濃度まで希釈した(注入用に0.9%)。
図2A〜2Dは、イブジラスト処置は、ナロキソン誘発性モルヒネ離脱症候群の伝統的な生理的徴候の程度および期間の両方を減少させるのに有効であったことを示す。生理食塩水対照(図2A)と比較して、PEGビヒクルは、これらの行動への作用を有さなかったが、イブジラストは、これらの行動について用量依存的減少を示した(図2B〜2D)。生理食塩水対照(図2C)と比較して、低用量のイブジラスト(2.5mg/kg)は作用を示さなかったが、高用量のイブジラスト(7.5mg/kg)は、離脱の行動サインを著しく減弱させた(図2B、図2Dにおいては棒グラフとして示す)。
側坐核におけるドーパミン放出のイブジラストによる抑制
実験手順
側坐核におけるドーパミン放出は、依存性薬物と関連する「報酬」を媒介すると考えられている。in vivoの微小透析によって測定すると、イブジラストは側坐核におけるドーパミン放出を抑制した。5日間に亘り、ラット(6ラット/群)に、実施例1に記載したモルヒネ投与計画を用いて、全身性イブジラスト(7.5mg/kg b.i.d.)を全身性モルヒネと同時投与した。6日目の朝、ベースライン試料採取開始の1時間前に、ラットはイブジラストを与えられた。3回のベースライン試料採取の後(試料採取間の20分の間隔)、モルヒネを全てのラットに投与した。180分の間20分の間隔で透析試料を回収した。行動離脱およびモルヒネ誘発性ドーパミンの逆行を試験するために、60分の試料採取時間が完了した後、全てのラットに、オピオイドアンタゴニストであるナロキソンを投与した。
図3に示すように、モルヒネに反応した側坐核へのドーパミンの放出抑制によって明らかなように、イブジラストで処置したラットは、有意に抑制された「報酬」の指標またはメディエーターを示した。イブジラストは、ドーパミンの基礎レベルを減少させなかった。オピオイドアンタゴニストであるナロキソンは、モルヒネ誘発性ドーパミン放出を逆行させた。これはドーパミン放出が実際にモルヒネの作用によっていたことを示す。イブジラストおよびモルヒネを連続して同時投与されたラットは、PEG−生理食塩水ビヒクルおよびモルヒネを連続投与されたラットと比較して、ナロキソン誘発性行動離脱の徴候の抑制を示した(図4を参照されたい)。
脳内微小透析ドーパミン濃度および同時に起こるオピエート離脱行動反応の両方の結果は、ラットのイブジラスト処置によって、報酬または突出の神経化学的メディエーター(ドーパミン)、およびオピエート依存の行動的発現が有意に減少することを示す。このような結果は、イブジラストは、複数の形態の依存症の治療に有用であろうということを意味する。
イブジラストはモルヒネ依存症の進行および中枢のグリア細胞活性化を緩和する
実験手順
ラット(n=10/群)は、実施例2において記載したスケジュールに従ってモルヒネ、さらに下記のスケジュールに従って、生理食塩水、PEGビヒクル、(「低用量」)イブジラスト2.5mg/kg、または(「高用量」)イブジラスト7.5mg/kgのいずれかを与えられた。モルヒネ開始の2日前:毎日1000時および1700時、モルヒネ投与計画の1〜4日目:毎日1000時および1700時、モルヒネ投与計画の5日目:1000時および1200時。次いで、ラットは、5日目のモルヒネおよび/またはイブジラスト、生理食塩水、あるいはビヒクルの最後の投与後45分の1245時に、ナロキソン5mg/kgを与えられた。
A 体重変化
イブジラストで処置された動物は、処置の最初の2日間において、ビヒクルで処置された動物と比較して体重減少の減少を示した(イブジラスト7.5mg/kgで処置された動物は9.3±6.3g、イブジラスト2.5mg/kgで処置された動物は10.4±5.6g、ビヒクルで処置された動物は1±4.4g)。したがって、データは動物のモルヒネ処置を開始した朝の体重で標準化した(したがって最初の2日間のイブジラストが誘発する体重減少を排除した)。7日目に、モルヒネが誘発する体重減少は、イブジラスト7.5mg/kgで処置された動物で13.3±7.1g、イブジラスト2.5mg/kgで処置された動物で16.6±5.7g、ビヒクルで処置された動物で18.2±6.6gであった。体重減少は、ラットオピエートモデルにおいて離脱の古典的で客観的マーカーであり、高用量イブジラストによる減弱は、オピエート離脱の間の生理的利点を支持する。
図5に示すように、2.5mg/kgおよび7.5mg/kgの投与量のイブジラストによる処置は、60分間の観察期間におけるナロキソン誘発性離脱行動の劇的な減少をもたらした。個々の行動ベースでは、イブジラストによる処置は、立ち上がり、探索および激しい震えを除いて全ての行動で減少をもたらし、一方ビヒクルで処置された動物においては何の変化も観察されなかった。図5では、実験の全ての動物(n=10/処置群)について各10分間の区分で観察した総離脱行動の和としてデータを示す。
パラホルムアルデヒド潅流後にラットから回収した脳試料で、免疫組織化学分析を行った。ミクログリア活性化マーカーCD11bおよび星状細胞マーカーGFAPを調査した。図6に見られるように、慢性的モルヒネ投与は、ミクログリア活性化マーカーCD11bの明らかな上方制御をもたらした。イブジラストによる処置は、CD11bマーカーの増加を劇的に減少させた。デンシトメトリー分析(図7)によって、イブジラストは、2つの脳領域、すなわち中脳水道周囲灰白質、および脳における脊髄後角に相当する三叉神経核において、ミクログリア活性化マーカーCD11bの大幅な減少をもたらすことが明らかにされた。
脳組織試料からのインターロイキン−1mRNAを定量化した。モルヒネは、中脳水道周囲灰白質の背側領域においてインターロイキン−1mRNAの劇的な増加をもたらすが、中脳水道周囲灰白質の腹側領域ではもたらさない(図8)。イブジラストは、モルヒネが誘発する中脳水道周囲灰白質の背側領域におけるインターロイキン−1mRNAの増加を完全に遮断した。
モルヒネ処置の間のイブジラスト投与は、処置された動物の脳において、グリア細胞活性化および炎症誘発性サイトカイン産生の有意な減少をもたらす。ナロキソン誘発性離脱において、イブジラストを与えられた動物は、行動反応の有意な減少を示し、これはイブジラスト処置が、神経炎症およびオピエート離脱症候群と関連する行動上の症状を減弱させることを示した。
イブジラストは、モルヒネ依存症および自発性のオピオイド離脱を逆行させる
実験手順
病原体のない成体雄Sprague−Dawleyラットを全ての実験で使用した。ラット(到着時350〜375g、Harlan Labs、Madison、WI)を、自由に摂取できる標準のげっ歯類用飼料および水と共に、温度(23±3℃)および光(明:暗=12:12、0700時に点灯)を制御した部屋に収容した。全ての手順について、コロラド大学(Boulder)の動物実験委員会の承認を得た。到着すると、雄Sprague−Dawleyラット(300〜400g)を別個に収容し、動物コロニーの遠隔測定室に1週間順応させた。研究者による5回×90分のセッションのハンドリングを次の週に行った。
イブジラストは、自発性のオピオイド離脱が誘発する体重減少から動物を保護した。図9に示すように、体重変化の改善の傾向のみが低用量のイブジラストで観察されたが、高用量では、イブジラストは、実質的に体重減少を減弱させた。体重減少減弱のエンドポイントは、ラットにおける離脱緩和の重要な客観的測定結果と考えられる。
5日間のモルヒネおよびイブジラストによる処置後の側坐核ドーパミン微小透析
実験手順
病原体のない成体雄Sprague−Dawleyラットを全ての実験で使用した。ラット(到着時に300〜325g、Harlan Labs、Madison、WI)を、自由に摂取できる標準のげっ歯類用飼料および水と共に、温度(23±3℃)および光(明:暗=12:12、0700時に点灯)を制御した部屋に収容した。全ての手順について、コロラド大学(Boulder)の動物実験委員会の承認を得た。到着すると、雄Sprague−Dawleyラット(300〜400g)を、ペアを組んで収容し、動物コロニーの遠隔測定室に1週間順応させた。研究者による5回×90分のセッションのハンドリング、および微小透析環境への動物の順応を次の週に行った。
イブジラストによる処置は、モルヒネ依存症動物において、モルヒネ投与の間、およびナロキソン誘発性オピオイド離脱または自発性のオピオイド離脱の間に、モルヒネが誘発する側坐核ドーパミンの増加を劇的に減少させる結果となった(図10および11)。図10は、モルヒネ依存症動物における、イブジラスト7.5mg/kgで処置された動物において、ナロキソン誘発性オピオイド離脱(ナロキソン10mg/kgを、60分間皮下投与した)の間の、イブジラストが減少させる側坐核ドーパミン濃度を示す。図11は、モルヒネ依存症動物において、モルヒネ投与(0時において)後に、イブジラスト(7.5mg/kg)、またはイブジラストおよびモルヒネの組合せで処置された動物における自発性のオピオイド離脱の間に、イブジラストはまた、側坐核ドーパミン濃度を減少させたことを示す。
イブジラスト処置は、モルヒネ依存症のラットモデルにおいて、モルヒネ処置後の脳側坐核で観察されるドーパミン濃度の増加を有意に減少させることを示した。依存性薬物は、側坐核においてドーパミンの増加をもたらす(およびこの増加はこのような薬物と関連する「報酬」を媒介すると考えられている)ため、この結果は、イブジラスト治療が同様に、依存性を減少させ、任意の嗜癖障害の離脱を減弱し得ることを意味する。したがって、イブジラスト処置は、オピエートと関連する症候群だけではなく、覚醒剤(コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン)、カンナビノイド、およびアルコールなどの薬物の他のクラスの治療にも適応される。さらに、イブジラスト処置はまた、ギャンブルおよび過食などの「行動嗜癖」を減弱させ得るところまで拡大することもできる。
Claims (53)
- イブジラストを含む、薬物嗜癖を有する対象の側坐核のドーパミン放出を抑制するための組成物であって、該組成物は、薬物嗜癖と関連する薬物使用および強迫的行動を動機付ける報酬を減少させ、または解消する、組成物。
- 前記薬物嗜癖が、オピエート嗜癖、コカイン嗜癖、アンフェタミン嗜癖、メタンフェタミン嗜癖、カンナビノイド嗜癖、アルコール嗜癖、およびニコチン嗜癖からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬物嗜癖が、モルヒネ、メタドン、およびフェンタニルからなる群から選択される1種またはそれより多くのオピエートへのオピエート嗜癖である、請求項2に記載の組成物。
- イブジラストが、前記対象における1種またはそれより多くの薬物への嗜癖と関連する欲求を減少させ、または解消する、請求項1に記載の組成物。
- イブジラストが、前記対象における1種またはそれより多くの薬物への耐性を減少させ、または解消する、請求項1に記載の組成物。
- イブジラストが、前記対象における薬物または嗜癖的行動と関連する刺激の誘因突出を減少させ、または解消する、請求項1に記載の組成物。
- イブジラストが、前記対象における離脱症候群の症状を減少させ、または解消する、請求項1に記載の組成物。
- イブジラストが、前記対象における体重減少を緩和し、または解消する、請求項1に記載の組成物。
- イブジラストが、前記対象におけるグリア細胞活性化を減少させ、または解消する、請求項1に記載の組成物。
- イブジラストが、前記対象における星状細胞またはミクログリア活性化を減少させ、または解消する、請求項9に記載の組成物。
- イブジラストが、前記対象の脳内のCD11bを減少させる、請求項1に記載の組成物。
- イブジラストが、前記対象の脳の中脳水道周囲灰白質または三叉神経核領域のCD11bを減少させる、請求項11に記載の組成物。
- イブジラストが、前記対象におけるインターロイキン−1発現の薬物誘発性増加を減少させまたは解消する、請求項11に記載の組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項1に記載の組成物。
- 前記イブジラストが全身的に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記イブジラストが、静脈内、皮下、経口、鼻腔内、または舌下に投与されることを特徴とする、請求項15に記載の組成物。
- 前記イブジラストが中枢に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記イブジラストがくも膜下腔内に投与されることを特徴とする、請求項17に記載の組成物。
- イブジラストの複数回の治療有効用量が前記対象に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- イブジラストが毎日の投与計画に従って投与されることを特徴とする、請求項19に記載の組成物。
- イブジラストが1日2回投与されることを特徴とする、請求項20に記載の組成物。
- イブジラストが間欠的に投与されることを特徴とする、請求項19に記載の組成物。
- 嗜癖を治療するための、イブジラスト以外の1種またはそれより多くの薬剤をさらに投与することを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 1種またはそれより多くの薬剤が、鎮痛剤、NSAID、制吐剤、止瀉薬、α−2−アンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、抗痙攣剤、抗うつ剤、および不眠治療剤からなる群から選択される、請求項23に記載の組成物。
- 1種またはそれより多くの薬剤が、ブプレノルフィン、ナロキソン、メタドン、酢酸レボメタジル、L−αアセチルメタドール(LAAM)、ヒドロキシジン、ジフェノキシレート、アトロピン、クロルジアゼポキシド、カルバマゼピン、ミアンセリン、ベンゾジアゼピン、フェノジアジン、ジスルフィラム、アカンプロサート、トピラメート、オンダンセトロン、セルトラリン、ブプロピオン、アマンタジン、アミロリド、イスラジピン、チアギャビン、バクロフェン、プロプラノロール、デシプラミン、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリギン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、モクロベミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリン、トリプトファン、ベンラファキシン、トラゾドン、クエチアピン、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、ガバペンチン、ナルトレキソン、パラセタモール、メトクロプラミド、ロペラミド、クロニジン、ロフェキシジン、およびジアゼパムからなる群から選択される、請求項24に記載の組成物。
- 1回またはそれより多くの用量のイブジラストを含む、哺乳動物対象においてオピオイド離脱症候群を治療するための組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項26に記載の組成物。
- 前記オピオイド離脱症候群が、前記対象におけるオピオイド投与の減少または中止によってもたらされる、請求項26に記載の組成物。
- 前記オピオイドが、モルヒネ、メタドン、およびフェンタニルからなる群から選択される、請求項28に記載の組成物。
- 前記オピオイドがモルヒネである、請求項29に記載の組成物。
- 前記オピオイドがフェンタニルである、請求項29に記載の組成物。
- 前記オピオイド離脱症候群が、オピオイドアンタゴニストの投与によってもたらされる、請求項26に記載の組成物。
- 前記オピオイドアンタゴニストが、ナロキソンまたはナルトレキソンである、請求項32に記載の組成物。
- 前記イブジラストが全身的に投与されることを特徴とする、請求項26に記載の組成物。
- 前記イブジラストが、静脈内、皮下、経口、鼻腔内、または舌下に投与されることを特徴とする、請求項34に記載の組成物。
- 前記イブジラストが中枢に投与されることを特徴とする、請求項26に記載の組成物。
- 前記イブジラストがくも膜下腔内に投与されることを特徴とする、請求項36に記載の組成物。
- イブジラストの複数回の治療有効用量が前記対象に投与されることを特徴とする、請求項26に記載の組成物。
- イブジラストが毎日の投与計画に従って投与されることを特徴とする、請求項38に記載の組成物。
- イブジラストが1日2回投与されることを特徴とする、請求項39に記載の組成物。
- イブジラストが間欠的に投与されることを特徴とする、請求項38に記載の組成物。
- オピオイド離脱の治療のための、イブジラスト以外の1種またはそれより多くの薬剤をさらに投与することを特徴とする、請求項26に記載の組成物。
- 1種またはそれより多くの薬剤が、鎮痛剤、NSAID、制吐剤、止瀉薬、α−2−アンタゴニスト、およびベンゾジアゼピンからなる群から選択される、請求項42に記載の組成物。
- 1種またはそれより多くの薬剤が、ナルトレキソン、パラセタモール、メトクロプラミド、ロペラミド、クロニジン、ロフェキシジン、およびジアゼパムからなる群から選択される、請求項43に記載の組成物。
- イブジラストが、前記対象における体重減少を緩和し、または解消する、請求項26に記載の組成物。
- イブジラストが、前記対象におけるグリア細胞活性化を減少させ、または解消する、請求項26に記載の組成物。
- イブジラストが、前記対象における星状細胞またはミクログリア活性化を減少させ、または解消する、請求項46に記載の組成物。
- イブジラストが、前記対象の脳内のCD11bを減少させる、請求項26に記載の組成物。
- イブジラストが、前記対象の脳の中脳水道周囲灰白質または三叉神経核領域内のCD11bを減少させる、請求項48に記載の組成物。
- イブジラストが、前記対象におけるインターロイキン−1発現の薬物誘発性増加を減少させ、または解消する、請求項26に記載の組成物。
- 対象の側坐核のドーパミン放出を抑制するための医薬の製造におけるイブジラストの使用。
- 薬物嗜癖を治療するための医薬の製造におけるイブジラストの使用であって、該薬物嗜癖が、オピエート嗜癖、コカイン嗜癖、アンフェタミン嗜癖、メタンフェタミン嗜癖、カンナビノイド嗜癖、アルコール嗜癖、およびニコチン嗜癖からなる群から選択される、使用。
- オピオイド離脱症候群を治療するための医薬の製造におけるイブジラストの使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US72056805P | 2005-09-26 | 2005-09-26 | |
US60/720,568 | 2005-09-26 | ||
US81003806P | 2006-05-31 | 2006-05-31 | |
US60/810,038 | 2006-05-31 | ||
PCT/US2006/037563 WO2007038551A2 (en) | 2005-09-26 | 2006-09-26 | Use of ibudilast for treating drug and behavioral addictions |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009509975A JP2009509975A (ja) | 2009-03-12 |
JP2009509975A5 JP2009509975A5 (ja) | 2009-11-12 |
JP5411504B2 true JP5411504B2 (ja) | 2014-02-12 |
Family
ID=37806904
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008532501A Active JP5411504B2 (ja) | 2005-09-26 | 2006-09-26 | 薬物嗜癖および行動嗜癖を治療するためのイブジラストの使用 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7915285B2 (ja) |
EP (1) | EP1928438B1 (ja) |
JP (1) | JP5411504B2 (ja) |
AU (1) | AU2006294758A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0616344A2 (ja) |
CA (1) | CA2623072A1 (ja) |
DK (1) | DK1928438T3 (ja) |
ES (1) | ES2412858T3 (ja) |
HK (1) | HK1120737A1 (ja) |
PL (1) | PL1928438T3 (ja) |
PT (1) | PT1928438E (ja) |
RU (1) | RU2008116720A (ja) |
WO (1) | WO2007038551A2 (ja) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110275664A1 (en) * | 2005-09-26 | 2011-11-10 | The Regents Of The University Of Colorado,A Body Corporate | Method for treating drug and behavioral addictions |
BRPI0616344A2 (pt) | 2005-09-26 | 2011-06-14 | Avigen Inc | mÉtodo para o tratamento de dependÊncia quÍmica e comportamental |
CA2653345A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-13 | Avigen, Inc. | Ibudilast for inhibiting macrophage migration inhibitory factor (mif) activity |
WO2007142923A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-13 | Avigen, Inc. | Mif inhibitors for treating neuropathic pain and associated syndromes |
US20090005367A1 (en) * | 2006-10-10 | 2009-01-01 | Murray James Propes | Composition and method for treating alcoholism and other substance addictions |
WO2008057496A2 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Avigen, Inc. | Method for treating delirium |
MX2009006672A (es) * | 2006-12-19 | 2009-10-26 | Univ Virginia | Efectos combinados de topiramato y ondansetron sobre el consumo de alcohol. |
PT2131841E (pt) * | 2007-01-30 | 2012-09-24 | Univ Colorado Regents | Métodos para tratar a dor aguda e sub-crónica |
CA2677205A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | University Of Virginia Patent Foundation | Topiramate plus naltrexone for the treatment of addictive disorders |
US8637528B2 (en) | 2007-03-27 | 2014-01-28 | Omeros Corporation | Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders |
WO2008137012A1 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Avigen, Inc. | Use of a glial attenuator to prevent amplified pain responses caused by glial priming |
WO2009017625A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Avigen, Inc. | Treatment of depression, phychosis, and anxiety |
US20110065628A1 (en) * | 2007-08-27 | 2011-03-17 | University Of Virginia Patent Foundation | Medication Combinations for the Treatment of Alcoholism and Drug Addiction |
EA019200B1 (ru) | 2008-02-28 | 2014-01-30 | Юниверсити Оф Вирджиния Пэтент Фаундейшн | Способ прогнозирования предрасположенности к развитию аддиктивного заболевания или расстройства (варианты) |
CN102307895A (zh) * | 2008-12-04 | 2012-01-04 | 里兰斯坦福初级大学理事会 | 用于治疗或预防麻醉药停药症状的方法和组合物 |
US8202525B2 (en) * | 2009-12-22 | 2012-06-19 | Pondera Biotechnologies, LLC | Methods and compositions for treating distress dysfunction and enhancing safety and efficacy of specific medications |
US20110218215A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-08 | Holly Benjamin D | Compositions and Methods for Treating Social Anxiety |
EP2588630A4 (en) | 2010-07-02 | 2013-12-25 | Univ Virginia Patent Found | MOLECULAR GENETIC APPROACH FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF ALCOHOL AND DRUG INDEPENDENCE |
US9220715B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-12-29 | Omeros Corporation | Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors |
KR20230104760A (ko) * | 2010-11-08 | 2023-07-10 | 오메로스 코포레이션 | Pde7 억제제를 사용한 중독 및 충동-조절 장애의 치료 |
AU2013201989B2 (en) * | 2010-11-08 | 2016-01-07 | Omeros Corporation | Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors |
JP2014525927A (ja) * | 2011-08-18 | 2014-10-02 | シャイアー アーゲー | 治療法に使用される5−ht4受容体アゴニスト及びpde4阻害剤の組合せ |
EP3045173A3 (en) | 2011-09-09 | 2016-09-14 | The University of Virginia Patent Foundation | Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence |
US9610285B2 (en) | 2011-11-16 | 2017-04-04 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Compositions for controlling food intake and uses therefor |
RS58381B1 (sr) * | 2012-05-07 | 2019-04-30 | Omeros Corp | Lečenje zavisnosti i poremećaja kontrole impulsa upotrebom pde7 inhibitora |
DK2846805T3 (en) * | 2012-05-07 | 2019-03-18 | Omeros Corp | TREATMENT OF DEPENDENCE AND IMPULSE CONTROL DISORDERS USING PDE7 INHIBITORS |
WO2015023871A1 (en) * | 2013-08-15 | 2015-02-19 | Medicinova, Inc. | Treatment of alcoholism using ibudilast |
CA2875384A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-20 | AntiOP, Inc. | Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same |
US10188645B2 (en) * | 2015-08-26 | 2019-01-29 | Ian Cain Smith | Methods and compositions for ameliorating symptoms of termination of opioid pain therapy |
WO2017196857A1 (en) * | 2016-05-10 | 2017-11-16 | Medicinova, Inc. | Treatment of alcoholism and depression and/or dysphoric mood using ibudilast |
US20190201494A1 (en) * | 2016-09-13 | 2019-07-04 | Stc Unm | Compositions and methods for treating nicotine withdrawal |
US11129803B2 (en) | 2017-09-18 | 2021-09-28 | SEN-JAM Pharmaceutical LLC | Methods and compositions to inhibit tolerance to opioids |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5496836A (en) * | 1994-05-05 | 1996-03-05 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Use of famotidine and related compounds in the treatment of movement disorders |
JP3601898B2 (ja) * | 1996-02-14 | 2004-12-15 | 俊隆 鍋島 | 薬物依存形成抑制剤 |
US6288234B1 (en) | 1998-06-08 | 2001-09-11 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein |
US6057368A (en) * | 1998-08-05 | 2000-05-02 | Brookhaven Science Associates Llc | Treatment of addiction and addiction-related behavior |
FR2797402B1 (fr) * | 1999-07-15 | 2004-03-12 | Biomerieux Stelhys | Utilisation d'un polypeptide pour detecter, prevenir ou traiter un etat pathologique associe a une maladie degenerative, neurologique ou autoimmune |
US6953774B2 (en) * | 2000-08-11 | 2005-10-11 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Methods of inducing ovulation |
MY140679A (en) * | 2001-05-24 | 2010-01-15 | Avanir Pharmaceuticals | Inhibitors of macrohage migration inhibitory factor and methods for identifying the same |
EP1549598A4 (en) | 2002-06-07 | 2008-01-23 | Cortical Pty Ltd | naphthalene derivatives; WHICH LIMIT THE CYTOKINE OR BIOLOGICAL ACTIVITY OF THE MIGRATION INHIBITORY FACTOR (MIF) OF MACROPHAGES |
EP2319838A1 (en) | 2002-06-07 | 2011-05-11 | Cortical Pty Ltd | Therapeutic Molecules and Methods-1 |
US20060106054A1 (en) * | 2002-12-03 | 2006-05-18 | Michiaki Nagasawa | Phosphodiesterase 10a inhibitors |
AU2003299750A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Irm Llc | Differential tumor cytotoxocity compounds and compositions |
US7261882B2 (en) * | 2003-06-23 | 2007-08-28 | Reagents Of The University Of Colorado | Methods for treating neuropathic pain by administering IL-10 polypeptides |
WO2005058304A1 (en) | 2003-12-17 | 2005-06-30 | Cortical Pty Ltd | Implantable device containing inhibitor of macrophage migration inhibitory factor |
GB0423405D0 (en) | 2004-10-21 | 2004-11-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2587791C (en) * | 2004-12-06 | 2012-03-13 | Avigen, Inc. | Method for treating neuropathic pain and associated syndromes |
GB0507695D0 (en) | 2005-04-15 | 2005-05-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
BRPI0616344A2 (pt) | 2005-09-26 | 2011-06-14 | Avigen Inc | mÉtodo para o tratamento de dependÊncia quÍmica e comportamental |
US7985756B2 (en) * | 2005-10-21 | 2011-07-26 | Braincells Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
CA2653345A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-13 | Avigen, Inc. | Ibudilast for inhibiting macrophage migration inhibitory factor (mif) activity |
WO2008057496A2 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Avigen, Inc. | Method for treating delirium |
PT2131841E (pt) * | 2007-01-30 | 2012-09-24 | Univ Colorado Regents | Métodos para tratar a dor aguda e sub-crónica |
-
2006
- 2006-09-26 BR BRPI0616344-0A patent/BRPI0616344A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-09-26 AU AU2006294758A patent/AU2006294758A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-26 PL PL06815512T patent/PL1928438T3/pl unknown
- 2006-09-26 RU RU2008116720/14A patent/RU2008116720A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-09-26 DK DK06815512.6T patent/DK1928438T3/da active
- 2006-09-26 CA CA002623072A patent/CA2623072A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-26 WO PCT/US2006/037563 patent/WO2007038551A2/en active Application Filing
- 2006-09-26 EP EP06815512A patent/EP1928438B1/en active Active
- 2006-09-26 ES ES06815512T patent/ES2412858T3/es active Active
- 2006-09-26 JP JP2008532501A patent/JP5411504B2/ja active Active
- 2006-09-26 PT PT68155126T patent/PT1928438E/pt unknown
- 2006-09-26 US US11/527,757 patent/US7915285B2/en active Active
-
2008
- 2008-11-19 HK HK08112624.1A patent/HK1120737A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2412858T3 (es) | 2013-07-12 |
JP2009509975A (ja) | 2009-03-12 |
HK1120737A1 (en) | 2009-04-09 |
PT1928438E (pt) | 2013-04-03 |
AU2006294758A1 (en) | 2007-04-05 |
US7915285B2 (en) | 2011-03-29 |
EP1928438A2 (en) | 2008-06-11 |
US20070072899A1 (en) | 2007-03-29 |
PL1928438T3 (pl) | 2013-08-30 |
EP1928438B1 (en) | 2013-03-20 |
CA2623072A1 (en) | 2007-04-05 |
BRPI0616344A2 (pt) | 2011-06-14 |
DK1928438T3 (da) | 2013-04-22 |
WO2007038551A2 (en) | 2007-04-05 |
RU2008116720A (ru) | 2009-11-10 |
WO2007038551A3 (en) | 2007-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5411504B2 (ja) | 薬物嗜癖および行動嗜癖を治療するためのイブジラストの使用 | |
JP4954085B2 (ja) | 神経障害性疼痛及びその関連する症状を治療するためのイブジラスト | |
CN109562281B (zh) | 酚类trpv1激动剂的前药与局部麻醉药和血管收缩剂联合用于改善局部麻醉 | |
EP2131841B1 (en) | Methods for treating acute pain | |
US11446283B2 (en) | Methods and dosing regimens using ibudilast and a second agent for cancer therapy | |
US20090028816A1 (en) | Treatment of depression, psychosis, and anxiety | |
US20080287402A1 (en) | Use of a glial attenuator to prevent amplified pain responses caused by glial priming | |
US20070281924A1 (en) | MIF inhibitors for treating neuropathic pain and associated syndromes | |
US20080114027A1 (en) | Method for treating delirium | |
JP2020504721A (ja) | イブジラストを使用した多形膠芽腫の治療方法 | |
RU2433825C2 (ru) | Способ лечения невропатической боли и связанных с ней синдромов | |
US20110275664A1 (en) | Method for treating drug and behavioral addictions | |
US20230090534A1 (en) | Methods of treating glioblastoma multiforme using combination therapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090924 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090924 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100914 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20110427 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20110427 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120425 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120723 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120730 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120814 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120821 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120924 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121001 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121017 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20121017 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130628 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130924 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131021 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131108 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5411504 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |