CN101048153A - 用于治疗ⅰ型糖尿病、肥胖和相关疾病的包含cb1大麻素受体拮抗剂和钾通道开放剂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
描述了用于I型糖尿病和/或肥胖及其伴随和/或继发的疾病或情况，特别是代谢综合征和/或X综合征和/或II型糖尿病的新的联合疗法，通过给予作为第一种活性剂的至少一种KATP通道开放剂和作为第二种活性剂的至少一种CB1大麻素受体拮抗剂的联合用药来进行。本发明进一步涉及这类新的联合疗法，其中使用具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物。本发明还涉及包含KATP通道开放剂和CB1拮抗剂的新的药物组合物和该药物组合物在治疗哺乳动物和人的I型糖尿病、延缓其发展、延缓其发作和/或抑制该病以及预防和治疗肥胖和预防、治疗其伴随和/或继发性疾病或情况、延缓其发作和/或抑制它们，特别是代谢综合征和/或X综合征和/或II型糖尿病中的应用。本发明进一步涉及这类包含具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物的新的药物组合物。
Description
本发明涉及用于I型糖尿病和/或肥胖及其伴随和/或继发的疾病或情况，特别是代谢综合征和/或X综合征，和/或II型糖尿病的新的联合疗法，通过给予作为第一种活性剂的至少一种KATP通道开放剂和作为第二种活性剂的至少一种CB1大麻素受体拮抗剂的联合用药来进行。本发明进一步涉及这类新的联合疗法，其中使用具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物。因此，本发明还涉及包含KATP通道开放剂和CB1拮抗剂的新的药物组合物和该药物组合物在治疗哺乳动物和人的I型糖尿病、延缓其发展、延缓其发作和/或抑制该病，预防和治疗哺乳动物和人的肥胖以及预防、治疗其伴随和/或继发性疾病或情况(特别是代谢综合征和/或X综合征)、延缓其发作和/或抑制该病，和/或治疗和预防哺乳动物和人的II型糖尿病中的应用。本发明的具体实施方案涉及具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物在新的联合疗法中的应用。因此，本发明进一步涉及包含具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物的新的药物组合物。本发明的另一个具体实施方案涉及用于具有确定的肥胖的新的疗法，由此延缓或预防与肥胖相关的伴随和/或继发性疾病或情况，如代谢综合征和/或X综合征，特别是II型糖尿病(下文称作“II型糖尿病”)和/或抗胰岛素性的发作或恶化。本发明的另一个具体实施方案涉及I型糖尿病或II型糖尿病患者的不依赖于体重减轻的疗法，通过对这类患者给予包含KATP通道开放剂和CB1拮抗剂的组合或具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物来进行。本发明还涉及在单一包装中的单独容器内包含供联合使用的药物剂型的药剂盒，该药剂盒在一个单独的容器内包含药物剂型，该药物剂型包含至少一种KATP通道开放剂和在第二个单独的容器内包含药物剂型，该药物剂型包含至少一种CB1拮抗剂，或在一个单独的容器内包含药物剂型，该药物剂型包含具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物。
根据本发明的肥胖的含义包括任何导致体重增加的身体脂肪增加，优选包括，但不限于肥胖的医学定义。因此，根据本发明，肥胖还包括非医学的，例如美容的超重。本发明由此还涉及非医学的体重减轻，诸如美容的体重减轻并且包括一般性地改善身体外观。在更为狭窄的含义中，通常将肥胖理解为表示超过理想体重大于20％的体重。甚至在这一更狭窄的含义中，肥胖为西方社会中主要的健康问题。据估计在美国约有9700万成年人超重或肥胖。肥胖主要是因为热量摄取与能量消耗之比增加引起的正能量平衡的结果。调节食物摄取和体重的分子因素尚未完全理解，但已经鉴定了几种遗传因素。
流行病学研究已经显示，超重和肥胖的程度增加为预期寿命下降的重要预测因素。肥胖以独立的和与其它疾病相关的方式导致或加剧许多健康问题。与肥胖相关的医学问题(其可以是严重的和威胁生命的)一般包括：高血压；II型糖尿病；血浆胰岛素浓度升高；抗胰岛素性；血脂障碍(dyslipidemias)；高脂血症；骨关节炎、乳腺、前列腺和结肠癌；骨关节炎；呼吸并发症，诸如阻塞性睡眠呼吸暂停；胆石病；胆石；动脉硬化；心脏病；异常心节律；和心律失常。肥胖还与早产死亡和因中风、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病和猝死导致的死亡率和发病率显著增加相关。
通常通过鼓励患者经减少他们的摄食或增加其运动水平并由此增加其能量输出以减轻体重，来治疗肥胖。已经显示持续体重减轻5％-10％的体重可以改善与肥胖相关的共发病，诸如糖尿病和高血压，并且可以导致与肥胖-相关的疾病，诸如骨关节炎、睡眠呼吸暂停以及肺和心脏机能障碍的改善。
目前用于治疗肥胖的单一疗法中的减体重药具有有限的功效和明显的副作用。在大于6个月的长期治疗期过程中，大部分药剂的功效降低，与对照相比产生体重减轻不超过10％。肥胖的人可容易体重超过150kg且由此需要减掉其体重的大于50％以恢复到正常体重。
I型糖尿病通常在儿童和年轻的成年人中被诊断并且先前被称作青少年糖尿病。在1型糖尿病中，身体不产生胰岛素。胰岛素是身体能够利用属于体内细胞基础燃料的糖所必不可少的。胰岛素从血液中将糖摄入细胞。1型糖尿病是严重的，因为许多风险因众多严重的并发症而增加。胰岛素缺乏导致血糖过多，如果不加以治疗，那么随着时间的推移，它会导致神经病变和血管损害并且增加其它并发症的风险，诸如眼损害，乃至失明(视网膜病)，肾损害(肾病)，皮肤并发症，足部疾病和/或胃轻瘫。此外，在身体寻找获得能量供应时，如果不采取措施控制血糖过多和胰岛素缺乏，那么威胁生命的糖尿病酮酸中毒可能发生。通过注射或输注胰岛素可以预防血糖过多。另一方面，胰岛素超剂量可以导致低血糖、意识丧失或癫痫，以致必要维持对血液胰岛素和葡萄糖水平的良好控制。治疗仍然具有功能胰腺的处于前驱糖尿病状态或早期的患者，以提高胰岛素敏感性与胰腺β-细胞静息，提供了需要较低胰岛素剂量和延缓疾病发作或发展的希望。
因此，本发明的一个目的在于提供更有效和/或更具选择性的用于I型糖尿病和/或肥胖及其伴随和/或继发性疾病或情况，特别是代谢综合征和/或X综合征，和/或II型糖尿病的疗法。
目前令人意外地发现，包含对有此需要的患者给予作为第一种活性剂的至少一种KATP通道开放剂和作为第二种活性剂的至少一种CB1拮抗剂的组合的新的联合疗法可以为I型糖尿病和/或肥胖及其伴随和/或继发性疾病或情况，特别是代谢综合征和/或X综合征和/或II型糖尿病提供有效和/或选择性的疗法。更具体地说，由于使用KATP通道开放剂的长期治疗作用，所以这种新的联合疗法特别适合于预防暴露于获得这类疾病的高风险的患者，如具有确定的肥胖的患者的代谢综合征和/或X综合征。然而，由于其对葡萄糖代谢的直接作用，所以本发明的新的联合疗法还充分适合于治疗不伴随肥胖的患者的II型糖尿病和抗胰岛素性。
钾通道在膜电位中起重要作用。在不同类型的钾通道中有ATP-敏感性(KATP-)通道，它们受到核苷酸胞内浓度改变调节。已经在来自不同组织的细胞中发现了KATP-通，诸如心脏细胞、胰腺细胞、骨骼肌、平滑肌、中枢神经元、脂肪细胞和腺垂体细胞。这些通道与不同的细胞功能相关，例如激素分泌(来自胰脏β-细胞的胰岛素、来自腺垂体细胞的生长激素和催乳素)、血管舒张(在平滑肌细胞中)、心脏动作电位持续时间、中枢神经系统中的神经递质释放和脂类代谢。KATP-通道以4+4化学计算量的磺酰脲受体(SUR)和孔形成的内向整流钾通道(Kir)的八聚复合物形式存在。通道的活性受胞内核苷酸和不同药物调节。例如，MgADP和钾通道开放剂刺激钾电流。已经克隆了两种密切相关的磺酰脲受体SUR1和SUR2的基因。已经报导了SUR2的两种不同的剪接变体，即SUR2A和SUR2B。SUR1与Kir6.2组合形成胰脏β-细胞和神经元的KATP-通道，而心脏类型由SUR2A组成，平滑肌类型由Kir6.2和SUR2B和Kir6.1或Kir6.2组成。
例如，从下开文献中已知KATP通道开放剂及其在胰岛素分泌和/或治疗代谢紊乱中的潜在应用：US 6,492,130；WO 02/00223；WO02/00665或R.D.Carr等Diabetes
52(2003)2513-2518(＝“Carr等”)或J.B.Hansen等Current Medicinal Chemistry
11(2004)1595-1615(＝“Hansen等”)。
例如，从下列文献中已知特异性KATP通道开放剂二氮嗪尤其是在治疗代谢综合征中的有益作用：US 5,284,845或US 6,197,765或R.Alemzadeh等Endocrinology
133(2)(1993)705-712或R.Alemzadeh等Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 83(6)(1998)1911-1915。
例如，从下列文献中已知CB1拮抗剂及其在治疗或抑制肥胖中的潜在应用：US 5,624,941；US 6,344,474；WO 01/070700；WO02/076949；WO 03/026647；WO 03/026648；WO 03/027076；WO03/078413和WO 04/026301。在J.H.M.Lange和C.G.Kruse，CurrentOpinion in Drug Discovery & Development
7(4)(2004)498-506中给出了综述。
例如，从WO 04/034968或US 2004/0122033中已知某些用于肥胖和相关疾病的联合疗法。
此外，已知5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺(＝AcompliaTM)为尤其对肥胖具有有益作用的CB1拮抗剂(例如，参见US 6,344,474)。另外从临床研究中得知(例如，参见presentations of the“RIO Europe study”at the European Society ofCardiology 2004 Congress，2004年8月28日-9月1日，Munich，德国)长期(例如超过1年期限)用5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺治疗可以改善肥胖患者的葡萄糖耐量和抗胰岛素性。然而，尚不了解这些观察到的作用是否因体重减轻后的代谢重新平衡或直接和/或急性作用所致。
在肥胖Zucker大鼠和本发明上下文中进行的口服葡萄糖耐量试验(＝OGTT)中，已经令人意外地发现，急性给予5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺(即在1天内)导致葡萄糖血浆水平强增加和抑制胰岛素释放的显著减少。对于只具有CB1拮抗活性的化合物应预测不到这些发现。因此，随后且令人意外地发现，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺还为Kir6.2/SUR1 KATP通道上的有效开放剂。5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺的这些KATP通道开放特性与急性OGTT的结果更一致(也参见Carr等，Hansen等)。因此，从上述结果中可以得出如下结论：5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺对肥胖、长期葡萄糖耐量和长期抗胰岛素性的特别有益作用不仅是因其作为CB1拮抗剂的特性所致，而且其作为KATP通道上的开放剂的额外特性显著促进了其完全的治疗价值。从上述结果中可以进一步得出如下结论：包含合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的治疗作用特性会导致体重减轻，这是因高度适口的、能量密集的食物摄取减少和葡萄糖耐量改善所致，例如因体重减轻和通过由于β-细胞静息导致胰脏β-细胞的细胞功能改善而使胰岛素敏感性增加所致。
因此，在第一个方面本发明的目的是药物组合物，其包含药学有效量的下列各成分：
a)作为第一种活性剂的至少一种KATP通道开放剂；和
b)作为第二种活性剂的至少一种CB1拮抗剂。
通常这类药物组合物进一步包含常用的药学上可接受的助剂和/或载体。
合适的KATP通道开放剂优选为作为Kir6.2/SUR1 KATP通道、Kir6.2/SUR2B KATP通道和/或Kir6.1/SUR2B KATP通道上的开放剂起作用的化合物。有效的为那些在化合物结合SUR1和/或SUR2B的大鼠和/或人同种型的磺酰脲(＝SUR)和钾通道开放剂位点(＝KCO)的亲和力试验-例如下面提供的试验模型中表现出低于50的IC50值[μmol]的化合物。优选具有作为在Kir6.2/SUR1 KATP通道上的开放剂，特别是作为Kir6.2/SUR1 KATP通道上的选择性开放剂的作用的化合物。应将具有作为在Kir6.2/SUR1 KATP通道上的开放剂的作用的化合物理解为选择性的，条件是其在Kir6.2/SUR1 KATP通道上的IC50值，正如在上述结合试验中测定的，至多为相同化合物在Kir6.2/SUR2B KATP通道和/或Kir6.1/SUR2B KATP通道上的IC50值的一半，更优选仅为其四分之一。适合作为本发明KATP通道开放剂的具体化合物可以选自由吡那地尔；色满卡林；二氮嗪；BPDZ 44；BPDZ 49；BPDZ 62；BPDZ73；BPDZ 79；BPDZ 83；BPDZ 109；BPDZ 154；BPDZ 216(＝NNC55-9216)；NN414(例如，均参见Hansen等)；NNC 55-0118(例如，参见T.M.Tagmose等，J.Med.Chem.
47(2004)3202-3211)；NNC55-0462(例如，参见Hansen等)；MCC-134(例如，参见M.J.Coghlan等，J.Med.Chem.
44(2001)1627-1653)；losimendan；SR47063和WAY 135201组成的组。优选二氮嗪；BPDZ 44；BPDZ 62；BPDZ 73；BPDZ 154；BPDZ 216(＝NNC 55-9216)；NN414；NNC55-0118；NNC 55-0462和MCC-134。
合适的CB1拮抗剂例如为适用于治疗食欲障碍和/或肥胖的那些CB1拮抗剂，例如SR147778。这类化合物的其它实例描述在下列文献中：US 5,624,941；US 6,344,474；US 6,509,367；WO 01/032663；WO01/070700；WO 03/007887；WO 03/015700；WO 03/026647；WO03/026648；WO 03/027076；WO 03/040107；WO 03/051850；WO03/051851；WO 03/063781；WO 03/077847；WO 03/078413；WO03/082190；WO 03/082191；WO 03/082256；WO 03/082833；WO03/084930；WO 03/084943；WO 03/086288；WO 03/087037；WO03/088968；WO 04/012671；WO 04/013120；WO 04/026301；WO04/052864；WO 04/060888；WO 04/060870；WO 058727和WO04/058255；WO 05/0076288，将这些文献的内容引入本文作为参考。
优选为通式I的CB1拮抗剂、其前体药物、其互变体或其药学上可接受的盐：
其中
R4表示乙酰氨基或二甲氨基或2，2，2-三氟乙基或苯基或吡啶基和
R5表示氢；或
R4和R5彼此独立地表示氢或C1-8有支链或无支链的烷基或C3-8环烷基；
R6表示氢或C1-3无支链的烷基；
Bb表示磺酰基或羰基；
R3表示苄基、苯基、噻吩基或吡啶基，这些基团可以被1、2或3个取代基Y取代，取代基Y可以相同或不同，或R3表示C1-8有支链或无支链的烷基或C3-8环烷基或R3表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、3，4-二氢-2H[1，4]嗪基或萘基。
更优选式I的化合物及其盐，其中R为基团4-氯苯基，R1为苯基，R2为氢，Aa为基团(i)，其中R4为氢且R5为甲基，Bb为磺酰基，并且R3表示4-氯苯基。最合适的是式I化合物的左旋对映体。特别优选选自由(S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5-二氢-N′-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；(-)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-N-甲基-4-苯基-N′-(1-哌啶基磺酰基)-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺和(-)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-N-甲基-N′-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺组成的组的化合物。上述化合物自身例如从文献WO 01/70700、WO 02/076949和/或WO 03/026648中是已知的。
例如，根据本发明合适的CB1拮抗剂还可以为通式III的化合物：
包括所有药学上可接受的盐和立体异构体，其中：
R1选自由氢、烷基、卤素和CN组成的组；
R2选自由氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、酰基、卤素、CF3、CN、硝基、OR11、NR12R12a、COOR12和COONR12R12a组成的组；
R3选自由氢、烷基、卤素和CN组成的组；
R4选自由氢、烷基、卤素和CN组成的组；
R5选自由烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、COOR13和CONR13R13a组成的组、卤素和CN；
R6和R6a各自独立地选自由氢、烷基和环烷基组成的组；
R7和R7a各自独立地选自由氢、烷基和环烷基组成的组；
R8选自由氢和烷基组成的组；
R9选自由氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基组成的组；
R10选自由烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基组成的组；
R11选自由氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、CHF2和CF3组成的组；
R12和R12a各自独立地选自由氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基组成的组；
或R12和R12a结合在一起可以形成环烷基或杂环基；
R13和R13a各自独立地选自由氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基组成的组；
或R13和R13a结合在一起可以形成环烷基或杂环基；
X选自由(CR14R14a)n、CO、COO、S(O)2、SO2N(R12)和CON(R12)组成的组；
或R5和R12结合在一起可以形成环烷基或杂环基；
Y选自由S(O)2、SO2N(R15)和C(O)C(O)组成的组；
R14和R14a各自独立地选自由氢和烷基组成的组；
R15选自由氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基组成的组；
或R10和R15结合在一起可以形成环烷基或杂环基；
n为0、1或2的整数，
条件如下：
R5不为咪唑或取代的咪唑；
当X为(CR14R14a)n，n为1，R14为H且R14a为烷基时，R5不为环烷基、芳基或杂芳基；
当Y为S(O)2时，R10不为7-元内酰胺；且
当Y为SO2N(R15)时，R10和R15均不为7-元内酰胺。
式III的化合物从国际专利申请WO 2005/007628中是已知的并且可以按照本文所述的方法制备，将该文献的全部公开内容引入本文作为参考。式III化合物的取代基和优选实施方案描述在文献WO2005/007628中。
通常可以将化合物命名为CB1拮抗剂，条件是它在下述CB1受体拮抗活性的体外试验中表现出至少7.0的pA2值。
可以各自用根据本发明的组合或化合物治疗的肥胖的伴随性疾病或其继发性疾病特别包括代谢综合征和/或X综合征和心血管疾病。
术语“代谢综合征”意指覆盖临床现象的综合征-除中心性肥胖外-主要还包括：高血压，特别是动脉高血压；抗胰岛素性，特别是II型糖尿病；葡萄糖耐受不良；异常脂蛋白血，特别为伴随有与降低的HDL-胆固醇发生的异常脂蛋白血的高三酸甘油酯血症，还有可以导致痛风的高尿酸血症。
根据来自美国心脏协会(American Heart Association)的信息，代谢综合征与抗胰岛素性紧密相关。某些人在基因上易感抗胰岛素性。获得性因素，诸如身体脂肪过剩和身体不活动可以在这些人中引起抗胰岛素性和代谢综合征。大部分存在抗胰岛素性的人具有中心性肥胖。抗胰岛素性与代谢危险因素之间的分子水平上的生物学机制尚未得到完全理解并且看起来是复杂的。有发生代谢综合征风险中的一组人为那些患有存在胰岛素作用缺陷并且不能维持其血液中葡萄糖的适当水平的糖尿病的人。另一组为主要是存在高血压的那些人，他们为非糖尿病和抗胰岛素性，但通过分泌大量胰岛素进行补偿的患者。这种情况称作血胰岛素过多症。第三组为心脏病发作存活者，他们不同于有高血压的人，具有血胰岛素过多症而不具有异常葡萄糖水平。代谢综合征在高度发达国家，如美国正逐步变得常见，其中据估计约20-25％的美国成年人存在这种情况。对诊断代谢综合征没有被充分接受的标准。目前最新且被广泛使用的是由国家胆固醇教育计划(NCEP)专家组有关检测、评价和治疗成年人高血胆固醇(成年人治疗组III)的第三次报告(Third Report of the National Cholesterol EducationProgram(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults)(Adult TreatmentPanel III)提出的标准。按照ATP III标准，通过存在下列要素中的三种或更多种来鉴定代谢综合征：
a.根据腰围测定的中心性肥胖(男性-超过40英寸；女性-超过35英寸)。
b.禁食血液甘油三酯类大于或等于150mg/dL。
c.血液HDL胆固醇(男性-低于40mg/dL；女性-低于50mg/dL)。
d.血压高于或等于130/85mmHg。
e.禁食葡萄糖大于或等于110mg/dL。
术语“X综合征”与术语“代谢综合征”紧密相关并且通常被认为表示相同的疾病或情况。不过，根据来自美国心脏协会的信息，术语“X综合征”还指心脏病，其中存在提示缺血性心脏病的胸痛和心电图改变，但其中无冠状疾病的血管造影发现。患有心脏X综合征的患者有时还具有脂质异常。
与肥胖一起的术语“心血管疾病”通常被理解为意思是指冠心病，它可以导致心力衰竭；脑血管疾病，其例如可以伴随有中风的风险增加；和外周闭塞性动脉病。
肥胖的其它伴随和/或继发性疾病可以为胆囊疾病，诸如胆石形成、睡眠呼吸暂停综合征、矫形外科并发症，诸如骨关节炎和心理社会性障碍。
在本发明第一方面的具体和优选的实施方案中，药物组合物可以包含具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物。那些起双重作用的化合物的实例为5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺，例如，其从文献US5,624,941和US 6,344,474中已知；或式II的5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-噻唑-2-甲酰胺：
例如，其从文献WO 03/078413中已知并且携带有化合物代码“S20220095”。那些起双重作用的化合物的其它实例为(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺(carboximidamide)；5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺；5-(1，1-二甲基庚基)-2-[(1R，2R，5R)-5-羟基-2-(3-羟基-丙基)环己基]-苯酚；5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N′-(氮杂环庚烷-1-基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；(2S)-1-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-3-(3，4-二氯-苯基)-1-氧代丙-2-胺；3-(4-氯-苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；(2S)-1-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-1-氧代丙-2-胺；2-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-5-乙基-4，5-二氢-1，3-唑；3-(4-氯苯基)-N-[2-(二乙基-氨基)乙基]-N′-[(二乙氨基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-N′-(3-羟基-2，2-二-甲基丙基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N-[2-(二甲基-氨基)乙基]-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)-甲基]-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N-{[异-丙基(甲基)氨基]磺酰基}-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺(carbothioamide)；5-(4-溴苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-腈；8-氯-1-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1，4，5，6-四氢苯并[6，7]环-庚-[1，2-c]吡唑-3-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(二乙氨基)磺酰基]-4-羟基-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；甲基3-(4-氯-苯基)-N-[(二乙氨基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳酰亚氨基硫代氧酸酯(carbimidothioate)；1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]-氮杂环丁烷；5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-3-[(Z)-2-(3，5-二氟苯基)-2-(甲基-磺酰基)-乙烯基]-4-甲基-1H-吡唑；4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1，3-噻唑-2-甲酰胺；2-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物；5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1，3-噻唑-2-甲酰胺；1-(4-溴苯基)-N-环己基-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-戊基-1H-咪唑-4-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-吡咯烷-1-基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；3-(4-氯-苯基)-N′-[(二甲氨基)磺酰基]-N-(2-氟乙基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-吗啉-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-4-(3-氟苯基)-N-甲基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-(吗啉-4-基磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；4-(4-氯苯基)-N-环己基-5-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-N-环己基-4-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N，N-二乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-4-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；1-(4-氯苯基)-5-苯基-N-哌啶-1-基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲亚胺酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(4-羟基环己基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；N-氮杂环庚烷-1-基-1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；2-(2，5-二氯-苯基)-5-乙基-1-苯基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；N-环己基-2-(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-乙基-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯-苯基)-N-甲基-5-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲亚胺酰胺；1-(4-氯苯基)-N-环己基-5-乙基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-5-乙基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-[4-(三-氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-甲酰胺；2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-哌啶-1-基-1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二-氯苯基)-5-乙基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(2，4-二氯-苯基)-N-甲基-N′-(吗啉-4-基磺酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲亚胺酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(氟甲基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(羟基甲基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-(2-氟乙基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；1-(4-氯苯基)-N-环己基-2-(2，4-二氯苯基)-5-(甲硫基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(甲基磺酰基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(甲基亚磺酰基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-吡啶-3-基-N′-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；5-(4-氯苯基)-4-(2，5-二氯苯基)-1-甲基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-2-甲酰胺；2-(2-氯苯基)-1-(5-氯吡啶-2-基)-5-乙基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-5-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；N-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(二甲氨基)磺酰基]-4-(3-氟苯基)-N-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯-苯基)-磺酰基]-4-(3-氟苯基)-N-甲氧基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；N-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酰胺；1-(4-溴苯基)-5-氯-2-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；2-[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]-己-2-醇；(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；N-1-金刚烷基-5-戊基-4-苯基-1，3-噻唑-2-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；N-1-金刚烷基-4-戊基-5-苯基-1，3-噻唑-2-甲酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-戊基-1H-咪唑；3-(4-氯-苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(乙硫基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；及其混合物。
上述化合物及其合成公布在下列文献中，例如US2005-0171179-A1(2005年8月4日公布)和US 2005-0187259-A1(2005年8月25日公布)。
根据本发明特异性活性剂或活性剂组合的确切活性特征，具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物与CB1拮抗剂和/或KATP通道开放剂的组合也是合适的。具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物还可以用作本发明的第一种活性剂a)。具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物也可以用作本发明的第二种活性剂b)。
在第二个方面，本发明涉及至少一种KATP通道开放剂与至少一种CB1拮抗剂组合在制备用于预防、治疗和/或抑制肥胖的药物中的应用。
在本发明所述的第二个方面的具体和优选的实施方案中，可以使用具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物。
在第三个方面，本发明涉及至少一种KATP通道开放剂与至少一种CB1拮抗剂组合在制备用于预防、治疗糖尿病、延缓其发展、延缓其发作和/或抑制该病的药物中的应用。
在本发明所述的第三个方面的具体和优选的实施方案中，添加胰岛素作为第三种成分。它属于本发明这一第三个方面的范围，即至少一种KATP通道开放剂与至少一种CB1拮抗剂，任选与添加的作为第三种成分的胰岛素联合用药适合于以不依赖于体重减轻的方式预防、治疗I型糖尿病和/或II型糖尿病、延缓其发展、延缓其发作和/或抑制这些病。
在本发明所述的第三个方面的另一个具体和优选的实施方案中，可以使用具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物。
在第四个方面，本发明涉及至少一种KATP通道开放剂与至少一种CB1拮抗剂组合在制备用于预防或治疗哺乳动物和人的代谢综合征和/或X综合征的药物中的应用。在这方面，代谢综合征和/或X综合征特别包含选自由高血压，特别是动脉高血压；抗胰岛素性，特别是II型糖尿病；葡萄糖耐受不良；异常脂蛋白血，特别为伴随有与降低的HDL-胆固醇发生的异常脂蛋白血的高三酸甘油酯血症；和高尿酸血症组成的组的障碍或疾病。可以治疗伴随或不伴随肥胖的哺乳动物和人的II型糖尿病。药物可以优选为至少一种KATP通道开放剂和至少一种CB1拮抗剂的物理的组合(固定组合)。在本发明所述的第四个方面的具体和优选的实施方案中，可以使用具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物。
在第五个方面，本发明涉及治疗、预防和/或抑制哺乳动物和人的肥胖、X综合征和/或代谢综合征的方法，包含对有此需要的受试者给予有效量的至少一种KATP通道开放剂联合至少一种CB1拮抗剂。
在本发明所述的第五个方面的具体和优选的实施方案中，治疗具有确定的肥胖的受试者以便延缓或预防X综合征和/或代谢综合征的发作或加剧。II型糖尿病和/或抗胰岛素性为在这方面最有利地受到影响的疾病或情况。
在本发明所述的第五个方面的另一个具体的实施方案中，可以治疗患有抗胰岛素性和II型糖尿病，但不伴随肥胖的受试者。
当治疗具有确定的伴随或不伴随肥胖的II型糖尿病的受试者时，有利的是在开始治疗后提供胰岛素替代疗法，持续至少一定时间期限。
在本发明所述的第五个方面的具体和优选的实施方案中，可以使用具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物。
可以将至少一种KATP通道开放剂和至少一种CB1拮抗剂同时、逐步(单独)或以物理组合的方式给药。优选物理组合(固定组合)。
在第六个方面，本发明涉及治疗受试者糖尿病、延缓其发展、延缓其发作和/或抑制该病的方法，包含对有此需要的受试者给予有效量的至少一种KATP通道开放剂联合至少一种CB1拮抗剂。
在本发明所述的第六个方面的具体和优选的实施方案中，添加胰岛素作为第三种成分。
在本发明这一第六个方面的范围内，以不依赖于体重减轻的方式治疗具有I型糖尿病和/或II型糖尿病的肥胖和非-肥胖受试者。
在本发明所述的第六个方面的具体和优选的实施方案中，可以使用具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物。
可以将至少一种KATP通道开放剂和至少一种CB1拮抗剂同时、逐步(单独)或以物理组合的方式给药。优选物理组合(固定组合)。
在第七个方面，本发明涉及药剂盒，其在单一包装中的单独容器内包含供联合使用的药物剂型，包含：
i)在一个单独的容器内的包含至少一种KATP通道开放剂的药物剂型和
ii)在第二个容器内的包含至少一种CB1拮抗剂的药物剂型；或
特别地，该药剂盒可以包含至少一种CB1拮抗化合物，优选具有如上述所定义的式I的CB1拮抗化合物或其前体药物、互变体或盐，联合至少一种KATP通道开放剂，它们适合于同时、单独或逐步给药。此外，这类药剂盒还可以包含插页，该插页表示可以同时、逐步(单独)或以物理组合的方式给予至少一种CB1拮抗剂联合至少一种KATP通道开放剂。
因此，在一个实施方案中，可以分别获得和给予活性剂并且可以将其掺入两个或更多个单独的单位剂型，例如在两个或更多个片剂或胶囊中，所述的片剂或胶囊在结构上彼此分离。在另一个实施方案中，可以分别获得活性剂，但在一个单一剂型中将其给药，例如在一个片剂或胶囊中，其中不同的活性剂彼此分离，例如通过这类胶囊的不同的室或这类片剂的不同层来实现，在后一种情况中，例如，通过使用惰性中间层实现这一分离。
在这第七个方面的优选实施方案中，本发明涉及在单一容器内包含至少一种药物剂型的药剂盒，所述的药物剂型以组合方式使用，并包含具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物。
在第八个方面，本发明涉及用于分离具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物的筛选方法，包含在适合于鉴定具有KATP通道开放活性的化合物的试验模型和适合于鉴定具有CB1拮抗特性的化合物的试验模型中平行或依任意次序测试候选化合物，并且选择在两种试验模型中均被发现具有活性的化合物。该方法允许尤其筛选对预防X综合征、代谢综合征或II型糖尿病的发生具有特别功效的CB1拮抗剂，或筛选还适合于治疗和预防肥胖的KATP通道开放剂。用于鉴定具有CB1拮抗特性的化合物的合适的试验方法为本领域中公知的，并且包括例如如本申请中所述的试验方法。用于鉴定具有KATP通道开放活性的化合物的合适试验方法为本领域中公知的，并且包括例如如本申请中所述的试验方法。用于鉴定具有CB1拮抗特性的化合物和用于鉴定具有KATP通道开放特性的化合物的试验方法可以按照本身公知的方式，通常为依次和按任一顺序进行。
在第九个方面，本发明涉及治疗、预防和/或抑制哺乳动物和人的肥胖、X综合征和/或代谢综合征和/或糖尿病的方法，包含鉴定表现出合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的化合物，并且以有效治疗或抑制肥胖、X综合征和/或代谢综合征和/或糖尿病的用量对所述哺乳动物或人给予所述的化合物。
药理学试验方法的描述
1.试验化合物对啮齿动物KATP通道的体外结合亲和力
进行竞争性结合实验以便表征试验化合物对仓鼠SUR1上的磺酰脲和KATP通道开放剂(＝KCOs)结合位点的亲和力。为了评价对磺酰脲位点的亲和力，在有[3H]格列本脲与增加浓度的试验化合物存在下孵育来自瞬时表达仓鼠SUR1的COS-细胞的膜。通过在额外有100μM MgATP存在下孵育来评价结合KCO位点的亲和力(参见Schwanstecher M.等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.
343(1991)83-89和Schwanstecher M.等，EMBO J.
17(1998)5529-5535(＝Schwanstecher等，1998))。对每一试验化合物，测定4条置换曲线(+/-MgATP来自人和仓鼠同种型)。对每条曲线测试了覆盖相关范围的9-15个不同浓度。在独立的实验中将所有测定重复至少5次。
与SUR1(参见上文)相似，进行竞争性结合实验以便表征试验化合物对大鼠SUR2A上的磺酰脲和KCOs结合位点的亲和力。通过置换为[3H]P1075评价对SUR2A上KCO位点的亲和力(参见Schwanstecher等，1998；Drschner H.等，Mol.Pharmacol.
55(1999)1060-1066(＝Drschner等，1999))。然而，[3H]格列本脲对人SUR2同种型的亲和力过弱，以致于不能直接使用过滤测定法检测结合。因此，可以将两种策略用于检测与SUR2A上磺酰脲位点的结合。首先，可以通过[3H]P1075的变构置换间接检测结合(Drschner等，1999)。其次，可以使用能够直接置换这种示踪物的对[3H]格列本脲具有增加的亲和力的突变SUR2A(SUR2AY1205S，参见上文)。选择这第二种手段以能够在与KCO位点的变构和竞争性相互作用之间进行区分并且确保不有漏掉不诱导变构置换的配体的结合。
如上所述在有放射性配体存在下与增加浓度的测试化合物一起孵育来自瞬时表达大鼠SUR2A的COS-细胞的膜。通过在额外有100μMMgATP存在下孵育评价与KCO位点结合的亲和力(Schwanstecher等，1991和1998)。对每一测试化合物，测定4条置换曲线(由野生型受体的大鼠同种型置换[3H]P1075并且由SUR2AY1205S的大鼠同种型置换[3H]格列本脲)。对每条曲线测试了覆盖相关范围的9-15个不同浓度。在独立的实验中将所有测定重复至少5次。
[3H]P1075(比活性116 Ci mmol-1)购自Amersham Buchler(Braunschweig，德国)。[3H]格列本脲(比活性51 Ci mmol-1)获自NEN(Dreieich，德国)。如果合适，那么制备在二甲亚砜中的储备溶液，其中在介质中的终溶剂浓度低于1％。
使用在pcDNA(仓鼠SUR1，小鼠Kir6.2)或pCMV载体(大鼠SUR2A，SUR2B)中亚克隆的SUR-或Kir6.x同种型。
如所述的在COS-1细胞中瞬时表达啮齿动物SUR-同种型和KATP通道(参见Schwanstecher等，1998)；Drschner等，1999)；Uhde I.等，J Biol Chem
274(1999)28079-28082；Gross I.等，Mol.Pharmacol.56(1999)1370-1373；Markworth E.，Diabetes
49(2000)1413-1418)。将在1205位上的苯丙氨酸残基被丝氨酸取代的SUR2同种型的突变形式(SUR2Y1205S)用于通过置换[3H]格列本脲检测与这些同种型的磺酰脲位点的结合(Uhde I.，论文2001)。简言之，将在补充了10％胎牛血清(FCS)的DMEM HG(10mM葡萄糖)中培养的COS-1细胞以5×105个细胞/平皿(94mm)的密度铺板并且使其附着过夜。为了转染，将细胞在含有DNA(5-10μg/ml)+DEAE-葡聚糖(1mg/ml)的Tris-缓冲盐溶液中孵育4小时，在HEPES-缓冲盐溶液+二甲亚砜(10％)中孵育2分钟并且在DMEM-HG+氯喹(100μM)中孵育4小时。然后使细胞返回到DMEM-HG+10％FCS中。如所述的在转染后60-72小时制备膜(Schwanstecher M.等，Br.J.Pharmacol.
106(1992)295-301(＝Schwanstecher等，1992))。为了进行结合实验，在含有[3H]格列本脲(对于SUR1或SUR2Y1205S-同种型，终浓度分别为0.3nM或3nM且非特异性结合分别定义为100nM或1μM格列本脲)或[3H]P1075(终浓度3nM，非特异性结合定义为100μM吡那地尔)和增加浓度的测试化合物的“Tris-缓冲液”(50mM，pH 7.4)中孵育重新悬浮的膜(蛋白质终浓度5-50μg/ml)。使游离Mg2+浓度保持接近0.7mM。将ATP(0.1mM)加入到孵育培养基中以便能够进行KCO(例如二氮嗪，[3H]P1075)结合(参见Schwanstecher等，1998)。在室温下将孵育进行1小时并且通过经Whatman GF/B滤器速滤终止。
根据相应的IC50值计算测试物质的抑制常数(Ki值)并且描述为其负对数化值(pKi)。
可以将指定化合物针对SUR1和SUR2的结合亲和力和选择性用作反映K-ATP通道调节的标准(例如具有pKi 6.2的NN-414比具有pKi 3.8的二氮嗪强100倍，以便抑制葡萄糖-刺激的胰岛素释放)。将结合数据用作指定化合物保护β-细胞功能和预防或延缓糖尿病发展的潜能的首选估计值。
在该试验模型中，权利要求16中所列的测试物质表现出的对大鼠SUR1的pki值为4.0-7.0。在该试验模型中，权利要求16中所列的测试物质表现出的对大鼠SUR2的pki值为4.0-6.3。
具有大于pki(SUR2)的pki(SUR1)的化合物特别优选用于本发明的目的。这对下列化合物特别正确：(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；5-(1，1-二甲基庚基)-2-[(1R，2R，5R)-5-羟基-2-(3-羟基丙基)环己基]-苯酚；(2S)-1-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-3-(3，4-二氯-苯基)-1-氧代丙-2-胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；(2S)-1-[3-(4-氯-苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-1-氧代丙-2-胺；2-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-5-乙基-4，5-二氢-1，3-唑；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)-甲基]-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；5-(4-溴苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；8-氯-1-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1，4，5，6-四氢苯并[6，7]环庚[1，2-c]吡唑-3-甲酰胺；1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)-亚甲基]氮杂环丁烷；2-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物；1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-戊基-1H-咪唑-4-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(二甲氨基)磺酰基]-N-(2-氟-乙基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-(吗啉-4-基磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N，N-二乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-4-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；1-(4-氯苯基)-N-甲基-5-苯基-N′-(哌啶-1-基-磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲亚胺酰胺；1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-乙基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-N′-(吗啉-4-基磺酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲亚胺酰胺；1-(4-氯苯基)-N-环己基-2-(2，4-二氯苯基)-5-(甲硫基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-吡啶-3-基-N′-{[4-(三氟甲基)苯基]-磺酰基}-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；N-[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；3-(4-氯苯基)-N′-[(二甲基-氨基)磺酰基]-4-(3-氟苯基)-N-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；2-[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]己-2-醇；1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-戊基-1H-咪唑；3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；和上述化合物任意的混合物。
2.测试化合物对啮齿动物CB1受体的体外结合亲和力(放射性配体：拮抗剂[3H]-SR141716A)
可以使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制备物测定本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和力，其中将人大麻素CB1受体与作为放射性配体的[3H]-SR141716A一起稳定转染。在添加或不添加本发明化合物的情况下，将新鲜制备的细胞膜制备物与[3H]-配体一起孵育后，通过用玻璃纤维滤器过滤对结合和游离的配体进行分离。通过液体闪烁计数测定滤器上的放射性。
在该试验模型中，权利要求16中所列的测试物质表现出的对放射性拮抗剂[3H]-SR141716A的pki值为6.9-9.4。
3.测试化合物对啮齿动物CB1受体的体外结合亲和力(放射性配体：激动剂CP-55，940)
可以使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制备物测定本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和力，其中将人大麻素CB1受体与作为放射性配体的[3H]CP-55，940一起稳定转染。在添加或不添加本发明化合物的情况下，将新鲜制备的细胞膜制备物与[3H]-配体一起孵育后，通过用玻璃纤维滤器过滤对结合和游离的配体进行分离。通过液体闪烁计数测定滤器上的放射性。
在该试验模型中，权利要求16中所列的测试物质表现出的对放射性激动剂CP-55，940的pki值为6.0-8.6。
4.试验化合物在人大麻素CB1受体上的功能活性
使用在CHO细胞中克隆的人CB1受体评价体外CB1受体拮抗作用。使CHO细胞生长在Dulbecco改进的Eagle培养基(＝DMEM)并中且补充10％热灭活胎牛血清。抽吸培养基并且用不含胎牛血清、但含有[3H]-花生四烯酸的DMEM替代且在细胞培养箱(5％CO2/95％空气；37℃；水-饱和的空气)中孵育过夜。在该期限中，将[3H]-花生四烯酸掺入膜磷脂。在试验的当天，抽吸培养基并且用含有0.2％牛血清清蛋白(BSA)的0.5mL DMEM将细胞洗涤3次。用WIN 55，212-2刺激CB1受体导致PLA2活化，随后将[3H]-花生四烯酸释放入培养基。这种WIN 55，212-2-诱导的释放被CB1受体拮抗剂浓度依赖性拮抗。将测试化合物的CB1拮抗剂效价表示为pA2值。
可以将指定化合物从由CB1受体上配体置换放射性标记的拮抗剂或激动剂及其对CB1-介导的花生四烯酸释放的功能作用用作反映CB1受体调节作用的标准。可以将这些体外数据用作指定化合物导致体重减轻的潜能的首选估计值。
在该试验模型中，权利要求16中所列的测试物质表现出的pA2值为7.2-9.9。
5.化合物对大鼠灌流的胰岛中胰岛素分泌的拮抗作用的测定-拮抗剂活性的简单筛选
动物：使体重范围在175-200g的雄性Wistar大鼠分组饲养在温度为21±2℃且湿度为55±10％的标准动物笼中。将动物维持12小时光照-黑暗循环(光照在06.00-18.00点)，同时可自由获得标准啮齿动物饮食(B&K Universal Ltd标准大鼠和小鼠饮食(BK 001P)，BeekayFeeds，B&K Universal Ltd，Hull，East Riding of Yorkshire)和自来水。使大鼠习惯这些条件至少一周，此后进行实验。
实验操作步骤：在处死大鼠后，夹紧通往肝的胆管分支和胰脏中的导管的十二指肠末端并且通过将冰冷的0.9mg/ml胶原酶溶液注入胆管扩张胰脏。然后取出胰脏并且在37℃下静态孵育10-12分钟。在孵育后，加入10ml冷缓冲液并且用手将该混悬液剧烈振摇1分钟。使胰岛在冰上放置5分钟并且用冰冷缓冲液洗涤3次。手选来自3只大鼠的孔形成和良好大小的胰岛(在低功率显微镜下)并且混合且将最终选择的胰岛转入灌流仪。除非另作陈述，否则在整个实验过程中使用含有1mg/ml牛血清清蛋白和4mM葡萄糖的含氧的(95％ O2/5％CO2)Gey & Gey缓冲液(就进一步的详细描述而言，参见Dickinson等，Eur J Pharmacol 1997；339：69-76)。
在建议的浓度下测试化合物或在实验条件下测定溶解度并且将最大可溶性药物浓度用于实验(以试验缓冲液中的0.1％最大浓度将DMSO或乙醇用作溶剂)。
在每一天，在2组相同的独立的各自由足够数量的室组成的灌流仪中平行进行两次实验。给每个室中加载20个手选的胰岛。在含有4mM葡萄糖的介质中对胰岛灌流最初的30分钟期限。然后以2分钟间隔收集灌流液用于剩余的实验。在本实验的前10分钟后(采集基线胰岛素值)，将各室中的介质转换至含有11mM葡萄糖和相关药物浓度/载体/二氮嗪浓度的介质并且再收集62分钟的灌流液，以便使每个室产生总计36个级分。
然后混合灌流液样品以便每个室中产生如下3种样品：基线(4mM)：样品1-5(前10分钟)；0-30分钟(11mM葡萄糖)：样品6-21；30-60分钟(11mM葡萄糖)：样品22-36。
实验1-化合物对11mM葡萄糖下胰岛素分泌的作用
| 室 | 葡萄糖浓度mM | 治疗/剂量 |
| 1 | 4mM | 载体 |
| 2 | 11mM | 二氮嗪 |
| 3 | 11mM | 载体 |
| 4 | 11mM | 化合物1 |
| 5 | 11mM | 化合物2 |
| 6 | 11mM | 化合物3 |
| 7 | 11mM | 化合物4 |
实验2和3为实验1的准确重复。
将灌流液级分储存在-75℃下，直到胰岛素测定需要为止。使用96-孔ELISA测定法(Mercodia)检测级分的胰岛素含量。对来自各室的3种混合的级分按照一式三份进行最初的胰岛素测定(每次实验18个样品，6次实验总计108个样品)。
药物：所有化学品均获自Sigma(或其它合适的商品供应商)。
结果：三种胰岛制备物表现出一致程度的葡萄糖依赖性胰岛素分泌。在11mM葡萄糖下在0-30和30-60分钟时的胰岛素分泌平均值分别为98.3±12.6pg/胰岛/分钟和130.4±22.0pg/胰岛/分钟。在有4mM葡萄糖存在下，这一值显著降低并且在0-30和30-60分钟时分别为3.8±0.6pg/胰岛/分钟和3.4±0.1pg/胰岛/分钟。因此，在11mM葡萄糖下在0-30和30-60分钟时胰岛素分泌分别增加了26倍和38倍。最初将数据表示为3次胰岛素分泌(pg/胰岛/分钟)实验的简单平均值并使用多重t检验(对相应的载体时间期限)测定治疗潜在显著作用。或者，另外将数据计算为每一实验天的％载体作用。认为后一种方法为更有效力的分析，因为它对来自胰岛的胰岛素释放中天与天之间的变异进行了校准。二氮嗪显著抑制胰岛素分泌达55.3％(0-30分钟)和58.9％(30-60分钟)的平均值。
化合物3和4在0-30和30-60分钟时显著抑制了胰岛素分泌并且在30-60分钟时的抑制量显著大于二氮嗪的抑制量。化合物1和2显著抑制胰岛素分泌(化合物2仅在0-30分钟抑制)，不过抑制量与二氮嗪相似或稍低于它的抑制量。
这一试验证明，基于它们对K-ATP通道的亲和力选择的候选化合物确实抑制了葡萄糖-刺激的胰岛素分泌。
6.化合物对大鼠灌流的胰岛中胰岛素分泌的拮抗剂作用的详细测定-化合物活性的深度研究
动物：使体重范围在175-200g的雄性Wistar大鼠分组饲养在温度为21±2℃且湿度为55±10％的标准动物笼中。将动物维持12小时光照-黑暗循环(光照在06.00-18.00点)，同时可自由获得标准啮齿动物饮食(B&K Universal Ltd标准大鼠和小鼠饮食(BK 001P)，BeekayFeeds，B&K Universal Ltd，Hull，East Riding of Yorkshire)和自来水。使大鼠习惯于这些条件至少一周，此后进行实验。
实验操作步骤：处死三只大鼠(足以用于分离足够的胰岛以便能够每天进行2次灌流实验)，夹紧通往肝的胆管分支和胰脏中的导管的十二指肠末端并且通过将冰冷的0.9mg/ml胶原酶溶液注入胆管扩张胰脏。然后取出胰脏并且在37℃下静态孵育10-12分钟。在孵育后，加入10ml冷缓冲液并且用手将该混悬液剧烈振摇1分钟。使胰岛在冰上放置5分钟并且用冰冷缓冲液洗涤3次。手选来自3只大鼠的孔形成和良好大小的胰岛(在低功率显微镜下)并且混合且将最终选择的胰岛转入灌流仪。除非另作陈述，否则在整个实验过程中使用含有1mg/ml牛血清清蛋白和4mM葡萄糖的含氧的(95％ O2/5％CO2)Gey& Gey缓冲液(就进一步的详细描述而言，参见Dickinson等Eur JPharmacol 1997；339：69-76)。
在每一天，在2组相同的、独立的各自由足够数量的室组成的灌流仪中平行进行两次实验。给每个室中加载20个手选的胰岛。在含有4mM葡萄糖的介质中对胰岛灌流最初的30分钟期限。然后以2分钟间隔收集灌流液用于剩余的实验。在本实验的前10分钟后(采集基线胰岛素值)，将各室中的介质转换至含有相关药物浓度/载体/葡萄糖浓度的介质并且再收集62分钟灌流液，以便使每个室产生总计36个级分。
组织实验以便首次评价(I期)单个浓度下化合物对葡萄糖-刺激的胰岛素分泌的作用(两个独立的实验组)并且进行二次评价(II期)，测定这些化合物抑制11mM葡萄糖下的胰岛素分泌的剂量依赖性作用(三个独立的实验组)。
1期：在单个浓度下评价的化合物A对葡萄糖-刺激的胰岛素释放的作用
第1天-实验1-化合物A对在不同葡萄糖浓度下胰岛素分泌的作用
| 室 | 葡萄糖浓度mM | 治疗/剂量 |
| 1 | 4mM | 载体 |
| 2 | 4mM | 化合物A |
| 3 | 8mM | 载体 |
| 4 | 8mM | 化合物A |
| 5 | 16mM | 载体 |
| 6 | 16mM | 化合物A |
第2天-实验2-实验1的重复
2期：化合物A对单个葡萄糖浓度下胰岛素分泌的剂量依赖性评价
第3天-实验3-化合物A对不同葡萄糖浓度下的胰岛素分泌的作用
| 室 | 葡萄糖浓度mM | 化合物 |
| 1 | 11mM | 载体 |
| 2 | 11mM | 化合物A 剂量1 |
| 3 | 11mM | 化合物A 剂量2 |
| 4 | 11mM | 化合物A 剂量3 |
| 5 | 11mM | 化合物A 剂量4 |
| 6 | 11mM | 二氮嗪 |
第4天-实验4，重复实验3；化合物A对胰岛素分泌的作用
第5天-实验5，重复实验4；化合物A对胰岛素分泌的作用
将灌流液级分储存在-75℃下，直到胰岛素测定需要为止。使用96-孔ELISA测定法(Mercodia)检测级分的胰岛素含量。最初的胰岛素测定仅对每第三个级分进行(每次实验72次测定)。
药物：所有化学品均获自Sigma(或其它合适的商品供应商)。
结果：
大鼠胰岛中胰岛素分泌的葡萄糖依赖性(1期和2期)：胰岛的葡萄糖应答性在实验之间的极为一致，由此合并来自1期和2期实验的数据。6次灌流实验显示葡萄糖依赖性胰岛素分泌与先前公布的数据一致(Dickinson等，1997 Eur J Pharmacol；339：69-76)。10mM的对葡萄糖-刺激的胰岛素分泌的测定EC50值与先前测定的值(11mM)极为接近并且胰岛素分泌平均值在葡萄糖从4mM增加至16mM时增加了41x。
1期：化合物A在10μM下对大鼠胰岛中葡萄糖依赖性胰岛素分泌的作用：在两次实验中化合物A对4mM葡萄糖下胰岛素分泌无作用，并且在一次实验中有刺激胰岛素分泌的较轻作用。化合物A在两次实验中完全抑制了8mM葡萄糖下的胰岛素分泌并且在第三次实验中适度抑制了胰岛素分泌。在16mM葡萄糖下，化合物A在一次实验中产生了抑制胰岛素分泌的适度作用，但在另一次实验中仅有轻度的作用。
2期：化合物A和二氮嗪对大鼠胰岛中11mM葡萄糖下时间依赖性胰岛素分泌的剂量依赖性作用：载体(11mM葡萄糖)与预测的时间依赖性胰岛素分泌增加相关。二氮嗪在100μM下几乎完全阻断了11mM葡萄糖的刺激作用，而二氮嗪在10μM下仅产生了部分抑制作用。化合物A产生了阻断胰岛素分泌的剂量依赖性作用。每一化合物的最高(10μM)剂量显然比二氮嗪的相当剂量(10μM)更有效。
2期：化合物A和二氮嗪对大鼠胰岛中11mM葡萄糖下胰岛素分泌平均值的剂量依赖性作用：载体(11mM葡萄糖)产生了162.3±18.2pg/胰岛/分钟的胰岛素分泌平均值。二氮嗪在10μM和100μM下以剂量依赖性方式显著减少了胰岛素分泌(分别为50％和94％)。化合物A也产生了抑制平均胰岛素分泌的剂量依赖性作用并且对于各自两种最高(3μM和10μM)剂量，这达到了统计学意义。最高(10μM)剂量的化合物A显然比相当剂量(10μM)的二氮嗪更为有效(相应地为74％的抑制作用)。
该试验证实了缺乏激动剂作用和候选化合物抑制葡萄糖-刺激的胰岛素释放和由此它们保护胰脏β-细胞功能和预防或延缓糖尿病发展的潜能的效能。
化合物1：(2S)-1-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-1-氧代丙-2-胺
化合物2：3-(4-氯苯基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺
化合物3：(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺
化合物4：3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-吡啶-3-基-N′-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺
化合物A：(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺
7.长期给药(4周)对雄性糖大鼠血浆胰岛素和葡萄糖和口服葡萄糖耐量试验的影响
本研究在最初称重约250g的单独饲养的雄性fa/fa糖大鼠中进行。使大鼠保持在正常12/12小时光照/黑暗循环(在07.00光照)中并且使其随意进食(实验室食物)和饮水，但在实验过程中除外，此时使它们禁食过夜，此后进行葡萄糖攻击。
将测试物质悬浮于在1％羧甲基纤维素中的2％PEG中并且每天通过口腔管饲法以10mg/kg/天的剂量在08.30-09.30点给药(1ml/kg，10mg/ml)，持续4周。两个对照组动物仅接受载体；一组自由进食(但在取血样前的当天除外)，将第二组对照动物与试验组成对饲养。
在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)的当天，在最终剂量的测试物质/载体后45分钟即刻取血样(0分钟)(尾静脉)，此后大鼠接受口服葡萄糖攻击(1.25g/kg；118mg/ml)。在葡萄糖攻击后30，60，90，120分钟时取其它的血样。
将每份样品的第2滴血置于葡萄糖试验带上，此后将其放入葡萄糖计量器以便测定血糖水平(Life Scan One Touch Ultra BloodGlucose Meter and Life Scan One Touch Ultra Test Strips；Life ScanInc.；Milpitas，CA 95035)。旋转每份样品剩余的血液并且将血浆冷冻在-80℃下，此后分析胰岛素(1-2-3大鼠胰岛素ELISA试剂盒，AlpcoDiagnostics)。
将获得的值绘图并且测定试验化合物和载体的AUC(对葡萄糖和胰岛素)，此后估计对照AUC百分比、对照最大值百分比和％对照基线，以便测定测试化合物对葡萄糖耐量的影响。
在第0天时，在给予测试化合物前和第15天时，在禁食大鼠中采血样，随后不进行葡萄糖攻击；在第29天时进行OGTT。
该试验证实了候选化合物的体内功效且证实了其长期口服给药导致β-细胞静息(抑制)，其改善了糖血控制(在低胰岛素水平下的糖血控制)，即改善了胰岛素敏感性并且延缓了糖尿病的发作。
8.2周长期给药对雄性糖大鼠体重增加的影响
在最初体重为400-490g的雄性糖大鼠[[Ico：ZUCKER-fa/fa(肥胖)(Orl)(法国Charles River)中进行研究。使2只或3只动物饲养在温度(20-24℃)，相对湿度(45-65％)和12-小时光照/黑暗循环(上午7:00到下午7:00光照)控制的房间中的塑料笼中6天，此后使用。所有动物均可自由获得过滤的自来水和标准丸粒状实验室饮食(U.A.R.，Villemoisson-sur-Orge，法国)。对动物分别在尾部做出鉴定标记。
实验方案
在适应期结束时，使动物单独饲养在金属线顶端的塑料笼中。将预先称重的食物和水置于顶端的网格中。在处理开始前3天使每只大鼠适应操作和给药步骤。在给药操作步骤前24小时期间测定水和食物摄取量以便建立每只动物的基线食物和水的摄取量。此后，将大鼠随机分配到载体组或药物处理组。
在研究当天的上午9:00-10:00，每天给动物口腔注射2ml/kg体积的载体或不同剂量的测试化合物，连续进行14天。在5-天处理后过程中，将载体给予所有组。
在整个14-天的处理期间和5-天处理后期间，测定每笼每日食物和水的摄取量。每天检查个体体重以用于随后的处理和处理后期间。在各自进行给药操作步骤前采集数据。
(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺(3、10和30mg/kg p.o.)在所有给予的剂量下均产生了持续的非剂量依赖性的体重减轻，其中使用10mg/kg p.o.出现的减轻最大。在处理期结束时(第14天)，与载体处理的大鼠相比，体重在(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺(3、10和30mg/kg p.o.)处理后分别下降了5.3、6.7和5.9％。在中断药物处理时，体重进行性地恢复到了对照组的水平。
可以按照本身公知的方式制备本发明的药物组合物且由此可以将其作为制剂形式得到，所述的制剂为适合于对哺乳动物或人肠道诸如口服或直肠给药的制剂，或适合于肠胃外，诸如注射或透皮给药的制剂，其包含治疗有效量的药理学活性剂，单独或与一种或多种药学上可接受的助剂和/或载体，尤其是适合于肠道或肠胃外施用的助剂和/或载体组合。优选用于肠道或肠胃外给药的药物组合物，特别是那些适合于口服给药的药物组合物，并且这些药物组合物包含例如单位剂型，诸如包衣片、片剂、胶囊或栓剂，并且还有安瓿剂。按照本身公知的方式制备它们，例如使用常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法。典型的口服制剂包括包衣片、片剂、胶囊、糖浆剂、酏剂和悬浮液。胶囊可以含有例如粉末、颗粒、丸粒、珠粒(beadlets)或微型片形式的活性剂。例如，本发明的药物组合物可以由约0.1％-90％，优选约1％-约80％的活性剂组成，其余部分由药学上可接受的助剂和/或载体构成。因此，可以通过下列步骤获得口服使用的药物组合物：合并活性化合物与固体赋形剂，如果需要对已经获得的混合物进行制粒，并且如果需要或必要，在添加合适的辅助物质后，将该混合物或颗粒加工成片或包衣片芯。典型的可注射制剂包括溶液和混悬液。典型的透皮给药剂型包括例如贴剂、凝胶剂、软膏剂等。
用于上述制剂中的典型药学上可接受的助剂和/或载体以如下为典型：糖类，诸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨醇；淀粉，诸如玉米淀粉、木薯淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙，诸如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；碱土金属硬脂酸盐，诸如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油，诸如花生油、棉子油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子、阳离子和阴离子型表面活性剂；乙二醇聚合物；β环糊精；脂肪醇类；和水解的谷类固体；以及其它无毒性的常用于药物制剂中的相容性填充剂、粘合剂、崩解剂、试剂，例如滑石粉；缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味剂等。
实施例I：
含有5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-噻唑-2-甲酰胺的胶囊：
生产了每粒胶囊具有如下组成的胶囊：
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-噻唑-2-甲酰胺 50mg
玉米淀粉 150mg
乳糖 150mg
乙酸乙酯 适量
使用乙酸乙酯将活性剂、玉米淀粉和乳糖压制成均匀的糊状混合物。研磨该糊状物并且将所得颗粒置于合适的托盘上且在45℃下干燥以便除去溶剂。使干燥的颗粒通过粉碎机并且在混合器中与下列额外的助剂混合：
滑石粉 15mg
硬脂酸镁 15mg
玉米淀粉 20mg
且然后倾入400mg胶囊(＝胶囊大小0)。
实施例II：
含有(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺的胶囊。
生产了每粒胶囊具有如下组成的胶囊：
(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺。 50mg
玉米淀粉 150mg
乳糖 150mg
乙酸乙酯 适量
使用乙酸乙酯将活性剂、玉米淀粉和乳糖压制成均匀的糊状混合物。研磨该糊状物并且将所得颗粒置于合适的托盘上且在45℃下干燥以便除去溶剂。使干燥的颗粒通过粉碎机并且在混合器中与下列额外的助剂混合：
滑石粉 15mg
硬脂酸镁 15mg
玉米淀粉 20mg
且然后倾入400mg胶囊(＝胶囊大小0)。
实施例III：
含有(2S)-1-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-1-氧代丙-2-胺的胶囊。
生产了每粒胶囊具有如下组成的胶囊：
(2S)-1-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-1-氧代丙-2-胺 50mg
玉米淀粉 150mg
乳糖 150mg
乙酸乙酯 适量
使用乙酸乙酯将活性剂、玉米淀粉和乳糖压制成均匀的糊状混合物。研磨该糊状物并且将所得颗粒置于合适的托盘上且在45℃下干燥以便除去溶剂。使干燥的颗粒通过粉碎机并且在混合器中与下列额外的助剂混合：
滑石粉 15mg
硬脂酸镁 15mg
玉米淀粉 20mg
且然后倾入400mg胶囊(＝胶囊大小0)。
实施例IV：
含有(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺的胶囊
生产了每粒胶囊具有如下组成的胶囊：
(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺 50mg
玉米淀粉 150mg
乳糖 150mg
乙酸乙酯 适量
使用乙酸乙酯将活性剂、玉米淀粉和乳糖压制成均匀的糊状混合物。研磨该糊状物并且将所得颗粒置于合适的托盘上且在45℃下干燥以便除去溶剂。使干燥的颗粒通过粉碎机并且在混合器中与下列额外的助剂混合：
滑石粉 15mg
硬脂酸镁 15mg
玉米淀粉 20mg
且然后倾入400mg胶囊(＝胶囊大小0)。
实施例V：
含有(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺的胶囊
生产了每粒胶囊具有如下组成的胶囊：
(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺 50mg
玉米淀粉 150mg
乳糖 150mg
乙酸乙酯 适量
使用乙酸乙酯将活性剂、玉米淀粉和乳糖压制成均匀的糊状混合物。研磨该糊状物并且将所得颗粒置于合适的托盘上且在45℃下干燥以便除去溶剂。使干燥的颗粒通过粉碎机并且在混合器中与下列额外的助剂混合：
滑石粉 15mg
硬脂酸镁 15mg
玉米淀粉 20mg
且然后倾入400mg胶囊(＝胶囊大小0)。
实施例VI：
含有3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-吡啶-3-基-N′-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺的胶囊
生产了每粒胶囊具有如下组成的胶囊：
3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-吡啶-3-基-N′-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺 50mg
玉米淀粉 150mg
乳糖 150mg
乙酸乙酯 适量
使用乙酸乙酯将活性剂、玉米淀粉和乳糖压制成均匀的糊状混合物。研磨该糊状物并且将所得颗粒置于合适的托盘上且在45℃下干燥以便除去溶剂。使干燥的颗粒通过粉碎机并且在混合器中与下列额外的助剂混合：
滑石粉 15mg
硬脂酸镁 15mg
玉米淀粉 20mg
且然后倾入400mg胶囊(＝胶囊大小0)。
Claims (53)
1.药物组合物，它包含药理学上有效量的下列各成分：
a)作为第一种活性剂的至少一种KATP通道开放剂和
b)作为第二种活性剂的至少一种CB1拮抗剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，它还包含常用的药学上可接受的助剂和/或载体。
3.根据权利要求1或权利要求2的药物组合物，其适合于口服给药。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中所述的活性剂以适合于口服给药的一种或多种剂型存在，所述的剂型选自片剂、包衣片、胶囊、糖浆剂、酏剂或混悬液组成的组。
5.根据前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中所述KATP通道开放剂是Kir6.2/SUR1 KATP通道、Kir6.2/SUR2B KATP通道和/或Kir6.1/SUR2B KATP通道上的开放剂。
6.根据前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中所述KATP通道开放剂为Kir6.2/SUR1 KATP通道上的开放剂。
7.根据前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中所述KATP通道开放剂为Kir6.2/SUR1 KATP通道上的选择性开放剂。
8.根据前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中所述KATP通道开放剂选自由吡那地尔；色满卡林；二氮嗪；BPDZ 44；BPDZ49；BPDZ 62；BPDZ 73；BPDZ 79；BPDZ 83；BPDZ 109；BPDZ154；BPDZ 216(＝NNC 55-9216)；NN414；NNC 55-0118；NNC55-0462；MCC-134；losimendan；SR 47063和WAY 135201组成的组。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中所述KATP通道开放剂选自由二氮嗪；BPDZ 44；BPDZ 62；BPDZ 73；BPDZ 154；BPDZ 216(＝NNC 55-9216)；NN414；NNC 55-0118；NNC 55-0462和MCC-134组成的组。
10.根据前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中所述CB1拮抗剂为SR 147778或其中所述CB1拮抗剂选自在下列文献所述的那些拮抗剂：US 5,624,941、US 6,344,474、US 6,509,367、WO 01/032663、WO 01/070700、WO 03/007887、WO 03/015700、WO 03/026647、WO 03/026648、WO 03/027076、WO 03/040107、WO 03/051850、WO 03/051851、WO 03/063781、WO 03/077847、WO 03/078413、WO 03/082190、WO 03/082191、WO 03/082256、WO 03/082833、WO 03/084930、WO 03/084943、WO 03/086288、WO 03/087037、WO 03/088968、WO 04/012671、WO 04/013120、WO 04/026301、WO 04/052864、WO 04/060888、WO 04/060870、WO 058727、WO04/058255或WO 05/007628。
11.根据前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中所述CB1拮抗剂为式I的化合物、其前体药物、其互变体或其药学上可接受的盐，
其中
R和R1相同或不同并且表示苯基、噻吩基或吡啶基，这些基团可以被1、2或3个取代基Y取代，取代基Y可以相同或不同；或者R和/或R1表示萘基；
R2表示氢、羟基、C1-3-烷氧基、乙酰氧基或丙酰氧基；
Y表示C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、一-或二烷基(C1-2)-氨基、一-或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺酰基、二甲基磺酰氨基、C1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨甲酰基、氨磺酰基或乙酰基；
Aa表示基团(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)之一：
其中
R4表示乙酰氨基或二甲氨基或2，2，2-三氟乙基或苯基或吡啶基，并且
R5表示氢；或
R4和R5彼此独立地表示氢或C1-8有支链或无支链的烷基或C3-8环烷基；
R6表示氢或C1-3无支链的烷基；
Bb表示磺酰基或羰基；
R3表示苄基、苯基、噻吩基或吡啶基，这些基团可以被1、2或3个取代基Y取代，取代基Y可以相同或不同，或R3表示C1-8有支链或无支链的烷基或C3-8环烷基，或R3表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或萘基。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中在式I的化合物中，R为基团4-氯苯基，R1为苯基，R2为氢，Aa为基团(i)，其中R4为氢且R5为甲基，Bb为磺酰基，并且R3表示4-氯苯基，及其盐。
13.根据权利要求11的药物组合物，其中式I的化合物为左旋对映体。
14.根据权利要求11的药物组合物，其中式I的化合物选自由下列化合物组成的组：
(S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5-二氢-N′-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
(-)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-N-甲基-4-苯基-N′-(1-哌啶基磺酰基)-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；和
(-)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-N-甲基-N′-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺。
15.根据前述权利要求中任意一项的药物组合物，它包含具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物选自由下列化合物组成的组：
(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-(1，1-二甲基庚基)-2-[(1R，2R，5R)-5-羟基-2-(3-羟基丙基)环己基]-苯酚；
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N′-(氮杂环庚烷-1-基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
(2S)-1-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-3-(3，4-二氯-苯基)-1-氧代丙-2-胺；
3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
(2S)-1-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-1-氧代丙-2-胺；
2-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]-5-乙基-4，5-二氢-1，3-唑；
3-(4-氯苯基)-N-[2-(二乙氨基)乙基]-N′-[(二乙氨基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-N′-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-{[异丙基(甲基)氨基]磺酰基}-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺；
5-(4-溴苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-腈；
8-氯-1-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1，4，5，6-四氢苯并[6，7]环庚[1，2-c]吡唑-3-甲酰胺；
3-(4-氯苯基)-N′-[(二乙氨基)磺酰基]-4-羟基-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-[(二乙氨基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳酰亚氨基硫代氧酸甲酯；
1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]-氮杂环丁烷；
5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-3-[(Z)-2-(3，5-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)乙烯基]-4-甲基-1H-吡唑；
4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1，3-噻唑-2-甲酰胺；
2-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物；
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1，3-噻唑-2-甲酰胺；
1-(4-溴苯基)-N-环己基-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-戊基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-吡咯烷-1-基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；
3-(4-氯苯基)-N′-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
3-(4-氯苯基)-N′-[(二甲氨基)磺酰基]-N-(2-氟乙基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-吗啉-4-基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；
3-(4-氯苯基)-4-(3-氟苯基)-N-甲基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-(吗啉-4-基磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
4-(4-氯苯基)-N-环己基-5-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；
5-(4-氯苯基)-N-环己基-4-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N，N-二乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-4-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
1-(4-氯苯基)-5-苯基-N-哌啶-1-基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲亚胺酰胺；
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(4-羟基环己基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-氮杂环庚烷-1-基-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
2-(2，5-二氯苯基)-5-乙基-1-苯基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-环己基-2-(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-乙基-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-甲基-5-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲亚胺酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-环己基-5-乙基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-5-乙基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-4-甲酰胺；
2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-哌啶-1-基-1-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
1-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-N′-(吗啉-4-基磺酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲亚胺酰胺；
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(氟甲基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(羟基甲基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-(2-氟乙基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-环己基-2-(2，4-二氯苯基)-5-(甲硫基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(甲基磺酰基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(甲基亚磺酰基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-吡啶-3-基-N′-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
5-(4-氯苯基)-4-(2，5-二氯苯基)-1-甲基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-2-甲酰胺；
2-(2-氯苯基)-1-(5-氯吡啶-2-基)-5-乙基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-5-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；
3-(4-氯苯基)-N′-[(二甲氨基)磺酰基]-4-(3-氟苯基)-N-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(3-氟苯基)-N-甲氧基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
N-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-甲酰胺；
1-(4-溴苯基)-5-氯-2-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
2-[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-基]己-2-醇；
(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-(哌啶-1-基磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
N-1-金刚烷基-5-戊基-4-苯基-1，3-噻唑-2-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-1-金刚烷基-4-戊基-5-苯基-1，3-噻唑-2-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-戊基-1H-咪唑；
3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(乙硫基)-N-哌啶-1-基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺；
及其混合物。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物为(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺。
18.根据权利要求15的药物组合物，其中具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物为式II的化合物：
19.至少一种KATP通道开放剂联合至少一种CB1拮抗剂在制备用于预防、治疗和/或抑制肥胖的药物中的应用。
20.根据权利要求19的应用，其中使用具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物。
21.至少一种KATP通道开放剂联合至少一种CB1拮抗剂在制备用于预防、治疗糖尿病、延缓其发展、延缓其发作和/或抑制该病的药物中的应用。
22.根据权利要求21的应用，进一步包括使用胰岛素作为第三种附加的成分。
23.根据权利要求21或22中任意一项的应用，用于不依赖于体重减轻地预防、治疗I型糖尿病、延缓其发展、延缓其发作和/或抑制该病。
24.根据权利要求21和/或22中任意一项的应用，用于不依赖于体重减轻地预防、治疗II型糖尿病、延缓其发展、延缓其发作和/或抑制该病。
25.根据权利要求21至24中任意一项的应用，其中使用具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物。
26.至少一种KATP通道开放剂联合至少一种CB1拮抗剂在制备用于预防或治疗哺乳动物和人的代谢综合征和/或X综合征或延缓其发展或延缓其发作的药物中的应用。
27.根据权利要求26的应用，其中使用具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物。
28.根据权利要求26或27中任意一项的应用，其中代谢综合征和/或X综合征包含选自由高血压，特别是动脉高血压；抗胰岛素性，特别是II型糖尿病；葡萄糖耐受不良；异常脂蛋白血，特别为伴随有与降低的HDL-胆固醇发生的异常脂蛋白血的高三酸甘油酯血症和高尿酸血症组成的组障碍或疾病。
29.治疗、预防和/或抑制哺乳动物和人的肥胖、X综合征和/或代谢综合征的方法，它包括对有此需要的受试者给予有效量的至少一种KATP通道开放剂联合至少一种CB1拮抗剂。
30.根据权利要求29的方法，其中治疗确定为肥胖的受试者以便延缓或预防X综合征和/或代谢综合征的发作或恶化。
31.根据权利要求29的方法，其中治疗确定为肥胖的受试者以便延缓或预防II型糖尿病和/或抗胰岛素性发作或恶化。
32.根据权利要求29至31中任意一项的方法，其中同时、逐步(单独)或以物理组合的方式给予KATP通道开放剂和CB1拮抗剂。
33.根据权利要求29至32中任意一项的方法，其中以固定的组合同时给予KATP通道开放剂和CB1拮抗剂。
34.根据权利要求29至33中任意一项的方法，其中使用具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物。
35.治疗哺乳动物和人的II型糖尿病和/或抗胰岛素性的方法，它包括对有此需要的受试者给予有效量的至少一种KATP通道开放剂与至少一种CB1拮抗剂的联合用药。
36.根据权利要求35的方法，其中治疗没有伴随肥胖的受试者。
37.根据权利要求35和/或36中任意一项的方法，它进一步包括根据需要对受试者给予胰岛素替代疗法。
38.根据权利要求35至37中任意一项的方法，其中同时、逐步段(单独)或以物理组合的方式给予KATP通道开放剂和CB1拮抗剂。
39.根据权利要求35至38中任意一项的方法，其中以固定的组合同时给予KATP通道开放剂和CB1拮抗剂。
40.根据权利要求35至39中任意一项的方法，其中使用具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物。
41.治疗、预防受试者糖尿病、延缓其发展、延缓其发作和/或抑制该病的方法，它包括对有此需要的受试者给予有效量的至少一种KATP通道开放剂联合至少一种CB1拮抗剂。
42.根据权利要求41的方法，其中用胰岛素作为第三种附加的成分进一步治疗受试者。
43.根据权利要求41和/或42中任意一项的方法，其中以不依赖于体重减轻的方式治疗具有I型糖尿病的肥胖或非肥胖受试者。
44.根据权利要求41和/或42中任意一项的方法，其中以不依赖于体重减轻的方式治疗具有II型糖尿病的肥胖或非肥胖受试者。
45.根据权利要求41至44中任意一项的方法，其中同时、逐步(单独)或以物理组合的方式给予KATP通道开放剂和CB1拮抗剂。
46.根据权利要求41至45中任意一项的方法，其中以固定的组合同时给予KATP通道开放剂和CB1拮抗剂。
47.根据权利要求41至46中任意一项的方法，其中使用具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物。
48.包含至少两种单独容器的药剂盒，其中每种单独的容器包含至少一种药物剂型，其中所述的药物剂型供组合使用，该药剂盒包含：
i)在第一种单独容器内，包含至少一种KATP通道开放剂的药物剂型；和
ii)在第二种单独容器内，包含至少一种CB1拮抗剂的药物剂型。
49.药剂盒，在单个容器内包含至少一种药物剂型，该药物剂型供组合使用，并且包含具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的起双重作用的化合物。
50.根据权利要求48的药剂盒，它包含至少一种CB1拮抗化合物联合至少一种KATP通道开放剂，优选该CB1拮抗化合物具有如根据权利要求10中定义的式(I)，或其前体药物、互变体或盐，其适合于同时、单独或逐步给药。
51.根据权利要求48和/或50中任意一项的药剂盒，它进一步包含插页，该插页说明可以将至少一种CB1拮抗剂与至少一种KATP通道开放剂同时、逐步(单独)联合给药或以物理组合的方式联合给药。
52.用于分离具有合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的化合物的筛选方法，它包括在适合于鉴定具有KATP通道开放活性的化合物的试验模型和适合于鉴定具有CB1拮抗特性的化合物的试验模型中平行或依任一次序测试候选化合物，并且选择在两种试验模型中均被发现具有活性的化合物。
53.治疗、预防哺乳动物和人的肥胖、X综合征和/或代谢综合征和/或糖尿病、延缓其发展、延缓其发作或抑制这些疾病的方法，它包括鉴定表现出合并的KATP通道开放和CB1拮抗特性的化合物，并且以有效治疗或抑制肥胖、X综合征和/或代谢综合征和/或糖尿病的量对所述哺乳动物或人给予所述的化合物。
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