CN1835755A - Gsk－3抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过向人或动物受试对象施用嘧啶和吡啶衍生物来治疗或预防骨损失的方法，含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物与单独使用或和其它药学活性制剂组合使用的组合物的用途，其中所述衍生物能抑制糖原合成酶激酶3(GSK3)的活性。

Description

GSK-3抑制剂及其用途
                     相关申请的交叉参考
本申请要求2003年8月13日提交的美国专利申请号60/494,859的权益。以上临时申请的内容全文纳入作为参考并且出于所有目的如同全部列于文中一样。
                           发明背景
1.技术领域
本发明涉及通过向人或动物受试对象施用抑制糖原合成酶激酶3(GSK3)活性的嘧啶和吡啶衍生物来治疗或预防骨损失的方法。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物与组合物的单独使用或与其它药学活性试剂组合使用在促进骨形成中的用途。
2.现有技术
                           参考文献
以下文献出版物引用于在此部分。所有已鉴定的出版物全文纳入作为参考，每个单独的出版物也特异并独立地全文纳入作为参考。
A.Asakura，M.Komaki，M.Rudnicki，Differentiation 68，245-53(2001)。
A.I.Caplan，S.P.Bruder，Trends.Mol.Med.7，259-64(2001)。
M.E.Nuttall，J.M.Gimble，Bone 27，177-84(2000)。
J.L.Kirkland，T.Tchkonia，T.Pirtskhalava，J.Han，I.Karagiannides，Exp.Gerontol.37，757-67(2002)。
S.E.Ross等，Science 289，950-953(2000)。
C.N.Bennett等，J.Biol.Chem.277，30998-1004(2002)。
R.T.Moon，B.Bowerman，M.Boutros，N.Perrimon，Science 296，1644-6(2002)。
X.He，Dev.Cell 4，791-7(2003)。
E.Smith，G.A.Coetzee，B.Frenkel，J.Biol.Chem.，277：20，18191-18197页(2002)。
B.B.Kahn，J.S.Flier，J.Clin.Invest.106，473-481(2000)。
J.M.Taylor-Jones等，Mech.Ageing Dev.123，649-61(2002)。
G.K.Pavlath等，Dev.Dyn.212，495-508(1998)。
B.B.Lowell，B.M.Spiegelman，Nature 404，652-60(2000)。
S.Enerback等，Nature 387，90-4(1997)。
S.A.Thomas，R.D.Pahniter，Nature 387，94-7(1997)。
J.Moitra等，Genes Dev.12，3168-3181(1998)。
I.Shimomura等，Genes & Devel.12，3182-3194(1998)。
E.D.Rosen，C.J.Walkey，P.Puigserver，B.M.Spiegelman，Genes Dev.14，1293-307(2000)。
G.Bain，T.Muller，X.Wang，J.Papkoff，Biochem.Biophys.Res.Commun.301，84-91(2003)。
Y.Gong等，Cell 107，513-23(2001)。
L.M.Boyden等，N.Engl.J Med.346，1513-21(2002)。
S.Takeda等，Cell 111，305-17(2002)。
K.D.Hankenson等，J.Bone Miner.Res.15，851-62(2000)。
O.A.MacDougald，C.-S.Hwang，H.Fan，M.D.Lane，Proc.Natl.Acad.Sci.美国，92，9034-9037(1995)。
K.D.Hankenson，P.Bornstein，J Bone Miner.Res.17，415-25(2002)。
W.J.Boyle，W.S.Simonet，D.L.Lacey，Nature，423，337-342页(2003)。
骨的更新或改造是骨组织中时刻发生的过程，其涉及分别由造血细胞衍生的成骨细胞和破骨细胞实现的骨形成与骨吸收。打破这种平衡化有利于骨吸收和破骨活性会涉及许多疾病，包括骨质减少、骨质疏松、甾体诱导的骨质疏松、牙周疾病、风湿性关节炎和佩吉特病。用于治疗这些疾病的常规药物是抗吸收药物，包括肽降钙素和二磷酸阿来屈酯(bisphosphatealendronate)、氯屈膦酸钠(clodronate)、羟乙磷酸盐(etidronate)、帕米膦酸钠(pamidronate)、替鲁膦酸盐(tiludronate)和利塞膦酸盐(risedronate)。然而，促进骨生成或骨形成的有效药物依然缺乏。直接刺激骨形成的潜在药物现处于临床试验。特立帕肽，一种甲状旁腺激素重组体是唯一具有原骨形成机制的药物，其作用已证明可用于治疗骨质疏松。成骨促进药物特别可用于由于肿瘤或癌症导致的急性骨损失的疾病中促使骨形成。
成骨作用依赖于间充质祖细胞。这些细胞不仅可分化为成骨细胞，也可分化为脂肪细胞、肌细胞(myocte)和其它细胞类型(Asakura等，2001和Caplan等，2001)。Wnt是调节许多细胞现象的分泌信号蛋白，包括发育过程。体内和体外的脂肪形成与分化成其它谱系之间存在相反关系，例如骨或肌肉的损失与那些组织中脂肪细胞的数量增加有关(Nuttall等，2000和Kirkland等，2002)。一种强有力的控制多功能间充质祖细胞的细胞命运的调节剂是能在体外抑制脂肪形成的Wntl0b(Ross等，2000和Bennet等，2002)。在规范的信号途径中，分泌的Wnt通过卷曲受体和LRP共受体来抑制糖原合成酶激酶3、稳定β-联蛋白并影响T-细胞因子TCF/淋巴-增强因子LEF转录因子的活性(Moon等，2002和He 2003)。典型Wnt信号的激活抑制脂肪细胞转换，在前成脂肪细胞中抑制Wnt信号导致脂肪自发形成。最好的内源性Wnt抑制剂的候选者是阻断脂肪细胞转换并在前体细胞而非脂肪细胞中表达的Wntl0b。披露于WO 99/65897的GSK3抑制剂CHIR99021，6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-腈发现可通过激活Wnt、然后阻断脂肪细胞转换在体外3T3-L1前成脂肪细胞中模拟Wnt信号(Bennett等，2002)。
对糖皮质激素甾体在促进甾体诱导的骨质疏松中的作用的研究表明激酶GSK3β通过激活GSK3β来破坏成骨细胞循环从而在该疾病中起关键作用(Smith等，2002)。GSK3也是已知的糖原合成酶激酶3，已鉴定了两种同种型，α和β的丝氨酸/苏氨酸激酶。由于GSK3β自身参与了影响广泛细胞功能的Wnt和生长因子途径，糖皮质激素对GSK施加影响的机制和特异性途径尚不清楚，所述细胞功能包括蛋白质合成、细胞增殖、细胞分化和针对免疫强化的凋亡。
                          附图简述
参考以下的总结和详述并结合附图可更容易地理解以上本发明的各方面及其优点。
图1A.增加小梁骨和成骨作用。按所述(Hankenson等，2000)进行野生型和FABP4-WntlOb小鼠的股骨的微机化断层显影(上面一幅)。加亮有框区域的干骺端小梁的三维重建(下面一幅)。
图1B.诱导多潜能ST2细胞进行所述的成骨作用(Hankenson和Bornstein 2002)。在0天和第2天，用DMSO(对照)或3μM CHIR990216-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-腈(Chiron Corporation，Emeryville，CA)处理细胞。在第10天，用矿化作用的Alizarin Red-S对细胞染色。
                            发明概述
本发明提供治疗或预防人或动物受试对象骨损失的组合物和方法。本发明的一个方面是提供式(I)所示的化合物：
其中：
W是任选取代的碳或氮；
X和Y独立选自氮、氧和任选取代的碳；
A是任选取代的芳基或杂芳基；
R1、R2、R3和R4独立选自氢、羟基和任选取代的低级烷基、环状的低级烷基(cycloloweralkyl)、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基；R′1、R′2、R′3和R′4独立地选自氢和任选取代的低级烷基；
R5和R7独立选自氢、卤素和任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、环亚氨基、杂环亚氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂联芳基、杂环烷基和芳基亚磺酰氨基；
R6选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、氰基，和取代或未取代的低级烷基、低级烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰氧基(alkylcarbonyloxy)、芳基羰氧基(arylcarbonyloxy)、芳烷基羰氧基(aralkylcarbonyloxy)、杂芳基羰氧基(heteroarylcarbonyloxy)、杂芳烷基羰氧基(heteroaralkylcarbonyloxy)、烷基氨基羰氧基(alkylaminocarbonyloxy)、芳基氨基羰氧基(arylaminocarbonyloxy)、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、环酰氨基、环硫代酰氨基(cyclothioamido)、环脒基、杂环脒基、环亚氨基、杂环亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环基(heterocyclo)、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基；或
其药学上可接受的盐，其立体异构体、其互变异构体、其水合物或其溶剂化物。
本发明的一些实施方案提供了式(IV)和(V)所示化合物：
Figure A20048002316100111
Figure A20048002316100121
其中X、R1-R6、和R8-R14具有上述意义，R15选自氢、硝基、氰基，氨基、烷基、卤素、卤代低级烷基、烷基氧羰基(alkyloxycarbonyl)、氨基羰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基，或其药学上可接受的盐，其立体异构体、其互变异构体、其水合物或其溶剂化物。
本发明另一方面提供了治疗或预防人或动物受试对象骨损失的方法，所述方法包括向人或动物受试对象施用本文披露的化合物，包括化合物(VI)，或其药学上可接受的盐，其立体异构体、其互变异构体、其水合物或其溶剂化物，其中化合物(VI)是6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-腈并具有下式：
施用本发明的化合物来治疗或预防的骨损失包括(但不限于)与以下相关的骨损失：骨质减少、骨质疏松、药物治疗、绝经后骨损失、老化、废用、节食、风湿病、风湿性关节炎、佩吉特病、牙周疾病、癌症、癌症治疗或骨折。在作为药物治疗方案一部分的甾体施用期间或在癌症治疗期间使用细胞毒性药物引起的骨损失也可通过施用本发明的化合物来治疗或预防。涉及本发明考虑的骨损失的癌症和癌症治疗包括多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌或肺癌。
本发明还提供通过向人或动物受试对象施用式(I)、(IV)、(V)或(VI)所示的本发明化合物或其药学上可接受的盐，其立体异构体、其互变异构体、其水合物或其溶剂化物来增加或促进骨形成或骨生长的方法。
本发明还提供通过向人或动物受试对象施用式(I)、(IV)、(V)或(VI)所示化合物或其药学上可接受的盐，其立体异构体、其互变异构体、其水合物或其溶剂化物来治愈骨折的方法。任何骨折，包括髋部或脊柱骨折，可通过施用本文披露的化合物来治疗。
本发明也提供治疗或预防人或动物受试对象的骨损失的方法，所述方法包括向人或动物受试对象施用至少结合了一种用于治疗或预防骨损失的其它药物的式(I)、(IV)、(V)或(VI)所示化合物或其药学上可接受的盐，其立体异构体、其互变异构体、其水合物或其溶剂化物。
本发明还提供含有式(I)、(IV)、(V)或(VI)所示化合物或其药学上可接受的盐，其立体异构体、其互变异构体、其水合物或其溶剂化物和至少一种用于治疗或预防骨损失的其它药物的组合物。
本文提供的用于该方法和组合物中的其它药物包括雌激素、钙、抗吸收药物、雷洛昔芬(raloxifene)、降钙素、阿来屈酯、氯屈膦酸钠、羟乙磷酸盐、帕米膦酸钠、伊班膦酸盐(ibandronate)、唑来酸(zoledronic acid)、利塞膦酸盐(risedronate)和替鲁膦酸盐(tiludronate)。也包括成骨促进药物，例如甲状旁腺激素或重组或合成甲状旁腺激素。
本发明也提供式(I)、(IV)、(V)或(VI)所示化合物或其药学上可接受的盐，其立体异构体、其互变异构体、其水合物或其溶剂化物在生产用于治疗或预防骨损失的药物中的用途。
本发明的方法、化合物和组合物可单独使用，或结合用于预防或治疗GSK3活性介导疾病的其它药学活性的药物，例如用于治疗糖尿病、早老性痴呆和其它神经变性疾病、肥胖、动脉粥样硬化心血管疾病、原发性高血压、多囊卵巢综合征、X综合症、局部缺血、特别是脑部缺血、外伤性脑损伤、双相性精神障碍、免疫缺陷或癌症。
                             发明详述
本发明提供用于治疗或预防人或动物受试对象骨损失的、抑制糖原合成酶激酶3(GSK3)活性的化合物、组合物和方法。本发明的一个方面是提供式(I)所示的化合物：
其中：
W是任选取代的碳或氮；
X和Y独立选自氮、氧和任选取代的碳；
A是任选取代的芳基或杂芳基；
R1、R2、R3和R4独立选自氢、羟基和任选取代的低级烷基、环状的低级烷基(cycloloweralkyl)、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基；R′1、R′2、R′3和R′4独立地选自氢和任选取代的低级烷基；
R5和R7独立选自氢、卤素和任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环亚氨基、杂环亚氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂联芳基、杂环烷基和芳基亚磺酰氨基；
R6选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、氰基，和取代或未取代的低级烷基、低级烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰氧基(alkylcarbonyloxy)、芳基羰氧基(arylcarbonyloxy)、芳烷基羰氧基(aralkylcarbonyloxy)、烷基氨基羰氧基(alkylaminocarbonyloxy)、芳基氨基羰氧基(arylaminocarbonyloxy)、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、环酰氨基、环硫代酰氨基(cyclothioamido)、环脒基、杂环脒基、环亚氨基、杂环亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环基(heterocyclo)、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基；或
其药学上可接受的盐，其立体异构体、其互变异构体、其水合物或其溶剂化物。
目前。在一个本发明的优选实施方案中，X和Y中至少有一个是氮。该组中代表性的化合物包括那些其中X和Y中有一个是氮并且另一个是氧或任选取代的碳。优选X和Y均是氮。
组分A可是具有3到10个碳环原子的芳环和任选1个或更多个环杂原子。因此，在一个实施方案中，A可是任选取代的碳环芳基。或者，A是任选取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基，它们可用至少一个且不多于3个取代基团取代。代表性的取代基团可独立地选自，例如硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、脒基、氧杂脒基(oxamidino)、烷氧基脒基、亚脒基(imidino)、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷基氨基低级烷氧基、低级烷基羰基、低级芳烷基羰基、低级杂芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基和氰基烷基。
在本发明的一些实施方案中，A如下式所示：
Figure A20048002316100151
其中R8和R9独立选自：氢、硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、脒基、氧杂脒基、烷氧基脒基、亚脒基(imidino)、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷基氨基低级烷氧基、低级烷基羰基、低级芳烷基羰基、低级杂芳烷基羰基、烷硫基、芳基和芳烷基。A最优选是选自硝基吡啶基、氨基硝基吡啶基、氰基吡啶基、氰基噻唑基、氨基氰基吡啶基、三氟甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基硝基吡啶基、甲氧基氰基吡啶基和硝基噻唑基。
在本发明的其它实施方案中，R1、R2、R3和R4中的至少一个可是氢，或是选自以下的未取代或取代的低级烷基：卤代低级烷基、杂环氨基烷基(heterocycloaminoalkyl)和低级烷基氨基低级烷基；或低级烷基氨基低级烷基。当前本发明优选的实施方案包括的化合物是，其中R1、R2和R3是氢，R4选自氢、甲基、乙基、氨乙基、二甲基氨乙基、吡啶基乙基、哌啶基、吡咯烷基乙基、哌嗪基乙基和吗啉基乙基。
本发明的其它实施方案包括式(I)所示的化合物，其中R5和R7中至少一个选自取代和未取代的芳基、杂芳基和联芳基。在一些实施方案中，R5和R7中至少一个是式(III)所示的取代和未取代的部分：
Figure A20048002316100161
其中R10、R11、R12、R13和R14独立地选自氢、硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、羧基、羟基，和任选取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、氨基烷基、烷基氨基、烷硫基、烷基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、氨基芳烷基、低级烷基氨基烷基、芳基、杂芳基、环杂烷基、芳烷基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、芳基羰氧基烷基(arylcarbonyloxyalkyl)、烷基羰氧基烷基(alkylcarbonyloxyalkyl)、杂芳基羰氧基烷基(heteroarylcarbonyloxyalkyl)、芳烷基羰氧基烷基(arakylcarbonyloxyalkyl)和杂芳烷基羰氧基烷基(heteroarakylcarbonyloxyalkyl)。
在一些实施方案中，本发明提供的化合物是：其中R10、R11、R13和R14是氢，R12选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基和氰基；R11、R13和R14是氢，R10和R12独立地选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基和氰基；R10、R11、R13和R14是氢，R12是杂芳基；R10、R11、R13和R14是氢，R12是杂环烷基；和其中R10、R11、R12、R13和R14中至少一个是卤素，而R10、R11、R12、R13和R14中剩余的是氢。R5和R7中至少一个优选选自二氯苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、氯氟苯基(chlorofluorophenyl)、溴氯苯基(bromochlorophenyl)、乙基苯基、甲基氯苯基(methylchlorophenyl)、咪唑基苯基、氰基苯基、吗啉基苯基和氰基氯苯基(cyanochlorophenyl).
在本发明的其它代表性实施方案中，式(I)所示R6可是取代的烷基，例如芳烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基芳烷基、羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基烷基和芳基氨基烷基；取代的氨基，例如烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基烷基氨基、芳基羰基氨基、烷硫基羰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基和杂芳烷基羰基氨基；或取代的羰基，例如取代或未取代的氨基羰基、烷基氧羰基、芳基氧羰基、芳烷基氧羰基和烷基氨基烷基氧羰基。在其它实施方案中，R6可选自脒基、胍基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、环氨基、杂环氨基、环硫代氨基和杂环低级烷基。在还有其它的实施方案中，R6可是芳基或杂芳基，例如取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、吡咯烷基吡啶基、苯并噻唑基、苯并吡啶基、苯并三唑基和苯并咪唑基。
本文使用的杂环基团例如包括以下所示的(其中取代基团和其它以下所示的取代基团的连接位置通过左上键)。有机和医药领域的普通技术人员应该明白，这些杂环基团还可进一步取代并可连接于本文披露的物质的各种位置。
Figure A20048002316100181
代表性的杂环基团例如包括以下所示的。有机和医药领域的普通技术人员应该明白，这些杂环基团还可进一步取代并可连接于本文披露的物质的各种位置。
代表性的环亚氨基和杂环亚氨基例如包括以下所示的。有机和医药领域的普通技术人员应该明白，这些环亚氨基和杂环亚氨基还可进一步取代并可连接于本文披露的物质的各种位置。
Figure A20048002316100191
代表性的取代的脒基和杂环脒基例如包括以下所示的。有机和医药领域的普通技术人员应该明白，这些脒基和杂环脒基还可进一步取代并可连接于本文披露的物质的各种位置。
代表性的取代的烷基羰基氨基、烷基氧羰基氨基、氨基烷基氧羰基氨基和芳基羰基氨基例如包括以下所示的。有机和医药领域的普通技术人员应该明白，这些基团还可进一步取代并可连接于本文披露的物质的各种位置。
Figure A20048002316100193
代表性的取代的氨基羰基例如包括以下所示的。有机和医药领域的普通技术人员应该明白，这些杂环基团还可进一步取代并可连接于本文披露的物质的各种位置。
Figure A20048002316100201
代表性的取代的烷氧基羰基例如包括以下所示的。有机和医药领域的普通技术人员应该明白，这些烷氧基羰基还可进一步取代并可连接于本文披露的物质的各种位置。
Figure A20048002316100202
在一些实施方案中，本发明的化合物包括具有以下结构的化合物：
其中X、R1-R6和R8-R14具有上述意义及其药学上可接受的盐。本发明优选的该组的代表性化合物包括，例如[4-(4-咪唑基苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、4-[5-咪唑基-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈、4-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-5-咪唑基嘧啶-4-基]苯甲腈、[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、4-[2-({2-[(5-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基)-7a-氢-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯甲腈、{2-[(6-氨基-5-硝基-(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、6-[2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基吡啶-2-基]氨基}乙基]氨基}吡啶-3-甲腈、[5-苯并三唑基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基)乙基]氨基}-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基)-1-甲醇、[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-1-甲醇、2-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]异吲哚啉-1，3-二酮、[5-氨基-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-吗啉-4-基嘧啶-2-基]胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}{4-(2，4-二氯苯基)-5-[5-(三氟甲基)(1，2，3，4-四唑基)]嘧啶-2-基}胺、1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]-乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]吡咯烷-2，5-二酮、[4-(2，4-二氯苯基)-5-吡唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}-胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-(2，4-二甲基-咪唑基)嘧啶-2-基]{2-[5-硝基(2-吡啶基)氨基]乙基}胺、6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-哌嗪基嘧啶-2-基]胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-乙基苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]胺、1-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基)]乙基}氨基)-嘧啶-5-基]-2-氢吡酮、[5-苯并咪唑基-4-(2，4-二氯苯基)-嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基)氨基)乙基]胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]甲胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-吡啶基)嘧啶-2-基]胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基哌嗪基)嘧啶-2-基]胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲基咪唑基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲基咪唑基)嘧啶-2-基]胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-苯基咪唑基)嘧啶-2-基]胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(2，4-二甲基-咪唑基)嘧啶-2-基]胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基-2-基嘧啶-2-基]{2-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}乙基}胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-哌嗪基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基][2-(二甲氨基)乙基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吗啉-4-甲基哌嗪-2，6-二酮、[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))-氨基]乙基}胺、1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-4-基吡咯烷-2，5-二酮、1-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]-4-甲基哌嗪-2，6-二酮、1-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}-氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-(二甲氨基)吡咯烷-2，5-二酮、{5-咪唑-2-基-4-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基}{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}{4-(2，4-二氯苯基)-5-(1-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基}胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基哌嗪基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-(吗啉-4-基甲基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺、[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}(2-吡咯烷基乙基)胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基](2-吗啉-4-基乙基){2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺、[4-(4-乙基苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、[5-((1E)-1-氮杂-2-吗啉-4-基丙烯-1-基)-4-(2，4-二氯苯基)-嘧啶-2-基]{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、N-[4-(2，4-二氯苯基)-2-({2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)嘧啶-5-基]乙酰胺、[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(6-甲氧基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基嘧啶-2-基]甲氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈、6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]甲氨基}乙基)氨基]-吡啶-3-甲腈、[4-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]甲基{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、6-[(2-{[4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈、[4-(4-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))-氨基]乙基}[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]胺、6-[(2-{[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]氨基}乙基)-氨基]吡啶-3-甲腈、6-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)嘧啶-5-基]-3-吡咯烷[3，4-b]吡啶-5，7-二酮、N-[2-({2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}氨基)-4-(2，4-二氯苯基)-嘧啶-5-基]-2-(甲氨基)乙酰胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]-乙基}[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]胺、6-[(2-{[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]-氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]-乙基}[4-(2-氯-4-氟苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]胺和6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(5-氯-2-氧代氢吡啶基(oxohydropyridyl))嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈。
在一些实施方案中，本发明提供具有以下结构的化合物：
其中X、R1-R6和R8-R14具有上述意义，而R15选自氢、硝基、氰基、氨基、烷基、卤素、卤代低级烷基、烷基氧羰基、氨基羰基、烷基磺酰基、和芳基磺酰基，及其药学上可接受的盐。本发明优选的该组代表性化合物包括，例如[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基(2-吡啶基)]胺、6-[(2-{[6-(2，4-二氯苯基)-5-咪唑基-2-吡啶基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-硝基(2-吡啶基)]胺、{2-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}[6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑基)(2-吡啶基)]胺、6-[(2-{[6-(2，4二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑基)-2-吡啶基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-腈和[4-(4-溴-2-氯苯基)-5-咪唑-2-基嘧啶-2-基]{2-[(5-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}胺。
优选的式(I)所示的化合物是化合物下式所示的化合物(VI)6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈：
本发明的另一方面提供了含有式I所示化合物和药学上可接受的载体的组合物，其中化合物的量可有效地调制所施用至的人或动物受试对象的GSK3活性。
在还有的实施方案中，本发明提供抑制人或动物受试对象的GSK3活性的方法，所述方法包括向人或动物受试对象施用GSK3抑制量的式(I)所示化合物。
本发明还提供在人和动物受试对象中治疗患有GSK-3介导疾病的人或动物受试对象的方法，所述方法包括向人或动物受试对象单独或与其它治疗活性药物组合物施用治疗有效量的上述式(I)所示化合物。
上述使用的以及本文其它地方使用的术语定义如下：
“糖原合成酶激酶3”和“GSK3”在本文可互换使用来表示与人GSK3β氨基酸序列(Genbank登录号L33801)的56和340位之间的氨基酸具有大于60％的序列同源性的任何蛋白。为确定两条氨基酸序列或两条核酸的同源性百分比，出于最佳比较的目的排列对比这些序列(例如，在一条多肽或核酸的序列中可引入空格来与另一条多肽或核酸进行最佳对比)。然后比较位于对应的氨基酸或核苷酸位置的氨基酸残基或核苷酸。当某条序列中的位置被对应另一条序列中的对应位置的相同氨基酸残基或核苷酸占据，则该分子在此位置是同源的(即，本文使用的氨基酸或核酸的“同源性”等价于氨基酸或核酸的“相同性”)。两条序列之间的同源性百分比是序列之间相同位置数目的函数(即，同源性％＝相同位置的数目/位置总数×100)。如Woodgett等所述，Trends Biochem.Sci.，16：177-81(1991)，GSK3最初通过其糖原合成酶的磷酸化作用得到鉴定，该文献引为参考。通过抑制GSK3激酶活性，可抑制或者刺激GSK3活性的下游活性。例如，当抑制GSK3活性时，可激活糖原合成酶，增加糖原生产。也已知GSK3在各种其它环境中可起到激酶作用，例如包括c-jun、β-联蛋白和τ蛋白的磷酸化。应该理解的是，抑制GSK3激酶活性可在各种生物环境中导致各种效应。然而，本发明不受限于任何本发明是如何起作用的机制理论。
“GSK3抑制剂”在本文用于表示GSK3相关的IC50约低于100μM、更常见的是约低于50μM的化合物，该IC50通常在下述GSK3抑制活性的无细胞测定中测量。“IC50”表示将酶(例如，GSK3)活性降低至最大水平的一半时抑制剂的浓度。本发明代表性的化合物均显示具有抗GSK3的抑制活性。本发明的化合物的GSK3IC50在无细胞GSK3激酶测定中优选显示约低于10μM、更优选约低于5μM、还要优选约低于1μM、最优选约低于200nM。
“任选取代”表示用单价或二价基团取代氢。合适的取代基团包括，例如羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、硫代、硫代氨基、脒基、亚脒基(imidino)、氧代、氧代脒基(oxamidino)、甲氧基脒基(methoxamidino)、亚脒基(imidino)、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基等。
这些取代基团自身可被取代。取代基上被取代的基团可是羧基、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代酰氨基、-SO3H、-SO2R或环烷基，其中R通常是氢、羟基或低级烷基。
当有取代的取代基含有直链基团时，取代可发生在链内(例如，2-羟丙基、2-氨基丁基)或位于链的末端(例如，2-羟乙基、3-氰基丙基等)。有取代的取代基可是共价结合的碳或杂原子的直链、支链或环形排列。
本文使用的“低级烷基”表示被取代或未取代的含有1到10个碳原子的支链或直链烷基，例如用一个或多个卤素、羟基或其它基团，如甲基、乙基、丙基异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、三氟甲基、五氟乙基等取代。
“亚烷基”表示具有1到20个碳原子的二价直链或支链饱和脂肪族基团。用于本发明化合物中的亚烷基通常是在其骨架中具有1到约6个碳原子的低级亚烷基。本文的“链烯基”表示具有一个或多个双键和2到20个碳原子的直链、支链或环形基团。本文的“炔基”表示具有一个或多个三键和2到20个碳原子的直链、支链或环形基团。
本文使用的“低级烷氧基”表示RO-，其中R是低级烷基。低级烷氧基的代表性例子包括甲氧基、乙氧基、叔-丁氧基、三氟甲氧基等。
“环烷基”表示单环或多环、杂环或碳环烷基取代基。环烷基取代基通常具有3到8个骨架(即，环)原子，其中每个骨架原子是碳或杂原子。文治使用的术语“杂环烷基”表示在环结构上具有1到5，更常见是1到4个杂原子的环烷基取代基。用于本发明化合物中的合适的杂原子是氮、氧和硫。代表性杂环烷基部分包括，例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基(piperadinyl)等。碳环烷基是环原子为碳的环烷基。当本文使用的术语“多环的”与环烷基取代基联用时，该术语表示稠合与非稠合的烷基环结构。
本文的术语“卤素”表示卤素基团、例如氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”表示用一个或多个卤素原子取代的烷基。术语“卤代低级烷基”表示用一个或多个卤素原子取代的低级烷基。术语“卤代烷氧基”表示用一个或多个卤素原子取代的烷氧基。术语“卤代低级烷氧基”表示用一个或多个卤素原子取代的低级烷氧基。
“芳基”表示具有3到14个骨架碳或杂原子的单环或多环杂原子基团，并且同时含有碳环芳基和杂环芳基。碳环芳基是所有芳环上的环原子芳基均是碳的芳基。本文的术语“杂芳基”表示在芳环中具有1到4个杂原子作为环原子，而余下的环原子是碳原子的芳基。当本文使用的术语“多环的”与芳基取代基联用时，该术语表示稠合与非稠合的环结构，其中至少一个环结构是芳环，例如具有和苯基稠合的杂环结构的苯并间二氧杂环戊烯基，即，
Figure A20048002316100271
萘基等。本发明化合物中用作取代基的示范性芳基部分包括苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、氧杂二唑基、四唑基、哌嗪基、三唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基等。
“芳烷基”表示用芳基取代的烷基。用于本发明化合物中的芳烷基通常在芳烷基的烷基部分中具有1到6个碳原子。用于本发明化合物中的合适的芳烷基包括，例苄基、吡啶甲基等。
本文的术语“氨基”表示-NH2基团。本文的术语“烷基氨基”表示-NRR′基团，其中R和R′各自独立地选自氢或低级烷基。本文的术语“芳基氨基”表示-NRR′基团，其中R是芳基，R′是氢、低级烷基或芳基。本文的术语“芳烷基氨基”表示-NRR′基团，其中R是低级芳烷基，R′是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基。
本文的术语“芳基环烷基氨基”表示芳基-环烷基-NH-基团，其中环烷基环烷基是二价环烷基。环烷基通常具有3到6个骨架原子，其中任选具有1到约4个杂原子。术语“氨基烷基”表示用氨基末端取代的烷基。
术语“烷氧基烷基”表示alk1-O-alk2，其中alk1是亚烷基或链烯基，alk2是烷基或链烯基。术语“低级烷氧基烷基”表示alk1是低级亚烷基或低级链烯基，alk2是低级烷基或低级链烯基的烷氧基烷基。术语“芳氧基烷基”表示亚烷基-O-芳基基团。术语“芳烷基氧烷基”表示亚烷基-O-芳烷基基团，其中芳烷基是低级芳烷基。
本文的术语“烷氧基烷基氨基”表示-NR-(烷氧基烷基)基团，其中R通常是氢、低级芳烷基或低级烷基。本文的术语“氨基低级烷氧基烷基”表示烷氧基烷基是低级烷氧基烷基的氨基烷氧基烷基。
本文的术语“氨基羰基”表示-C(O)-NH2基团。本文的术语“取代的氨基羰基”表示-C(O)-NRR′基团，其中R是低级烷基，R’是氢或低级烷基。文中术语“芳基氨基羰基”表示-C(O)-NRR′基团，其中R是芳基，R’是氢、低级烷基或芳基。文中“芳烷基氨基羰基”表示-C(O)-NRR′基团，其中R是低级芳烷基，R’是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基。
文中“氨基磺酰基”表示-S(O)2-NH2基团。“取代的氨基磺酰基”表示-S(O)2-NRR′基团，其中R是低级烷基，R′是氢或低级烷基。本文的术语“芳烷基氨基磺酰基芳基”表示-芳基-S(O)2-NH-芳烷基基团，其中芳烷基是低级芳烷基。
“羰基”表示二价基团-C(O)-。
“羰氧基”通常表示-C(O)-O-基团。这种基团包括酯、-C(O)-O-R，其中R是低级烷基、环烷基、芳基或低级芳烷基。本文的术语“羰氧基环烷基”通常同时表示“羰氧基碳环烷基”和“羰氧基杂环烷基”，即，其中R分别是是碳环烷基或杂环烷基。本文的术语“芳基羰氧基”表示-C(O)-O-芳基基团，其中芳基是单环或多环、碳环或杂环芳基。本文的术语“芳烷基羰氧基”表示-C(O)-O-芳烷基基团，其中芳烷基是低级芳烷基。
本文的术语“磺酰基”表示-SO2-基团。“烷基磺酰基”表示-SO2R-的结构，其中R是烷基。用于本发明化合物的烷基磺酰基通常是在其骨架结构中具有1到6个碳原子的低级烷基磺酰基。因此，用于本发明化合物的烷基磺酰基通常包括，例如甲基磺酰基(即，其中R是甲基)、乙基磺酰基(即，其中R是乙基)、丙基磺酰基(即，其中R是丙基)等。本文的术语“芳基磺酰基”表示-SO2-芳基基团。本文的术语“芳烷基磺酰基”表示-SO2-芳烷基基团，其中芳烷基是低级芳烷基。本文的术语“亚磺酰氨基”表示-SO2NH2。
本文使用的术语“羰基氨基”表示二价基团-NH-C(O)-，其中羰基氨基的酰胺氮的氢原子可为低级烷基、芳基或低级芳烷基所取代。这种基团包括，例如氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R)和酰胺-NH-C(O)-O-R，其中R是直链或支链低级烷基、环烷基或芳基或低级芳烷基。术语“低级烷基羰基氨基”表示烷基羰基氨基，其中R是在其骨架结构中具有1到约6个碳原子的低级烷基。术语“芳基羰基氨基”表示-NH-C(O)-R基团，其中R是芳基。类似地，术语“芳烷基羰基氨基”表示羰基氨基，其中R是低级芳烷基。
本文使用的术语“胍基”表示衍生自胍，H2N-C(＝NH)-NH2的部分。这种部分包括结合于带有正式双键的氮原子(胍的“2”位置，例如二氨基甲基烯氨基，(H2N)2C＝NH-)和结合于带有正式单键的各个氮原子的(胍的“1”和/或“3”位置，例如，H2N-C(＝NH)-NH-)。任何氮原子的氢原子可用合适的取代基取代，例如低级烷基、芳基或低级芳烷基。
本文使用的术语“脒基”表示R-C(＝N)-NR′-(该基团位于“N1”氮上)和R(NR′)C＝N-(该基团位于“N2”氮上)部分，R和R′可是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基。
术语“骨损失”表示其中骨矿物密度损失的任何疾病。
术语“抗吸收药物”表示吸收抑制剂，例如二膦酸酯、选择性雌激素受体调制剂(SERM)、雌激素、RANKL(核因子NF-KB配体的受体活化剂)拮抗剂、αγβ3拮抗剂、scr抑制剂、组织蛋白酶K抑制剂和降钙素。
术语“成骨促进药物”表示刺激成骨作用的化合物和肽。成骨促进药物包括重组甲状旁腺激素，例如特立帕肽。
本发明的化合物可使用本文所述方法或本领域熟知的其它方法容易地合成。本发明的化合物可按照美国专利号6,417,185；6,489,344和PCT WO99/65897和WO 02/20495所述的方法合成。
例如，D.J.Brown，《嘧啶》(The Pyrimidines)，54卷，Wiley(1994)总结了易于理解的具有多种取代基的嘧啶的合成方法，该文献引为参考。液相和基于树脂(即，固相)的技术均可用于合成本文所述的化合物。
本发明的基于嘧啶的化合物可通过使含有羰基的衍生物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DEFDMA)反应来容易地合成。然后将得到的中间体，烯氨基酮(enaminoketone)与在有机溶剂的条件下与胍和合适的碱(例如，乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠或碳酸铯)在各种温度反应得到嘧啶。该方法通常描述于Menozzi等，J.Heterocyclic Chem.，24：1669(1987)；P.Schenone等，J.Heterocyclic Chem.，27：295(1990)；R.Paul等，J.Med.Chem.，36：2716(1993)和J.Zimmermann等，Arch.Pharm.，329：371(1996)，所有文献均引为参考。
适用于该反应方案的含有羰基的起始试剂包括，例如β-酮酯、烷基芳基酮、β-酮砜、α-硝基酮、β-酮腈、脱氧苯偶姻、芳基杂芳基甲基酮等。含有羰基的起始试剂可购得或使用已知的方法合成，
例如，β-酮酯可按照R.J.Clay等，Synthesis，1992：290(1992)所述方法使盐酸或其它活化羧酸与乙基丙二酸钾在有三乙胺的条件下反应来容易地合成，该文献引为参考。或者，可按照所述Sircar等，J.Med.Chem.，28：1405(1985)方法通过用合适的碱(例如氢氧化钾)使合适的甲基酮去质子化、然后与二乙基碳酸酯缩合来合成所需的β-酮酯，该文献引为参考。
类似地，β-酮砜和α-硝基酮可使用已知的方法制备，例如描述于N.S.Simpkins，“有机合成中的砜”(Sulphones in Organic Synthesis)，Pergamon(1993)(β-酮砜)和M.Jung等，J.Org.Chem.，52：4570(1987)(α-硝基酮)的方法，二者均引为参考。β-酮腈可通过使α-卤代酮与氰化钠或氰化钾反应容易地制备。
当底物是双重活化的羰基化合物(例如，β-酮酯、β-酮砜、β-酮腈等)时，第一次缩合反应通常于70-80℃在用例如THF溶剂中配制的少许过量的DMFDMA中反应几小时。
当使用单活化底物，例如甲基酮时，DMFDMA经常用作溶剂于较高温度(90-100℃)反应更长的时间(例如。过夜)。缩合反应完成后，减压除去溶剂与剩余的DMFDMA。得到的固体或油状物溶解于合适的溶剂并与等摩尔量的胍和碱一起加热。
形成酯后，得到的嘧啶进行碱或酸水解产生对应的羧酸。然后该酸可进一步与各种醇或胺偶合来提供各种酯或胺的衍生物。
用于合成本发明化合物的胍可购得或者通过将对应的胺与胍基转移试剂(例如，苯并三唑甲咪鎓4-甲基苯磺酸盐(benzotriazolecarboxamidinium4-methylbenzenesulfonate))反应来合成。这种胍基转移试剂描述于A.R.Katritzky等，1995，Synthetic Communications，25：1173(1995)，该文献引为参考。因此，例如苯并三唑甲咪鎓4-甲基苯磺酸盐可在加入二乙醚后与等摩尔量的胺和等量的二异丙基乙胺(DIEA)在乙腈中于室温反应过夜来产生胍鎓4-苯磺酸甲酯(guanidinium 4-methylbenzenesulfonate)。含有氮杂环芳基的胺可用合适的二胺(例如，乙二胺或丙二胺)对卤素取代的氮杂环芳基进行亲核取代来制备。这些二胺特别适用于在反应温度是约25℃-125℃时作为反应溶剂。具体胺的制备示于本文提供的实施例中。
其它已知的合成方法可用于制备本发明的化合物。例如5-芳基2-氨基嘧啶可按照R.M.Wagner和C.Jutz，Chem.Berichte，2975页(1971)所述的方法可通过将胍与长春米鎓盐(vinamidinium salt)反应来制备，该文献引为参考。
类似地，可通过将苯胺与2，4-二氯嘧啶反应来制备4-苯胺-2-氯嘧啶(4-anilo-2-chloropyrimidine)。同样，可用2，4-二氯嘧啶处理苯胺得到4-苯胺-2-氯嘧啶。此外，用第二种胺取代可得到2-氨基-4-苯胺嘧啶(2-amino-4-anilinopyrimidine)。
除了液相合成方法，固相支持(包括基于树脂的)的合成方法也可用于合成本发明的化合物，特别是用于平行和组合合成的方法。例如，四取代嘧啶的合成可始于将芳香羧酸醛(例如，4-甲酰基苯甲酸)加载于合适树脂(例如Rink酰胺树脂(Novabiochem，圣迭戈，加利福尼亚))的氨基上(“树脂法A”)。β-酮酯的Knoevenagel缩合得到可在有合适的碱(例如，碳酸钾)时与1H-吡唑-1-盐酸羧脒(carboxamidine)(Aldrich)缩合的未饱和中间体。然后，中间体二氢嘧啶可在苯中用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)氧化至结合于树脂上的嘧啶。最后，通过在1-甲基吡咯烷酮(NMP)或其它合适的溶剂中与胺一起加热，然后用酸解切割取代吡唑部分得到所需嘧啶。该合成方法可用于产生在嘧啶环的4-位置具有取代基的嘧啶。
树脂方法B可用于合成6-位置未取代的嘧啶。如K.Ngu等，TetrahedronLetters，38：973(1997)所述(该文献引为参考)，用二溴化三苯膦在二氯甲烷中处理羟甲基树脂，例如市售可得的Sasrin树脂(Bachem Biosciences，Kingof Prussia，宾夕法尼亚)将树脂的羟甲基转化为溴甲基。然后与伯胺在NMP中反应(室温或70-80℃)以取代溴。然后胺与含有乙酰基的合适芳香化合物偶联。该偶联反应可用PyBOP(Novabiochem，圣迭戈，加利福尼亚)和4-甲基吗啡啉在NMP中进行。
树脂方法B也可用于将氨基酸残基引入得到的嘧啶。例如，可使用标准的肽合成条件与方法将氨基树脂与9-芴基-甲氧基羰基(FMOC)-保护的氨基酸相偶联。进一步与4-乙酰苯甲酸偶联后，然后与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应并与胍环化来产生其中含有氨基酸残基的嘧啶衍生物。
具有，例如位于6位的酰胺苯基和5位的氢的嘧啶可从含有氨基(即，-NH2)的树脂制备，例如Rink酰胺树脂(Novabiochem，圣迭戈，加利福尼亚)(“树脂方法C”)。
本发明的化合物也可按照用于产生2，4-二氨基嘧啶的树脂方法D来制备。用2，4-二氯嘧啶与结合于树脂的胺反应得到结合于树脂的6-氨基-2-氯嘧啶。结合于树脂的胺可衍生自任何合适的伯胺；然而，苯胺通常是不适合的。用第二种胺取代并从树脂切下产物得到2，4-二氨基嘧啶。就第二次取代而言，含有其它官能团(例如未保护的羟基)的伯胺或仲胺是合适的。得到的二氯嘧啶可进一步取代，例如用酯基团在5-位反应。可用2，6-二氯吡啶代替2，4-二氯嘧啶来产生2，6-二氨基吡啶。
树脂方法E可用于产生2，6-二氨基吡啶。除了2，6-二氯吡啶用作亲电试剂并且最终的产物是2，6-二氨基吡啶外，该方法类似于树脂方法D。
树脂方法F可用于合成5-氨基取代的本发明化合物。结合于树脂的胺与卤代甲基芳基酮反应。然后用DMFDMA(纯的)处理得到的结合于树脂的氨基甲基酮，之后用胍环化得到2，5-二氨基-6-芳基嘧啶。
树脂方法G可用于合成在5-位具有羧基的本发明化合物。
本发明的GSK3抑制剂化合物可使用已知的方法纯化，例如层析、结晶等。
与至少一种其它类型的激酶相比，本发明的化合物优选显示基本上对GSK3具有选择性抑制活性。本文使用的术语“选择性”表示相等于至少一种其它类型的激酶，较高的抗GSK3的抑制能力。与至少两种其它类型的激酶相比，本发明的GSK3抑制剂优选对GSK3具有选择性。测定除GSK3以外激酶的激酶活性试验是常规已知的。参见，例如Havlicek等，J.Med.Chem.，40：408-12(1997)，该文献引为参考。GSK3选择性可按照以下标准定量：GSK3选择性＝IC50(其它激酶)/IC50(GSK3)，当IC50(其它激酶)＞IC50(GSK3)时，GSK3抑制剂对GSK3具有选择性。因此，对GSK具有选择性的抑制剂显示比抑制除GSK3以外其它激酶高1倍的GSK3有效抑制。本文使用的术语“其它激酶”表示除GSK3以外的激酶。这种选择性通常在无细胞试验中测量。
与其它激酶相比，本发明的GSK3抑制剂通常显示至少约2倍(即，IC50(其它激酶)/IC50(GSK3))的GSK3选择性，更常见的是显示至少约5倍的选择性。与至少一种其它激酶相比，本发明的GSK3抑制剂一般显示至少约10倍、优选至少约100倍，更优选至少约1000倍的GSK3选择性。
GSK3抑制活性可使用本文所述试验以及本领域的普通技术人员常规已知的试验容易地测定。鉴定具体GSK3抑制剂的示范性方法包括无细胞和基于细胞的GSK3激酶试验。无细胞的GSK3激酶试验检测通过直接与多肽GSK3相互作用起作用的抑制剂，而基于细胞的GSK3激酶试验可鉴定其功能为直接与GSK3自身相互作用或干扰GSK3表达或产生成熟的活性GSK3所需的翻译后处理的抑制剂。
总体上，可按照以下步骤进行无细胞GSK3激酶试验：(1)使GSK3与肽底物、放射性标记的ATP(例如，γ33P-或γ32P-ATP，二者均购自Amersham，Arlington Heights，Illinois)、镁离子和任选的一种或多种候选抑制剂孵育；(2)该混合物孵育一段时间以使放射性标记的磷酸盐通过GSK3活化掺入肽底物；(3)将全部或部分酶反应混合物转移至独立的容器，所述容器通常是微滴度孔，其中含有统一量的能与肽底物上的锚定配体结合的捕捉配体；(4)洗涤以除去未反应的放射性标记的ATP；然后(5)测定保留于每孔中的33P或32P的量。该量代表掺入肽底物的放射性标记的磷酸盐的量。掺入肽底物的放射性标记的磷酸盐降低表示有抑制。
适用于无细胞试验的肽底物可是在有合适量的ATP时可被GSK3磷酸化的任何肽、多肽或合成的肽衍生物。合适的肽底物可是基于GSK3的各种天然蛋白底物的序列的一部分，并且也可含有包括有间隔序列和锚定配体的N末端或C末端修饰或延伸。因此，肽底物可存在于较大的多肽中，或者是设计为可被GSK3磷酸化的分离的肽。
例如，肽底物可基于DNA结合蛋白CREB的子序列来设计，例如描述于Wang等，Anal.Biochem.，220：397-402(1994)(该文献引为参考)中的CREBDNA结合蛋白中的SGSG-连接的CREB肽序列。在Wang等报道的测试试验中，用cAMP-依赖型蛋白激酶(PKA)使CREB肽的SXXXS基序的C末端丝氨酸用酶催化预磷酸化，该步骤是赋予基序上可被GSK3磷酸化的N末端丝氨酸所需的。或者，可使用具有相同SXXXS基序并且也含有N末端锚定配体的修饰的CREB肽底物，但该底物合成为其C末端丝氨酸预磷酸化(这种底物购自Chiron Technologies PTY Ltd.，Clayton，Australia)。肽合成期间磷酸化SXXXS基序的第二个丝氨酸就无需采取作为独立步骤的PKA酶磷酸化该残基，并且掺入锚定配体有助于在其与GSK3反应后捕捉肽底物。
总体上，用于激酶活性试验的肽底物可含有一个或多个被GSK3磷酸化的位点，和一个或多个可被其它激酶而非GSK3磷酸化的其它位点。因此，可磷酸化这些位点以产生可被GSK3磷酸化的基序。本文的术语“预磷酸化的”表示在使用底物肽进行激酶试验之前用非放射性标记的磷酸盐磷酸化该底物肽。这种磷酸化容易地在合成肽底物期间进行。
SGSG-连接的CREB肽可与锚定配体相连(例如生物素)，其中P和Y之间接近C末端的丝氨酸被预磷酸化。本文使用的术语“锚定配体”表示连接于肽底物以协助用捕捉配体捕捉肽底物的配体，并且该配体可在洗涤步骤中将肽底物维持于原处而除去未反应的放射性标记的ATP。示范性锚定配体是生物素。本文的术语“捕捉配体”表示能高亲和力地结合锚定配体并连接于固体结构上的分子。结合的捕捉配体的例子包括，例如抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白包衣的微滴度板或琼脂糖珠。携带有捕捉配体的珠还可与闪烁体组合来提供测定捕捉到的放射性标记底物肽的方法，或者闪烁体可在以后步骤中加入到捕捉到的肽中。
捕捉到的放射性标记的肽底物可使用已知方法在闪烁计数仪中定量。如果酶反应在仅有限部分的肽(例如，少于20％)被磷酸化的条件下进行，闪烁计数仪中检测到的信号与GSK3活性成比例。如果反应过程中存在某种抑制剂，GSK3活性降低，因此较少量的放射性标记磷酸盐被掺入肽底物。所以，检测到的闪烁信号较低。因此，与在反应过程中无抑制剂的阴性对照中观察到的结果相比，观察到GSK3抑制活性的闪烁信号降低。
基于细胞的GSK3激酶活性试验通常使用可表达GSK3与GSK3底物的细胞，例如用编码GSK3及其底物的基因(包括基因表达的调控序列)转化的细胞。在进行基于细胞的试验中，能表达基因的细胞与本发明的化合物一起孵育。裂解细胞并通过，例如在SDS PAGE上观察其相对于未磷酸化形式的迁移率或通过用对底物的磷酸化形式特异的抗体检测底物的量来检测磷酸化形式的底物的部分。底物磷酸化的量是化合物的抑制活性的表征，即，与无抑制剂时进行的试验相比，检测到磷酸化程度降低表示得到抑制。基于细胞的试验中检测到的GSK3抑制活性可能是由于，例如抑制了GSK3表达或抑制了GSK3激酶的活性。
因此，基于细胞的试验也可特异性地用于涉及GSK3抑制的活性的试验，例如抑制τ蛋白磷酸化、增强胰岛素信号等。例如，为评价GSK3抑制剂抑制微管相关τ蛋白的阿尔茨海默氏样磷酸化的能力，用人GSK3β和人τ蛋白共同转染细胞，然后与一种或多种候选抑制剂孵育。各种哺乳动物细胞系与表达载体可用于这种类型的试验。例如，可按照Stambolic等，1996，Current Biology 6：1664-68所述(该文献引为参考)用人GSK3β表达质粒与含有在早期SV40启动子控制下的人τ蛋白编码序列的表达质粒，例如pSG5共同转染COS细胞。也参见，Goedert等，EMBO J.，8：393-399(1989)，该文献引为参考。τ蛋白的阿尔茨海默氏样磷酸化可在细胞裂解后用特异性抗体，例如得自Polymedco Inc.(Cortlandt Manor，纽约)的AT8容易地检测。
类似地，GSK3抑制剂化合物通过激活糖原合成酶来加强胰岛素信号的能力可使用基于细胞的糖原合成酶活性试验容易地确定。该试验利用通过增加糖原合成酶活性响应胰岛素信号的细胞，例如CHO-HIRC细胞系，该细胞超量表达野生型胰岛素受体(～100,000个结合位点/细胞)。CHO-HIRC细胞系可按照Moller等，J.Biol.Chem.，265：14979-14985(1990)和Moller等，Mol.Endocrinol.，4：1183-1191(1990)所述产生，二者均引为参考。该试验可通过在培养基中有各种浓度的本发明化合物时孵育血清缺乏CHO-HIRC细胞，然后在孵育结束时裂解细胞来进行。裂解物中的糖原合成酶活性可如Thomas等，Anal.Biochem.，25：486-499(1968)所述检测。如Thomas等(同上)所述，将每个样品的糖原合成酶活性计算为最大糖原合成酶活性的百分比，并作活性与候选GSK3抑制剂浓度的函数图。将糖原合成酶活性增至其最大水平的一半(即，EC50)的候选GSK3抑制剂的浓度可使用本领域普通技术人员熟知的常规曲线拟合方法通过拟合4参数的S形曲线来计算。
可使用，例如本领域普通技术人员熟知的方法容易地筛选GSK3抑制剂的体内活性。例如，在治疗2型糖尿病中具有加强治疗活性的候选化合物可通过在2型糖尿病动物模型中检测提高葡萄糖耐受性的能力来容易地鉴定。具体说，在糖尿病小鼠(例如，KK、db/db、ob/ob)或糖尿病大鼠(例如，Zucker Fa/Fa或GK)中施用葡萄糖丸剂之前，使用几种常规途径之一给药候选化合物。施用候选化合物和葡萄糖之后，于预定的时间间隔抽取血液样品并评价血清葡萄糖和胰岛素水平。内源性胰岛素分泌水平未增加而葡萄糖消除得到提高可认为是胰岛素敏感的和化合物效力的指标。
本发明的化合物可以衍生自无机或有机酸的盐形式使用。这些盐包括(但不限于)：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐(cyclopentanepropionate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐琥珀酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，含氮碱性基团可用以下试剂季胺化：例如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴等。藉此获得水溶或脂溶性或可分散产物。
用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括：无机酸，例如盐酸、硫酸和磷酸；有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。碱加成盐可在式(I)所示化合物的最终分离与纯化期间原处制备，或者可独立地通过使羧酸部分与合适的碱反应制备，例如药学上可接受的金属阳离子或铵的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或有机伯胺、仲胺或叔胺。药学上可接受的盐包括(但不限于)基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等；以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括(但不限于)铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲铵、三乙胺、乙胺等。其它用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本发明的化合物可以各种途径施用，包括肠内、胃肠外、吸入和局部施用途径。例如，合适的施用方式包括口服、皮下、透皮、透内膜、离子电渗(iontophoretic)、脑内、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内、腱鞘内、硬膜下、直肠等。
本发明的其它实施方案提供了含有本发明的GSK3-抑制剂化合物以及药学上可接受的运载体或赋形剂的组合物。
合适的药学上可接受的赋形剂包括加工试剂和药物传递修饰物和增效剂，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，以及其中任意两种或多种的组合。其它合适的药学上可接受的赋形剂描述于《雷明顿药物科学》(Remington′sPharmaceutical Sciences)，Mack Pub.Co.，新泽西(1991)，该文献引为参考。
含有本发明的GSK-3抑制剂化合物的药物组合物可采用适合于所需施用方法的任何形式，包括，例如溶液、悬浮液或乳剂。液体运载体通常用于制备溶液、悬浮液和乳剂。考虑用于实践本发明的液体运载体包括，例如水、盐水、药学上可接受的有机溶剂、药学上可接受的油或脂肪等，以及其中两种或多种的组合。液体运载体可含有其它合适的药学上可接受的添加剂，例如增溶剂、乳化剂、营养剂、缓冲液、防腐剂、悬浮剂、增稠剂、粘度调节剂、稳定剂等。合适的有机溶剂包括，例如一元醇(如乙醇)和多元醇(如二醇)。合适的油包括，例如大豆油、可可油、橄榄油、红花油、棉籽油等。就胃肠外施用而言，该运载体也可是油性的酯，例如油酸乙酯、硬脂酸异丙酯等。本发明的组合物的形式也可是微粒、微胶囊、脂质体胶囊等，以及其中两种或多种组合。
本发明的化合物可以单位剂量制剂经口服、胃肠外、舌下、吸入喷雾、直肠或局部施用，所述制剂含有所需常规的无毒药学上可接受的运载体、佐剂和载体。局部施用也涉及使用透皮施用方式，例如透皮插片或离子电泳装置。本文使用的术语“胃肠外”包括皮下注射、静脉内、肌肉内、膜内注射或输注技术。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮剂可按照已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可是无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂配制的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丙二醇配制的溶液。合适的可接受运载体和溶剂中可用的是水、Ringer氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌且不易挥发的油宜于用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，任何无刺激性的不挥发油均可使用，包括合成的单或二甘油酯。另外，脂肪酸(例如油酸)可用于制备注射剂。
药物的直肠施用的栓剂可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂，例如可可油和聚乙二醇混合来制备，这些赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此可在直肠中融化并释放出药物。
口服施用的固体剂型可包括胶囊、片剂、丸剂、粉末、和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。作为常规实践，这种剂型也可含有除惰性稀释剂之外的其它物质，例如润滑剂(如硬脂酸镁)。就胶囊、片剂和丸剂而言，这种剂型也可含有缓冲试剂。片剂和丸剂还可用肠包衣制备。
口服施用的液体剂型可包括药学上可接受的含有本领域常规使用的惰性稀释剂(例如水)的溶剂、溶液、悬浮剂、糖浆和酏剂。这种组合物也可含有佐剂，例如湿润剂、乳化剂、悬浮剂、环糊精、甜味剂、调味剂和香料试剂。
在其它实施方案中，本发明提供抑制人或动物受试对象的GSK3活性的方法，所述方法包括向受试对象施用一定量的具有结构(I)、(IV)、(V)或(VI)(或含有这种化合物的组合物)的GSK3抑制剂化合物，该量可有效抑制受试对象的GSK3活性。其它实施方案提供治疗细胞或人或动物受试对象的GSK3介导疾病的方法，所述方法包括向细胞或人或动物受试对象施用可有效抑制细胞或受试对象的GSK3活性的量的本发明化合物或组合物。受试对象优选是人或非人动物受试对象。GSK3活性的抑制指相比于对照或预计的GSK3活性，可检测到的对GSK3活性的抑制。
本发明化合物的有效量通常包括足以可检测地抑制GSK3活性的任何量，所述抑制的检测可通过本文所述的任何试验、本领域的普通技术人员已知的其它GSK3激酶活性试验或检测罹患GSK3介导疾病的受试对象的症状缓解进行。
可按照本发明治疗的GSK-3介导的疾病包括任何生物或医学疾病，这些疾病涉及GSK3活性或抑制GSK3强化了通过待治疗疾病中特征性缺乏的途径的信号。异常的GSK3活性可是病症或疾病的原因或其特征。代表性的GSK3-介导的疾病包括，例如2型糖尿病、早老性痴呆和其它神经变性疾病、肥胖、动脉粥样硬化心血管疾病、原发性高血压、多囊卵巢综合征、X综合症、局部缺血、特别是脑部缺血、脑外伤、双相性精神障碍、免疫缺陷、癌症等。
按照本发明成功地治疗受试对象可诱导罹患医学或生物疾病的受试对象的症状降低或缓解至，例如阻止该疾病的进一步发展或预防该疾病。因此，例如治疗糖尿病可降低患者的葡萄糖或HbAlc水平。类似地，治疗早老性痴呆可降低疾病的发展速度，所述疾病的发展速度可通过，例如测量痴呆增速的降低检测。
可与运载体材料组合来生产单一剂型的活性成分的量可取决有待治疗的宿主和具体施用方式而变。然而，应该理解的是，任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括具体使用的化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排出速率、药物组合与进行治疗的具体疾病的严重性。给定疾病的治疗有效量可通过常规实验容易地确定并且这是在普通临床医师的能力与判断范围内。
出于本发明的目的，本发明的GSK3抑制剂化合物的治疗有效剂量通常约为0.1mg/kg/天-100mg/kg/天、优选约1mg/kg/天-20mg/kg/天、最优选约2mg/kg/天-10mg/kg/天，可一剂量或多剂量施用。
本发明的化合物也可以脂质体的形式施用。如同本领域已知的脂质体一般衍生自磷脂或其它脂类物质。脂质体通过分散在水性介质中的单层或多层水合液体晶体形成。任何能形成脂质体的、无毒、生理上可接受的和可代谢的脂类均可用。脂质体形式的本发明组合物可含有除了本发明的化合物以外的稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然与合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见，例如Prescott编，《细胞生物学方法》(Methods in Cell Biology)，XIV卷，AcademicPress，纽约，N.W.，33页及其后面的(1976)。
尽管本发明的化合物可以作为单一活性药物制剂施用，它们也可与一种或多种用于治疗疾病的其它药物组合使用。用于和本发明的化合物组合来治疗2型糖尿病的代表性药物包括，例如胰岛素、曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)、格列吡嗪(glipizide)、甲福明(metformin)、阿卡波糖等。用于和本发明的化合物组合来治疗早老性痴呆的代表性药物包括，例如冬尼培唑(donepezil)、他克林(tacrine)等。用于和本发明的化合物组合来治疗双相性精神障碍的代表性药物包括，例如锂盐、2-新戊酸酯(valproate)、卡马西平(carbamazepine)等。用于和本发明的化合物组合来治疗中风的代表性药物包括，例如组织血纤维蛋白溶酶原激活剂。
当其它活性药物用于和本发明的化合物组合使用时，其它活性药物通常可以《医师手册》(Physicians′Desk Reference)(PDR)第53版(1999)所列的治疗量使用，该文献引为参考；或者该治疗有用量可是本领域的普通技术人员已知的。
本发明的化合物和其它治疗活性药物可以推荐的最大临床剂量或以较低剂量施用。本发明组合物中的活性化合物的剂量水平可依施用途径、疾病的严重性和患者的应答反应调整以获得所需的治疗性应答。这种组合可以含有两种药物的独立组合物或以单一剂型施用。当组合施用时，治疗性药物可配制为在相同或不同时间给药的独立组合物，或者治疗性药物可以单一组合物给药。
结合以下代表性实施例可更好地理解本发明的前述和其它方面。
                          实施例1
为确定Wntl0b是否在体内抑制脂肪生成，我们制造了在脂肪酸结合蛋白-4(FABP4)启动子控制下表达Wntl0b的转基因小鼠。在3种建立者谱系(founder line)中观察到类似的表型。FABP4-Wntl0b建立者和(C57BL/6×SJL)F2回交至C57BL/6，N2到N4代的后代用于实验。FABP4启动子的Wntl0b选择性表达于白色和棕色脂肪组织以及骨髓中。与同窝出生的野生型小鼠相比，雄性和雌性FABP4-WntlOb小鼠体重增加。代谢分析证实野生型与FABP4-Wntl0b小鼠之间的食物摄入类似；然而FABP4-Wntl0b小鼠消耗的氧少7.4％。组织重量的测量证实增加的体重几乎全是由于较大的皮肤面积，包括毛发(8周龄时转基因雄性小鼠中是6.0±0.6g对野生型雄性小鼠的3.9±0.3g)。虽然皮肤中的表皮和肌肉层总得看上去是正常的，但在FABP4-Wntl0b小鼠的真皮层中观察到极大扩展，这缺乏脂肪细胞与降低的皮下层(subcutaneum)一致。因此，在真皮内，Wntl0b刺激胶原分泌细胞增殖并抑制脂肪生成。
除了降低皮肤中的脂肪细胞数目以外，通过双重能量X-射线吸光分析法估计的，当喂以低脂(降低44％、P＜0.05)或高脂(降低46％、P＜0.01)饮食时，FABP4-Wntl0b小鼠的身体总脂肪较低。类似地，喂以低脂(降低40％，P＜0.06)或高脂(降低47％，P＜0.001)饮食的B FABP4-Wntl0b谱系的小鼠的附睾脂肪层(pad)较小，并且类似的结果也在肾周脂肪组织中观察到。野生型和FABP4-Wntl0b小鼠之间脂肪细胞标记(例如C/EBPα、PPARγ)的表达显示类似。然而，与野生型小鼠相比，伴随着降低的脂肪组织，小鼠具有较低的血清瘦蛋白(2.0对3.9ng/ml，P＜0.01)。尽管脂肪组织的发展被阻断，但在两个月或六个月的FABP4-Wntl0b小鼠的肝脏、肌肉或胰腺β-细胞中未观察到脂质累积。与脂肪组织和全身胰岛素抗性之间已良好确定的关系(Kahn等，2000)一致的是，8周龄的FABP4-Wntl0b小鼠葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性提高了。此外，FABP4-Wntl0b小鼠对喂以20周高脂饮食导致的葡萄糖不耐受的抗性提高。因此，Wntl0b抑制白色脂肪组织的发展并保护抵御饮食诱导的肥胖和葡萄糖不耐受。
为研究Wntl0b在发育中的其它作用，我们制造了缺失Wntl0b开放读框的小鼠。按照预计的孟德尔频率产生新生Wntl0b裸鼠并且该小鼠未显示明显的生长或生殖缺陷。在同类系FVB背景上，Wntl0b-/-和野生型小鼠具有相似量的附睾脂肪组织，这表明脂肪组织扩展是食物摄取增加和/或总的身体能量消耗降低的结果，而非未调节的脂肪生成。然而，抑制C2C1成肌细胞中的Wnt信号导致自发脂肪生成并且成肌细胞中Wntl0b mRNA随着年龄增加而降低是与脂肪细胞分化增加一致的(Taylor-Jones等，2002)，我们观察到Wntl0b作为脂肪生成和肌生成之间的开关。我们使用了冻伤模型，其中卫星细胞被激活并且在野生型小鼠中快速增殖并分化再生肌纤维(Pavlath等，1998)。然而，在Wntl0b-/-小鼠中，激活的成肌细胞积累脂质并表达脂肪细胞标记，FABP4。当心脏毒素伤害了胫骨肌肉时观察到了类似的结果。仅当Wntl0-/-小鼠被喂以高脂饮食时才观察到卫星细胞的脂肪生成作用，这表明进行脂肪生成也需要刺激。
我们也检查了Wntl0b在棕色脂肪组织(BAT)发育中的作用。BAT对啮齿类动物、人类婴儿并且可能是成年人适应性生热作用至关重要(Lowell和Spiegelman 2000)。在野生型小鼠的肩胛间区域、脊柱背面观察到染成暗红色的叶状组织的大BAT沉积。棕色脂肪细胞富集于线粒体并且含有多腔充满甘油三酯的液泡。相反，小鼠的肩胛间组织含有组织学上类似于白色脂肪细胞、单腔充满甘油三酯的液泡和取代的核的细胞。在其它BAT的发育或功能受损的小鼠模型中观察到脂滴增大(Enerback等，1997；Thomas等，1997；Moitra等，1998和Shimomura等，1998)。为进一步鉴定FABP4-Wntl0b小鼠的肩胛间组织的性质，我们检查了各种脂肪细胞标记的表达情况。虽然FABP4-Wntl0b小鼠具有类似于白色脂肪组织的肩胛间组织，脂肪生成转录因子、C/EBPα和PPARγ、脂肪细胞脂肪酸结合蛋白、FABP-4未见表达。此外，重要的棕色脂肪细胞基因(Lowell和Spiegelman 2000；Rosen等，2000)的表达，例如PGC-1α、PGC-1β、UCP-1和β3-肾上腺素受体也大大降低。最后，当将小鼠置于4℃时，其未能维持核心体温并在72小时内丧失体温调节控制。总之，这些数据表明Wntl0b阻断BAT的发育和功能。
在骨髓中，Wnt信号可确定间充质前体是否分化为脂肪细胞或成骨细胞。尽管Wntl0b抑制脂肪生成和脂肪组织发育，激活典型的Wnt信号刺激成骨细胞发生和骨形成(Bain等，2003；Gong等，2001；Boyden等，2002)。然而，涉及骨发育的内源性Wnt还未鉴定到。因此，我们检查了FABP4-Wntl0b和Wntl0b裸鼠的骨骼表型。
用微机化断层显影分析FABP4-Wntl0b小鼠显示小梁骨延伸至整个内皮骨腔(bonecomparment)。该骨表型存在于两种性别并早在10周龄大就观察到。与野生型对照相比，远端股骨的小梁骨体积比(BV/TV)增加了约4倍(15.8对3.7％，P＜0.001)，远端的干骺端小梁的数量(Tb.N.；4.71对1.43，P＜0.001)、厚度(Tb.Th.；0.033对0.024mm，P＜0.05)均增加并且更紧密地排列(Tb.Sp.；0.19对0.95mm，P＜0.001)(表1)。对3cm的皮层间片段分析表明骨横截面、皮层厚度和弯曲力矩均增加；然而，高的小梁含量使骨干分析复杂化。与野生型同窝出生的小鼠相比，4点弯曲的机械测试表明FABP4-Wntl0b小鼠的股骨的极限载荷(42.8对32.0N，P＜0.01)与刚性(326.6对235.4N/mm，P＜0.01)均增加。由于FABP4-Wntl0b小鼠的胫骨、肱骨和脊柱的骨头均增加了，Wntl0b的作用不限于股骨。小鼠的增加的小梁骨强烈支持Wntl0b将间充质前体发育从脂肪生成改变至成骨细胞发生的假设。虽然骨发育增加可能部分是由于血清瘦蛋白的降低(Takeda等，2002)，Wnt信号的直接作用可能是用糖原合成酶激酶3抑制剂激活Wnt信号增加了成骨细胞发生和双电位ST2细胞的矿化(图1B)。
表1.Wntl0b增加FABP4-Wntl0b小鼠的骨形成和骨强度。
按Hankenson等，2000所述进行野生型(n＝6)和FABP4-Wntl0b(n＝6)小鼠的远端股骨的微机化断层显影并用GE Medical Systems Microview软件的立体学功能进行分析。分析了对应于图1A中下面一幅的加亮区域的1mm3的区域。按Hankenson等，2000所述用Servohydraulic测试器(810材料测试系统；Eden Prairie，MN)分析股骨的材料性能。
形态计量性能         野生型         FABP4-Wntl0b         P值
小梁厚度            0.0244±0.0043    0.0329±0.0055      P＜0.05
(Tb.Th.；mm)
小梁间距            0.95±0.36        0.188±0.035        P＜0.001
(Tb.Sp.；mm)
小梁数目(Tb.N.)     1.43±0.59        4.71±0.55          P＜10-5
材料性能
骨矿物密度        108±63        293±85        P＜0.01
(mg/cc)
极限载荷(N)       32.1±2.9      42.8±5.9      P＜0.01
刚性(N/mm)        235±19        327±66        P＜0.01
屈服载荷(N)       21.0±3.9      25.6±7.6      NS
能量(Nmm)         11.5±6.2      9.8±3.6       NS
取代率            2.90±0.5      3.33±2.0      NS
为确定内源性Wntl0b是否刺激成骨细胞发生，我们检查了Wntl0b-/-小鼠的骨发育情况。雄性Wntl0b-/-小鼠的远端干骺端股骨分析表明骨体积百分比降低了30％(表2)。骨矿物密度和小梁数目同等降低(表2)。相似的结果也在雌性Wntl0b-/-小鼠中观察到。总之，Wntl0b转基因和裸鼠提供了Wntl0b调节骨发育的有力证据。
表2.Wntl0b-/-小鼠的骨重量和小梁数目均降低。按Hankenson等，2000所述进行野生型(n＝8)和Wntl0b-/-(n＝8)小鼠的远端股骨的微机化断层显影并用GE Medical Systems Microview软件的立体学功能进行分析。
  形态计量性能              野生型        Wntl0b-/-     变化％       P值
骨矿物密度(mg/cc)            212±15        164±23         -23        ＜0.001
骨体积百分比(BV/TV；％)      9.23±1.9      6.45±1.85      -30        ＜0.01
骨表面积/体积(BS/BV；mm-1)  71.6±4        74.5±8.2       +4         NS
小梁厚度(Tb.Th.；mm)         0.030±0.002   0.029±0.003    -6         NS
小梁数目(Tb.N)               2.91±0.5      2.15±0.51      -26        ＜0.01
小梁间距(Tb.Sp.；mm)         0.343±0.082   0.559±0.272    +63        ＜0.05
从FAB4启动子表达Wntl0b抑制了脂肪组织的发育并增加了骨形成和骨强度。小鼠对饮食诱导的肥胖具有抗性并显示葡萄糖耐受性提高。Wntl0b缺陷降低小梁骨体积并使活化的成肌细胞倾向于生成脂肪而非肌肉。这些结果表明就多功能间充质前体而言，Wntl0b控制脂肪生成和另一种细胞结局之间的转换，例如成骨细胞或肌细胞分化。
                             实施例2
制备式(VI)所示化合物：6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-甲腈
Figure A20048002316100461
1.制备1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-甲基咪唑-2-基)乙-1-酮
二氯甲烷(25ml)配制的2，4-二氯苯甲酰氯(7.24M)溶液在20分钟滴加至以二氯甲烷(75ml)和N，N-二异丙基乙胺(Hunig碱)(34ml)配制的搅拌中的2，4-二甲基咪唑(0.80M)溶液。加入期间使用水浴冷却反应混合物。然后将反应混合物加热回流5分钟。反应液变成更暗的颜色。减压除去产物中的溶剂并将得到的产物于真空中干燥1小时。
向干燥的固体(上述)加入冰醋酸和浓盐酸水溶液组成的溶液(2∶1v/v，120ml)。混合物然后搅拌回流大约90分钟。使用旋转蒸发仪除去乙酸。冷却后，向固体残留物加入蒸馏水(200ml)和甲苯(100ml)，剧烈搅拌30分钟。过滤固体，用50ml蒸馏水洗涤，弃去固体。滤液转移至分液漏斗。弃去有机相后，用甲苯(2×100ml)洗涤水相。水相转移至大烧杯(2l)并用异丙醚(50ml)稀释。通过小心地加入碳酸氢钠对搅拌的混合物碱化(pH7-8)，形成粘性的白色固体。加入二氯甲烷(200ml)并继续搅拌10分钟。分离掉有机相并再次用二氯甲烷(100ml)萃取水相。合并有机相并用饱和的NaHCO3水溶液(100ml)、蒸馏水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并在真空中干燥得到产率为46％的1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-甲基咪唑-2-基)-1-乙酮。
2.制备(2Z)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲氨基)-2-(4-甲基咪唑-2-基)丙-2-烯-1-酮
1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-甲基咪唑-2-基)-1-乙酮(0.33M)和N，N-二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛(DMFDMA)(25ml)的混合物于70-75℃搅拌2.5小时。然后减压除去DMFDMA并于高真空中干燥几小时得到定量产率的浅橙色固体。烯胺酮(enaminone)产物(2Z)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲氨基)-2-(4-甲基咪唑-2-基)丙-2-烯-1-酮通常无需进一步纯化就可使用。
3.制备6-[(2-氨基乙基)氨基]吡啶-3-甲腈
乙腈(120ml)配制的2-氯-5-氰基吡啶(0.60M)和乙二胺(85ml)的混合物于75-80℃在氩气气氛中搅拌过夜(约16小时)。减压除去乙二胺，然后在真空中干燥2-3小时。残留的溶液用1M氢氧化钠溶液(～100ml)碱化。水溶液用氯化钠饱和并用95％乙酸乙酯和5％甲醇(3×150ml)的溶液与95％乙腈和5％甲醇(3×150ml)的溶液萃取。合并有机萃取相并用饱和的氯化钠溶液(2×70ml)萃取。硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩。白色至棕褐色的粗固体与醚(2×50ml)一起研磨并在真空中干燥过夜得到产率为78％的6-[(2-氨基乙基)氨基]吡啶-3-腈。
4.制备氨基{2-[(5-氰基(2-吡啶基))氨基]乙基}盐酸羧脒
6-[(2氨基乙基)氨基]吡啶-3-腈(0.47M)、1H-吡唑-1-盐酸羧脒(0.47M)和乙腈(120ml)的混合物于75-80℃搅拌大约24小时。冷却后，过滤收集沉淀物。用乙腈(2×100ml)、乙醚(3×100ml)彻底洗涤白色固体并在真空中干燥得到产率为82％的盐酸盐形式的氨基{2-[(5-氰基(2-吡啶基))氨基]乙基}羧脒。
5.制备6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-腈
溶解于纯(abs.)乙醇(15ml)的乙醇钠(0.58M)溶液加入搅拌的(2Z)-1-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲氨基)-2-(4-甲基咪唑-2-基)丙-2-烯-1-酮(0.41M)、氨基{2-[(5-氰基(2-吡啶基))氨基]乙基}盐酸羧脒(0.43M)和纯乙醇(20ml)混合物。然后将反应液加热至75-80℃2.5小时。冷却后，反应液用乙酸乙酯(400ml)稀释，用饱和的NaHCO3(100ml)水溶液、蒸馏水(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物(～50％纯)通过硅胶的快速层析纯化。柱的展开剂始于1∶1的乙酸乙酯比己烷，然后用乙酸乙酯直至除去所有快速流出的杂质。产物用含1.5％甲醇的乙酸乙酯洗脱。使用含5％甲醇的乙酸乙酯作为溶剂系统进行TLC来检测柱。产物在长波区域具有紫外活性并且在未染色的TLC板上“发出”蓝光。浓缩合适的组分。真空过夜干燥灰白色的固体得到产率为28％的6-[(2-{[4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-甲基咪唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)氨基]吡啶-3-腈。
HPLC：20.7分钟(＞99％纯)
MS：M+H＝465.3(C22H18C12N8+H＝465)

Claims (22)

1.一种治疗或预防人或动物受试对象骨损失的方法，所述方法包括向人或动物受试对象施用式(I)所示的化合物：
Figure A2004800231610002C1
其中：
W是任选取代的碳或氮；
X和Y独立选自氮、氧和任选取代的碳；
A是任选取代的芳基或杂芳基；
R1、R2、R3和R4独立选自氢、羟基和任选取代的低级烷基、环状低级烷基、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基；R′1、R′2、R′3和R′4独立选自氢和任选取代的低级烷基；
R5和R7独立选自氢、卤素和任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、环亚氨基、杂环亚氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂联芳基、杂环烷基和芳基亚磺酰氨基；
R6选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、氰基，以及取代或未取代的低级烷基、低级烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、杂芳烷基羰氧基、烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基环酰氨基、环硫代酰氨基、环脒基、杂环脒基、环亚氨基、杂环亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基；或
其药学上可接受的盐，其立体异构体、其互变异构体、其水合物或其溶剂化物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物是：
Figure A2004800231610003C1
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述骨损失涉及骨质减少、骨质疏松、药物治疗、绝经后骨损失、老化、废用、节食、风湿病、风湿性关节炎、佩吉特病、牙周疾病、癌症、癌症治疗或骨折。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述骨折是髋部或脊柱骨折。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述药物治疗是施用甾体。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述癌症是多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌或肺癌。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物还与至少一种治疗或预防骨损失的其它药物联合施用。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述其它药物是雌激素或钙。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述其它药物是抗吸收药物。
10如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述抗吸收药物选自雷洛昔芬、降钙素、阿来屈酯、氯屈膦酸钠、羟乙磷酸盐、帕米膦酸钠、伊班膦酸盐、唑来膦酸、利塞膦酸盐和替鲁膦酸盐。
11.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述其它药物是成骨促进药物。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述成骨促进药物是甲状旁腺激素。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗方法促进骨形成。
14.一种含有式(I)所示化合物和至少一种治疗或预防骨损失的其它药物的组合物，其中
Figure A2004800231610004C1
W是任选取代的碳或氮；
X和Y独立选自氮、氧和任选取代的碳；
A是任选取代的芳基或杂芳基；
R1、R2、R3和R4独立选自氢、羟基和任选取代的低级烷基、环状低级烷基、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基；R′1、R′2、R′3和R′4独立选自氢和任选取代的低级烷基；
R5和R7独立选自氢、卤素和任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、环亚氨基、杂环亚氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂联芳基、杂环烷基和芳基亚磺酰氨基；
R6选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、氰基，以及取代或未取代的低级烷基、低级烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、杂芳烷基羰氧基、烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、环酰氨基、环硫代酰氨基、环脒基、杂环脒基、环亚氨基、杂环亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基；或
其药学上可接受的盐，其立体异构体、其互变异构体、其水合物或其溶剂化物。
15.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述其它药物是雌激素或钙。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述其它药物是抗吸收药物。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述抗吸收药物选自雷洛昔芬、降钙素、阿来屈酯、氯屈膦酸钠、羟乙磷酸盐、帕米膦酸钠、伊班膦酸盐、唑来膦酸、利塞膦酸盐和替鲁膦酸盐。
18.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述其它药物是成骨促进药物。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述成骨促进药物是甲状旁腺激素。
20.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述化合物是：
Figure A2004800231610005C1
21.一种化合物在制造用于治疗或预防骨损失的药物中的应用，所述化合物如式(I)所示：
其中，
W是任选取代的碳或氮；
X和Y独立选自氮、氧和任选取代的碳；
A是任选取代的芳基或杂芳基；
R1、R2、R3和R4独立选自氢、羟基和任选取代的低级烷基、环状低级烷基、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基；R′1、R′2、R′3和R′4独立选自氢和任选取代的低级烷基；
R5和R7独立选自氢、卤素和任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、环亚氨基、杂环亚氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂联芳基、杂环烷基和芳基亚磺酰氨基；
R6选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、氰基，以及取代或未取代的低级烷基、低级烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、杂芳烷基羰氧基、烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、环酰氨基、环硫代酰氨基、环脒基、杂环脒基、环亚氨基、杂环亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基；或
其药学上可接受的盐，其立体异构体、其互变异构体、其水合物或其溶剂化物。
22.如权利要求21所述的化合物的应用，其特征在于，所述化合物是：
Figure A2004800231610006C1
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