CN100351251C - 吲哚基马来酰亚胺衍生物 - Google Patents

吲哚基马来酰亚胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN100351251C
CN100351251C CNB038053438A CN03805343A CN100351251C CN 100351251 C CN100351251 C CN 100351251C CN B038053438 A CNB038053438 A CN B038053438A CN 03805343 A CN03805343 A CN 03805343A CN 100351251 C CN100351251 C CN 100351251C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
methyl
piperazine
perhaps
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB038053438A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1639153A (zh
Inventor
J-P·埃弗努
P·冯马特
J·韦格纳
G·森克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elanco Tiergesundheit AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28676503&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN100351251(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0207729A external-priority patent/GB0207729D0/en
Priority claimed from GB0303323A external-priority patent/GB0303323D0/en
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1639153A publication Critical patent/CN1639153A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100351251C publication Critical patent/CN100351251C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

本发明提供式I化合物，这些化合物可以用于治疗和/或预防T淋巴细胞和/或PKC介导的疾病或紊乱，如器官或组织的同种或异种移植物的急性或慢性排斥反应、移植物抗宿主反应、动脉硬化症、由血管损伤如血管成形术引起的血管栓塞、再狭窄、肥胖、X综合征、糖耐量减低、多囊卵巢综合征、高血压、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、如阿尔茨海默病的CNS病或肌萎缩性侧索硬化、癌症、如AIDS的感染性疾病、败血症性休克或成人呼吸窘迫综合征、如心肌梗塞的缺血再灌注损伤、中风、胃肠缺血、肾衰竭或出血性休克或外伤性休克(如外伤性脑损伤)。式I化合物也可用于治疗和/或预防T淋巴细胞介导的急性或慢性炎性疾病或紊乱或者自身免疫疾病，如风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺病、多发性硬化、重症肌无力、I型或II型糖尿病以及其并发症(如血管病、糖尿病性增殖性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、肾病、神经病变及黎明现象)、如哮喘的呼吸疾病、或炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、免疫介导的炎性紊乱或疾病的皮肤症状、炎性及过度增生性皮肤病(如牛皮癣、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎)、炎性眼病(如舍格伦综合征、角膜结膜炎或眼色素层炎)、炎性胃肠病、局限性回肠炎或溃疡性结肠炎。

Description

吲哚基马来酰亚胺衍生物
本发明涉及吲哚基马来酰亚胺衍生物、它们制备的方法以及含有它们的药物组合物。
更具体而言，本发明提供式I化合物：
Figure C0380534300061
其中：
Ra为H、CH3、CH2-CH3或异丙基，
Rb为H、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基，或者
I.R为式(a)的基团：
Figure C0380534300062
其中：
R1为在3或4位上由CH3任选取代的哌嗪-1-基；或者为4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基；
R2为Cl、Br、CF3或CH3；且
R3为H、CH3或CF3；当R3为H、Ra为H或CH3。Rb为H且R1为4-甲基-1-哌嗪基时，R2不为CH3或Cl；或者
II.R为式(b)的基团：
Figure C0380534300063
其中：
R4为在3和/或4位上由CH3取代的1-哌嗪基；或者为4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基；当R4为4-甲基-1-哌嗪基时，Ra不为H或CH3；或者
III.R为式(c)的基团：
Figure C0380534300071
其中：
R14为1-哌嗪基，任选在3和/或4位上由CH3取代或者任选在3位上由乙基、苯基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或者卤代-C1-4烷基取代；或者为4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基；
R15为卤素、CF3或CH3；当R16为CH3、Ra为H或CH3、Rb为H且R14为4-甲基-1-哌嗪基时，R15不为CH3；且
R16为H、CH3、CH2-CH3或CF3；当R15为Cl、Ra为H或CH3、Rb为H且R14为4-甲基-1-哌嗪基时，R16不为H；或者
IV.R为式(d)的基团：
其中R8为1-哌嗪基、3-甲基-哌嗪-1-基或4-苄基-哌嗪-1-基；或者
VR为式(e)的基团：
Figure C0380534300073
其中R9为4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基；或者为在3位上由甲基或乙基取代且在4位上由甲基任选取代的哌嗪-1-基。
式I化合物可以游离形式或盐形式存在，如以与有机酸或无机酸(如盐酸、乙酸、三氟乙酸)的加成盐形式存在。
可以理解，式I化合物可以光学异构体、外消旋物或非对映异构体形式存在。如，哌嗪基的3位具有一个取代基的环碳原子是不对称的，因此可以R-或S-构型存在。可以理解，本发明包含所有的对映体和它们的混合物。相对于外消旋物，更优选对映体。类似原则也适用于具有不对称碳原子的原料。
烷基或烷氧基可为直链或支链。优选苯基-C1-4烷基为苄基或苯乙基。C1-4烷氧基-C1-4烷基中的烷氧基部分优选为甲氧基或乙氧基且烷基部分优选甲基或乙基；适当的例子为2-甲氧基乙基。卤素为F、Cl、Br或I，优选F、Cl或Br。卤代-C1-4烷基是指烷基中的一个或多个H被卤素(如Cl或F)取代的烷基，如CH2Cl、CH2F或CF3。
R优选式(a)、(c)或(e)基团，优选(e)。
在式(a)或(c)基团中，优选R2或R15相对于R1或R14分别为对位。R3优选位于R1的间位。在式(e)基团中，R9优选4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基；当R9为3位取代的哌嗪基时，它有R或S构型。
本发明也包括制备式I化合物的方法，该方法包括使式II化合物与式III化合物反应，式II化合物如下：
Figure C0380534300081
其中Ra和Rb如上所定义，III化合物如下：
R-CH2-CO-NH2  (III)
其中R如上所定义。
并且，如果需要，将所得游离形式的式I化合物转化为盐形式，反之亦然。
如WO02/38561中所公开的那样，在强碱(如t-BuOK)存在的情况下，可以方便地进行该方法，WO02/38561的内容在此并入本文作参考，并且在实施例中对该制备方法加以说明。
根据已知的方法可以制备式II和III化合物，如在WO02/38561中所公开的方法，该专利的内容一并并入本文作参考，并且在实施例中加以说明。
如果没有具体描述原料的制备方法的话，那么该原料是已知的，或者可采用本领域已知的方法或下文描述的方法的类似方法进行制备。
如下的实施例仅用于说明本发明，而对本发明的范围没有任何限制。
RT       ＝室温
THF      ＝四氢呋喃
FCC      ＝快速柱层析
TBAF     ＝四丁基氟化铵
BINAP    ＝2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘
Pd2(dba)3＝Pd(O)-双(二亚苄丙酮)
实施例1：3-[2-氯-3-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
将2-[2-氯-3-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺(211mg，0.75mmol)和3-吲哚乙醛酸(270mg，1.35mmol)溶解于THF(5mL)中。加入溶于THF中的1.0M的叔-BuOK溶液(2.98mL，4eq)，并在35℃下搅拌混合物过夜。用AcOEt(20mL)稀释反应物并用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机相并蒸发溶剂。经FCC(AcOEt/AcOH/H2O 7∶1∶1)纯化残留物，得到标题化合物的乙酸盐形式。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ2.16(s，3H)，2.31(s，3H)，2.32-2.38(m，4H)，2.97-3.10(m，4H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71-6.77(m，2H)，7.04(d，J＝2.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.4，7.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝1.5Hz，1H)，11.05(br s，1H)，11.90(br s，1H)；ES-MS：435[M+H]+。
作为原料的2-[2-氯-3-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺的制备如下：
将(5-溴-2-氯-3-甲基-苯基)-乙酸甲酯(2.0g，7.2mmol)、N-甲基哌嗪(960μL，8.6mmol)和Cs2CO3(3.3g，10.1mmol)悬浮于甲苯(80mL)中。加入Pd(OAc)2(81mg，0.36mmol)和BINAP(224mg，0.36mmol)并在100℃下搅拌反应物过夜。经硅藻土过滤混合物并蒸发溶剂。经FCC(AcOEt/AcOH/H2O 60∶15∶15)纯化残留物，得到2-[2-氯-3-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酸甲酯。将该酯悬浮于25％NH4OH(60mL)中。在RT下搅拌混合物过夜并滤去沉淀物，得到酰胺化合物。1HNMR(DMSO，400MHz)δ2.20(s，3H)，2.27(s，3H)，2.40-2.45(m，4H)，3.07-3.13(m，4H)，3.48(s，2H)，6.78(s1H)，6.82(s1H)，6.91(br s，1H)，7.34(br s，1H)。
Figure C0380534300101
将CuCl2(8.0g，0.06mol)和叔丁基腈(8.9mL，0.074mol)悬浮于乙腈(60mL)中。在20℃下逐滴加入1，，1-二氯乙烯。加入溶于乙腈(60mL)中的5-溴-2-氯-3-甲基-苯胺(11.0g，0.05mol)并在RT下搅拌反应物3个小时。将混合物倾入20％HCl水溶液(150mL)中并用CH2Cl2(2×150mL)萃取水相。有机相经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。经FCC(己烷/CH2Cl2 9∶1)纯化残留物，得到5-溴-2-氯-1-甲基-3-(2，2，2-三氯乙基)-苯。将中间体再溶解于MeOH(80mL)中并加热到70℃。逐滴加入溶于MeOH(28.4mL)的5.4MNaOMe溶液并在70℃下搅拌反应物3个小时。将反应物冷却到RT并加入浓H2SO4(10mL)。回流搅拌反应物1个小时。用水(200mL)稀释混合物并用CH2Cl2(2×200mL)萃取。所混合的有机相经Na2SO4干燥并蒸发溶剂，经FCC(己烷/CH2Cl2，9∶1至1∶1)纯化残留物，得到(5-溴-2-氯-3-甲基-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.26(s，3H)，3.61(s，3H)，3.63(s，2H)，7.15(s，1H)，7.21(s，1H)。
按照实施例1的方法，但是采用适当的原料，可得到如下表1所示的R为式(a)基团的式I化合物。
                                        表1
  实施例   R1  R2   R3   Ra   Rb   M.S.数据
  2   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  2-CH3   3-CH3   CH3   H   MH+429
  3   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  2-CH3   3-CH3   H   H   MH+415
  4   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  2-Cl   3-CH3   CH3   H   MH+449
  5   1-哌嗪基  2-Cl   3-CH3   H   H   MH+421
  6   1-哌嗪基  2-Cl   3-CH3   CH3   H   MH+435
  7   3-R-甲基-哌嗪-1-基  2-Cl   3-CH3   CH3   H   MH+449
  8   3-R-甲基-哌嗪-1-基  2-Cl   3-CH3   H   H   MH+435
  9   1-哌嗪基  2-Cl   3-CF3   CH3   H   MH+503
  10   1-哌嗪基  2-Cl   3-CF3   H   H   MH+489
  11   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  2-Cl   3-CH3   H   CH(CH3)2   MH+477
  12   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  2-Cl   3-CH3   H   CH3   MH+449
  13   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  2-Cl   3-CH3   H   CH2-CH3   MH+463
  14   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  2-Cl   3-CH3   H   Cl   MH+469
  15   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  2-Cl   3-CH3   H   F   MH+453
  16   4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基  2-Cl   H   H   CH2-CH3   MH+462
  17   4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基  2-Cl   H   H   Cl   MH+468
  18   4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基  2-Cl   H   H   CH3   MH+447
  19   4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基  2-Cl   H   H   H   MH+434
实施例20：3-[3-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-萘-1-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
Figure C0380534300111
将2-[3-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-萘-1-基]-乙酰胺(100mg，0.30mmol)和(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(97mg，0.44mmol)与无水THF一起共沸三次，然后溶解于无水THF(3ml)中。在RT下经20分钟逐滴加入溶解于THF(1.2ml)中的1.0M KOBu溶液。5分钟后，TLC分析显示原料全部转化。通过加入水(5ml)使反应结束。用EtOAc稀释混合物并用饱和的NH4Cl水溶液洗涤两次。水相用EtOAc萃取两次。混合的有机相经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。经FCC(EtOAc/AcOH/H2O 800∶55∶45)纯化残留物，得到标题化合物的乙酸盐。将化合物溶解于MeOH/TFA中并去除溶剂，得到标题化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(DMSO，400MHz)δ0.95(M，4H)，3.39(br，4H)，3.49(br，2H)，3.86(s，3H)，6.16(d，J＝7.9Hz，1H)，6.46(dd，J＝6.6/7.9Hz，1H)，7.00(dd，J＝6.6/7.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.6/7.6Hz，1H)，7.40(m，4H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，9.10(br，2H)，11.17(s，1H)；ES-MS：463[M+H]+。
作为原料的2-[3-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-萘-1-基]-乙酰胺制备如下：
Figure C0380534300121
a)将2-[3-(4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-萘-1-基]-乙酰胺(280mg，0.73mmol)与1.25M HCl在MeOH中的溶液一起共沸两次。将残留物溶解于EtOH(10ml)中。加入披钯炭(10％，77mg)，并在氢气(1个标准大气压)下、于RT下搅拌混合物14个小时及50℃下2个小时。过滤混合物，并浓缩混合物。经FCC(EtOAc/AcOH/H2O 750∶83∶68至600∶150∶150)纯化残留物，得到含有0.7eq AcOH的标题化合物。1H NMR(DMSO，400MHz)δ0.53(m，4H)，1.78(s，AcOH)，2.93(ddd，2H)，3.04(s，2H)，3.16(ddd，2H)，3.76(s，2H)，6.94(br，1H)，6.99(s，1H)，7.25(dd，1H)，7.26(s，1H)，7.35(dd，J＝6.7/7.8，1H)，7.49(br，1H)，7.69(d，J＝7.8，1H)，7.88(d，J＝10.0，1H)；ES-MS：296[M+H]+。
b)2-[3-(4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-萘-1-基]-乙酰胺
在氩气氛中，将[3-(4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-萘-1-基]-乙酸乙酯(347mg，0.84mmol)和甲酰胺(126mg，2.80mmol)溶解在DMF(1ml)中。将溶液加热到105℃，并在15分钟内逐滴加入NaOMe(溶解于MeOH中的155-5.4M的溶液，45mg，0.84mmol)。在105℃下经30分钟后，TLC分析显示原料完全消耗。将反应混合物冷却到RT，用水稀释，并用EtOAc萃取。用水洗涤EtOAc层两次。去除溶剂并经FCC(EtOAc/MeOH98∶2至96∶4至90∶10)纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.71(ddd，2H)，0.89(ddd，2H)，3.10(ddd，2H)，3.16(s，2H)，3.31(ddd，2H)，3.93(s，2H)，3.99(s，2H)，5.33(br，1H)，5.42(br，1H)，7.11(s，1H)，7.23(d，J＝2.0，1H)，7.32(m，5H)，7.37(dd，J＝6.7Hz，1H)，7.45(dd，J＝6.7Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，7.85(d，J＝8.9Hz，1H)；ES-MS：386[M+H]+。
c)[3-(4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-萘-1-基]-乙酸乙酯
在氩气氛中，将将(3-三氟甲磺酰氧基-萘-1-基)-乙酸乙酯(500mg，1.38mmol)溶解于无水THF(10ml)中。加入4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷(325mg，1.61mmol)，然后加入K3PO4(410mg，1.93mmol)、Pd2(dba)3(62mg，0.069mmol)以及联苯-2-基-二-叔丁基-磷烷(21mg，0.069mmol)。将反应混合物加热到80℃。4小时后，TLC分析显示原料全部消耗。将反应混合物冷却到RT，过滤并浓缩。经FCC(己烷/EtOAc 100∶0至90∶10至80∶20至70∶30至0∶100)纯化残留物，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.69(ddd，2H)，0.86(ddd，2H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，3.09(ddd，2H)，3.19(s，2H)，3.31(ddd，2H)，3.93(s，2H)，4.02(s，2H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，7.08(s，1H)，7.21(s，1H)，7.33(m，6H)，7.42(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)；ES-MS：415[M+H]+。
d)(3-三氟甲磺酰氧基-萘-1-基)-乙酸乙酯
Figure C0380534300131
在氩气下将(3-羟基-萘-1-基)-乙酸乙酯(1.67g，7.25mmol)溶解于CH2Cl2(20ml)中。加入吡啶(1.17ml，1.15g，14.50mmol)，并将反应混合物冷却到0℃，再逐滴加入三氟甲基磺酰酐(1.79ml，3.07g，10.88mmol)。使反应混合物的温度升至RT，1小时后，TLC分析显示原料全部消耗。用EtOAc稀释反应混合物并用水洗涤两次。经Na2SO4干燥结合的有机相，去除溶剂，经FCC(己烷/EtOAc 100∶0至97∶3至95∶5至93∶7至90∶10)纯化残留物，得到标题化合物。1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，4.38(s，2H)，7.60(d，J＝3.0Hz，1H)，7.70(m，2H)，8.03(m，1H)，8.12(m，2H)；ES-MS：362[M+H]+。
e)(3-羟基-萘-1-基)-乙酸乙酯
将(3-苄氧基-萘-1-基)-乙酸乙酯(2.43g，7.58mmol)溶解于MeOH(50ml)中。加入披钯炭(807mg)，并在氢气(1个标准大气压)氛下、于RT搅拌反应混合物14个小时。过滤反应混合物。浓缩得到纯的标题化合物。1HNMR(DMSO，400MHz)δ1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，4.05(s，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，7.04(d，J＝1.8Hz，1H)，7.06(d，J＝1.8，1H)，7.30(t，J＝7.8，1H)，7.40(t，J＝7.8，1H)，7.70(d，J＝7.8，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)；ES-MS：230[M+H]+。
f)(3-苄氧基-萘-1-基)-乙酸乙酯
在氩气下，将3-苄氧基-1-溴-萘(5.64g，18.01mmol)溶解于无水DMF(100ml)中。加入三丁基甲锡烷基-乙酸乙酯(7.47g，19.81mmol)，以及[双(三-邻-甲苯基-膦)]二氯化钯(II)(2.83g，3.60mmol)和溴化锌(II)(5.27g，23.41mmol)。将反应混合物加热至80℃3个小时。用EtOAc稀释反应混合物并用淡盐水洗涤两次(反萃取)。经Na2SO4干燥合并的有机层，去除溶剂，并经FCC(己烷/EtOAc 100∶0至97.5∶2.5至95∶5至90∶10)纯化残留物。在EtOAc/1N NaOH1∶1的混合物(200ml)中搅拌所得的仍含有锡残余物的油状物1个小时。用EtOAc萃取混合物两次。用水洗涤合并的有机层两次(反萃取)，经Na2SO4干燥并浓缩。经FCC(己烷/EtOAc 100∶0至97∶3至95∶5至93∶7至92∶8至90∶10)纯化残留物，得到标题化合物。1HNMR(DMSO，400MHz)δ1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，4.11(s，2H)，5.25(s，2H)，7.21(d，J＝3.0Hz，1H)，7.41(m，8H)，7.53(d，J＝6.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.2Hz，1H)；ES-MS：320[M+H]+。
g)3-苄氧基-1-溴-萘
在氩气下，将4-溴-萘-2-酚(5.0g，22.41mmol)溶解于无水DMF(50ml)中。加入氯化钠(986mg 60％的在矿物油中的悬浮液，592mg，24.65mmol)并在50℃下搅拌混合物1个小时。再次冷却到RT后，加入苄基溴(3.46ml，4.98g，29.14mmol)和四丁基碘化铵(828mg，2.24mmol)。在RT下16小时后，用EtOAc稀释反应混合物。用半浓缩的盐水洗涤溶液两次(反萃取)。经Na2SO4干燥合并的有机层，去除溶剂，并经FCC(己烷/EtOAc 100∶0至95∶5至90∶10)纯化残留物，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.22(s，2H)，7.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.45(m，7H)，7.64(d，J＝2.4，1H)，7.75(d，J＝7.8，1H)，8.17(d，J＝7.8，1H)；ES-MS：312[M+H]+。
按照实施例20的方法，可得到如表2所示的R为式(b)基团的式I化合物。
                             表2
  实施例   R4  Ra   M.S.数据
  21   3-R-甲基-哌嗪-1-基  CH3   MH+452
  22   -(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)  CH3   MH+464
  23   -(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)  H   MH+450
  24   3-R-甲基-哌嗪-1-基  H   MH+438
  25   3-S-甲基-哌嗪-1-基  CH3   MH+452
  26   3-S-甲基-哌嗪-1-基  H   MH+438
  27   4-甲基-3-S-甲基-哌嗪-1-基  CH3   MH+466
  28   4-甲基-3-S-甲基-哌嗪-1-基  H   MH+452
按照如上或在WO02/38561的实施例56所公开的方法，但是采用适当的原料，可得到如下表3所示的R为式(c)基团的式I化合物。
                                           表3
  实施例   R14   4位上的R15   5位上的R16   Ra   Rb   M.S.数据
  29   -(4-甲基-哌嗪-1-基)   Cl   CH3   H   H   MH+437
  30   -(4-甲基-哌嗪-1-基)   Br   H   H   H   MH+469
  31   -(4-甲基-哌嗪-1-基)   Br   CH3   H   H   MH+483
  32   -(4-甲基-哌嗪-1-基)   Br   H   CH3   H   MH+483
  33   -(4-甲基-哌嗪-1-基)   CF3   H   H   H   MH+457
  34   -(4-甲基-哌嗪-1-基)   CF3   H   CH3   H   MH+471
  35   3-R-甲基-哌嗪-1-基   Cl   CH3   H   H   MH+437
  36   -(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)   Cl   CH3   H   H   MH+449
  37   1-哌嗪基   Cl   CH3   H   H   MH+423
  38   4-甲基-3-R-甲基-哌嗪基   Cl   CH3   H   H   MH+451
  39   3-R-甲氧基乙基-哌嗪-1-基   Cl   CH3   H   H   MH+481
  40   3-R-乙基-哌嗪-1-基   Cl   CH3   H   H   MH+451
  41   3-R-苄基-哌嗪-1-基   Cl   CH3   H   H   MH+514
  42   3-S-甲基-哌嗪-1-基  Cl   CH3   H   H   MH+437
  43   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  Cl   CH3   H   CH2-CH2-CH3   MH+479
  44   3-CH2F-哌嗪-1-基  Cl   CH3   H   H   MH+453
  45   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  Cl   CH3   H   F   MH+455
  46   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  Cl   CH3   H   CH(CH3)2   MH+479
  47   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  Cl   CH3   H   Cl   MH+471
  48   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  Cl   CH3   H   OCH3   MH+467
  49   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  Cl   CH3   H   CH3   MH+451
  50   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  Cl   CH3   H   CH2-CH3   MH+465
  51   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  CF3   H   H   CH2-CH3   MH+485
  52   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  CF3   H   H   CH3   MH+471
  53   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  F   H   H   H   MH+407
  54   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  F   H   H   CH3   MH+421
  55   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  F   H   H   CH2-CH3   MH+435
  56   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  F   CH2-CH3   H   CH3   MH+449
  57   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  F   CH2-CH3   H   H   MH+435
  58   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  F   CH2-CH3   H   CH2-CH3   MH+463
  59   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  F   CH3   H   H   MH+421
  60   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  F   CH3   H   CH3   MH+435
  61   -(4-甲基-哌嗪-1-基)  F   CH3   H   CH2-CH3   MH+449
按照如上或在WO02/38561的实施例163所公开的方法，但是采用适当的原料，可得到如下表4所示的R为式(d)基团的式I化合物。
                        表4
  实施例   R8  Ra   M.S.数据
  62   3-S-甲基-哌嗪-1-基  CH3   MH+452
  63   3-R-甲基-哌嗪-1-基  H   MH+438
  64   3-R-甲基-哌嗪-1-基  CH3   MH+452
  65   4-苄基-1-哌嗪基  H   MH+514
  66   4-苄基-1-哌嗪基  CH3   MH+528
  67   1-哌嗪基  CH3   MH+438
  68   1-哌嗪基  H   MH+424
实施例69：3-[3-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-异喹啉-1-基]-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
将2-[3-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-异喹啉-1-基]-乙酰胺(4.95g，16.70mmol)和(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(5.44g，25.05mmol)与无水THF一起共沸两次。然后加入无水THF(100ml)，并在氩气下在20分钟内将KOtBu(溶于THF 1.0M，50ml，50mmol)逐滴加入。再过90分钟后，TLC分析显示原料完全转化。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取两次。用饱和的NH4Cl水溶液洗涤合并的有机层两次(反萃取)。经Na2SO4干燥并浓缩。经FCC(CH2Cl2/MeOH 100∶0至98∶2至96∶4至94∶6至92∶8至90∶10)纯化，得到标题化合物，经EtOH/AcOH溶液浓缩转化为该化合物的乙酸盐。1H NMR(DMSO，400MHz)δ0.26-053(br，4H)，1.89(s，3H，CH3COOH)，2.36(s，3H)，2.80(br m，2H)，3.15-3.48(br m，2H)，6.14(d，J＝8.2HZ，1H)，6.44(dd，J＝8.2/7.4Hz，1H)，6.75(d，J＝7.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.02(dd，J＝8.2/8.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.2/8.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97(d，J＝2.9Hz，1H)，11.04-11.21(br，1H)，11.86(d，J＝2.9Hz，1H)；ES-MS：464[M+H]+。
用作原料的2-[3-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-异喹啉-1-基]-乙酰胺制备如下：
Figure C0380534300172
a)将2-[3-(4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-异喹啉-1-基]-乙酰胺(4900mg，1.27mmol)溶解于无水MeOH(5ml)中。加入披钯炭(140mg)以及甲酸铵(200mg，3.17mmol)。回流1个小时后(T＝75℃)，另外加入甲酸铵(200mg，3.17mmol)。1小时后，TLC分析显示原料完全转化。过滤并浓缩后，在CH2Cl2中吸收残留物并用水(加入2N NaOH使pH为10)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并去除溶剂。经FCC(EtOAc/AcOH/H2O 750∶83∶68至700∶110∶90至650∶130∶120至600∶150∶150)纯化，得到标题化合物的双乙酸盐。1H NMR(DMSO，400MHz)δ.0.46-0.52(m，4H)，2.88(t，J＝5.5，2H)，3.35(s，2H)，3.49(t，J＝5.5，2H)，3.94(s，2H)，6.77(s，1H)，7.00(br s，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.45-7.56(m，2H)，7.60-7.65(m，1H)，7.95(d，J＝9.9，1H).ES-MS：297[M+H]+。
b)[3-(4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-异喹啉-1-基]-乙酰胺
在氩气下，将2-[3-(4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-异喹啉-1-基]-乙酸乙酯(700mg，1.68mmol)溶解于无水DMF中。加入甲酰胺(224μl，254mg，5.64mmol)，并将反应混合物加热到105℃。在该温度下在20分钟内将NaOMe(溶于MeOH的5.4M溶液312μl，91mg，1.68mmol)逐滴加入。在105℃下30分钟后，TLC分析显示原料完全转化。将反应混合物冷却到RT，然后加入水并用EtOAc萃取。用水洗涤有机层(两次)，经Na2SO4干燥并浓缩。经FCC(己烷/EtOAc 1∶1至1∶3至0∶100至EtOAc/MeOH 98∶2)纯化残留物，得到标题化合物。1H NMR(DMSO，400MHz)δ0.68-0.70(m，2H)，0.82-0.88(m，2H)，3.08(t，J＝4.4，2H)，3.45(s，2H)，3.58(t，J＝4.4，2H)，3.96(s，2H)，4.27(s，2H)，5.3-5.5(br，1H)，6.55-6.7(br，1H)，6.72(s，1H)，7.26-7.36(m，6H)，7.51(t，J＝8.8，1H)，7.60d，J＝9.9，1H)，8.02(d，J＝9.9，1H)；ES-MS：387[M+H]+。
c)[3-(4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-异喹啉-1-基]-乙酸乙酯
在氩气下，将(3-氯-异喹啉-1-基)-乙酸乙酯(2.50g，10.01mmol)、4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷(2.23g，11.01mmol)、NaOtBu(1.06g，11.01mmol)、BINAP(249mg，0.40mmol)和乙酸钯(II)(180mg，0.80mmol)混合。加入除气、无水的二烷(36ml)后，将混悬液加热到85℃。在85℃下25分钟后，HPLC分析显示71％转化。将混合物冷却到RT，用EtOAc稀释，并用水及饱和的NH4Cl水溶液洗涤(反萃取)。经Na2SO4干燥合并的有机层，去除溶剂并经FCC(己烷/EtOAc 100∶0至96∶4至93∶7至90∶10至85∶15)纯化残留物，得到标题化合物。1H NMR(DMSO，400MHz)δ0.58-0.61(m，2H)，0.70-0.73(m，2H)，1.18(t，J＝8.8，3H)，2.98(t，J＝5.5，2H)，3.39(s，2H)，3.49(t，J＝5.5，2H)，3.86(s，2H)，4.12(s，2H)，4.12(q，J＝8.8，2H)，5.59(s，1H)，7.14-7.19(m，6H)，7.39(t，J＝8.8，1H)，7.51(d，J＝9.9，1H)，7.78(d，J＝9.9，1H)；ES-MS：417[M+H]+。
d)(3-氯-异喹啉-1-基)-乙酸乙酯
将1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅烷基胺(27.4ml，20.37g，126.2mmol)溶解于无水甲苯(150ml)中。冷却到-78℃后，在20分钟内慢慢加入正BuLi(溶于己烷中的1.6M溶液79ml，126.2mmol)。在-78℃下搅拌白色混悬液15分钟并在RT下搅拌15分钟后，得到清亮的亮黄色溶液。用导管将溶液导入含有Pd2(dba)3(1.39g，1.51mmol)和(2′-二环己基磷烷基-联苯-2-基)-二甲基-胺(1.25g，3.18mmol)的双颈烧瓶中的第二个烧瓶内。在RT下搅拌10分钟后，将清亮的暗红色溶液冷却到-10℃。在5分钟内加入乙酸叔丁酯(15.7ml，13.5g，116.1mmol)。在-10℃下经过10分钟后，一次性加入1，3-二氯-异喹啉(10.0g，50.49mmol)混匀。将暗红色溶液的温度升至RT。在RT下30分钟后，TLC分析显示原料完全转化。将反应混合物经2cm硅胶垫过滤，并用EtOAc/MeOH 98∶2洗涤。浓缩后，经FCC(甲苯/CH2Cl22∶1至甲苯/EtOAc 100∶0至99∶1至98∶2至97∶3至96∶4至94∶6至90∶10)纯化残留物，得到(3-氯-异喹啉-1-基)-乙酸叔丁酯。将该化合物溶解于饱和的HCl乙醇溶液(200ml)并回流15分钟。浓缩后以定量产率得到标题化合物。1H NMR(DMSO，400MHz)δ1.17(t，J＝8.8，3H)，4.11(q，J＝8.8，2H)，4.28(s，2H)，7.51-7.57(m，1H)，7.61(s，1H)，7.61-7.66(m，1H)，7.72(d，J＝8.8，1H)，7.98(d，J＝8.8，1H)；ES-MS：250[M+H]+。
按照实施例69的方法，但是采用适当的原料，可得到如下表1所示的R为式(e)基团的式I化合物。
                                        表5
  实施例   R9  Ra   Rb   M.S.数据
  70   -(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)  CH3   H   MH+465
  71   3-乙基-哌嗪-1-基  CH3   H   MH+467
  72   -(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)   H   H   MH+451
  73   3-乙基-1-哌嗪基   H   H   MH+453
  74   3-R-甲基-哌嗪-1-基   CH3   H   MH+453
  75   3-R-甲基-哌嗪-1-基   H   H   MH+439
  76   3-S-甲基-哌嗪-1-基   CH3   H   MH+453
  77   3-S-甲基-哌嗪-1-基   H   H   MH+439
  78   4-甲基-3-S-甲基-哌嗪-1-基   CH3   H   MH+467
  79   4-甲基-3-S-甲基-哌嗪-1-基   H   H   MH+453
  80*   -(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)   CH3   H   MH+464
  81   -(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)   H   F   MH+479
  82   -(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)   CH2-CH3   H   MH+479
  83   -(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)   H   CH(CH3)2   MH+495
  84   -(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)   H   OCH3   MH+471
  85   -(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)   CH3   CH2-CH3   MH+451
  86   -(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)   H   CH2-CH3   MH+465
  87   -(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)   CH(CH3)2   H   MH+451
  88   -(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)   CH3   CH3   MH+479
  89   -(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)   CH3   Cl   MH+499
  90   -(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)   H   Cl   MH+485
  91   -(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)   CH2-CH3   CH3   MH+492
  92   3-乙基-哌嗪-1-基   CH2-CH3   CH2-CH3   MH+494
*实施例80的化合物转化为它的双-三氟乙酸盐或乙酸盐。
游离形式的或药学上可接受的盐形式的式I化合物具有重要的药理学性质，如抑制蛋白激酶C(PKC(如PKC同种型α、β、δ、ε、η或θ))的活性，抑制T细胞活化和增殖，如抑制T细胞或细胞活素(如白介素-2)的生成，如抑制T细胞对细胞活素(如白介素-2)的增殖反应，如在体外和体内试验中所显示的性质，因此，这些化合物具有治疗作用。
A.体外
1.蛋白激酶C测定
根据已公开的方法(D.Geiges等Biochem.Pharmacol.1997；53：865-875)测定式I化合物对不同PKC同种型的活性。该测定在96孔聚丙烯微量滴定板(Costar 3794)上进行，此前用Sigmacote(Sigma SL-2)硅化处理微量滴定板。反应混合物(50μl)含有10μl PKC的同工酶以及25μl试验化合物和15μl混合溶液，所述混合溶液在20mM Tris缓冲液(pH 7.4+0.1％BSA)中含有200μg/ml硫酸鱼精蛋白、10mM Mg(NO3)2、10μMATP(Boehringer 519987)以及3750Bq的33P-ATP(Hartmann AnalyticSFC301，110TBq/mmol)。将微量滴定板置于摇动培养箱中(BiolaboScientific Instruments)，在32℃下温育15分钟。加入10μl0.5M Na2EDTA(pH 7.4)使反应停止。在轻微压力下将50μl的混合物转移到预湿的磷酸纤维素纸(Whatmann 3698-915)上。用100μl双蒸水冲去未结合的ATP。在15分钟内用0.5％H3PO4洗涤纤维素纸两次，然后再在5分钟内用EtOH洗涤。然后风干纤维素纸并放置于通用过滤器(Packard 6005219)上，在用Topcount放射活性计数器(Packard)进行计数前用10μl/孔的Microscint-O(Packard 6013611)覆盖。根据上述方法，将浓度为1-1000μM之间的一系列抑制剂的稀释液按常规方法温育从而测定IC50。由S型曲线拟合图计算出IC50值。
2.蛋白激酶Cθ测定
在如上所述的测定条件下，采用人重组PKCθ进行测定。在该测定中，式I化合物抑制PKCθ的IC50≤1μM。在该测定中，实施例33和69的化合物抑制PKCθ的IC50分别为6.8和12.1nM。
3.蛋白激酶Cα测定
从Oxford Biomedical Research获得人重组PKCα，并在如上A.1部分所述的测定条件下进行测定。在该测定中，式I化合物抑制PKCα的IC50≤1μM。在该测定中，实施例29的化合物抑制PKCα的IC50为4.3nM。
4.蛋白激酶Cβ1测定
从Oxford Biomedical Research获得人重组PKCβ1并在如上A.1部分所述的测定条件下进行测定。在该测定中，式I化合物抑制PKCβ1的IC50≤1μM。在该测定中，实施例33的化合物抑制PKCβ1的IC50为19.6nM。
5.蛋白激酶Cδ测定
从Oxford Biomedical Research获得人重组PKCδ并在如上A.1部分所述的测定条件下进行测定。在该测定中，式I化合物抑制PKCδ的IC50≤1μM.。在该测定中，实施例29的化合物抑制PKCδ的IC50为20nM。
6.蛋白激酶Cε测定
从Oxford Biomedical Research获得人重组PKCε并在如上A.1部分所述的测定条件下进行测定。在该测定中，式I化合物抑制PKCε的IC50≤1μM。在该测定中，实施例69的化合物抑制PKCε的IC50为18nM。
7.蛋白激酶Cη测定
从Oxford Biomedical Research获得人重组PKCη并在如上A.1部分所述的测定条件下进行测定。在该测定中，式I化合物抑制PKCη的IC50≤1μM。在该测定中，实施例29的化合物抑制PKCη的IC50为27.4nM。
8.CD28共刺激测定
根据Baumann G等在Transplant.Proc.1992；24：43-8所描述的方法，用人白细胞介素-2启动子/报导基因构建物转染的Jurkat细胞进行该测定，将β-半乳糖苷酶报导基因由荧光素酶基因(de Wet J.，等，Mol.Cell Biol.1987，7(2)，725-737)取代。如下所述，用固相偶联的抗体或佛波醇豆蔻酸乙酸酯(PMA)和Ca++离子载体离子霉素刺激细胞。在进行抗体介导的刺激时，在RT下将Microlite TM1微量滴定板(Dynatech)上的每个孔用溶于55μl磷酸缓冲液(PBS)中的3μg/ml山羊抗小鼠的IgG Fc抗体(Jackson)包被3个小时。去除抗体后，在RT下，通过加入2％牛血清白蛋白(BSA)的PBS液(300μl/孔)孵育2个小时封闭培养板。每孔用300μl PBS洗涤三次后，加入在50μl 2％BSA/PBS中的10ng/ml抗T细胞受体(WT31，Becton &Dickinson)和300ng/ml抗CD28抗体(15E8)作为刺激抗体，并在4℃下温育过夜。最后，培养板的各孔用300μl PBS洗涤三次。在两个分别的培养板中以一式两份在测定培养基中制备7个浓度的待测化合物的3倍的系列稀释液，所述测定培养基为含有10％胎牛血清(FCS))的RPMI 1640，其中含有50μM 2-巯基乙醇、100单位青霉素/ml和100μg链霉素/ml，与转染的Jurkat细胞(克隆系K22 290_H23)混合并在37℃下5％CO2中温育30分钟。然后将100μl含有1×105细胞的该混合物转移到抗体包被的测定培养板上。同时将100μl混合物分别与40ng/ml PMA和2μM离子霉素温育。在37℃下5％CO2中温育5.5个小时后，通过生物发光测定法测定荧光素酶水平。在500g下离心培养板10分钟并轻弹去除上清液。每孔加入20μl裂解缓冲液，其中含有25mM Tris磷酸盐(pH 7.8)、2mM DTT、2mM 1.2-二氨基环己烷-N，N，N′，N-四乙酸、10％(v/v)甘油和1％(v/v)Triton X-100。在RT下在连续摇动的情况下温育培养板10分钟。每孔自动加入50μl荧光素酶反应缓冲液(含有20mM Tricine、1.07mM(MgCO3)4Mg(OH)2x5H2O、2.67mM MgSO4、0.1mM EDTA、33.3mMDTT、270μM辅酶A、470μM荧光素(Chemie Brunschwig AG)、530μMATP，pH 7.8)，用生物发光读板仪(Labsystem，Helsinki，Finland)测定荧光素酶活性。滞后时间为0.5秒，总测定时间为1或2秒。在没有加入任何试样的情况下，由抗T细胞受体或PMA刺激细胞的光单位获得低对照值，由抗T细胞受体/抗CD28刺激细胞或PMA/离子霉素刺激细胞的光单位获得高对照值。从总值中减去低对照值。在存在测定化合物的情况下获得的抑制以相对于高对照的抑制百分比表示。从剂量-反应曲线，获得产生50％抑制的测定化合物的浓度(IC50)。在该测定中，式I化合物抑制抗T细胞受体/抗CD28和PMA/离子霉素刺激的Jurkat细胞的IC50≤1μM。在该测定中实施例29化合物的IC50为20nM。
9.异源淋巴细胞混合反应(MLR)
根据标准方法(J.Immunol.Methods，1973，2，279和Meo T.等，Immunological Methods，New York，Academic Press，1979，227-39)进行二向MLR。简要地说，在RPMI培养基(含有10％FCS、100U青霉素/ml、100μg链霉素/ml(Gibco BRL，Basel，Switzerland)、50μM 2-巯基乙醇(Fluka，Buchs，Switzerland))以及一系列稀释的化合物)中温育获自CBA和BALB/c小鼠的脾细胞(在平底组织培养微量滴定板上，每孔1.6×105个细胞/系，总量3.2×105个)。该测定以一式两份进行，将测定化合物以3倍进行系列稀释，得到7种浓度的化合物。温育4天后，加入1μCi 3H-胸腺嘧啶脱氧核苷。再温育5小时后，捕获细胞，并根据标准方法测定掺入的3H-胸腺嘧啶脱氧核苷。MLR背景值(低对照)为BALB/c增殖。从总值中减去低对照值。在没有任何样品存在的情况下的高对照被看作为100％增殖。计算出样品的抑制百分比，由此测定出50％抑制所需的浓度(IC50值)。在该测定中，实施例29化合物的IC50为28nM。当用人的MLR进行测定时，式I化合物IC50值在nM范围内。
10.对GSK-3β的抑制作用
在96孔聚丙烯板上用50μl反应物进行GSK-3β结合测定，每个反应物中含有20mM氯化镁、40μM ATP、2mM DTT、88.5μM生物素化和磷酸化的CREB-肽底物(生物素-KRREILSRRPS(PO4)YR-OH；Q.M.Wang等，J.Biol.Chem.269，14566-14574，1994)、[γ-33P]ATP(1μCi)和2μl的待测化合物在DMSO中的溶液(各种浓度)。加入15μl GSK-3β(各种浓度)并在30℃下温育混合物1个小时。将25μl的混合物转移到含有130μl 1.85％磷酸的磷酸纤维素板上使反应停止。在真空下用1.85％磷酸冲去滤膜上游离的放射性核苷(5次)。最后一次洗涤完后，将板放到接合板上并在每孔中加入50μl闪烁混合液(Microscint-20，Packard，cat.#20-133)并在上盖计数器(top counter)中对放射活性进行计数。在该测定中，式I化合物具有活性。也可用其他的底物(如可从商业上获得的)，通过其他标准的GSK-3β结合测定来测定式I化合物的活性。
B.体内
大鼠心脏移植
应用重组系：Male Lewis(RT1单元型)和BN(RT1单元型)。用吸入异荧烷的方法麻醉动物。对大鼠供体进行大动脉放血并同时经腹部的下静脉腔进行肝素化，然后打开胸腔并迅速冷却心脏。在第一分杈处的远端进行结扎并分离大动脉并在第一杈处分离头臂动脉干。结扎并分离左肺动脉，分离右侧但使左侧敞开。完全切开其他所有的血管，结扎并分离，然后将供体心脏置于冰冻盐水中。
将肾以下的腹腔动脉和静脉解剖并放置交叉钳备好受体。采用端侧吻合术植入移植物，用10/0单丝缝合线，缝合供体头臂动脉干和受体大动脉以及供体的右肺动脉和受体的腔静脉。移去钳子，在腹后拴住移植物，用温盐水洗涤腹内容物并在关闭动物腹腔，然后在加热灯下使其复原。每天经腹壁扪诊供体心脏搏动来监测移植物的存活状况。当心脏搏动停止时，则认为是完全排斥反应。给予动物口服1-30mg/kg式I化合物每天两次可增加移植物的存活。
移植物-宿主模型
将来自Wistar/F大鼠的脾细胞(2×107)皮下注射进F1杂种大鼠(Wistar/F x Fischer 344)的右后足垫中。不处置左足垫。连续4天(0-3)给予动物待测化合物。第7天取出腘处的淋巴结，并测定相应的两淋巴结的重量差。结果以对淋巴结增大的抑制率来表示(表示为百分比)，比较测定组淋巴结重量差和相应的未用待测化合物处理的动物间淋巴结重量差。在该测定中，当每天两次给予30mg/kg剂量的实施例29化合物时，得到100％的抑制率。
因此，式I化合物可用于治疗和/或预防T淋巴细胞和/或PKC诱导的疾病或紊乱，如器官或组织的同种或异种移植物的急性或慢性排斥反应、移植物抗宿主反应、动脉硬化症、由血管损伤如血管成形术引起的血管栓塞、再狭窄、肥胖、X综合征、糖耐量减低、多囊卵巢综合征、高血压、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、如阿尔茨海默病的CNS病或肌萎缩性侧索硬化、癌症、如AIDS的感染性疾病、败血症性休克或成人呼吸窘迫综合征、如心肌梗塞的缺血再灌注损伤、中风、胃肠缺血、肾衰竭或出血性休克或外伤性休克(如外伤性脑损伤)。式I化合物也用于治疗和/或预防T淋巴细胞诱导的急性或慢性炎性疾病或紊乱或者自身免疫性疾病，如风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺病、多发性硬化、重症肌无力、I型或II型糖尿病以及其并发症(如血管病、糖尿病性增殖性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、肾病、神经病变及黎明现象)、如哮喘的呼吸疾病、或炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、免疫介导的炎性紊乱或疾病的皮肤症状、炎性及过度增生性皮肤病(如牛皮癣、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎)、炎性眼病(如舍格伦综合征、角膜结膜炎或眼色素层炎)、炎性胃肠病、局限性回肠炎或溃疡性结肠炎。在上述应用中，所需的剂量当然要根据给药方式、所治疗的特定病情以及需达到的效果而变化。但是，通常而言，每天约0.1-约100mg/公斤体重的剂量可达到的理想效果。在大型哺乳动物(如人)中，每天所需要的剂量为约0.5mg-约2000mg，为了方便，可将剂量分成4次或采用缓释形式服用。
可通过任何便利的方式给予式I化合物，优选胃肠内给药，如以片剂或胶囊形式的口服给药，以注射液或混悬液形式的胃肠外给药，以洗剂、凝胶剂、膏剂或霜剂形式或者滴鼻剂或栓剂形式的局部给药。通过常规方法，将游离形式的式I化合物或药学上可接受的盐形式与药学上可接受的载体或稀释剂混合可制备含有游离形式的式I化合物或药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。用于口服给药的单位剂量形式中含有约0.1mg-约500mg的活性物质。
局部给药如皮肤的局部给药。其它局部给药形式如眼睛的局部给药。
如上所述，式I化合物可以游离形式或药学上可接受的盐形式给药。可通过常规的方法，制备这种盐形式并且这种盐形式与游离化合物具有相同的活性。
根据如上所述，本发明还提供：
1.1在需要此类治疗的患者中，预防或治疗T淋巴细胞和/或PKC或GSK-3β介导的紊乱或疾病的方法，如上所述的那些紊乱或疾病，该方法包括给予所述患者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐；
1.2在需要此类治疗的患者中，预防或治疗急性或慢性移植排斥反应或T细胞介导的炎性或自身免疫性疾病的方法，如上所述的那些紊乱或疾病，该方法包括给予所述患者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐；
2.游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物作为药物应用，如在任一1.1和1.2所述方法中用作药物。
3.药物组合物，如在任一1.1和1.2所述方法中应用，该组合物包括游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
4.式I化合物或其药学上可接受的盐形式用于制备药物组合物，在任一1.1和1.2所述方法中使用该药物组合物。
式I化合物可作为唯一的活性成分给药或者与其它免疫调节剂或其他抗炎药物一起给药，如在治疗或预防同种或异种移植的急性或慢性排斥反应或者炎性或自身免疫性疾病中。如，这些化合物可以与环胞菌素、子囊菌素或它们的免疫抑制剂类似物或衍生物联合使用，如环胞菌素A、ISA Tx247、FK-506、ABT-281、ASM 981；与mTOR抑制剂联合使用，如雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、CCI779、ABT578或雷帕类似物(rapalog)如AP23573等；与皮质类固醇类联合使用；与环磷酰胺类联合使用；与硫唑嘌呤联合使用；与甲氨蝶呤联合使用；与加速淋巴细胞归巢的EDG受体激动剂联合使用，如FTY 720或其类似物；与来氟米特或其类似物联合使用；与咪唑立宾联合使用；与麦考酚酸联合使用；与霉酚酸吗啉乙酯联合使用；与15-脱氧精胍菌素或其类似物联合使用；与单克隆抗体型的免疫抑制剂联合使用，如白细胞受体的单克隆抗体(如MHC、CD2、CD3、CD4、CD 11a/CD18、CD7、CD25、CD 27、B7、CD40、CD45、CD58、CD 137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4-1BB或它们的配体，如CD154)；或者与其他的免疫调节剂化合物联合使用，如含有至少一个CTLA4或其突变型的胞外结构域部分的重组结合分子，如至少一个结合有非-CTLA4蛋白序列的CTLA4或其突变型(如CTLA4Ig(如，ATCC 68629)或其突变型如LEA29Y)的胞外部分，或者与其他粘附分子抑制剂如mAbs或小分子量抑制剂(包括LFA-1拮抗剂、Selectin拮抗剂和VLA-4拮抗剂)联合使用。式I化合物也可与抗增生药物一起给药，如治疗癌症的化疗药物，包括但不限于芳化酶抑制剂、抗雌激素、I型拓扑异构酶抑制剂、II型拓扑异构酶抑制剂、微管活性剂、烷化剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢药物、铂化合物、减少蛋白激酶活性的化合物以及其他抗血管生成的化合物、促性腺激素激动剂、抗雄激素、bengamides、双膦酸酯、抗增生抗体和替莫唑胺，或者在糖尿病的治疗中与治疗糖尿病的药物一起给药，胰岛素促分泌素或胰岛素分泌增强剂，如磺酰脲(如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基)羰基]-苯磺胺(glycopyramide)、格列苯脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲或tolylcyclamide)、口服促胰岛素药物衍生物如短效胰岛素增强剂(如美格列奈、瑞格列奈)、苯乙酸衍生物(如那格尼奈)、DPP IV抑制剂(如1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-(2S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐、LAF237、GLP-1或GLP-1激动剂类似物)或者胰岛素增敏剂如过氧化物酶体增殖剂活化的受体γ激动剂(PPARγ)(如格列酮、非格列酮类，如N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物，如GI-262570或者oxolidinedione如JTT501)、PPARγ/PPARα双重激动剂(如DRF-554158、NC-2100或NN-622)，类视色素X受体激动剂或rexinoid(如2-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-环丙基]-吡啶-5-甲酸、4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-羰基]-苯甲酸、9-顺式视黄酸或它们的类似物、衍生物或药学上可接受的盐)。
根据如上所述，本发明还提供如下方面：
5.如上所述的方法，该方法包括联合给予(例如同时或依次给予)治疗有效量的GSK-3β、PKC抑制剂或T细胞活化和增生抑制剂，如游离形式或药学上可接受盐形式的式I化合物以及第二种药物，所说的第二种药物为如上所述的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药物、抗增生药物或治疗糖尿病的药物。
6.治疗组合，如药盒，该组合包括：a)GSK-3β、PKC抑制剂或T细胞活化和增生抑制剂，如游离形式或药学上可接受盐形式的式I化合物，以及b)至少一种选自免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药物、抗增生药物或治疗糖尿病的药物的第二种药物。成分a)和成分b)可同时或先后使用。所述药盒中包括给药说明。
当GSK-3β、PKC抑制剂或T细胞活化和增生抑制剂(如式I化合物)与其他免疫抑制剂/免疫调节剂、抗炎药物、抗增生药物或治疗糖尿病的药物联合给药如用于预防或治疗如上所述的急性或慢性移植排斥反应或炎性或自身免疫性疾病时，联合给药的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药物、抗增生药物或治疗糖尿病的药物的剂量当然要根据联合给药的种类(如是否为类固醇或环胞菌素)、所选用的特定药物、所治疗的病情等而变化。
式I化合物的药物动力学以及体外和体内活性均是非常重要的。

Claims (16)

1.式I化合物或其盐：
Figure C038053430002C1
其中：
Ra为H、CH3、CH2-CH3或异丙基，
Rb为H、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基，或者
I.R为式(a)的基团：
Figure C038053430002C2
其中：
R1为在3或4位上由CH3任选取代的哌嗪-1-基；或者为4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基；
R2为Cl、Br、CF3或CH3；且
R3为H、CH3或CF3；当R3为H、Ra为H或CH3、Rb为H且R1为4-甲基-1-哌嗪基时，R2不为CH3或Cl；或者
II.R为式(b)的基团：
Figure C038053430002C3
其中：
R4为在3和/或4位上由CH3取代的1-哌嗪基；或者为4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基；当R4为4-甲基-1-哌嗪基时，Ra不为H或CH3；或者
III.R为式(c)的基团：
Figure C038053430003C1
其中：
R14为1-哌嗪基，任选在3和/或4位上由CH3取代或者任选在3位上由乙基、苯基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或者卤代-C1-4烷基取代；
或者为4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基；
R15为卤素、CF3或CH3；当R16为CH3或H、Ra为H或CH3、Rb为H且R14为4-甲基-1-哌嗪基时，R15不为CH3；且
R16为H、CH3、CH2-CH3或CF3；当R15为Cl、Ra为H或CH3、Rb为H且R14为4-甲基-1-哌嗪基时，R16不为H；或者
IV.R为式(d)的基团：
Figure C038053430003C2
其中R8为1-哌嗪基、3-甲基-哌嗪-1-基或4-苄基-哌嗪-1-基；或者
V  R为式(e)的基团：
Figure C038053430003C3
其中R9为4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基；或者为在3位上由乙基取代且在4位上由甲基任选取代的哌嗪-1-基，或者为在3位和4位上由甲基取代的1-哌嗪基。
2.根据权利要求1的化合物，该化合物为3-[3-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-异喹啉-1-基]-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮或其盐。
3.根据权利要求1的化合物，该化合物为3-[3-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-异喹啉-1-基]-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮乙酸盐。
4.根据权利要求1的化合物，选自3-[4-氯-5-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮和3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-三氟甲基-嘧啶-4-基]吡咯-2，5-二酮或者它们的盐。
5.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括使式II化合物与式III化合物反应，式II化合物如下：
Figure C038053430004C1
其中Ra和Rb如权利要求1所定义，III化合物如下：
                R-CH2-CO-NH2    (III)
其中R如上所定义，
并且，任选将所得游离形式的式I化合物转化为盐形式，反之亦然。
6.药物组合物，该组合物包括根据权利要求1-4中任何一项的式I化合物或者其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
7.根据权利要求6的药物组合物，该组合物通过局部给药途径给予皮肤或眼部。
8.根据权利要求1-4中任何一项的式化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防由T淋巴细胞和/或PKC介导的紊乱或疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8的用途，其中所述药物用于预防或治疗急性或慢性器官或组织的同种或异种移植排斥反应或T-细胞介导的炎性反应或自身免疫性疾病。
10.根据权利要求9的用途，其中所述药物用于预防CNS病、癌症、感染性疾病、风湿性关节炎、多发性硬化、I型或II型糖尿病、免疫介导的炎性紊乱或疾病的皮肤症状、牛皮癣、炎性胃肠病、局限性回肠炎或溃疡性结肠炎。
11.根据权利要求10的用途，其中所述药物通过局部给药途径给予皮肤或眼部。
12.组合产品，该组合产品包括：a)游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1-4中任何一项的式I化合物，以及b)至少一种选自下列的第二种药物：免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药物、抗增生药物、化疗药物或治疗糖尿病的药物。
13.根据权利要求12的组合产品，其中所述第二种药物选自环胞菌素、环胞菌素类似物、环胞菌素衍生物、子囊菌素、子囊菌素类似物、子囊菌素衍生物、mTOR抑制剂、雷帕类似物、皮质类固醇、具有加速淋巴细胞归巢性能的EDG受体、来氟米特、来氟米特类似物、咪唑立宾、麦考酚酸、霉酚酸吗啉乙酯、15-脱氧精胍菌素、15-脱氧精胍菌素类似物、免疫抑制单克隆抗体、具有至少一个CTLA4或其突变型的胞外结构域部分的重组结合分子和粘附分子抑制剂。
14.根据权利要求13的组合产品，其中所述第二种药物选自环胞菌素A、FK-506、雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、白细胞受体的单克隆抗体、其配体和CTLA4Ig。
15.根据权利要求13的组合产品，其中所述单克隆抗体为CD4、CD11a/CD18、CD7、CD25、CD27、B7、CD40、CD45、CD58、CD137、ICOS、CD150、OX40、4-1BB单克隆抗体或其混合物。
16.根据权利要求12-14中任一项的组合产品在制备用于治疗或预防急性或慢性移植排斥反应或T-细胞介导的炎性或自身免疫性疾病的药物中的用途。
CNB038053438A 2002-04-03 2003-04-02 吲哚基马来酰亚胺衍生物 Expired - Lifetime CN100351251C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0207729.5 2002-04-03
GB0207729A GB0207729D0 (en) 2002-04-03 2002-04-03 Organic compounds
GB0303323.0 2003-02-13
GB0303323A GB0303323D0 (en) 2003-02-13 2003-02-13 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1639153A CN1639153A (zh) 2005-07-13
CN100351251C true CN100351251C (zh) 2007-11-28

Family

ID=28676503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038053438A Expired - Lifetime CN100351251C (zh) 2002-04-03 2003-04-02 吲哚基马来酰亚胺衍生物

Country Status (26)

Country Link
US (5) US20050119274A1 (zh)
EP (1) EP1490355B1 (zh)
JP (1) JP4247125B2 (zh)
KR (2) KR100886521B1 (zh)
CN (1) CN100351251C (zh)
AR (1) AR039209A1 (zh)
AT (1) ATE517888T1 (zh)
AU (1) AU2003224031B2 (zh)
BR (1) BR0308979A (zh)
CA (1) CA2477774C (zh)
CO (1) CO5611127A2 (zh)
CY (1) CY1111982T1 (zh)
DK (1) DK1490355T3 (zh)
EC (2) ECSP045254A (zh)
IL (1) IL163892A0 (zh)
MX (1) MXPA04009632A (zh)
MY (1) MY137566A (zh)
NO (1) NO329166B1 (zh)
NZ (1) NZ535613A (zh)
PE (1) PE20040079A1 (zh)
PL (1) PL213480B1 (zh)
PT (1) PT1490355E (zh)
RU (1) RU2340610C2 (zh)
SI (1) SI1490355T1 (zh)
TW (2) TWI324064B (zh)
WO (1) WO2003082859A1 (zh)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645970B2 (en) * 2000-11-07 2003-11-11 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
TWI324064B (en) * 2002-04-03 2010-05-01 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
GB0303319D0 (en) * 2003-02-13 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
JP2007509185A (ja) * 2003-10-27 2007-04-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト βアミロイド産生および／または凝集と関係がある神経障害および血管障害の処置のためのインドリル−ピロールジオン誘導体
US7582631B2 (en) 2004-01-14 2009-09-01 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
RU2372348C2 (ru) * 2004-01-19 2009-11-10 Новартис Аг Производные индолилмалеимида в качестве ингибиторов ркс
JP2007532506A (ja) * 2004-04-08 2007-11-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 自己免疫疾患および拒絶反応の処置のためのタンパク質キナーゼｃ阻害剤
GB0410713D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0504203D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Novartis Ag Organic compounds
JP4747364B2 (ja) * 2005-04-04 2011-08-17 独立行政法人産業技術総合研究所 紫外線皮膚炎抑止剤およびアトピー性皮膚炎抑止剤
GB0507918D0 (en) 2005-04-19 2005-05-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1885454A2 (en) 2005-05-04 2008-02-13 DeveloGen Aktiengesellschaft Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders
GB0511060D0 (en) 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
ES2396671T3 (es) * 2005-07-11 2013-02-25 Novartis Ag Derivados de la indolilmaleimida como inhibidores de la proteína quinasa
EP1749523A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 inhibitors
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
DK1942898T4 (da) 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
ES2944067T3 (es) 2005-10-26 2023-06-19 Novartis Ag Uso de anticuerpos anti il-1beta
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
NO20220050A1 (no) 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
GB0613162D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
EP2056831A2 (en) * 2006-08-23 2009-05-13 Novartis AG Use of pkc inhibitors in particular indolylmaleimide derivatives in ocular diseases
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
MX2009005945A (es) * 2006-12-07 2009-06-17 Novartis Ag Uso de inhibidores de pkc en transplantes.
CN101558062A (zh) 2006-12-19 2009-10-14 诺瓦提斯公司 作为激酶抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
US8454954B2 (en) 2007-05-16 2013-06-04 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of synucleinopathies
CA3213888A1 (en) 2007-05-29 2008-12-04 Novartis Ag New indications for anti-il-i-beta therapy
US7943163B2 (en) 2007-08-22 2011-05-17 Response Scientific, Inc. Medical food or nutritional supplement, method of manufacturing same, and method of managing diabetes
US20090054513A1 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Response Scientific, Inc. Method of managing blood glucose levels, insulin levels and/or insulin receptor functionality in individuals with diabetes, polycystic ovarian syndrome and/or alzheimer's disease
EP2463383A3 (en) 2007-11-08 2012-10-17 Novartis AG Gene expression signatures for chronic/sclerosing allograft nephropathy
AR069799A1 (es) * 2007-12-21 2010-02-17 Novartis Ag Composicion farmaceutica
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
ES2331451B1 (es) * 2008-06-30 2010-10-21 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) Inmunosupresor basado en la interrupcion de la interaccion tcr-nck.
WO2010042433A1 (en) 2008-10-06 2010-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Combination of cd137 antibody and ctla-4 antibody for the treatment of proliferative diseases
DE202008014557U1 (de) 2008-10-27 2009-03-12 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Therapeutische Verwendung
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN101671329B (zh) * 2009-06-17 2012-11-07 东华大学 3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物、其制备和应用
CA2767616A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 The Scripps Research Institute Gene expression profiles associated with chronic allograft nephropathy
TW201119651A (en) 2009-10-26 2011-06-16 Lg Life Sciences Ltd Pharmaceutical composition comprising indole compound
US8791100B2 (en) 2010-02-02 2014-07-29 Novartis Ag Aryl benzylamine compounds
EP2552428A1 (en) * 2010-03-30 2013-02-06 Novartis AG Pkc inhibitors for the treatment of b-cell lymphoma having chronic active b-cell-receptor signalling
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
US8785648B1 (en) 2010-08-10 2014-07-22 The Regents Of The University Of California PKC-epsilon inhibitors
ES2630328T3 (es) 2010-08-23 2017-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Anticuerpos anti-OX40 y procedimientos de uso de los mismos
CZ305457B6 (cs) 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
UY34072A (es) 2011-05-17 2013-01-03 Novartis Ag Derivados sustituidos de indol
SG195067A1 (en) 2011-06-27 2013-12-30 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
AU2012282229B2 (en) 2011-07-08 2015-05-07 Novartis Ag Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
JP2014530851A (ja) 2011-10-21 2014-11-20 ノバルティスアーゲー Ｐｉ３ｋモジュレータとしてのキナゾリン誘導体
WO2013082282A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 lNOVARTIS AG Anti-il-1beta (interleukin-1beta) antibody-based prophylactic therapy to prevent complications leading to vaso-occlusion in sickle cell disease.
EP2790705B1 (en) 2011-12-15 2017-12-06 Novartis AG Use of inhibitors of the activity or function of pi3k
IN2014CN04174A (zh) 2011-12-22 2015-09-04 Novartis Ag
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
IN2015DN02660A (zh) 2012-11-07 2015-09-04 Novartis Ag
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
UA115250C2 (uk) 2012-11-29 2017-10-10 Новартіс Аг Фармацевтичні комбінації
ES2797376T3 (es) 2013-01-24 2020-12-02 Palvella Therapeutics Inc Composiciones para la administración transdérmica de inhibidores de mTOR
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
WO2014174478A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
KR101630806B1 (ko) 2013-11-14 2016-06-16 대한민국 돼지의 초위성체 마커를 이용한 개체식별 방법
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN106458966B (zh) 2014-04-24 2019-05-07 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的吡嗪衍生物
PL3134396T3 (pl) 2014-04-24 2020-04-30 Novartis Ag Pochodne aminopirydyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
US11104951B2 (en) 2014-05-22 2021-08-31 The Scripps Research Institute Molecular signatures for distinguishing liver transplant rejections or injuries
US10443100B2 (en) 2014-05-22 2019-10-15 The Scripps Research Institute Gene expression profiles associated with sub-clinical kidney transplant rejection
EP3825417A3 (en) 2014-05-22 2021-09-15 The Scripps Research Institute Tissue molecular signatures of kidney transplant rejections
WO2016003450A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 The Regents Of The University Of California Pkc-epsilon inhibitors
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
MY189692A (en) 2015-05-07 2022-02-26 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
IL299072A (en) 2015-12-02 2023-02-01 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Antibodies and methods for using them
WO2018089628A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Agenus Inc. Anti-ox40 antibodies, anti-gitr antibodies, and methods of use thereof
JP7108631B2 (ja) 2017-01-06 2022-07-28 パルヴェラ セラピューティクス、インク． ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物およびその使用方法
EP3600440A1 (en) 2017-03-20 2020-02-05 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Reduced exposure conjugates modulating therapeutic targets
WO2018175302A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates targeting c-src with reduced exposure
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN110551103B (zh) * 2018-05-30 2022-08-23 北京大学深圳研究生院 一种jak3选择性抑制剂
JP2021530463A (ja) 2018-07-02 2021-11-11 パルヴェラ セラピューティクス、インク． ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物および使用方法
KR20220012280A (ko) 2019-05-23 2022-02-03 노파르티스 아게 Btk 저해제의 결정질 형태

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0328026A1 (de) * 1988-02-10 1989-08-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte Pyrrole
WO2001046178A2 (en) * 1999-12-22 2001-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte bisindolymaleimide
EP1120414A1 (en) * 1998-07-30 2001-08-01 Japan Tobacco Inc. Disubstituted maleimide compounds and medicinal utilization thereof
WO2002010158A2 (en) * 2000-07-27 2002-02-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-indolyl-4-phenyl-1h-pyrrole-2,5-dione derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3beta
WO2002038561A1 (en) * 2000-11-07 2002-05-16 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645970B2 (en) * 2000-11-07 2003-11-11 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
TWI324064B (en) * 2002-04-03 2010-05-01 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
JP2007509185A (ja) * 2003-10-27 2007-04-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト βアミロイド産生および／または凝集と関係がある神経障害および血管障害の処置のためのインドリル−ピロールジオン誘導体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0328026A1 (de) * 1988-02-10 1989-08-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte Pyrrole
EP1120414A1 (en) * 1998-07-30 2001-08-01 Japan Tobacco Inc. Disubstituted maleimide compounds and medicinal utilization thereof
WO2001046178A2 (en) * 1999-12-22 2001-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte bisindolymaleimide
WO2002010158A2 (en) * 2000-07-27 2002-02-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-indolyl-4-phenyl-1h-pyrrole-2,5-dione derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3beta
WO2002038561A1 (en) * 2000-11-07 2002-05-16 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO20044613L (no) 2004-10-26
ECSP045254A (es) 2004-09-28
TW200918046A (en) 2009-05-01
TWI324064B (en) 2010-05-01
RU2004132203A (ru) 2005-07-10
US7358253B2 (en) 2008-04-15
JP4247125B2 (ja) 2009-04-02
MXPA04009632A (es) 2005-01-11
NZ535613A (en) 2007-07-27
WO2003082859A1 (en) 2003-10-09
US7534808B2 (en) 2009-05-19
MY137566A (en) 2009-02-27
EP1490355A1 (en) 2004-12-29
KR100886521B1 (ko) 2009-03-02
ATE517888T1 (de) 2011-08-15
CN1639153A (zh) 2005-07-13
PE20040079A1 (es) 2004-04-19
KR20040094901A (ko) 2004-11-10
AU2003224031B2 (en) 2007-06-28
DK1490355T3 (da) 2011-11-21
CA2477774A1 (en) 2003-10-09
TW200306818A (en) 2003-12-01
EP1490355B1 (en) 2011-07-27
NO329166B1 (no) 2010-09-06
US20050119274A1 (en) 2005-06-02
US7235555B2 (en) 2007-06-26
AU2003224031A1 (en) 2003-10-13
RU2340610C2 (ru) 2008-12-10
US20070037826A1 (en) 2007-02-15
SI1490355T1 (sl) 2011-11-30
BR0308979A (pt) 2005-01-04
JP2005527563A (ja) 2005-09-15
US20080108628A1 (en) 2008-05-08
KR20070043900A (ko) 2007-04-25
PL371322A1 (en) 2005-06-13
CO5611127A2 (es) 2006-02-28
AR039209A1 (es) 2005-02-09
PT1490355E (pt) 2011-11-03
IL163892A0 (en) 2005-12-18
PL213480B1 (pl) 2013-03-29
US20080146578A1 (en) 2008-06-19
US20070032507A1 (en) 2007-02-08
CY1111982T1 (el) 2015-11-04
CA2477774C (en) 2011-03-15
ECSP085254A (es) 2009-01-30
KR100942329B1 (ko) 2010-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100351251C (zh) 吲哚基马来酰亚胺衍生物
CN1253449C (zh) 作为蛋白激酶c抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
CN1243723C (zh) 作为fsad的nep抑制剂的n－苯丙基环戊基取代的戊二酰胺衍生物
CN1281590C (zh) 具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物
JP2022066289A (ja) カンナビノイド受容体モジュレーター
US20120028981A1 (en) Kinase Knockdown Via Electrophilically Enhanced Inhibitors
JP4914223B2 (ja) Ｐｋｃ阻害剤としてのインドリルマレイミド誘導体
CN1534023A (zh) 作为多巴胺－d3配位体的杂环化合物
WO2004022553A1 (de) INDOL-ODER BENZIMIDAZOLDERIVATE ZUR MODULATION DER IλB-KINASE
CN1795194A (zh) 新的吡啶并吡嗪类化合物及其用作激酶抑制剂的用途
EP2889298A1 (en) 4-position substituted pyrazolopyrimidine derivative, and use thereof in drug preparation
JP2013526562A (ja) 新規ピリミジン誘導体
CN1688311A (zh) 取代的氮杂吲哚氧代乙酰哌嗪衍生物的组合物和抗病毒活性
JPWO2018117177A1 (ja) Ｂｒｋ阻害化合物
CN102781910B (zh) 烷基胺衍生物
JP2020506964A (ja) キナーゼ活性を抑制するための（ヘテロ）アリールアミド類化合物
CN1742005A (zh) 吲哚基马来酰亚胺衍生物
CN114728170A (zh) 对核受体具有活性的化合物
TW200529833A (en) Heteroaryl-hydrazone compounds
CN102574838B (zh) 作为p38激酶抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物
WO2014180544A1 (en) Hydantoine derivatives as cd38 inhibitors
CN1950360A (zh) 作为蛋白激酶c抑制剂的取代的吡咯－2,5－二酮
CN101321762A (zh) 三环内酰胺衍生物、它们的制备和作为药剂的应用
CN1910173B (zh) 作为pkc抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
ZA200403594B (en) Carboxylic acid derivative compounds and drugs containing the same as the active ingredient.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: NOVARTIS CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: NOVARTIS AG

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Basel, Switzerland

Patentee after: NOVARTIS AG

Address before: Basel, Switzerland

Patentee before: Novartis AG

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20160408

Address after: Basel, Switzerland

Patentee after: Switzerland Novartis Animal Health Co.,Ltd.

Address before: Basel, Switzerland

Patentee before: Novartis Ag

CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Basel, Switzerland

Patentee after: ELANCO TIERGESUNDHEIT AG

Address before: Basel, Switzerland

Patentee before: Switzerland Novartis Animal Health Co.,Ltd.

CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20071128