MXPA04009632A - Derivados de indolilmaleimida. - Google Patents

Derivados de indolilmaleimida.

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MXPA04009632A
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inflammatory
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Abstract

Se proporcionan compuestos de la formula (I), los cuales son utiles en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades o desordenes mediados por linfocitos T y/o PKC, por ejemplo, rechazo agudo o cronico de alo- o xenoinjertos de organo o tejido, enfermedades de injerto contra huesped, aterosclerosis, oclusion vascular debido a dano vascular tal como angioplastia, restenosis, obesidad, sindrome X, tolerancia danada a glucosa, sindrome de ovario poliquistico, hipertension, falla cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfermedades del CNS tales como enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrofica, cancer, enfermedades infecciosas tales como el SIDA, choque septico o sindrome de dificultad respiratoria en adultos, dano por isquemia/reperfusion, por ejemplo, infarto al miocardio, choque, isquemia de intestinos, falla renal o choque hemorragico, o choque traumatico, por ejemplo, dano traumatico del cerebro. Los compuestos de (I) tambien son utiles en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades o desordenes inflamatorios agudos o cronicos mediados por celula T o enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, lupus sistemico eritematoso, tiroides de Hashimoto, esclerosis multiple, miastenia grave, diabetes de tipo I o II y los deordeenes asociados con las mismas, por ejemplo, antipatia, retinopatia proliferativa diabetica, edema macular diabetico, nefropatia, neuropatia y sindrome de Dawn, enfermedades respiratorias tales como asma o dano inflamatorio del pulmon, dano inflamatorio del higado, dano inflamatorio glomerular, manifestaciones cutaneas de enfermedades o desordenes inmuologicamente mediados, enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel (tales como psoriasis, dermatitis atopica, dermatitis alergica de contacto, dermatitis irritante de contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica), enfermedades inflamatorias de los ojos, por ejemplo, sindrome de Sjegren, queratoconjuntivitis o uveitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.

Description

DERIVADOS DE I N DOLI LM ALEI MI D A La presente invención se refiere a derivados de indolilmaleimida, a un proceso para su producción, y a composiciones farmacéuticas que los contienen. De una manera más particular, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I: en donde: Ra es H; CH3; CH2-CH3; o isopropilo, Rb es H; halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquiera de: I. R es un radical de la fórmula (a): en donde: Ri es piperazin-1 -ilo opcionalmente sustituido por CH3 en la posición 3 ó 4; o 4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ilo; R2 es Cl; Br; CF3; ó CH3; y R3 es H; CH3; o CF3; siendo R2 diferente de CH3 o de Cl cuando R3 es H, Ra es H ó CH3, Rb es H, y R-? es 4-metil-1 piperazinilo; ó II. R es un radical de la fórmula (b): en donde : R4 es piperazin-1 -ilo sustituido en las posiciones 3 y/o 4 por CH3; o 4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ilo; siendo Ra diferente de H ó CH3 cuando R4 es 4-metil-1 -piperazinilo; o ¦ · '·.·. ·¦¦.''¦·¦.¦¦ f III. R es un residuo de la fórmula (c): en donde: Ri4 es piperazin-1 -ilo opcionalmente sustituido por CH3 en la posición 3 y/o 4, o en la posición 3 por etilo, fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o 4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ilo; R15 es halógeno; CF3; ó CH3; siendo R 5 diferente de CH3 cuando RiS es CH3, Ra es H ó CH3, Rb es H, y R14 es 4-metil-1-piperazinilo; y Ríe es H; CH3; ó CF3; siendo R16 diferente de H cuando R15 es Cl, Ra es H ó CH3, Rb es H, y Ri4 es 4-metil-1 -piperazinilo; o IV. R es un radical de la fórmula (d): en donde R8 es piperazin-1 -ilo, 3-metil-piperazin-1 -ilo, ó 4-bencil-piperazin-1 - i I o o V. R es un radical de la fórmula (e): en donde R9 es 4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ilo; o piperazin-1-ilo sustituido en la posición 3 por metilo o etilo, y opcionalmente en la posición 4 por metilo. Los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición con, por ejemplo, ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético. Se apreciará que los compuestos de la fórmula I pueden existir en la forma de isómeros ópticos, racematos, o d iaestereoisómeros. Por ejemplo, un átomo de carbono del anillo que lleve un substituyente en la posición 3 del residuo de piperazinilo es asimétrico, y puede tener la configuración R ó S. Se debe entender que la presente invención abarca todos los enantiómeros y sus mezclas. Se prefieren los enantiómeros sobre los racematos. Se aplican consideraciones similares en relación con los materiales de partida que exhiban átomos de carbono asimétricos como se mencionó. Alquilo o alcoxilo pueden ser rectos o ramificados. Fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono es de preferencia bencilo o fenetilo. En alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, la fracción de alcoxilo de preferencia es metoxilo o etoxilo, y la fracción de alquilo de preferencia es metilo o etilo; un ejemplo adecuado es, por ejemplo, 2-metoxietilo. Halógeno puede ser F, Cl, Br, ó I, de preferencia F, Cl, ó Br. Haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono es alquilo en donde uno o más H son reemplazados por halógeno, por ejemplo Cl ó F, por ejemplo CH2CI, CH2F, ó CF3, R es de preferencia un radical de la fórmula (a), (c), ó (e), de preferencia (e). En el radical de la fórmula (a) ó (c), R2 ó R15 están de preferencia en la posición para para ó R14, respectivamente. R3 está de preferencia en la posición meta para Ri. En el radical de la fórmula (e), R9 es de preferencia 4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ilo; cuando R9 es piperazinilo sustituido en la posición 3, tiene la configuración R ó S. La presente invención también incluye un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde Ra y Rb son como se definen anteriormente, con un compuesto de la fórmula III: R - CH2 - CO - NH2 (III) en donde R es como se define anteriormente, y cuando se requiera, convertir el compuesto resultante de la fórmula I obtenido en forma libre hasta una forma de sal o viceversa, según sea apropiado. El proceso se puede efectuar convenientemente en la presencia de una base fuerte, por ejemplo t-BuOK, por ejemplo como se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO02/38561, incorporándose su contenido a la presente como referencia, y como se ilustra en los Ejemplos. Los compuestos de las fórmulas II y III se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo como se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO02/38561 , incorporándose su contenido a la presente como referencia, y como se ilustra en los Ejemplos. Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se describe posteriormente en la presente. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención, sin limitación. TA temperatura ambiente THF tetrahidrofurano FCC cromatografía en columna por evaporación TBAF fluoruro de tetrabutilamonio BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo Pd2(dba)3 Pd(0)-bis(dibencilidenacetona) Ejemplo 1:3-r2-cloro-3-metil-5-(4-metil-piperazin-1 -i I) -f en i 1] -4-(1.H.-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona Se disuelven 2-[2-cloro-3-metil-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-acetamida (211 miligramos, 0.75 milimoles), y 3-indolglioxilato (270 miligramos, 1.35 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros). Se agrega una solución de t-BuOK 1.0 M en tetrahidrofurano (2.98 mililitros, 4 equivalentes), y la mezcla se agita a 35°C durante la noche. La reacción se diluye con AcOEt (20 mililitros), y se lava con H20 (20 mililitros) y salmuera (10 mililitros). La fase orgánica se seca sobre Na2S04, y se evapora el solvente. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación (AcOEt/AcOH/H20 7:1:1) para proporcionar el compuesto del título en la forma de su sal de acetato. 1H RMN (DMSO, 400 MHz) d 2.16 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.32-2.38 (m, 4H), 2.97-3.10 (m, 4H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71-6.77 (m, 2H), 7.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.4, 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 11.05 (br s, 1H), 11.90 (br s, 1H); ES-MS: 435 [M + H] + . 2-[2-cloro-3-metil-5-(4-metil-piperazin-1 - il)-fenil]-acetamida utilizada como material de partida, se puede preparar como sigue: Se suspenden metiléster del ácido (5-bromo-2-cloro-3-metil-fenil)-acético (2.0 gramos, 7.2 milimoles), N-metilpiperazina (960 microlitros, 8.6 milimoles), y Cs2C03 (3.3 gramos, 10.1 milimoles) en tolueno (80 mililitros). Se agregan Pd(OAc)2 (81 miligramos, 0.36 milimoles) y BINAP (224 miligramos, 0.36 milimoles), y la reacción se agita a 100°C durante la noche. La mezcla se filtra a través de Celite, y se evapora el solvente. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación (AcOEt/AcOH/H20 60:15:15), para proporcionar el metiléster del ácido 2-[2-cloro-3-metil-5-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-acético. El éster se suspende en NH4OH al 25 por ciento (60 mililitros). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, y el precipitado se filtra para dar la amida. 1H RMN (DMSO, 400 MHz) d 2.20 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.40-2.45 (m, 4H), 3.07-3.13 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 7.34 (br s, 1H).
Se suspenden CuCI2 (8.0 gramos, 0.06 moles) y terbutilnitrilo (8.9 mililitros, 0.074 moles) en acetonitrilo (60 mililitros). Se agrega por goteo 1 , 1 -dicloroetileno a 20°C. Se agrega 5-bromo-2-cloro-3-metil-fenilamina (11.0 gramos, 0.05 moles) disuelta en acetonitrilo (60 mililitros), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vierte en HCI al 20 por ciento acuoso (150 mililitros), y la fase acuosa se extrae con CH2CI2 (150 mililitros dos veces). La fase orgánica se seca sobre Na2S04, y se evapora el solvente. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación (hexano/CH2CI2 9:1), para proporcionar el 5-bromo-2-cloro-1 -metil-3-(2,2,2-tricloro-etil)-benceno. El intermediario se vuelve a disolver en MeOH (80 mililitros), y se calienta a 70°C. Se agrega por goteo una solución de NaOMe 5.4 M en MeOH (28.4 mililitros), y la reacción se agita a 70°C durante 3 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, y se agrega H2S04 concentrado (10 mililitros). La reacción se agita a reflujo durante 1 hora. La mezcla se diluye con H20 (200 mililitros), y se extrae con CH2CI2 (200 mililitros dos veces). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, y se evapora el solvente. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación (hexano/CH2CI2 9:1 a 1:1) para proporcionar el metiléster del ácido (5-bromo-2-cloro-3-metil-fenil)-acético. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 2.26 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (s, 1H). Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la fórmula I, en donde R es un residuo de la fórmula (a), como se indica en la siguiente Tabla 1.
TA B L A 1 Ejemplo Ri R2 R3 Ra Rb Datos M.S. 2 -(4-metil-piperazin- 1 -ilo) 2-CH3 3-CH3 CH3 H MH+ 429 3 -(4-metil-piperazin- 1 -ilo) 2-CH3 3-CH3 H H MH+ 415 4 -(4-metil-piperazin- 1 -ilo) 2-C1 3-CH3 CH3 H MH+ 449 1-piperaziilo 2-C1 3-CH3 H H MH+ 421 6 1-piperazinilo 2-C1 3-CH3 CH3 H MH+ 435 7 3-R-metil-piperazin- 1 -ilo 2-C1 3-CH3 CH3 H MH+ 449 8 3-R-metil-piperazin-l -ilo 2-C1 3-CH3 H H MH+ 435 9 1-piperazinilo 2-C1 3-CF3 CH3 H MH+ 503 1-piperazinilo 2-C1 3-CF3 H H MH+ 489 1 1 -(4-metil-piperazin- 1 -ilo) 2-C1 3-CH3 H CH(CH3)2 H+ 477 12 -(4-metil-piperazin- 1 -ilo) 2-C1 3-CH3 H CH3 MH+ 449 13. -(4-metil-piperazin- 1 -ilo) 2-C1 3-CH3 H C¾-CH3 MH+ 463 14 -(4-metil-piperazin- 1 -ilo) 2-C1 3-CH3 H Cl MH+ 469 -(4-metil-piperazin- 1 -ilo) 2-C1 3-CH3 H F MH+ 453 16 -(4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ilo) 2-C1 H H CH2-CH3 MH+ 462 17 -(4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ilo) 2-C1 H H Cl MH+ 468 18 -(4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ilo) 2-C1 H H CH3 MH+ 447 19 -(4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ilo) 2-C1 H H H MH+ 434 Ejemplo 20: 3-[3-(4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-naftalen-1 -4-(1-metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona La 2-[3-(4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-naftalen-1-il]-acetamida (100 miligramos, 0.30 milimoles), y el metiléster del ácido 1 -metíl-1 H-indol-3-il)-oxo-acético (97 miligramos, 0.44 milimoles) se azeotropan tres veces con tetrahidrof urano seco, y luego se disuelven en tetrahidrofurano seco (3 mililitros). Se agrega por goteo una solución de KOtBu 0.1 M en tetrahidrofurano (1.2 mililitros) durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, el análisis de cromatografía de capa delgada indica una conversión completa de los materiales de partida. La reacción se apaga mediante la adición de agua (5 mililitros). La mezcla se diluye con EtOAc, y se lava dos veces con NH4CI acuoso saturado. Las capas acuosas se retroextraen dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación (EtOAc/AcOH/H20 800:55:45), para proporcionar el compuesto del título como su sal de acetato. El compuesto se disuelve en MeOH/TFA, y el solvente se remueve para dar el compuesto del título como su sal de trif luoroacetato. 1H RMN (DMSO, 400 MHz) d 0.95 (M, 4H), 3.39 (br, 4H), 3.49 (br, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 6.6/7.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 6.6/7.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6/7.6 Hz, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.10 (br, 2H), 11.17 (s, 1H); ES-MS: 463 [M + H] + . La 2-[3-(4,76-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-naftalen-1-il]-acetamida, utilizada como material de partida, se puede preparar como sigue: a) La 2-[3-(4-bencil-4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-naftalen-1 -il]-acetamida (280 miligramos, 0.73 milimoles) se azeotropa dos veces con una solución 1.25 M de HCI en MeOH. El residuo se disuelve en EtOH (10 mililitros). Se agrega paladio sobre carbón (10 por ciento, 77 miligramos), y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 14 horas, y a 50°C durante 2 horas. La mezcla se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación (EtOAc/AcOH/H20 750:83:68 a 600:150:150), para dar el compuesto del título que contiene 0.7 equivalentes de AcOH. 1H RMN (DMSO, 400 MHz) d 0.53 (m, 4H), 1.78 (s, AcOH), 2.93 (ddd, 2H), 3.04 (s, 2H), 3.16 (ddd, 2H), 3.76 (s, 2H), 6.94 (br, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 6.7/7.8, 1H), 7.49 (br, 1H), 7.69 (d, J = 7.8, 1H), 7.88 (d, J = 10.0, 1H); ES-MS: 296 [M + H] + . b) 2-[3-(4-bencil-4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-naftalen- 1 -il]-acetamida Se disuelven el etiléster del ácido [3-(4-bencil-4 ,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-naftalen-1 -il]-acético (347 miligramos, 0.84 milimoles) y formamida (126 miligramos, 2.80 milimoles) bajo una atmósfera de argón, en dimetilformamida (1 mililitro). La solución se calienta a 105°C, y se agrega por goteo NaOMe (155 microlitros de una solución 5.4M en MeOH, 45 miligramos, 0.84 milimoles) durante 15 minutos. Después de 30 minutos a 105°C, el análisis de cromatografía de capa delgada indica un consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua, y se extrae con EtOAc. Las capas de EtOAc se lavan dos veces con agua. La remoción del solvente y la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación (EtOAc/MeOH 98:2 a 96:4 a 90:10) produjeron el compuesto del título. 1H R N (CDCI3, 400 MHz) S 0.71 (ddd, 2H), 0.89 (ddd, 2H), 3.10 (ddd, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.31 (ddd, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 5.33 (br, 1H), 5.42 (br, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.0, 1H ), 7.32 (m, 5H), 7.37 (dd, J = 6.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 6.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H); ES-MS: 386 [M + H] + . c) Etiléster del ácido [3-(4-bencil-4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-naftalen - 1 - il]-acético Se disuelve el etiléster del ácido (3-trifluorometansulfoniloxi-naftalen-1 -il)-acético (500 miligramos, 1.38 milimoles) bajo una atmósfera de argón, en tetrahidrofurano seco (10 mililitros). Se agrega 4-bencil-4,7-diaza-espiro[2.5]octano (325 miligramos, 1.61 milimoles) seguido por la adición de K3P04 (410 miligramos, 1.93 milimoles), Pd2(dba)3 (62 miligramos, 0.069 milimoles), y bifenil-2-il-diterbutil-fosfano (21 miligramos, 0.069 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 80°C. Después de 4 horas, el análisis de cromatografía de capa delgada indica un consumo completo de los materiales de partida. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación (hexanos/EtOAc, 100:0 a 90:10 a 80:20 a 70:30 a 0:100), para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0.69 (ddd, 2H), 0.86 (ddd, 2H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.09 (ddd, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.31 (ddd, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.33 (m, 6H), 7.42 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J.= 8.8 Hz, 1H); ES-MS: 415 [M + H] + . d) Etiléster del ácido (3-trifluorometansulfoniloxi-naftalen-1-il)-acético El etiléster del ácido (3-hidroxi-naftalen-1 -il-acético (1.67 gramos, 7.25 milimoles) se disuelve en CH2CI2 (20 mililitros) bajo una atmósfera de argón. Se agrega piridina (1.17 mililitros, 1.15 gramos, 14.50 milimoles), y la mezcla de reacción se enfría a 0°C, sobre lo cual se agrega por goteo anhídrido trifluorometansulfónico (1.79 mililitros, 3.07 gramos, 10.88 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, y después de 1 hora a temperatura ambiente, el análisis de cromatografía de capa delgada indica un consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se lava dos veces con H20. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se remueve el solvente, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación (hexanos/EtOAc, 100:0 a 97:3 a 95:5 a 93:7 a 90:10), para dar el compuesto del título. 1H RMN (DIVISO, 400 MHz) d 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 8.12 (m, 2H); ES-MS: 362 [M + H] + . e) Etiléster del ácido (3-hidroxi-naftalen-1 -il)-acético El etiléster del ácido (3-benciloxi-naftalen-1 -il)-acético (2.43 gramos, 7.58 milimoles) se disuelve en MeOH (50 mililitros). Se agrega paladio sobre carbón (807 miligramos), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) durante 14 horas. La mezcla de reacción se filtra. La concentración produce el compuesto del título. H RMN (DMSO, 400 MHz) d 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.8, 1H), 7.30 (t, J = 7.8, 1H), 7.40 (t, J = 7.8, 1H), 7.70 (d, J = 7.8, 1H), 7.80 (d, J = 7.8, 1 H); ES- S: 230 [M + H] + . f) Etiléster del ácido (3-benciloxi-naftalen1 -il)-acético Se disuelve 3-benciloxi-1 -bromo-naftaleno (5.64 gramos, 18.01 milimoles) bajo una atmósfera de argón, en dimetilformamida seca (100 mililitros). Se agrega etiléster del ácido tributilestananil-acético (7.47 gramos, 19.81 milimoles), así como dicloruro de [bis(tri-orto-tolil-fosfina)]paladio (II) (2.83 gramos, 3.60 milimoles) y bromuro de zinc (II) (5.27 gramos, 23.41 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se lava dos veces con salmuera diluida (se retroextrae). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, el solvente se remueve, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación (hexano/EtOAc, 100:0 a 97.5:2.5 a 95:5 a 90:10). El aceite resultante, que todavía contiene residuos de estaño, se agita en una mezcla de 1:1 de EtOAc/NaOH 1N (200 mililitros) durante 1 hora. La mezcla se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan dos veces con H20 (se retroextraen ), se secan sobre Na2S04, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación (hexano/EtOAc, 100:0 a 97:3 a 95:5 a 93:7 a 92:8 a 90:10) para dar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO, 400 MHz) d 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (m, 8H), 7.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.2 Hz, 1H); ES-MS: 320 [M + H] + . g) 3-benciloxi- 1 -bromo-naftaleno Se disuelve 4-bromo-naftalen-2-ol (5.0 gramos, 22.41 milimoles) en dimetilformamida seca (50 mililitros) bajo una atmósfera de argón. Se agrega hidruro de sodio (986 miligramos de una suspensión al 60 por ciento en aceite mineral, 592 miligramos, 24.65 milimoles), y la mezcla se agita a 50°C durante 1 hora. Después de volver a enfriar a temperatura ambiente, se agregan bromuro de bencilo (3.46 mililitros, 4.98 gramos, 29.14 milimoles) y yoduro de tetrabutilamonio (828 miligramos, 2.24 milimoles). Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc. La solución se lava dos veces con salmuera semi-concentrada (se retroextrae). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, el solvente se remueve, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación (hexano/EtOAc, 100:0 a 95:5 a 90:1'0), para dar el compuesto del título. H R N (CDCI3, 400 MHz) d 5.22 (s, 2H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (m, 7H), 7.64 (d, J = 2.4, 1H), 7.75 (d, J = 7.8, 1H), 8.17 (d, J = 7.8, 1H); ES-MS: 312 [M + H] + . Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 20, se pueden obtener los compuestos de la fórmula I, en donde R es un residuo de la fórmula (b), como se indica en la Tabla 2.
TABLA 2 Siguiendo el procedimiento como se da a conocer en el Ejemplo 56 de la Publicación Internacional Número WO02/38561 , pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la fórmula I, en donde R es un residuo de la fórmula (c), como se indica en la siguiente Tabla 3.
TA B LA 3 Ejemplo Rj Ris R, 6 Ra Rb Datos M.S. 29 -(4-metü-piperazin- 1 -ilo) Cl C¾ H H MH+ 437 -(4-metil-piperazin-l -ilo) Br H H H MH+ 469 31 -(4-metil-piperazin-l -ilo) Br CH3 H H MH+ 483 32 -.(4-metil-piperazin-l -ilo) Br H CH3 H MH+ 483 33 -(4-metil-piperazin- 1 -ilo) CF3 H H H MH+ 457 34 -(4-metil-piperazin-l -ilo) CF3 H CH3 H MH+ 471 3-R-metil-piperazin- 1 -ilo Cl CH3 H H MH+ 437 36 -(4,7 -diaza -espiro [2.5 ]oct-7-ilo) Cl CH3 H H MH+ 449 37 1-piperazinilo Cl CH3 H H MH+ 423 38 4-metil-3 -R-metil-piperazin- 1 -ilo Cl CH3 H H MH+ 451 39 3-R-metoxietil-piperazin- 1 -ilo Cl CH3 H H MH+ 481 40 3-R-etil-piperazin-l -ilo Cl CH3 H H MtT 451 41 3-R-bencil-piperazin- 1 -ilo Cl CH3 H H MH+ 514 42 3-S-metil-piperazin- 1 -ilo Cl CH3 H H MH+ 437 43 4-metil-piperazin- 1 -ilo Cl CH3 H CH2-CH2-CH3 MFf 479 44 3-CH2F-piperazin-l -ilo Cl CH3 H H MH+ 453 4-metil-piperazin- 1 -ilo Cl CH3 H F MH+ 455 6 4-metil-piperazin-l -ilo Cl CH3 H CH(CH3)2 MH+ 479 7 4-metil-piperazin-l -ilo Cl CH3 H Cl MH+ 471 8 4-metil-piperazin-l -ilo Cl CH3 H OCH3 MH+ 467 9 4-metil-piperazin- 1 -ilo Cl CH3 H CH3 MH+451 50 4-metil-piperazin-l -ilo Cl CH3 H CH2-CH3 MH+ 465 51 4-metil-piperazin-l -ilo CF3 H H CH2-CH3 MH+ 485 52 4-metil-piperazin-l -ilo CF3 H H CH3 MH+471 53 4-metil-piperazin-l-ilo F H H H MH+ 407 54 4-metil-piperazin-l -ilo F H H CH3 MFT421 55 4-metil-piperazin- 1 -ilo F H H CH2-CH3 MH+ 435 56 4-metil-piperazin- 1 -ilo F CH2-CH3 H CH3 MH+ 449 57 4-metil-piperazin-l -ilo F C¾-CH3 H H MH+ 435 58 4-metil-piperazin-l -ilo F CH2-CH3 H CH2C¾ MH+ 463 59 4-metil-piperazin-l -ilo F CH3 H H MH+ 421' 60 4-metil-piperazin- 1 -ilo F CH3 H CH3 MH+ 435 61 4-metil-piperazin- 1 -ilo F CH3 H CH2CH3 MH+ 449 Siguiendo el procedimiento como se da a conocer anteriormente o en el Ejemplo 163 de la Publicación Internacional Número WO 02/38561, pero utilizando el material de partida apropiado, se pueden obtener los compuestos de la fórmula I, en donde R es un residuo de la fórmula (d), como se indica en la siguiente Tabla 4.
TABLA 4 Ejemplo 69; 3-[3-(4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-M)-isoquinolin-1-il]-4-(7-metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona La 2-[3-(4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-isoquino-in-1-il]-acetamida (4.95 gramos, 16.70 milimoles) y el metiléster del ácido (7-metil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético (5.44 gramos, 25.05 milimoles) se azeotropan dos veces con tetrahidrof urano seco. Luego se agrega tetrahidrof urano seco (100 mililitros), y bajo una atmósfera de argón, se agrega por goteo KOtBu (1.0 M en tetrahidrofurano, 50 mililitros, 50 milimoles) durante 20 minutos. Después de 90 minutos adicionales, el análisis de cromatografía de capa delgada indica una conversión completa de los materiales de partida. La mezcla de reacción se diluye con H20 y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan dos veces con una solución acuosa saturada de NH CI (se retroextraen), se secan sobre Na2S04, y se concentran. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación (CH2CI2/MeOH 100:0 a 98:2 a 96:4 a 94:6 a 92:8 a 90:10) produce el compuesto del título, el cual se convierte a su sal de acetato mediante la concentración de una solución de EtOH/AcOH. 1H RMN (DMSO, 400 MHz) d 0.26-0.53 (br, 4H), 1.89 (s, 3H), CH3COOH), 2.36 (s, 3H), 2.80 (br m, 2H), 3.15-3.48 (br m, 2H), 6.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.2/7.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2/8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 11.04-11.21 (br, 1H), 11.86 (d, J = 2.9 Hz, 1H); ES-MS: 464 [M + H] + . La 2-[3-(4, 7-diaza -espiro [2.5] oct-7-il)-isoquin o- lin-1-il]-acetamida utilizada como material de partida, se puede preparar como sigue: a) Se disuelve 2-[3-(4-bencil-4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-isoquinolin-1-il]-acetamida (490 miligramos, 1.27 milimoles) en MeOH absoluto (5 mililitros). Se agrega Pd sobre carbón (140 miligramos), así como formato de amonio (200 miligramos, 3.17 milimoles). Después de poner a reflujo durante 1 hora (T = 75°C), se agrega una carga adicional de formato de amonio (200 miligramos, 3.17 milimoles). Una hora después, el análisis de cromatografía de capa delgada indica una conversión completa del material de partida. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se recupera en CH2CI2 y se lava con agua (pH de 10, mediante la adición de NaOH 2N). La capa orgánica se seca sobre Na2S04, y se remueve el solvente. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación (EtO Ac/AcOH/H20 750:83:68 a 700:110:90 a 650:130:120 a 600:150:150) proporciona el compuesto del título como su sal de bis-acetato. 1H RMN (DMSO, 400 MHz) d 0.46-0.52 (m, 4H), 2.88 (t, J = 5.5, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.5, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.95 (d, J = 9.9, 1H). ES-MS: 297 [M + H] + . b) 2-[3-(4-bencil-4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-isoqu inol i n-1 -il]-acetamida Se disuelve etiléster del ácido [3-(4-bencil-4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-isoquinolin-1 -il]-acético (700 miligramos, 1.68 milimoles) en dimetilformamida seca bajo una atmósfera de argón. Se agrega formamida (224 microlitros, 254 miligramos, 5.64 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 105°C. A esta temperatura, se agrega por goteo NaOMe (312 microlitros de una solución 5.4 M en MeOH, 91 miligramos, 1.68 milimoles) durante 20 minutos. Después de 30 minutos a 105°C, el análisis de cromatografía de capa delgada indica una conversión completa del material de partida. El enfriamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente es seguido por la adición de agua y la extracción con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con H20 (dos veces), se secan sobre Na2S04, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación (hexanos/EtOAc, 1:1 a 1:3 a 0:100 a EtOAc/MeOH 98:2) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (D SO, 400 MHz) d 0.68-0.70 (m, 2H), 0.82-0.88 (m, 2H), 3.08 (t, J = 4.4, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.58 (t, J = 4.4, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 5.3-5.5 (br, 1H), 6.55-6.7 (br, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.26-7.36 (m, 6H), 7.51 (t, J = 8.8, 1H), 7.60 (d, J = 9.9, 1H), 8.02 (d, J = 9.9, 1 H); ES- S: 387 [M + H] + . c) Etiléster del ácido [3-(4-bencil-4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-isoquinolin-1-il]-acético Se mezclan bajo argón, etiléster del ácido (3-cloro-isoquínolin-1 -il)-acético (2.50 gramos, 10.01 milimoles), 4-bencil-4,7-diaza-espiro[2.5]octano (2.23 gramos, 11.01 milimoles), NaOtBu (1.06 gramos, 11.01 milimoles), BINAP (249 miligramos, 0.40 milimoles), y acetato de paladio (II) (180 miligramos, 0.80 milimoles). Después de la adición de dioxano seco desgasificado (36 mililitros), la suspensión se calienta a 85°C. Después de 25 minutos a 85°C, el análisis de cromatografía de líquidos de alto rendimiento indica una conversión del 71 por ciento. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, y se lava con H20 y NH4CI acuoso saturado (se retroextrae). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, el solvente se remueve, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación (hexano/EtOAc, 100:0 a 96:4 a 93:7 a 90:10 a 85:15) para proporcionar el compuesto del título. H RMN (DMSO, 400 MHz) d 0.58 - 0.61 (m, 2H), 0.70-0.73 (m, 2H), 1.18 (t, J = 8.8, 3H), 2.98 (t, J = 5.5, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.5, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.12 (q, J = 8.8, 2H), 5.59 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 6H), 7.39 (t, J = 8.8, 1H), 7.51 (d, J = 9.9, 1H), 7.78 (d, J = 9.9, 1H); ES-MS: 417 [M + H] + . d) Etiléster del ácido (3-cloro-isoquinolin-1-il)-acético Se disuelve 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexametil-disilazano (27.4 mililitros, 20.37 gramos, 126.2 milimoles) en tolueno seco (150 mililitros). Después de enfriar a -78°C, se agrega lentamente N-BuLi (79 mililitros de una solución 1.6M en hexanos, 126.2 milimoles) durante 20 minutos. La suspensión blanca se agita a -78°C durante 15 minutos, y a temperatura ambiente durante 15 minutos, después de cuyo tiempo, se obtiene una solución amarilla brillante transparente. Esta solución se cánula en un segundo matraz de dos cuellos, que contiene Pd2(dba)3 (1.39 gramos, 1.51 milimoles) y (2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (1.25 gramos, 3.18 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la solución roja oscura transparente se enfría a -10°C. Se agrega terbutiléster del ácido acético (15.7 mililitros, 13.5 gramos, 116.1 milimoles) durante 5 minutos. Después de 10 minutos a -10°C, se agrega 1 ,3-dicloro-isoquinolina (10.0 gramos, 50.49 milimoles) en una porción. La solución roja oscura se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, el análisis de cromatografía de capa delgada indica una conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de 2 centímetros de sílice, que se enjuaga con EtOAc/ eOH , 98:2. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación (tolueno/CH2CI2, 2:1 hasta tolueno/EtOAc, 100:0 a 99:1 a 98:2 a 97:3 a 96:4 a 94:6 a 90:10) para proporcionar el terbutiléster del ácido (3-cloro-isoquinolin-1 -il)-acético. Este compuesto se disuelve en una solución etanólica saturada de HCI (200 mililitros), y se pone a reflujo durante 15 minutos. La concentración proporciona el compuesto del título en un rendimiento cuantitativo. 1H RMN (DMSO, 400 MHz) d 1.17 (t, J = 8.8, 3H), 4.11 (q, J = 8.8, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.8, 1H), 7.98 (d, J = 8.8, 1H); ES-MS: 250 [M + H] + . Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 69, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la fórmula I, en donde R es un residuo de la fórmula (e), como se indica en la siguiente Tabla 5.
TABLA 5 *EI compuesto del Ejemplo 80 se convierte en su sal de bis-trifluoroacetato o de acetato.
Los compuestos de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, inhibiendo la Cinasa C de proteína (PKC), por ejemplo las ¡soformas de PKC como la actividad de ?, ?, ?, e,, ?, ó T, inhibiendo la activación y proliferación de células T, por ejemplo inhibiendo la producción mediante células T ó citocinas, por ejemplo IL-2, inhibiendo la respuesta proliferativa de las células T a las citocinas, por ejemplo IL-2, por ejemplo como se indica en las pruebas in vitro e in vivo, y que por consiguiente se indican para terapia-.
A. In Vitro 1. Ensayo de Cinasa C de Proteína Los compuestos de la fórmula I se prueban para determinar su actividad sobre diferentes ¡soformas de PKC de acuerdo con un método publicado (D. Geiges y colaboradores, Biochem. Pharmacol. 1997;53:865-875). El ensayo se realiza en una placa de microtitulación de polipropileno de 96 pozos (Costar 3794) que se ha siliconizado previamente con Sigmacote (Sigma SL-2). La mezcla de reacción (50 microlitros) contiene 10 microlitros de la isoenzima PKC relevante, junto con 25 microlitros del compuesto de prueba, y 15 microlitros de una solución mixta que contiene 200 microgramos/mililitro de sulfato de protamina, Mg(N03)2 10 mM, ATP 10 OM (Boehringer 519987), y 3750 Bq de 33P-ATP (Hartmann Analytic SFC301, 10TBq/milimol) en regulador Tris 20 mM, pH de 7.4 + BSA al 0.1 por ciento. La incubación se realiza durante 15 minutos a 32°C en una incubadora de agitación de placa de microtitulación (Biolabo Scientific Instruments). La reacción se detiene mediante la adición de 10 microlitros de Na2EDTA 0.5 M, pH de 7.4. Se pasan por pipeta 50 microlitros de la mezcla sobre un papel de fosfocelulosa previamente humedecido (Whatmann 3698-915) bajo una ligera presión. El ATP no incorporado se deslava con 100 microlitros de H20 bidestilada. El papel se lava dos veces en H3PO4 al 0.5 por ciento durante 15 minutos, seguido por 5 minutos en EtOH. Después, el papel se seca y se coloca en un omnifiltro (Packard 6005219), y se le sobreponen 10 microlitros/pozo de Microscint-O (Packard 6013611) antes del conteo en un contador de radioactividad Topcount (Packard). La medición de IC50 se realiza sobre una base de rutina incubando una dilución en serie del inhibidor en concentraciones entre 1 y 1000 GM, de acuerdo con el método descrito anteriormente. Los valores IC50 se calculan a partir de la gráfica mediante ajuste de curva sigmoidal. 2. Ensayo de Cinasa C de Proteína T Se utiliza PKC0 recombinante humana bajo las condiciones de ensayo descritas anteriormente. En este ensayo, los compuestos de la fórmula I inhiben la PCK0 con una IC50 1 µ?. Los compuestos de los Ejemplos 33 y 69 inhiben la PCK0 en este ensayo con una IC50 de 6.8 y 12.1 nM, respectivamente. 3. Ensayo de Cinasa C de Proteína a La PKCa recombinante humana se obtuvo en Oxford Biomedical Research, y se utiliza bajo las condiciones de ensayo descritas en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la fórmula I inhiben la PKC9 con una IC5o 5. 1 µ?. El compuesto del Ejemplo 29 inhibe la PKCa en este ensayo con una IC50 de 4.3 nM. 4. Ensayo de Cinasa C de Proteína ß1 La ???ß1 recombinante humana se obtuvo en Oxford Biomedical Research, y se utiliza bajo las condiciones de ensayo descritas en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la fórmula I inhiben la PKC6 con una IC50 <. 1 µ?. El compuesto del Ejemplo 33 inhibe la ???ß? con una IC50 de 19.6 nM. 5. Ensayo de Cinasa C de Proteína d La PKCü recombinante humana se obtuvo en Oxford Biomedical Research, y se utiliza bajo las condiciones de ensayo descritas en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la fórmula I inhiben la PKC0 con una IC5o <. 1 µ?. El compuesto del Ejemplo 29 inhibe la PKC5 en este ensayo con una IC50 de 20 nM. 6. Ensayo de Cinasa C de Proteína e La PKCe recombinante humana se obtuvo en Oxford Biomedical Research, y se utiliza bajo las condiciones de ensayo descritas en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la fórmula I inhiben la PKCe con una IC50 < 1 µ?. El compuesto del Ejemplo 69 inhibe la PKCe en este ensayo con una IC50 de 18 nM. 7. Ensayo de Cinasa C de Proteína n La PKC7 recombinante humana se obtuvo en PanVera, y se utiliza bajo las condiciones de ensayo descritas en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la fórmula I inhiben la PKC/7 con una IC50 <. 1 µ?. El compuesto del Ejemplo 29 inhibe la PKC/7 en este ensayo con una IC50 de 27.4 nM. 8. Ensayo de coestímulo de CD28 El ensayo se realiza con células Jurkat transfectadas con una construcción genética de promotor/reportero de interleucina-2 humana, como es descrito por Baumann G y colaboradores, en Transplant. Proc. 1992;24:43-8, siendo el gen reportero de ?-galactosidasa reemplazado por el gen de luciferasa (de Wet J., y colaboradores, Mol. Cell. Biol. 1987, 7(2), 725-737). Las células se estimulan mediante anticuerpos acoplados con fase sólida o acetato de miristato de forbol (PMA), y la ionomicina de ionóforo Ca + + como sigue. Para el estímulo mediado por anticuerpos, las placas de microtitulación Microlite TM1 (Dynatech) se recubren con 3 microgramos/mililitro de anticuerpos IgG Fe de cabra contra ratón (Jackson) en 55 microlitros de suero regulado con fosfato (PBS) por pozo durante 3 horas a temperatura ambiente. Las placas se bloquean después de remover los anticuerpos mediante su incubación con albúmina de suero bovino al 2 por ciento (BSA) en suero regulado con fosfato (300 microlitros por pozo) durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de lavar tres veces con 300 microlitros de suero regulado con fosfato por pozo, se agregan 10 nanogramos/mililitro de anticuerpos anti-receptor de células T (WT31, Becton & Dickinson), y 400 nanogramos/mililitro de anticuerpos anti-CD28 (15E8) en 50 microlitros de albúmina de suero bovino al 2 por ciento/suero regulado con fosfato, como anticuerpos estimulantes, y se incuban durante la noche a 4°C. Finalmente, las placas se lavan tres veces con 300 microlitros de suero regulado con fosfato por pozo. Se preparan siete diluciones en serie triples de los compuestos de prueba en duplicados en el medio de ensayo (RPMI 1640/suero fetal de becerro al 10 por ciento (FCS) conteniendo 2-mercaptoetanol 50 ? M , 100 unidades/mililitro de penicilina, y 100 microgramos/mililitro de estreptomicina) en placas separadas, se mezclan con las células Jurkat transfectadas (clon K22 290_H23), y se incuban durante 40 minutos a 37°C en C02 al 5 por ciento. Luego se transfieren 100 microlitros de esta mezcla que contiene 1x105 células, a las placas de ensayo recubiertas con anticuerpo. En paralelo, se incuban 100 microlitros con 40 nanogramos/mililitro de PMA y ionomicina 2 DM. Después de la incubación durante 5.5 horas a 37°C en C02 al 5 por ciento, se determina el nivel de luclferasa mediante medición de bioluminescencia. Las placas se centrifugan durante 10 minutos a 500 g, y el sobrenadante se remueve mediante pulsación. Se agrega regulador de lisis conteniendo Tris-fosfato 25 mM, pH de 7.8, DTT 2 m , ácido 1 ,2-diaminociclohexan-N,N,N',N-tetra-acético 2 mM, glicerol al 10 por ciento (volumen/volumen), y Tritón X- 00 al 1 por ciento (volumen/volumen) (20 microlitros por pozo). Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos bajo agitación constante. La actividad de la luciferasa se evalúa con un lector de bioluminescencia (Labsystem, Helsinki, Finlandia) después de la adición automática de 50 microlitros por pozo de regulador de reacción de luciferasa conteniendo Tricina 20 mM, (MgC03)4 g(OH)2 x 5H20 1.07 mM, MgS04 2.67 mM, EDTA 0.1 mM, DTT 33.3 mM, coenzima A 270 ? M , luciferina 470 OM (Chemie Brunschwig AG), ATP 530 GM, pH de 7.8. El tiempo de retraso es de 0.5 segundos, el tiempo de medición total es de 1 ó 2 segundos. Los valores de control bajos son unidades de luz a partir de células estimuladas con PMA o anti-receptoras de células T, los controles altos son a partir de células estimuladas con PMA/ionomicina o antireceptoras de células T/anti-CD28, sin ninguna muestra de prueba. Los controles bajos se sustraen de todos los valores. La inhibición obtenida en la presencia de un compuesto de prueba se calcula como el porcentaje de inhibición del control alto. La concentración de los compuestos de prueba que da como resultado una inhibición del 50 por ciento (IC50) se determina a partir de las curvas de respuesta a la dosis. En este ensayo, los compuestos de la fórmula I inhiben a las células Jurkat estimuladas con PMA/ionomicina y anti-receptoras de células T/anti-CD28, con una IC50 <. 1 µ?. El compuesto del Ejemplo 29 tiene una IC50 de 20 nM en este ensayo. 9. Reacción de Linfocitos Mixtos Alogeneicos (MLR) La reacción de linfocitos mixtos de dos vías se realiza de acuerdo con los procedimientos convencionales (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279, y Meo T. y colaboradores, Immunological Methods, N ueva York, Academic Press, 1979, 227-39). Dicho de una manera breve, las células de bazo a partir de ratones CBA y BALB/c (1.6 x 105 células de cada cepa por pozo en placas de microtitulación de cultivo de tejido de fondo plano, 3.2 x 105 en total) se incuban en un medio RPMI conteniendo FCS al 10 por ciento, 100 unidades/mililitro de penicilina, 100 microgramos/mililitro de estreptomicina (Gibco BRL, Basilea, Suiza), 2-mercaptoetanol 50 ? M (Fluka, Buchs, Suiza), y compuestos diluidos en serie. Se realizan siete pasos de dilución triple en duplicados por compuesto de prueba. Después de 4 días de incubación, se agrega 1 pCi de 3H-timidina. Las células se cosechan después de un período de incubación adicional\ de 5 horas, y se determina la 3H-timidina incorporada de acuerdo con los procedimientos convencionales. Los valores de fondo (control bajo) de la MLR son la proliferación de células BAL/c solas. Los controles bajos se sustraen de todos los valores. Los controles altos sin ninguna muestra, se toman como una proliferación del 100 por ciento. Se calcula el porcentaje de inhibición por parte de las muestras, y se determinan las concentraciones requeridas para una inhibición del 50 por ciento (valores IC50). En este ensayo, el compuesto del Ejemplo 29 tiene una IC50 de 28 nM. Los compuestos de la fórmula I también exhiben valores IC50 en el rango de nM al probarse en MLR humana. 10. Inhibición de GSK-3B El ensayo de enlace de GSK-3p se realiza en reacciones de 50 microlitros en una placa de polipropileno de 96 pozos, conteniendo cada reacción cloruro de magnesio 20 mM, ATP 40 µ?, DTT 2 mM, sustratos de péptido CREB biotinilado y fosforilado 88.5 ? M (biotina-KRREILSRRPS(P04)YR-OH; Q.M. Wang y colaboradores, J. Biol. Chem. 269, 14566-14574, 1994), [y-33P]ATP (1 Mc¡), y 2 microlitros del compuesto que se vaya a probar en sulfóxido de dimetilo (diferentes concentraciones). Se agregan 15 microlitros de GSK-3 (diferentes concentraciones), y la mezcla se incuba a 30°C durante 1 hora. La reacción se detiene transfiriendo 25 microlitros de la mezcla a una placa de fosfocelulosa conteniendo 130 microlitros de ácido fosfórico al 1.85 por ciento. Los radionucleótidos libres de la membrana se lavan al vacío con ácido fosfórico al 1.85 por ciento (5 veces). Después del último lavado, la placa se transfiere a una placa adaptadora, y se agregan 50 microlitros de un cóctel de cintilación (Microscint-20, Packard, cat. #20-133) a cada pozo, y se cuenta la cantidad de radioactividad en un contador superior. Los compuestos de la fórmula I son activos en este ensayo. Los compuestos de la fórmula I también se pueden probar en otros ensayos de enlace de T3?-3ß estándares, utilizando otros sustratos, por ejemplo, como están comercialmente disponibles.
B. In Vivo Trasplante de Corazón de Rata Combinación de cepas utilizada: Machos Lewis (haplotipo RP1) y BN (haplotipo RT1). Los animales se anestesian utilizando isofluorano inhalado. En seguida de la heparinización de la rata donadora a través de la vena cava inferior abdominal, con exanguinación simultánea por medio de la aorta, se abre el pecho, y se enfría rápidamente el corazón. La aorta se liga y se divide distal a la primera ramificación, y el tronco braquiocefálico se divide en la primera bifurcación. La arteria pulmonar izquierda se liga y se divide, y la derecha se divide pero se deja abierta. Todos los demás vasos se disectan para liberarse, se ligan y se dividen, y se remueve el corazón donador hacia suero helado. El receptor se prepara mediante disección y sujeción cruzada de la aorta abdominal infra-renal y de la vena cava. El injerto se implanta con anastomosis extremo con lateral, utilizando una sutura de monof ¡lamento 10/0, entre el tronco braquiocefálico del donador y la aorta del receptor y la arteria pulmonar derecha del donador con la vena cava del receptor. Se remueven los sujetadores, el injerto se ata retroabdominalmente, el contenido abdominal se lava con suero tibio, y el animal se cierra y se deja recuperar bajo una lámpara de calentamiento. La sobrevivencia del injerto se monitorea mediante palpación diaria del corazón latiendo del donador a través de la pared abdominal. El rechazo se considera completo cuando el corazón deja de latir. Se obtienen incrementos de sobrevivencia del injerto en los animales tratados con un compuesto de la fórmula I administrado oralmente en una dosis diaria de 1 a 30 miligramos/kilogramo dos veces al día. Modelo de Injerto Contra el Huésped Se inyectan células de bazo (2 x 107) de ratas Wistar/F subcutáneamente en la pata trasera derecha de ratas híbridas F ·, (Wistar/F x Fischer 344). La pata izquierda se deja sin tratamiento. Los animales se tratan con los compuestos de prueba en 4 días consecutivos (0-3). Se remueven los nodos de linfa popliteales en el día 7, y se determinan las diferencias de peso entre dos nodos de linfa correspondientes. Los resultados se expresan como la inhibición del ag randamiento de nodo de linfa (dado en porcentaje), comparando las diferencias de peso del nodo de linfa en los grupos experimentales, con la diferencia de peso entre los nodos de linfa correspondientes de un grupo de animales que se dejaron sin tratar, con un compuesto de prueba. En este ensayo, se obtiene una inhibición del 100 por ciento con el compuesto del Ejemplo 29, cuando se administra en una dosis de 30 miligramos/kilogramo/día, dos veces al día. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o desórdenes mediados por linfocitos T y/o PKC, por ejemplo rechazo agudo o crónico de alo- ó xenoinjertos de órganos o tejidos, enfermedades de injerto contra el huésped, ateroesclerosis, oclusión vascular debido a lesión vascular tal como angioplastía, restenosis, obesidad, síndrome X, intolerancia a la glucosa, síndrome de ovario poliquístico, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades del sistema nervioso central, tales como enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrófica, cáncer, enfermedades infecciosas tales como SIDA, choque séptico o síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, isquemia/lesión por reperfusión, por ejemplo infarto de miocardio, embolia, isquemia por gota, insuficiencia renal o choque hemorrágico, o choque traumático, por ejemplo lesión cerebral traumática. Los compuestos de la fórmula I también son útiles en el tratamiento y/o en la prevención de enfermedades o desórdenes inflamatorios crónicos o agudos mediados por células T, o enfermedades autoinmunes, por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I, ó II, y los desórdenes asociados con la misma, por ejemplo angiopatia, retinopatía proliferativa diabética, edema macular diabético, nefropatía, neuropatía y fenómeno de madrugada, enfermedades respiratorias tales como asma o lesión inflamatoria del pulmón, lesión inflamatoria del hígado, lesión inflamatoria glomerular, manifestaciones cutáneas de desórdenes o enfermedades inmunológicamente mediadas, enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel (tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritante por contacto, y dermatitis eczematosas adicionales, dermatitis seborreica), enfermedades inflamatorias de los ojos, por ejemplo síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis o uveitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, o colitis ulcerativa. Para los usos anteriores, la dosificación requerida, por supuesto, variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo en seres humanos, está en el rango de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 2,000 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma retardada. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar mediante cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional, mezclándose con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación unitaria para administración oral contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 500 miligramos de sustancia activa. La administración tópica es, por ejemplo, a la piel. Una forma adicional de administración tópica es al ojo. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo como se indica anteriormente. Estas sales se pueden preparar de una manera convencional, y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona además: 1.1 Un método para prevenir o tratar desórdenes o enfermedades mediadas por linfocitos T y/o PKC o GSK-3 , por ejemplo como se indica anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 1.2 Un método para prevenir o tratar rechazo de trasplante agudo o crónico, o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células T, por ejemplo como se indica anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 2. Un compuesto de la fórmula I, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo en cualquiera de los métodos indicados en 1.1 y 1.2 anteriores. 3. Una composición farmacéutica, por ejemplo para utilizarse en cualquiera de los métodos de 1.1 y 1.2 anteriores, la cual comprende un compuesto de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. 4. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse en cualquier método de 1.1 y 1.2 anteriores. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar como el único ingrediente activo, o junto con otros fármacos, en regímenes de inmunomodulacion, u otros agentes anti-inflamatorios, por ejemplo para el tratamiento o la prevención de rechazo agudo o crónico de alo- ó xenoinjerto, o desórdenes inflamatorios o autoinmunes. Por ejemplo, se pueden utilizar en combinación con ciclosporinas, o ascomicinas, o sus análogos o derivados inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina A, ISA Tx247, FK-506, ABT-281, ASM 981; un inhibidor mTOR, por ejemplo rapamicina, 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina, CCI779, ABT578, ó un rapálogo, por ejemplo AP23573, etcétera; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; un agonista del receptor EDG que tenga propiedades de inicio de Mnfocitos aceleradores, por ejemplo FTY 720 o un análogo del mismo; leflunomida o análogos de la misma; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato-mofetil; 15-desoxiespergualina o análogos de la misma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD11a/CD18, CD7, CD25, CD27, B7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB o sus ligandos, por ejemplo CD154; u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo una molécula de enlace recombinante que tenga cuando menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un muíante del mismo, por ejemplo cuando menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo, unida a una secuencia que no sea de la proteína CTLA4, por ejemplo CTLA4lg (por ejemplo, como la designada ATCC 68629), o un mutante de la misma, por ejemplo LEA29Y, u otros inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo anticuerpos monoclonales, o inhibidores de bajo peso molecular, incluyendo antagonistas de LFA-1, antagonistas de selectina, y antagonistas de VLA-4. Los compuestos de la fórmula I también se pueden administrar junto con un fármaco antiproliferativo, por ejemplo un fármaco quimioterapéutico, por ejemplo como se utiliza en el tratamiento de cáncer, incluyendo, pero no limitándose a, inhibidores de arpmatasa, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos de microtúbulos, agentes alquilantes, inhibidores de histona-desacetilasa, inhibidores de farnesil-transferasa, inhibidores de COX-2, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásticos, compuestos de platina, compuestos que reducen la actividad de cinasa de proteína y otros compuestos anti-angiogénicos, agonistas de gonadorrelina, antiandrógenos, bengamidas, bisfosfonatos, anticuerpos antiproliferativos y temozolomida , o con un fármaco antidiabético, un secretagogo de insulina o un potenciador de la secreción de insulina, por ejemplo una sulfonilurea, por ejemplo tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, 4-cloro-N-[(1-pirrolidinilamino)carbonil]-bencensulfonamida (glicopiramida), glibenclamida (gliburida), gliclazida, 1 -butil-3-metanililurea, carbutamida, glibonurida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, ó tolilciclamida, un derivado de agente insulinotrópico oral, por ejemplo un potenciador de insulina de acción corta, por ejemplo meglitinlda, repaglinida, un derivado de ácido fenilacétlco, por ejemplo nateglinida, un inhibidor de DPP IV, por ejemplo diclorhidrato de 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etanilamino}acetil-(2S)-ciano-pirrolidina, LAF237, GLP-1, o un análogo de agonista de GLP-1, o un sensibilizante a la insulina, por ejemplo un agonista del receptor activado por proliferador de peroxisoma ? (PPARD), por ejemplo una glitazona, un tipo que no sea glitazona, tal como un análogo de N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina, por ejemplo GI-262570, o una oxolldinadiona, por ejemplo JTT501, un agonista doble PPAR D/PP AR ? , por ejemplo DRF-554158, NC-2100, ó NN-622, un agonista del receptor retinoide X, o un rexinoide, por ejemplo ácido 2-[1 -(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-cicloprop¡l]-piridin-5-carboxílico, ácido 4-[(3, 5,5,8, 8-pentametil-5, 6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-carbonil]-benzoico, ácido 9-cis retinoico, o un análogo, derivado, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la terapia de diabetes. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona, en un aspecto todavía adicional: 5. Un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de GS -3 , PKC, ó de la activación y proliferación de células T, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco un inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo, o un fármaco antidiabético, por ejemplo como se indica anteriormente. 6. Una combinación terapéutica, por ejemplo un estuche, que comprende: a) un inhibidor de GSK-3 , PKC, o de la activación y proliferación de células T, por ejemplo u compuesto de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un segundo agente seleccionado a partir de un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo, y antidiabético. El componente A y el componente B se pueden utilizar de una manera concomitante o en secuencia. El estuche puede comprender instrucciones para su administración. Cuando se administra un inhibidor de T3?-3ß, PKC, o de la activación y proliferación de células T, por ejemplo un compuesto de la fórmula I, en conjunto con otra terapia inmunosupresora/inmunomoduladora, anti-inflamatoria , antiproliferativa, o antidiabética, por ejemplo para prevenir o tratar rechazo de injerto agudo o crónico o desórdenes inflamatorios o autoinmunes como se especifican anteriormente en la presente, las dosificaciones del compuesto inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, anti-proliferativo, o antidiabético co-administrado, por supuesto, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, por ejemplo si es un esteroide o una ciclosporina, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etcétera. Los compuestos de la fórmula I tienen un interesante perfil farmacocinético, y actividades interesantes in vitro e in vivo.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula I en donde: Ra es H; CH3; CH2-CH3; o isopropilo, Rb es H; halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y cualquiera de: I. R es un radical de la fórmula (a): en donde: R es piperazin-1 -ilo opcionalmente sustituido por CH3 en la posición 3 ó 4; o 4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ilo; R2 es Cl; Br; CF3; ó CH3; y R3 es H; CH3; o CF3; siendo R2 diferente de CH3 o de Cl cuando R3 es H, Ra es H ó CH3, Rb es H, y R-i es 4-metil-1-piperazinilo; ó II. R es un radical de la fórmula (b): en donde: R4 es piperazin-1 -¡lo sustituido en las posiciones 3 y/o 4 por CH3; o 4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ilo¡ siendo Ra diferente de H ó CH3 cuando R4 es 4-metil-1 -piperazinilo; o III. R es un residuo de la fórmula (c): en donde: Ri4 es piperazin-1 -ilo opcionalmente sustituido por CH3 en la posición 3 y/o 4, o en la posición 3 por etilo, feniíalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o 4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ilo¡ R15 es halógeno; CF3; ó CH3; siendo R15 diferente de CH3 cuando Ri6 es CH3, Ra es H ó CH3, Rb es H, y R14 es 4-metil-1-piperazinilo; y R16 es H; CH3; ó CF3; siendo R16 diferente de H cuando R15 es Cl, Ra es H ó CH3, Rb es H, y R14 es 4-metil-1-piperazinilo; o IV. R es un radical de la fórmula (d): en donde R8 es piperazin-1 -ilo, 3-metil-piperaz¡n-1 -ilo, ó 4-benc¡l-piperazin-1 -ilo; o V. R es un radical de la fórmula (e): en donde R9 es 4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ilo; o piperazin-1 - i I o sustituido en la posición 3 por metilo o etilo, y opcionalmente en la posición 4 por metilo, o una sal del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona a partir de 3-[5-cloro-6-metil-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-4-il]-4-(1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona, 3-[3-(4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-il)-iso-quinolin-1-il]-4-(7-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona, y 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluoro-metil-pirimidin-4-il]-pirrol-2,5-diona, o una sal de las mismas.
  3. 3. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde Ra y Rb son como se definen en la reivindicación 1 con un compuesto de la fórmula III: R - CH2 - CO - NH2 (III) en donde R es como se define en la reivindicación 1, y cuando se requiera, convertir el compuesto resultante de la fórmula I obtenido en forma libre hasta una forma de sal o viceversa, según sea apropiado.
  4. 4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en forma libre ' o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico.
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
  6. 6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de desórdenes o enfermedades mediadas por linfocitos T y/o PKC ó GS -3p.
  7. 7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en combinación con un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo, o antidiabético.
  8. 8. Una combinación que comprende: a) un compuesto de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un segundo agente seleccionado a partir de un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, antiproliferativo, y antidiabético.
  9. 9. Un método para prevenir o tratar enfermedades o desórdenes mediados por linfocitos T y/o PKC, en un sujeto con la necesidad de dicho tratamiento, dicho método comprende administrar al dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Un método de acuerdo con la reivindicación 9, el cual comprende la co-administración concomitantemente o en secuencia de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda substancia de fármaco, dicha segunda substancia de fármaco siendo un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo o anti-diabético. RESUMEN Se proporcionan compuestos de la fórmula (I), los cuales son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o desórdenes mediados por linfocitos T y/o PKC, por ejemplo, rechazo agudo o crónico de alo- o xenoinjertos de órgano o tejido, enfermedades de injerto contra huésped, ateroscleorisis, oclusión vascular debido a daño vascular tal como angioplastía, restenosis, obesidad, síndrome X, tolerancia dañada a glucosa, síndrome de ovario poliquístico, hipertensión, falla cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades del CNS tales como enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrófica, cáncer, enfermedades infecciosas tales como SIDA, choque séptico o síndrome de dificultad respiratoria en adultos, daño por isquemia/reperfusión, por ejemplo, infarto al miocardio, choque, isquemia de intestinos, falla renal o choque hemorrágico, o choque traumático, por ejemplo, daño traumático del cerebro. Los compuestos de (I) también son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o desórdenes inflamatorios agudos o crónicos mediados por célula T o enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso, tiroides de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I o II y los deórdeenes asociados con las mismas, por ejemplo, antipatía, retinopatía proliferativa diabética, edema macular diabético, nefropatía, neuropatía y síndrome de Dawn, enfermedades respiratorias tales como asma o daño inflamatorio del pulmón, daño inflamatorio del hígado, daño inflamatorio glomerular, manifestaciones cutáneas de enfermedades o desórdenes inmunológicamente mediados, enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel (tales como psoriasis, dermatitis atóplca, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritante de contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborréica), enfermedades inflamatorias de los ojos, por ejemplo, síndrome de Sjegren, q ueratoconjuntivitis o uveítis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.
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