CN101671329B - 3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物、其制备和应用 - Google Patents
3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物、其制备和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物、其制备和应用,该化合物的结构通式如下:性状:淡黄色至红色固体;制备包括:3-溴-4-吲哚马来酰亚胺在N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺存在下,与各种取代胺在80~95℃反应制得,适合于工业化生产。本发明的化合物是一类蛋白激酶C抑制剂,在体外对Hela和SMMC 7721细胞等具有较强的肿瘤作用,对肿瘤的预防和治疗具有重要作用,且制备方法简单。
Description
技术领域
本发明属吲哚马来酰亚胺化合物、其制备和应用领域,特别是涉及3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物、其制备和应用。
背景技术
近年来,随着人们生活水平的提高,工业现代化进程加速,化学品在食品、化妆品和材料等领域广泛使用,以及环境污染的加剧,胃癌、肺癌、白血病和乳腺癌等恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势。目前,临床中使用的抗肿瘤药物如环磷酰胺(Cyclophosphamide)、顺铂(Cisplatin)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、叶酸类抗肿瘤药如甲胺喋呤(methotrexate)等都存在毒性和缺乏广谱抗肿瘤作用等缺点。
近年来,随着肿瘤生物学及相关学科的迅速发展,人们认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖,随之而来的是抗肿瘤药物的研发和焦点正从传统细胞毒药转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。如作用于表皮生长因子酪氨酸激酶(tyrosine kinase)的药物伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和苏拉替尼(Sorafenib)等。作用于丝氨酸/苏氨酸的蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)是另一类蛋白激酶家族,是一类Ca2+、磷脂依赖性的蛋白激酶,在跨膜信号传递过程中起着很重要的作用。现已发现PKC有12个亚型[Newton,A.C.J.Biol.Chem.1995,270,28495.],正常情况下,PKC处于失活状态,当受到外界刺激时,PKC被激活。一系列证据表明,癌症以及糖尿病诱发的微循环病变等疾病的发生都与PKC的异常表达有关。
以微生物Streptomyces sp.代谢物中星型孢菌素(Staurosporine)为先导化合物进行结构修饰得到的吲哚马来酰亚胺类化合物是一类新型的蛋白激酶C抑制剂。生物活性研究表明,该类化合物能抑制PKC活性,具有抗肿瘤等多种生物活性。如化合物Enzastaurin目前正处于治疗B细胞白血病和非霍奇金病淋巴瘤等的III期临床研究。[Jirousek,M.R.;Giling,J.R.;Gonzalea,C.M.;et.al.,J.Med.Chem.,1996,39,2664;Robertson,M.J.;Kahl,B.S.;Vose,J.M.;et.al.,J.Clin.Oncol.2007,25,1741;Tanaka,M.;Sagawa,S.;Hoshi,J.;et.al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,5781]
近年来,文献报道了一些3-氨基取代的吲哚马来酰亚胺类化合物具有抑制H2O2诱发的坏死细胞死亡和抑制GSK-3的活性[Tanaka,M.;Sagawa,S.;Hoshi,J.;et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,5171;Tanaka,M.;Sagawa,s.;Hoshi,J.;et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,5781],但文献报道的这些3-氨基取代的吲哚马来酰亚胺类化合物尚未见其抗肿瘤活性的报道。Wagner J.等报道了吲哚马来酰亚胺化合物在体外具有抗肿瘤活性,但水溶性相对较差。因此,我们将氨基醇引入到吲哚马来酰亚胺环,以期增强化合物的水溶性及抗肿瘤活性。(Wagner,J.;Van Eis,M.;Von Matt,P.;et al.WO 2007006533,CA 146:163003)
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物、其制备和应用,该化合物是一类蛋白激酶C抑制剂,在体外对Hela和SMMC 7721细胞等具有较强的肿瘤作用,对肿瘤的预防和治疗具有重要作用,且制备方法简单。
本发明的3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物,其分子结构通式为:
性状:淡黄色至红色固体
其中,R1为氢或甲基,R2为氢、甲基或羟乙基,R3为羟乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基或4-羟基丁基,且R1优选基团为氢、R2优选基团为氢、R3优选基团为2-羟基乙基。所述3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物优选为(1):3-(1H-吲哚-3)-4-(2-羟乙基胺基)-1H-吡咯-2,5-二酮,分子式为C14H13N3O3,为淡红色结晶,熔点为178℃~180℃,结构式为:
(2):3-(1H-吲哚-3)-4-(2-羟乙基胺基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮,结构式为C15H15N3O3,为淡红色结晶,熔点为:219℃~221℃,结构式为:
本发明的3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物的制备,包括:
3-溴-4-吲哚马来酰亚胺在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、三乙胺存在下,与取代胺在80~95℃反应1~48小时后,向反应液中加水,用乙酸乙酯提取,有机层用无水硫酸钠干燥,然后减压蒸去乙酸乙酯,制得3-氨基-4-吲哚-N-甲基马来酰亚胺化合物,其中,3-溴-4-吲哚马来酰亚胺化合物与N,N-二甲基甲酰胺的重量体积比为1克∶1~50毫升,3-溴-4-吲哚马来酰亚胺化合物与三乙胺的重量体积比为1克∶0.1~10毫升,3-溴-4-吲哚马来酰亚胺化合物与取代胺的摩尔比为1∶1~10。
所述的3-溴-4-吲哚马来酰亚胺是3-溴-4-(1H-吲哚-3)-马来酰亚胺或3-溴-4-(1H-吲哚-3)-N-甲基马来酰亚胺,它是以琥珀酰亚胺为起始原料,经溴代生成3,4-二溴马来酰亚胺,在硫酸二甲酯作用下进行甲基化合成3,4-二溴-N-甲基马来酰亚胺,而后在溴乙烷和镁作用下与吲哚反应生成吲哚溴化镁,与3,4-二溴-N-甲基马来酰亚胺发生取代反应生成3-溴-4-(1H-吲哚-3)-N-甲基马来酰亚胺,具体制备方法见文献[张海泉,贾红圣,赵圣印.合成化学,2008,16(1):105-106]。
所述取代胺是乙醇胺、正丙醇胺、异丙醇胺、正丁醇胺、N-甲基乙醇胺或二乙醇胺。
本发明的3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物在制备预防和治疗肿瘤、糖尿病及其并发症中的药物的应用。
吲哚马来酰亚胺类化合物具有较强的抗肿瘤作用,但实验中发现该类化合物水溶性较差。因此,考虑到氨基和羟基的引入可以增强吲哚马来酰亚胺类化合物与蛋白激酶C的相互作用,同时也增加化合物的水溶性,以期增强抗肿瘤活性,合成了本发明所述的3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺类化合物,并研究了在体外对Hela和SMMC 7721细胞的抗肿瘤活性。
有益效果
本发明的化合物在体外对Hela和SMMC 7721细胞等具有较强的肿瘤作用,对上述肿瘤的预防和治疗具有重要作用。
本发明制备方法简单,而且该化合物具有较好的抗肿瘤活性。
附图说明
图1为3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物的化学结构通式;
图2是实施例中3-(1H-吲哚-3)-4-(2-羟乙基胺基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的核磁共振氢谱图;
图3是实施例中3-(1H-吲哚-3)-4-(2-羟乙基胺基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮的质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
(一)3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物的制备
实施例13-(1H-吲哚-3)-4-(2-羟乙基胺基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮
将2-溴-3-(1H-吲哚-3)-N-甲基马来酰亚胺0.5g(1.64mmol),乙醇胺0.17g(2.8mmol),DMF 5mL,三乙胺0.2g(1.98mmol),于100℃下反应10小时,冷却至室温,加入水20mL,用乙酸乙酯(20mL×3)提取,合并有机相,水洗,无水Na2SO4干燥,旋干溶剂后,通过柱层析分离[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶2~1∶1]得深红色固体0.28g,收率61%。
3-(1H-吲哚-3)-4-(2-羟乙基胺基)-1H-吡咯-2,5-二酮的性质,如下:
本品为淡红色结晶,m.p.:219~221℃。
IR(KBr):3456,3279,1683,1632,1609,1540,1455,1386,1080,746cm-1;红外IR光谱中3456cm-1附近为吲哚上N-H伸缩振动吸收峰,1683和1632cm-1为马来酰亚胺C=O伸缩振动吸收峰,1386cm-1为甲基C-H面外伸缩振动吸收峰。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):2.91(s,3H,CH3),3.11(m,2H,CH2),3.26(m,2H,CH2),4.58(m,1H,OH),6.90(m,1H,NH),7.07(m,1H,Ar-H),7.11(m,1H,Ar-H),7.29(m,1H,Ar-H),7.37(m,2H,Ar-H),11.17(s,1H,NH);化学位移δ在2.91的单峰显示为3个氢,为马来酰亚胺N-上甲基产生的氢信号,化学位移在3.11的多重峰显示为2H,为与N相连的亚甲基的氢信号,化学位移在3.26的多重峰显示2个氢,为与羟基相连的亚甲基的氢信号,化学位移在4.58显示为1个氢,为OH上氢信号,化学位移在6.90上单峰为胺基NH上氢信号,化学位移在7.07、7.11、7.29和7.37的峰总共为5个氢,为吲哚环上氢信号,化学位移在11.17的单峰为1H,为吲哚环N上氢信号。
MS(ESI)m/e:[M+H]+286.2,[M+Na]+308.3.
实施例23-(1H-吲哚-3)-4-(2-羟乙基胺基)-1H-吡咯-2,5-二酮
将2-溴-3-(1H-吲哚-3)-马来酰亚胺0.5g(1.7mmol),乙醇胺0.13g(2.2mmol),DMF 5mL,三乙胺0.2g(1.98mmol),于100℃下反应10小时,冷却至室温,加入水20mL,用乙酸乙酯(20mL×3)提取,合并有机相,水洗,无水Na2SO4干燥,旋干溶剂后,通过[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶2~1∶1]为洗脱剂进行柱层析,得深红色固体0.36g,收率78%,m.p.:178℃~180℃。
IR(KBr):3461,3316,3218,2930,1699,1644,1550,1358,1056cm-1;1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):3.06(t,2H,CH2),3.19(t,2H,CH2),4.60(s,1H,OH),6.71(s,1H,NH),6.98(m,1H,Ar-H),7.07(m,1H,Ar-H),7.29(m,1H,Ar-H),7.38(m,2H,Ar-H),10.34(s,1H,NH),11.22(s,1H,NH);MS(EI)m/e:[M]+271,240,197,155,129,97,73.
实施例33-(1H-吲哚-3)-4-(3-羟丙基胺基)-1H-吡咯-2,5-二酮
0.5g(1.7mmol)3-溴-4-(1H-吲哚-3)-N-甲基马来酰亚胺、0.16g(2.1mmol)正丙醇胺、5mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)、0.2g(1.98mmol)三乙胺,依次加入带搅拌的圆底烧瓶中,85℃下反应10小时,冷却至室温,加入20mL水,用乙酸乙酯(20mL×3)提取,合并有机相,水洗,无水Na2SO4干燥,旋干溶剂后,石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)为洗脱剂进行柱层析,得深红色固体0.35g,收率71%,mp:154~156℃。IR(KBr):3385,1709,1655,1550,1355,1066cm-1;1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.32(m,2H,CH2),3.08(m,4H,2CH2),4.33(s,1H,OH),6.98(m,2H,NH,Ar-H),7.06(m,1H,Ar-H),7.27(m,1H,Ar-H),7.36(m,2H,Ar-H),10.31(s,1H,NH),11.19(s,1H,NH);MS(EI)m/e:[M]+285,266,240,197,169,155,128,101,77.
实施例43-(1H-吲哚-3)-4-(二羟乙基胺基)-1H-吡咯-2,5-二酮
0.5g(1.7mmol)3-溴-4-(1H-吲哚-3)-马来酰亚胺、0.28g(2.7mmol)二乙醇胺、5mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)、0.20g(1.98mmol)三乙胺,依次加入带搅拌的圆底烧瓶中,85℃下反应12小时,冷却至室温,加入20mL水,用乙酸乙酯(20mL×3)提取,合并有机相,水洗,无水Na2SO4干燥,旋干溶剂后,石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)为洗脱剂进行柱层析,得深红色固体0.43g,收率80%,mp:175~177℃。IR(KBr):3370,3290,2945,1695,1650,1544,1422,1367,1052cm-1;1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):3.36(m,4H,2CH2),3.54(m,4H,2CH2),4.68(s,2H,2OH),6.98(m,1H,Ar-H),7.06(m,1H,Ar-H),7.27(m,1H,Ar-H),7.36(m,1H,Ar-H),7.48(m,1H,Ar-H),10.33(s,1H,NH),11.25(s,1H,NH);MS(EI)m/e:[M]+315,284,266,239,195,168,140,115。
(二)3-氨基醇-4-吲哚-N-甲基马来酰亚胺化合物的应用
实施例5抗肿瘤活性筛选实验
用MTT法检测了3-氨基-4-吲哚-N-马来酰亚胺化合物对体外培养人宫颈癌Hela细胞和肝癌SMMC 7721的抑制作用,测定方法和条件如下:
筛选方法:MTT法
细胞株:人宫颈癌Hela细胞株、K562人白血病细胞、HEK293人胚肾细胞、MDA-MB-231人乳腺癌细胞、U937人急性单核白血病细胞和肝癌SMMC 7721细胞株
操作步骤:
取处于指数生长期生长状态良好的细胞一瓶,加入0.25%胰蛋白酶消化,使贴壁细胞脱落,制成每毫升含2×104~4×104细胞的悬液,接种于96孔板中,每孔150μL,置5%CO2培养箱中于37℃培养72h,每孔加入5mg/mL MTT[3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二溴苯溴化四氮唑]溶液100μL DMSO溶解甲臢(formazan)结晶,用微量振荡器混匀后,用酶标仪于492nm为吸收波长,630nm为参比波长测定光密度,计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率。
药理研究结果表明,在1×10-6mol/L浓度下,化合物3-(1H-吲哚-3)-4-(2-羟乙基胺基)-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮对宫颈癌Hela细胞、K562人白血病细胞、HEK293人胚肾细胞、MDA-MB-231人乳腺癌细胞、U937人急性单核白血病细胞和肝癌SMMC 7721细胞有一定的抑制活性,IC50分别为22.7、2.5、10.4、35.2、1.2和17.5μM,阳性对照药Ro 31-6233分别为和42.7、15.5、26.4、30.2、9.2和57.5μM。
Claims (9)
5.根据权利要求1所述的3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物,其特征在于:所述3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物为3-(1H-吲哚-3)-4-(二羟乙基胺基)-1H-吡咯-2,5-二酮,结构式为C16H17N3O4,为淡红色结晶,熔点为:175℃~177℃,结构式为:
6.如权利要求1所述的一种3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物的制备,包括:
3-溴-4-吲哚马来酰亚胺在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和三乙胺存在下,与取代胺在80~95℃反应1~48小时后,向反应液中加水,用乙酸乙酯提取,有机层用无水硫酸钠干燥,然后减压蒸去乙酸乙酯,制得3-氨基-4-吲哚-N-甲基马来酰亚胺化合物,其中,3-溴-4-吲哚马来酰亚胺化合物与N,N-二甲基甲酰胺的重量体积比为1克:1~50毫升,3-溴-4-吲哚马来酰亚胺化合物与三乙胺的重量体积比为1克:0.1~10毫升,3-溴-4-吲哚马来酰亚胺化合物与取代胺的摩尔比为1:1~10。
7.根据权利要求6所述的3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物的制备,其特征在于:所述的3-溴-4-吲哚马来酰亚胺是3-溴-4-(1H-吲哚-3)-马来酰亚胺或3-溴-4-(1H-吲哚-3)-N-甲基马来酰亚胺。
8.根据权利要求6所述的3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物的制备,其特征在于:所述取代胺是乙醇胺、正丙醇胺、异丙醇胺、正丁醇胺、N-甲基乙醇胺或二乙醇胺。
9.如权利要求1所述的一种3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物在制备预防和治疗肿瘤的药物中的应用。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1320123A (zh) * | 1998-07-30 | 2001-10-31 | 日本烟草产业株式会社 | 二取代马来酰亚胺化合物及其医药用途 |
WO2003082859A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives |
CN1742005A (zh) * | 2003-02-13 | 2006-03-01 | 诺瓦提斯公司 | 吲哚基马来酰亚胺衍生物 |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1320123A (zh) * | 1998-07-30 | 2001-10-31 | 日本烟草产业株式会社 | 二取代马来酰亚胺化合物及其医药用途 |
WO2003082859A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives |
CN1639153A (zh) * | 2002-04-03 | 2005-07-13 | 诺瓦提斯公司 | 吲哚基马来酰亚胺衍生物 |
CN1742005A (zh) * | 2003-02-13 | 2006-03-01 | 诺瓦提斯公司 | 吲哚基马来酰亚胺衍生物 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
张海泉等.2-溴-3-(1H-吲哚-3)-N-甲基马来酰亚胺的合成.《合成化学》.2008,第16卷(第1期),第105-106页. * |
赵圣印等.吲哚马来酰亚胺类蛋白激酶C抑制剂的研究进展.《有机化学》.2008,第28卷(第10期),第1676-1684页. * |
高桂祥等.双吲哚马来酰亚胺Ⅳ的合成.《精细化工中间体》.2009,第39卷(第1期),第47-48页. * |
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