JP2009513672A - 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節 - Google Patents

神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節 Download PDF

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Abstract

本発明は、神経発生を刺激する又は増大することによる、中枢及び末梢神経系の疾患及び症状を治療するための方法を記載する。本発明は、新たな神経細胞の形成を刺激又は活性化するために、ＧＡＢＡ物質の使用、場合により１又は複数の神経剤との組み合わせの使用に基づく組成物及び方法を含む。

Description

関連出願の相互参照
本願は２００５年１０月３１日に出願された米国仮出願第６０／７３１，９４７号に基づく利益を主張し、その全内容を引用することにより本出願明細書に援用する。
本出願の分野
本発明は、場合により他の神経剤との組み合わせでガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体活性調節を介する神経発生を刺激又は増大することにより、中枢及び末梢神経系の疾患及び症状を治療するための方法に関する。本発明は、新たな神経細胞の形成を刺激又は活性化するために、ＧＡＢＡ物質の使用、場合により１又は複数の神経剤との組み合わせの使用に基づく組成物及び方法を含む。本発明は、新たな神経細胞の形成を刺激又は活性化するためのＧＡＢＡモジュレーター及び他の神経剤の適用に基づく方法を含む。
本発明の背景
神経発生は、動物及びヒトの脳内の生命過程であり、それにより、新たな神経細胞はその有機体の一生を通して連続的に産生される。新たに生まれた細胞は、中枢神経系の機能細胞に分化し得、脳内で既存の神経回路に統合される。神経発生は、哺乳類の脳の少なくとも２つの領域、側脳室の脳室下帯（ＳＶＺ）及び海馬の歯状回領域において、成人期を通して持続するとして知られている。これらの領域において、多機能性神経前駆細胞（ＮＰＣ）は、分割し続け、新たな機能神経及びグリア細胞を生じさせる（Ｇａｇｅ２０００を参照のこと）。様々な因子は、成人の海馬における神経発生を刺激し得る、例えば副腎摘出、自発運動、高密度環境、海馬依存性学習、及び抗うつ剤である（Ｙｅｈｕｄａ １９８９、ｖａｎ Ｐｒａａｇ １９９９、Ｂｒｏｗｎ Ｊ ２００３、Ｇｏｕｌｄ １９９９、Ｍａｌｂｅｒｇ ２０００、Ｓａｎｔａｒｅｌｌｉ ２００３）。副腎ホルモン、ストレス、年齢、及び乱用薬物の如き他の因子は、神経発生に悪影響を与える（Ｃａｍｅｒｏｎ １９９４、ＭｃＥｗｅｎ １９９９、Ｋｕｈｎ １９９６、Ｅｉｓｃｈ ２００４）。
ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、全神経細胞のおよそ４０％にみられる哺乳類ＣＮＳにおいて主な抑制性神経伝達物質である。ＧＡＢＡは、興奮性神経伝達物質グルタミン酸のＧＡＢＡへの転換を触媒する酵素グルタミン酸脱炭酸酵素（ＧＡＤ）により主に合成される。ＧＡＢＡは、ＧＡＢＡ受容体への結合を介して、ＣＮＳと外部組織及び器官の両方において、広範囲の生理作用を媒介する。３つのＧＡＢＡ受容体サブタイプ、ＧＡＢＡ−Ａ、ＧＡＢＡ−Ｂ、及びＧＡＢＡ−Ｃは、それらの構造、並びに薬理学及び電気生理学特性に基づき、特定されている。
ＧＡＢＡ−Ａ受容体は、ＧＡＢＡ受容体の最も豊富なサブタイプであり、ＣＮＳ中に広範に分布する。ＧＡＢＡ−Ａ受容体は、リガンド依存性塩化物イオンチャネルを形成する多重サブユニットからなるイオンチャネル型受容体である。ＧＡＢＡ−Ａ受容体の活性は、細胞内への陰性塩化物イオンの受動拡散をもたらし、陰性にある膜電位を増大させ｛抑制性シナプス後電位（ＩＰＳＰ）を作り出す｝、その細胞を脱分極に対してより耐性の状態にする。ヒトにおいて、ＧＡＢＡ−Ａ受容体サブユニットの７つのクラスがクローン化されており（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、エプシロン、パイ、及びシータサブユニット）、各々、別個の遺伝子によりコードされる。さらに、多くのサブユニットは、複数のイソ型及び／又はスプライス変位を有し、大きな構造多様性を生じさせる｛例えば、Ｓｉｍｏｎら，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７９（４０）：４１４２２−３５（２００４）を参照のこと。｝。ＧＡＢＡ−Ａ受容体は、哺乳類のＣＮＳにおいて最も一般的である、２つのアルファ、２つのベータ、及び１つのガンマサブユニットを含む受容体を伴う５つの部分からなるサブユニット構造を有する。
ＧＡＢＡ−Ｂ受容体は、ＣＮＳ、並びにＰＮＳの自律神経に広範に分布する。ＧＡＢＡ−Ｂ受容体は、代謝調節型の７回膜貫通型ファミリーのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、カリウム及び／又はカルシウムイオンチャネルに機能的に結合する。シナプス前ＧＡＢＡ−Ｂ受容体の活性は、カルシウムの流入を阻害し、シナプス前ニューロンによりＧＡＢＡ及び／又は神経伝達物質の放出の阻害をもたらす。シナプス後ＧＡＢＡ−Ｂ受容体の活性は、カリウムチャネルを開け、細胞からのカリウムの流出、及び陰性である膜電位における増大をもたらす。ＧＡＢＡ−Ｂ媒介反応は、ＩＰＳＰの晩期にある「低速」応答であり、一方、ＧＡＢＡ−Ａ媒介反応はＩＰＳＰの初期にある「高速」応答である。ＧＡＢＡ−Ｂ受容体は、アデニリルシクラーゼの活性も調節し、様々な下流応答を引き起こす。ＧＡＢＡ−Ｂ１及びＧＡＢＡ−Ｂ２といわれる（時々、ＧＢＲ１及びＧＢＲ２といわれる）別個の遺伝子によりコードされる２つのＧＡＢＡ−Ｂ受容体サブユニットがあり、それらの各々は、複数のスプライス変異を生じさせる。ＧＡＢＡ−Ｂ受容体は、通常、ヘテロ二量体サブユニット組成物（Ｂ１−Ｂ２）を有する。
ＧＡＢＡ−Ｃ受容体は、異なるサブユニット組成物、分布、及び薬理を有するが、ＧＡＢＡ−Ａ受容体と構造及び機能において類似するイオンチャネル型受容体である。ＧＡＢＡ−Ｃ受容体は、ＧＡＢＡ−Ａ受容体のように、５つの部分からなるリガンド依存性塩化物イオンチャネルである。しかしながら、ＧＡＢＡ−Ｃ受容体は、ｒｈｏサブユニットといわれる、異なるサブユニット型からなり、３つのイソ型が存在する。ＧＡＢＡ−Ｃ受容体は、網膜において主に発現する、しかしながら特定のｒｈｏサブユニットのｍＲＮＡはＣＮＳにより広範に分布する。Ｒｈｏサブユニットは、生体外で、ＧＡＢＡ−Ａサブユニットとの組み合わせにおいて機能的受容体を形成する能力が立証されており、知られていない構造及び機能を有する更なる組み合わせの可能性を示唆する。
上記記載の引用は、前述のいずれかが適切な先行技術であることの承認を意図するものではない。これらの記述の内容に関する日付や表現に関する全ての記載は、出願人に入手可能な情報を基にしており、これらの文献の日付や内容の正確性に関するいかなる承認も構築しない。
本発明の概略
本発明は、神経発生を刺激する又は増大させることによる中枢及び末梢神経系の疾患、症状、並びに負傷の予防及び治療のための組成物、並びに方法を記載する。当該方法の態様、及び当該組成物の活性は、神経系の疾患、障害若しくは症状の場合の神経発生を増大すること又は促進することを含む。本発明の態様は、神経変性障害、脳若しくは中枢神経系外傷及び／又はそこからの回復を含む、神経学的外傷、うつ病、不安神経症、精神病、学習及び記憶障害、並びに中枢及び／又は末梢神経系の虚血を治療することを含む。他の態様において、本発明の方法は、認識転帰、及び気分障害を改善するために使用される。
ある態様において、神経発生を刺激する又は増大することの如き調節する方法を開示する。当該神経発生は、細胞又は組織レベルでなり得る。当該細胞又は組織は、動物対照又はヒトに存在し得、あるいは試験管内又は生体外に存在し得る。ある態様において、神経発生は、動物又はヒトの中枢又は末梢神経系のものの如き神経細胞又は組織において刺激又は増大される。動物又はヒトの場合、当該方法は、動物又はヒトの患者に存在し得る、神経系の１又は複数の疾患、障害又は症状に関連して実施され得る。それ故、本明細書中に開示される態様は、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体での活性を有する少なくとも１つの神経発生調節剤を投与することによる、疾患、障害又は症状を治療する方法を含む。当該調節剤は、本願明細書中において、「ＧＡＢＡ物質」又は「ＧＡＢＡ調節剤」として言及される。ＧＡＢＡ物質は、それだけで、あるいは他のＧＡＢＡ物質、若しくは非ＧＡＢＡ物質の如き、１又は複数のさらなる神経剤との組み合わせで配合され又は使用され得る。
それ故、本発明は、神経発生を増大するためにＧＡＢＡ物質のような化学物質を使用する方法を含む。ある態様において、一つの物質として使用される化学物質は、治療的又は医薬的に許容される可逆的ＧＡＢＡアゴニスト又はアンタゴニストである。あるいは、許容され得る不荷逆的ＧＡＢＡ物質も、本発明の他の態様において使用され得る。さらなる態様は、血液脳関門を横断する第３アミンである阻害剤を含む。
ＧＡＢＡ物質は、それとの相互作用によりＧＡＢＡ受容体への直接的活性を有する「直接」物質と考えられ得るが、本発明は、ＧＡＢＡ受容体に直接的に相互作用しない「間接」物質と考えられ得るＧＡＢＡ物質を含む。それ故、間接物質は、間接的に、あるいはＧＡＢＡ受容体と直接的に相互作用する中間物質の作製、産生、安定又は促進を介して、ＧＡＢＡ受容体に作用する。
本発明の態様は、ＧＡＢＡ物質、並びに本明細書中に開示される又は当業者に知られる１若しくは複数の他の神経剤の組み合わせを含む。本明細書中に記載されるようなさらなる神経剤は、直接的ＧＡＢＡ物質、間接的ＧＡＢＡ物質、あるいはＧＡＢＡ受容体を通じて直接的又は間接的に作用しない神経剤となり得る。それ故、ある態様において、さらなる神経剤は、ＧＡＢＡ受容体以外の機構を通じて直接的又は間接的に作用するものである。本明細書中に記載されるさらなる神経剤は、既知の受容体、あるいは疾患又は症状の治療で知られるものを通じて作用するものとなり得る。本発明は、ＧＡＢＡ物質と１又は複数の他の神経剤との組み合わせを含む組成物をさらに含む。
第２の態様において、本発明は、対象又は患者の認知機能の減退、若しくは低減を少なくする、及び／又は低減する方法を含む。ある態様において、前記方法は、前記対象、若しくは患者における認知機能を維持、及び／又は安定するために適用され得る。当該方法は、認知機能の減退、若しくは低減を少なくする又は低減するのに有効な量において、対象、若しくは患者に、ＧＡＢＡ物質を、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて投与することを含み得る。
さらなる態様において、本発明は、ＧＡＢＡ物質の、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせての使用を伴う、気分障害を治療する方法を含む。ある態様において、前記方法は、対象又は患者における気分障害を抑える、あるいは緩和するために使用され得る。非制限的な例は、本明細書中に記載される疾患又は症状を有する、あるいはと当該疾患又は症状診断される、対象、若しくは患者を含む。他の態様において、前記方法は、対象、若しくは患者における気分を改善、維持又は安定させるために使用され得る。もちろん、当該方法は、場合により、気分障害の治療において使用される他の治療又は症状と組み合わせられ得る。
第３態様において、本発明の方法は、１又は複数の疾患、障害若しくは症状、あるいはその徴候に苦しむ患者を特定すること、そして当該患者にＧＡＢＡ物質を、場合により本願明細書中に記載の１又は複数の他の神経剤との組み合わせで投与することを含む。他の態様において、神経発生における増大を必要とする対象の特定、及びＧＡＢＡ物質の、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせての当該対象への投与を含む方法が、本明細書中に記載される。他の態様において、当該対象は、ヒト患者の如き患者である。
本発明の他の態様は、神経発生の不十分量又は不十分レベルの効果を示す対象に、ＧＡＢＡ物質を、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて投与することを含む方法を記載する。他の態様において、当該対象は、神経発生を低減又は阻害する物質に供されているものとなり得る。神経発生の阻害剤の非制限的な例は、モルヒネのようなミュー受容体サブタイプアゴニストの如き、オピオイド受容体アゴニストを含む。他の場合において、さらなる神経発生の必要性は、非制限的な例として加齢に関連した認識衰退、アルツハイマー病、てんかん又はてんかんに関連する症状に起因するものの如き、認知機能の低減として検出可能なものである。
関連方法において、方法は、神経発生を低減又は阻害する物質に供されるだろう対象又はヒトに、ＧＡＢＡ物質を、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて投与することを含み得る。非制限的態様は、前記対象又はヒトが、モルヒネ又は他のオピエートの如き他のオピオイド受容体アゴニストを投与されようとしている、及び神経発生を低減又は阻害する剤に供されようとしている態様を含む。非制限的な例は、対象がモルヒネ又は他のオピエートを外科手術と関連して投与される前、同時、あるいは後に、当該対象にＧＡＢＡ物質を、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて投与することを含む。
第５態様において、本発明は、移植に好適な神経幹細胞群を製造する方法であって、以下のステップ：試験管内で神経幹細胞（ＮＳＣ）群を培養すること；そして当該培養された神経幹細胞をＧＡＢＡ物質と、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて接触させることを含む前記方法を含む。ある態様において、前記幹細胞を作製し、次いで受容宿主である動物又はヒトに移す。作製の非制限的な例は、（１）外観検査又は細胞カウントにより検出可能なように、細胞が神経発生を受けるまで、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおけるＧＡＢＡ物質と接触させること、あるいは（２）細胞が十分に刺激されるまで又は神経発生を誘導するまで、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおけるＧＡＢＡ物質と接触させることを含む。非制限的手段により作製された細胞は、場合により対象への他の神経剤との同時投与、ほぼ同時投与または連続投与で、当該対象へ投与され得る。前記神経幹細胞は試験管内培養又は細胞系形態となり得るが、他の態様において、当該細胞は、対象にその後移植される組織の一部となり得る。
さらに他の態様において、本発明は、ＧＡＢＡ物質を、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて投与することによって、対象における神経発生を例えば刺激又は増大することにより調節する方法を含む。他の態様において、神経発生は、循環系にアクセスする新たな細胞を提供する血管形成の刺激との組み合わせで、神経発生が生じる。
さらなる態様の詳細は、添付の図面及び下記の記載にて説明される。態様の他の特徴、目的、及び有利性は、図面及び詳細な説明、並びに特許請求の範囲から明らかとなるだろう。
定義
「神経発生」は、生体内又は試験管内での神経細胞の増殖、分化、転移、及び／又は生存として本明細書中に記載される。ある態様において、神経細胞は、成人、胎児、胚の神経幹細胞又は細胞群である。当該細胞は、動物又はヒトの中枢神経系などに局在し得る。当該細胞は、神経組織の如き組織中にも存在し得る。ある態様において、当該神経細胞は、成人、胎児又は胚前駆細胞若しくは細胞群、あるいは幹細胞及び前駆細胞を含む細胞群である。神経細胞は、全脳幹細胞、全脳前駆細胞（ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ）、及び全脳前駆細胞（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）を含む。神経発生は、正常な発達間に起こる神経発生、並びに例えば、疾患、損傷又は本明細書中に記載される治療による治療的介入の後に引き起こす神経再生を含む。
「神経剤」は、化学剤又は化学物質なしの神経発生での量又は度合い又は性質と比較して、生体内又は生体外での神経発生の量又は度合い又は性質を促進、刺激、さもなければ増大し得る化学剤又は化学物質として定義される。ある態様において、神経発生を検出又は測定するために使用される方法の条件下、当該剤のない場合における神経発生の量、度合い、及び／又は性質と比較して、もし少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約５００％又はそれ超により神経発生を促進するならば、神経剤での治療は神経発生を増大する。本明細書中に記載されるように、神経発生の量又は度合い又は性質を促進、刺激、さもなければ増大させるＧＡＢＡ物質は、神経剤である。
用語「星状細胞産生の（ａｓｔｒｏｇｅｎｉｃ）」は、生体内又は試験管内での星状細胞の活性化、増殖、分化、転移、及び／又は生存をいう「星状細胞産生（ａｓｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ）」と関連して定義される。星状細胞の非制限的な例は、星状細胞、活性化ミクログリア細胞、星状細胞前駆体及び強化細胞、並びに星状細胞前駆細胞（progenitor）及び派生細胞を含む。ある態様において、星状細胞は、成人、胎児又は胚の星状細胞、あるいは星状細胞群である。星状細胞は、動物又はヒトの中枢神経系などに局在し得る。星状細胞は、神経組織の如き組織にも存在し得る。ある態様において、星状細胞は、星状細胞に発達できる、成人、胎児又は胚の前駆細胞又は細胞群、あるいは幹細胞及び／又は前駆細胞の混合物を含む細胞群である。星状細胞産生は、正常な発達間に生じるような星状細胞の増殖及び／又は分化、並びに疾患、損傷又は治療的介入の後に生ずるアストロジェネシスを含む。
本明細書中に使用される用語「幹細胞」｛又は神経幹細胞（ＮＳＣ）｝は、神経細胞、星状細胞、及び／又はオリゴデンドロサイトに自己複製及び分化可能である未分化細胞をいう。
本明細書中に使用される用語「前駆細胞」（例えば、神経前駆細胞）は、それ自体では幹細胞ではない幹細胞由来の細胞をいう。前駆細胞には、複数の細胞型に分化できる後代を産生するものがある。
用語「動物」又は「動物対象」は、ヒトではない哺乳類をいい、例えば、霊長類、イヌ科の動物又はネコ科の動物である。他の態様において、当該用語は、家畜化されている動物（家畜類）をいい、さもなければ、人道的な世話、及び／又は維持に供されるもの（例えば、動物園の動物、及び展示用の他の動物）である。他の非制限的な例において、当該用語は、イヌ、ネコ、トリ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、海洋動物及び哺乳類、ペンギン、シカ、ヘラジカ、及びキツネの如き反すう動物又は肉食動物をいう。
本明細書中に使用される用語「ＧＡＢＡ物質」は、本明細書に定義されるように、通常、神経発生調節剤であって、その化合物のない場合におけるＧＡＢＡ受容体の活性と比較してＧＡＢＡ受容体の活性を調節できるものをいう。当該用語は、１又は複数の既知のサブタイプを含む、ＧＡＢＡ受容体に接触して目に見える反応を誘引する神経剤を含む。本明細書中に記載される方法に有用な「ＧＡＢＡ物質」は、特定の条件下で、ＧＡＢＡ受容体活性の調節剤として作用し得る（受容体、当該受容体のリガンド、及び／又は下流のシグナル伝達分子に競合的又は非競合的に結合することにより、ＧＡＢＡ受容体の１又は複数の特徴的活性を調節するためのアゴニスト又はアンタゴニストとして作用できる）化合物又は剤を含む。
他の態様において、ＧＡＢＡ受容体活性は、少なくとも約５０％又は少なくとも約７５％又は少なくとも約９０％低減される。さらなる態様において、ＧＡＢＡ受容体活性は、少なくとも約９５％又は少なくとも約９９％低減される。他の態様において、ＧＡＢＡ受容体活性は、少なくとも約５０％又は少なくとも約７５％又は少なくとも約９０％強化される。さらなる態様において、ＧＡＢＡ受容体活性は、少なくとも約９５％又は少なくとも約９９％増大される。他の態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、ある条件下でＧＡＢＡ受容体に特に効果を有するとして知られる物質（すなわち「原型的」調節因子）と比較して評価される。ＧＡＢＡ−Ａ、ＧＡＢＡ−Ｂ、及びＧＡＢＡ−Ｃ受容体に対する原型的アゴニストの例は、各々、ムシモール（ＧＡＢＡ−Ｃ部分的アゴニストとしても作用する）、バクロフェン、及びｃｉｓ−アミノクロトン酸（ＣＡＣＡ）である。ＧＡＢＡ−Ａ、ＧＡＢＡ−Ｂ、及びＧＡＢＡ−Ｃ受容体に対する原型的アンタゴニストの例は、各々、ビククリン、ＣＧＰ６４２１３、及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イルメチルホスフィン酸（ＴＰＭＰＡ）である。さらなる原型的ＧＡＢＡ調節因子が本分野において知られ、例えば本明細書中に引用される文献中に記載される。
本明細書中に記載される方法に有用なＧＡＢＡ調節因子は、ある条件下で、アゴニスト（例えば、原型的又は他のアゴニストの１若しくは複数の応答特性を誘引し得る物質）；部分的アゴニスト（例えば、原型的調節因子に対する受容体の応答により定義される様な、最大範囲より少ない１又は複数の応答を誘引し得る物質）；アンタゴニスト｛例えば、受容体、受容体のリガンド、及び／又は下流のシグナル伝達分子に競合的又は非競合的に結合することにより、ＧＡＢＡ受容体の１又は複数の応答特性を阻害し得る物質（例えば、競合的アンタゴニスト、チャネル阻害剤）｝；逆アゴニスト（例えば、ＧＡＢＡ受容体の常時活性を阻害又はブロックし得る物質）；アロステリック調節因子（例えば、ＧＡＢＡ結合部位から離れた部位に結合し、１又は複数のリガンドに対する受容体の応答を調節し得る物質）；及び／又はＧＡＢＡ受容体の１又は複数のサブタイプのリガンドとして作用し得る化合物又は物質を含む。他の態様において、ＧＡＢＡ調節因子の活性は、１又は複数のさらなる化合物を必要とし得る。
他の態様において、ＧＡＢＡ物質は、ＧＡＢＡ受容体に直接的に作用し得る、ＧＡＢＡ物質は、補因子、基質又は他の分子と関連して間接的にも作用し得る。例えば、ＧＡＢＡ受容体は、内因性活性化物質、及び／又は阻害物質によりアロステリック調節に供され得る、ここで、アロステリック調節因子の結合は受容体活性を調節する。アロステリック調節因子は、ＧＡＢＡ物質に対するＧＡＢＡ受容体の感受性をしばしば調節する。それ故、ある態様において、ＧＡＢＡ物質は、標的ＧＡＢＡ受容体のアロステリック調節因子、あるいは標的ＧＡＢＡ受容体の内因性アロステリック調節因子の活性及び／又はレベルを調節する物質と併用して投与される。ある態様において、ＧＡＢＡ物質は、他の化合物又は治療法に応答してＧＡＢＡ受容体の活性を調節し得る。
他の態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、他の間接的手段により、ＧＡＢＡ受容体の生体内活性を調節する。例えば、ある態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ受容体遺伝子の発現を調節する（例えば、アンチセンス阻害）。さらなる態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ受容体シグナル伝達の上流及び／又は下流の態様を調節し、それによりＧＡＢＡ受容体活性の効果が調節される（例えば、イオン調節因子などの如き、ＧＡＢＡ受容体活性に反対に作用するＧＡＢＡ受容体リガンド、物質の合成及び／又は代謝を調節する物質）。
ある態様において、本発明のＧＡＢＡ調節因子は、複数のＧＡＢＡ受容体サブタイプに対して似た活性を有する。複数のＧＡＢＡ受容体サブタイプで似た活性を有するＧＡＢＡ調節因子の例は、例えばＴＡＣＡ（二重ＧＡＢＡ−Ａ及びＧＡＢＡ−Ｃアゴニスト）、及びピクロトキシン（二重ＧＡＢＡ−Ａ及びＧＡＢＡ−Ｃアンタゴニスト）を含む。ある態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、１又は複数のＧＡＢＡ受容体サブタイプで活性を有し、同時に１又は複数の他のＧＡＢＡ受容体サブタイプで異質の活性も有する。複数のＧＡＢＡ受容体サブタイプで異なる活性を有するＧＡＢＡ調節因子の例は、例えば、ムシモール（ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト及びＧＡＢＡ−Ｃ部分アゴニスト）；並びにイソグバシン、ＴＨＩＰ、及びＰ４Ｓ（ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト及びＧＡＢＡ−Ｃアンタゴニスト）を含む。
さらなる態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、複数のＧＡＢＡ受容体サブタイプに共通する１又は複数のサブユニットとの相互作用による活性を有する。非制限的な例は、ＧＡＢＡ−Ａサブタイプの２つのアルファ、２つのベータ、及び１つのガンマサブユニットの１又は複数；ＧＡＢＡ−Ｂ１及びＧＡＢＡ−Ｂ２によりコードされる２つのＧＡＢＡ−Ｂ受容体サブユニットの１又は両方；並びにＧＡＢＡ−Ｃサブタイプにおける５つのサブユニットの１又は複数を含む。他の態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ受容体で、ＧＡＢＡ、ベンゾジアゼピン、ステロイド、ピクロトキシン、及び／又はバルビツレートの活性を調節し得る。それ故、ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ受容体に含まれるような、ＧＡＢＡ部位、ベンゾジアゼピン部位、ステロイド部位、ピクロトキシン部位、及び／又はバルビツレート部位の１又は複数と相互作用する。
他の態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、「サブタイプ選択的」活性を示す。例えば、ＧＡＢＡ調節因子は、１又は複数のＧＡＢＡサブタイプに対して活性であり、１又は複数の他のＧＡＢＡサブタイプに対して実質不活性である。言い換えると、本明細書中に記載されるＧＡＢＡ物質は、ある条件下で、１又は複数の他のサブタイプに対する活性の度合い又は性質に関して、ＧＡＢＡ受容体サブタイプに対する「選択的」活性を有する。他の態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ受容体のサブユニット組成物に基づいてサブタイプ内の当該受容体を選択的に結合及び／又は調節することにより「サブユニット選択性」を示す。他の態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ受容体サブタイプ内の１又は複数のイソ型に対する「イソ型選択的」活性を示す。
選択性は、標的ＧＡＢＡのＩＣ５０：非標的ＧＡＢＡのＩＣ５０の比として測定され得る。ＩＣ５０値を測定するための方法は、本分野において知られており、例えば本明細書中に引用された文献に記載される。他の態様において、「選択的」ＧＡＢＡ調節因子は、約１：２未満、あるいは約１：５未満、あるいは約１：５０未満である選択性を有する。他の態様において、本明細書中に記載される方法において使用されるＧＡＢＡ調節因子の選択的活性は、例えば組織及び／又は細胞特異的ＧＡＢＡ受容体の標的に起因して、非選択的調節因子と比較して、改良された有効性、より少ない副作用、より低い有効量、より少ない投与回数、及び／又は他の望まれる特性をもたらす。ある態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、歯状回、脳室下帯、及び／又は嗅球の如き、脳の神経形成領域内に存在する１又は複数のＧＡＢＡ受容体に対して選択的活性を示す。例えば、ＧＡＢＡ調節因子は、アルファ２サブユニットを含むＧＡＢＡ−Ａ受容体に対して活性である、ここで当該サブユニットは海馬及び嗅球の歯状回、並びにＣＮＳの他の領域にて発現される。
「ＩＣ５０」及び「ＥＣ５０」の値は、ＧＡＢＡ受容体の活性を最大値の半分まで低減及び促進する各々のＧＡＢＡ調節因子の濃度である。ＧＡＢＡ調節活性、ＩＣ５０及びＥＣ５０、結合親和力、標的選択性、生理的効果、活性機構、並びに／又はＧＡＢＡ調節因子の態様を測定する方法は、本分野において知られており、例えば６，７３７，２４２、６，６８９，５８５、６，５８６，５８２、６，４５５，２７６、６，７４３，７８９、５，７１９，０５７、５，６５２，１００、米国特許第２００５０１３６５１１号、Ｅｎｎａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８３，４１，１１８３；Ｌｅｗｉｎら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９，３５，１８９；Ｓｃｈｗａｒｔｚら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８８，２４４，９６３； Ｆａｃｋｌａｍら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，１１０，１２９１；Ｍａｔｈｉｖｅｔら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２，３２１，６７；Ｇｒｅｅｎら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，１３１（８），１７６６；Ｋａｕｐｍａｎｎら，Ｎａｔｕｒｅ １９９７，３８６，２３９；Ｄａｍｍら，Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｋｏｌ．１９７８，２２，５９７；Ｓｐｅｔｈら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９７９，２４，３５１；Ｕｒｗｙｌｅｒら，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ６０：９６３−９７１（２００１）、Ｐａｇａｎｏら，ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ ２１：１１８９−１２０２（２００１），Ｅｎｚ ａｎｄ Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１１：４１−５０（１９９９），Ｇｏｅｄｅｒｓら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ３７：３４５−３５５（１９８５）、及びＷａｆｆｏｒｄら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４３：２４０−２４４（１９９３）に記載され、その全内容を引用により本願明細書中に援用する。
本明細書に記載された方法において使用されるＧＡＢＡ調節因子は、約１０μＭ未満、あるいは約１μＭ未満、あるいは約０．１μＭ未満の、１又は複数の標的ＧＡＢＡ受容体に関するＩＣ５０値を有し得る。他の態様において、当該ＧＡＢＡ調節因子は、約５０ｎＭ未満、あるいは約１０ｎＭ未満、あるいは約１ｎＭ未満のＩＣ５０値を有し得る。他の態様において、本明細書に記載の方法に従うＧＡＢＡ調節因子の投与は、少なくとも約５０％、あるいは少なくとも約７５％、あるいは少なくとも約９０％まで、標的組織においてＧＡＢＡ活性を低減する。さらなる態様において、ＧＡＢＡ活性は、少なくとも９５％まで又は少なくとも９９％まで低減される。他の態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、他の関連しない生物学的作用を産生するために必要とされる当該調節因子の濃度よりも低い濃度で、望ましい活性を有する。他の場合、ＧＡＢＡ調節作用のために必要とされる調節因子の濃度は、関連しない生物学的作用を産生するために必要とされる濃度よりも、少なくとも２倍又は少なくとも５倍又は少なくとも１０倍又は少なくとも２０倍低い。
他の態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、一定条件下で、「標的選択」活性を有し、ここで当該ＧＡＢＡ調節因子は、非ＧＡＢＡ分子標的に対して実質的に不活性である。当該非ＧＡＢＡ分子標的とは、例えば、（ｉ）グルタミン酸受容体、オピオイド受容体（例えば、ミュー、デルタ、及びカッパオピオイド受容体）、ムスカリン受容体（例えば、ｍｌ−ｍ５受容体）、ヒスタミン感作性受容体、フェンシクリジン受容体、ドーパミン受容体、アルファ及びベータ−アドレナリン受容体、シグマ受容体（１型、及び２型）、並びに５ＨＴ−１及び５−ＨＴ−２受容体を非制限的に含む、ＣＮＳ受容体；（ｉｉ）マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＰＫＡ、ＰＫＢ，ＰＫＣ，ＣＫ−２、ｃ−Ｍｅｔ、ＪＡＫ、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＦＬＴ−３、ｃ−Ｋｉｔ、Ａｕｒｏｒａキナーゼ、ＣＤＫキナーゼ（例えば、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ）、及びＴＡＫ−１を非制限的に含むキナーゼ；（ｉｉｉ）非ＧＡＢＡ調節イオンチャネル（例えば、カルシウム、塩化物、カリウムなど）、そして／あるいは（ｉｖ）ヒストン脱アセチル化酵素、ホスホジエステラーゼなどを非制限的に含む酵素である。しかしながら、他の態様において、ＧＡＢＡ物質は、１又は複数のさらなる受容体に対して活性である。
他の態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ受容体選択性と標的選択性の双方を示す。他の場合において、ＧＡＢＡ受容体、及び／又は標的の選択性は、１又は複数のＧＡＢＡ受容体に対して治療的に有効であるが他のＧＡＢＡ受容体及び／又は標的で治療効果を上げるのに足らない標的器官又は組織におけるＧＡＢＡ調節因子の濃度を産生する用量及び方法において、ＧＡＢＡ調節因子を投与することにより達成される。有利なことに、ＧＡＢＡ調節因子の受容体及び／又は標的選択性は、促進された効果、より少ない副作用、より少ない有効量、より少ない投与頻度、及び非選択的調節因子に関する他の所望の特性をもたらす。ＧＡＢＡ受容体サブタイプ、サブユニット、及びイソ型の区分は、本分野において知られ、例えばＷｈｉｔｉｎｇら，Ｉｎｔ．ＲＥＶ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，３８：９５（１９９６）、Ｗｉｓｄｅｎら．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１２：１０４０（１９９２）、Ｂａｒｎａｒｄら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，５０（２）：２９１−３１３（１９９８）、及びＦａｒｒａｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：１０１００（１９９９）に記載され、その全内容を引用により本願明細書中に援用する。
他の態様において、本明細書中に記載の方法において使用されるＧＡＢＡ調節因子は、１又は複数のキナーゼ、受容体又はシグナル伝達経路、並びにＧＡＢＡ受容体で活性を有する。
本明細書中に記載されるＧＡＢＡ調節因子は、受容体レベルで（例えば、ＧＡＢＡ受容体に直接結合することにより）；転写及び／又は翻訳レベルで（例えば、ＧＡＢＡ受容体遺伝子発現を阻害することにより）；並びに／あるいは他の方法により（例えば、ＧＡＢＡ受容体のリガンド又はエフェクターへ結合することにより、あるいはＧＡＢＡ受容体活性を直接又は間接的に調節する物質の活性を調節することにより）、ＧＡＢＡ受容体活性を調節する物質を含む。例えば、他の態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、内因性ＧＡＢＡ調節因子の活性を調節する化合物である。
それ故、さらなる態様において、本明細書中に使用されるＧＡＢＡは、ＧＡＢＡ受容体に接触したときに神経性反応をもたらす仲介物質の保存を形成、産生、安定化又は増大することにより注目すべき神経性反応を誘引する、本明細書中に使用されるような、神経発生調節剤を含む。本明細書中に使用される用語「保存を増大すること」又はその語句の変形又は用語「保存」は、仲介物質の分解を低減すること、あるいは当該仲介物質の安定性を増大することをいう。
他の態様において、１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおけるＧＡＢＡ物質は、例えば、相乗活性、並びに／あるいは特定の組織及び／又は細胞型において特異的に発現される分子及び／又は活性を標的にすることに起因して、改良された効果、より少ない副作用、より少ない有効量、より少ない投与頻度、及び／又は個々の神経発生調節剤の使用に関連する所望の効果（例えば、より高い用量での効果）をもたらす。
本明細書中の用語「１又は複数の他の神経剤とＧＡＢＡ物質の神経性組み合わせ」は、神経発生調節剤の組み合わせをいう。他の態様において、本明細書中に提供される方法に従って、神経性の又は神経性調節の組み合わせを投与することは、当該組み合わせがない場合と比較して少なくとも約５０％、少なくとも約７５％又は少なくとも約９０％、あるいはそれ超まで、標的組織及び／又は細胞型において神経発生を調節する。さらなる態様において、神経発生は、少なくとも約９５％又は少なくとも約９９％、あるいはそれ超まで調節される。
神経性調節の組み合わせは、神経細胞の増殖、分裂又は細胞周期を通じての進行を阻害するために使用され得る。あるいは、神経性調節の組み合わせは、神経細胞における生存及び／又は分解を刺激するために使用され得る。さらなる選択肢として、神経性調節の組み合わせは、星状細胞活性化、及び／又は星状細胞発生、あるいは星状細胞分化を阻害、低減又は防止するために使用され得る。
それ故、「ＩＣ５０」及び「ＥＣ５０」の値は、最大値の半分まで神経発生又は他の生理的活性（例えば、受容体の活性）を、各々、低減及び促進する１又は複数の他の神経剤とＧＡＢＡ物質の組み合わせにおける物質の濃度もいう。ＩＣ５０及びＥＣ５０値は、細胞のない環境、細胞環境（例えば、細胞培養アッセイ）、多細胞環境（例えば、組織又は他の多細胞性構造において）、及び／又は生体内を含む様々な環境において評価され得る。他の態様において、本明細書中に開示される組み合わせ又は方法の各々における１又は複数の神経発生調節剤は、約１０μＭ未満、約１μＭ未満又は約０．１μＭ未満、あるいはそれ未満のＩＣ５０及びＥＣ５０値を有する。他の態様において、組み合わせにおける物質は、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満又は約１ｎＭ未満、あるいはそれ未満のＩＣ５０及びＥＣ５０値を有する。
他の態様において、１又は複数の他の神経剤とＧＡＢＡ物質の組み合わせにおいて、１又は複数の物質の選択性は、所望の効果（例えば神経発生の調節）のためのＩＣ５０又はＥＣ５０対望まない効果のためのＩＣ５０又はＥＣ５０の比として各々測定される。他の態様において、組み合わせにおける「選択的」物質は、約１：２未満、約１：１０未満、約１：５０未満、あるいは約１：１００未満の選択性を有する。他の態様において、個々の組み合わせにおける１若しくは複数の物質は、他の器官、組織、及び／又は細胞型と比較して、１若しくは複数の器官、組織、及び／又は細胞型における選択的活性を示す。例えば、他の態様において、組み合わせにおける物質は、海馬（例えば歯状回）、脳室下帯、及び／又は嗅球の如き、脳の神経形成領域において神経発生を選択的に調節する。
他の態様において、物質の組み合わせによる調節は、疾患又は負傷により影響を受ける神経細胞を含む領域、疾患の影響又は過程と関連する神経細胞を含む領域、又は神経細胞に有害な他のイベントの影響を受ける神経細胞を含む領域中においてのものである。かかるイベントの非制限的な例は、前記領域の脳梗塞又は放射線療法を含む。さらなる態様において、神経調節の組み合わせは、複数の生理活性又は標的分子を実質的に調節する一方、１又は複数の他の分子及び／又は活性に対して実質的に不活性である。
本明細書中の用語「認知機能」は、情報集合及び／又は情報処理；情報及び／若しくは発想の理解、判断、並びに／又は適用；発想及び／又は情報の概要若しくは詳細；創造性、問題解決、及び場合により直感作用；そして学習、見識、並びに／又は発想及び／若しくは情報の認識の如き精神過程、に関連する動物又はヒト患者の精神過程をいう。
前記精神過程は、信念、希望などのものと異なる。他の態様において、認知機能は評価され得、それ故、認知機能のための１又は複数の試験又はアッセイを介して、場合により定義される。認知機能のための試験又はアッセイの非制限的な例は、ＣＡＮＴＡＢ｛例えば、Ｆｒａｙら，”ＣＡＮＴＡＢ ｂａｔｔｅｒｙ：ｐｒｏｐｏｓｅｄ ｕｔｉｌｉｔｙ ｉｎ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．”Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌ Ｔｅｒａｔｏｌ．１９９６；１８（４）：４９９−５０４を参照のこと｝、ストループ試験、トレールメイキング、ウェクスラー数字範囲（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ Ｄｉｇｉｔ Ｓｐａｎ）又はＣｏｇＳｔａｔｅコンピュータ化認識力試験｛Ｄｅｈａｅｎｅら，”Ｒｅｗａｒｄ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｆｏｒ ｐｌａｎｎｉｎｇ ａｎｄ ｄｅｃｉｓｉｏｎ ｍａｋｉｎｇ．”Ｐｒｏｇ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０００；１２６：２１７−２９；Ｉｖｅｒｓｏｎら，”Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｉｎｇ ｃｈａｎｇｅ ｏｎ ｔｈｅ ＷＡＩＳ−ＩＩＩ／ＷＭＳ−ｎｉ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓａｍｐｌｅｓ．”Ａｒｃｈ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｖｃｈｏｌ．２００１；１６（２）：１８３−９１；並びにＷｅａｖｅｒら，”Ｍｉｌｄ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｏｌｄｅｒ ａｄｕｌｔｓ ｉｓ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｆｒｏｍ ｎｏｒｍａｌ ａｇｉｎｇ．”Ｂｒａｉｎ Ｃｏｇｎ．２００６；６０（２）： １４６−５５｝を含む。
本発明の実施態様の詳細な記載
概要
本発明の方法は、神経発生を促進、さもなければ刺激又は増大することが有効であるいずれかの疾患又は症状を治療するために使用される。本発明の方法の１つの態様は、ＧＡＢＡ受容体活性の調節を介して、神経発生を刺激又は増大することにより、治療結果を達成する。それ故、本発明のある方法は、神経発生を増大することによる治療の影響を受け易いいずれかの疾患又は症状を治療するために使用され得る。
ある態様において、本発明の方法は、生体内、試験管内又は生体外で神経発生を調節することに適用される。生体内環境において、細胞は、対象動物又はヒトの組織又は器官に存在し得る。細胞の非制限的な例は、例えば、分化により、あるいは分化及び増殖の組み合わせのいずれかにより、分化された神経細胞をもたらすための神経発生可能な細胞を含む。本明細書中に記載のように、神経発生は、異なる潜在的系統に沿った神経細胞の分化を含む。他の態様において、神経幹細胞又は前駆細胞の分化は、神経細胞系に沿って神経細胞を産生する。
他の態様において、前記分化は、神経細胞系、及びグリア細胞系の両方に沿っている。さらなる態様において、本発明は、グリア細胞系統における１又は複数の細胞型を除外して、神経細胞系統に沿った分化をさらに含む。グリア細胞型の非制限的な例は、オリゴデンドロサイト、及び放射状グリア細胞、並びに「アストログリア細胞系」として報告されている星状細胞を含む。それ故、本発明の態様は、オリゴデンドロサイト、放射状グリア細胞、及び星状細胞から選択される１又は複数の細胞型を除く、神経細胞系統に沿った分化を含む。
動物又はヒトへの適用において、本発明は、細胞をＧＡＢＡ物質と接触させる方法であて、当該ＧＡＢＡ物質は、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて、当該ＧＡＢＡ物質又は組み合わせがないときと比較して神経発生の増大をもたらすための有効量である上記方法を含む。非制限的な例は、動物又はヒトへの当該物質又は組み合わせの投与である。かかる接触又は投与は、細胞又は組織への当該組み合わせの外部からの供給としても記載され得る。
本発明の態様は、認知機能の減退又は機能障害の治療方法、あるいはそのレベルの低減方法を含む。気分障害を治療する方法も含まれる。さらなる態様において、本発明の方法で治療される疾患又は症状は、痛み、及び／又は依存症に関連するが、既知の方法と対照的に、本発明の治療は神経発生を増大させることにより実質的に仲介される。さらなる非制限的な例として、本発明の方法は、神経幹細胞、神経前駆細胞、及び／又は分化された神経細胞を含む組成物が疾患又は症状を治療される個体にその後投与され得るように、生体外で神経発生を増大することを含み得る。
さらなる態様において、本発明の方法は、神経細胞及び／又はグリア細胞を直接的に補充すること、交換すること、及び／又は追加することによって、痛み、依存症、及び／うつ病により特徴付けられる疾患の治療を可能とする。さらなる態様において、本発明の方法は、存在する神経細胞の成長、及び／又は生存を促進し、そして／あるいは神経変性症状におけるかかる細胞の損失を減速又は無効にさせる。
本発明の方法が神経細胞をＧＡＢＡ物質と接触させることを含む場合、その結果は、神経分化の増大となり得る。当該方法は、ＧＡＢＡ物質と組み合わせで使用される１又は複数の他の物質を介して、増殖、そしてその結果の神経発生のために神経細胞を強化するように使用され得る。それ故、本発明は、ＧＡＢＡ物質を、場合により神経分化も増大する１又は複数の他の神経剤との組み合わせで使用することにより、細胞又は組織における神経分化を維持、安定化、刺激又は増大する方法を含む。当該方法は、細胞又は組織における神経分化を維持、安定化、刺激又は増大させるために、当該細胞又は組織をＧＡＢＡ物質と、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて、接触させることを含む。
本発明は、細胞又は組織をＧＡＢＡ物質と、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて、接触させることを含む方法であって、当該組み合わせが神経細胞の増殖又は細胞分裂を刺激又は増大する前記方法も含む。神経増殖における増大は、１若しくは複数の他の神経剤、及び／又はＧＡＢＡ物質に起因し得る。他の場合において、かかる組み合わせを含む方法は、神経細胞群における神経発生（この場合、神経分化、及び／又は増殖の両方）を産生するために使用され得る。ある態様において、前記細胞又は組織は、本明細書に記載の動物対象又はヒト患者におけるものである。非制限的な例は、化学療法及び／若しくは放射線又は他の治療を受けた、あるいは認知機能にとって有害な症状であるヒト患者；あるいはてんかん、てんかんに関連する症状、若しくはてんかんに関連する発作を有すると診断されたヒト患者を含む。
ＧＡＢＡ物質の、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおける投与は、症状又は治療の前、後、あるいは他の剤との併用である。他の態様において、全体的組み合わせは、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおけるＧＡＢＡ物質のものとなり得る。
ＧＡＢＡ物質の使用
本発明の第１態様は、１又は複数の神経細胞を、ＧＡＢＡ物質と、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおいて接触させることにより、神経発生を調節する方法を含む。ＧＡＢＡ物質、あるいは１又は複数の他の神経剤との組み合わせの量は、治療対象の改善又は生体外の検出可能な神経発生を産生するために有効となるように選択され得る。他の態様において、当該量は、対象への阻害剤の投与でみられる臨床的副作用も最小化する量である。
認知機能
他の態様において、もし認知機能の低減されたレベルと比較するならば、本発明の方法は、対象又は患者における当該低減された認知機能を促進又は改善するためのものとなり得る。当該方法は、認知機能を低減させる治療、及び／又は症状に起因する認知機能の減退又は低減を促進又は改善するために、対象又は患者に、ＧＡＢＡ物質を、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて投与することを含む。本発明の他の方法は、対象又は患者の認知機能に影響を与える又はそれを維持するための治療を含む。他の態様において、認知機能の維持又は安定化は、認知機能を低減する治療及び／又は症状のない対象又は患者に存在するレベル又はおよそそのくらいとなり得る。他の態様において、当該維持又は安定化は、認知機能を低減する治療及び／又は症状の結果として対象又は患者に存在するレベル又はおよそそのくらいとなり得る。
他の態様において、もし認知機能を低減させる治療及び／又は症状に起因する認知機能の低減されたレベルと比較するならば、本発明の方法は、対象又は患者における低減された認知機能を促進又は改善するためのものとなり得る。当該方法は、治療又は症状に起因する認知機能の減退又は低減を促進又は改善するために、ＧＡＢＡ物質、あるいは１又は複数の他の神経剤との組み合わせを、対象又は患者に投与することを含む。当該投与は、当該治療又は症状との統合となり得る。
これらの方法は、認知機能に関する効果を検出又は測定するために、治療の投与前、最中、及び／又は後に、対象又は患者の認知機能を評価又は測定することを場合により含む。よって他の態様において、その方法は、以下のステップを含み得る；（ｉ）事前に認知機能について評価された対象又は患者を治療する；そして（ｉｉ）当該一連の治療の最中又は後で、当該対象又は患者の認知機能を再評価する。当該評価は、ＧＡＢＡ物質、あるいは１又は複数の他の神経剤との組み合わせのない対象又は患者における対照又は標準値（若しくは範囲）と比較して、認知機能を測定する。このことは、認知機能における低減を緩和する際に、当該ＧＡＢＡ物質のみ、あるいは組み合わせの効果を評価するために使用され得る。
気分障害
他の態様において、本発明の方法は、本明細書に記載されているように、対象又は患者における気分障害を調節又は緩和するために使用され得る。それ故、本発明は、かかる対象又は患者における気分障害を治療する方法を含む。本発明の非制限的な例は、気分障害をもたらす治療、及び／又は症状の治療下にある対象又は患者に、ＧＡＢＡ物質、あるいは１又は複数の神経剤との組み合わせを投与することを含む。当該投与は、気分障害における改善を産生するのに有効ないずれかの組み合わせ、及び／又はいずれかの量となり得る。
典型的かつ非制限的な気分障害が本明細書中に記載される。気分障害の非制限的な例は、うつ病、不安神経症、軽躁病、パニック発作、過剰病的爽快、季節的気分（又は情動）障害、統合失調症及び他の精神病、脳回欠損症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレス及びストレス関連症候群、攻撃性、非老人性痴呆症、疼痛後うつ病、並びにその組み合わせを含む。
対象及び患者の同定
本発明は、本明細書中に記載の通り、１又は複数の疾患、障害又は症状、あるいはその徴候に苦しむ個体の同定、並びにＧＡＢＡ物質を、場合により１又は複数の神経剤と組み合わせて対象又は患者に投与することを含む。１又は複数の疾患、障害又は症状、あるいはその徴候を有する対象又は患者の同定は、本分野において知られるいずれかの適切な手段を使用して、熟練の施術者により行われる。本発明は、１又は複数の疾患、障害又は症状、あるいはその徴候を有し、神経発生を増大することにより適切に又は効果的に治療又は処置される対象又は患者の同定又は診断も含む。
本明細書中に記載の通り、ＧＡＢＡ物質の単独又は組み合わせのその後の投与は、ＧＡＢＡ物質又は組み合わせにより提供される１又は複数の効果を必要とする対象又は患者の同定又は診断に基づき、あるいはその指示通りとなり得る。効果の非制限的な例は、神経性活性、及び／又は神経発生の増強を含み得る。
他の態様において、神経発生調節の必要な患者の同定は、ストレス、老化、睡眠不足、ホルモン変化｛例えば、思春期、妊娠又は老化（例えば、更年期障害)に関連するもの｝、運動不足、環境刺激不足（例えば、社会的隔離）、糖尿病、及び薬物乱用（例えば、アルコール、特に連用；オピエート及びオピオイド；精神刺激薬）を非制限的に含む神経発生を阻害するとして知られる因子又は症状にさらされている又はさらされるだろう患者を同定することを含む。他の場合において、前記患者は治療のために標的とされた症状の一次薬剤投与による治療に無反応（例えば、うつ病の治療のための抗うつ剤に対して無反応）として同定され、ＧＡＢＡ物質は、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて、当該患者の反応性を促進するための方法において、共存する又は事前にある治療計画に沿って投与される。
他の態様において、本発明の方法又は治療は、治療標的とされる症状のための一次薬剤、あるいは治療とＧＡＢＡ物質との組み合わせを、場合により１又は複数の神経剤と組み合わせて、投与することを含む。例えば、うつ病又は関連する精神神経障害の治療において、組み合わせを、電気ショック療法、モノアミンオキシダーゼ調節因子、並びに／又は、セロトニン及び／若しくはノルエピネフリンの選択的再取り込み調節因子と併用して、あるいは加えて投与し得る。
さらなる態様において、神経発生調節の必要な患者は、月経前症候群、分娩後うつ病若しくは妊娠関連疲労、及び／又はうつ病に苦しみ、前記治療は、治療有効量のＧＡＢＡ物質を、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおいて投与することを含む。理論に縛られず、本発明の理解を改善するために提示するなら、エストロゲンの如きステロイドホルモンのレベルは妊娠期間及びその後における月経周期に増大され、そしてかかるホルモンが神経発生に関する調節効果に影響を与えると信じられる。
他の態様において、前記患者は、アルコール、アンフェタミン、ＰＣＰ、コカイン、及びオピエートを非制限的に含む気晴らしのための麻薬の使用者である。理論に縛られることなく、本発明の理解を改善するために提示するなら、いくらかの薬物乱用が、うつ病、不安神経症、及び他の気分障害、並びに認知、学習、及び記憶における欠損に関連する神経発生に関する調節効果を有すると信じられる。さらに、気分障害は、薬物乱用のための原因／リスク因子であり、薬物乱用は、気分障害の共通した行動上の症状（例えば、自己薬物投与）である。それ故、薬物乱用及び気分障害は、互いに促進し得、患者を治療に非応答な双方の症状に苦しむ状態にする。それ故、他の態様において、ＧＡＢＡ物質は、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて、薬物乱用、及び／又は気分障害に苦しむ患者を治療する。さらなる態様において、ＧＡＢＡ物質は、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて、抗うつ剤、抗精神病薬、気分安定剤又は患者に示される１又は複数の徴候を治療するとして知られる他の物質から選択される１又は複数のさらなる物質との組み合わせにおいて使用され得る。他の態様において、ＧＡＢＡ物質は、薬物乱用及び／又は気分障害の双方の症状に苦しむ患者における当該症状の治療において、１又は複数のさらなる物質との相乗効果を示す。
他の態様において、前記患者は、神経発生に関する調節効果を有する１又は複数の処方薬の投与を含む、共存及び／又は事前に存在する治療計画に関するものである。例えば、他の態様において、患者は慢性疼痛に苦しみ、１又は複数のオピエート／オピオイド薬剤を処方され；並びに／あるいはＡＤＤ、ＡＤＨＤ又は関連障害に苦しみ、リタリン、デキセドリン、アデロール又は神経発生を阻害する類似薬の如き精神刺激薬を処方される。理論に縛られることなく、本発明の理解を改善するために示すなら、かかる薬剤は、神経発生に関する調節効果に影響を与え、うつ病、不安神経症、及び他の気分障害、並びに認知、学習、及び記憶における欠損を導くと信じられる。それ故、好ましい態様において、ＧＡＢＡ物質は、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて、うつ病、不安神経症、及び／又は他の気分障害、並びに／あるいは認知を治療するために神経発生に関する調節効果に影響を与える薬剤を現在のところ又は最近処方されている患者に投与される。
さらなる態様において、患者は、慢性疲労症候群；睡眠障害；運動不足（例えば、高齢の、老衰した又は身体障害のある患者）；及び／又は環境刺激不足（例えば、社会的隔離）に苦しみ、その治療は治療有効量のＧＡＢＡ物質を、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて投与することを含む。
さらなる態様において、患者は、神経退化、神経損傷、及び／又は神経脱髄に関連する障害を有する又はそれに発達しがちな個体である。
さらなる態様において、対象又は患者は、神経発生に関係する反応のためのアッセイにおいてヒト及び動物を含む。例示的なヒト及び動物アッセイは、当業者に知られている。
さらに他の態様において、神経発生調節の必要な患者を同定することは、同じ疾患又は症状を有する他の患者よりも治療により影響を受け易い及び／又は副作用の影響のより少ない患者の母集団又は部分母集団、あるいは個体を選択することを含む。他の態様において、ＧＡＢＡ物質の、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせによる治療に影響を受け易い患者を同定することは、運動、ホルモン又は他の内因性因子、及び事前に存在する治療計画の一部として取り入れられた薬物を非制限的に含む神経発生を強化すると知られる因子の影響にさらされている患者を同定することを含む。他の態様において、患者の部分母集団は、患者候補から細胞又は組織サンプルをとり、当該サンプルから神経細胞を単離し培養し、そして当該細胞の神経発生の度合い又は性質に関する前記組み合わせの効果を測定し、それにより治療物質が神経発生に関して実質的に有効である患者の選択を可能とすることによって、ＧＡＢＡ物質の、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせによる神経発生により影響を受けやすいとして同定される。有利なことに、本発明のＧＡＢＡ物質の、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせの治療を必要とする又はその治療の影響を受けやすい患者又は患者の母集団の選択は、同じ又は類似の化合物を使用する既知の方法よりも、治療の標的となる疾患又は症状のより効果的な治療を可能とする。
他の態様において、患者は、ＣＮＳ病変の如きＣＮＳ外傷、発作（例えば、電撃けいれん治療；てんかん性発作）、放射線療法、化学療法、及び／又は脳梗塞又は他の虚血性障害に苦しむ。理論に縛られずに、本発明の理解を改善するために示すなら、いくらかのＣＮＳ外傷／傷害は、神経幹細胞の増大する増殖を導くが、得られる神経細胞は、側頭葉てんかんの如き正常に機能しないＣＮＳ機能及び／又は疾患を導き得る異常連結を形成することが信じられる。他の態様において、ＧＡＢＡ物質は、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて、神経発生を刺激するために、ＣＮＳ外傷又は傷害に苦しんでいる又は苦しむ危険にさらされている患者に投与される。有利なことに、ＧＡＢＡ物質の、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせによる神経幹細胞の分化の刺激は、前駆細胞のためのシグナル伝達経路を活性化し、効果的に移動させ、存在する神経回路網に取り込まれ、あるいは不適切な増殖を阻害する。
オピエート又はオピオイドベースの鎮痛剤
さらに、本発明の方法は、オピエート又はオピオイドベースの鎮痛剤の抗神経性効果に起因する症状について、対象又は患者を治療するために、ＧＡＢＡ物質の、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおける適用を提供する。他の態様において、モルヒネのようなオピエート、あるいはオピオイド受容体アゴニストの如きオピエート又はオピオイドベースの鎮痛剤の対象又は患者への投与は、神経発生の低減又は阻害をもたらす。ＧＡＢＡ物質の、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせによる、オピエート又はオピオイドベースの鎮痛剤と一緒の投与は、抗神経性効果を低減する。ある非制限的な例は、（例えば、手術後の痛みを治療するための）手術後のオピオイド受容体アゴニストとのかかる組み合わせの投与である。
よって、本発明の態様は、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて、オピエート又はオピオイドベースの鎮痛剤の投与とＧＡＢＡ物質を組み合わせることにより対象又は患者の手術後の痛みを治療する方法を含む。前記鎮痛剤は、前記組み合わせの前に、それと併用して、あるいはその後に投与され得る。他の場合において、前記鎮痛剤又はオピオイド受容体アゴニストは、モルヒネ又は他のオピエートである。
他の態様は、オピオイド受容体アゴニストの使用を含む場合に、神経発生の低減又は阻害を治療又は予防するための方法を含む。当該方法は、本明細書中に記載の通り、ＧＡＢＡ物質の、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせの投与を含む。非制限的な例は、神経発生、及び薬物依存症、薬物リハビリ、並びに／あるいは依存症への再発の防止を低減又は阻害するオピオイド受容体アゴニストを伴う場合を含む。他の態様において、前記オピオイド受容体アゴニストは、モルヒネ、アヘン又は他のオピエートである。
他の態様において、本発明は、低減された神経発生又は増大された神経変性を示す細胞、組織又は対象を治療するための方法を含む。ある態様において、細胞、組織又は対象は、神経発生を低減又は阻害する物質に供され、供されており、あるいは当該物質と接触する。ある非制限的な例は、モルヒネ、あるいは神経発生を低減又は阻害する他の物質を投与されているヒト患者である。他の物質の非制限的な例は、神経発生を阻害又は低減する、オピエート、及びミュー受容体サブタイプアゴニストの如きオピオイド受容体アゴニストを含む。
それ故、さらなる態様において、本発明は、モルヒネ又は神経発生を低減若しくは阻害する他の物質由来のうつ病、あるいは他の禁断症状を有する又はそう診断される対象を治療するために使用され得る。このことは、本明細書中に記載の通り、精神的性質のものの如き、オピエートから独立するうつ病を有する又はそう診断される対象の治療と異なる。さらなる態様において、本発明の方法は、例えばモルヒネ又は他のオピエートによる、１若しくは複数の薬物依存症又は依存状態を有する対象を治療するために使用され得る、ここで、当該依存症又は依存状態は神経発生における増大により改善又は緩和される。
移植
他の態様において、本明細書中に記載の方法は、神経幹細胞、神経前駆細胞、及び／又は分化した神経細胞を含む組成物が疾患又は症状を治療するために個体に続いて投与され得るように、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせてのＧＡＢＡ物質より、試験管内又は生体外で神経発生を調節することを含む。他の態様において、前記治療方法は、神経幹細胞又は前駆細胞を、ＧＡＢＡ物質と、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて接触させ神経発生を調節するステップ、そして当該細胞を治療の必要な患者に移植するステップを含む。幹細胞及び前駆細胞を移植する方法は、本分野において知られており、例えば、米国特許第５，９２８，９４７号；同第５，８１７，７７３号；及び同第５，８００，５３９号、並びにＰＣＴ特許公開第ＷＯ０１／１７６５０７号、及び同第ＷＯ０１／１７０２４３号に記載され、その全内容を引用により本願明細書中に援用する。他の態様において、本明細書中に記載の方法は、損傷された又は機能不全の神経細胞を直接的に補充すること、置換すること、及び／又は補完することにより、疾患又は症状の治療を可能とする。さらなる態様において、本明細書中に記載の方法は、存在する神経細胞の成長、及び／又は生存を促進し、並びに／あるいは神経変性又は他の症状におけるかかる細胞の欠損を減速又は逆転する。
他の態様において、前記治療方法は、ＧＡＢＡ物質と、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて接触させ、試験管内又は生体外で神経系細胞を同定し、産生し、及び／又は増殖させ、そして当該細胞を対象に移植することを含む。他の態様において、前記治療方法は、前駆細胞の神経幹細胞を、ＧＡＢＡ物質と、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて接触させ、神経発生又は神経分化を刺激するステップ、そして当該細胞を治療を必要とする患者に細胞を移植するステップを含む。移植に好適な神経幹細胞の個体群を作製する方法であって、試験管内で神経幹細胞（ＮＳＣ）の個体群を培養し、そして当該培養された神経幹細胞を、ＧＡＢＡ物質と、場合により１又は複数の神経剤と組み合わせて接触させることを含む、上記方法も本明細書中に記載される。本発明は、かかる治療された細胞を対象又は患者に移植することにより、本明細書中に記載の疾患、障害、及び症状を治療する方法をさらに含む。
血管形成を伴う神経発生
さらなる態様において、本発明は、対象又は患者における血管形成の刺激により当該対象又は患者における神経発生を刺激又は増大する方法を含む。共刺激は、循環系への増大されたアクセスにより細胞を分化させること、及び／又は増殖させることを提供するために使用され得る。前記神経発生は、本明細書中に記載されるように、ＧＡＢＡ物質、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせによるＧＡＢＡ活性の調節により産生される。血管形成における増大は、血管新生因子の投与又は血管形成療法による治療を含む、当業者により知られる手段により仲介され得る。血管新生因子又は症状の非制限的な例は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、アンジオポイエチン−１又は−２、エリスロポエチン、運動、あるいはその組み合わせを含む。
それ故、他の態様において、本発明は、（ｉ）ＧＡＢＡ物質、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせ、及び（ｉｉ）１又は複数の血管新生因子を対象又は患者に投与することを含む方法を含む。他の態様において、本発明は、（ｉ）ＧＡＢＡ物質を、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて対象又は患者に投与すること、（ｉｉ）１又は複数の血管形成症状を有する前記対象又は患者を治療することを伴う方法を含む。当該対象又は被験者は、本明細書に記載のように任意となり得る。
対象又は患者の共同治療は、非制限的な例として、同時治療又は持続治療を含む。連続治療の場合、ＧＡＢＡ物質の、場合により１又は複数の他の神経剤と一緒の投与は、血管新生因子又は血管形成症状の投与前後となり得る。当然ながら、ＧＡＢＡ物質及び１又は複数の他の神経剤の組み合わせの場合、当該ＧＡＢＡ物質は、当該１又は複数の他の物質とは別に投与され得、当該１又は複数の他の物質は、血管新生因子又は血管形成症状の投与の前後に投与される。
さらなる疾患及び症状
本明細書中に記載されるように、開示される態様は、ＧＡＢＡ物質を、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて投与することにより、中枢及び／又は末梢神経系（各々、ＣＮＡ、及びＰＮＳ）の疾患、障害、及び症状を治療する方法を含む。本明細書中に使用される用語「治療」は、客観的、及び／又は主観的基準により測定されるような、治療される疾患、障害又は症状の改善、緩和、及び／又は除外、あるいは、治療される疾患、障害又は症状の１又は複数の徴候、並びに患者のおおまかな健康の改善である。他の態様において、治療は、中枢及び／又は末梢神経系の疾患、障害又は症状の進行に由来する望まない又は悪い影響、あるいは影響を反転させる、弱める、最小化する、抑える、あるいは止めるために使用される。他の態様において、当該治療方法は、さらなる神経発生が非制限的な例として負傷又は疾患により失われる細胞の数を元に戻す、補給する又は増大する際に、有利に使用され得る。
ＧＡＢＡ物質の、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおける量は、本明細書中に記載されたもののような疾患症状の測定可能な救済をもたらすいずれかとなり得る。非制限的な例として、うつ病のためのハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）の改善が、対象のうつ病における改善の測定可能な改良レベルを測定（例えば量）又は検出（例えば質）するために使用され得る。
本発明の方法により治療される徴候の非制限的な例は、異常行動、異常運動、活動過剰、幻覚、急性妄想、闘争的、敵意、拒絶症、引きこもり、隠遁、記憶障害、感覚障害、認知障害、及び緊張を含む。異常行動の非制限的な例は、興奮性、乏しいインパルス制御、散漫性、及び攻撃性を含む。本明細書中に開示される方法による治療成果は、治療なしの場合と比較する認知機能又は認知能力における改善を含む。
本明細書中に記載される方法により治療可能な疾患、及び症状のさらなる例は、神経変性障害、及び神経性疾患、例えば、認知症［例えば、老年性認知症、記憶障害／記憶喪失、神経変性障害により引き起こされる認知症｛例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン障害、ハンチントン病（ハンチントン舞踏病）、ルーゲーリック病、多発性硬化症、ピック病、パーキンソン認知症症候群｝、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺、視床変性症候群、遺伝性失語症、筋萎縮性側索硬化症、シャイ・ドレーガー症候群、及びレヴィー小体病］；血管症状（例えば、梗塞、出血、心臓障害）；混合された血管及びアルツハイマー；細菌性髄膜炎；クロイツフェルト−ヤコブ病；及びクッシング病を含む。
本明細書中に開示された態様は神経損傷、細胞変性、精神状態、細胞（神経系）外傷及び／又は負傷（例えば、硬膜下血腫又は外傷性脳損傷）、有毒化学物質（例えば、重金属、アルコール、いくらかの薬剤）、ＣＮＳ低酸素症又は他の神経関連症状に関連する神経系障害の治療も提供する。実際に、開示された組成物及び方法は、いずれかの組み合わせにおける１又は複数の中枢又は末梢神経系障害で苦しむ、あるいはそう診断される対象又は患者に適用され得る。診断は、他の症状に由来するこれらの神経系障害を同定及び／又は識別する既知の型通りの手順を使用して適用可能な当業者により実施され得る。
神経変性に関連する神経系障害の非制限的な例は、神経変性障害、神経幹細胞障害、神経前駆細胞障害、網膜の変性疾患、及び虚血性障害を含む。他の態様において、虚血性障害は、酸素又は血管形成の不足又は欠落を含み、そして非制限的な例は、脊髄の虚血、虚血性脳梗塞、脳梗塞、多発脳梗塞性認知症を含む。これらの症状は対象又は患者において各々存在し得るが、本明細書中に開示された方法は、いずれかの組み合わせにおける複数のこれらの症状で苦しむ、あるいはそう診断される対象又は被験者の治療も提供する。
精神状態に関連する神経系障害の非制限的な態様は、精神神経障害、及び情動障害を含む。本明細書中に記載されるように、情動障害は、例えば、非制限的に、うつ病、心的外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、軽躁病、パニック発作、過剰病的爽快、双極性うつ病、双極性障害（躁うつ病）、及び季節的気分（又は情動）障害の如き気分障害をいう。他の非制限的な態様は、統合失調症及び他の精神病、脳回欠損症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレス及びストレス関連症候群（例えば、パニック障害、恐怖症、適応障害、片頭痛）、認知機能障害、攻撃性、薬物及びアルコール乱用、薬物依存症、及び薬物性神経障害、強迫的行動症候群、境界性人格障害、非老人性痴呆症、疼痛後うつ病、分娩後うつ病、並びに脳性麻痺を含む。
細胞又は組織の外傷及び／又は負傷に関連する神経系障害の例は、非制限的に、神経的外傷及び負傷、手術関連外傷及び／又は負傷、網膜的損傷及び負傷、てんかんに関連する負傷、脊髄損傷、脊髄負傷、脳損傷、脳外科手術、外傷性脳損傷、脊髄損傷に関連する心的外傷、がん治療に関連する脳損傷、がん治療に関連する脊髄損傷、感染に関連する脳損傷、炎症に関連する脳損傷、感染に関連する脊髄損傷、炎症に関連する脊髄損傷、環境有害物質に関連する脳損傷、並びに環境有害物質に関連する脊髄損傷を含む。
他の神経学的関連症状に関連する神経障害の非制限的な例は、学習障害、記憶障害、加齢による記憶障害（ＡＡＭＩ）又は加齢関連記憶喪失、自閉症、学習又は注意力欠如障害（ＡＤＤ又は注意欠陥過活動性障害、ＡＤＨＡ）、ナルコレプシー、睡眠障害及び睡眠不足（例えば、不眠症、慢性疲労症候群）、認知障害、てんかん、てんかんに関連する負傷、並びに側頭葉てんかんを含む。
本明細書中に記載の方法により治療可能な疾患及び症状の他の非制限的な例は、ホルモン変化｛例えば、思春期、妊娠又は老化（例えば更年期障害）に関連するうつ病及び他の気分障害｝；及び運動不足（例えば、年配の、麻痺した又は身体に障害のある患者におけるうつ病又は他の精神障害）；感染（例えば、ＨＩＶ）；遺伝的異常（ダウン症）；代謝異常（例えば、ビタミンＢ１２又は葉酸欠乏症）；水頭症；認知症と区別される記憶障害であって、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢関連認識衰退、及び全身麻酔薬の使用、化学療法、放射線療法、術後外傷又は治療的介入による記憶喪失を含むもの；並びに末梢神経系（ＰＮＳ）の疾患であって、ＰＮＳ神経障害（例えば、血管神経障害、糖尿病性神経障害、アミロイド神経障害など）、神経痛、新生物、ミエリン関連疾患などを非制限的に含む上記末梢神経系の疾患を非制限的に含む。
神経発生を増大することにより有利に治療され得る他の症状は、本分野において知られている（米国公開第２００２０１０６７３１号、同第２００５／０００９７４２号及び同第２００５／０００９８４７号、同第２００５００３２７０２号、同第２００５／００３１５３８号、同第２００５／０００４０４６号、同第２００４／０２５４１５２号、２００４／０２２９２９１号、及び同第２００４／０１８５４２９号、その全内容を本願明細書中に援用する。）
ＧＡＢＡ物質
本明細書のＧＡＢＡ物質は、１又は複数のＧＡＢＡ受容体サブタイプの活性を調節するリガンドである。ある態様において、当該リガンドは、ＧＡＢＡ受容体に結合又は相互作用し得る。他の場合、当該物質は、本明細書中に記載のように、間接的に活性を調節し得る。他の態様において、当該物質は１又は複数のサブタイプのアゴニストである。さらなる態様において、当該物質はＧＡＢＡ受容体活性のアンタゴニストである。
本明細書に記載の方法において有用なＧＡＢＡ物質は、分子レベルで（例えば、受容体に直接結合することにより）、転写及び／若しくは翻訳レベルで（例えば、ＧＡＢＡ受容体遺伝子発現を阻害することにより）、並びに／又は他の様式により（例えば、ＧＡＢＡ受容体の基質又は共同因子に結合することにより、あるいはＧＡＢＡ受容体活性を直接的、若しくは間接的に調節する物質の活性を調節することにより）、ＧＡＢＡ受容体活性を調節する物質を含む。
例えば、他の態様において、ＧＡＢＡ物質は内因性ＧＡＢＡ受容体調節因子の活性を調節する化合物である。当該ＧＡＢＡ物質は、化学化合物、タンパク質又はポリペプチド、ペプチド模倣薬又はアンチセンス分子又はリボザイムを非制限的に含むいずれかのものとなり得る。ＧＡＢＡ受容体調節活性を伴う多くの構造的に様々な分子が、本分野において知られている。構造、合成経路、安全プロフィール、生物活性データ、生物活性を測定する方法、医薬品、及び本明細書中に記載の方法において有用なＧＡＢＡ物質の投与方法は、簡単なテキスト、及び引用文献に記載され、それらの全内容を引用により本願明細書中に援用する。
本明細書の態様における使用のためのＧＡＢＡリガンドは、非制限的な例として、ジアゼパム、アベカルニル又はバクロフェンのようなベンゾジアゼピンの如き、直接ＧＡＢＡアゴニストを含む。他の態様において、当該リガンドは、非制限的な例として、エスゾピクロン｛Ｌｕｎｅｓｔａ（登録商標）｝又はゾルピデム｛Ａｍｂｉｅｎ（登録商標｝の如き、非ベンゾジアゼピン調節因子となり得る。さらなる態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、チアガビン｛Ｇａｂｉｔｒｉｌ（登録商標）｝の如きＧＡＢＡ吸収阻害剤となり得る。
他の態様において、ＧＡＢＡ物質は、報告されたＧＡＢＡ−Ａ調節因子である。本願明細書中に記載された方法において有用なＧＡＢＡ−Ａ受容体調節因子の非制限的な例は、国際特許公開第９９／２５３５３号、及び同第９８／０４５６０号に開示されたものの如き、トリアゾロフタラジン（ｔｒｉａｚｏｌｏｐｈｔｈａｌａｚｉｎｅ）誘導体；国際特許公開第９９／００３９１号に開示されるものの如き、三環系ピラゾロピリダジノン類似体；５，６３７，６１７に開示されたものの如きフェナマート（ｆｅｎａｍａｔｅｓ）；国際特許公開第９９／３７６４９号、同第９９／３７６４８号、及び同第９９／３７６４４号に開示されたものの如き、トリアゾロ−ピリダジン誘導体；国際特許公開第９９／４８８９２号に開示されたものの如きピラゾロ−ピリジン誘導体；国際特許公開第９９／４３６６１号、及び同第５，７２３，４６２号に開示されたものの如きニコチン酸誘導体；ムシモール、チオムシモール、及び３，２４２，１９０号に開示された化合物；バクロフェン、及び３，４７１，５４８に開示された化合物；ファクロフェン；キスカラミン（ｑｕｉｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）；ＺＥＰＡ；ザレプロン；ＴＨＩＰ；イミダゾール−４−酢酸（ＩＭＡ）；（＋）−ビククリン；ギャバリノールアミド（ｇａｂａｌｉｎｏｌｅａｍｉｄｅ）；イソグビカイン（ｉｓｏｇｕｖｉｃａｉｎｅ）；３−アミノプロパンスルホン酸；ピペリジン４−スルホン酸；４，５，６，７−テトラヒドロ−［５，４−ｃ］−ピリジン−３−オル；ＳＲ９５５３１；ＲＵ５３１５；ＣＧＰ５５８４５；ＣＧＰ３５３４８；ＦＧ８０９４；ＳＣＨ５０９１１；ＮＧ２−７３；ＮＧＤ−９６−３；あるいはピクロトキシン、及びＢｏｗｅｒｙら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５７；４３５（１９７６）に開示される他のビシクロホスフェイトを含む。
ＧＡＢＡ−Ａ調節因子のさらなる非制限的な例は、米国特許第６，５０３，９２５；同第６，２１８，５４７号；同第６，３９９，６０４号；同第６，６４６，１２４号；同第６，５１５，１４０号；同第６，４５１，８０９号；同第６，４４８，２５９号；同第６，４４８，２４６号；同第６，４２３，７１１号；同第６，４１４，１４７号；同第６，３９９，６０４号；同第６，３８０，２０９号；同第６，３５３，１０９号；同第６，２９７，２５６号；同第６，２９７，２５２号；同第６，２６８，４９６号；同第６，２１１，３６５号；同第６，１６６，２０３号；同第６，１７７，５６９号；同第６，１９４，４２７号；同第６，１５６，８９８号；同第６，１４３，７６０号；同第６，１２７，３９５号；同第６，１０３，９０３号；同第６，１０３，７３１号；同第６，７２３，７３５号；同第６，４７９，５０６号；同第６，４７６，０３０号；同第６，３３７，３３１号；同第６，７３０，６７６号；同第６，７３０，６８１号；同第６，８２８，３２２号；同第６，８７２，７２０号；同第６，６９９，８５９号；同第６，６９６，４４４号；同第６，６１７，３２６号；同第６，６０８，０６２号；同第６，５７９，８７５号；同第６，５４１，４８４号；同第６，５００，８２８号；同第６，３５５，７９８号；同第６，３３３，３３６号；同第６，３１９，９２４号；同第６，３０３，６０５号；同第６，３０３，５９７号；同第６，２９１，４６０号；同第６，２５５，３０５号；同第６，１３３，２５５号；同第６，８７２，７３１号；同第６，９００，２１５号；同第６，６４２，２２９号；同第６，５９３，３２５号；同第６,９１４，０６０号；同第６，９１４，０６３号；同第６，９１４，０６５号；同第６，９３６，６０８号；同第６，５３４，５０５号；同第６，４２６，３４３号；同第６，３１３，１２５号；同第６，３１０，２０３号；同第６，２００，９７５号；同第６，０７１，９０９号；同第５，９２２，７２４号；同第６，０９６，８８７号；同第６，０８０，８７３号；同第６，０１３，７９９号；同第５，９３６，０９５号；同第５，９２５，７７０号；同第５，９１０，５９０号；同第５，９０８，９３２号；同第５，８４９，９２７号；同第５，８４０，８８８号；同第５，８１７，８１３号；同第５，８０４，６８６号；同第５，７９２，７６６号；同第５，７５０，７０２号；同第５，７４４，６０３号；同第５，７４４，６０２号；同第５，７２３，４６２号；同第５，６９６，２６０号；同第５，６９３，８０１号；同第５，６７７，３０９号；同第５，６６８，２８３号；同第５，６３７，７２５号；同第５，６３７，７２４号；同第５，６２５，０６３号；同第５，６１０，２９９号；同第５，６０８，０７９号；同第５，６０６，０５９号；同第５，６０４，２３５号；同第５，５８５，４９０号；同第５，５１０，４８０号；同第５，４８４，９４４号；同第５,４７３，０７３号；同第５，４６３,０５４号；同第５，４５１，５８５号；同第５，４２６，１８６号；同第５，３６７，０７７号；同第５，３２８，９１２号；同第５，３２６，８６８号；同第５，３１２，８２２号；同第５，３０６，８１９号；同第５，２８６，８６０号；同第５，２６６，６９８号；同第５，２４３，０４９号；同第５，２１６，１５９号；同第５，２１２，３１０号；同第５，１８５，４４６号；同第５，１８５，４４６号；同第５，１８２，２９０号；同第５，１３０，４３０号；同第５，０９５，０１５号；あるいは公開された米国特許出願第２００５００１４９３９号；同第２００４０１７１６３３号；同第２００５０１６５０４８号；同第２００５０１６５０２３号；同第２００４０２５９８１８号；あるいは同第２００４０１９２６９２号に記載される化合物を含む。
他の態様において、ＧＡＢＡ−Ａ調節因子は、サブユニット選択的調節因子である。アルファ１サブユニットに対する特異性を有するＧＡＢＡ−Ａ調節因子の非制限的な例は、アルピデム、及びゾルピデムを含む。アルファ２、及び／又はアルファ３サブユニットに対する特異性を有するＧＡＢＡ−Ａ調節因子の非制限的な例は、６，７３０，６８１；６，８２８，３２２；６，８７２，７２０；６，６９９，８５９；６，６９６，４４４；６，６１７，３２６；６，６０８，０６２；６，５７９，８７５；６，５４１，４８４；６，５００，８２８；６，３５５，７９８；６，３３３，３３６；６，３１９，９２４；６，３０３，６０５；６，３０３，５９７；６，２９１，４６０；６，２５５，３０５；６，１３３，２５５；６，９００，２１５；６，６４２，２２９；６，５９３，３２５；及び６，９１４，０６３に記載される化合物を含む。アルファ２、アルファ３、及び／又はアルファ５サブユニットに対する特異性を有するＧＡＢＡ−Ａ調節因子の非制限的な例は、６，７３０，６７６及び６，９３６，６０８に記載される化合物を含む。アルファ５サブユニットに対する特異性を有するＧＡＢＡ−Ａ調節因子の非制限的な例は、６，５３４，５０５；６，４２６,３４３；６，３１３，１２５；６，３１０，２０３；６，２００，９７５及び６，３９９，６０４に記載される化合物を含む。さらなる非制限的なサブユニット選択的ＧＡＢＡ−Ａ調節因子は、Ｓｑｕｉｒｅｓら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，１０：８２５（１９７９）に記載されるＣＬ２１８，８７２、及び関連化合物；並びにＮｉｅｌｓｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ，２８６：６０６（１９８０）に記載されるベータ−カルボリン−３−カルボン酸エステルを含む。
他の場合において、ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節因子は、報告されたアロステリック調節因子である。様々な態様において、アロステリック調節因子は、効力、最大作用、親和性、及び／又は他のＧＡＢＡ調節因子との反応性の如き、標的ＧＡＢＡ受容体でのＧＡＢＡ活性の１又は複数の態様を調節する。他の態様において、アロステリック調節因子は、ＧＡＢＡの効果を促進し（例えば陽性アロステリック調節因子）、及び／又はＧＡＢＡの効果を低減する（例えば逆アゴニスト）。ベンゾジアゼピンＧＡＢＡ−Ａ調節因子の非制限的な例は、アイプラゾラム（ａｉｐｒａｚｏｌａｍ）、ベンタゼパム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、カンナゼパム（ｃａｎｎａｚｅｐａｍ）、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、シノラゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、クロザピン、デロラゼパム、ジアゼパム、ジベンゼピン、ジカリウムクロラゼペート（ｄｉｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔ）、ジバプロン、エスタゾラム、エチル−ロフラゼペート（ｌｏｆｌａｚｅｐａｔ）、エチゾラム、フルジアゼパム、フルマゼニル、フルニトラゼパム、フルラゼパムＩ １ＨＣｌ、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、イミダゼニル（ｉｍｉｄａｚｅｎｉｌ）、ケタゾラム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メタクラゼパム、メキソゾラム、ミダゾラム−ＨＣｌ、ナバネジル（ｎａｂａｎｅｚｉｌ）、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム−タゼパム、オキサゾラム、ピナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、サルマゼニル（ｓａｒｍａｚｅｎｉｌ）、スリクロン（ｓｕｒｉｃｌｏｎｅ）、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、テトラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、ザレプロン（ｚａｌｅｐｌｏｎ）、ゾレゼパム（ｚｏｌｅｚｅｐａｍ）、ゾルピデム、ゾピクロン、及びゾピエロン（ｚｏｐｉｅｌｏｎ）を含む。
ベンゾジアゼピンＧＡＢＡ−Ａ調節因子のさらなる非制限的な例は、Ｒｏｌ５−４５１３、ＣＬ２１８８７２、ＣＧＳ８２１６、ＣＧＳ９８９５、ＰＫ９０８４、Ｕ−９３６３１、ベータ−ＣＣＭ、ベータ−ＣＣＢ、ベータ−ＣＣＰ、Ｒｏ１９−８０２２、ＣＧＳ２０６２５、ＮＮＣ１４−０５９０、Ｒｕ３３−２０３、５−アミノ−１−ブロモウラシル、ＧＹＫＩ−５２３２２、ＦＧ８２０５、Ｒｏ１９−４６０３、ＺＧ−６３、ＲＷＪ４６７７１、ＳＸ−３２２８、及びＬ−６５５，０７８；Ｗｏｎｇら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０９：３１９−３２５（１９９５）に記載されるＮＮＣ１４−０５７８、ＮＮＣ１４−８１９８、及びさらなる化合物；Ｙａｓｕｍａｔｓｕら，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １１１：１１７０−１１７８（１９９４）に記載されるＹ−２３６８４、及びさらなる化合物；並びに米国特許第４，５１３，１３５号に記載の化合物を含む。
バルビツレート又はバルビツール酸誘導体ＧＡＢＡ−Ａ調節因子の非制限的な例は、フェノバルビタール、ペントバルビタール、ペントバルビトン、プリミドン、バルベキサクロン（ｂａｒｂｅｘａｃｌｏｎ）、ジプロピルバルビツール酸、エウナルコン（ｅｕｎａｒｃｏｎ）、ヘキソバルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、Ｎａ−メトヘキシタール、２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５）−ピリミジントリオン、セクブタバルビトール、及び／又はチオペンタールを含む。
神経ステロイドＧＡＢＡ−Ａ調節因子の非制限的な例は、アルファキサロン、アロテトラヒドロデオキシコルチコステロン、テトラヒドロデオキシコルチコステロン、エストロゲン、プロゲステロン３−ベータ−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン−３−スルフェイト、デヒドロエピアンドロステロン、エルタノロン、エチニルストラジオール、５−プレグネン−３−ベータ−オル−２０オン−スルフェイト、５ａ−プレグナン−３α−オル−２０−オン（５ＰＧ）、アロプレグナノロン、プレグナノロン、並びに５，９３９，５４５、５，９２５，６３０、６，２７７，８３８、６，１４３，７３６、ＲＥ３５，５１７、５，９２５，６３０、５，５９１，７３３、５，２３２，９１７、２００５０１７６９７６、国際特許公開第９６１１６０７６号、同第９８／０５３３７号、同第９５／２１６１７号、同第９４／２７６０８号、同第９３／１８０５３号、同第９３／０５７８６号、同第９３／０３７３２号、同第９１１１６８９７号、ＥＰ０１０３８８８０、及びＨａｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６，３９５６−３９６７（１９９３）、Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，１６６８−１６８１（１９９７)、Ｈｏｇｅｎｋａｍｐら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，６１−７２（１９９７）、Ｕｐａｓａｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，７３−８４（１９９７）、Ｍａｊｅｗｓｋａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２３２：１００４−１００７（１９８６）、Ｈａｒｒｉｓｏｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７）、Ｇｅｅら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３６：４１９−４２３（１９８７）、及びＢｉｒｔｒａｎら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，５６１，１５７−１６１（１９９１）に記載のステロイド誘導体及び代謝体を含む。
ベータ−カルボリンＧＡＢＡ−Ａ調節因子の非制限的な例は、アベカルニル（ａｂｅｃａｒｎｉｌ）、３，４−ジヒドロ−ベータ−カルボリン、ゲドカルニル（ｇｅｄｏｃａｒｎｉｌ）、１−メチル−１−ビニル−２，３，４−トリヒドロ−ベータ−カルボリン−３−カルボン酸、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−３−カルボン酸、トリプトリン（ｔｒｙｐｔｏｌｉｎｅ）、ピノリン（ｐｉｎｏｌｉｎｅ）、メトキシハルマラン（ｍｅｔｈｏｘｙｈａｒｍａｌａｎ）、テトラヒドロ−ベータ−カルボリン（ＴＨＢＣ）、１−メチル−ＴＨＢＣ、６−メトキシ−ＴＨＢＣ、６−ヒドロキシ−ＴＨＢＣ、６−メトキシハルマラン、ノルハルマン（ｎｏｒｈａｒｍａｎ）、３，４−ジヒドロ−ベータ−カルボリン、並びにＮｉｅｌｓｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ，２８６：６０６（１９８０）に記載の化合物を含む。
さらなる態様において、前記ＧＡＢＡ調節物質は、ＧＡＢＡ−Ｂ受容体活性を調節する。本明細書中に記載された方法において有用な報告されているＧＡＢＡ−Ｂ受容体調節因子の非制限的な例は、ＣＧＰ３６７４２；ＣＧＰ−６４２１３；ＣＧＰ５６９９９Ａ；ＣＧＰ５４４３３Ａ；ＣＧＰ３６７４２；ＳＣＨ５０９１１；ＣＧＰ７９３０；ＣＧＰ１３５０１；バクロフェン、及び３，４７１，５４８に記載される化合物；サクロフェン（ｓａｃｌｏｆｅｎ）；ファクロフェン（ｐｈａｃｌｏｆｅｎ）；２−ヒドロキシサクロフェン；ＳＫＦ９７５４１；ＣＧＰ３５３４８、及びＯｌｐｅら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８７，２７（１９９０）に記載の関連化合物；Ｈｉｌｌｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０２，ｐｐ．５−６（１９９１）に記載のホスフィン酸誘導体；並びに４，６５６，２９８、５，９２９，２３６、ＥＰ０４６３９６９、ＥＰ０３５６１２８、Ｋａｕｐｍａｎｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：２３９（１９９７）、Ｋａｒｌａら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，４２（１１）：２０５３−９（１９９２）、Ａｎｓａｒら，Ｔｈｅｒａｐｉｅ．５４（５）：６５１−８（１９９９）、及びＣａｓｔｅｌｌｉら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４６（１−３）：１−５（２００２）に記載の化合物を含む。
さらなる態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ−Ｃ受容体活性を調節する。本明細書中に記載の方法において有用な報告されたＧＡＢＡ−Ｃ受容体調節因子の非制限的な例は、ｃｉｓ−アミノクロトン酸（ＣＡＣＡ）；１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イルメチルホスフィン酸（ＴＰＭＰＡ）、並びにＰ４ＭＰＡ、ＰＰＡ、及びＳＥＰＩの如き関連化合物；２−メチル−ＴＡＣＡ；（＋／−）−ＴＡＭＰ；ムシモール、及び３，２４２，１９０に記載の化合物；ＺＡＰＡ；ＴＨＩＰ、及びアザ−ＴＨＩＰの如き関連類似体；プリコトロキシン（ｐｒｉｃｏｔｒｏｘｉｎ）；イミダゾール−４−酢酸（ＩＭＡ）；並びにＣＧＰ３６７４２を含む。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、グルタミン酸脱炭素酵素（ＧＡＤ）の活性を調節する。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡトランスアミナーゼ（ＧＴＡ）を調節する。ＧＴＡ調節因子の非制限的な例は、ＧＡＢＡ類似体ビガバトリン、及び３，９６０，９２７に記載の化合物を含む。
さらに他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、細胞外領域からのＧＡＢＡの再取り込み、及び／又は輸送を調節する。他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ輸送体、ＧＡＴ−１、ＧＡＴ−２、ＧＡＴ−３、及び／又はＢＧＴ−１の活性を調節する。ＧＡＢＡの再取り込み、及び／又は輸送調節因子の非制限的な例は、ニペコチン酸、及びＣＩ９６６の如き関連誘導体；ＳＫＦ８９９７６Ａ；ＴＡＣＡ；スティリペントール；チアガビン、及び５，０１０，０９０に開示のＧＡＴ−１阻害剤；（Ｒ）−１−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）−３−ピペリジンカルボン酸、及び４，３８３，９９９に開示の関連化合物；（Ｒ）−Ｌ−［４，４−ビス（３−メチル−２−チエニル）−３−ブテニル］−３−ピペリジンカルボン酸、及びＡｎｄｅｒｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，（１９９３）１７１６−１７２５に開示の関連化合物；グバシン（ｇｕｖａｃｉｎｅ）、及びＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ＆Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１，１０５−１２１（１９８０）に開示の関連化合物；６，０７１，９３２に開示のＧＡＴ−４阻害剤；並びに６，９０６，１７７及びＡｌｉ，Ｆ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８，６５３−６６０に開示の化合物を含む。ＧＡＢＡ再取り込み阻害剤を検出する方法は、本分野において知られており、例えば、６，９０６，１７７； ６，２２５，１１５； ４，３８３，９９９；Ａｌｉ，Ｆ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８，６５３−６６０に記載される。
ある態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、下記のＧＡＢＡ調節化合物の如き、広範な前臨床及び／又は臨床試験の対象となっている化合物である。薬理活性、副作用プロフィール、代謝プロフィール、薬物動態、毒性、認容性などの如き因子に基づく、かかる化合物を投与する一般的用量範囲も記載される。特定の症状を治療するために使用されるＧＡＢＡ調節因子の正確な用量は、本分野において知られるように、広範な因子に起因して実際に変化し、そして下記のガイドラインを外れ得る。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、例えば米国特許第３，１２１，０７６号及び同第３，１１６，２０３号に記載のベンゾジアゼピン・クロナゼパムである。一般的に、クロナゼパムの１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約４０ｍｇ、あるいは約２ｍｇ〜約３０ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、例えば３，３７１，０８５；３，１０９，８４３；及び３，１３６，８１５に記載のベンゾジアゼピン・ジアゼパムである。一般的に、ジアゼパムの１日の総投与量は、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇ、あるいは約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、例えば米国特許第４，２８０，９５７号に記載の、短時間作用型のジアゼパム誘導体、ミダゾラムである。一般的に、ミダゾラムの１日の総投与量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、あるいは約１ｍｇ〜約４０ｍｇである。
他の態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、例えば米国特許第４，３１６，８３９号に記載のイミダゾジアゼピン・フルマゼニルである。一般的にフルマゼニルの１日の総投与量は、約０．０１ｍｇ〜約４．０ｍｇ、あるいは約０．１ｍｇ〜約２．０ｍｇである。
他の態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、例えば米国特許第３，２９６，２４９号に記載のベンゾジアゼピン・ロラゼパムである。一般的にロラゼパムの１日の総投与量は、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ、あるいは約０．５ｍｇ〜約１３ｍｇである。
ある態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、例えばＱｕｉｒｋら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９６，３５，１３３１；Ｓｕｒら，ＭｏＩ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，５４，９２８；及びＳｕｒら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９９，８２２，２６５に記載のベンゾジアゼピン・Ｌ−６５５７０８である。一般的にＬ−６５５７０８の１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
ある態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ−Ａ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合するゾピクロンであり、例えば米国特許第３，８６２，１４９号、及び同第４，２２０，６４６号に記載される。ゾピクロンのラセミ混合物は、低治療指数を有し、例えば薬物の唾液分泌に起因する苦味、口の乾燥、眠気、朝の疲労感、頭痛、目まい、精神運動スキルの機能障害、及び関連作用を含む副作用を生ずる。しかしながら、光学的に純粋又は実質的に光学的純粋な（＋）−ゾクピロンは、ラセミ混合物と比較して、有効性を促進し、副作用を低減する。それ故、他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、例えば米国特許第６，３１９，９２６号、同第６，４４４，６７３号、同第３，８６２，１４９号、及び同第４，２２０，６４６号、並びにＧｏａ及びＨｅｅｌ，Ｄｒｕｇｓ，３２：４８−６５（１９８６）に記載のように、異性体的に純粋又は実質的に異性体的純粋（例えば、９０％、９５％又は９９％異性体純度）な（＋）−ゾピクロンを含むエスゾピクロン（又は（＋）−ゾピクロン又は（Ｓ)−ゾピクロン)である。一般的にエスゾピクロンの１日の総投与量は、約０．２５ｍｇ〜約２５ｍｇ、あるいは約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ−Ａ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合する、ＧＡＢＡ−Ａ増強物質インディプロンであるが、他のベンゾジアゼピンと比較して、改良された副作用プロフィール（低減された鎮静作用、乱用可能性、及び記憶喪失効果を含む。）を有する。インディプロンは、例えば、Ｆｏｓｔｅｒら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，３１１(２)：５４７−５９（２００４)、米国特許第４，５２１，４２２号、及び同第４，９００，８３６号に記載される。一般的にインディプロンの１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約７５ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約５０ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ−Ａ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合するゾルピデムであり、例えば米国特許第４，７９４，１８５号、及び欧州特許第５０５６３号に記載される。一般的に、ゾルピデムの１日の総投与量は、約０．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、あるいは約１．０ｍｇ〜約１０ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ−Ａ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合するザレプロンであり、例えば米国特許第４，６２６，５３８号に記載される。一般的に、ザレプロンの１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、あるいは約１ｍｇ〜約２５ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、陽性アロステリックＧＡＢＡ−Ａ調節因子である、アベカルニルであり、例えばＳｔｅｐｈｅｎｓら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２５３(１)：３３４−４３（１９９０）に記載される。一般的に、アベカルニルの１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、あるいは約１０ｍｇ〜約６０ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト、イソグバシンであり、例えばＣｈｅｂｉｂら，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒａｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９，２６，９３７−９４０；Ｌｅｉｎｅｋｕｇｅｌら，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９５，４８７，３１９−２９；及びＷｈｉｔｅら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８３，４０（６），１７０１−８に記載される。一般的に、イソグバシンの１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト、ガボキサドール（Ｇａｂｏｘａｄｏｌ）（ＴＨＩＰ）であり、例えば４，２７８，６７６及びＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９７７，３１，５８４に記載される。一般的に、ガボキサドールの１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約９０ｍｇ、あるいは約２ｍｇ〜約４０ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト、ムシモールであり、例えば米国特許第３，２４２，１９０号、及び同第３，３９７，２０９号に記載される。一般的に、ムシモールの１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、逆ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト、ベータ−ＣＣＰであり、例えばＮｉｅｌｓｅｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，３６（１）：２７６−８５（１９８１）に記載される。一般的に、１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ−Ａ増強物質、リルゾール（Ｒｉｌｕｚｏｌｅ）であり、例えば米国特許第４，３７０，３３８ 号、及び欧州特許第５０，５５１号に記載される。一般的に、リルゾールの１日の総投与量は、約５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、あるいは約５０ｍｇ〜約１７５ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト及びＧＡＢＡ−Ｃアンタゴニスト、ＳＫＦ９７５４１であり、例えばＦｒｏｅｓｔｌら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８ ３２９７（１９９５）；Ｈｏｓｋｉｓｏｎら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００４，３６５（１），４８−５３、及びＨｕｅら，Ｊ．Ｉｎｓｅｃｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９７，４３（１２），１１２５−１１３１に記載される。一般的に、１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、バクロフェンであり、例えば米国特許第３，４７１，５４８号に記載される。一般的に、バクロフェンの１日の総投与量は、約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、あるいは約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ−Ｃアゴニスト、ｃｉｓ−４−アミノクロトン酸（ＣＡＣＡ）であり、例えばＵｌｌｏｏｒら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００４，９１（４），１８２２−３１に記載される。一般的に、ＣＡＣＡの１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ−Ａアンタゴニスト、ファクロフェンであり、例えばＫｅｒｒら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９８７，４０５，１５０；Ｋａｒｌｓｓｏｎら，Ｅｕｒ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８，１４８，４８５；及びＨａｓｕｏ，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９８８，８６，７７に記載される。一般的に、ファクロフェンの１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ−Ａアンタゴニスト、ＳＲ９５５３１であり、例えばＳｔｅｌｌら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２２（１０），ＲＣ２２３；Ｗｅｒｍｕｔｈら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０ ２３９（１９８７)；並びにＬｕｄｄｅｎｓ及びＫｏｒｐｉ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５： ６９５７（１９９５）に記載される。一般的に、ＳＲ９５５３１の１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ−Ａアンタゴニスト、ビククリンであり、例えばＧｒｏｅｎｅｗｏｕｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３６，１９９；Ｏｌｓｅｎら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１０２：２８３（１９７６）、及びＨａｗｏｒｔｈら，Ｎａｔｕｒｅ １９５０，１６５，５２９に記載される。一般的に、１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。他の態様において、１日の総投与量は約１０〜約２５０ｍｇとなるべきである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、選択的ＧＡＢＡ−Ｂアンタゴニスト、ＣＧＰ３５３４８であり、例えばＯｌｐｅら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０，１８７，２７；Ｈａｏら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９９４，１８２，２９９；及びＦｒｏｅｓｔｌら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍ．１９９６，８，１２７に記載される。一般的に、１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、選択的ＧＡＢＡ−Ｂアンタゴニスト、ＣＧＰ４６３８１であり、例えばＬｉｎｇｅｎｈｏｅｈｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍ．１９９３，３，４９に記載される。一般的に、１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、選択的ＧＡＢＡ−Ｂアンタゴニスト、ＣＧＰ５２４３２であり、例えばＬａｎｚａら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，２３７，１９１；Ｆｒｏｅｓｔｌら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍ．１９９６，８，１２７；Ｂｏｎａｎｎｏら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３６２，１４３；及びＬｉｂｒｉら，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３５８，１６８に記載される。一般的に、１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、選択的ＧＡＢＡ−Ｂアンタゴニスト、ＣＧＰ５４６２６であり、例えばＢｒｕｇｇｅｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，２３５，１５３；Ｆｒｏｅｓｔｌら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍ．１９９６，８，１２７；及びＫａｕｐｍａｎｎら，Ｎａｔｕｒｅ １９９８，３９６，６８３に記載される。一般的に、１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、選択的ＧＡＢＡ−Ｂアンタゴニスト、ＣＧＰ５５８４５であり、例えばＤａｖｉｅｓら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９３，３２，１０７１；Ｆｒｏｅｓｔｌら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍ．１９９６，８，１２７；及びＤｅｉｓｚ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９９，９３，１２４１に記載されるＧＡＢＡ受容体アンタゴニストである。一般的に、１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。他の態様において、１日の総投与量は、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇであるべきである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、選択的ＧＡＢＡ−Ｂアンタゴニスト、サクロフェン（Ｓａｃｌｏｆｅｎ）であり、例えばＢｏｗｅｒｙ，ＴｉＰＳ，１９８９，１０，４０１；及びＫｅｒｒら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．１９８８；９２（１）：９２−６に記載される。一般的に、サクロフェンの１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ−Ｂアンタゴニスト、２−ヒドロキシサクロフェン（Ｈｙｄｒｏｘｙｓａｃｌｏｆｅｎ）であり、例えばＫｅｒｒら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９８８，９２，９２；及びＣｕｒｔｉｓら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９８８，９２，９７に記載される。一般的に、２−ヒドロキシサクロフェンの１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ−Ｂアンタゴニスト、ＳＣＨ５０，９１１であり、例えばＣａｒｒｕｔｈｅｒｓら，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ８：３０５９−３０６４（１９９８）；Ｂｏｌｓｅｒら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６，２７４，１３９３；Ｈｏｓｆｏｒｄら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６，２７４，１３９９；及びＯｎｇら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３６２，３５に記載される。一般的に、ＳＣＨ５０，９１１の１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡ−Ｃアンタゴニスト、ＴＰＭＰＡであり、例えばＳｃｈｌｉｃｋｅｒら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．２００４，６３（２），９１−７；Ｍｕｒａｔａら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６：２０７３（１９９６）；及びＲａｇｏｚｚｉｎｏら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０：１０２４（１９９６）に記載される。一般的に、ＴＰＭＰＡの１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、プレガバリン［（Ｓ）−（＋）−３−イソブチルガバ］又はガバペンチン［１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸］の如きＧＡＢＡ誘導体である。ガバペンチンは、例えば米国特許第４，０２４，１７５号に記載される。一般的に、ガバペンチンの１日の総投与量は、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、あるいは約４５０ｍｇ〜約２４００ｍｇである。プレガバリンは、例えば６，０２８，２１４、及びＢｕｒｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，５７３１−５７３４に記載される。一般的に、プレガバリンの１日の総投与量は、約５ｍｇ〜約１２００ｍｇ、あるいは約３０ｍｇ〜約８００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、脂溶性ＧＡＢＡアゴニスト、プロガバイド（Ｐｒｏｇａｂｉｄｅ）であり、生体内でＧＡＢＡ、及び／又は生体内で医薬的に活性ＧＡＢＡ誘導体に代謝される。プロガバイドは、例えば米国特許第４，０９４，９９２号、及び同第４，３６１，５８３号に記載される。一般的に、プロガバイドの１日の総投与量は、約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、あるいは約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＴ１阻害剤、チアガビンであり、例えば米国特許第５，０１０，０９０号、及びＡｎｄｅｒｓｅｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１７１６に記載される。一般的に、チアガビンの１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、あるいは約１５ｍｇ〜約５０ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡトランスアミナーゼ阻害剤、バルプロ酸（２−プロピルペンタン酸又はジスプロピル酢酸)であり、例えば米国特許第４，６９９，９２７号、及びＣａｒｒａｚら，Ｔｈｅｒａｐｉｅ，１９６５，２０，４１９に記載される。一般的に、バルプロ酸の１日の総投与量は、約５ｍｇ〜約９００ｍｇ、あるいは約２５ｍｇ〜約７００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、ＧＡＢＡトランスアミナーゼ阻害剤、ビガバトリンであり、例えば米国特許第３，９６０，９２７号に記載される。一般的に、ビガバトリンの１日の総投与量は、約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、あるいは約５００ｍｇ〜約４０００ｍｇである。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、トピラマートであり、例えば米国特許第４，５１３，００６号に記載される。一般的に、トピラマートの１日の総投与量は、約５ｍｇ〜約４００ｍｇ、あるいは約１００ｍｇ〜約３００ｍｇである。
本明細書中に記載のＧＡＢＡ物質は、当該物質の医薬として許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝体、立体異性体、あるいは他のバリアントを含む。他の態様において、ＧＡＢＡ物質は、副作用、毒性、溶解性、及び／又は他の特性を低減するように化学的に改良される。様々な化合物の塩、誘導体、プロドラッグ、及び代謝体は他のバリアントを作製及び投与する方法は、本分野においてよく知られている。
他の態様において、ＧＡＢＡ調節因子は、転写、及び／又は翻訳を阻害するための、標的ＧＡＢＡ受容体の遺伝子に対応する細胞ｍＲＮＡ、及び／又はゲノムＤＮＡと特にハイブリダイズするアンチセンスヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）、あるいは、さもなければＧＡＢＡ活性を調節する分子、あるいは標的タンパク質のｍＲＮＡを特に分裂させるリボザイムである。アンチセンスヌクレオチド、及びリボザイムは、細胞に直接的に、あるいは細胞内に転写されたときに当該ヌクレオチドを産生する発現ベクターを介して間接的にデリバリーされ得る。アンチセンス・オリゴヌクレオチド、及びリボザイムを設計及び投与する方法は、本分野において知られており、例えばＭａｕｔｉｎｏら，Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １３：１０２７−３７（２００２）及びＰａｃｈｏｒｉら，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３９：９６９−７５（２００２）に記載され、その全内容を引用することにより本願明細書中に援用する。本明細書中に記載される方法において有用なアンチセンス組成物の例は、米国特許第６，７８０，４０９号に開示される抗ＧＡＤ組成物を含み、その全内容を引用することにより本願明細書中に援用する。他の態様において、神経発生調節は、少なくとも１つのＧＡＢＡ受容体調節因子、及び少なくとも１つのＧＡＢＡ転写／翻訳調節因子の組み合わせを投与することにより達成される。
キラル中心を含む本願明細書中に記載される化合物は、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を含む組成物、並びに各々、実質的に他のエナンチオマーが遊離している、各エナンチオマーを含む組成物を含む、化合物の全ての可能な立体異性体を含む。それ故、例えば、Ｒエナンチオマーが実質的に遊離しているＳエナンチオマー、あるいはＳエナンチオマーが実質的に遊離しているＲエナンチオマーを含む組成物が、本明細書中において企図される。もしそういわれる化合物が複数のキラル中心を含むならば、本発明の範囲は、ジアステレオマーの様々な比率の混合物を含む組成物、並びに１又は複数の他のジアステレオマーが実質的に遊離である１又は複数のジアステレオマーを含む組成物も含む。「実質的に遊離であること」により、前記組成物が２５％、１５％、１０％、８％、５％、３％又は１％未満のより重要でないエナンチオマー又はジアステレオマーを含むことを意味する。様々な立体異性体を合成、単離、作製、及び投与するための方法は、本分野において知られている。
好ましい態様において、１又は複数の他の立体異性体から実質的に遊離である１又は複数の立体異性体を含む組成物は、より重要ではない立体異性体をより多い比率で含む組成物と比べて、強化された親和性、潜在性、選択性、及び／又は治療有効性を提供する。例えば、バクロフェンのＲ−（−）−エナンチオマーは、ＧＡＢＡ−Ｂ受容体に対して、Ｓ−（＋）−エナンチオマーの約１００倍の活性である。立体選択的活性を有するさらなるＧＡＢＡ調節因子、及び特定の立体異性体を分離、並びに／あるいは合成するための方法は、本分野において知られており、例えばＺｈｕら，Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ｂ Ａｎａｌｙｔ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｍｅｄ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，７８５（２）：２７７−８３（２００３），Ａｎｓａｒら，Ｔｈｅｒａｐｉｅ，５４（５）：６５１−８（１９９９)，Ｋａｒｌａら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，４２（１１）：２０５３−９（１９９２），Ｃａｓｔｅｌｌｉら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４６（１−３）：１−５（２００２），及びＤｏｙｌｅら，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１４（２−３）：１６９−７２（２００２）に記載される。
本明細書中に記載される通り、ＧＡＢＡ物質は、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて動物又はヒト対象に投与され、神経発生をもたらす。それ故、組み合わせは、開示の疾患、障害又は症状を治療するために使用され得る。
他の態様において、組み合わせは、他の神経発生調節剤と共に投与されるＧＡＢＡ調節因子のものであり、当該他の神経発生調節剤は、例えば、他のＧＡＢＡ受容体調節因子（例えば、本明細書中に記載の化合物）；報告されているムスカリン性作用薬（例えば、サブコメリン又は本明細書中に記載の他の化合物）、報告されているヒストン脱アセチル化酵素調節因子｛例えば、バルプロ酸、ＭＳ−２７５、アビシジン（ａｐｉｃｉｄｉｎ）又は本明細書中に記載される他の化合物｝、報告されているシグマ受容体調節因子（例えば、ＤＴＧ、ペンタゾシン、ＳＰＤ−４７３又は本明細書中に記載された他の化合物）、報告されている増殖因子（例えば、ＬＩＦ、ＥＧＦ、ＦＧＦ、ｂＦＧＦ又はＶＥＧＦ）、報告されているＧＳＫ３−ベータ調節因子（例えば、ＴＤＺＤ−８又は本明細書中に記載の他の化合物）、報告されているステロイド・アンタゴニスト又は部分的アゴニスト｛例えば、タモキシフェン、センクロマン（ｃｅｎｃｈｒｏｍａｎ）、クロミフェン、ドロロキシフェン又はラロキシフェン｝、報告されているホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、イブジラスト又は本明細書中に記載の他の化合物）、及び／又は報告されているＮＭＤＡアゴニスト｛例えば、ＤＴＧ、（＋)−ペンタゾシン、ＤＨＥＡ、Ｌｕ２８−１７９、ＢＤ１００８、セルトラリン又はクロルジリン（ｃｌｏｒｇｙｌｉｎｅ）｝である。
非制限的な例として、本発明の組み合わせは、カプトプリル、リバビリン、アトルバスタチン、及びナルトレキソンのいずれか１又は複数と一緒のバクロフェンを含む。
他の態様において、さらなる神経発生調節剤は、場合により前記ＧＡＢＡ調節因子よりも優れた度合いで、増殖、分化、転移、及び／又は生存の如き神経発生の１又は複数の態様を調節する。他の態様において、神経細胞系に沿って神経幹細胞の分化を促進するＧＡＢＡ調節因子は、神経幹細胞、及び／又は前駆細胞の増殖、転移、生存を促進する１又は複数の化合物との組み合わせで投与される。
他の態様において、前記ＧＡＢＡ調節因子は、その調節因子の潜在性（ＩＣ５０）、親和性（Ｋｄ）、及び／又は効果を促進する形で標的ＧＡＢＡ受容体に結合及び／又は当該受容体を修正するために、内因性の物質に結合、及び／又はその物質を修正、あるいは刺激する他の物質との組み合わせで投与される。
様々なＣＮＳ障害の治療におけるＧＡＢＡ調節因子の有効性を評価するための動物モデルは、本分野において知られている｛例えば、「尾懸垂試験」（Ｓｔｅｒｕら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，８５，ｐＨ．３６７（１９８５)，「行動絶望」試験｛Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４７，ｐＨ．３７９（１９７８)｝、「高架十字迷路」｛Ｄｕｎｎら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，８４５：１４−２０（１９９９）｝、モリス水迷路（ＭｃＮａｍａｒａ及びＳｋｅｌｔｏｎ，Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９３，２１，１０１−１０８）、及びポルソルト試験｛うつ病及び／又は不安神経症のためのＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５７，ｐ．４３１（１９７９）｝。
生体内、及び試験管内での神経発生の本質、及び／又は度合いを評価するための方法、神経発生の本質、及び／又は度合いを検出するための方法、神経発生調節剤を同定するための方法、神経幹細胞を単離及び培養するための方法、並びに移植又は他の目的のために神経幹細胞を作製するための方法は、例えば、米国仮特許出願第６０／６９７，９０５号、並びに米国特許出願公開２００５／０００９７４２号、及び同第２００５／０００９８４７号、同第２００５／００３２７０２号、同第２００５／００３１５３８号、同第２００５／０００４０４６号、同第２００４／０２５４１５２号、同第２００４／０２２９２９１号、及び同第２００４／０１８５４２９号に開示され、その全内容を引用により本願明細書中に援用する。
ＧＡＢＡ物質、あるいは組み合わせのさらなる物質の選択は、本願明細書中に記載され当業者に知られるありきたりの方法によって、神経発生、及びそれらの標的選択性に関してそれらの潜在性を評価することにより容易に決定され得る。当該物質は、次いで、知られている標準薬理技術の使用により、それらの毒性（もしあれば）、薬物動態（例えば、吸収、代謝、分散、及び分解／排出）について評価され得る。
本発明の態様は、薬用量で、効能があり、選択性があり、そして毒性の許容レベルを有する又は著しい毒作用のない物質の使用を含む。さらなる選択は、経口投与後の前記物質の生物学的利用能を根拠に実施され得る。
配合、及び用量
本発明の他の態様において、ＧＡＢＡ物質は、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含む組成物の形態である。本明細書中に使用されるように、「医薬として許容される賦形剤」は、医薬適用に好適なものとして、本分野において知られるいずれかの賦形剤を含む。好適な医薬賦形剤、及び製剤は、本分野において知られ、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１９版）｛Ｇｅｎａｒｒｏ，ｅｄ．（１９９５）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ｝に記載される。好ましくは、医薬としての担体は、ＧＡＢＡ物質の、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおける投与の所望の様式を基に選択される。医薬として許容される担体は、例えば、崩壊剤、結合剤、滑剤、流動促進剤、皮膚軟化剤、保湿剤、増粘剤、シリコーン、香料添加剤、及び水を含み得る。
ＧＡＢＡ物質は、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおいて、賦形剤と共に組み入れられ、摂取可能な錠剤、口腔錠剤、トローチ剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、水形態又は医薬分野において知られる他の形態で投与される。医薬組成物は、持続放出形態でも配合され得る。持続放出組成物、腸溶性コーティングなどは、本分野においてよく知られる。あるいは、当該組成物は、速放製剤となり得る。
ＧＡＢＡ物質、あるいは１又は複数の他の神経剤との組み合わせの量は、例えば細胞が分化するように活性化し又は導くことにより、神経発生のための神経系細胞の数を促進し又は感作させる量となり得る。神経発生のための増強又は感作の度合いは、本明細書中に記載される神経分化アッセイを非制限的に含むいずれかの適切な神経細胞発生アッセイの使用により決定され得る。他の態様において、ＧＡＢＡ物質、あるいは１又は複数の他の神経剤との組み合わせの量は、その量が試験管内で検出可能な神経細胞増殖を作製しないが神経発生を作製する組み合わせ中の１つの物質の最高値、あるいはその組み合わせが使用されたときに試験管内で神経発生を推進する際の有効性における測定可能なシフトに基づく。
本明細書中に記載のように、記載された方法におけるＧＡＢＡ物質、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせの有効量は、記載された通りに使用されたとき、当該組み合わせのないときと比較したときに、治療の標的とされる対象の神経発生を刺激又は増大させるのに十分量である。ＧＡＢＡ物質のみ又は組み合わせの有効量は、多くの因子に基づき変化し得、その因子は、活性化合物の活性、対象の生理学的特性、治療される症状の性質、並びに投与の経路、及び／又は方法を非制限的に含む。特定の化合物の一般的な用量範囲が本明細書、並びにＣＮＳ疾患及び症状の動物モデルに基づく引用文献に提供される。動物用量のヒト用量当量を決定するための様々な換算係数、式、及び方法が本分野において知られ、例えばＦｒｅｉｒｅｉｃｈら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｒｅｐｔｓ ５０（４）：２１９（１９６６），Ｍｏｎｒｏら，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２３：１８７−９８（１９９５），Ｂｏｘｅｎｂａｕｍ及びＤｉｌｅａ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：９５７−９６６（１９９５）、並びにＶｏｉｓｉｎら，Ｒｅｇ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２（２）：１０７−１１６（１９９０）に記載され、その全内容を引用により本願明細書中に援用する。
本発明の方法は、約０．００１ｎｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量域におけるＧＡＢＡ物質の、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせての投与を、通常、含む。他の非制限的な用量は、約０．００１〜０．０１ｎｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜０．１ｎｇ／ｋｇ／日、約０．１〜約１ｎｇ／ｋｇ／日、約１〜約１０ｎｇ／ｋｇ／日、約１０〜約１００ｎｇ／ｋｇ／日、約１００ｎｇ／ｋｇ／日〜約１μｇ／ｋｇ／日、約１〜約２μｇ／ｋｇ／日、約２μｇ／ｋｇ／日〜約０．０２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０２〜約０．２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、約２〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは約２０〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日を含む。
しかしながら、当業者により理解されるように、特定の症状を治療するために使用されるＧＡＢＡの、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおける正確な用量は、広範な因子により実際には変化するだろう。従って、本明細書中に提供される用量基準は、実際の用量に制限せずに、むしろ個々の患者に対する用量の経験的決定において有用な用量を選択する際の本分野における通常の実践者にとっての基準を提供する。有利なことに、本発明の方法は、副作用の低減、投与量レベル、投与頻度、治療時間、安全性、許容性、及び／又は他の因子を伴う１又は複数の症状の治療を可能とする。その際、ＧＡＢＡ受容体活性を調節するためのＧＡＢＡ物質の好適な用量は、当業者に知られており、本発明は、既知の用量の約７５％、約５０％、約３３％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約２．５％、約１％、約０．５％、約０．２５％、約０．２％、約０．１％、約０．０５％、約０．０２５％、約０．０２％、約０．０１％又はそれ未満の使用を含む。
他の態様において、有効な神経発生を調節する量は、ＧＡＢＡ物質の活性についてのＩＣ５０又はそれ超で特定の投与形態を使用して標的組織内の濃度に達する量である。他の態様において、前記ＧＡＢＡ物質は、ＩＣ５０濃度の約１、１．５、２、２．５、５、１０、２０倍又はそれ超倍のピーク濃度を与える形態及び用量で投与される。様々なＧＡＢＡ物質のＩＣ５０値及び生物学的利用データが本分野において知られ、例えば本明細書中に引用された文献において記載される。
さらなる態様において、有効な神経発生を調節する量は、毒性のほとんどない又は全くないＥＤ５０（対象の５０％において薬理的に有効な用量）を含む血中濃度の範囲内にある用量である。
ある態様において、有効な神経発生を調節する量は、ＧＡＢＡ物質の活性についてのＩＣ５０又はＥＣ５０、あるいはそれ超で特定の投与形態を使用して標的組織内の濃度に達する量である。さまざまな態様において、ＧＡＢＡ物質は、神経発生の調節のためのＩＣ５０又はＥＣ５０濃度の約１、１．５、２、２．５、５、１０、２０倍又はそれ超倍のピーク濃度を与える形態及び用量で投与される。他の態様において、神経発生の調節のためのＩＣ５０又はＥＣ５０濃度は、ＧＡＢＡ物質の活性のためのＩＣ５０濃度よりも実質上低く、既知の治療と比較してより低い用量レベル、投与頻度、及び／又は治療時間で神経発生を調節するのが有効である症状の治療を可能とする。前記神経発生の調節のためのＩＣ５０又はＥＣ５０値は、２００５年７月８日に出願されたＢａｒｌｏｗらの米国仮出願第６０/６９７，９０５号に記載の方法（引用によりその全内容を本願明細書中に援用する）、あるいは本分野において知られる他の方法を使用して決定され得る。
他の態様において、神経発生の調節のためのＩＣ５０又はＥＣ５０濃度は、他のキナーゼ、受容体又はシグナル伝達分子の如き、非ＧＡＢＡ受容体標的でのＧＡＢＡ物質の活性のためのＩＣ５０又はＥＣ５０濃度よりも実質上低い。様々なキナーゼ、及び他の分子でのＧＡＢＡ物質についてのＩＣ５０又はＥＣ５０値は、本分野において知られており、確立された方法により用意に測定され得る。
他の態様において、生体内で使用されるＧＡＢＡ物質の量は、対象の最大耐量の約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１８％、約１６％、約１４％、約１２％、約１０％、約８％、約６％、約４％、約２％、約１％、又はそれ未満となり得、当該ＧＡＢＡ物質との組み合わせで１又は複数の他の神経剤を使用する場合を含む。このことは、例えばヒトにおいて、臨床使用又は試験における各ＧＡＢＡ物質について容易に測定される。
あるいは、ＧＡＢＡ物質の、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおける量は、上記のように、試験管内で検出可能な神経発生に基づき、治療される対象における改善を産生するのに効果的なように選択される量となり得る。他の態様において、既知のＧＡＢＡ物質の場合のように、前記量は、対象への前記物質の投与に伴い見られる臨床的副作用を最小化するものである。生体内で使用される物質の量は、対象の許容可能な副作用に関して最大耐量の約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１８％、約１６％、約１４％、約１２％、約１０％、約８％、約６％、約４％、約２％、約１％、又はそれ未満となり得る。このことは、例えばヒトにおいて、各ＧＡＢＡ物質又は他の物質、並びに臨床使用又は試験におけるもののについて容易に測定される。
他の態様において、本発明のＧＡＢＡ物質との組み合わせにおけるさらなる神経性の感作物質の量は、ＧＡＢＡ物質との組み合わせで使用したときに、神経発生に関連する反応についての動物（又はヒトではない）モデルを含む試験管内で検出可能な神経発生を産生しないが、神経発生、あるいは前記試験管内アッセイで神経発生を促進する際の有効性の測定可能なシフトを産生する、最も多い量である。他の態様は、試験管内アッセイにおける神経発生の最高レベルを産生する量において見られる神経発生の約１％、約２％、約４％、約６％、約８％、約１０％、約１２％、約１４％、約１６％、約１８％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、又はそれ超を産生する量を含む。
本明細書に記載されるように、ＧＡＢＡ物質の、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせの量は、場合によりアストロジェネシス（ａｓｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ）の低減された又は最小化された量を伴って、神経発生を効果的に産生するいずれかとなり得る。他の態様において、前記量は、所望の又は最小レベルの検出可能な神経発生又は有利な効果を産生するに必要な最低量となり得る。当然ながら、単独の、あるいは本明細書中に開示された組み合わせにおける投与されたＧＡＢＡ物質は、医薬組成物の形態となり得る。
他の態様において、効果的な、ＧＡＢＡ物質の組み合わせの神経発生調整量は、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおいて、投与の特定形式を使用して、標的分子又は生理学的過程の活性についてのＩＣ５０又はＥＣ５０で、あるいはそれ超で、標的組織中の濃度を達成するＧＡＢＡ物質の量（又は組み合わせ中の各物質の量）である。他の場合、ＧＡＢＡ物質は、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて、そのようなやり方で、かつ当該ＧＡＢＡ物質（又は前記組み合わせ中の各物質）のＩＣ５０又はＥＣ５０濃度の約１、約１．５、約２、約２．５、約５、約１０、約２０倍又はそれ超倍のピーク濃度を与える用量で投与される。
ＧＡＢＡ物質又は本明細書中に記載の他の物質のＩＣ５０及びＥＣ５０値、並びに生物学的利用能データは、本分野において知られ、例えば本明細書中に引用された文献中に記載され、あるいは確立された方法を使用して容易に測定され得る。さらに、ＣＮＳにおける血しょう及び細胞外液における遊離化合物の濃度、並びに薬物速度論的特性を測定する方法は、本分野において知られており、例えばｄｅ Ｌａｎｇｅら，ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ，７（３）：５３２−５４３（２００５）に記載される。他の態様において、本明細書中に記載のＧＡＢＡ物質は、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて、組み合わせ又は併用される別個の物質として、少なくとも約１日１回又は約１日２回、あるいは１日３回又はそれ超の頻度で、少なくとも約３日、約５日、約７日、約１０日、約１４日、約２１日又は約４週間又は約２ヶ月間又は４ヶ月間又は６ヶ月間又は８ヶ月間又は約１０ヶ月間又は約１年間又は約２年間又は約４年間又は約６年間又はそれ超の継続期間、投与される。
他の態様において、効果的な、神経発生調整量は、毒性のほとんどない又は全くないＥＤ５０（対象の５０％における薬理学的有効量）を含む、着目の器官、組織、細胞、及び／又は他の領域におけるＧＡＢＡ物質（又は組み合わせ中の各物質）の濃度を産生する用量である。神経発生の調整のためのＩＣ５０及びＥＣ５０値は、２００５年７月８日に出願されたＢａｒｌｏｗらによる米国仮出願番号６０／６９７，９０５号に記載された方法又は本分野において知られる方法を使用して決定され得る、ここで前記米国仮出願の全内容を引用により本願明細書中に援用する。他の態様において、神経発生の調整のためのＩＣ５０及びＥＣ５０濃度は、非標的分子、及び／又は生理学的過程でのＧＡＢＡ物質及び／又は他の物質の活性のためのＩＣ５０及びＥＣ５０濃度よりも実質的に低い。
他の態様において、１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおけるＧＡＢＡ物質の適用は、存在する治療と比較して実質的により少ない及び／又はより重篤でない副作用を伴った有効な治療を可能とする。他の態様において、ＧＡＢＡ物質及び１又は複数のさらなる神経剤との併用療法は、当該組み合わせが、各々を投与したとき又は他の治療と比較したときの必要量以下となるだろう用量で投与することを可能とする。他の場合、本発明の方法は、例えば用量を制限する副作用、毒性、及び／又は他の要因（例えば、吐き気、及び嘔吐、下痢、鎮静剤の使用、視覚障害、並びに血行の及び心臓の副作用を含むＧＡＢＡ調節因子に関連する副作用）に起因して、知られた方法を使用する同じ又は似た化合物での治療がその症状のために効果的ではない、特定の症状の治療を可能とする。
他の態様において、物質の組み合わせにおける物質は、多量により生じるものよりも少ない及び／又はより重篤度の低い副作用をもたらす量において存在し得る。それ故、神経剤の組み合わされた効果は、全体的により少ない及び／又はより重篤度の低い副作用を示しつつ、所望の神経性活性を提供するだろう。量及び／又は重篤度において低減され得る副作用の非制限的な例は、発汗、下痢、フラッシング、低血圧、徐脈、気管支収縮、膀胱収縮、吐き気、嘔吐、パーキンソニズム、及び増大された死亡危険を非制限的に含む。さらなる態様において、本発明の方法は、例えば用量を制限する副作用、毒性、及び／又は他の要因に起因して、知られた方法を使用する同じ又は似た化合物での治療がその症状のために効果的ではない、特定の症状の治療を可能とする。
投与経路
本明細書中に記載の通り、本発明の方法は、細胞をＧＡＢＡ物質と、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて接触させること、あるいはかかる物質又は組み合わせを対象に投与し神経発生をもたらすことを含む。他の態様は、１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおいて、アベカルニル、バクロフェン、ジアゼパム、エスゾピクロン、ゾルピデム又はチアガビンの如き１つのＧＡＢＡ物質の使用を含む。他の態様において、上記物質の複数の組み合わせは、１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおいて使用される。
他の態様において、本明細書中に記載の治療方法は、治療標的の症状を治療するのに十分な時間、及び十分な濃度で、ＧＡＢＡ物質を、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて哺乳類に投与するステップを含む。本発明の方法は、神経退化、神経損傷、及び／又は神経脱髄に関連する障害を有するか又はそれに発達しそうな個人に適用され得る。
所望の臨床結果に依存して、本発明の物質又は医薬組成物は、所望の効果を達成するために好適ないずれかの手段により投与される。様々なデリバリー方法が本分野において知られており、対象、あるいは着目の組織中のＮＳＣ又は前駆細胞に物質をデリバリーするために使用され得る。当該デリバリー方法は、いくつかの要因の中で、例えば着目の組織、化合物の性質（例えば、その安定性、及び血液脳関門を通過する能力）、及び試験又は治療の継続時間の如き要因に依存するだろう。例えば、浸透圧ミニポンプは、側脳室の如き神経形成領域中に移植され得る。あるいは、化合物は、脳又は脊柱の脳脊髄液、あるいは眼への直接注入により投与され得る。化合物は、（例えば静脈又は皮下注射、あるいは経口デリバリーにより）周辺にも投与され、その後血液脳関門を通過し得る。
他の態様において、本発明の物質又は医薬組成物は、側脳室の脳室下帯（ＳＶＺ）、及び／又は海馬の歯状回に接触することを可能とするように投与される。歯状回又は脳室下帯の如き神経形成領域へのＧＡＢＡ物質（場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおける）のデリバリー又は標的化は、同じ又は似たような化合物を用いる投与を含む既知の方法と比較して、効果を強化し、副作用を低減し得る。投与経路の例は、静脈、皮内、皮下の如き非経口、経口（例えば吸入）、経皮的（局所的）、経粘膜的、及び直腸投与を含む。鼻内投与は、通常、鼻粘膜、気管、及び細気管支への組成物のデリバリーのためのエアロゾル懸濁液の吸入を非制限的に含む。
他の態様において、ＧＡＢＡの組み合わせは、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおいて、血液脳関門を通過するか回避するかのいずれかとなるように投与される。因子が血液脳関門通過することを可能とする方法は、本分野において知られており、因子の大きさを最小化すること、通過を促進する疎水性因子を提供すること、そして血液脳関門を通過する実質的な浸透性を有する担体分子との結合を含む。他の態様において、物質のみ又は物質の組み合わせは、ポンプ装置と連結するカテーテルを移植する外科手術により投与され得る。当該ポンプ装置は、移植又は生体外（ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒａｌｌｙ）に配置もされ得る。ＧＡＢＡ物質、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせの投与は、間欠脈中に実施され得又は持続注入として実施され得る。脳の離散的領域への注入のための装置は、本分野において知られている。他の態様において、前記組み合わせは、例えば注入により、脳の脳室、黒質、線条体、青斑（ｌｏｃｕｓ ｃｅｒｕｌｅｏｕｓ）、マイネルト基底核、大脳脚橋核、大脳皮質、及び／又は脊髄に局所的に投与される。ＣＮＳ及びＰＮＳの疾患及び症状の治療のための治療用物質を含む、治療用物質をデリバリーするための方法、組成物、及び装置は、本分野において知られている。
他の態様において、組み合わせ中のＧＡＢＡ物質、及び／又は他の物質は、腸上皮の通過を促進するために改善される。例えば、他の態様において、ＧＡＢＡ物質又は他の物質は、腸上皮を横断し活性的に輸送され、体循環及び／又はＣＮＳにおいて活性物質に代謝されるプロドラッグである。
他の態様において、組み合わせのＧＡＢＡ物質及び／又は他の物質は、標的ドメインに結合しキメラ治療物質を形成し、ここで当該標的ドメインは（上記のように）血液関門の通過を促進し、及び／又はＣＮＳ中で１又は複数の分子標的に結合する。他の態様において、前記標的ドメインは、着目の組織、器官、及び／又は細胞上で又はそれに近接して特異的に発現又は示される標的に結合する。他の場合において、前記標的は、歯状回、及び／又はＳＶＺの如き脳の神経形成領域において選択的に分散される。例えば、他の態様において、組み合わせのＧＡＢＡ物質及び／又は他の物質は、血液脳関門を横切って容易に輸送されＣＮＳの細胞に運ばれる脂肪酸ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）と結合又は錯体を形成する。
典型的態様
本発明は、うつ病、並びに他の神経系疾患及び症状を治療するための方法を含む。他の態様において、方法は、ＧＡＢＡ物質、及び抗うつ剤として報告されている１又は複数の物質の組み合わせの使用を含む。それ故、方法は、ＧＡＢＡ物質、及び当業者に知られるような報告されている抗うつ剤の１又は複数による治療を含む。かかる物質の非制限的な例は、フルオキセチン｛Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）；例えば米国特許第４，３１４，０８１号及び同第４，１９４，００９号に記載される｝、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ；例えば米国特許第４，１３６，１９３号に記載される）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ；例えば米国特許第４，１３６，１９３号に記載される）、フルボキサミン（例えば米国特許第４，０８５，２２５に記載される）、マレイン酸フルボキサミン（ＣＡＳ ＲＮ：６１７１８-８２-９）、及びＬｕｖｏｘ（登録商標）、パロキセチン｛Ｐａｘｉｌ（登録商標）；例えば米国特許第３，９１２，７４３号、及び同第４，００７，１９６号に記載される｝又はセルトラリン｛Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）；例えば米国特許第４，５３６，５１８号に記載される｝又はアラプロクレートの如きＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）；ネファゾドン化合物｛Ｓｅｒｏｚｏｎｅ（登録商標）；例えば米国特許第４，３３８，３１７号に記載される｝を含む。当業者により理解されるだろうが、これらの物質の効果は、セロトニンの効果により示される。
かかる物質のさらなる非制限的な例は、レボキセチン｛Ｅｄｒｏｎａｘ（登録商標）｝、アトモキセチン｛Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（登録商標）｝、ミルナシプラン（米国特許第４，４７８，８３６号に記載される）、シブトラミン又はその第１級アミン代謝産物（ＢＴＳ ５４ ５０５）、アモキサピン、あるいはマプロチリンの如き、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）；ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ；例えば米国特許第４，７６１，５０１に記載される）、及びその報告される代謝産物であるデスベンラファキシン、あるいはデュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ；例えば米国特許第４，９５６，３８８に記載される）の如き選択的セロトニン＆ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）；セロトニン、ノルアドレナリン、及びドーパミンの「３種取り込み阻害剤」であって、例えば、ＤＯＶ１０２，６７７（Ｐｏｐｉｋら，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ”Ｔｒｉｐｌｅ” Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ Ｕｐｔａｋｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＤＯＶ１０２，６７７．」Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００６ Ａｐｒ ２５；Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔを参照のこと）、ＤＯＶ２１６，３０３｛Ｂｅｅｒら，「ＤＯＶ２１６，３０３，ａ ”ｔｒｉｐｌｅ” ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ．」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４４４(１２)：１３６０−７を参照のこと｝、ＤＯＶ２１，９４７｛（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ−（３．１．０）ヘキサン塩酸塩、Ｓｋｏｌｎｉｃｋら，「Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−ｌｉｋｅ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ＤＯＶ２１，９４７：ａ ”ｔｒｉｐｌｅ” ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．」Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３ ４６１（２−３）：９９−１０４を参照のこと｝、ＮＳ−２３３０又はテソフェンシン（ＣＡＳ ＲＮ４０２８５６−４２−２）、あるいはＮＳ２３５９（ＣＡＳ ＲＮ８４３６６０−５４−８）；並びにデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、及びＤＨＥＡサルフェイト（ＤＨＥＡＳ）、ＣＰ−１２２，７２１（ＣＡＳ ＲＮ１４５７４２−２８−５）の如き物質を含む。
かかる物質のさらなる非制限的な例は、クロミプラミン、ドスレピン又はドチエピン、ロフェプラミン（例えば４，１７２，０７４に記載される）、トリミプラミン、プロトリプチリン、アミトリプチリン、デシプラミン（例えば米国特許第３，４５４，５５４号に記載される）、ドキセピン、イミプラミン又はノルトリプチリンの如き三環式化合物；デキストロアンフェタミン、及びメチルフェニデートの如き精神刺激薬；セレジリン｛Ｅｍｓａｍ（登録商標）｝の如きＭＡＯ阻害剤；Ｃｏｒｔｅｘ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＣＸ５１６（又はＡｍｐａｌｅｘ，ＣＡＳ ＲＮ：１５４２３５−８３−３）、ＣＸ５４６｛又は１−(１，４−ベンゾジオキサン−６−イルカルボニル）ピペリジン｝、及びＣＸ６１４（ＣＡＳ ＲＮ１９１７４４−１３−５）の如きアンパカイン；ＳＳＲ１４９４１５｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−[５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル]−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピロリジンカルボキシアミド｝、[１−（ベータ−メルカプト−ベータ，ベータ−シクロペンタメチレンプロピオン酸）、２−Ｏ−エチルチロシン，４−バリン］アルギニンバソプレシン（ｄ（ＣＨ２）５［Ｔｙｒ（Ｅｔ２）］ＶＡＶＰ（ＷＫ１−１)、９−デスグリシン［１−（ベータ−メルカプト−ベータ，ベータ−シクロペンタメチレンプロピオン酸），２−Ｏ−エチルチロシン，４−バリン］アルギニンバソプレシン ｄｅｓＧｌｙ９ｄ（ＣＨ２）５［Ｔｙｒ（Ｅｔ２）］−ＶＡＶＰ（ＷＫ３−６）、又は９−デスグリシン［１−（ベータ−メルカプト−ベータ，ベータ−シクロペンタメチレンプロピオン酸），２−Ｄ−（Ｏ−エチル）チロシン，４−バリン］アルギニンバソプレシン ｄｅｓＧｌｙ９ｄ（ＣＨ２）５［Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ２）］ＶＡＶＰ（ＡＯ３−２１）の如きＶ１ｂアンタゴニスト；ＣＰ−１５４，５２６｛Ｓｃｈｕｌｚら，「ＣＰ−１５４，５２６：ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１９９６ ９３（１９）：１０４７７−８２に記載される構造｝、ＮＢＩ３０７７５｛Ｒ１２１９１９又は２，５−ジメチル−３−（６−ジメチル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−ジプロピルアミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとしても知られる｝、アストレシン（ＣＡＳ ＲＮ１７０８０９−５１−５）又はＢｏｎｋら，「Ｎｏｖｅｌ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ（ＣＲＦ）」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６７：３０１７−３０２４（２０００）に記載されるその光活性可能な類似体、又はＡＡＧ５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓからのもの）の如きコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）Ｒアンタゴニスト；３，５−ジメトキシ−Ｎ−（１−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド又は（Ｒ）−３，５−ジメトキシ−Ｎ−（１−（ナフタレン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−イル）ベンズアミド｛Ｋｉｍら，「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ４−ａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｓ ａｎｄ ３−ａｍｉｎｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔ ＭＣＨ−Ｒ１ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ」 Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２００６ Ｊｕｌ ２９；両方とも[印刷前電子出版]を参照のこと｝、あるいは米国特許第７，０４５，６３６号又は刊行された米国特許出願第２００５／０１７１０９８号に開示されるいずれかのＭＣＨアンタゴニストの如きメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニストを含む。
かかる物質のさらなる非制限的な例は、ミルタザピン（例えば米国特許第４，０６２，８４８号に記載；ＣＡＳ ＲＮ６１３３７−６７−５を参照；Ｒｅｍｅｒｏｎ又はＣＡＳ ＲＮ８５６５０−５２−８としても知られる）、ミアンセリン（例えば、米国特許第３，５３４，０４１号に記載される）、あるいはセチプチリンの如き四環性化合物を含む。
かかる物質のさらなる非制限的な例は、アゴメラチン（ＣＡＳ ＲＮ１３８１１２−７６−２)、ピンドロール（ＣＡＳ ＲＮ１３５２３−８６−９）、アンタラルミン（ａｎｔａｌａｒｍｉｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１５７２８４−９６−３）、ミフェプリストン（ＣＡＳ ＲＮ８４３７１−６５−３）、ネミフィチド（ｎｅｍｉｆｉｔｉｄｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１７３２４０−１５−８）又はネミフィチドジトリフルテート（ｎｅｍｉｆｉｔｉｄｅ ｄｉｔｒｉｆｌｕｔａｔｅ）（ＣＡＳ ＲＮ２０４９９２−０９−６）、ＹＫＰ−１０Ａ又はＲ２２８０６０（ＣＡＳ ＲＮ５６１０６９−２３−６）、トラゾドン（ＣＡＳ ＲＮ１９７９４−９３−５）、ブプロピオン（ＣＡＳ ＲＮ３４８４１−３９−９又は３４９１１−５５−２）又はブプロピオン塩酸塩（又はＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ，ＣＡＳ ＲＮ３１６７７−９３−７）、及びその報告されている代謝体ラダファキシン（ｒａｄａｆａｘｉｎｅ）(ＣＡＳ ＲＮ１９２３７４−１４−４)、ＮＳ２３５９（ＣＡＳ ＲＮ８４３６６０−５４−８）、Ｏｒｇ３４５１７（ＣＡＳ ＲＮ１８９０３５−０７−２)、Ｏｒｇ３４８５０（ＣＡＳ ＲＮ１６２６０７−８４−３)、ヴィラゾドン（ｖｉｌａｚｏｄｏｎｅ）(ＣＡＳ ＲＮ１６３５２１−１２−８)、ＣＰ−１２２，７２１（ＣＡＳ ＲＮ１４５７４２−２８−５）、ゲピロン（ＣＡＳ ＲＮ８３９２８−７６−１）、ＳＲ５８６１１｛Ｍｉｚｕｎｏら，「Ｔｈｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｔａ(３)−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｃａｕｓｅｓ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ １ ａｎｄ ２ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ Ｇ（Ｓ）−ｂｕｔ ｎｏｔ Ｇ（ｉ）−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ pａｔｈｗａｙ ｉｎ ３Ｔ３−Ｌ１ ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ」Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００ ４０４（１−２）：６３−８を参照のこと｝、サレデュータント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）又はＳＲ４８９６８（ＣＡＳ ＲＮ１４２００１−６３−６）、ＰＲＸ−０００２３（Ｎ−｛３−［４−（４−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノブチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド｛Ｂｅｃｋｅｒら，「Ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ ３Ｄ ｍｏｄｅｌ−ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ，ｐｏｔｅｎｔ，ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｍｉｄｏｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ ５−ＨＴ１Ａ ａｇｏｎｉｓｔ（ＰＲＸ−０００２３）ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」 Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００６ ４９（１１）：３１１６−３５を参照のこと｝、ヴェスチピタント（Ｖｅｓｔｉｐｉｔａｎｔ）（又はＧＷ５９７５９９，ＣＡＳ ＲＮ３３４４７６−４６−９）、ＯＰＣ−１４５２３又はＶＰＩ−０１３｛Ｂｅｒｍａｃｋら，「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ＯＰＣ−１４５２３［１−［３−［４−（３−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ］ｐｒｏｐｙｌ］−５−ｍｅｔｈｏｘｙ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅｍｏｎｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ］ ａ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｓｉｇｍａ ａｎｄ ５−ＨＴ１Ａ ｌｉｇａｎｄ：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｄｏｒｓａｌ ｒａｐｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ．」Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００４ ３１０（２）：５７８−８３を参照のこと｝、カソピタント（Ｃａｓｏｐｉｔａｎｔ）又はＧＷ６７９７６９（ＣＡＳ ＲＮ８５２３９３−１４−７）、エルザソナン（Ｅｌｚａｓｏｎａｎ）又はＣＰ−４４８，１８７（ＣＡＳ ＲＮ３６１３４３−１９−３）、ＧＷ８２３２９６（刊行された米国特許出願ＵＳ２００５／０１１９２４８）、デルセミン（Ｄｅｌｕｃｅｍｉｎｅ）又はＮＰＳ１５０６（ＣＡＳ ＲＮ１８６４９５−４９−８）、あるいはオシナプロン（Ｏｃｉｎａｐｌｏｎ）（ＣＡＳ ＲＮ９６６０４−２１−６）を含む。
また、かかる物質の非制限的な例は、Ｃｏｒｔｅｘ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＣＸ７１７、Ｆａｂｒｅ−Ｋｒａｍｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．のＴＧＢＡＯｌＡＤ（セロトニン再取り込み阻害剤、５−ＨＴ２アゴニスト、５−ＨＴ１Ａアゴニスト、及び５−ＨＴ１Ｄアゴニスト）、ＯｒｇａｎｏｎからのＯＲＧ４４２０｛ＮａＳＳＡ（ノルアドレナリン／特異的セロトニン抗うつ剤）｝、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−３１６，３１１（ＣＲＦ１アンタゴニスト）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂのＢＭＳ−５６２０８６（ＣＲＦ１アンタゴニスト）、Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＧＷ８７６００８（ＣＲＦ１アンタゴニスト）、Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄのＯＮＯ−２３３３Ｍｓ（ＣＲＦ１アンタゴニスト）、Ｊａｎｓｓｅｎ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）及びＴａｉｓｈｏのＪＮＪ−１９５６７４７０又はＴＳ−０４１（ＣＲＦ１アンタゴニスト）、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓのＳＳＲ１２５５４３又はＳＳＲ１２６３７４（ＣＲＦ１アンタゴニスト）、Ｌｕ ＡＡ２１００４及びＬｕ ＡＡ２４５３０（両方とも、Ｈ．Ｌｕｎｄｂｅｃｋ Ａ／Ｓから）、Ｓｅｐｒａｃｏｒ ＩｎｃのＳＥＰ−２２５２８９、Ｎｅｕｒｏ３ｄのＮＤ７００１（ＰＤＥ２阻害剤）、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓのＳＳＲ４１１２９８又はＳＳＲ１０１０１０（脂肪酸アミドヒドロラーゼ又はＦＡＡＨ、阻害剤）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅの１６３０９０（混合セロトニン受容体阻害剤）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ のＳＳＲ２４１５８６（ＮＫ２及びＮＫ３受容体アンタゴニスト）、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓのＳＡＲ１０２２７９（ＮＫ２受容体アンタゴニスト）、ＳＫ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）のＹＫＰ５８１、ＲｏｃｈｅのＲ１５７６（ＧＰＣＲ調節因子）、あるいはＮｅｕｒｏ３ｄのＮＤ１２５１（ＰＤＥ４阻害剤）を含む。
他の態様において、本発明の方法は、ＧＡＢＡ物質、及び抗精神病薬として報告されている１又は複数の物質の組み合わせの使用を含む。組み合わせのメンバーとしての報告されている抗精神病薬物質の非制限的な例は、オランザピン、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、クロザピン（ＣＡＳ ＲＮ５７８６−２１−０）又はその代謝体ＡＣＰ−１０４（Ｎ−デスメチルクロザピン若しくはノルクロザピン，ＣＡＳ ＲＮ６１０４−７１−８）、レセルピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、セルチンドール、トラゾドン、パリペリドン（ＣＡＳ ＲＮ１４４５９８−７５−４）、ミフェプリストン（ＣＡＳ ＲＮ８４３７１−６５−３）、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）又はＤＵ−１２７０９０（ＣＡＳ ＲＮ３５０９９２−１０−８）、アセナピン又はＯＲＧ５２２２（ＣＡＳ ＲＮ６５５７６−４５−６）、イロペリドン（ＣＡＳ ＲＮ１３３４５４−４７−４）、オカペリドン（ＣＡＳ ＲＮ１２９０２９−２３−８）、ＳＬＶ３０８（ＣＡＳ ＲＮ２６９７１８−８３−４）、リカルバゼピン（ｌｉｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）又はＧＰ４７７７９（ＣＡＳ ＲＮ２９３３１−９２−８）、Ｏｒｇ３４５１７（ＣＡＳ ＲＮ１８９０３５−０７−２）、ＯＲＧ３４８５０（ＣＡＳ ＲＮ１６２６０７−８４−３）、Ｏｒｇ２４４４８（ＣＡＳ ＲＮ２１１７３５−７６−１）、ルラシドン（ＣＡＳ ＲＮ３６７５１４−８７−２）、ブロナンセリン又はロナセン（ＣＡＳ ＲＮ１３２８１０−１０−７）、タルネタント又はＳＢ−２２３４１２（ＣＡＳ ＲＮ１７４６３６−３２−９）、セクレチン（ＣＡＳ ＲＮ１３９３−２５−５）又はヒトセクレチン（ＣＡＳ ＲＮ１０８１５３−７４−８）であって内因性のすい臓ホルモンであるもの、ＡＢＴ０８９（ＣＡＳ ＲＮ１６１４１７−０３−４）、ＳＳＲ５０４７３４（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ「Ｇｌｙｃｉｎｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ」 Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６ １：４３−５３における化合物１３を参照のこと)、ＭＥＭ３４５４｛Ｍａｚｕｒｏｖら，「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｌｐｈａ７ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ．」Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００６ １３(１３)：１５６７−８４を参照のこと｝、パパベリン（ＣＡＳ ＲＮ５８−７４−２）又はパパベリン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ６１−２５−６）の如きホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）阻害剤、パリペリドン（ＣＡＳ ＲＮ１４４５９８−７５−４）、トリフルオペラジン（ＣＡＳ ＲＮ１１７−８９−５）、あるいはトリフルオペラジン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ４４０−１７−５）を含み得る。
かかる物質のさらなる非制限的な例は、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、チオリダジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ピモキシド（ｐｉｍｏｘｉｄｅ）、あるいはチオチキセン、ＳＳＲ１４６９７７｛Ｅｍｏｎｄｓ−Ａｌｔら，「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ＳＳＲ１４６９７７，ａ ｎｅｗ ｐｏｔｅｎｔ ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ ＮＫ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」 Ｃａｎ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２ ８０(５)：４８２−８を参照のこと｝、ＳＳＲ１８１５０７（（３−エキソ）−８−ベンゾイル−Ｎ−［［（２ｓ）７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−１−イル］メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１オクタン−３−メタンアミンモノ塩酸塩）、あるいはＳＬＶ３１３（１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ−［１，４］ジオキシン−５−イル）−４−［５−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−ピペラジン）を含む。
かかる物質のさらなる非制限的な例は、ＬｕｎｄｂｅｃｋのＬｕ−３５−１３８（Ｄ４／５−ＨＴアンタゴニスト）、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓのＡＶＥ１６２５（ＣＢ１アンタゴニスト）、ＳｏｌｖａｙのＳＬＶ３１０，３１３（５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト）、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓのＳＳＲ１８１５０７（Ｄ２／５−ＨＴ２アンタゴニスト）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＧＷ０７０３４（５−ＨＴ６アンタゴニスト）又はＧＷ７７３８１２（Ｄ２，５−ＨＴアンタゴニスト）、ＳＫ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＹＫＰ１５３８、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓのＳＳＲ１２５０４７（シグマ受容体アンタゴニスト）、Ｍｅｍｏｒｙ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＭＥＭ１００３（Ｌ型カルシウムチャネル調節因子）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆ＪｏｈｎｓｏｎのＪＮＪ−１７３０５６００（ＧＬＹＴ１阻害剤）、ＸｙｔｉｓのＸＹ２４０１（グリシン部位特異的ＮＭＤＡ調節因子）、ＰｆｉｚｅｒのＰＮＵ１７０４１３、ＦｏｒｒｅｓｔのＲＧＨ−１８８（Ｄ２，Ｄ３アンタゴニスト）、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓのＳＳＲ１８０７１１（アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体部分的アゴニスト）又はＳＳＲ１０３８００｛ＧＬＹＴ１（１型グリシン輸送体）阻害剤｝又はＳＳＲ２４１５８６（ＮＫ３アンタゴニスト）を含む。
本発明の他の態様において、報告された抗精神病薬物質は、統合失調症を治療する際に使用されるものとなり得る。ＧＡＢＡ物質との組み合わせのメンバーとして報告された抗統合失調症物質の非制限的な例は、モリンドン塩酸塩｛ＭＯＢＡＮ（登録商標）｝及びＴＣ−１８２７を含むＢｏｈｍｅら，「Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＣ−１８２７，ａ ｎｏｖｅｌ ｂｒａｉｎ［ａｌｐｈａ］４［ｂｅｔａ］２ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ ｐｒｏ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ．」 Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４ ６２（１）：２６−４０を参照のこと｝。
他の態様において、本発明の方法は、ＧＡＢＡ物質と、体重増加、メタボリック症候群又は肥満を治療する、及び／又は体重減少を導く若しくは体重増加を妨げるとして報告された１又は複数の物質との組み合わせの使用を含み得る。当該報告された物質の非制限的な例は、商業的又は臨床的に入手可能な様々なやせ薬を含む。他の態様において、前記報告された物質は、オルリスタット（ＣＡＳ ＲＮ９６８２９−５８−２）、シブトラミン（ＣＡＳ ＲＮ１０６６５０−５６−０）又はシブトラミン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ８４４８５−００−７）、フェテルミン（ｐｈｅｔｅｒｍｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１２２−０９−８）又はフェテルミン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ１１９７−２１−３）、ジエチルプロピオン又はアンフェプラモン（ＣＡＳ ＲＮ９０−８４−６）又はジエチルプロピオン塩酸塩、ベンズフェタミン（ＣＡＳ ＲＮ１５６−０８−１）又はベンズフェタミン塩酸塩、フェンジメトラジン（ＣＡＳ ＲＮ６３４−０３−７又は２１７８４−３０−５）又はフェンジメトラジン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ１７１４０−９８−６）又はフェンジメトラジン酒石酸塩、リモナバント（ＣＡＳ ＲＮ１６８２７３−０６−１）、ブプロピオン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ３１６７７−９３−７）、トピラマート（ＣＡＳ ＲＮ９７２４０−７９−４）、ゾニサミド（ＣＡＳ ＲＮ６８２９１−９７−４）、あるいはＡＰＤ−３５６（ＣＡＳ ＲＮ８４６５８９−９８−８）を含む。
他の非制限的な態様において、前記物質は、フェンフルラミン又はポンジミン（Ｐｏｎｄｉｍｉｎ）（ＣＡＳ ＲＮ４５８−２４−２）、デックスフェンフルラミン又はレダックス（Ｒｅｄｕｘ）（ＣＡＳ ＲＮ３２３９−４４−９）又はレボフェンフルラミン（ＣＡＳ ＲＮ３７５７７−２４−５）；あるいはフェンテルミンとの組み合わせとなり得る。非制限的な例は、フェンフルラミン及びフェンテルミンの組み合わせ（又は「ｆｅｎ−ｐｈｅｎ」）、並びにデックスフェンフルラミン及びフェンテルミンの組み合わせ（又は「ｄｅｘｆｅｎ−ｐｈｅｎ」）を含む。
併用療法は、対象又は患者の症状を改善するために、本明細書中に記載されるＧＡＢＡ物質を伴った上記の内の１つのものとなり得る。併用治療の非制限的な例は、上記追加物質又はその組み合わせの低用量の使用を含み、単独で使用されたときの当該物質又は組み合わせの副作用は低減される。例えば、フルオキセチン又はパロキセチン又はセルトラリンの如き抗うつ剤は、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおいて、低減された又は限定された用量で投与され、場合により、投与頻度も低減される。
同様に、フェンフルラミン及びフェンテルミン、あるいはフェンテルミン及びデックスフェンフルラミンの組み合わせは、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおいて、低減された又は限定された用量で投与され、場合により、投与頻度も低減される。当該低減された用量又は投与頻度は、当該組み合わせの副作用を低減又は除去するものとなり得る。
本明細書中に記載の症状を治療するための代替物質との組み合わせの陽性の詳細（上記及び下記）に照らして、本発明は、１又は複数の代替物質、あるいは１又は複数の型の代替物質の明確な排除を伴った態様を含む。当業者により理解されるように、複数の代替物質（又は物質のクラス）の全ての記載は、１又は複数の代替物質の排除あるいは１又は複数のクラスの排除を伴う残存部分の如き、可能性のある代替物の一部を必然的に含み、そして記載する。
代表的組み合わせ
本明細書中に記載されるように、本明細書は、併用療法を含み、その際、１又は複数の他の神経剤との組み合わせにおけるＧＡＢＡ物質は、神経発生を産生するために使用される。組み合わせとして投与されたとき、治療用化合物は、同時に又は異なる時間に連続して投与される別々の組み合わせとして配合され得る。
代わりに、本明細書は、ＧＡＢＡ物質及びもう１つの神経剤での治療が約４８時間超、約７２時間超、約９６時間超、約１２０時間超、約１４４時間超、約７日間超、約９日間超、約１１日間超、約１４日間超、約２１日間超、約２８日間超、約３５日間超、約４２日間超、約４９日間超、約５６日間超、約６３日間超、約７０日間超、約７７日間超、約１２週間超、約１６週間超、約２０週間超又は約２４週間超、あるいはそれ超の期間に渡って起こる方法を含む。他の態様において、ＧＡＢＡ物質を投与することによる治療は、もう１つの神経剤の投与後、少なくとも約１２時間、例えば少なくとも約２４時間、又は少なくとも約３６時間起こる。ＧＡＢＡ物質の投与後、さらなる投与は、本明細書中に記載の態様において、他の神経剤のみの投与となり得る。他の態様において、さらなる投与は、ＧＡＢＡ物質のみの投与となり得る。
他の態様において、ＧＡＢＡ物質、及び１又は複数のさらなる物質の併用療法は、促進された効果、安全性、治療指数、及び／又は認容性、及び／又は低減された副作用（頻度、重篤度、又は他の態様）、投与量レベル、投与頻度、及び／又は治療時間をもたらす。本明細書中に記載の組み合わせにおいて有用な化合物の例は、上記及び下記に提供される。当該化合物に関する構造、合成方法、安全プロフィール、生物活性データ、生物活性データの測定方法、製剤、投与方法は、本分野において知られており、及び／または引用文献中に提供され、その全内容を引用により本願明細書中に援用する。ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおいて投与される化合物の投与量は、例えば、ヒトにおいて確立された薬理学的用量、あるいは確立されたヒトの投与量の画分である投与量の範囲内の量であって、例えば当該確立された投与量より７０％、５０％、３０％、１０％又はそれ未満低い投与量となり得る。
他の態様において、ＧＡＢＡ物質と組み合わされる前記神経剤は、報告されたオピオイド又は非オピオイド物質（オピオイド受容体に独立して作用する）となり得る。他の態様において、当該神経剤は、１又は複数のオピオイド受容体に拮抗するとして、あるいは、少なくとも１つのオピオイド受容体の逆アゴニストとして報告されているものである。オピオイド受容体アンタゴニスト又は逆アゴニストは、オピオイド受容体サブタイプに対して特異的又は選択的（あるいは、非特異的又は非選択的）となり得る。それ故、アンタゴニストは、ＯＰ１、ＯＰ２、及びＯＰ３（各々、デルタ又はδ、カッパ又はκ、及びミュー又はμとしても知られる）として同定された３つの既知のオピオイド受容体サブタイプの内の１つ超に拮抗するように、非特異的又は非選択的となり得る。それ故、これらのサブタイプのいずれか２つ又は３つ全てに拮抗するオピオイド、あるいはこれらのサブタイプのいずれか２つ又は３つ全てに対して特異的又は選択的である逆アゴニストは、実施に際して、神経剤として使用され得る。あるいは、アンタゴニスト又は逆アゴニストは、非制限的な例として、カッパサブタイプの如き前記３つのサブタイプの内の１つに対して特異的又は選択的となり得る。
報告されているオピオイドアンタゴニストの非制限的な例は、ナルトリンドール、ナロキソン、ナロキセン、ナルトレキソン、ＪＤＴｉｃ｛登録番号７８５８３５−７９−２；３−イソキノリンカルボキシアミド、１，２，３，４−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル)−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−２−メチルプロピル］−ジ塩酸塩、（３Ｒ）−（９ＣＩ）としても知られる。｝、ノル−ビナルトルフィミン、及びブプレノルフィンを含む。他の態様において、報告されている選択的カッパオピオイド受容体アンタゴニスト化合物であって、ＵＳ第２００２０１３２８２８号、米国特許第６，５５９，１５９号、及び／又は国際特許公開第２００２／０５３５３３に記載されるものが使用され得る。これらの３つの全文献を、本願明細書中に引用することによりその全内容を援用する。さらに、かかる報告されているアンタゴニストの非制限的な例は、米国特許第６，９００，２２８号に開示される化合物（その全内容を引用することにより本願明細書中に援用する。）、アロディン（ａｒｏｄｙｎ）｛Ａｃ［Ｐｈｅ（ｌ，２，３)，Ａｒｇ（４），ｄ−Ａｌａ（８）］Ｄｙｎ Ａ−（１−１１）ＮＨ（２）、Ｂｅｎｎｅｔｔら，（２００２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：５６１７−５６１９に記載されている｝、及びＢｅｎｎｅｔｔら，（２００５）Ｊ Ｐｅｐｔ Ｒｅｓ．６５（３）：３２２−３２に記載されるようなアロディン（ａｒｏｄｙｎ）の活性類似体、アルビモパンである。
他の態様において、本発明の方法において使用される神経剤は、１又は複数の他のオピオイド受容体サブタイプに対する活性の度合い、及び／又は性質に関して、１又は複数のオピオイド受容体サブタイプに対する一定の条件下で「選択的」活性を有する（例えば、アンタゴニスト又は逆アゴニストの場合）。例えば、ある態様において、当該神経剤は、１又は複数のサブタイプに対してアンタゴニスト効果を有し、あるいは、他のサブタイプに対して非常により弱い効果を有し又は実質的に効果がない。
他の例として、本明細書中に記載の方法において使用されるさらなる神経剤は、１又は複数のオピオイド受容体サブタイプでアゴニストとして、及び１又は複数の他のオピオイド受容体サブタイプでアンタゴニストとして作用し得る。他の態様において、神経剤はカッパオピオイド受容体に対する活性を有し、一方デルタ及びミュー受容体サブタイプの片方又は両方に対して実質的により弱い活性を有する。他の態様において、神経剤は、カッパ及びデルタサブタイプの如き２つのオピオイド受容体サブタイプに対して活性を有する。非制限的な例として、前記物質ナロキソン、及びナルトレキソンは、複数のオピオイド受容体サブタイプに対して非選択的アンタゴニスト活性を有する。ある態様において、１又は複数のオピオイドアンタゴニストの選択的活性は、促進された効果、より少ない副作用、より低い有効投与量、より少ない投与頻度、あるいは他の所望の特性をもたらす。
オピオイド受容体アンタゴニストは、オピオイド受容体又は受容体サブタイプの１又は複数の特徴的反応を阻害し得る物質である。非制限的な例として、アンタゴニストは、オピオイド受容体、受容体のアゴニスト又は部分的アゴニスト（又は他のリガンド）、及び／あるいは下流のシグナル伝達分子と競合的又は非競合的に結合し、受容体の機能を阻害し得る。
オピオイド受容体の常時活性をブロック又は阻害し得る逆アゴニストも使用され得る。逆アゴニストは、オピオイド受容体、及び／又は下流のシグナル伝達分子に競合的又は非競合的に結合し、受容体の機能を阻害する。本発明の開示された方法における使用のための逆アゴニストの非制限的な例は、ＩＣＩ−１７４８６４（Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｔｙｒ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）、ＲＴＩ−５９８９−１、ＲＴＩ−５９８９−２３、及びＲＴＩ−５９８９−２５（Ｚａｋｉら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２９８（３）：１０１５−１０２０，２００１を参照のこと）を含む。
本発明のさらなる態様は、ＧＡＢＡ物質と、アセチルコリン又はアンドロゲン受容体の報告されている調節因子の如きさらなる物質との組み合わせを含む。非制限的な例は、アンドロゲン受容体アゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、及びＤＨＥＡ硫酸塩（ＤＨＥＡＳ）を含む。
あるいは、ＧＡＢＡ物質との組み合わせ中の神経剤は、報告されているＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼの阻害剤の如き、酵素阻害剤となり得る。かかる阻害剤の非制限的な例は、アトルバスタチン（ＣＡＳ ＲＮ１３４５２３−００−５）、セリバスタチン（ＣＡＳ ＲＮ１４５５９９−８６−６）、クリルバスタチン（ｃｒｉｌｖａｓｔａｔｉｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１２０５５１−５９−９）、フルバスタチン（ＣＡＳ ＲＮ９３９５７−５４−１）、及びフルバスタチンナトリウム（ＣＡＳ ＲＮ９３９５７−５５−２）、シンバスタチン（ＣＡＳ ＲＮ７９９０２−６３−９)、ロバスタチン（ＣＡＳ ＲＮ７５３３０−７５−５）、プラバスタチン（ＣＡＳ ＲＮ８１０９３−３７−０）又はプラバスタチンナトリウム、ロスバスタチン（ＣＡＳ ＲＮ２８７７１４−４１−４）、並びにシンバスタチン（ＣＡＳ ＲＮ７９９０２−６３−９）を含む。１又は複数のかかる阻害剤を含む製剤も、組み合わせ中に使用され得る。非制限的な例は、Ａｄｖｉｃｏｒ（持続放出、ナイアシン含有製剤）又はＡｌｔｏｃｏｒ（持続放出製剤）の如きロバスタチンを含む製剤、及びＶｙｔｏｒｉｎ（シンバスタチン及びエゼチミブの組み合わせ）の如きシンバスタチンを含む製剤を含む。
他の非制限的な態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせ中の神経剤は、報告されているＲｈｏキナーゼ阻害剤となり得る。かかる阻害剤の非制限的な例は、ファスジル（ＣＡＳ ＲＮ１０３７４５−３９−７）；ファスジル塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ１０５６２８−０７−７）；ファスジルの代謝体であるヒドロキシファスジル｛Ｓｈｉｍｏｋａｗａら，「Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｄｕｃｅｓ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｍｙｏｓｉｎ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａ ｓｗｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｓｐａｓｍ．」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ．１９９９ ４３：１０２９−１０３９を参照のこと｝、Ｙ２７６３２（ＣＡＳ ＲＮ１３８３８１−４５−０）；（Ｓ）−ヘキサヒドロ−１−（４−エテニルイソキノリン−５−スルホニル）−２−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン、（Ｓ）−ヘキサヒドロ−４−グリシル−２−メチル−１−（４−メチルイソキノリン−５−スルホニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン又は（Ｓ）−（＋）−２−メチル−１−［（４−メチル−５−イソキノリン）スルホニル］−ホモピペラジン｛Ｈ−１１５２Ｐとしても知られる；Ｓａｓａｌｄら，「Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ （Ｓ)−（＋)−２−ｍｅｔｈｙｌ−１−［（４−ｍｅｔｈｙｌ−５−ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］−ｈｏｍｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ａｓ ａ ｐｒｏｂｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｆｏｒ Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ−ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｐａｔｈｗａｙ．」 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２００２ ９３（２−３）：２２５−３２を参照のこと｝の如きそのファスジル類似体；あるいは、米国特許第６，９０６，０６１号に記載されたような置換イソキノリンスルホンアミド化合物を含む。
さらに、ＧＡＢＡ物質との組み合わせ中の神経剤は、報告されているＧＳＫ−３阻害剤又は調節因子となり得る。他の非制限的な態様において、当該報告されているＧＳＫ３−ベータ調節因子は、パウロン（ｐａｕｌｌｏｎｅ）であって、例えば、アルスターパウロン（ａｌｓｔｅｒｐａｕｌｌｏｎｅ）、ケンパウロン（ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ）（９−ブロモ−７，１２−ジヒドロインドロ［３，２−ｄ］［１］ベンザゼピン−６（５Ｈ）−オン）、グウェンパウロン（ｇｗｅｎｎｐａｕｌｌｏｎｅ）（Ｋｎｏｃｋａｅｒｔら，「Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ Ｐａｕｌｌｏｎｅｓ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｎ ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００２ ２７７（２８）：２５４９３−５０１を参照のこと）、アザケンパウロン（ａｚａｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ）（Ｋｕｎｉｃｋら，「１−Ａｚａｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ ｉｓ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｋｉｎａｓｅ−３ ｂｅｔａ．」Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２００４ １４（２）：４１３−６を参照のこと）又は米国特許公開第２００３０１８１４３９号；国際特許公開第ＷＯ０１／６０３７４号；Ｌｅｏｓｔら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６７：５９８３−５９９４（２０００）；Ｋｕｎｉｃｋら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．；４７(１)：２２−３６（２００４)；若しくはＳｈｕｌｔｚら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：２９０９−２９１９（１９９９）に記載の化合物；
リチウムの如き抗けいれん剤、若しくはその誘導体（例えば、米国特許第１，８７３，７３２；同第３，８１４，８１２号；及び同第４，３０１，１７６号に記載の化合物）；バルプロ酸、若しくはその誘導体（例えば、バルプロエート、若しくはＷｅｒｓｔｕｃｋら，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．，１４（２２）：５４６５−７（２００４）に記載の化合物）；ラモトリジン；ＳＬ７６００２（プロガビド）（Ｐｒｏｇａｂｉｄｅ）、ガバペンチン；チアガビン；又はビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）；Ｒｏ３１−８２２０、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ−４１０１１１、ＳＢ−４９５０５２、若しくはＳＢ−４１５２８６の如きマレイミド又は関連化合物、あるいは、例えば米国特許第６，７１９，５２０号；米国特許公開第２００４００１００３１号；国際特許公開第ＷＯ−２００４０７２０６２号；同第ＷＯ−０３０８２８５９号；同第ＷＯ−０３１０４２２２号；同第ＷＯ−０３１０３６６３号；同第ＷＯ−０３０９５４５２号；同第ＷＯ−２００５０００８３６号；同第ＷＯ００２１９２７号；同第ＷＯ−０３０７６３９８号；同第ＷＯ−０００２１９２７号；同第ＷＯ−０００３８６７５号；若しくは同第ＷＯ−０３０７６４４２号；
又はＣｏｇｈｌａｎら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ ７：７９３（２０００）に記載の化合物；ピリジン、若しくはピリミジン誘導体又は関連化合物｛例えば、５−ヨードツベルシジン（ｉｏｄｏｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ＧＩ１７９１８６Ｘ、ＧＷ７８４７５２Ｘ及びＧＷ７８４７７５Ｘ；例えば米国特許第６４８９３４４号；同第６４１７１８５号；及び同第６１５３６１８号；米国特許公開第２００５０１７１０９４号；及び同第２００３０１３０２８９号；欧州特許第ＥＰ−０１４５４９０８号、同第ＥＰ−０１４５４９１０号、同第ＥＰ−０１２９５８８４号、同第ＥＰ−０１２９５８８５号；及び同第ＥＰ−０１４６００７６号；同第ＥＰ−０１４５４９００号；国際特許公開第ＷＯ０１／７０６８３号；同第ＷＯ０１／７０７２９号；同第ＷＯ０１／７０７２８号；同第ＷＯ０１／７０７２７号；同第ＷＯ０１／７０７２６号；同第ＷＯ０１／７０７２５号；同第ＷＯ−００２１８３８５号；同第ＷＯ−００２１８３８６号；同第ＷＯ−０３０７２５７９号；同第ＷＯ−０３０７２５８０号；同第ＷＯ−０３０２７１１５号；同第ＷＯ−０３０２７１１６号；同第ＷＯ−２００４０７８７６０号；同第ＷＯ−２００５０３７８００号、同第ＷＯ−２００４０２６８８１号、同第ＷＯ−０３０７６４３７号、同第ＷＯ−０３０２９２２３号；同第ＷＯ−２００４０９８６０７号；同第ＷＯ−２００５０２６１５５号；同第ＷＯ−２００５０２６１５９号；同第ＷＯ−２００５０２５５６７号；同第ＷＯ−０３０７０７３０号；同第ＷＯ−０３０７０７２９号；同第ＷＯ−２００５０１９２１８号；同第ＷＯ−２００５０１９２１９号；同第ＷＯ−２００４０１３１４０号；同第ＷＯ−２００４０８０９７７号；同第ＷＯ−２００４０２６２２９号、同第ＷＯ−２００４０２２５６１号；同第ＷＯ−０３０８０６１６号；同第ＷＯ−０３０８０６０９号；同第ＷＯ−０３０５１８４７号；同第ＷＯ−２００４００９６０２号；同第ＷＯ−２００４００９５９６号；同第ＷＯ−２００４００９５９７号；同第ＷＯ−０３０４５９４９号；同第ＷＯ−０３０６８７７３号；同第ＷＯ−０３０８０６１７号；同第ＷＯ９９／６５８９７号；同第ＷＯ００／１８７５８号；同第ＷＯ０３０７０７３号；同第ＷＯ−００２２０４９５号；同第ＷＯ−２００４０４３９５３号、同第ＷＯ−２００４０５６３６８号、同第ＷＯ−２００５０１２２９８号、同第ＷＯ−２００５０１２２６２号、同第ＷＯ−２００５０４２５２５号、同第ＷＯ−２００５００５４３８号、同第ＷＯ−２００４００９５６２号、同第ＷＯ−０３０３７８７７号；同第ＷＯ−０３０３７８６９号；同第ＷＯ−０３０３７８９１号；同第ＷＯ−０５０１２３０７号；同第ＷＯ−０５０１２３０４号、及び同第ＷＯ９８／１６５２８号；及びＭａｓｓｉｌｌｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ２９９：１２３−８（１９９４）に記載の化合物｝；
Ａｌｏｉｓｉｎｅ Ａ（７−ｎ−ブチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）［５Ｈ］ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン）の如きピラジン誘導体又は国際特許公開第ＷＯ−００１４４２０６号；同第ＷＯ０１４４２４６号；又は同第ＷＯ−２００５０３５５３２号に記載の化合物；ＴＤＺＤ−８（ベンジル−２−メチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３，５−ジオン）；ＯＴＤＺＴ（４−ジベンジル−５−オキソチアジアゾリジン−３−チオンオキソチアジアゾリジン−３−チオン）；又は例えば米国特許第６６４５９９０号若しくは同第６７６２１７９号；米国特許出願公開第２００１００３９２７５号；国際特許公開第WO０１／５６５６７号、同第WO−０３０１１８４３号、同第WO−０３００４４７８号又は同第WO−０３０８９４１９号；又はＭｅｔｔｅｙ，Ｙ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６，２２２（２００３）に記載の関連化合物の如き、チアジアゾール又はチアゾール；
Ｄｉｎｇら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．，１００（１３）：７６３２−７（２００３）に記載の化合物の如きＴＷＳ１１９又は関連化合物；国際特許公開第ＷＯ−０３０５３３３０号、同第ＷＯ−０３０５３４４４号、同第ＷＯ−０３０５５８７７号、同第ＷＯ−０３０５５４９２号、同第ＷＯ−０３０８２８５３号又は同第ＷＯ−２００５０２７８２３号に記載の化合物の如きインドール誘導体；米国特許第６７２７２５１号、同第６６９６４５２号、同第６６６４２４７号、同第６６６０７３、同第６６５６９３９号、同第６６５３３０１号、同第６６５３３００号、同第６６３８９２６号、同第６６１３７７６号、若しくは同第６６１０６７７号；又は国際特許公開第ＷＯ−２００５００２５５２号、同第ＷＯ−２００５００２５７６号又は同第ＷＯ−２００５０１２２５６号に記載の化合物の如きピラジン又はピラゾール誘導体；
米国特許第６，７１９，５２０号；同第６，４９８，１７６号；同第６，８００，６３２号；又は同第６，８７２，７３７号；米国特許公開第２００５０１３７２０１；同第２００５０１７６７１３号；同第２００５０００４１２５号；同第２００４００１００３１号；同第２００３０１０５０７５号；同第２００３０００８８６６号；同第２００１００４４４３６号；同第２００４０１３８２７３号；若しくは同第２００４０２１４９２８号；国際特許公開第ＷＯ９９／２１８５９号；同第ＷＯ−００２１０１５８号；同第ＷＯ−０５０５１９１９号；同第ＷＯ−００２３２８９６号；同第ＷＯ−２００４０４６１１７号；同第ＷＯ−２００４１０６３４３号；同第ＷＯ−００２１０１４１号；同第ＷＯ−００２１８３４６号；同第ＷＯ００／２１９２７号；同第ＷＯ０１／８１３４５号；同第ＷＯ０１／７４７７１号；同第ＷＯ０５／０２８４７５号；同第ＷＯ０１／０９１０６号；同第ＷＯ００／２１９２７号；同第ＷＯ０１／４１７６８号；同第ＷＯ００／１７１８４号；同第ＷＯ０４／０３７７９１号；同第ＷＯ−０４０６５３７０号；同第ＷＯ０１／３７８１９号；同第ＷＯ０１／４２２２４号；同第ＷＯ０１／８５６８５号；同第ＷＯ０４／０７２０６３号；同第ＷＯ−２００４０８５４３９号；同第ＷＯ−２００５０００３０３号；同第ＷＯ−２００５０００３０４号；若しくは同第ＷＯ９９／４７５２２号；又はＮａｅｒｕｍ，Ｌ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２，１５２５（２００２）に記載の化合物；
ＣＰ−７９０４９、ＧＩ１７９１８６Ｘ、ＧＷ７８４７５２Ｘ、ＧＷ７８４７７５Ｘ、ＡＺＤ−１０８０、ＡＲ−０１４４１８、ＳＮ−８９１４、ＳＮ−３７２８、ＯＴＤＺＴ、Ａｌｏｉｓｉｎｅ Ａ、ＴＷＳ１１９、ＣＨＩＲ９８０２３、ＣＨＩＲ９９０２１、ＣＨＩＲ９８０１４、ＣＨＩＲ９８０２３、５−ヨードツベルシジン、Ｒｏ３１−８２２０、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ−４１０１１１、ＳＢ−４９５０５２、ＳＢ−４１５２８６、アルスターパウロン、ケンパウロン、グウェンパウロン、ＬＹ２９４００２、ウォルトマニン、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、ＣＴ９８０１４、ＣＴ−９９０２５、フラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、あるいはＬ８０３−ｍｔＳである。
さらに他の態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせ中において使用される神経剤は、報告されているグルタミン酸調節因子又は代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体調節因子となり得る。他の態様において、前記報告されているｍＧｌｕ受容体調節因子は、１又は複数のグループＩＩ受容体（ｍＧｌｕ２、及び／又はｍＧｌｕ３）に対する活性を有する、グループＩＩ調節因子である。態様は、前記グループＩＩ調節因子がグループＩＩアゴニストである態様を含む。グループＩＩアゴニストの非制限的な例は、（ｉ）（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸（ＡＣＰＤ）、グループＩ及びＩＩ受容体で十分に活性を有する広域ｍＧｌｕアゴニスト；（ｉｉ）（−）−２−チア−４−アミノビシクロ−ヘキサン−４，６−ジカルボキシラート（ＬＹ３８９７９５）｛Ｍｏｎｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２（６）：１０２７−４０（１９９９）に記載される｝；（ｉｉｉ）米国特許出願第２００４０１０２５２１号、及びＰｅｌｌｉｃｃｉａｒｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，２２５９−２２６９（１９９６）に記載の化合物；並びに（ｉｖ）下記のグループＩＩ特異的調節因子を含む。
報告されているグループＩＩアンタゴニストの非制限的な例は、（ｉ）Ｊａｎｅら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：８５１−８５６（１９９５）に記載の（ＲＳ）−アルファ−メチル−４−スルホノフェニルグリシン（ｓｕｌｐｈｏｎｏｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ）（ＭＳＰＧ）、（ＲＳ）−アルファ−メチル−４−ホスホノフェニルグリシン（ＭＰＰＧ）、及び（ＲＳ）−アルファ−メチル−４−テトラゾリルフェニルグリシン（ＭＴＰＧ）の如きフェニルグリシン類似体；（ｉｉ）Ｏ’Ｎｅｉｌｌら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５（５）：５６５−７４（２００３）に記載のＬＹ３６６４５７；（ｉｉｉ）米国特許出願第２００５００４９２４３号、同第２００５０１１９３４５号、及び同第２００３０１５７６４７号に記載の化合物；及び（ｉｖ）下記のグループＩＩ特異的調節因子を含む。
他の態様において、報告されているグループＩＩ調節因子は、（グループＩ及びＩＩＩの）他のｍＧｌｕサブタイプで実質的に不活性である条件下、ｍＧｌｕ２及び／又はｍＧｌｕ３を調節し得るグループＩＩ選択的調節因子である。グループＩＩ選択的調節因子の例は、Ｍｏｎｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，５２８−５３７（１９９７）；Ｓｃｈｏｅｐｐら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６，１−１１（１９９７）（例えば、１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ−２−アミノビシクロヘキサン−２，６−ジカルボキシラート）；及びＳｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，２４，４３９（１９９４）に記載の化合物を含む。
報告されているグループＩＩ選択的アゴニストの非制限的な例は、（ｉ）（＋）−２−アミノビシクロへキサン−２，６−ジカルボン酸（ＬＹ３５４７４０）であって、Ｊｏｈｎｓｏｎら，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，３０（１）：２７−３３（２００２）、及びＢｏｎｄら，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ８：１４６３−１４６６（１９９７）に記載され、経口投与後に全身活性となるもの（例えば、Ｇｒｉｌｌｏｎら，Ｐｓｖｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．(Ｂｅｒｌ)，１６８：４４６−４５４（２００３））；（ｉｉ）（−）−2−オキサ−４−アミノビシクロへキサン−４，６−ジカルボン酸（ＬＹ３７９２６８）であって、Ｍｏｎｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：１０２７−１０４０（１９９９）及び米国特許第５，６８８，８２６号に記載され、ＬＹ３７９２６８は血液脳関門を容易に透過可能であり、試験管内で、ヒトｍＧｌｕ２、及びｍＧＬＵ３受容体に対して低ナノモル範囲（例えば、約１０ｎＭ以下又は約５ｎＭ以下）においてＥＣ５０値を有するもの；
（ｉｉｉ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボキシラート（（２Ｒ，４Ｒ）−ＡＰＤＣ）であって、Ｍｏｎｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：２９９０（１９９６）、及びＳｃｈｏｅｐｐら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８：１４３１（１９９９）に記載されるもの；（ｉｖ）（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−ＡＣＰＤ）であって、Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，２４：４３９（１９９４）に記載されるもの；
（ｖ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボン酸（（２Ｒ，４Ｒ）−ＡＰＤＣ）であって、Ｈｏｗｓｏｎ ａｎｄ Ｊａｎｅ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１３９，１４７−１５５（２００３）に記載される；（ｖｉ）(２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ)−２−（カルボキシシクロプロピル）−グリシン（Ｌ−ＣＣＧ−Ｉ）であって、Ｂｒａｂｅｔら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３７：１０４３−１０５１（１９９８）に記載されるもの；
（ｖｉｉ）（２Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−２−（２’，３’−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン（ＤＣＧ−ＩＶ）であって、Ｈａｙａｓｈｉら，Ｎａｔｕｒｅ，３６６，６８７−６９０（１９９３）に記載されるもの；（ｖｉｉｉ）ｌＳ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ−２−網のビシクロヘキサン−２，６−ジカルボキシラートであって、Ｍｏｎｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，５２８（１９９７）及びＳｃｈｏｅｐｐら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６，１（１９９７）に記載されるもの；並びに（ｉｘ）米国特許出願第２００４０００２４７８号；米国特許第６，２０４，２９２号、同第６，３３３，４２８号、同第５，７５０，５６６号、及び同第６，４９８，１８０号；及びＢｏｎｄら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ８：１４６３−１４６６（１９９７）に記載の化合物を含む。
本明細書中に提供される方法において有用な、報告されているグループＩＩ選択的アンタゴニストの非制限的な例は、競合的アンタゴニストである、（２Ｓ）−２−アミノ−２−（１Ｓ，２Ｓ−２−カルボキシシクロプロプ−１−イル）−３−（キサンチ−９−イル）プロパン酸（ＬＹ３４１４９５）であって、例えばＫｉｎｇｓｔｏｎら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３７：１−１２（１９９８）、及びＭｏｎｎら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ４２：１０２７−１０４０（１９９９）に記載される。
ＬＹ３４１４９５は血液脳関門を容易に透過可能であり、クローンのヒトｍＧｌｕ２、及びｍＧＬＵ３受容体に対して低ナノモル範囲（例えば、約１０ｎＭ以下又は約５ｎＭ以下）におけるＩＣ５０値を有する。ＬＹ３４１４９５は、低濃度（例えばナノモル範囲）で、グループＩ及びグループＩＩＩ受容体と比較してグループＩＩ受容体について高い程度の選択性を有する、一方、高濃度（例えば１μＭ以上）でＬＹ３４１４９５も、ｍＧｌｕ７及びｍＧｌｕ８、加えてｍＧｌｕ２／３に対してアンタゴニスト活性を有する。ＬＹ３４１４９５は、ＫＡ、ＡＭＰＡ、及びＮＭＤＡ ｉＧｌｕ受容体に対して実質的に不活性である。
報告されているグループＩＩ選択的アンタゴニストのさらなる非制限的な例は、化学名により示され、及び／又は引用文献中に記載される以下の化合物：（ｉ）α−メチル−Ｌ−（カルボキシシクロプロピル）グリシン（ＣＣＧ）；（ｉｉ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−（カルボキシシクロプロピル）グリシン（ＭＣＣＧ）；（ｉｉｉ）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−６フルオロビシクロへキサン−２，６−ジカルボン酸（ＭＧＳ００３９）であって、Ｎａｋａｚａｔｏら，Ｌ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７（１８）：４５７０−８７（２００４）に記載されるもの；（ｉｖ）ＭＧＳ００３９のｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、５−メチルブチル又は６−メチルペンチルエステルプロドラッグ；（ｖ）ＭＧＳ０２１０（３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−２−アミノ−６−フルオロビシクロヘキサン−２，６−ジカルボン酸ｎ−ヘプチルエステル）；（ｖｉ）（ＲＳ）−１−アミノ−５−ホスホノインダン−１−カルボン酸（ＡＰＩＣＡ）であって、Ｍａら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．．７：１１９５（１９９７）に記載されるもの；（ｖｉｉ）（２Ｓ）−エチルグルタミン酸（ＥＧＬＵ）であって、Ｔｈｏｍａｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１７：７０Ｐ（１９９６）に記載されるもの；（ｖｉｉｉ）（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ，３’Ｒ）−２−（２’−カルボキシ−３’−フェニルシクロプロピル）グリシン（ＰＣＣＧ−ＩＶ）；並びに（ｉｘ）米国特許第６，１０７，３４２、及び米国特許出願第２００４０００６１１４号に記載の化合物を含む。ＡＰＩＣＡは、ｍＭ濃度未満でグループＩ又はグループＩＩＩ受容体に対する明らかな活性がなく、ｍＧｌｕＲ２、及びｍＧｌｕＲ３に対して、約３０μＭのＩＣ５０値を有する。
他の非制限的な態様について、報告されているグループＩＩ選択的調節因子は、ｍＧｌｕ３で実質的に不活性であるか（ｍＧｌｕ２選択的）、反対である（ｍＧｌｕ３選択的）条件下、ｍＧｌｕ２の活性を調節し得るサブタイプ選択的調節因子である。サブタイプ選択的調節因子の非制限的な例は、米国特許第６，３７６，５３２号（ｍＧｌｕ２−選択的アゴニスト）及び米国特許出願第２００４０００２４７８号（ｍＧｌｕ３−選択的アゴニスト）に記載の化合物を含む。サブタイプ選択的調節因子のさらなる非制限的な例は、アロステリックｍＧｌｕ受容体調節因子（ｍＧｌｕ２、及びｍＧｌｕ３）、及び例えば下記の如きＮＡＡＧ関連化合物（ｍＧｌｕ３）を含む。
他の非制限的な態様において、報告されているグループＩＩ調節因子は、グループＩＩ受容体に加えて、グループＩ、及び／又はグループＩＩＩ受容体で活性を有する化合物であり、一方、１又は複数のｍＧｌｕ受容体サブタイプに関して選択性を有する。かかる化合物の非制限的な例は、（ｉ）(２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ)−２−(カルボキシシクロプロピル）グリシン（Ｌ−ＣＣＧ−１）（グループＩ／グループＩＩアゴニスト）であって、Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：２６７−２７１（１９９６）、Ｎａｋａｇａｗａら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８４，２０５（１９９０）、Ｈａｙａｓｈｉら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０７，５３９（１９９２）、及びＳｃｈｏｅｐｐら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６３．，ページ７６９−７７２（１９９４）に記載されるもの；（ｉｉ）（Ｓ）−４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニルグリシン（４Ｃ３ＨＰＧ）（グループＩＩアゴニスト／グループＩ競合的アンタゴニスト）；（ｉｉｉ）ガンマ−カルボキシ−Ｌ−グルタミン酸（ＧＬＡ）（グループＩＩアンタゴニスト／グループＩＩＩ部分的アゴニスト／アンタゴニスト）；（ｉｖ）（２Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−２−（２，３−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン（ＤＣＧ−ＩＶ）（グループＩＩアゴニスト／グループＩＩＩアンタゴニスト)であって、Ｏｈｆｕｎｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，３：１５（１９９３）に記載されるもの；（ｖ）（ＲＳ）−a−メチル−４−カルボキシフェニルグリシン（ＭＣＰＧ）（グループＩ／グループＩＩ競合的アンタゴニスト）であって、Ｅａｔｏｎら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２４４：１９５（１９９３）、Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ及びＷａｔｋｉｎｓ，ＴｉＰＳ，１５：３３３（１９９４），並びにＪｏＩｙら，Ｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１５：３９７０（１９９５）に記載されるもの；そして（ｖｉ）米国特許第５，９１６，９２０号、同第５，６８８，８２６号、同第５，９４５，４１７号、同第５，９５８，９６０号、同第６，１４３，７８３号、同第６，２６８，５０７号、同第６，２８４，７８５号に記載のグループＩＩ／ＩＩＩ調節因子を含む。
他の非制限的な態様において、報告されているｍＧｌｕ受容体調節因子は、（Ｒ）−ＭＣＰＧから実質的に自由に変われる（Ｓ）−ＭＣＰＧ（グループＩ／グループＩＩ競合的アンタゴニスト、（ＲＳ）−ＭＣＰＧの活性異性体を含む。（Ｓ）−ＭＣＰＧは、例えばＳｅｋｉｙａｍａら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１７：１４９３（１９９６）、並びにＣｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ及びＷａｔｋｉｎｓ，ＪｉＰＳ，１５：３３３（１９９４）に記載される。
本明細書中に記載の方法において有用な報告されているｍＧｌｕ調節因子のさらなる非制限的な例は、米国特許第６，９５６，０４９号、同第６，８２５，２１１号、同第５，４７３，０７７号、同第５，９１２，２４８号、同第６，０５４，４４８号、及び同第５，５００，４２０号；米国特許出願公開第２００４００７７５９９号、同第２００４０１４７４８２号、同第２００４０１０２５２１号、同第２００３０１９９５３３号、及び同第２００５０２３４０４８号；並びに国際特許公開第WO９７／１９０４９号、同第ＷＯ９８／００３９１号、及び欧州特許第ＥＰ０８７０７６０号に記載の化合物を含む。
他の非制限的な態様において、前記報告されているｍＧｌｕ受容体調節因子は、Ｎ−アセチルアスパルチルグルタミン酸塩（ＮＡＡＧ）のプロドラッグ、代謝体又は他の誘導体であり、Ｗｒｏｂｌｅｗｓｋａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６９（１）：１７４−１８１（１９９７）に記載されるようなｍＧｌｕＲ３受容体について高い選択性を有するアゴニストである哺乳類ＣＮＳにおけるペプチド神経伝達物質である。他の態様において、ｍＧｌｕ調節因子は、内因性ＮＡＡＧのレベルを調節する化合物であり、例えば、Ｎ−アセチル−アスパラギン酸塩とグルタミン酸塩へのＮＡＡＧの加水分解に触媒作用を及ぼす酵素Ｎ−アセチル化−アルファ−結合−酸性ジペプチダ−ゼ（ＮＡＡＬＡＤａｓｅ）の阻害剤である。ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤の例は、２−ＰＭＰＡ（２−（ホスホノメチル）ペンタンジオン酸）であって、Ｓｌｕｓｈｅｒら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，５（１２）：１３９６−４０２（１９９９）に記載されるもの；及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：６１９（１９９６）、米国特許出願第２００４０００２４７８号、並びに米国特許第６，３１３，１５９号、同第６，４７９，４７０号、及び同第６，５２８，４９９号に記載の化合物を含む。他の態様において、ｍＧｌｕ調節因子は、ｍＧｌｕ３選択的アンタゴニスト、ベータ−ＮＡＡＧである。
報告されているグルタミン酸塩調節因子のさらなる非制限的な例は、メマンチン（ＣＡＳ ＲＮ１９９８２−０８−２）、メマンチン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ４１１００−５２−１）、及びリルゾール（ＣＡＳ ＲＮ１７４４−２２−５）を含む。
他の非制限的な態様において、報告されているグループＩＩ調節因子は、グループＩ、及び／又はグループＩＩＩ受容体に対して活性であるとして報告されている１又は複数のさらなる化合物との組み合わせにおいて投与される。例えば、他の態様において、方法は、（例えば本明細書中に記載の化合物と共に）少なくとも１つのグループＩ受容体、及び少なくとも１つのグループＩＩｍＧｌｕ受容体の活性を調節することを含む。グループＩ受容体の活性を調節するのに有用である化合物の例は、グループＩ選択的アゴニストを含み、例えば、（ｉ）トランス−アゼチジン−２，４−ジカルボン酸（ｔＡＤＡ）｛Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６：２７０６（１９９３）、及びＭａｎａｈａｎ−Ｖａｕｇｈａｎら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．７２：９９９（１９９６）に記載される｝；（ｉｉ）（ＲＳ）−３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン（ＤＨＰＧ）｛Ｉｔｏら，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ３：１０１３（１９９２）に記載される｝；又は（Ｒ）−ＤＨＰＧに実質的に自由に変われる（Ｓ）−ＤＨＰＧ｛例えば、Ｂａｋｅｒら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ．５：２２３（１９９５）に記載される｝を含む組成物；（ｉｉｉ）（ＲＳ）−3−ヒドロキシフェニルグリシン｛Ｂｉｒｓｅら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ５２：４８１（１９９３）に記載される｝；又は（Ｒ）−３−ヒドロキシフェニルグリシンに実質的に自由に変化する（Ｓ）−３−ヒドロキシフェニルグリシン｛例えばＨａｙａｓｈｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１４：３３７０（１９９４）に記載される｝を含む組成物；及び（ｉｖ）(Ｓ)−ホモキスカル酸塩（Ｈｏｍｏｑｕｉｓｑｕａｌａｔｅ）｛Ｐｏｒｔｅｒら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０６：５０９（１９９２）に記載される｝を含む。
報告されているグループＩ調節因子のさらなる非制限的な例は、（ｉ）グループＩアゴニスト、例えば（ＲＳ）−３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン｛Ｂｒａｂｅｔら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３４，８９５−９０３，１９９５に記載される｝；及び米国特許第6，３９９，６４１号、及び同第６，５８９，９７８号、及び米国特許出願公開第２００３０２１２０６６号に記載の化合物；（ｉｉ）グループＩアンタゴニスト、例えば、（Ｓ）−４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニルグリシン；７−（ヒドロキシイミノ）シクロプロパ−β−クロメン−１α−カルボキシラートエチルエステル；（ＲＳ）−１−アミノインダン−１，５−ジカルボン酸（ＡＩＤＡ）；２−メチル−６（フェニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）；２−メチル−６−（２−フェニルエテニル）ピリジン（ＳＩＢ−１８９３）；６−メチル−２−（フェニルアゾ）−３−ピリジノル（ＳＩＢ−１７５７）；（Ｓα−アミノ−４−カルボキシ−２−メチルベンゼン酢酸；そして米国特許第６，５８６，４２２号、同第５，７８３，５７５号、同第５，８４３，９８８号、同第５，５３６，７２１号、同第６，４２９，２０７号、同第５，６９６，１４８号、及び同第６，２１８，３８５号、並びに米国特許出願公開第２００３０１０９５０４号、同第２００３００１３７１５号、同第２００５０１５４０２７号、同第２００５０００４１３０号、同第２００５０２０９２７３号、同第２００５０１９７３６１号、及び同第２００４００８２５９２号に記載の化合物；（ｉｉｉ）ｍＧｌｕ５選択的アゴニスト、例えば（ＲＳ）−２−クロロ−５−ヒドロキシフェニルグリシン（ＣＨＰＧ）；そして（ｉｖ）ｍＧｌｕ５選択的アンタゴニスト、例えば２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（ＭＰＥＰ）；並びに米国特許第６，６６０，７５３号；及び米国特許出願公開第２００３０１９５１３９号、同第２００４０２２９９１７号、同第２００５０１５３９８６号、同第２００５００８５５１４号、同第２００５００６５３４０号、同第２００５００２６９６３号、同第２００５００２０５８５号、及び同第２００４０２５９９１７号に記載の化合物を含む。
グループＩＩＩ受容体を調節すると報告されている化合物の非制限的な例は、（ｉ）グループＩＩＩ選択的アゴニスト（Ｌ）−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸（Ｌ−ＡＰ４）｛Ｋｎｏｐｆｅｌら，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，３８，１４１７−１４２６（１９９５）に記載される｝；及び（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−ホスホノブタン酸；（ｉｉ）グループＩＩＩ−選択的アンタゴニスト（ＲＳ）−α−シクロプロピル−４−ホスホノフェニルグリシン；（ＲＳ）−α−メチルセリン−Ｏ−リン酸塩（ＭＳＯＰ）；及び米国特許出願第２００３０１０９５０４号に記載の化合物；並びに（ｉｉｉ）（ｌＳ，３Ｒ，４Ｓ）−１−アミノシクロペンタン−１，２，４−トリカルボン酸（ＡＣＰＴ−Ｉ）を含む。
さらなる態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせに使用される神経剤は、報告されているＡＭＰＡ調節因子となり得る。非制限的な例は、ＣＸ−５１６又はアンパレックス（ａｍｐａｌｅｘ）（ＣＡＳ ＲＮ１５４２３５−８３−３）、Ｏｒｇ−２４４４８（ＣＡＳ ＲＮ２１１７３５−７６−１）、ＬＹ４５１３９５（２−プロパンスルホンアミド、Ｎ−[（２Ｒ）−２−[４’−[２−（メチルスルホニル）アミノ］エチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］プロピル］−）、ＬＹ−４５０１０８｛Ｊｈｅｅら，「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｄｏｓｅ ｐｌａｓｍａ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＬＹ４５０１０８ ａｎｄ ＬＹ４５１３９５（ＡＭＰＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒｓ）ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｈｕｍａｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６ ４６（４）：４２４−３２を参照のこと｝、並びにＣＸ７１７を含む。報告されているアンタゴニストのさらなる例はイラムパネル（ｉｒａｍｐａｎｅｌ）（ＣＡＳ ＲＮ２０６２６０−３３−５)、及びＥ−２００７を含む。
さらに、組み合わせにおける使用のための報告されているＡＭＰＡ受容体アンタゴニストの非制限的な例は、ＹＭ９０Ｋ（ＣＡＳ ＲＮ１５４１６４−３０−４）、ＹＭ８７２又はゾナンパネル（Ｚｏｎａｍｐａｎｅｌ）（ＣＡＳ ＲＮ２１０２４５−８０−０）、ＮＢＱＸ｛又は２，３−ジオキソ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ（ｆ）キノキサリン；ＣＡＳ ＲＮ１１８８７６−５８−７｝、ＰＮＱＸ（１，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−９−メチル−６−ニトロピリド［３，４−ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン）、及びＺＫ２００７７５（［１，２，３，４−テトラヒドロ−７−モルホリニル−２，３−ジオキソ−６−（フルオロメチル）キノキサリン−１−イル］メチルホスホン酸塩）を含む。
さらなる態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおいて使用される神経剤は、報告されているムスカリン様作用薬となり得る。報告されているムスカリン様作用薬の非制限的な例は、ミラメリン（ｍｉｌａｍｅｌｉｎｅ）（ＣＩ−９７９）の如きムスカリン性アゴニスト、あるいは構造的又は機能的に関連する化合物であって、米国特許第４，７８６，６４８号、同第５，３６２，８６０号、同第５，４２４，３０１号、同第５，６５０，１７４号、同第４，７１０，５０８号、同第５，３１４，９０１号、同第５，３５６，９１４号又は同第５，３５６，９１２号に記載される化合物；あるいはキサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）、あるいは構造的又は機能的に関連する化合物であって、米国特許第５，０４１，４５５号、同第５，０４３，３４５号又は同第５，２６０，３１４号に記載の化合物を含む。
他の非制限的な例は、ムスカリン様作用薬、例えば、アルバメリン（ａｌｖａｍｅｌｉｎｅ）（ＬＵ２５−１０９）、又は米国特許第６，２９７，２６２号、同第４，８６６，０７７号、同第ＲＥ３６，３７４号、同第４，９２５，８５８号、国際特許公開第ＷＯ９７／１７０７４号、若しくはＭｏｌｔｚｅｎら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９４ Ｎｏｖ ２５；３７（２４）：４０８５−９９に記載の機能的若しくは構造的に関連する化合物；２，８−ジメチル−３−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（ＹＭ−７９６）若しくはＹＭ−９５４又は米国特許第４，９４０，７９５号、同第ＲＥ３４，６５３号、同第４,９９６，２１０号、同第５，０４１，５４９号、同第５,４０３，９３１号、若しくは同第５，４１２，０９６号、若しくはＷａｎｉｂｕｃｈｉら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８７，４７９−４８６（１９９０）に記載の機能的、若しくは構造的に関連する化合物；セビメリン（ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ）（ＡＦ１０２Ｂ）、又は米国特許第４，８５５，２９０号、同第５，３４０，８２１号、同第５，５８０，８８０号（アメリカン・ホーム・プロダクツ）、若しくは同第４，９８１，８５８号（ＡＦ１０２Ｂの光学異性体）に記載の機能的、若しくは構造的に関連する化合物；
サブコメリン（ｓａｂｃｏｍｅｌｉｎｅ）（ＳＢ２０２０２６）又は米国特許第５，２７８，１７０号、同第ＲＥ３５，５９３号、同第６，４６８，５６０号、同第５，７７３，６１９号、同第５，８０８，０７５号、同第５，５４５，７４０号、同第５，５３４，５２２号、若しくは同第６，５９６，８６９号、米国特許出願公開２００２／０１２７２７１号、同第２００３／０１２９２４６号、同第２００２／０１５０６１８号、同第２００１／００１８０７４号、同第２００３／０１５７１６９号、若しくは同第２００１／０００３５８８号、Ｂｒｏｍｉｄｇｅら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９；４０（２６）：４２６５−８０（１９９７）、若しくはＨａｒｒｉｅｓら，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１２４，４０９−４１５（１９９８）に記載の機能的若しくは構造的に関連する化合物；タルサクリジン（ｔａｌｓａｃｌｉｄｉｎｅ）（ＷＡＬ２０１４ＦＵ）又は米国特許第５，４５１，５８７号、同第５，２８６，８６４号、同第５，５０８，４０５号、同第５，４５１,５８７号、同第５，２８６，８６４号、同第５，５０８，４０５号、若しくは同第５，１３７，８９５号、若しくはＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，７８，５９−６８（１９９６）に記載の機能的、若しくは構造的に関連する化合物；あるいは、
１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル−１，２，５−チアジアゾール誘導体、例えばテトラ（エチレングリコール）（４−メトキシ−１，２，５−チアジアゾル−３−イル）［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−３−イル）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル］エーテル又はＣａｏら(「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ １−ｍｅｔｈｙｌ−１，２，５，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｙｌ−１，２，５−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２０）：４２７３−４２８６，２００３）により提供されるような１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル−１，２，５−チアジアゾール誘導体に機能的、若しくは構造的に関連する化合物を含む。
さらに非制限的な例は、ベシピリジン、ＳＲ−４６５５９、Ｌ−６８９，６６０、Ｓ−９９７７−２、ＡＦ−１０２、チオピロカルピン（ｔｈｉｏｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）又はクロザピン類似体、例えば、その医薬として許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグ型、あるいはジアリル［ａ，ｄ］シクロヘプテン（例えばそのアミノ置換型又はＮ−デスメチルクロザピンであって、クロザピンの代謝体と報告されているもの、あるいは米国特許第２００５／０１９２２６８号又は国際特許公開第ＷＯ０５／６３２５４号に開示される類似体、若しくは関連化合物）を含む。
他の場合において、ムスカリン様作用薬は、５５−ＬＨ−３Ｂ、５５−ＬＨ−２５Ａ、５５−ＬＨ−３０Ｂ、５５−ＬＨ−４−１Ａ、４０−ＬＨ−６７、５５−ＬＨ−１５Ａ、５５−ＬＨ−１６Ｂ、５５−ＬＨ−１１Ｃ、５５−ＬＨ−３１Ａ、５５−ＬＨ−４６、５５−ＬＨ−４７、５５−ＬＨ−４−３Ａ、あるいは米国特許第２００５／０１３０９６１号又は国際特許公開第ＷＯ０４／０８７１５８号に開示される１若しくは複数のこれらのアゴニストと機能的若しくは構造的に関連する化合物から選択されるｍ１受容体アゴニストである。
さらなる態様において、ムスカリン様作用薬は、ベンズイミダゾリジノン誘導体又は米国特許第６，９５１，８４９号、米国特許出願公開第２００３／０１００５４５号、国際特許公開第ＷＯ０４／０８９９４２号、若しくは同第ＷＯ０３／０２８６５０号に開示された機能的若しくは構造的に関連する化合物；スピロアザ環状（ｓｐｉｒｏａｚａｃｙｃｌｉｃ）化合物又は１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４，５］デカン−２−オン、又は米国特許第６，９１１，４５２号、若しくは国際特許公開第ＷＯ０３／０５７６９８号に開示される化合物のような機能的、若しくは構造的に関連する化合物；あるいはテトラヒドロキノリン類似体、又は米国特許出願公開第２００３／０１７６４１８号、同第２００５／０２０９２２６号、若しくは国際特許公開第ＷＯ０３／０５７６７２号に開示される機能的若しくは構造的に関連する化合物である。
さらに他の態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせ中の神経剤は、報告されているＨＤＡＣ阻害剤である。当該用語「ＨＤＡＣ」は、ヒストンのＮ末端でリジン残基のイプシロン−アミノ基からアセチル基を除去する酵素ファミリーのいずれか１つをいう。ＨＤＡＣ阻害剤は、ヒストン脱アセチル化酵素により媒介されるヒストンの脱アセチル化を阻害、低減、あるいは調節し得る化合物をいう。報告されているＨＤＡＣ阻害剤の非制限的な例は、短鎖脂肪酸であって、例えば酪酸、フェニルブチラート（ＰＢ）、４−ブチルフェニラート（４−ＰＢＡ）、ピバロイルオキシメチルブチラート（Ｐｉｖａｎｅｘ，ＡＮ−９）、イソバレラート、バレラート、バルプロエート、バルプロ酸、プロピオナート、ブチルアミド（ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）、イソブチルアミド、フェニル酢酸塩、３−ブロモプロピオナート、若しくはトリブチリン；
ヒドロキシアミド酸基を有する化合物であって、例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、トリコスタチンＣ（ＴＳＣ）、サリチルヒドロキサム酸、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｉａｔｍ）、スベリンビスヒドロキシサム酸（ＳＢＨＡ）、ｍ−カルボキシ−桂皮酸ビスヒドロキサム酸（ＣＢＨＡ）、ピロキシアミド（ＣＡＳ ＲＮ３８２１８０−１７−８）、ジエチルビス−（ペンタメチレン−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）マロナート（ＥＭＢＡ）、アゼラインビスヒドロキサム酸（ａｚｅｌａｉｃ ｂｉｓｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）（ＡＢＨＡ）、アゼライック−１−ヒドロキサマート−９−アニリド（ＡＡＨＡ）、６−（３−クロロフェニルウレイド）カルポイックヒドロキサム酸、若しくはＡ−１６１９０６；
デプシペプチド（ＦＫ２２８）、ＦＲ２２５４９７、トラポキシンＡ、アピシジン、クラミドシン、若しくはＨＣ−トキシンの如き環状テトラペプチド；ＭＳ−２７５の如きベンズアミド；デプデシン、スルホンアミドアニリド（例えば、ジアリルスルフィド）、ＢＬ１５２１、クルクミン（ジフェルロイルメタン）、ＣＩ−９９４（Ｎ−アセチルジナリン）、スピルコスタチンＡ、スクリプタイド、カルバマゼピン（ＣＢＺ）、若しくは関連化合物；環状テトラペプチド基、及びヒドロキサム酸基を含む化合物（かかる化合物の例は、米国特許第６，８３３，３８４号、及び同第６，５５２，０６５号に記載される）；
ベンズアミド基、及びヒドロキサム酸基を含む化合物｛かかる化合物の例は、Ｒｙｕら，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２００５年７月９日（電子出版）、Ｐｌｕｍｂら，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２(８)：７２１−８（２００３）、Ｒａｇｎｏら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，４７（６）：１３５１−９（２００４）、Ｍａｉら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，４７（５）：１０９８−１０９（２００４）、Ｍａｉら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，４６（４）：５１２−２４（２００３）、Ｍａｉら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，４５（９）：１７７８−８４（２００２）、Ｍａｓｓａら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，４４（１３）：２０６９−７２（２００１)、Ｍａｉら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，４８（９）：３３４４−５３（２００５）、及びＭａｉら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，４６（２３）：４８２６−９（２００３）に記載される｝；
米国特許第６，８９７，２２０号、同第６，８８８，０２７号、同第５，３６９，１０８号、同第６，５４１，６６１号、同第６，７２０，４４５号、同第６，５６２，９９５号、同第６，７７７，２１７号、若しくは同第６，３８７，６７３号、又は米国特許出願公開２００５０１７１３４７号、同第２００５０１６５０１６号、同第２００５０１５９４７０号、同第２００５０１４３３８５号、同第２００５０１３７２３４号、同第２００５０１３７２３２号、同第２００５０１１９２５０号、同第２００５０１１３３７３号、同第２００５０１０７４４５号、同第２００５０１０７３８４号、同第２００５００９６４６８号、同第２００５００８５５１５号、同第２００５００３２８３１号、同第２００５００１４８３９号、同第２００４０２６６７６９号、同第２００４０２５４２２０号、同第２００４０２２９８８９号、同第２００４０１９８８３０号、同第２００４０１４２９５３号、同第２００４０１０６５９９号、同第２００４００９２５９８号、同第２００４００７７７２６号、同第２００４００７７６９８号、同第２００４００５３９６０号、同第２００３０１８７０２７号、同第２００２０１７７５９４号、同第２００２０１６１０４５号、同第２００２０１１９９９６号、同第２００２０１１５８２６号、同第２００２０１０３１９２号、若しくは同第２００２００６５２８２号に記載の化合物；
ＦＫ２２８、ＡＮ−９、ＭＳ−２７５、ＣＩ−９９４、ＳＡＨＡ、Ｇ２Ｍ−７７７、ＰＸＤ−１０１、ＬＢＨ−５８９、ＭＧＣＤ−０１０３、ＭＫ０６８３、ソジウムフェニルブチラート、ＣＲＡ−０２４７８１、並びにその誘導体、塩、プロドラッグ、及び立体異性体；そして１又は複数のＨＤＡＣの転写、及び／又は翻訳を阻害する分子を含む。
さらなる非制限的な例は、ＯＮＯ−２５０６又はアルンド酸（ＣＡＳ ＲＮ１８５５１７−２１−９；ＭＧＣＤ０１０３｛Ｇｅｌｍｏｎら，「Ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｒａｌ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ（ＨＤＡＣ） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＭＧＣＤ０１０３ ｇｉｖｅｎ ｅｉｔｈｅｒ ｄａｉｌｙ ｏｒ ３ｘ ｗｅｅｋｌｙ ｆｏｒ １４ ｄａｙｓ ｅｖｅｒｙ ３ ｗｅｅｋｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐｔｓ） ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００５ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ．２３（１６Ｓ，Ｊｕｎｅ １ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ），２００５：３１４７ ａｎｄ Ｋａｌｉｔａら，「Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＭＧＣＤＯ１０３，ａｎ ｏｒａｌ ｉｓｏｔｙｐｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ（ＨＤＡＣ） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎ ＨＤＡＣ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｓｅ Ｉ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐｔｓ） ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ ｏｒ ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＮＨＬ）」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２００５ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ．２３（１６Ｓ，Ｐａｒｔ Ｉ ｏｆ ＩＩ，Ｊｕｎｅ １ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ），２００５：９６３１を参照のこと｝、第９７回米国癌学会（ＡＡＣＲ）、ワシントンＤＣ年次会合のポスター表題「Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｉｓｏｔｙｐｅ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ＢｅｎｚａｍｉｄｅＨＤＡＣ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ」（要約＃４７２５）にあるようなベンズアミドＨＤａｃ阻害剤の報告されているチオフェニル誘導体、及び米国特許第６，５４１，６６１号に記載されているような報告されているＨＤａｃ阻害剤；ＳＡＨＡ又はボリノスタット（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）（ＣＡＳ ＲＮ１４９６４７−７８−９）；ＰＸＤ１０１又はＰＸＤ１０１又はＰＸ１０５６８４（ＣＡＳ ＲＮ４１４８６４−００−９）、ＣＩ−９９４又はタセジナリン（Ｔａｃｅｄｉｎａｌｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１１２５２２−６４−２）、ＭＳ−２７５（ＣＡＳ ＲＮ２０９７８３−８０−２）、あるいは国際特許公開第ＷＯ２００５／１０８３６７号に報告されている阻害剤から選択される報告されているＨＤａｃ阻害剤を含む。
さらに、ＧＡＢＡ物質との組み合わせ中の神経剤は、報告されている抗てんかん薬である神経性感作物質となり得る。かかる物質の非制限的な例は、カルバマゼピン又はテグレトール（ｔｅｇｒｅｔｏｌ）（ＣＡＳ ＲＮ２９８−４６−４）、クロナゼパム（ＣＡＳ ＲＮ１６２２−６１−３）、ＢＰＡ又は３−（ｐ−ホウ素化フェニル）アラニン（ＣＡＳ ＲＮ９０５８０−６４−６）、ガバペンチン又はニューロンチン（ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）（ＣＡＳ ＲＮ６０１４２−９６−３）、フェニトイン（ＣＡＳ ＲＮ５７−４１−０）、トピラマート、ラモトリジン又はラミクタル（ＣＡＳ ＲＮ８４０５７−８４−１）、フェノバルビタール（ＣＡＳ ＲＮ５０−０６−６）、オクスカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ２８７２１−０７−５）、プリミドン（ＣＡＳ ＲＮ１２５−３３−７）、エトスクシミド（ＣＡＳ ＲＮ７７−６７−８）、レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）（ＣＡＳ ＲＮ１０２７６７−２８−２）、ゾニサミド、チアガビン（ＣＡＳ ＲＮ１１５１０３−５４−３）、デパコート（ｄｅｐａｋｏｔｅ）又はジバルプロエックスナトリウム（ＣＡＳ ＲＮ７６５８４−７０−８）、フェルバメート（Ｎａチャネル及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）又はプレガバリン（ＣＡＳ ＲＮ１４８５５３−５０−８）を含む。
さらなる態様において、神経性感作物質は、報告されたドーパミン受容体の直接的又は間接的調節因子となり得る。かかる物質の非制限的な例は、間接的ドーパミンアゴニスト、メチルフェニデート（ＣＡＳ ＲＮ１１３−４５−１）又はメチルフェニデート塩酸塩（リタリンとしても知られる、ＣＡＳ ＲＮ２９８−５９−９）、アンフェタミン（ＣＡＳ ＲＮ３００−６２−９）、及びメタンフェタミン（ＣＡＳ ＲＮ５３７−４６−２）、並びに直接的ドーパミンアゴニスト、スマニロール（ｓｕｍａｎｉｒｏｌｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１７９３８６−４３−７）、ロプリニロール（ｒｏｐｒｉｎｉｒｏｌｅ）（ＣＡＳ ＲＮ９１３７４−２１−９）、及びロチゴチン（ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ９９７５５−５９−６）を含む。さらなる非制限的な例は、７−ＯＨ−ＤＰＡＴ、キンピロール（ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅ）、ハロペリドール又はクロザピンを含む。
さらなる非制限的な例は、ブロモクリプチン（ＣＡＳ ＲＮ２５６１４−０３−３）、アドロゴリド（ａｄｒｏｇｏｌｉｄｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１７１７５２−５６−０）、プラミペキソール（ＣＡＳ ＲＮ１０４６３２−２６−０）、ロピニロール（ＣＡＳ ＲＮ９１３７４−２１−９）、アポモルヒネ（ＣＡＳ ＲＮ５８−００−４）又はアポモルヒネ塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ３１４−１９−２）、リスリド（ＣＡＳ ＲＮ１８０１６−８０−３）、シベナデット（Ｓｉｂｅｎａｄｅｔ）塩酸塩又はバイオザン（Ｖｉｏｚａｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１５４１８９−２４−９）、Ｌ−ＤＯＰＡ又はレボドパ（ＣＡＳ ＲＮ５９−９２−７）、メレボドパ（Ｍｅｌｅｖｏｄｏｐａ）（ＣＡＳ ＲＮ７１０１−５１−１）、エチレボドパ（ｅｔｉｌｅｖｏｄｏｐａ）（ＣＡＳ ＲＮ３７１７８−３７−３）、タリペキソール塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ３６０８５−７３−１）又はタリペキソール（ＣＡＳ ＲＮ１０１６２６−７０−４）、
ノロミロール（Ｎｏｌｏｍｉｒｏｌｅ）（ＣＡＳ ＲＮ９００６０−４２−７）、キネロラン（ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ９７４６６−９０−５）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）（ＣＡＳ ＲＮ６６１０４−２２−１）、フェノルドパム（ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ）（ＣＡＳ ＲＮ６７２２７−５６−９）、カルモキシロール（Ｃａｒｍｏｘｉｒｏｌｅ）（ＣＡＳ ＲＮ９８３２３−８３−２）、テルグリド（ｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）（ＣＡＳ ＲＮ３７６８６−８４−３）、カベルゴリン（ＣＡＳ ＲＮ８１４０９−９０−７）、キナゴリド（ｑｕｉｎａｇｏｌｉｄｅ）（ＣＡＳ ＲＮ８７０５６−７８−８）又はキナゴリド塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ９４４２４−５０−７）、スマニロール（ｓｕｍａｎｉｒｏｌｅ）、ドカルパミン（ＣＡＳ ＲＮ７４６３９−４０−０）、ＳＬＶ−３０８又は２（３Ｈ）−ベンゾキサゾロン、７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−モノ塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ２６９７１８−８３−４）、アリピプラゾール（ＣＡＳ ＲＮ１２９７２２−１２−９）、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、リスデックスアンフェタミンジメシラート（ｌｉｓｄｅｘａｍｆｅｔａｍｉｎｅ ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ）（ＣＡＳ ＲＮ６０８１３７−３３−３）、サフィナミド（ｓａｆｍａｍｉｄｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１３３８６５−８９−１）、あるいはアデロール又はアンフェタミン（ＣＡＳ ＲＮ３００−６２−９）を含む。
さらなる態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせ中に使用される神経剤は、報告されているナトリウム及びカルシウムの２つのチャネル調節因子となり得る。かかる物質の非制限的な例は、サフィナミド、及びゾニサミドを含む。さらなる非制限的な例は、エネカジン（ｅｎｅｃａｄｉｎ）（ＣＡＳ ＲＮ２５９５２５−０１−４）、レボセモチアジル（Ｌｅｖｏｓｅｍｏｔｉａｄｉｌ）（ＣＡＳ ＲＮ１１６４７６−１６−５）、ビサラミル（ｂｉｓａｒａｍｉｌ）（ＣＡＳ ＲＮ８９１９４−７７−４）、ＳＬ−３４．０８２９（米国特許第６，８９７，３０５号を参照のこと）、リファリジン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１１９５１４−６６−８）、ＪＴＶ−５１９（４−[３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピオニル］−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンモノ塩酸塩）、及びデラプリルを含む。
さらなる態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせ中に使用される神経剤は、報告されているカルシウムチャネルアンタゴニストとなり得、例えばアムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ８８１５０−４２−９）又はアムロジピンマレイン酸塩（ＣＡＳ ＲＮ８８１５０−４７−４）、ニフェジピン（ＣＡＳ ＲＮ２１８２９−２５−４）、ＭＥＭ−１００３（ＣＡＳ ＲＮ、Ｒｏｓｅら，「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ＭＥＭ１００３，ａ ｎｏｖｅｌ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ，ｉｎ ｄｅｌａｙ ａｎｄ ｔｒａｃｅ ｅｙｅｂｌｉｎｋ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ｒａｂｂｉｔｓ．」Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ．２００６年４月１６日；［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］）、イスラジピン（ＣＡＳ ＲＮ７５６９５−９３−１）、フェロジピン（ＣＡＳ ＲＮ７２５０９−７６−３；３，５−ピリジンジカルボン酸、１，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−、エチルメチルエステル）又フェロジピン(ＣＡＳ ＲＮ８６１８９−６９−７；３，５−ピリジンジカルボン酸、４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−，エチルメチルエステル，（＋−）−）、
レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１２５７２９−２９−５又は９４７３９−２９−４）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１６６４３２−２８−６又は１６７２２１−７１−８）、ベラパミル（ＣＡＳ ＲＮ５２−５３−９）、ジコノチド（ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１０７４５２−８９−１）、モナテピルマレイン酸塩（ＣＡＳ ＲＮ１３２０４６−０６−１）、マニジピン（ＣＡＳ ＲＮ８９２２６−５０−６）、フルニジピン（Ｆｕｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１３８６６１−０３−７）、ニトレンジピン（ＣＡＳ ＲＮ３９５６２−７０−４)、ロペラミド（ＣＡＳ ＲＮ５３１７９−１１−６）、
アミオダロン（ＣＡＳ ＲＮ１９５１−２５−３）、ベプリジル（ＣＡＳ ＲＮ６４７０６−５４−３)、ジルチアゼム（ＣＡＳ ＲＮ４２３９９−４１−７）、ニモジピン（Ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ６６０８５−５９−４）、ラモトリジン、シンナリジン（ＣＡＳ ＲＮ２９８−５７−７）、ラシピジン（ｌａｃｉｐｉｄｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１０３８９０−７８−４）、ニルバジピン（ＣＡＳ ＲＮ７５５３０−６８−６）、ドタリジン（ＣＡＳ ＲＮ８４６２５−５９−２）、シルニジピン（ｃｉｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１３２２０３−７０−４）、オキソジピン（ＣＡＳ ＲＮ９０７２９−４１−２）、アラニジピン（ＣＡＳ ＲＮ８６７８０−９０−７）、アニパミル（ａｎｉｐａｍｉｌ）（ＣＡＳ ＲＮ８３２００−１０−６）、イペノキサゾン（ｉｐｅｎｏｘａｚｏｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１０４４５４−７１−９）、エホニジピン塩酸塩又はＮＺ１０５（ＣＡＳ ＲＮ１１１０１１−５３−１）又はエホニジピン（ＣＡＳ ＲＮ１１１０１１−６３−３）、テミベリン（ｔｅｍｉｖｅｒｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１７３３２４−９４−２）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ９９５２２−７９−９）、ドプロピジル（ｄｏｐｒｏｐｉｄｉｌ）（ＣＡＳ ＲＮ７９７００−６１−１）、レルカニジピン（ＣＡＳ ＲＮ１００４２７−２６−７）、テロジリン（ＣＡＳ ＲＮ１５７９３−４０−５）、ファントファロン（ｆａｎｔｏｆａｒｏｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１１４４３２−１３−２）、アゼルニジピン（ＣＡＳ ＲＮ１２３５２４−５２−７）、
ミベフラジル（ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ）（ＣＡＳ ＲＮ１１６６４４−５３−２）又はミベフラジル二塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ１１６６６６−６３−８）、ＳＢ−２３７３７６（Ｘｕら，「Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＳＢ−２３７３７６：ａ ｎｅｗ ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｗｉｔｈ ｄｕａｌ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ａｃｔｉｏｎ．」Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３ ４１（３）：４１４−２１を参照のこと）、ＢＲＬ−３２８７２（ＣＡＳ ＲＮ１１３２４１−４７−７）、Ｓ−２１５０（Ｉｓｈｉｂａｓｈｉら，「Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｓ−２１５０，ａ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｃａｌｃｉｕｍ−ｂｌｏｃｋｉｎｇ ａｎｄ ａｌｐｈａ １−ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｄｒｕｇ，ｉｎ ｒａｔｓ．」Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００ ５２（３）：２７３−８０を参照のこと）、
ニソルジピン（ＣＡＳ ＲＮ６３６７５−７２−９）、セモチアジル（ｓｅｍｏｔｉａｄｉｌ）（ＣＡＳ ＲＮ１１６４７６−１３−２）、パロニジピン（ｐａｌｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ９６５１５−７３−０）又はパロニジピン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ９６５１５−７４−１）、ＳＬ−８７．０４９５（米国特許第６，８９７，３０５を参照のこと）、YM４３０（４（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ）ブチルメチルイ２，６−ジメチル−（（Ｓ）−４−（ｍ−ニトロフェニル））−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１０４７１３−７５−９）、及びＡＭ３３６又はＣＶＩＤ（Ａｄａｍｓら，「Ｏｍｅｇａ−Ｃｏｎｏｔｏｘｉｎ ＣＶＩＤ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ｄｉｓｔｉｎｃｔ Ｖｏｌｔａｇｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ Ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ Ｐｒｅｇａｎｇｌｉｏｎｉｃ Ｎｅｒｖｅ Ｔｅｒｍｉｎａｌｓ」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（６）：４０５７−４０６２，２００３を参照のこと）を含む。さらなる非制限的な例は、ＮＭＥＤ−１６０である。
他の態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせ中に使用される神経剤は、報告されているメラトニン受容体の調節因子となり得る。かかる調節因子の非制限的な例は、メラトニン受容体アゴニストメラトニン、ＬＹ−１５６７３５（ＣＡＳ ＲＮ１１８７０２−１１−７）、アゴメラチン（ＣＡＳ ＲＮ１３８１１２−７６−２）、６−クロルメラトニン（ＣＡＳ ＲＮ６３７６２−７４−３）、ラメルテロン（ＣＡＳ ＲＮ１９６５９７−２６−９）、２−メチル−６，７−ジクロロメラトニン（ＣＡＳ ＲＮ１０４５１３−２９−３）、及びＭＬ２３（ＣＡＳ ＲＮ１０８９２９−０３−９）を含む。
さらなる態様において、ＧＡＢＡ物質との混合中の神経剤は、報告されているメラノコルチン受容体の調節因子となり得る。かかる物質の非制限的な例は、メラノタンＩＩ（ＣＡＳ ＲＮ１２１０６２−０８−６）、ＰＴ−１４１又はブレメラノチド（ＣＡＳ ＲＮ １８９６９１−０６−３）、ＨＰ−２２８（Ｇｅｔｔｉｎｇら，「Ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅ ＨＰ２２８ ｄｉｓｐｌａｙｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｒｇａｎ ｄａｍａｇｅ．」Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６年１月２４日を参照のこと。）、あるいはＡｃｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ Ａ／ＳからのＡＰ２１４から選択されるメラノコルチン受容体アゴニストを含む。
さらなる態様は、ＧＡＢＡ物質と、例えばアンジオテンシンＩＩ受容体でのアンジオテンシンＩＩ機能の報告されている調節因子の組み合わせを含む。他の態様において、ＧＡＢＡ物質と共に使用される神経性感作物質は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の報告されている阻害剤となり得る。かかる報告されている阻害剤の非制限的な例は、スルフヒドリル含有（又はメルカプト含有）物質、例えばアラセプリル、カプトプリル｛Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標）｝、フェンチアプリル（ｆｅｎｔｉａｐｒｉｌ）、ピボプリル（ｐｉｖｏｐｒｉｌ）、ピバロプリル（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）又はゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）；ジカルボン酸塩含有物質、例えばエナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）｛Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標）、若しくはＲｅｎｉｔｅｃ（登録商標）｝又はエナラプリラット（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）｛Ａｌｔａｃｅ（登録商標）、若しくはＴｒｉｔａｃｅ（登録商標）、若しくはＲａｍａｃｅ（登録商標）｝、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）｛Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標）｝又はキナプリル塩酸塩、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）｛Ｃｏｖｅｒｓｙｌ（登録商標）｝又はペリンドプリルエルブミン（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ ｅｒｂｕｍｉｎｅ）｛Ａｃｅｏｎ（登録商標）｝、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）｛Ｌｉｓｏｄｕｒ（登録商標）、若しくはＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、若しくはＺｅｓｔｒｉｌ（登録商標）｝；ホスホン酸塩含有（若しくはリン酸塩含有）物質、例えばフォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標）｝、フォシノプラット（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌａｔ）、フォシノプリルナトリウム（ＣＡＳ ＲＮ８８８８９−１４−９）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）｛Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標）｝又はベナゼプリル塩酸塩、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）又はイミダプリル塩酸塩、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）｛Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標）｝、又はトランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）｛Ｍａｖｉｋ（登録商標）｝を含む。他の態様において、調節因子は、より優れた活性を有する代謝体へのその後の転換を伴う経口投与において、生物学的利用能を増大するエステル形態で投与される。
さらなる態様は、天然に生じる報告されているアンジオテンシンＩＩ調節構成要素を含み、例えばカソキニン、及びラクトキニン（カゼインとホエイの分解産物）であって、消化の間の形態のために必要性を取り除くものである。
報告されているアンジオテンシン受容体アンタゴニストの非制限的なさらなる態様は、カンデサルタン｛Ａｔａｃａｎｄ（登録商標）、若しくはＲａｔａｃａｎｄ（登録商標），１３９４８１−５９−７｝又はカンデサルタンシレキセチル；エプロサルタン｛Ｔｅｖｅｔｅｎ（登録商標）｝又はエプロサルタンメシラート；イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）｛Ａｐｒｏｖｅｌ（登録商標）、若しくはＫａｒｖｅａ（登録商標）、若しくはＡｖａｐｒｏ（登録商標）｝；ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）｛Ｃｏｚａａｒ（登録商標）、若しくはＨｙｚａａｒ（登録商標）｝；オルメサルタン｛Ｂｅｎｉｃａｒ（登録商標）、ＣＡＳ ＲＮ１４４６８９−２４−７｝又はオルメサルタンメドキソミル（ＣＡＳ ＲＮ１４４６８９−６３−４）；テルミサルタン｛Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標）、若しくはＰｒｉｔｏｒ（登録商標）｝；あるいはバルサルタン｛Ｄｉｏｖａｎ（登録商標）｝を含む。
組み合わせ中に使用され得る報告されているアンジオテンシン調節因子のさらなる非制限的な例は、ナテグリニド又はスターリックス（ＣＡＳ ＲＮ１０５８１６−０４−４）；タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）又はその代謝体エノルタソサルタン（ｅｎｏｌｔａｓｏｓａｒｔａｎ）；オマパトリラット（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）（ＣＡＳ ＲＮ１６７３０５−００−２）；又はナテグリニドとバルサルタン、アモルジピン（ａｍｏｌｄｉｐｉｎｅ）とベナゼプリル（Ｌｏｔｒｅｌ１０−４０又はＬｏｔｒｅｌ５−４０)、若しくはデラプリルとマニジピン（ＣＨＦ１５２１）を含む。
さらに、ＧＡＢＡ物質と共に使用される物質は、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）｛ブスパル（ｂｕｓｐａｒ）｝の如き、報告されている５ＨＴ１ａ受容体アゴニスト（又は部分アゴニスト）となり得る。他の態様において、報告されている５ＨＴ１ａ受容体アゴニストは、アザピロン（ａｚａｐｉｒｏｎｅ）であり、例えば、非制限的にタンドスピロン、ゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）、及びイプサピロン（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）である。さらに報告されている５ＨＴ１ａ受容体アゴニストの非制限的な例は、フレシノキサン（ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎ）（ＣＡＳ ＲＮ９８２０６−１０−１）、ＭＤＬ７２８３２塩酸塩、Ｕ−９２０１６Ａ、（＋）−ＵＨ３０１、Ｆ１３７１４、Ｆ１３６４０、６−ヒドロキシ−ブスピロン（米国特許第２００５／０１３７２０６号を参照のこと）、Ｓ−６−ヒドロキシ−ブスピロン（米国特許第２００３／００２２８９９号を参照のこと）、Ｒ−６−ヒドロキシ−ブスピロン（米国特許第２００３／０００９８５１号を参照のこと）、アダタンセリン（ａｄａｔａｎｓｅｒｉｎ）、ブスピロン−サッカリド（国際特許公開第ＷＯ００／１２０６７号を参照のこと）又は８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテトラリン（８−ＯＨＤＰＡＴ）を含む。
報告されている５ＨＴ１ａ受容体アゴニストのさらなる非制限的な例は、ＯＰＣ−１４５２３（１−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２［１Ｈ］−キノリノンモノメタンスルホナート）；ＢＭＳ−１８１１００又はＢＭＹ１４８０２（ＣＡＳ ＲＮ１０５５６５−５６−８）；フリバンセリン（ｆｌｉｂａｎｓｅｒｉｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１６７９３３−０７−５）；レピノタン（ｒｅｐｉｎｏｔａｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１４４９８０−２９−０）；レソピトロン（ｌｅｓｏｐｉｔｒｏｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１３２４４９−４６−８）；ピクロゾタン（ｐｉｃｌｏｚｏｔａｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１８２４１５−０９−４）；アリピプラゾール、Ｏｒｇ−１３０１１（１−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−４−［４−［２−オキソ−１−ピロリジニル］ブチル］ピペラジン（Ｅ）−２−ブテンジオアート）；ＳＤＺ−ＭＡＲ−３２７｛Ｃｈｒｉｓｔｉａｎら，「Ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ａｔｙｐｉｃａｌ ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ，ＳＤＺ ＭＡＲ３２７．」Ｉｎｔ Ｊ ＭｏＩ Ｍｅｄ．１９９８ １（ｌ）：２４３−７を参照のこと｝；ＭＫＣ−２４２（（Ｓ）−５−［３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミノ］プロピル］−１，３−ベンゾジオキソールＨＣｌ）；ビラゾドン（ｖｉｌａｚｏｄｏｎｅ）；サリゾタン（ｓａｒｉｚｏｔａｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１７７９７５−０８−５）；ロキシンドール（ｒｏｘｉｎｄｏｌｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１１２１９２−０４−８）又はロキシンドールメタンスルホナート（ｒｏｘｉｎｄｏｌｅ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１１９７４２−１３−１）；アルネスピロン（ＣＡＳ ＲＮ１３８２９８−７９−０）；ブロメルグリド（ｂｒｏｍｅｒｇｕｒｉｄｅ）（ＣＡＳ ＲＮ８３４５５−４８−５）；キサリプロフェン（ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１３５３５４−０２−８）；マザペルチン（ｍａｚａｐｅｒｔｉｎｅ）スクシナート（ＣＡＳ ＲＮ１３４２０８−１８−７）又はマザペルチン（ＣＡＳ ＲＮ１３４２０８−１７−６）；ＰＲＸ−０００２３；Ｆ−１３６４０（（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［４−フルオロ−４−［［（５−メチルピリジン−２−イルメチル）−アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］メタノン、フマル酸塩）；エプタピロン（ｅｐｔａｐｉｒｏｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１７９７５６−８５−５）；ジプラシドン（ＣＡＳ ＲＮ１４６９３９−２７−７）；スネピトロン（Ｓｕｎｅｐｉｔｒｏｎ）（Ｂｅｃｋｅｒら，「G Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｉｎ ３Ｄ」ＰＮＡＳ ２００４ １０１（３１）：１１３０４−１１３０９を参照のこと）；ウメスピロン（ｕｍｅｓｐｉｒｏｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１０７７３６−９８−１）；ＳＬＶ−３０８；ビフェブルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）；及びザロスピロン（ｚａｌｏｓｐｉｒｏｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１１４２９８−１８−９）を含む。
さらに他の非制限的な例は、ＡＰ−５２１（ＡｓａｈｉＫａｓｅｉの部分アゴニスト）、及びＤｕ−１２３０１５（Ｓｏｌｖａｙ）を含む。
あるいは、ＧＡＢＡ物質と共に使用される物質は、報告されている５ＨＴ４受容体アゴニスト（又は部分アゴニスト）となり得る。ある態様において、報告されている５ＨＴ４受容体アゴニスト又は部分アゴニストは、置換ベンズアミドであり、例えば、非制限的な例として、シサプリド；シサプリド光学異性体｛（＋）シサプリド、及び（−）シサプリド｝の単体又は組み合わせ；モサプリド；並びにレンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）である。他の態様において、前記化学物質は、ベンゾフラン誘導体、例えばプルカロプリド（ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ）である。
さらなる態様は、インドール、例えば、テガセロド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）又はベンズイミダゾロンを含む。５ＨＴ４受容体アゴニスト又は部分アゴニストとして報告されている他の非制限的な化学的構成要素は、ザコプリド（ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）（ＣＡＳ ＲＮ９０１８２−９２−６）、ＳＣ−５３１１６（ＣＡＳ ＲＮ１４１１９６-９９−８）、及びそのラセミ化合物であるＳＣ−４９５１８（ＣＡＳ ＲＮ１４６３８８−５７−０）、ＢＩＭＵ１（ＣＡＳ ＲＮ１２７５９５−４３−１）、ＴＳ−９５１（ＣＡＳ ＲＮ１７４４８６−３９−６）、あるいはＭＬ１０３０２（ＣＡＳ ＲＮ１４８８６８−５５−７）を含む。
さらなる非制限的な化学的構成要素は、メトクロプラミド、５−メトキシトリプタミン、ＲＳ６７５０６、２−［１−（４−ピペロニル）ピペラジニル］ベンゾチアゾール、ＲＳ６６３３１、ＢＩＭＵ８、ＳＢ２０５１４９｛レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）のｎ−ブチルの第４類似体｝、あるいはＢｕｃｈｈｅｉｔら｛「Ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５−ＨＴ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．２．ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｄｏｌｅ ｃａｒｂａｚｉｍｉｄａｍｉｄｅ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｇｏｎｉｓｔｓ．」Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８（１３）：２３３１−８｝により記載されるようなインドールカルバジミダミド（ｉｎｄｏｌｅ ｃａｒｂａｚｉｍｉｄａｍｉｄｅ）を含む。
さらに他の非制限的な例は、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）の代謝体であるノルシサプリド（ｎｏｒｃｉｓａｐｒｉｄｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１０２６７１−０４−５）；モサプリドクエン酸塩；テガセリド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）（ＣＡＳ ＲＮ１８９１８８−５７−６）のマレイン酸塩形態；ザコプリド（ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ９９６１７−３４−２）；メザコプリド（ｍｅｚａｃｏｐｒｉｄｅ）（ＣＡＳ ＲＮ８９６１３−７７−４）；ＳＫ−９５１（（＋−）−４−アミノ−Ｎ−（２−（１−アザビシクロ（３．３．０）オクタン−５−イル）エチル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチルベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキシアミドヘミフマラート）；ＡＴＩ−７５０５、ＡＲＹｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのシサプリド類似体；ＳＤＺ−２１６−４５４、濃度依存的にｃＡＭＰ形成を刺激する選択的５ＨＴ４受容体アゴニスト｛Ｍａｒｋｓｔｅｉｎら，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ５−HT ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ ｃｏｕｐｌｅｄ ｔｏ ａｄｅｎｙｌｙｌｃｙｃｌａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．」Ｎａｕｎｖｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９９）３５９（６）：４５４−９｝；
ＳＣ−５４７５０、若しくはアミノメチルアザアダマンタン（Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌａｚａａｄａｍａｎｔａｎｅ）；Ｙ−３６９１２、若しくは４−アミノ−Ｎ−［１−［３−（ベンジルスルホニル）プロピル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドであって、例えばＳｏｎｄａら，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｂｅｎｚａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ．」Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（２００４）１２（１０）：２７３７−４７に開示されるもの；ＴＫＳ１５９、若しくは４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，４ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシメチル−４−ピロリジニル］ベンズアミドであって、例えばＨａｇａら，｛「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＴＫＳ159，ａ ｎｏｖｅｌ 5−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ４ ａｇｏｎｉｓｔ，ｏｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｄｏｇｓ．」により報告されるようなもの；
ＲＳ６７３３３、若しくは１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（１−ｎ−ブチル−４−ピペリジニル）−１−プロパノン；ＫＤＲ−５１６９、若しくは４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド塩酸塩二水和物であって、例えばＴａｚａｗａら，（２００２）「ＫＤＲ−５１６９， ａ ｎｅｗ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ，ｅｎｈａｎｃｅｓ ｇａｓｔｒｉｃ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ ａｎｄ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｄｏｇｓ ａｎｄ ｒａｔｓ．」Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４３４（３）：ｌ６９−７６により報告されるもの；ＳＬ６５．０１５５、若しくは５−（８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２（３Ｈ）−オン一塩酸塩；並びにＹ−３４９５９、若しくは４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［５−（１−メチルインドル−３−イルカルボニルアミノ）ペンチル］ピペリジン−４−イルメチル］ベンズアミドを含む。
非制限的な、ＧＡＢＡ物質との組み合わせ中の使用のための報告されている５ＨＴ４受容体アゴニスト、及び部分アゴニストは、メトクロプラミド（ＣＡＳ ＲＮ３６４−６２−５）、５−メトキシトリプタミン（ｍｅｔｈｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ６０８−０７−１）、ＲＳ６７５０６（ＣＡＳ ＲＮ１６８９８６−６１−６）、２−［１−（４−ピペロニル）ピペラジニル］ベンゾチアゾール（ＣＡＳ ＲＮ１５５１０６−７３−３）、ＲＳ６６３３１｛Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏら，「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｅｌｉｃｉｔｉｎｇ Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ｍｅｍｏｒｙ ａｎｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ」（２０００）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２９５（２）：４３８−４４６を参照のこと｝、ＢＩＭＵ８（エンド−Ｎ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，３−デヒドロ−２−オキソ−３−（プロプ−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド）、若しくはＳＢ２０５１４９｛レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）のｎ−ブチル第４類似体｝を含む。
メトクロプラミドに関連する化合物であって、例えばメトクロプラミド二塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ２５７６−８４−３）、若しくはメトクロプラミド二塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ５５８１−４５−３）又はメトクロプラミド塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ７２３２−２１−５又は５４１４３−５７−６）は、本明細書中に記載の組み合わせ又は方法において使用され得る。
さらに、ＧＡＢＡ物質と共に使用される物質は、報告されている５ＨＴ３受容体アンタゴニストであって、例えばアザセトロン（ａｚａｓｅｔｒｏｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１２３０３９−９９−６）；オンダンセトロン（ＣＡＳ ＲＮ９９６１４−０２−５）、若しくはオンダンセトロン塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ９９６１４−０１ー４）；シランセトロン（Ｃｉｌａｎｓｅｔｒｏｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１２０６３５−７４−７）；アロキシ（Ａｌｏｘｉ）、若しくはパロノセトロン（Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ１３５７２９−６２−３）；パレノセトロン（Ｐａｌｅｎｏｓｅｔｒｏｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１３５７２９−６１−２、若しくは１３５７２９−５６−５）；シスプラチン（ＣＡＳ ＲＮ１５６６３−２７−１）；ロトロネックス（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ）、若しくはアロセトロン（Ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ１２２８５２−６９−１）；アンゼメット（Ａｎｚｅｍｅｔ）若しくはドラセトロン（Ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）メシラート（ＣＡＳ ＲＮ１１５９５６−１３−３）；ザコプリド（ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）、若しくはＲ−ザコプリド（Ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）；
Ｅ−３６２０（［３（Ｓ）−エンド］−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１−］オクト−３−イル−２［（１−メチル−２−ヌチニル）オキシ］ベンズアミド）、若しくはＥ−３６２０ ＨＣｌ（３（ｓ）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−（１−メチル−２−ブチニル）オキシ）−ベンズアミド−ＨＣｌ）；ＹＭ０６０、若しくはラモセトロン（Ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ）塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ１３２９０７−７２−３）；米国特許第６，８４６，８２３号に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体アンタゴニストであって、例えばＤＤＰ２２５、若しくはＭＣＩ２２５（ＣＡＳ ＲＮ１３５９９１−４８−９）；マリノール（Ｍａｒｉｎｏｌ）、若しくはドロナビノール（Ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）（ＣＡＳ ＲＮ１９７２−０８−３）；又はＬａｃヒドリン，若しくはアンモニウム乳酸塩（ＣＡＳ ＲＮ５１５−９８−０）；キトリル（Ｋｙｔｒｉｌ）、若しくはグラニセトロン（Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ１０７００７−９９−８）；ベメセトロン（Ｂｅｍｅｓｅｔｒｏｎ）（ＣＡＳ ＲＮ４０７９６−９７−２）；トロピセトロン（Ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）（ＣＡＳ ＲＮ８９５６５−６８ー４）；ザトセトロン（Ｚａｔｏｓｅｔｒｏｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１２３４８２−２２−４）；ミリセトロン（Ｍｉｒｉｓｅｔｒｏｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１３５９０５−８９−４）、若しくはミリセトロンマレイン酸塩（ＣＡＳ ＲＮ１４８６１１−７５−０）；あるいはレンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１１２７２７−８０−７）となり得る。
さらに、ＧＡＢＡ物質と共に使用される物質は、報告されている５ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体アンタゴニストであって、例えばケタンセリン（Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）（ＣＡＳ ＲＮ７４０５０−９８−９)、若しくはケタンセリン酒石酸塩；リスペリドン；オランザピン；アダタンセリン（ａｄａｔａｎｓｅｒｉｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１２７２６６−５６−２）；リタンセリン（Ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ）（ＣＡＳ ＲＮ８７０５１−４３−２）；エトペリジン（ｅｔｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）；ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）；デラムシクラン（ｄｅｒａｍｃｉｃｌａｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１２０４４４−７１−５）；ゲオデン（Ｇｅｏｄｅｎ）若しくはジプラシドン（Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ１３８９８２−６７−９）；ゼルドックス（Ｚｅｌｄｏｘ）、又はジプラシドン（Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、若しくはジプラシドン塩酸塩；ＥＭＤ２８１０１４（７−［４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルＨＣｌ）；ＭＤＬ１００９０７、若しくはＭ１００９０７（ＣＡＳ ＲＮ１３９２９０−６５−６）；エフェキソール（Ｅｆｆｅｘｏｒ）ＸＲ（ベンラファキシン製剤）；ゾマリル、若しくはイロペリドン；
クエチアピン（ＣＡＳ ＲＮ１１１９７４−６９−７)、若しくはクエチアピンフマル酸塩（ＣＡＳ ＲＮ１１１９７４−７２−２）、若しくはセロクエル（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ）；ＳＢ２２８３５７、若しくはＳＢ２４３２１３｛Ｂｒｏｍｉｄｇｅら，「Ｂｉａｒｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌｉｎｄｏｌｉｎｅｓ ａｒｅ ｎｏｖｅｌ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５−ＨＴ（２Ｃ）ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ５−ｍｅｔｈｙｌ−１−［［２−［（２−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｏｘｙ］−５−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ］−６−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｎｅ（ＳＢ−２４３２１３）ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ／ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔ．」Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０００ ４３（６）：１１２３−３４を参照のこと｝；ＳＢ２２０４５３、若しくはトナベルサット（Ｔｏｎａｂｅｒｓａｔ）（ＣＡＳ ＲＮ１７５０１３−８４−０）；セルチンドール（ＣＡＳ ＲＮ１０６５１６−２４−９）；エプリバンセリン（Ｅｐｌｉｖａｎｓｅｒｉｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１３０５７９−７５−８）、若しくはエプリバンセリンフマル酸塩（ＣＡＳ ＲＮ１３０５８０−０２−８）；
ルバゾドン（Ｌｕｂａｚｏｄｏｎｅ）塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ １６１１７８−１０−５）；シプロヘプタジン（Ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１２９−０３−３）；ピゾチリン（Ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、若しくはピゾチフェン（ｐｉｚｏｔｉｆｅｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１５５７４−９６−６）；メスレルギン（Ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ６４７９５−３５−３）；イリンダロン（Ｉｒｉｎｄａｌｏｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ９６４７８ー４３−２）；ＭＤＬ１１９３９（ＣＡＳ ＲＮ１０７７０３−７８−６）；あるいはプルバンセリン（ｐｒｕｖａｎｓｅｒｉｎ）（ＣＡＳ ＲＮ４４３１４４−２６−１）となり得る。
調節因子のさらなる非制限的な例は、報告されている５−ＨＴ２Cアゴニスト又は部分アゴニストであって、例えば、ｍ−クロロフェニルピペラジン；あるいは５−ＨＴ２Ａ受容体逆アゴニストであって、例えばＡＣＰ１０３（ＣＡＳ ＲＮ：８６８８５５−０７−６）、ＡＰＤ１２５（Ａｒｅｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから）、ＡＶＥ８４８８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓから）又はＴＧＷＯＯＡＤ／ＡＡ（Ｆａｂｒｅ Ｋｒａｍｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから）を含む。
さらに、ＧＡＢＡ物質と共に使用される物質は、報告されている５ＨＴ６受容体アンタゴニストであって、例えばＳＢ−３５７１３４（Ｎ−（２，５−ジブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド）；ＳＢ−２７１０４６（５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スロホンアミド）；Ｒｏ０４−０６７９０（Ｎ−（２，６−ビス（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−アミノベンゼンスルホンアミド）；Ｒｏ６３−０５６３（４−アミノ−Ｎ−（２，６−ビス−メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド）；クロザピン又はその代謝体Ｎ−デスメチルクロザピン；オランザピン（ＣＡＳ ＲＮ１３２５３９−０６−１)；フルペルラピン（ｆｌｕｐｅｒｌａｐｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ６７１２１−７６−０）；セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ（クエチアピン又はクエチアピンフマル酸塩）；クロミプラミン（ＣＡＳ ＲＮ３０３−４９−１)；アミトリプチリン（ＣＡＳ ＲＮ５０−４８−６）；ドキセピン（ＣＡＳ ＲＮ１６６８−１９−５）；
ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｙｐｔｙｌｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ７２−６９−５）；５−メトキシトリプタミン（ＣＡＳ ＲＮ６０８−０７−１）；ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｙｐｔｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ２５６１４−０３−３）；オクトクロセピン（ｏｃｔｏｃｌｏｔｈｅｐｉｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１３４４８−２２−１）；クロルプロマジン（ＣＡＳ ＲＮ５０−５３−３）；ロキサピン（ＣＡＳ ＲＮ１９７７−１０−２）；フルフェナジン（ＣＡＳ ＲＮ６９−２３−８）；又はＧＳＫ７４２４５７（Ｄａｖｉｄ Ｗｉｔｔｙ，「Ｅａｒｌｙ Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ ｖｉｖｏ Ａｃｔｉｖｉｔｙ： ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ５−ＨＴ６ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ７４２４５７」ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＣＩｐｈａｒｍ ２００６，エジンバラの国際医薬産業会議，２００６年５月１６日により示される。）となり得る。
さらなる非制限的な例として、報告されている５ＨＴ６調節因子は、ＳＢ−２５８５８５（４−ヨード−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド）；ＰＲＸ０７０３４（Ｐｒｅｄｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから)又は部分アゴニストであって、例えばＥ−６８０１（６−クロロ−Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホンアミド）又はＥ−６８３７（５−クロロ−Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド）となり得る。
さらに、ＧＡＢＡ物質との組み合わせ中に使用される物質は、報告されている化合物（又は「モノアミン調節因子」）であって、非制限的な例として微量アミン（ＴＡ）の如き１又は複数のモノアミン神経伝達物質（本明細書中において「モノアミン」といわれる）又は他の生体アミンにより仲介される神経伝達を調節するものとなり得る。ＴＡは、内因性ＣＮＳ活性アミンであって、古典的な生体アミン｛例えば、ノルエピネフリン、ドーパミン（４−（２−アミノエチル）ベンゼン−１，２−ジオール｝、及び／又はセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）、あるいはその代謝体、前駆体、プロドラッグ又は類似体）と構造的に関連するものである。それ故、本発明の方法は、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける１又は複数の報告されているＴＡの投与を含む。さらなるＣＮＳ活性モノアミン受容体調節因子は、本分野においてよく知られ、例えばＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１２版（１９９６）に記載される。
ある食品、例えば、チョコレート、チーズ、及びワインは、重要な食事由来のＴＡ、及び／又はＴＡ関連化合物も提供し得る。構成要素として有用な哺乳類のＴＡの非制限的な例は、トリプタミン、ｐ−チラミン、ｍ−チラミン、オクトパミン、シネフリン又はβ−フェニルエチルアミン（βＰＥＡ）を非制限的に含む。さらなる有用なＴＡ関連化合物は、５−ヒドロキシトリプタミン、アンフェタミン、ブフォテニン（ｂｕｆｏｔｅｎｉｎ）、５−メトキシトリプタミン、ジヒドロメトキシトリプタミン、フェニレフリン、あるいはその代謝体、前駆体、プロドラッグ又は類似体を非制限的に含む。
他の態様において、前記構成要素は、生体アミン又は微量アミン結合受容体（ＴＡＡＲ）のリガンド、及び／あるいはＴＡの１又は複数の生物学的効果を仲介する物質である。ＴＡは、古典的生体アミン受容体との相同性を有するＧタンパク質結合受容体のファミリー（ＴＡＡＲ１−ＴＡＡＲ９）を含むＴＡＡＲといわれる多くの固有の受容体と結合し活性化することを示している。例えば、ＴＡＡＲ１は、チラミン及びβ−ＰＥＡの両方により活性化される。
それ故、非制限的な態様は、前記構成要素がβ−ＰＥＡであって、それが哺乳類のＣＮＳにおいて重要な神経調節性の役割を有すると示され、かつ海馬において比較的高いレベルで見られるもの｛例えば、Ｔａｇａら，Ｂｉｏｍｅｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，３（３）：１１８−２０（１９８９）を参照のこと｝；β−ＰＥＡの代謝体、プロドラッグ、前駆体、若しくは他の類似体であって、例えばβ−ＰＥＡ前駆体Ｌ−フェニルアラニン、β−ＰＥＡ代謝体β−フェニル酢酸（β−ＰＡＡ）、若しくはβ−ＰＥＡ類似体メチルフェニデート、アンフェタミン、及び関連化合物である、方法及び組み合わせ組成物を含む。
大抵のＴＡ、及びモノアミンは、例えばそれらの素早い細胞外代謝作用により、短い半減期（例えば、約３０秒未満）である。それ故、本発明の態様は、モノアミン代謝作用を阻害することによって１又は複数のモノアミンの細胞外濃度を増大する、モノアミン「代謝調節因子」の使用を含む。
他の態様において、前記代謝調節因子は、モノアミンの不活性種への細胞外分解を触媒する酵素モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の阻害剤である。イソ型ＭＡＯ−Ａ、及び／又はＭＡＯ−Ｂは、ＴＡ代謝作用のための主経路を提供する。それ故、他の態様において、ＴＡ値は、ＭＡＯ−Ａ、及び／又はＭＡＯ−Ｂの活性を調節することにより調整される。例えば、他の態様において、内因性ＴＡ値は、本明細書中に記載されるようなＧＡＢＡ物質との組み合わせにおいて、ＭＡＯ−Ａ、及び／又はＭＡＯ−Ｂの阻害剤を投与することにより増大される（及びＴＡシグナルは促進される）。
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の阻害剤の非制限的な例は、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）（５ＨＴ）及びノルエピネフリン（ＮＥ）から選択的にアミノ基を取り去る、ＭＡＯ−Ａイソ型、並びに／あるいは、フェニルエチルアミン（ＰＥＡ）、及びベンジルアミンから選択的にアミノ基を取り去るＭＡＯ−Ｂイソ型の報告されている阻害剤｛ＭＡＯ−Ａ、ＭＡＯ−Ｂの両方ともドーパミン（ＤＡ）を代謝する｝を含む。
様々な態様において、ＭＡＯ阻害剤は、不可逆的又は可逆的｛例えば、ＭＡＯ−Ａの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）｝となり得、ＭＡＯ−Ａ、及び／又はＭＡＯ−Ｂに対して様々な効力を有し得る（例えば、イソ型選択的阻害剤の非選択的デュアル阻害剤）。本明細書中に記載の発明に有用なＭＡＯ阻害剤の非制限的な例は、クロルグリシン、Ｌ−デプレニール、イソカルボキサジド（Ｍａｒｐｌａｎ）、アヤフアスカ、ニアラミド、イプロニアジド（ｉｐｒｏｎｉａｚｉｄｅ）、イプロクロジド（ｉｐｒｏｃｌｏｚｉｄｅ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）（Ａｕｒｏｒｉｘ）、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ)、トラニルシプロミン（Ｐａｒｎａｔｅ）（フェネルジンの同種）、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、レボ−デプレニール（Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、ハルマラ、ＲＩＭＡ｛例えば、Ｄａ Ｐｒａｄａら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２４８：４００−４１４（１９８９）に記載されるモクロベミド；ブロファロミン（ｂｒｏｆａｒｏｍｉｎｅ）；並びにＣｕｒｅｔら，Ｊ Ａｆｆｅｃｔ Ｄｉｓｏｒｄ ５１：２８７−３０３（１９９８）に記載されるベフロキサトン（ｂｅｆｌｏｘａｔｏｎｅ）｝、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，４０（１）：９９−１０７（１９９６）に記載のラザベミド（ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ）（Ｒｏ １９ ６３２７）、及びＡｕｂｉｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３１０：１１７１−１１８２（２００４）に記載のＳＬ２５．１１３１を含む。
さらなる態様において、モノアミン調節因子は、「取り込み阻害剤」であって、シナプス間隙、及び／又は他の細胞外領域からのモノアミンの輸送を阻害することにより細胞外モノアミン値を増大するものである。他の態様において、前記モノアミン調節因子は、１又は複数の他のモノアミンと比較して、１又は複数のモノアミンの取り込みを選択的／優先的に阻害し得る取り込み阻害剤である。用語「取り込み阻害剤」は、輸送タンパク質｛例えば、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、ＮＥ輸送体（ＮＥＴ）、５−ＨＴ輸送体（ＳＥＲＴ）、及び／又は神経外モノアミン輸送体（ＥＭＴ）｝によりモノアミンの輸送を阻害する化合物（例えば、取り込み阻害剤）、及び／又はモノアミン基質の結合を阻害する化合物（例えば、取り込み遮断薬）、並びに／あるいは細胞外モノアミンの除去を仲介する他の分子を阻害する化合物を含む。モノアミン取り込み阻害剤は、例えばＫｏｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９：６４９−６６１（１９７６）に記載されるように、特定のモノアミンに関する有効性に従って、通常、分類される。しかしながら、１又は複数のモノアミンに対して活性であるような化合物の参照は、本発明において提供される治療方法における使用のために化合物を選択する際に、生体内で調節されるモノアミンを含まないか又は含むだけではなく、むしろ、当業者のための一般的ガイダンスを目的としている。
本明細書中に記載されるような、ＧＡＢＡ物質との組み合わせ又は方法において使用される生体アミン調節因子に関する他の態様において、当該調節因子は、（ｉ）ノルエピネフリン、及びドーパミン再取り込み阻害剤であって、例えばブプロピオン｛例えば、米国特許第３８１９７０６号、及び同第３８８５０４６号に記載される｝、若しくは（Ｓ，Ｓ）−ヒドロキシブプロピオン（例えば、米国特許第６，３４２，４９６号に記載される）；（ｉｉ）選択的ドーパミン再取り込み阻害剤であって、例えば、メジホキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、アミネプチン（例えば、米国特許第３，７５８，５２８号、及び同第３，８２１，２４９号に記載される）、Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６６：４９３−５０４（１９８９）に記載されるＧＢＲ１２９０９、ＧＢＲ１２７８３、及びＧＢＲ１３０６９；あるいは（ｉｉｉ）例えばシナプス前部位からのモノアミン（例えば生体アミン）の放出を例えばシナプス前受容体（例えば、自己受容体、ヘテロ受容体）を調節すること、モノアミンのパッケージング（例えば小胞形成）及び／又は放出（例えば小胞融合及び放出）を調節すること、並びに／あるいは他のモノアミン放出を調節することにより刺激する、モノアミン「リリーサー」となり得る。有利なことに、モノアミンリリーサーは、シナプス前神経の活性と独立して、シナプス間隙又は他の細胞外領域内の１又は複数のモノアミンのレベルを増大するための方法を提供する。
本発明で提供される組み合わせ中において有用なモノアミンリリーサーは、フェンフルラミン又はｐ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）又はドーパミン、ノルエピネフリン、及びセロトニン放出化合物アミネチン（例えば、米国特許第３，７５８，５２８号及び同第３８２１２４９号)を含む。
ＧＡＢＡ物質と共に使用される物質は、報告されているホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤となり得る。他の態様において、ＰＤＥ活性の報告されている阻害剤は、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥの阻害剤を含む。本発明の方法において有用なｃＡＭＰ特異的ＰＤＥの非制限的な例は、例えば、米国特許第５，６６５，７５４号，ＵＳ２００４０１５２７５４又はＵＳ２００４００２３９４５に開示される化合物の如きピロリジノン；米国特許第６，７４７，０３５号又は同第６，８２８，３１５号、国際特許公開第ＷＯ９７／４９７０２号又は同第WO９７／４２１７４号に開示される化合物の如きキナゾリネオン；キサンチン誘導体；米国特許第６，４１０，５４７号、若しくは同第６，０９０，８１７号、又は国際特許公開第ＷＯ９７／２２５８５に開示の化合物の如き、フェニルピリジン；
国際特許公開第ＷＯ９７／３６９０５号に記載の化合物の如き、ジアゼピン誘導体；米国特許第５，６９３，６５９号又は国際特許公開第ＷＯ９６／００２１５号に記載の化合物の如き、オキシム誘導体；米国特許第５，８１７，６７０号、同第６，７４０，６６２号、同第６，１３６，８２１号、同第６，３３１，５４８号、同第６，２９７，２４８号、同第６，５４１，４８０号、同第６，６４２，２５０号、若しくは同第６，９００，２０５号、又はＴｒｉｆｉｌｉｅｆｆら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．３０１（１）：２４１−２４８（２００２）、若しくはＨｅｒｓｐｅｒｇｅｒら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．４３（４）：６７５−８２（２０００）に記載の化合物の如きナフチリジン；
米国特許第５，９０２，８２４号、同第６，２１１，２０３号、同第６，５１４，９９６号、同第６，７１６，９８７号、同第６，３７６，５３５号、同第６，０８０，７８２号、若しくは同第６，０５４，４７５号、又は欧州特許ＥＰ８１９６８８号、同第ＥＰ６８５４７９号、又はＰｅｒｒｉｅｒら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：３２３−３２６（１９９９）に開示の化合物の如き、ベンゾフラン；米国特許第６，１９１，１３８号、同第６，１２１，２７９号、若しくは同第６，１２７，３７８号に開示のものの如きフェナントリジン；米国特許第６，１６６，０４１号又は同第６，３７６，４８５号に記載のものの如きベンゾオキサゾール；米国特許第６，２２８，８５９号に記載の化合物の如きプリン誘導体；米国特許第５，９８１，５２７号、若しくは同第５，７１２，２９８号、又は国際特許公開第ＷＯ９５／０１３３８号、同第ＷＯ９７／４８６９７号、又はＡｓｈｔｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ３７：１６９６−１７０３（１９９４）に記載の化合物の如きベンズアミド；
米国特許第６，２９７，２６４、同第５，８６６，５９３号、同第６５５，８５９，０３４号、同第６，２４５，７７４号、同６，１９７，７９２号、同第６，０８０，７９０号、同第６，０７７，８５４号、同第５，９６２，４８３号、同第５，６７４，８８０号、同第５，７８６，３５４号、同第５，７３９，１４４号、同第５，７７６，９５８号、同第５，７９８，３７３号、同第５，８９１，８９６号、同第５，８４９，７７０号、同第５，５５０，１３７号、同第５，３４０，８２７号、同第５，７８０，４７８号、同第５，７８０，４７７号、若しくは同第５，６３３，２５７号、又は国際特許公開第WO９５／３５２８３号に記載の化合物の如き、置換フェニル化合物；米国特許第５，８７７，１９０号に記載のものの如き置換ビフェニル；あるいは、米国特許第６，８００，６２５号又は国際特許公開第ＷＯ９８／１４４３２号に記載の化合物の如きキニリノン（ｑｕｉｎｉｌｉｎｏｎｅ）を含む。
本明細書中に開示される方法において有用な報告されているｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤のさらなる非制限的な例は、米国特許第６，８１８，６５１号、同第６，７３７，４３６号、同第６，６１３，７７８号、同第６，６１７，３５７号、同第６，１４６，８７６号、同第６，８３８，５５９号、同第６，８８４，８００号、同第６，７１６，９８７号、同第６，５１４，９９６号、同第６，３７６，５３５号、同第６，７４０，６５５号、同第６，５５９，１６８号、同第６，０６９，１５１号、同第６，３６５，５８５号、同第６，３１３，１１６号、同第６，２４５，７７４号、同第６，０１１，０３７号、同第６，１２７，３６３号、同第６，３０３，７８９号、同第６，３１６，４７２号、同第６，３４８，６０２号、同第６，３３１，５４３号、同第６，３３３，３５４号、同第５，４９１，１４７号、同第５，６０８，０７０号、同第５，６２２，９７７号、同第５，５８０，８８８号、同第６，６８０，３３６号、同第６，５６９，８９０号、同第６，５６９，８８５号、同第６，５００，８５６号、同第６，４８６，１８６号、同第６，４５８，７８７号、同第６，４５５，５６２号、同第６，４４４，６７１号、同第６，４２３，７１０号、同第６，３７６，４８９号、同第６，３７２，７７７号、同第６，３６２，２１３号、同第６，３１３，１５６号、同第６，２９４，５６１号、同第６，２５８，８４３号、同第６，２５８，８３３号、同第６，１２１，２７９号、同第６，０４３，２６３号、同第ＲＥ３８，６２４号、同第６，２９７，２５７号、同第６，２５１，９２３号、
同第６，６１３，７９４号、同第６，４０７，１０８号、同第６，１０７，２９５号、同第６，１０３，７１８号、同第６，４７９，４９４号、同第６，６０２，８９０号、同第６，５４５，１５８号、同第６，５４５，０２５号、同第６，４９８，１６０号、同第６，７４３，８０２号、同第６，７８７，５５４号、同第６，８２８，３３３号、同第６，８６９，９４５号、同第６，８９４，０４１号、同第６，９２４，２９２号、同第６，９４９，５７３号、同第６，９５３，８１０号、同第６，１５６，７５３号、同第５，９７２，９２７号、同第５，９６２，４９２号、同第５，８１４，６５１号、同第５，７２３，４６０号、同第５，７１６，９６７号、同第５，６８６，４３４号、同第５，５０２，０７２号、同第５，１１６，８３７号、同第５，０９１，４３１号；同第４，６７０，４３４号；同第４，４９０，３７１号；同第５，７１０，１６０号、同第５，７１０，１７０号、同第６，３８４，２３６号、若しくは同第３，９４１，７８５号、又は
ＵＳ２００５０１１９２２５号、ＵＳ２００５００２６９１３号、ＵＳ２００５００５９６８６号、ＵＳ２００４０１３８２７９号、ＵＳ２００５０２２２１３８号、ＵＳ２００４０２１４８４３号、ＵＳ２００４０１０６６３１号、ＵＳ２００３００４５５５７、ＵＳ２００２０１９８１９８号、ＵＳ２００３０１６２８０２号、ＵＳ２００３００９２９０８号、ＵＳ２００３０１０４９７４号、ＵＳ２００３０１００５７１号、２００３００９２７２１号、ＵＳ２００５０１４８６０４号、
国際特許公開第ＷＯ９９／６５８８０号、同第ＷＯ００／２６２０１号、同第ＷＯ９８／０６７０４号、同第ＷＯ００／５９８９０号、同第ＷＯ９９０７７０４号、同第ＷＯ９４２２８５２号、同第ＷＯ９８／２０００７号、同第ＷＯ０２／０９６４２３号、同第ＷＯ９８／１８７９６号、同第ＷＯ９８／０２４４０号、同第ＷＯ０２／０９６４６３号、同第ＷＯ９７／４４３３７号、同第ＷＯ９７／４４０３６号、同第ＷＯ９７／４４３２２号、欧州特許第ＥＰ０７６３５３４号、Ａｏｋｉら，J Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｒｉｅｒ．，２９５（１）：２５５−６０（２０００）、Ｄｅｌ Ｐｉａｚら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５；４６３−４８０（２０００）、又はＢａｒｎｅｔｔｅら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ＲＥＶ．Ｃｏｍｍｕｎ．８：６５−７３（１９９７）に開示の化合物を含む。
他の態様において、報告されているｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤は、シロミラスト（Ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）（ＳＢ−２０７４９９）；フィラミナスト（Ｆｉｌａｍｉｎａｓｔ）；チベネラスト（Ｔｉｂｅｎｅｌａｓｔ）（ＬＹ−１８６６５５）；イブジラスト（Ｉｂｕｄｉｌａｓｔ）；ピクラミラスト（Ｐｉｃｌａｍｉｌａｓｔ）（ＲＰ７３４０１）；ドキソフィリン（Ｄｏｘｏｆｙｌｌｉｎｅ）；シパムフィリン（Ｃｉｐａｍｆｙｌｌｉｎｅ）（ＨＥＰ−６８８）；アチゾラム（ａｔｉｚｏｒａｍ）（ＣＰ−８０６３３）；テオフィリン；イソブチルメチルキサンチン；メソプラム（Ｍｅｓｏｐｒａｍ）（ＺＫ−１１７１３７）；ザルダベリン（Ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ）；ビンポセチン；ロリプラム（Ｒｏｌｉｐｒａｍ）（ＺＫ−６２７１１）；アロフィリン（Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（ＬＡＳ−３１０２５）；ロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（ＢＹ−２１７）；プマフェントリン（Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎ）（ＢＹ−３４３）；デンブフィリン（Ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）；ＥＨＮＡ；ミルリノン；シグアゾオダン（Ｓｉｇｕａｚｏｄａｎ）；ザプリナスト（Ｚａｐｒｉｎａｓｔ）；トラフェントリン；イソブフィリン（Ｉｓｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）；ＩＢＭＸ；ＩＣ−４８５；ジフィリン（ｄｙｐｈｙｌｌｉｎｅ）；ベロリリン（ｖｅｒｏｌｙｌｌｉｎｅ）；バミフィリン（ｂａｍｉｆｙｌｌｉｎｅ）；ペントキシフェリン；エンプロフィリン；リリミラスト（ｌｉｒｉｍｉｌａｓｔ）（ＢＡＹ１９−８００４）；フィラミナスト（ｆｉｌａｍｉｎａｓｔ）（ＷＡＹ−ＰＤＡ−６４１）；ベナフェントリン（ｂｅｎａｆｅｎｔｒｉｎｅ）；トレキンシン（ｔｒｅｑｕｉｎｓｉｎ）；ニトロクアゾン（ｎｉｔｒｏｑｕａｚｏｎｅ）；シロスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）；ベスナリノン（ｖｅｓｎａｒｉｎｏｎｅ）；ピロキシモン（ｐｉｒｏｘｉｍｏｎｅ）；エノキシモン（ｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）；アムリノン；オルプリノン（ｏｌｐｒｉｎｏｎｅ）；イマゾダン（ｉｍａｚｏｄａｎ）又は５−メチル−イマゾダン；
インドリダン（ｉｎｄｏｌｉｄａｎ）；アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）；カルバゼラン（ｃａｒｂａｚｅｒａｎ）；アンピゾン（ａｍｐｉｚｏｎｅ）；エモラダン（ｅｍｏｒａｄａｎ）；モタピゾン（ｍｏｔａｐｉｚｏｎｅ）；フタラジノール（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｌ）；リキサジノン（ｌｉｘａｚｉｎｏｎｅ）（ＲＳ８２８５６）；キアジノン（ｑｕａｚｉｎｏｎｅ）；ベモランダン（ｂｅｍｏｒａｎｄａｎ）（ＲＷＪ２２８６７）；アジベンダン（ａｄｉｂｅｎｄａｎ）（ＢＭ１４，４７８）；ピモベンダン（Ｐｉｍｏｂｅｎｄａｎ）（ＭＣＩ−１５４）；サテリノン（Ｓａｔｅｒｉｎｏｎｅ）（ＢＤＦ８６３４）；テトミラスト（Ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）（ＯＰＣ−６５３５）；ベンザフェントリン（ｂｅｎｚａｆｅｎｔｒｉｎｅ）；サルマゾール（ｓｕｌｍａｚｏｌｅ）（ＡＲＬ１１５）；レビジノン（Ｒｅｖｉｚｉｎｏｎｅ）；
３４９−Ｕ−８５；ＡＨ−２１−１３２；ＡＴＺ−１９９３；ＡＷＤ−１２−３４３；ＡＷＤ−１２−２８１；ＡＷＤ−１２−２３２；ＢＲＬ５０４８１；ＣＣ−７０８５；ＣＤＣ−８０１；ＣＤＣ−９９８；ＣＤＰ−８４０；ＣＨ−４２２；ＣＨ−６７３；ＣＨ−９２８；ＣＨ−３６９７；ＣＨ−３４４２；ＣＨ−２８７４；ＣＨ−４１３９；キロサイセンス（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）２４５４１２；ＣＩ−９３０；ＣＩ−１０１８；ＣＩ−１０４４；ＣＩ−１１１８；ＣＰ−３５３１６４；ＣＰ−７７０５９；ＣＰ−１４６５２３；ＣＰ−２９３３２１；ＣＰ−２２０６２９；ＣＴ−２４５０；ＣＴ−２８２０；ＣＴ−３８８３；ＣＴ−５２１０；Ｄ−４４１８；Ｄ−２２８８８；Ｅ−４０２１；ＥＭＤ５４６２２；ＥＭＤ−５３９９８；ＥＭＤ−５７０３３；ＧＦ−２４８；ＧＷ−３６００；ＩＣＩ６３１９７；ＩＣＩ１５３，１１０；ＩＰＬ−４０８８；ＫＦ−１９５１４；ＫＷ−４４９０；Ｌ−７８７２５８；Ｌ−８２６１４１；
Ｌ−７９１９４３；ＬＹ１８１５１２；ＮＣＳ−６１３；ＮＭ−７０２；NＳＰ−１５３；ＮＳＰ−３０６；ＮＳＰ−３０７；Ｏｒｇ−３００２９；Ｏｒｇ−２０２４１；Ｏｒｇ−９７３１；ＯＲＧ９９３５；ＰＤ−１６８７８７；ＰＤ−１９０７４９；ＰＤ−１９００３６；ＰＤＢ−０９３；ＰＬＸ６５０；ＰＬＸ３６９；ＰＬＸ３７１；ＰＬＸ７８８；ＰＬＸ９３９；Ｒｏ−２０−１７２４；ＲＰＲ−１３２２９４；ＲＰＲ−１１７６５８Ａ；ＲＰＲ−１１４５９７；ＲＰＲ−１２２８１８；ＲＰＲ−１３２７０３；ＲＳ−１７５９７；ＲＳ−２５３４４；ＲＳ−１４２０３；ＳＣＡ４０；Ｓｃｈ−３５１５９１；ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４；ＳＤＺ−ＭＫＳ−４９２；ＳＫＦ９４１２０；ＳＫＦ−９５６５４；ＳＫＦ−１０７８０６；ＳＫＦ９６２３１；Ｔ−４４０；Ｔ−２５８５；ＷＡＹ−１２６１２０；ＷＡＹ−１２２３３１；ＷＡＹ−１２７０９３Ｂ；ＷＩＮ−６３２９１；ＷＴＮ−６２５８２；Ｖ−１１２９４Ａ；ＶＭＸ５５４；ＶＭＸ５６５；ＸＴ−０４４；ＸＴ−６１１；Ｙ−５９０；ＹＭ−５８８９７；ＹＭ−９７６；ＺＫ−６２７１１；
メチル３−［６−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−（３−チエニルカルボニル）ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル］プロパノアート；４−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］−２−メチル安息香酸；メチル３−｛２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル｝プロパノアート；（Ｒ＊，Ｒ＊）−（±）−メチル３−アセチル−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−１−ピロリジンカルノキシラット；あるいは４−（３−ブロモフェニル）−１−エチル−７−メチルヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンである。
他の態様において、前記報告されているＰＤＥ阻害剤は、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥを阻害する。本明細書に記載の組み合わせ及び方法における使用のためのｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤の非制限的な例は、ピロリジン又はピリミジノン誘導体であって、例えば米国特許第６，６７７，３３５号、同第６，４５８，９５１号、同第６，２５１，９０４号、同第６，７８７，５４８号、同第５，２９４，６１２号、同第５，２５０，５３４号又は同第６，４６９，０１２号、国際特許公開第ＷＯ９４／２８９０２号、同第ＷＯ９６／１６６５７号、欧州特許第ＥＰ０７０２５５５号、及びＥｄｄａｈｉｂｉ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２５（４）：６８１−６８８（１９８８）に記載の化合物；
グリセオリン酸（ｇｒｉｓｅｏｌｉｃ ａｃｉｄ）誘導体であって、例えば米国特第４，４６０，７６５号に記載の化合物；1−アリールナフタレンリグナンであって、例えばＵｋｉｔａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（７）：１２９３−１３０５（１９９９）に記載のもの；キナゾリン誘導体であって、例えば４−［［３’，４’−（メチレンジオキシ）ベンジル］アミノ］−６−メトキシキナゾリン）又は米国特許第３，９３２，４０７号、若しくは同第４，１４６，７１８号、又はＲＥ３１，６１７に記載の化合物；ピロロキノロン（ｐｙｒｒｏｌｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ）、若しくはピロロピリジノン（ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｏｎｅ）であって、例えば米国特許第６，６８６，３４９号、同第６，６３５，６３８号、同第６，８１８，６４６号、米国特許出願公開第２００５０１１３４０２号に記載されるもの；
カルボリン誘導体であって、例えば米国特許第６，４９２，３５８号、同第６，４６２，０４７号、同第６，８２１，９７５号、同第６，３０６，８７０号、同第６，１１７，８８１号、同第６，０４３，２５２号、若しくは同第３，８１９，６３１号、米国特許出願公開第２００３０１６６６４１号、国際特許公開第ＷＯ９７／４３２８７号、Ｄａｕｇａｎら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，４６（２１）：４５３３−４２（２００３）、若しくはＤａｕｇａｎら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，９；４６（２１）：４５２５−３２（２００３）に記載の化合物；イミダゾ誘導体であって、例えば米国特許第６，１３０，３３３号、同第６，５６６，３６０号、同第６，３６２，１７８号、若しくは同第６，５８２，３５１、米国特許出願公開第２００５００７０５４１号、若しくは同第２００４００６７９４５号に記載の化合物；あるいは、
米国特許第６，８２５，１９７号、同第５，７１９，２８３号、同第６，９４３,１６６号、同第５，９８１，５２７号、同第６，５７６，６４４号、同第５，８５９，００９号、同第６，９４３，２５３号、同第６，８６４，２５３号、同第５，８６９，５１６号、同第５，４８８，０５５号，同第６，１４０，３２９号、同第５，８５９，００６号、若しくは同第６，１４３，７７７、国際特許公開第ＷＯ９６／１６６４４号、同第ＷＯ０１／１９８０２号、同第ＷＯ９６／２６９４０号、Ｄｕｎｎ，Ｏｒｅ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．９：８８−９７（２００５）、若しくはＢｉら，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．，１１（１８）：２４６１−４（２００１）に記載の化合物を含む。
他の態様において、本明細書に開示される組み合わせ又は方法において使用されるＰＤＥ阻害剤は、カフェインである。他の態様において、カフェインは、ＧＡＢＡ物質を含む剤形において投与される。他の態様において、カフェインは、ＧＡＢＡ物質と同時に投与される。他の態様において、カフェインは、コーヒー、紅茶、若しくはソフトドリンクの如きカフェイン含有飲料のものより低い又は高い配合、用量、濃度で投与される。さらなる態様において、カフェインは、非経口（例えば、静脈、皮内、皮下、吸入）、経皮的（局所的）、経粘膜的、直腸、若しくは鼻内（鼻粘膜、気管、及び細気管支への組成物のデリバリーのためのエアロゾル懸濁液の吸入を非制限的に含む）投与を非制限的に含む非経口手段により投与される。本発明は、カフェイン又はＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける使用のための記載されている物質の他の１又は複数の明示的排除を有する態様を含む。
さらなる他の態様において、カフェインは、本明細書に開示されるような組み合わせ又は方法における使用の前に、カフェインを含むと通常見られる１又は複数の分子又は高分子から分離されたものの如き、単離型である。他の態様において、カフェインは、カフェインを含むと通常見られる１又は複数の分子又は高分子から、完全に、若しくは部分的に精製される。カフェインを含むと思われる分子又は高分子の例示的な場合は、植物又は植物部分、動物又は動物部分、及び食物又は飲料製品である。
ＰＤＥ１阻害剤の非制限的な例は、ＩＢＭＸ；ビンポセチン；ＭＭＰＸ；ＫＳ−５０５ａ；Ｓｃｈ−５１８６６；Ｗ−７；ＰＬＸ６５０；ＰＬＸ３７１；ＰＬＸ７８８；フェノチアジン；あるいは米国特許第４，８６１，８９１号に記載の化合物を含む。
ＰＤＥ２阻害剤の非制限的な例は、ＥHＮＡ；ＰＬＸ６５０；ＰＬＸ３６９；ＰＬＸ７８８；ＰＬＸ９３９；Ｂａｙ６０−７５５０又はＢｏｅｓｓら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．４７（７）：１０８１−９２（２００４）に記載の関連化合物；あるいは米国特許第２００２０１３２７５４号に記載の化合物を含む。
報告されているＰＤＥ３阻害剤の非制限的な例は、シロスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、ベスナリノン（ｖｅｓｎａｒｉｎｏｎｅ）、若しくはＯＰＣ３９１１の如きジヒドロキノリノン化合物；ピロキシモン（ｐｉｒｏｘｉｍｏｎｅ）、若しくはエノキシモン（ｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）の如きイミダゾリン；ミルリノン、アムリノン、若しくはオルプリノン（ｏｌｐｒｉｎｏｎｅ）の如きビピリジン；イマゾダン（ｉｍａｚｏｄａｎ）又は５−メチル−イマゾダンの如きイミダゾリン；インドリダン（ｉｎｄｏｌｉｄａｎ）の如きピリダジノン；ＬＹ１８１５１２｛Ｋｏｍａｓら，「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｃａｒｄｉｏｔｏｎｉｃ ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｃａｎｉｎｅ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ａｎｄ ｓｉｎｏａｔｒｉａｌ−ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｔｉｓｓｕｅｓ．」Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９ １４（２）：２１３−２０を参照のこと｝；
イブジラスト；イソマゾール（ｉｓｏｍａｚｏｌｅ）；モタピゾン（ｍｏｔａｐｉｚｏｎｅ）；フタラジノール（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｌ）；トレキンシン（ｔｒｅｑｕｉｎｓｉｎ）；リキサジノン（ｌｉｘａｚｉｎｏｎｅ）（ＲＳ８２８５６）；Ｙ−５９０；ＳＫＦ９４１２０；キアジノン（ｑｕａｚｉｎｏｎｅ）；ＩＣＩ１５３，１１０；ベモランダン（ｂｅｍｏｒａｎｄａｎ）（ＲＷＪ２２８６７）；シグアゾダン（ｓｉｇｕａｚｏｄａｎ）（ＳＫ＆Ｆ９４８３６）；アジベンダン（ａｄｉｂｅｎｄａｎ）（ＢＭ１４，４７８）；ピモベンダン（Ｐｉｍｏｂｅｎｄａｎ）（ＵＤ−ＣＧ１１５，ＭＣＩ−１５４）；サテリノン（Ｓａｔｅｒｉｎｏｎｅ）（ＢＤＦ８６３４）；ＮＳＰ−１５３；ザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ）；キナゾリン；ベンザフェントリン（ｂｅｎｚａｆｅｎｔｒｉｎｅ）；スルマゾール（ｓｕｌｍａｚｏｌｅ）（ＡＲＬ１１５）；
ＯＲＧ９９３５；ＣＩ−９３０；ＳＫＦ−９５６５４；ＳＤＺ−ＭＫＳ−４９２；３４９−Ｕ−８５；ＥＭＤ−５３９９８；ＥＭＤ−５７０３３；ＮＳＰ−３０６；ＮＳＰ−３０７；レビジノン（Ｒｅｖｉｚｉｎｏｎｅ）；ＮＭ−７０２；ＷＩＮ−６２５８２；ＡＴＺ−１９９３；ＷＩＮ−６３２９１；ＺＫ−６２７１１；ＰＬＸ６５０；ＰＬＸ３６９；ＰＬＸ７８８；ＰＬＸ９３９；アナグレリド；カルバゼラン（ｃａｒｂａｚｅｒａｎ）；アンピゾン（ａｍｐｉｚｏｎｅ）；エモラダン（ｅｍｏｒａｄａｎ）；フロセキナン（ｆｌｏｓｅｑｕｉｎａｎ）；レボシメンダン（ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ）；あるいは米国特許第６，１５６，７５３に記載の化合物を含む。
報告されているＰＤＥ４阻害剤の非制限的な例は、米国特許第５，６６５，７５４号、米国特許出願公開第２００４０１５２７５４号、若しくは同第２００４００２３９４５号に記載の化合物の如きピロリジノン；米国特許第６，７４７，０３５号、若しくは同第６，８２８，３１５号、国際特許公開第ＷＯ９７／４９７０２号、若しくは同第ＷＯ９７／４２１７４号に記載の化合物の如きキナゾリネオン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅｏｎｅ）；キサンチン誘導体；米国特許第６，４１０，５４７号、若しくは同第６，０９０，８１７号又は国際特許公開第ＷＯ９７／２２５８５号に記載の化合物の如きフェニルピリジン；国際特許公開第ＷＯ９７／３６９０５号に記載の化合物の如きジアゼピン誘導体；米国特許第５，６９３，６５９号、若しくは国際特許公開第ＷＯ９６／００２１５号に記載の化合物の如きオキシム誘導体；米国特許第５，８１７，６７０号、同第６，７４０，６６２号、同第６，１３６，８２１号、同第６，３３１,５４８号、同第６，２９７，２４８号、同第6，５４１，４８０号、同第６，６４２，２５０号、若しくは同第６，９００，２０５号、Ｔｒｉｆｉｌｉｅｆｆら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．３０１（１）：２４１−２４８（２００２）又はＨｅｒｓｐｅｒｇｅｒら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．４３（４）：６７５−８２（２０００）に記載の化合物の如きナフチリジン；
米国特許第５，９０２，８２４号、同第６，２１１，２０３号、同第６，５１４，９９６号、同第６，７１６，９８７号、同第６，３７６，５３５号、同第６，０８０，７８２号、若しくは同第６，０５４，４７５号、欧州特許ＥＰ８１９６８８号、同第ＥＰ６８５４７９号、又はＰｅｒｒｉｅｒら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：３２３−３２６（１９９９）に開示される化合物の如きベンゾフラン；米国特許第６，１９１，１３８号、同第６，１２１，２７９号、若しくは同第６，１２７，３７８号に開示のものの如きフェナンチリジン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｅ）；米国特許第６，１６６，０４１号、若しくは同第６，３７６，４８５号に記載のものの如きベンゾオキサゾール；米国特許第６，２２８，８５９号に記載の化合物の如きプリン誘導体；米国特許第５，９８１，５２７、若しくは同第５，７１２，２９８号、国際特許公開第ＷＯ９５／０１３３８号、同第ＷＯ９７／４８６９７号、又はＡｓｈｔｏｎら，Ｌ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ３７：１６９６−１７０３（１９９４）に記載の化合物の如きベンズアミド；
米国特許第６，２９７，２６４号、同第５，８６６，５９３号、同第６５５，８５９，０３４号、同第６，２４５，７７４号、同第６，１９７，７９２号、同第６，０８０，７９０号、同第６，０７７，８５４号、同第５，９６２，４８３号、同第５，６７４，８８０号、同第５，７８６，３５４号、同第５，７３９，１４４号、同第５，７７６，９５８号、同第５，７９８，３７３号、同第５，８９１，８９６号、同第５，８４９，７７０号、同第５，５５０，１３７号、同第５，３４０，８２７号、同第５，７８０，４７８号、同第５，７８０，４７７号、若しくは同第５，６３３，２５７号、又は国際特許公開第ＷＯ９５／３５２８３号に記載の化合物の如き置換フェニル化合物；米国特許第５，８７７，１９０号に記載のものの如き置換ビフェニル化合物；あるいは、米国特許第６，８００，６２５号、若しくは国際特許公開第ＷＯ９８／１４４３２号に記載の化合物の如きキニリノン（ｑｕｉｎｉｌｉｎｏｎｅ）を含む。
本発明に提供される方法において有用である報告されているＰＤＥ４阻害剤のさらなる例は、米国特許第６，７１６，９８７号、同第６，５１４，９９６号、同第６，３７６，５３５号、同第６，７４０，６５５号、同第６，５５９，１６８号、同第６，０６９，１５１号、同第６，３６５，５８５号、同第６，３１３，１１６号、同第６，２４５，７７４号、同第６，０１１，０３７号、同第６，１２７，３６３号、同第６，３０３，７８９号、同第６，３１６，４７２号、同第６，３４８，６０２号、同第６，３３１，５４３号、同第６，３３３，３５４号、同第５，４９１，１４７号、同第５，６０８，０７０号、同第５，６２２，９７７、同第５，５８０，８８８号、同第６，６８０，３３６号、同第６，５６９，８９０号、同第６，５６９，８８５号、同第６，５００，８５６号、同第６，４８６，１８６号、同第６，４５８，７８７号、同第６，４５５，５６２号、同第６，４４４，６７１号、同第６，４２３，７１０号、同第６，３７６，４８９号、同第６，３７２，７７７号、同第６，３６２，２１３号、同第６，３１３，１５６号、同第６，２９４，５６１号、同第６，２５８，８４３号、同第６，２５８，８３３号、同第６，１２１，２７９号、同第６，０４３，２６３号、同第ＲＥ３８，６２４号、同第６，２９７，２５７号、同第６，２５１，９２３号、同第６，６１３，７９４号、同第６，４０７，１０８号、同第６，１０７，２９５号、同第６，１０３，７１８号、同第６，４７９，４９４号、同第６，６０２，８９０号、同第６，５４５，１５８号、同第６，５４５，０２５号、同第６，４９８，１６０号、同第６，７４３，８０２号、同第６，７８７，５５４号、同第６，８２８，３３３号、同第６，８６９，９４５号、同第６，８９４，０４１号、同第６，９２４，２９２号、同第６，９４９，５７３号、同第６，９５３，８１０号、同第５，９７２，９２７号、同第５，９６２，４９２号、同第５，８１４，６５１号、同第５，７２３，４６０号、同第５，７１６，９６７号、同第５,６８６，４３４号、同第５，５０２，０７２号、同第５，１１６，８３７号、同第５，０９１，４３１号、同第４，６７０，４３４号、同第４，４９０，３７１号、同第５，７１０，１６０号、同第５，７１０，１７０号、同第６，３８４，２３６号、若しくは同第３，９４１，７８５号、
米国特許出願公開ＵＳ２００５０１１９２２５号、同第ＵＳ２００５００２６９１３号、国際特許公開第ＷＯ９９／６５８８０号、同第ＷＯ００／２６２０１号、同第ＷＯ９８／０６７０４号、同第ＷＯ００／５９８９０号、同第ＷＯ９９０７７０４号、同第ＷＯ９４２２８５２号、同第ＷＯ９８／２０００７号、同第ＷＯ０２／０９６４２３号、同第ＷＯ９８／１８７９６号、同第ＷＯ９８／０２４４０号、同第ＷＯ０２／０９６４６３号、同第ＷＯ９７／４４３３７号、同第ＷＯ９７／４４０３６号、同第ＷＯ９７／４４３２２号、欧州特許ＥＰ０７６３５３４号、Ａｏｋｉら，J Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ＥＸＰ Ｔｈｅｒ．，２９５（１）：２５５−６０（２０００）、Ｄｅｌ Ｐｉａｚら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５；４６３−４８０（２０００）、あるいはＢａｒｎｅｔｔｅら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃｏｍｍｕｎ．８：６５−７３（１９９７）に記載の化合物を含む。
他の態様において、報告されているＰＤＥ４阻害剤は、シロミラスト（ＳＢ−２０７４９９）；フィラミナスト；チベネラスト（ＬＹ−１８６６５５）；イブジラスト；ピクラミラスト（ＲＰ７３４０１）；ドキソフィリン；シパムフィリン（ＨＥＰ−６８８）；アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）；テオフィリン；イソブチルメチルキサンチン；メソプラム（ＺＫ−１１７１３７）；ザルダベリン；ビンポセチン（ｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎｅ）；ロリプラム（ＺＫ−６２７１１）；アロフィリン（ＬＡＳ−３１０２５）；ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）；プマフェントリン（ＢＹ−３４３）；デンブフィリン；ＥＨＮＡ；ミルリノン；シグアゾダン；ザプルナスト（Ｚａｐｒｉｎａｓｔ）；トラフェントリン（Ｔｏｌａｆｅｎｔｒｉｎｅ）；イスブフィリン（Ｉｓｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）；ＩＢＭＸ；ＩＣ−４８５；ジフィリン；ベロリリン；バミフィリン；ペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｙｆｉｌｌｉｎｅ）；エンプロフィリン；リリミラスト（ＢＡＹ１９−８００４）；フィラミラスト（ｆｉｌａｍｉｎａｓｔ）（ＷＡＹ−ＰＤＡ−６４１）；
ベナフェントリン；トレキンシン；ニトロクアゾン；テトミラスト（ＯＰＣ−６５３５）；ＡＨ−２１−１３２；ＡＷＤ−１２−３４３；ＡＷＤ−１２−２８１；ＡＷＤ−１２−２３２；ＣＣ−７０８５；ＣＤＣ−８０１；ＣＤＣ−９９８；ＣＤＰ−８４０；ＣＨ−４２２；ＣＨ−６７３；ＣＨ−９２８；ＣＨ−３６９７；ＣＨ−３４４２；ＣＨ−２８７４；ＣＨ−４１３９；キロサイエンス２４５４１２；ＣＩ−１０１８；ＣＩ−１０４４；ＣＩ−１１１８；ＣＰ−３５３１６４；ＣＰ−７７０５９；ＣＰ−１４６５２３；ＣＰ−２９３３２１；ＣＰ−２２０６２９；ＣＴ−２４５０；ＣＴ−２８２０；ＣＴ−３８８３；ＣＴ−５２１０；Ｄ−４４１８；Ｄ−２２８８８；Ｅ−４０２１；ＥＭＤ５４６２２；ＧＦ−２４８；ＧＷ−３６００；ＩＣＩ６３１９７；ＩＰＬ−４０８８；ＫＦ−１９５１４；ＫＷ−４４９０；Ｌ−７８７２５８；Ｌ−８２６１４１；Ｌ−７９１９４３；ＮＣＳ−６１３；Ｏｒｇ−３００２９；Ｏｒｇ−２０２４１；Ｏｒｇ−９７３１；
ＰＤ−１６８７８７；ＰＤ−１９０７４９；ＰＤ−１９００３６；ＰＤＢ−０９３；ＰＬＸ６５０；ＰＬＸ３６９；ＰＬＸ３７１；ＰＬＸ７８８；ＰＬＸ９３９；Ｒｏ−２０−１７２４；ＲＰＲ−１３２２９４；ＲＰＲ−１１７６５８Ａ；ＲＰＲ−１１４５９７；ＲＰＲ−１２２８１８；ＲＰＲ−１３２７０３；ＲＳ−１７５９７；ＲＳ−２５３４４；ＲＳ−１４２０３；ＳＣＡ４０；Ｓｃｈ−３５１５９１；ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４；ＳＫＦ−１０７８０６；ＳＫＦ９６２３１；Ｔ−４４０；Ｔ−２５８５；ＷＡＹ−１２６１２０；ＷＡＹ−１２２３３１；ＷＡＹ−１２７０９３Ｂ；Ｖ−１１２９４Ａ；ＶＭＸ５５４；ＶＭＸ５６５；ＸＴ−０４４；ＸＴ−６１１；ＹＭ−５８８９７；ＹＭ−９７６；
メチル３−［６−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−（３−チエニルカルボニル）ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル］プロパノアート；４−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］−２−メチル安息香酸；メチル３−｛２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル｝プロパノアート；（Ｒ＊，Ｒ＊）−（±）−メチル３−アセチル−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−メチル−１−ピロリジンカルボキシラット；あるいは４−（３−ブロモフェニル）−１−エチル−７−メチルヒドロピロリド［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンである。
本発明の組み合わせ又は方法に有用な報告されているＰＤＥ５阻害剤の非制限的な例は、米国特許第６，６７７，３３５、同第６，４５８，９５１号、同第６，２５１，９０４号、同第６，７８７，５４８号、同第５，２９４，６１２号、同第５，２５０，５３４号、若しくは同第６，４６９，０１２号、国際特許公開第ＷＯ９４／２８９０２号、同第ＷＯ９６／１６６５７号、欧州特許ＥＰ０７０２５５５号、若しくはＥｄｄａｈｉｂｉ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２５（４）：６８１−６８８（１９８８）に記載の化合物の如きピリミジン、又はピリミジノン誘導体；米国特許第４，４６０，７６５号に記載の化合物の如きグリセオリン酸誘導体；Ｕｋｉｔa，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（７）：１２９３−１３０５（１９９９）に記載のものの如き１−アリールナフタレンリグナン；４−［［３’，４’−（メチレンジオキシ）ベンジル］アミノ］−６−メトキシキナゾリン）、若しくは米国特許第３，９３２，４０７号、若しくは同第４，１４６，７１８号、若しくは同第ＲＥ３１，６１７号に記載の化合物の如き、キナゾリン誘導体；米国特許第６，６８６，３４９号、同第６，６３５，６３８号、若しくは同第６，８１８，６４６号、米国特許出願公開ＵＳ２００５０１１３４０２号に記載のものの如きピロロキノロン、若しくはピロロピリジノン；
米国特許第６，４９２，３５８号、同第６，４６２，０４７号、同第６，８２１，９７５号、同第６，３０６，８７０号、同第６，１１７，８８１号、同第６，０４３，２５２号、若しくは同第３，８１９，６３１号、米国特許出願公開ＵＳ２００３０１６６６４１号、国際特許公開第ＷＯ９７／４３２８７号、Ｄａｕｇａｎら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，４６（２１）：４５３３−４２（２００３）、及びＤａｕｇａｎら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，９；４６（２１）：４５２５−３２（２００３）に記載の化合物の如きカルボリン誘導体；米国特許第６，１３０，３３３号、同第６，５６６，３６０号、同第６，３６２，１７８号、若しくは同第６，５８２，３５１号、米国特許出願公開ＵＳ２００５００７０５４１号、若しくは同第ＵＳ２００４００６７９４５号に記載の化合物の如きイミダゾ誘導体；あるいは、米国特許第６，８２５，１９７号、同第６，９４３，１６６号、同第５，９８１，５２７号、同第６，５７６，６４４号、同第５，８５９，００９号、同第６，９４３，２５３号、同第６，８６４，２５３号、同第５，８６９，５１６、同第５，４８８，０５５号、同第６，１４０，３２９号、同第５，８５９，００６号、若しくは６，１４３，７７７号、国際特許公開第ＷＯ９６／１６６４４、同第ＷＯ０１／１９８０２，同第ＷＯ９６／２６９４０号、Ｄｕｎｎ，Ｏｒｅ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，９：８８−９７（２００５）、若しくはＢｉら，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．，１１（１８）：２４６１−４（２００１)に記載の化合物を含む。
ある態様において、報告されているＰＤＥ５阻害剤は、ザプリナスト；ＭＹ−５４４５；ジビリダモール；ビンポセチン；ＦＲ２２９９３４；１−メチル−３−イソブチル−８−（メチルアミノ）キサンチン；フラズロシリン（ｆｕｒａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）；Ｓｃｈ−５１８６６；Ｅ４０２１；ＧＦ−１９６９６０；ＩＣ−３５１；Ｔ−１０３２；シルデナフィル；タダラフィル；バルデナフィル；ＤＭＰＰＯ；ＲＸ−ＲＡ−６９；ＫＴ−７３４；ＳＫＦ−９６２３１；ＥＲ−２１３５５；ＢＦ／ＧＰ−３８５；ＮＭ−７０２；ＰＬＸ６５０；ＰＬＸ１３４；ＰＬＸ３６９；ＰＬＸ７８８；ベスナリノン；ダポキセチン；又はアバナフィル（ａｖａｎａｆｉｌ）である。
他の態様において、報告されているＰＤＥ５阻害剤は、米国特許第５，３４６，９０１号、同第５，２５０，５３４号、若しくは同第６，４６９，０１２号に記載のシルデナフィル又は関連化合物；米国特許第５，８５９，００６号、同第６，１４０，３２９号、同第６，８２１，９７５号、若しくは同第６，９４３，１６６に記載のタダラフィル又は関連化合物；あるいは米国特許第６，３６２，１７８号に記載のバルデナフィル又は関連化合物である。
本明細書中に記載の組み合わせ又は方法において有用な報告されているＰＤＥ６阻害剤の非制限的な例は、ジピリダモール又はジプリナストを含む。
本明細書中に記載の組み合わせ又は方法において有用な報告されているＰＤＥ７阻害剤の非制限的な例は、ＢＲＬ５０４８１；ＰＬＸ３６９；ＰＬＸ７８８；又は米国特許第６，８１８，６５１号；同第６，７３７，４３６号、同第６，６１３，７７８号、同第６，６１７，３５７号；同第６，１４６，８７６号、同第６，８３８，５５９号、又は６，８８４，８００号、米国特許出願公開ＵＳ２００５００５９６８６号；同第ＵＳ２００４０１３８２７９号；同第ＵＳ２００５０２２２１３８号；同第ＵＳ２００４０２１４８４３号；同第ＵＳ２００４０１０６６３１号；同第ＵＳ２００３００４５５５７号；同第ＵＳ２００２０１９８１９８号；同第ＵＳ２００３０１６２８０２号、同第ＵＳ２００３００９２９０８号、同第ＵＳ２００３０１０４９７４号；同第ＵＳ２００３０１００５７１号；同第２００３００９２７２１号、あるいは同第ＵＳ２００５０１４８６０４号に記載の化合物を含む。
ＰＤＥ８活性の報告されている阻害剤の非制限的な例は、ジピリダモールである。
本明細書中に記載の組み合わせ又は方法において有用な報告されているＰＤＥ９阻害剤の非制限的な例は、ＳＣＨ−５１８６６；ＩＢＭＸ；又はＢＡＹ７３−６６９１を含む。
ＰＤＥ１０阻害剤の非制限的な例は、シルデナフィル；SＣＨ−５１８６６；パパベリン；ザプリナスト；ジピリダモール；Ｅ４０２１；ビンポセチン；ＥＨＮＡ；ミルリノン；ロリプラム；ＰＬＸ１０７；あるいは、米国特許第６，９３０，１１４号、米国特許出願公開第ＵＳ２００４０１３８２４９号又は同第ＵＳ２００４０２４９１４８号に記載の化合物を含む。
ＰＤＥ１１阻害剤の非制限的な例は、ＩＣ−３５１、又は国際特許公開第ＷＯ９５１９９７８号に記載の関連化合物；Ｅ４０２１、又は国際特許公開第ＷＯ９３０７１２４号に記載の関連化合物；ＵＫ−２３５１８７、又は欧州特許ＥＰ５７９４９６に記載の関連化合物；ＰＬＸ７８８；ザプリナスト；ジピリダモール；あるいは米国特許出願公開２００４０１０６６３１号又はＭａｗら，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２００３ Ａｐｒ １７；１３（８）：１４２５−８に記載の化合物に記載の化合物を含む。
他の態様において、報告されているＰＤＥ阻害剤は、米国特許第５，０９１，４３１号、同第５，０８１，２４２号、同第５，０６６，６５３号、同第５，０１０，０８６号、同第４，９７１，９７２号、同第４，９６３，５６１号、同第４，９４３，５７３号、同第４，９０６，６２８号、同第４，８６１，８９１号、同第４，７７５，６７４号、同第４，７６６，１１８号、同第４，７６１，４１６号、同第４，７３９，０５６号、同第４，７２１，７８４号，同第４，７０１，４５９号、同第４，６７０，４３４号、同第４，６６３，３２０号、同第４，６４２，３４５号、同第４，５９３，０２９号、同第４，５６４，６１９号、同第４，４９０，３７１号、同第４，４８９，０７８号、同第４，４０４，３８０号、同第４，３７０，３２８号、同第４，３６６，１５６号、同第４，２９８，７３４号、同第４，２８９，７７２号、同第ＲＥ３０．５１１号、同第４，１８８，３９１号、同第４，１２３，５３４号、同第４，１０７，３０９号、同第４，１０７，３０７号、同第４，０９６，２５７号、同第４，０９３，６１７号、同第４，０５１，２３６号、あるいは同第４，０３６，８４０号に記載の化合物である。
他の態様において、報告されているＰＤＥ阻害剤は、二重特異性ＰＤＥを阻害する。本明細書中に記載の組み合わせ又は方法において有用な二重特異性ＰＤＥ阻害剤の非制限的な例は、本明細書中に記載のｃＡＭＰ特異的又はｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤；ＭＭＰＸ；ＫＳ−５０５a；Ｗ−７；フェノチアジン；Ｂｏｅｓｓら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４７（７）：１０８１−９２（２００４）に記載のＢａｙ６０−７５５０、若しくは関連化合物；欧州ＥＰ５７９４９６に記載のＵＫ−２３５１８７、若しくは関連化合物；あるいは米国特許第６，９３０，１１４号、若しくは同第４，８６１，８９１号、米国特許出願公開ＵＳ２００２０１３２７５４、同第ＵＳ２００４０１３８２４９号、同第ＵＳ２００４０２４９１４８号、同第ＵＳ２００４０１０６６３１号、国際特許公開第ＷＯ９５１９９７号、又はＭａｗら，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２００３ Ａｐｒ １７；１３（８）：１４２５−８に記載の化合物を含む。
ある態様において、報告されているＰＤＥ阻害剤は、二重選択性を示し、他のＰＤＥイソ酵素と比較して２つのＰＤＥイソ酵素に対して十分により活性である。例えば、他の態様において、報告されているＰＤＥ阻害剤は、ＵＳ２００３０１０４９７４に記載の化合物の如き二重ＰＤＥ４／ＰＤＥ７阻害剤；ザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ）、トラフェントリン、ベナフェントリン（ｂｅｎａｆｅｎｔｒｉｎｅ）、トレクイシン（ｔｒｅｑｕｉｎｓｉｎｅ）、Ｏｒｇ−３００２９、Ｌ−６８６３９８、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、Ｏｒｇ−２０２４１、ＥＭＤ−５４６２２、又は米国特許第５，５２１，１８７、若しくは同第６，３０６，８６９号に記載の化合物の如き二重ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤；あるいはＫＦ１９５１４（５−フェニル−３−（３−ピリジル）メチル３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン)の如き二重ＰＤＥ１／ＰＤＥ４阻害剤である。
さらに、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける前記神経剤は、報告されている神経ステロイドとなり得る。かかる神経ステロイドの非制限的な例は、プレグネノロン、及びアロプレグネナロン（ａｌｌｏｐｒｅｇｒｅｎａｌｏｎｅ）を含む。
あるいは、前記神経性の感作物質は、報告されている非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又は一般的な抗炎症機構標的物質となり得る。報告されているＮＳＡＩＤの非制限的な例は、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、コフェコキシブ、ナプロキセン又はアスピリンの如き、シクロオキシゲナーゼを含む。ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける使用のためのさらなる非制限的な例は、ロフェコキシブ、メロキシカムピロキシカム、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、エトドラク、ニメスリド、アセメタシン、ブフェキサマク、ジフルニサル、エテンザミド、エトフェナマート、フロブフェン、イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、ケブゾン（ｋｅｂｕｚｏｎｅ）、ロナゾラク（ｌｏｎａｚｏｌａｃ）、メクロフェナム酸、メタミゾール（ｍｅｔａｍｉｚｏｌ）、モフェブタゾン（ｍｏｆｅｂｕｔａｚｏｎｅ）、ニフルミン酸、オキシフェンブタゾン、パラセタモール、フェニジン（ｐｈｅｎｉｄｉｎｅ）、プロパセタモール、プロピフェナゾン、サリチルアミド、テノキシカム、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ロルノキシカム、ナブメトン、ミノサイクリン、ベノリレート（ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）、アロキシプリン（ａｌｏｘｉｐｒｉｎ）、サルサラート、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）、ピロキシカム、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、ジクロフェナク、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、フェンクロフェナク、スリンダク、トルメチン、キシフェンブタゾン（ｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ）、フェニルブタソン、フェプラゾン（ｆｅｐｒａｚｏｎｅ）、アザプロパゾン（ａｚａｐｒｏｐａｚｏｎｅ）、フルフェナム酸又はメフェナム酸を含む。
さらなる態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける神経剤は、偏頭痛を治療するための報告されている物質となり得る。かかる物質の非制限的な例は、アルモトリプタン又はアルモトリプタンリンゴ酸塩の如きトリプタン；ナラトリプタン（ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ）又はナラトリプタン塩酸塩；リザトリプタン（ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）又はリザトリプタン安息香酸塩；スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）又はスマトリプタンコハク酸；ゾルマトリプタン（ｚｏｌｍａｔｒｉｐｔａｎ）又はゾリミトリプタン（ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ）、フロバトリプタン（ｆｒｏｖａｔｒｉｐｔａｎ）又はフロバトリプタンコハク酸塩；あるいは、エレトリプタン（ｅｌｅｔｒｉｐｔａｎ）又はエレテリプタン臭化水素酸塩を含む。本発明の態様は、生死にかかわるセロトニン症候群をもたらすトリプタンとＳＳＲＩ又はＳＮＲＩとの組み合わせを除外し得る。
他の非制限的な例は、ジヒドロエルゴタミン又はジヒドロエルゴタミンメシラート、エルゴタミン又はエルゴタミンタルトラートの如きエルゴット（ｅｒｇｏｔ）誘導体；ジクロフェナク又はジクロフェナクカリウム又はジクロフェナクナトリウム；フルールビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）；アミトリプチリン；ノルトリプチリン；ジバルプロエックス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）又はジバルプロエックスナトリウム；プロプラノロール又はプロプラノロール塩酸塩；ベラパミル；メチセルギド（ＣＡＳ ＲＮ３６１−３７−５）；メトクロプラミド；プロクロルペラジン（ＣＡＳ ＲＮ５８−３８−８）；アセトアミノフェン；トピラマート；ＧＷ２７４１５０（［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン）；あるいはガナキサローン（ｇａｎａｘａｌｏｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ３８３９８−３２−２）を含む。
さらなる非制限的な例は、セレコキシブの如きＣＯＸ−２阻害剤を含む。
他の態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける神経剤は、核ホルモン受容体の報告されている調節因子となり得る。核ホルモン受容体は、ある場合に、細胞シグナル伝達経路の一部として、リガンド相互作用を介して活性化され、遺伝子発現を調節する。報告されている調節因子の非制限的な例は、ジヒドロテストステロンの如きジヒドロテスステロンアゴニスト；ＬＧ１２１０７１（４−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−８−ピリドノ［５，６−ｇ］−キノリン）のような２−キノロン；米国特許第６０１７９２４号に記載の非ステロイド系アゴニスト又は部分的アゴニスト化合物；ＬＧＤ２２２６｛国際特許公開第ＷＯ０１／１６１０８、同第ＷＯ０１／１６１３３、同第ＷＯ０１／１６１３９号、及びＲｏｓｅｎら，「Ｎｏｖｅｌ，ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｄａｌ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ（ＳＡＲＭｓ） ｗｉｔｈ ａｎａｂｏｌｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｂｏｎｅ ａｎｄ ｍｕｓｃｌｅ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓａｆｅｔｙ ｐｒｏｆｉｌｅ」Ｊ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔ．２００２ ２（３）：２２２−４を参照のこと｝；あるいは、ＬＧＤ２９４１（Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．と、ＴＡＰ ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｉｎｃ．とのコラボレーションからのもの）を含む。
報告されている調節因子のさらなる非制限的な例は、アンダリン（ａｎｄａｒｉｎｅ）、オスタリン（ｏｓｔａｒｉｎｅ）、プロスタリン（ｐｒｏｓｔａｒｉｎ）又はアンドロムスチン（ａｎｄｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）（全てＧＴｘ，Ｉｎｃ．から）の如き選択的アンドロゲン受容体調節因子（ＳＡＲＭ）；ＧＴｘ−００７（米国特許第６，４９２，５５４号）の如きビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）又はビカルタミド誘導体；あるいは、米国特許第６，４９２，５５４号に記載されるようなＳＡＲＭを含む。
報告されている調節因子のさらなる非制限的な例は、シプロテロン、ビカルタミド、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、若しくはニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）の如きアンドロゲン受容体アンタゴニスト；
以下の構造：
Figure 2009513672
 により表されるＬＧ１２０９０７の如き２−キノロン；又は、
以下の構造：
Figure 2009513672
 により表される誘導体化合物(Ａｌｌａｎら，「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ」Ｎｕｃｌ Ｒｅｃｅｐｔ Ｓｉｇｎａｌ ２００３；１：ｅ００９を参照のこと｝；
Ｍｉｙａｃｈｉら（「Ｐｏｔｅｎｔ ｎｏｖｅｌ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｄｒｏｇｅｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｗｉｔｈ ａ ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ ｓｋｅｌｅｔｏｎ．」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７ ７：１４８３−１４８８）に記載されるような調節因子の如き、フタラミド；オサテロン、若しくはオサテロン酢酸塩；ヒドロキシフルタミド；あるいは、米国特許第６，０１７，９２４号に記載の非ステロイド系アンタゴニストを含む。
報告されている調節因子の他の非制限的な例は、全トランスレチノイン酸（テレチノイン）の如きレチノイン酸受容体アゴニスト；イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸）；９−シスレチノイン酸；ベキサロテン；ＴＡＣ−１０１（４−［３，５−ビス（トリメチルシリル）ベンズアミド］安息香酸）；ＡＣ−２６１０６６（Ｌｕｎｄら，「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｐｏｔｅｎｔ，ｏｒａｌｌｙ ａｖａｉｌａｂｌｅ，ａｎｄ ｉｓｏｆｏｒｍ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｂｅｔａ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ」Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００５ ４８（２４）：７５１７−９を参照のこと）；ＬＧＤ１５５０（（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（３，５−ジ−ｔｅｒ−ブチルフェン−イル）オクタトリエン酸)；Ｅ６０６０（Ｅ６０６０［４−｛５−［７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−１Ｈ−２−ピロリル｝安息香酸］；Ｓｃｈａｐｉｒａら，｛「Ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｎｏｖｅｌ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ．」ＢＭＣ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ．２００１；１：１（２００１年６月４日にオンライン刊行された）ここで、「アゴニスト１をＢｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（カタログ番号１Ｇ−４３３Ｓ）から購入し、アゴニスト２をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ ｒａｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ．カタログ番号Ｓ０８５０３−1から購入した。」｝に記載されるようなアゴニスト１又は２；ＡＧＮ１９０１２１（ＣＡＳ ＲＮ：１３２０３２−６７−８）、ＡＧＮ１９０１６８（若しくはタザロテン、若しくはＣＡＳ ＲＮ１１８２９２−４０−３）又はその代謝体ＡＧＮ１９０２９９（ＣＡＳ ＲＮ１１８２９２−４１−４）の如き合成アセチレンレチノイン酸；エトレチナート（Ｅｔｒｅｔｏｎａｔｅ）；アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）；ＡＧＮ１９００７３（ＣＡＳ１３２０３２−６８−９），若しくはＡＧＮ１９００８９｛若しくは３−ピリジンカルボン酸、６−（４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロへキセン−１−イル）−３−ブテン−１−イニル）−、エチルエステル、若しくはＣＡＳ ＲＮ１１６６２７−７３−７｝の如きアセチレンレチノアートを含む。
さらなる態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける使用のためのさらなる物質は、チロキシン、ｔｒｉ−ヨードチロニン、又はレボチロキシンから選択される報告されている調節因子となり得る。
あるいは、さらなる物質は、ビタミンＤ（１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３）受容体調節因子であって、例えば、カルシトリオール、あるいはＭａら｛「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎｃａｌｃｅｍｉｃ，ｔｉｓｓｕｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ｎｏｎｓｅｃｏｓｔｅｒｏｉｄａｌ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ．」J Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００６ １１６（４）：８９２−９０４｝、又はＭｏｌｎａｒら｛「Ｖｉｔａｍｉｎ D ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｇａｎｄ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｏｃｋｅｔ．」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００６ ２８１（１５）：１０５１６−２６｝、又はＭｉｌｌｉｋｅｎら｛「ＥＢ１０８９，ａ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ，ｒｅｄｕｃｅｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｒａｔｅ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｍａｍｍａｒｙ Ｃａｎｃｅｒ．」Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２００５ ２２９（２）：２０５−１５｝、又はＹｅｅら｛「Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｆｏｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ」Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００５ ５（８）：７６１−７８｝、又はＡｄａｃｈｉら｛「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｙ ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ａｃｅｔａｔｅ，ａ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ．」Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２００５ ４６（１）：４６−５７｝に記載の化合物である。
さらに、さらなる物質は、メチルプレドニゾロン、若しくはそのプロドラッグ、メチルプレドニゾロンスレプタナート（ｓｕｌｅｐｔａｎａｔｅ）；ＰＩ−１０２０（ＮＣＸ−１０２０、若しくはブデソニド−２１−ニトロオキシメチルベンゾアート）；フルチカゾンフロアート；ＧＷ−２１５８６４；ベタメゾン吉草酸塩；ベクロメタゾン；プレドニソロン；又はＢＶＴ−３４９８（ＡＭＧ−３１１）の如き報告されているコルチゾール受容体調節因子となり得る。
あるいは、さらなる物質は、スピロノラクトン又はエプレレノン（Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ）の如き報告されているアルドステロン（若しくは、ミネラルコルチコイド）受容体調節因子となり得る。
他の態様において、さらなる物質は、報告されているプロゲステロン受容体調節因子であって、例えば、アソプリスニル（Ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ）（ＣＡＳ ＲＮ１９９３９６−７６−４）；メソプロゲスチン（ｍｅｓｏｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）、若しくはＪ１０４２；Ｊ９５６；メドロキシプロゲステロン酢酸塩（ＭＰＡ）；Ｒ５０２０；タナプロゲット（ｔａｎａｐｒｏｇｅｔ）；トリメゲステロン（ｔｒｉｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）；プロゲステロン；ノルゲストメット（ｎｏｒｇｅｓｔｏｍｅｔ）；メレンゲステロール酢酸塩；ミフェプリストン；オナプリストン；ＺＫ１３７３１６；ＺＫ２３０２１１｛Ｆｕｈｒｍａｎｎら，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ， ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０００ ４３（２６）：５０１０−６を参照のこと｝；あるいはＳｐｉｔｚ「Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ」Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ２００３ ６８（１０−１３）：９８１−９３に記載の化合物となり得る。
さらなる態様において、さらなる物質は、報告されている（ｉ）ムラグリタザール（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）；テサグリタザール（ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）；レグリタザール（ｒｅｇｌｉｔａｚａｒ）；ＧＷ−４０９５４４｛Ｘｕら，「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００１ ９８（２４）：１３９１９−２４を参照のこと｝；あるいは、ＤＲＬ１１６０５（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の如きペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト；（ｉｉ）クロフィブラート；シプロフィブラート；フェノフィブラート；ゲムフィブロジル；ＤＲＦ−１０９４５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）のようなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファアゴニスト；（ｉｉｉ）ＧＷ５０１５１６（ＣＡＳ ＲＮ３１７３１８−７０−０）の如きペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタアゴニスト；あるいは（ｉｖ）ヒドロキシオクタデカジエン酸（ＨＯＤＥ）；１５−デオキシ−デルタ１２，１４−プロスタグランジン Ｊ２の如きプロスタグランジン誘導体；ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）の如きチアゾリジンジオン（グリタゾン）；ロシグリタゾン、若しくはロシグリタゾンマレイン酸塩；シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；バラグリタゾン（Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、若しくはＤＲＦ−２５９３；ＡＭＧ１３１（Ａｍｇｅｎから）；あるいはＧ１２６２５７０（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅから）の如きペルオキシソーム増殖因子活性化ガンマ受容体アゴニストを含み得る。さらなる態様において、ＰＰＡＲリガンドは、Ｔ００７０９０７（ＣＡＳ ＲＮ３１３５１６−６６−４）又はＧＷ９６６２（ＣＡＳ ＲＮ２２９７８−２５−２)の如きＰＰＡＲγアンタゴニストである。
さらなる態様において、さらなる物質は、「オーファン」核ホルモン受容体の報告されている調節因子となり得る。態様は、米国特許第６，９２４，３１１号に記載される化合物の如き肝臓Ｘ受容体；Ｍａｌｏｎｅｙら，｛「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｏｒｐｈａｎ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＦＸＲ」Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０００ ４３（１６）：２９７１−４｝に記載されるようなＧＷ４０６４の如き、ファルネソイド（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ）Ｘ受容体；ＲＸＲ受容体；１，４−ビス[２−（３，５−ジクロロピリジルオキシ）］ベンゼン（ＴＣＰＯＢＯＰ）の如きＣＡＲ受容体；あるいはＳＲ−１２８１３（テトラ−エチル２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エテニル−１，１−ビスホスホン酸塩)の如きＰＸＲ受容体の報告されている調節因子を含む。
さらなる態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける物質は、エチルエイコサペンタエノアート（ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏａｔｅ）又はエチル−ＥＰＡ｛５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸エチルエステル又はミラキソン（ｍｉｒａｘｉｏｎ），ＣＡＳ ＲＮ８６２２７−４７−６としても知られる｝、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、あるいはレチノイド酸物質である。さらなる非制限的な例として、前記物質は、Ｏｍａｃｏｒ、ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせ、又はイデベノン（ＣＡＳ ＲＮ５８１８６−２７−９）となり得る。
さらなる態様において、報告されている向知性化合物は、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける物質として使用され得る。かかる化合物の非制限的な例は、ピラセタム｛ヌートロピル（Ｎｏｏｔｒｏｐｉｌ）｝、アニラセタム、オキシラセタム、プラミラセタム、ピリチノール｛エネルボル（Ｅｎｅｒｂｏｌ）｝、エルゴリドメシラート｛ヒデルギン（Ｈｙｄｅｒｇｉｎｅ）｝、ガランタミン又はガランタミン臭化水素酸塩、セレジリン、セントロフェノキシン（ルシドリル）、デスモプレシン（ＤＤＡＶＰ）、ニセルゴリン、ビンポセチン、ピカミロン、バソプレシン、ミラセミド、ＦＫ−９６０、ＦＫ−９６２、レベチラセタム、ネフィラセタム、あるいはヒューパジン（Ｈｙｐｅｒｚｉｎｅ）Ａ（ＣＡＳ ＲＮ：１０２５１８−７９−６）を含む。
かかる化合物のさらなる非制限的な例は、アナプソス（ａｎａｐｓｏｓ）（ＣＡＳ ＫＮ７５９１９−６５−２）、ネブラセタム（ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ）（ＣＡＳ ＲＮ９７２０５−３４−０又は１１６０４１−１３−５）、メトリホナート、エンサクリン（ｅｎｓａｃｕｌｉｎ）（若しくはＣＡＳ ＲＮ１５５７７３−５９−４若しくはＫＡ−６７２)又はエンサクリンＨＣｌ、ロカン（Ｒｏｋａｎ）（ＣＡＳ ＲＮ１２２９３３−５７−７、若しくはＥＧｂ７６１）、ＡＣ−３９３３（５−（３−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン）、若しくはその水酸化代謝産物ＳＸ−５７４５（３−（５−ヒドロキシメチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン）、ＪＴＰ−２９４２（ＣＡＳ ＲＮ１４８１５２−７７−６）、サベルゾール（ｓａｂｅｌｕｚｏｌｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１０４３８３−１７−７）、ラドスチジル（ｌａｄｏｓｔｉｇｉｌ）（ＣＡＳ ＲＮ２０９３９４−２７−４）、コリンアルホスセラート｛ＣＡＳ ＲＮ２８３１９−７７−９、若しくはグリアチリン（Ｇｌｉａｔｉｌｉｎ）｝、ジメボン（Ｄｉｍｅｂｏｎ）（ＣＡＳ ＲＮ３６１３−７３−８）、トラミプロセート（ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ）（ＣＡＳ ＲＮ３６８７−１８−１）、オミガピル（ｏｍｉｇａｐｉｌ）（ＣＡＳ ＲＮ１８１２９６−８４−４）、セバラセタム（ｃｅｂａｒａｃｅｔａｍ）（ＣＡＳ ＲＮ１１３９５７−０９−８）、ファソラセタム（ｆａｓｏｒａｃｅｔａｍ）（ＣＡＳ ＲＮ１１０９５８−１９−５）、
ＰＤ−１５１８３２｛Ｊａｅｎら，「Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｂｔｙｐｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ａｇｏｎｉｓｔ ＰＤ１５１８３２」Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９５ ５６（１１−１２）：８４５−５２を参照のこと｝、ビンコナート（Ｖｉｎｃｏｎａｔｅ）（ＣＡＳ ＲＮ７０７０４−０３−９）、PＹＭ−５００２８ PＹＭ−５００２８（Ｃｏｇａｎｅ）若しくは、Ｈａｒｖｅｙ｛「Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．２７−２８ Ｊｕｎｅ ２００５，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ．」ＩＤｒｕｇｓ．２００５ ８（９）：７１９−２１｝に記載されているようなＰＹＭ−５００１８（Ｍｙｏｇａｎｅ）、ＳＲ−４６５５９Ａ（３−［Ｎ−（２ジエチル−アミノ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−５−プロピル）、ジヒドロエルゴクリスチン（ＣＡＳ ＲＮ１７４７９−１９−５）、ダベロチン（ｄａｂｅｌｏｔｉｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１１８９７６−３８−８）、ザナペジル（ｚａｎａｐｅｚｉｌ）（ＣＡＳ ＲＮ１４２８５２−５０−4）を含む。
さらなる非制限的な例は、ＮＢＩ−１１３（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．から）、ＮＤＤ−０９４（Ｎｏｖａｒｔｉｓから）、Ｐ−５８若しくはＰ５８（Ｐｆｉｚｅｒから)、あるいはＳＲ−５７６６７（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏから）を含む。
さらに、ＧＡＢＡ物質と組み合わせにおける物質は、報告されているニコチン性受容体の調節因子となり得る。かかる調節因子の非制限的な例は、ニコチン、アセチルコリン、カルバミルコリン、エピバチジン（ｅｐｉｂａｔｉｄｉｎｅ）、ＡＢＴ−４１８｛ニコチンのピリジル基を置換するイキソキサゾール（ｉｘｏｘａｚｏｌｅ）部分を伴い、ニコチンに構造的に類似する｝、エピボキシジン（ｅｐｉｂｏｘｉｄｉｎｅ）（エピバチジンとＡＢＴ−４１８の両方の要素を伴う構造的類似体）、ＡＢＴ−５９４（エピバジンのアゼチジン誘導体）、ロベリン、ＳＳＲ−５９１８１３、
以下の式により表されるもの：
Figure 2009513672
 あるいは、ＳＩＢ−１５０８（アルチニシリン）（ａｌｔｉｎｉｃｌｉｎｅ）を含む。
さらなる態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおいて使用される物質は、報告されているアロマターゼ阻害剤である。報告されているアロマターゼ阻害剤は、非制限的に、非ステロイド系又はステロイド系薬を含む。ヘム補欠分子族を介してアロマターゼを阻害する前者の非制限的な例は、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標）、若しくはボロゾール（Ｒｉｖｉｓｏｒ)を含む。アロマターゼを不活性化するステロイド系アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）の非制限的な例は、非制限的に、エグゼメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標）、アンドロステンジオン、若しくはフォルメスタン（レンタロン）（ｌｅｎｔａｒｏｎ）を含む。
本発明の組み合わせ又は方法における使用のための報告されているアロマターゼのさらなる非制限的な例は、アミノグルテチミド、４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン（又は「６−ＯＸＯ」）、あるいはゾレドロン酸、あるいはゾメタ（ＣＡＳ ＲＮ１１８０７２−９３−８）を含む。
さらなる態様は、ＧＡＢＡ物質、及び報告されている選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）の組み合わせが本明細書中に記載のように使用され得ることを含む。非制限的な例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、クロミフェン、バゼドキシフェン、アルゾキシフェン、若しくはラソフォキシフェンを含む。さらなる非制限的な例は、ステロイドアンタゴニスト又は部分的アゴニストであって、例えばセントクロマン（ｃｅｎｔｃｈｒｏｍａｎ）、クロミフェン、若しくはドロロキシフェンを含む。
他の態様において、ＧＡＢＡ物質と報告されているカンナビノイド受容体調節因子の組み合わせは、本明細書中に記載のように使用され得る。非制限的な例は、合成カンナビノイド、内因性カンナビノイド、若しくは天然カンナビノイドを含む。他の態様において、前記報告されているカンナビノイド受容体調節因子は、リモナバント（ＳＲ１４１７１６又はＡｃｏｍｐｌｉａ）、ナビロン、レボナントラドール（ｌｅｖｏｎａｎｔｒａｄｏｌ）、マリノール（ｍａｒｉｎｏｌ）、又はサチベックス（ｓａｔｉｖｅｘ）（ＴＨＣ及びＣＢＤの両方を含む抽出物）である。内因性カンナビノイドの非制限的な例は、アラキドニルエタノールアミン（アナンドアミド）；アナンドアミドの類似体であって、例えばドコサテトラエニルエタノールアミド又はホモ−γ−リノエニルエタノールアミド；Ｎ−アシルエタノールアミンシグナリング脂質であって、例えば非カンナビ模倣パルミトイルエタノールアミン又はオレオイルエタノールアミン；あるいは２−アラキドニルグリセロールを含む。天然カンナビノイドの非制限的な例は、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロル（ｃａｎｎａｂｉｇｅｒｏｌ）（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロル（ｃａｎｎａｂｉｃｙｃｌｏｌ）（ＣＢＬ）、カンナビバロール（ｃａｎｎａｂｉｖａｒｏｌ）（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｖａｒｉｎ）（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ｃａｎｎａｂｉｄｉｖａｒｉｎ）（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ｃａｎｎａｂｉｃｈｒｏｍｅｖａｒｉｎ）（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ｃａｎｎａｂｉｇｅｒｏｖａｒｉｎ）（ＣＢＧＶ）、あるいはカンナビゲロールモノエチルエステル（ｃａｎｎａｂｉｇｅｒｏｌ ｍｏｎｏｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）（ＣＢＧＭ）を含む。
さらなる態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおいて使用される物質は、報告されているＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）阻害剤である。報告されている阻害剤の非制限的な例は、ＵＲＢ５９７（３’−カルバモイル−ビフェニル−３−イル−シクロヘキシルカルバマート）；ＣＡＹ１０４０１（１−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−９−オクタデシン−１−オン）；ＯＬ−１３５（１−オキソ−１［５−（２−ピリジル）−２−イル］−７−フェニルヘプタン）；アナンドアミド（ＣＡＳ ＲＮ９４４２１−６８−８）；ＡＡ−５−ＨＴ｛Ｂｉｓｏｇｎｏら，「Ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｎｏｖｅｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ．」Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｖｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８ ２４８（３）：５１５−２２を参照のこと｝；１−オクタンスルホニル フルオリド；あるいは、Ｏ−２１４２又はＤｉ Ｍａｒｚｏら｛「Ａ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｓｔｕｄｙ ｏｎ aｒｖａｎｉｌ，ａｎ ｅｎｄｏｃａｎａｂｉｎｏｉｄ ａｎｄ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｈｙｂｒｉｄ．」Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００２ ３００（３）：９８４−９１｝に記載のような他のアルバニル（ａｒｖａｎｉｌ）誘導体ＦＡＡＨ阻害剤を含む。
さらなる非制限的な例は、ＳＳＲ４１１２９８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓから）、ＭＴ２８６１４１１８（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎから)、あるいはＳＳＲ１０１０１０（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓから)を含む。
さらなる態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける物質は、酸化窒素官能基の報告されている調節因子となり得る。非制限的な例は、シルデナフィル｛Ｖｉａｇｒａ（登録商標）｝である。
さらなる態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける物質は、プロラクチンの報告されている調節因子又はプロラクチン調節因子となり得る。
さらなる態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける物質は、非制限的な例としてリバビリン、及びアマンタジンを有する、報告されている抗ウイルス薬である。
さらなる態様おいて、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける物質は、天然産物の成分又はかかる成分の誘導体となり得る。他の態様において、前記成分又はその誘導体は、例えば本明細書中に記載のような組み合わせ又は方法における使用の前に前記成分又はその誘導体を通常含むと思われる１又は複数の分子、あるいは巨大分子から分離されたものの如き、単離形態である。他の態様において、前記成分又は誘導体は、当該成分又は誘導体を通常含むと思われる１若しくは複数の分子又は巨大分子から完全に又は部分的に精製される。本明細書に記載のような成分又は誘導体を含むと思われる分子又は巨大分子の例示的な場合は、植物又は植物部分、動物又は動物部分、及び食品又は飲料製品を含む。
かかる成分の如き非制限的な例は、葉酸；シトラスフラボノイドの如きフラビノイド；ケセルチン、ケンペロール、ミリセチン、若しくはイソラムネチン（Ｉｓｏｒｈａｍｎｅｔｉｎ）の如きフラボノール；ルテオリン、若しくはアピゲニンの如きフラボン；ヘスペレチン、ナリンゲニン、若しくはエリオジクチオール（Ｅｒｉｏｄｉｃｔｙｏｌ）の如きフラバノン；（＋）−カテキン、（＋）−ガロカテキン、（−）−エピカテキン、（−）−エピガロカテキン、（−）−エピカテキン３−ガラート、（−）−エピガロカテキン３−ガラート、テアフラビン、テアフラビン３−ガラート、テアフラビン３’−ガラート、テアフラビン３，３’ジガラート、テアルビギン（Ｔｈｅａｒｕｂｉｇｉｎ）、若しくはプロアントシアニジンの如きフラバン−３−オル（単量体、二量体、又は重合体フラバノールを含む。）；シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、若しくはペツニジン（Ｐｅｔｕｎｉｄｉｎ）の如きアントシアニジン；ダイゼイン、ゲニステイン、若しくはグリシテインの如きイソフラボン；フラボピリドール；キサントヒュモル（Ｘａｎｔｈｏｈｕｍｏｌ）の如きプレニル化カルコン；イソキサントヒュモル（Ｉｓｏｘａｎｔｈｏｈｕｍｏｌ）の如きプレニル化フラバノン；カルコナリンゲニン（Ｃｈａｌｃｏｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ）の如き非プレニル化カルコン；ナリンゲニンの如き非プレニル化フラバノン；レスベラトロル；あるいは抗酸化物質栄養補給食品（例えば、ダークチョコレート、あるいは未処理又は未精製のチョコレートのようなチョコレート中に存在する）を含む。
さらなる非制限的な例は、フラボ配糖体又はテルペンの如きＧｉｎｇｋｏ ｂｉｌｏｂａ（銀杏）の成分を含む。他の態様において、前記成分は、フラボノール、若しくはフラボン配糖体、又はケセルチン、若しくはケンペロール配糖体、又はルチン；あるいはギンコリド（ｇｉｎｋｇｏｌｉｄｅ）Ａ，Ｂ，Ｃ、若しくはＭの如きテルペノイド又はビロバリドの如きフラバノイドである。
さらなる非制限的な例は、ＵＳ２００５／２４５６０１ＡＡ、ＵＳ２００２／０１８８０７ＡＡ、ＵＳ２００３／１８０４０６ＡＡ、ＵＳ２００２／０８６８３３ＡＡ、ＵＳ２００４／０２３６１２３、国際特許公開第ＷＯ９８０９５３３号、若しくは同第ＷＯ９９４５７８８号に記載のようなフラバノール又は関連オリゴマー又はポリフェノール；ＵＳ２００５／１７１０２９ＡＡに記載のようなプロシアニジン、若しくはその誘導体又はポリフェノール；場合によりＵＳ２００３／１０４０７５ＡＡに記載のようなＬ−アルギニンとの組み合わせにおける、プロシアニジン；ＵＳ２００５／０３１７６２ＡＡに記載のような低脂肪ココア抽出物；ＵＳ２００２／１０７２９２ＡＡに記載のような組成物を含む脂溶性生物活性化合物；ＵＳ２００２／００４５２３ＡＡに記載されるような１若しくは複数のポリフェノール又はプロシアニジンを含むものの如きココア抽出物；米国特許第５，１３９，８０２号、若しくは同第５，１３０，１５４号に記載のような酸化茶葉抽出物；国際特許公開第ＷＯ２００２／０２４００２号に記載のような保険食品である成分を含む。
もちろん、、単独で、若しくは本明細書に記載されるようなＧＡＢＡ物質との組み合わせで、上記成分のいずれかを含む組成物は、本明細書中に含まれる。
さらなる態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける物質は、報告されているカルシトニン受容体アゴニストであって、例えばカルシトニン又はオーファンペプチドＰＨＭ−２７となり得る｛Ｍａら，「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｐｅｐｔｉｄｅ／ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＨＭ−２７ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．」Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４ ６７（７）：１２７９−８４を参照のこと｝。さらなる非制限的な例は、Ｋｅｍｉａ，Ｉｎｃ．からのアゴニストである。
他の態様において、前記物質は、副甲状腺ホルモン活性の報告されている調節因子であって、例えば、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン受容体の調節因子となり得る。
さらなる態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける物質は、報告されている抗酸化物質となり得、例えば、Ｎ−アセチルシステイン、若しくはアセチルシステイン；ジスフェントンナトリウム（ｄｉｓｕｆｅｎｔｏｎ ｓｏｄｉｕｍ）｛又はＣＡＳ ＲＮ１６８０２１−７９−２、若しくはセロビブ（Ｃｅｒｏｖｉｖｅ）｝；アクチビン（ＣＡＳ ＲＮ１０４６２５−４８−１）；セレン；Ｌ−メチオニン；アルファ、ガンマ、ベータ、若しくはデルタ、又は混合のトコフェロール；アルファリポ酸；コエンザイムＱ；ベンズイミダゾール；安息香酸；ジピリダモール；グルコサミン；ＩＲＦＩ−０１６（２（２，３−ジヒドロ−５−アセトキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフラニル）酢酸）；Ｌ−カルノシン；Ｌ−ヒスチジン；グリシン；フラボコキシド（若しくはＬＭＢＲＥＬ）；場合によりカテキン（３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラバン（２Ｒ，３Ｓ型））、及び／又はその立体異性体と共のバイカリン；マソプロコール（ＣＡＳ ＲＮ２７６８６−８４−６）；メスナ（ＣＡＳ ＲＮ１９７６７−４５−４）；プロブコール（ＣＡＳ ＲＮ２３２８８−４９−５）；シリビニン（ＣＡＳ ＲＮ２２８８８−７０−６）；ソルビニル（ＣＡＳ ＲＮ６８３６７−５２−２）；スペルミン；タンゲレチン（ｔａｎｇｅｒｅｔｉｎ）（ＣＡＳ ＲＮ４８１−５３−８）；ブチル化ヒドロキシアニソールアニソール（ＢＨＡ）；ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；プロピルガラ−ト（ＰＧ）；３級−ブチル−ヒドロキノン（ＴＢＨＱ）；ノルジヒドログアヤレチン酸（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｉａｒｅｔｉｃ）（ＣＡＳ ＲＮ５００−３８−９）；アストラキサンチン（ＣＡＳ ＲＮ４７２−６１−７）；あるいは抗酸化フラボノイドである。
さらなる非制限的な例は、ビタミンＡ（レチノール）、若しくはＣ（アスコルビン酸）、若しくはＥ（トコトリエノール及び／又はトコフェロールを含む）の如きビタミン；コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）、マンガン、若しくはメラトニンの如き、ビタミン補因子又はミネラル；リコペン、ルテイン、アルファ−カロチン、ベータ−カロチン、ゼアキサンチン、アストラキサンチン、若しくはカンタキサンチンの如きカロテノイドテルペノイド；ユージノールの如き非カロテノイドテルペノイド；ポリフェノール性フラボノイド（又はバイオフラボノイド）；レスベラトロル、プテロスチルベン（Ｐｔｅｒｏｓｔｉｌｂｅｎｅ）（レスベラトロルのメトキシル化誘導体)、ケンペロール、ミリセチン、イソラムネチン（Ｉｓｏｒｈａｍｎｅｔｉｎ）、プロアントシアニジン、若しくはタンニンの如きフラボノール；ケセルチン、ルチン、ルテオリン、アピゲニン、若しくはタンゲリチン（Ｔａｎｇｅｒｉｔｉｎ）の如きフラボン；
ヘスペレチン、若しくはその代謝体ヘスペリジン、ナリンゲニン、若しくはその前駆体ナリンギン、又はエリオジクチオールの如きフラバノン；カテキン、ガロカテキン、エピカテキン、若しくはそのガラート型、エピガロカテキン、若しくはそのガラート型、テアフラビン、若しくはそのガラート型、又はテアルビギンの如きフラバン−３−オル（アントシアニジン）；ゲニステイン、ダイゼイン、若しくはグリシテインの如きイソフラボン植物性エストロゲン；シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、若しくはペツニジンの如きアントシアニン；
エラグ酸、没食子酸、サリチル酸、ロスマリン酸、桂皮酸、若しくはフェルラ酸のようなその誘導体、クロロゲン酸、チコリ酸、ガロタンニン、若しくはエラジタンニンの如きフェノール酸又はそのエステル；クルクミンの如きノンフラボノイドフェノール性；アントキサンチン、ベータシアニン、クエン酸、尿酸、Ｒ−α−リポ酸、あるいはシリマリンを含む。
さらなる非制限的な例は、１−（カルボキシメチルチオ）テトラデカン；２，２，５，７，８−ペンタメチル−１−ヒドロキシクロマン；２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジノール−Ｎ−オキシル；２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン；２−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン；３，４−ジヒドロキシフェニルエタノール；３−ヒドロキシピリジン；３−ヒドロキシタモキシフェン；４−クマリン酸；４−ヒドロキシアニソール；４−ヒドロキシフェニルエタノール；４−メチルカテコール；５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン；６，６’−メチレンビス（２，２−ジメチル−４−メタンスルホン酸−１，２−ジヒドロキノリン）；６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸；６−メチル−２−エチル−３−ヒドロキシピリジン；６−Ｏ−パルミトイルアスコルビン酸；アセトバニロン；アクテオシド；アクトベギン（Ａｃｔｏｖｅｇｉｎ）；アリシン；硫化アリル；アルファ−ペンチル−３−（２−キノリニルメトキシ）ベンゼンメタノール；アルファ−トコフェロール酢酸塩；アポリポタンパク質Ａ−ＩＶ；ビメチル（ｂｅｍｅｔｈｙｌ）；ボルジン（ｂｏｌｄｉｎｅ）；ブシラミン；クエン酸カルシウム；カンタキサンチン；クロセチン；ジアリル三硫化物；ジカルビン（ｄｉｃａｒｂｉｎｅ）；ジヒドロリポ酸；ジメホスホン（ｄｉｍｅｐｈｏｓｐｈｏｎ）；
エブセレン；エファモル（Ｅｆａｍｏｌ）；エンケファリン−Ｌｅｕ，Ａｌａ（２）−Ａｒｇ（６）−；エルゴチオネイン（Ｅｒｇｏｔｈｉｏｎｅｉｎｅ）；エスクレチン；エッセンシャル３０３フォルテ；エトニウム（Ｅｔｈｏｎｉｕｍ）；エトフィリンクロフィブレート（ｅｔｏｆｙｌｌｉｎｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）；フェノザン（ｆｅｎｏｚａｎ）；グラウシン（ｇｌａｕｃｉｎｅ）；Ｈ２９０−５１；ヒスチジル−プロリン ジケトピペラジン；ヒドロキノン；ヒポタウリン；イデベノン；インドール−３−カルビノール；イソアスコルビン酸；コジック酸、ラシジピン、ロドキサミドトロメタミン；メキシドル（ｍｅｘｉｄｏｌ）；モリン；Ｎ、Ｎ’−ジフェニル−４−フェニレンジアミン；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−４−フェニレンジアミン；Ｎ−モノアセチルシスチン；ニカラベン、ニコチノイル−ＧＡＢＡ；
ニテカポン（ｎｉｔｅｃａｐｏｎｅ）；ニトロキシル；ノビレチン；オキシメタシル（ｏｘｙｍｅｔｈａｃｉｌ）；ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール；フェニドン；プラミペキソール；プロアントシアニジン；プロシアニジン；プロリンジチオカルバミン酸塩；プロピルガラ−ト；プルプロガリン；ピロリジンジチオカルバミン酸；レバミピド；パルミチン酸レチノール；サルビン（ｓａｌｖｉｎ）；亜セレン酸；セサミン；セサモール；セレン酸ナトリウム；チオ硫酸ナトリウム；テアフラビン；チアゾリジン−４−カルボン酸；チリラザド；トコフェリルキノン；トコトリエノール、アルファ；トコトリエノール；トリシクロデカン−９−イル−キサントゲン酸塩；ウコン抽出物；Ｕ７４３８９Ｆ；Ｕ７４５００Ａ；Ｕ７８５１７Ｆ；ユビキノン９；バニリン；ビンポセチン；キシロメタゾリン；ゼータカロチン；ジラスコルブ（ｚｉｌａｓｃｏｒｂ）；ジンクチオネイン；あるいはゾニサミドを含む。
さらなる態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける物質は、ノルエピネフリン受容体の報告されている調節因子をなり得る。非制限的な例は、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）；タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、トモキセチン、ノルトリプチリン、ニソキセチン（ｎｉｓｏｘｅｔｉｎｅ）、レボキセチン（例えば米国特許第４，２２９，４４９号に記載される）、若しくはトモキセチン（例えば米国特許第４，３１４，０８１号に記載される）の如きノルエピネフリン再取り込み阻害剤；あるいは、ベータアドレナリン作動性アゴニストの如き直接アゴニストを含む。
さらなる非制限的な例は、エチレフリン、若しくはクロニジン（ＣＡＳ ＲＮ４２０５−９０−７）、ヨヒンビン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、アチパメゾ−ル、カルベジロールのようなα２−アドレナリン作動性受容体（又はα２アドレナリン受容体）の報告されているアゴニスト；デクスメデトミジン、若しくはデクスメデトミジン塩酸塩；エフェドリン、エピネフリン；エチレフリン；リダミジン；テトラメチルピラジン；チザニジン、若しくはチザニジン塩酸塩；アプラクロニジン；ビトルテロールメシラート；ブリモニジン、若しくはブリモニジン酒石酸塩；ジピベフリン（生体内でエピネフリンに転換される）；グアナベンズ；グアンファシン；メチルドーパ；アルファメチルノルアドレナリン；ミバゼロール（ｍｉｖａｚｅｒｏｌ）；天然エフェドリン、若しくはＤ（−）エフェドリン；場合により光学活性型エフェドリンのいずれか１つ又は２，３、若しくは４つ；ＣＨＦ１０３５、若しくはノロミロール（ｎｏｌｏｍｉｒｏｌｅ）塩酸塩（ＣＡＳ ＲＮ１３８５３１−５１−８）；あるいは、ロフェキシジン（ＣＡＳ ＲＮ３１０３６−８０−３）の如きアルファアドレナリン作動性アゴニストを含む。
あるいは、非制限的な例は、ヨヒンビン（ＣＡＳ ＲＮ１４６−４８−５）若しくはヨヒンビン塩酸塩、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）、ミルタゼピン、アチパメゾ−ル、あるいはＲＸ７８１０９４｛Ｅｌｌｉｏｔｔら，「Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｐｒｅ ａｎｄ ｐｏｓｔｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｌｐｈａ ２−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｍａｎ：ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ＲＸ７８１０９４，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｌｐｈａ ２ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．」Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ Ｓｕｐｐｌ．１９８３ １（２）：１０９−１１を参照のこと｝のようなα２−アドレナリン作動性受容体の報告されているアンタゴニストの如きアドレナリン作動性アンタゴニストを含む。
他の非制限的な態様は、シラゾリン（ｃｉｒａｚｏｌｉｎｅ）；モダフィニル；エルゴタミン；メタラミノール；メトキサミン；ミドドリン（ミドドリンの脱グリシン化によって形成される主要代謝体デスグリミドドリンに代謝されるプロドラッグ）；オキシメタゾリン；フェニレフリン；フェニルプロパノールアミン；又は偽エフェドリンの如き、α１−アドレナリン作動性受容体の報告されている調節因子を含む。
さらに、非制限的な態様は、アルブタミン、ベフノロール、シマテロール、ヒゲナミン（ｈｉｇｅｎａｍｉｎｅ）、イソクスプリン、メトキシフェナミン、オキシフェドリン、ラクトパミン、トレトキノール（ｔｒｅｔｏｑｕｉｎｏｌ）、若しくはＴＱ−１０１６（ＴｈｅｒａＱｕｅｓｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＬＬＣから）、若しくはプレナルテロール（ｐｒｅｎａｌｔｅｒｏｌ）の如き報告されているβ１−アドレナリン作動性受容体調節因子、Ｒｏ３６３、あるいはキサモテロール（ｘａｍｏｔｅｒｏｌ）、若しくはドブタミンのような報告されているβ１−アドレナリン作動性受容体アゴニストの如きベータアドレナリン作動性受容体の報告されている調節因子を含む。
あるいは、報告されている調節因子は、レボサルブタモール（ＣＡＳ ＲＮ３４３９１−０４−３）、メタプロテレノール、ＭＮ−２２１、又はＫＵＲ−１２４６（（−）−ビス（２−｛［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）モノ硫酸塩、若しくはビス（２−［［（２Ｓ）−２−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル］エチル］アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）硫酸塩、若しくはＣＡＳ ＲＮ１９４７８５−３１−４）、ナイリドリン、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール（ｒｅｐｒｏｔｅｒｏｌ）、リトドリン、サルメテロール、キシナホ酸サルメテロール、テルブタリン、ツロブテロール、ジンテロール（ｚｉｎｔｅｒｏｌ）又はブロモアセチルアルプレノロールメンタンの如きβ２−アドレナリン作動性受容体のもの、あるいはアルブテロール、硫酸アルブテロール、サルブタモール（ＣＡＳ ＲＮ３５７６３−２６−９）、クレンブテロール、ブロキサテロール、ドペキサミン（ｄｏｐｅｘａｍｉｎｅ）、フォルモテロール、フマル酸フォルモテロール、イソエタリン（ｉｓｏｅｔｈａｒｉｎｅ）、レバルブテロール酒石酸塩ヒドロフルオロアルカン（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ ｔａｒｔｒａｔｅ ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｏａｌｋａｎｅ）、又はマブテロールような報告されているβ２−アドレナリン作動性受容体アゴニストとなり得る。
さらなる非制限的な態様は、ＡＪ−９６７７、若しくはＴＡＫ６７７（［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドル−７−イルオキシ］酢酸）の如きβ３アドレナリン作動性受容体の報告されている調節因子、あるいはＳＲ５８６１１Ａ｛Ｓｉｍｉａｎｄら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２１９：１９３−２０１（１９９２）に記載される｝、ＢＲＬ２６８３０Ａ、ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、ＣＬ３１６２４３、又はＩＣＩ Ｄ７１１４の如き、報告されているβ３−アドレナリン作動性受容体アゴニストを含む。
さらなる他の態様は、エピネフリン又はエフェドリンの如き報告されている非選択性アルファ及びベータアドレナリン作動性受容体アゴニスト；カルベジロールの如き報告されている非選択性アルファ及びベータアドレナリン作動性受容体アンタゴニスト；イソプレオテレノール（ｉｓｏｐｒｅｏｔｅｒｅｎｏｌ）の如きβ１、及びβ２アドレナリン作動性受容体アゴニスト；あるいは、ＣＧＰ１２１７７、フェノテロール、若しくはヘキソプレナリンの如きβ１、及びβ２アドレナリン作動性受容体アンタゴニストを含む。
さらなる態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける物質は、炭酸脱水酵素の報告されている調節因子となり得る。かかる物質の非制限的な例は、アセタゾールアミド、ベンゼンスルホンアミド、ベンゾールアミド、ブリンゾールアミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）、ジクロルフェンアミド、ドルゾラミド、若しくはドルゾラミドＨＣｌ、エトキシゾラミド（ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅ）、フルールビプロフェン、マフェナイド、メタゾールアミド、 セゾラミド、ゾニサミド、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ベンズチアジド（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｉｄｅ）、クロロチアジド、シクロチアジド、ダンシルアミド（ｄａｎｓｙｌａｍｉｄｅ）、ジアゾキシド、エチナメート、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド（Ｈｙｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、メルクリ安息香酸（ｍｅｒｃｕｒｉｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、メチクロチアジド（ｍｅｔｈｙｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、トリクロロメタジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｚｉｄｅ）、アムロジピン、シアナミド、あるいはベンゼンスルホンアミドを含む。
かかる物質のさらなる非制限的な例は（４ｓ−トランス）−４−（エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４ｈ−チエノ（２，３−Ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド；（４ｓ−トランス）−４−(メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４ｈ−チエノ（２，３−Ｂ）チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド；（Ｒ）−Ｎ−（３−インドル−１−Ｙ１−２−メチル−プロピル）−４−スルファモイル−ベンズアミド；（ｓ）−Ｎ−（３−インドル−１−Ｙ１−２−メチル−プロピル）−４−スルファモイル−ベンズアミド；１，２，４−トリアゾール；１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［Ｃ］イソチアゾール−５−スルホン酸アミド；２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；３−水銀−４−アミノベンゼンスルホンアミド；３−ニトロ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−Ｙ１）−ベンゼンスルホンアミド；４−（アミノスルホニル）−Ｎ−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］−ベンズアミド；４−（アミノスルホニル）−Ｎ−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−ベンズアミド；４−（アミノスルホニル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−ベンズアミド；４−（アミノスルホニル）−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−ベンズアミド；４−（アミノスルホニル）−Ｎ−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］−ベンズアミド；４−（アミノスルホニル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−ベンズアミド；４−（ヒドロキシ水銀）安息香酸；４−フルオロベンゼンスルホンアミド；４−メチルイミダゾール；４−スルホンアミド−［１−（４−アミノブタン）］ベンズアミド；４−スルホンアミド−［４−（チオメチルアミノブタン）］ベンズアミド；
５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；６−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７ｈ−シクロペンタ［Ｃ］［１］ベンゾピラン−３−Ｏ−スルファミン酸塩；（４−スルファモイル−フェニル）−チオカルバミン酸Ｏ−（２−チオフェン−３−イル−エチル）エステル；（Ｒ）−４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２−（２−メトイルエチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−Ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド；３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（２−チエニルメチル）−２Ｈ−チエノ［３，２−Ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド；３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−チエノ［３，２−Ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド；Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］２，５−チオフェンデスルホンアミド；２−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−チエノ−［３，２−Ｅ］−１，２−チアジン−６−スルフィンアミド−１，１−ジオキシド；（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−Ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド；（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシフェニル）−４−メチルアミノ−２Ｈ−チエノ［３，２−Ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド；
３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−チエノ−［３，２−Ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド；［２ｈ−チエノ［３，２−Ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド、２−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（４−モルホリニル）−，１，１，−ジオキシド］；［２ｈ−チエノ［３，２−Ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド，２−（３−メトキシフェニル）−３−（４−モルホリニル）−，１，１−ジオキシド］；アミノジ（エチルオキシ）エチルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−ベンジル）−４−スルファモイル−ベンズアミド；Ｎ−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−スルファモイル−ベンズアミド；Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−４−スルファモイル−ベンズアミド；Ｎ−（２−チエニルメチル）−２，５−チオフェンジスルホンアミド；Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ブチル］−４−スルファモイル−ベンズアミド；N−ベンジル−４−スルファモイル−ベンズアミド；あるいはスルファミン酸２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−４，５−Ｏ−スルホニル−ベータ−フルクトピラノースエステルを含む。
さらなる他の態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける物質は、フロプロプリオン（ｆｌｏｐｒｏｐｒｉｏｎｅ）の如きカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ （ＣＯＭＴ）の報告されている調節因子、あるいはトルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１３４３０８−１３−７）、ニテカポン（ＣＡＳ ＲＮ１１６３１３−９４−１)、又はエンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）（ＣＡＳ ＲＮ１１６３１４−６７−１又は１３０９２９−５７−６）の如きＣＯＭＴ阻害剤となり得る。
他のさらなる態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける物質は、シクロパミン（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）、ジェルビン、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、レガデノソン（ｒｅｇａｄｅｎｏｓｏｎ）（ＣＡＳ ＲＮ３１３３４８−２７−５、若しくはＣＶＴ−３１４６）、米国特許第６，６８３，１９２号に記載の化合物、若しくは米国特許第７，０６０，４５０号に記載のように同定された化合物、又はＣＵＲ−６１４１４、あるいは米国特許第６，５５２，０１６号に記載の他の化合物の如きヘッジホッグ経路、若しくはシグナル伝達活性の報告されている調節因子となり得る。
他の態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける物質は、ミコフェノール酸又はミコフェノール酸モフェチル（ＣＡＳ ＲＮ１２８７９４−９４−５）の如きＩＭＰＤＨの報告されている調節因子となり得る。
さらなる他の態様において、ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける物質は、シグマ−１、及びシグマ−２を含むシグマ受容体の報告されている調節因子となり得る。かかる調節因子の非制限的な例は、（＋）−ペンタゾシン、ＳＫＦ１０，０４７（Ｎ−アリルノルメタゾシン）、若しくは１，３−ジ−ｏ−トリルグアミジン（ＤＴＧ）の如きシグマ−１、及び／又はシグマ−２受容体のアゴニストを含む。さらなる非制限的な例は、ＳＰＤ−４７３（Ｓｈｉｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから）；本分野において知られるシグマ調節因子活性を有する分子｛例えば、Ｂｏｗｅｎら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ａｃｔａ Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ ７４：２１１−２１８（２０００）を参照のこと｝；米国特許第５，４８９，７０９号；同第６，１４７，０６３号；同第５，２９８,６５７号；同第６，０８７，３４６号；同第5，５７４，０７０号；同第５，５０２，２５５号；同第４，７０９,０９４号；同第５，４７８，８６３号；同第５，３８５，９４６号；同第５，３１２，８４０号；又は同第５，０９３，５２５号；国際特許公開第ＷＯ９０１４０６７号に記載のものの如きグアニジン誘導体；ハロペリドール、リムカゾール（ｒｉｍｃａｚｏｌｅ）、ペルフェナジン、フルフェナジン、（−）−ブタクラモル（ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ）、アセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン、モリンドン、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、チオリダジン、クロルプロマジン、及びトリフルプロマジン、ＢＭＹ１４８０２、ＢＭＹ１３９８０、レモキシプリド（ｒｅｍｏｘｉｐｒｉｄｅ）、チオスピロン（ｔｉｏｓｐｉｒｏｎｅ）、シヌペロン（ｃｉｎｕｐｅｒｏｎｅ）（ＨＲ３７５）、又はＷＹ４７３８４の如き１又は複数のシグマ受容体で活性を有する抗精神病薬を含む。
さらなる非制限的な例は、イグメシン（ｉｇｍｅｓｉｎｅ）；ＢＤ １００８、及び米国特許出願公開第２００３０１７１３４７号に記載の関連化合物；ｄｅ Ｃｏｓｔａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２（８）：１９９６−２００２（１９８９）に記載のＵ５０４８８、及び関連化合物のｃｉｓ−異性体；Ｕ１０１９５８；ＳＫＦ１０，０４７；アポモルヒネ；Ｏｓｈｉｒｏら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．：４３（２）：１７７−８９（２０００）に記載のＯＰＣ−１４５２３、及び関連化合物；ＰＣＰの如きアリールシクロヘキサミン；デキストラロルファン（ｄｅｘｔｒａｌｌｏｒｐｈａｎ）の如き（＋）−モルフィナン；（＋）−３−ＰＰＰ、及びＯＨＢＱの如きフェニルピペリジン；プロゲステロン、及びデソキシコルチコステロンの如き神経ステロイド；ブトリオフェノン（ｂｕｔｒｙｏｐｈｅｎｏｎｅ）；ＢＤ６１４；あるいはＰＲＸ−０００２３を含む。
さらに他の非制限的な例は、 米国特許第６，９０８，９１４号；同第６，８７２，７１６号；同第５，１６９，８５５号；同第５，５６１，１３５号；同第５，３９５，８４１号；同第４，９２９，７３４号；同第５，０６１，７２８号；同第５，７３１，３０７号；同第５，０８６，０５４号；同第５，１５８，９４７号；同第５，１１６，９９５号；同第５，１４９，８１７号；同第５，１０９，００２号；同第５，１６２，３４１号；同第4，９５６，３６８号；同第４，８３１，０３１号；若しくは同第４，９５７，９１６号；米国特許出願公開第２００５０１３２４２９号；同第２００５０１０７４３２号；同第２００５００３８０１１号、同第２００３０１０５０７９号；同第２００３０１７１３５５号；同第２００３０２１２０９４号；若しくは、同第２００４００１９０６０号；欧州特許ＥＰ５０３４１１号；同第ＥＰ３６２００１−Ａｌ号；若しくは同第ＥＰ４６１９８６号；国際特許公開第ＷＯ９２／１４４６４号；同第ＷＯ９３／０９０９４号；同第ＷＯ９２／２２５５４号；同第ＷＯ９５／１５９４８号；同第ＷＯ９２／１８１２７号；同第９１／０６２９７号；同第ＷＯ０１／０２３８０号；同第ＷＯ９１／１８８６８号；若しくは同第ＷＯ９３／００３１３号；又はＲｕｓｓｅｌｌら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．：３５（１１）：２０２５−３３（１９９２)、若しくはＣｈａｍｂｅｒｓら，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．：３５（１１）：２０３３−９（１９９２）に記載の化合物を含む。
さらなる非制限的な例は、例えば、ＩＰＡＧ（１−（４−ヨードフェニル）−３−（２−アダマンチル）グアニジン）；ｐｒｅ−０８４；カルベタペンタン；４−ＨＢＰ；Ｍｉｄｄｌｅｍｉｓｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１０２：１５３（１９９１）に記載のＬ−６８７，３８４、及び関連化合物；Ｂｏｗｅｎら，J Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２６２（１）：３２−４０（１９９２）に記載のＢＤ７３７、及び関連化合物；Ｏｓｈｉｒｏら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．：４３（２）：１７７−８９（２０００）に記載のＯＰＣ−１４５２３又は関連化合物；イグメシンの如きシグマ−１選択的アゴニスト；（＋）−ペンタゾシン、及び（＋）−エチルエチルケトシクラゾシンの如き（＋）−ベンゾモルファン；米国特許第５，７３６，５４６号に記載の又はＭａｔｓｕｎｏら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３０６（１−３）：２７１−９（１９９６）によるＳＡ−４５０３又は関連化合物；ＳＫ＆Ｆ１００４７；若しくはイフェンプロジルの如きシグマ−１アゴニスト；ハロペリドール、ＣＢ６４Ｄ、ＣＢ１８４を含む（＋）−５，８−二置換モルファン−７−オン、又はＢｏｗｅｎら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｒｍａｃｏｌ．２７８：２５７−２６０（１９９５）若しくはＢｅｒｔｈａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：４７７６−４７８５（１９９５）に記載の関連化合物の如きシグマ−２アゴニスト；あるいは、１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［３−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−１−ブチル］−１Ｈ−インドール、Ｌｕ２８−１７９、Ｌｕ２９−２５３、又は米国特許第５，６６５，７２５号、若しくは同第６，８４４，３５２号、米国特許出願公開第２００５０１７１１３５号、国際特許公開第ＷＯ ９２／２２５５４号、若しくは同第ＷＯ９９／２４４３６号、Ｍｏｌｔｚｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，２６；３８（１１）：２００９−１７（１９９５）、若しくはＰｅｒｒｅｇａａｒｄら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，２６；３８(１１）：１９９８−２００８（１９９５）に記載される関連化合物の如きシグマ−２選択的アゴニストを含む。
他の非制限的な例は、ＢＤ−１０４７（Ｎ（−）［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（ジメチルアミン−ｏ）エチルアミン）、ＢＤ−１０６３（１（−）［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチルピペラジン、リムカゾール、ハロペリドール、ＢＤ−１０４７、ＢＤ−１０６３、ＢＭＹ１４８０２、ＤｕＰ７３４、ＮＥ−１００、ＡＣ９１５、若しくはＲ−（＋）−３−ＰＰＰの如きシグマ−１アンタゴニストを含む。特に非制限的な例は、フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、セルタリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）、クロルジリン（ｃｌｏｒｇｙｌｉｎｅ）、イミプラミン、イグメシン、オピプラモール、シラメシン（ｓｉｒａｍｅｓｉｎｅ）、ＳＬ８２．０７１５、イムカゾール（ｉｍｃａｚｏｌｅ）、ＤｕＰ７３４、ＢＭＹ１４８０２、ＳＡ４５０３、ＯＰＣ１４５２３、パナマシン（ｐａｎａｍａｓｉｎｅ）、あるいはＰＲＸ−０００２３を含む。
ＧＡＢＡ物質との組み合わせにおける物質の他の非制限的な例は、アカムプロセイト（ａｃａｍｐｒｏｓａｔｅ）（ＣＡＳ ＲＮ７７３３７−７６−９）；非制限的な例としてＬＩＦ、ＥＧＦ、ＦＧＦ、ｂＦＧＦ、若しくはＶＥＧＦの如き増殖因子；オクトレオチド（ＣＡＳ ＲＮ８３１５０−７６−９）；非制限的な例としてケタミン、ＤＴＧ、（＋）−ペンタゾシン、ＤＨＥＡ、Ｌｕ２８−１７９（１’−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ブチル］−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’ピペリジン］）、ＢＤ１００８（ＣＡＳ ＲＮ１３８３５６−０８-８）、ＡＣＥＡ１０２１｛リコスチネル（Ｌｉｃｏｓｔｉｎｅｌ）又はＣＡＳ ＲＮ１５３５０４−８１−５｝、ＧＶ１５０５２６Ａ｛ガベスチネル(Ｇａｖｅｓｔｉｎｅｌ又はＣＡＳ ＲＮ１５３４３６−２２−７）、セルトラリン、クロルジリン（ｃｌｏｒｇｙｌｉｎｅ）又はメマンチンのようなＮＭＤＡ調節因子；あるいはメトホルミンを含む。
もちろんさらなる併用療法は、非化学物質ベースの治療とＧＡＢＡ物質（場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせ）のものともなり得る。非制限的な例は、精神状態、並びに減量計画に関連する使用の如き行動変容療法の如き、本明細書中に記載される多くの症状の治療のための心理療法の使用を含む。
本発明を一般的に記載してきたが、同様に以下の実施例における参照を通じてより容易に理解されるだろう、ここで当該実施例は、特段の定めがなければ、例示目的で記載されたものであり、本発明の限定を意図したものではない。
実施例１ ヒト神経幹細胞の神経分化、及び星状細胞の分化の効果
米国仮出願番号６０／６９７，９０５号（参照により援用する）に記載のように、ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣｓ）を単離し、そして単層培養中で培養し、プレートで培養し、様々な濃度のＧＡＢＡ調節因子、ＧＡＢＡ及びバクロフェン（Ｂａｃｌｏｆｅｎ）で処理し、ＴＵＪ−１（神経細胞）抗体及びＧＦＡＰ（星状細胞）抗体で染色した。神経分化の陽性対照を伴うマイトジェンフリーの試験培地、５０ｎｇ／ｍｌＢＭＰ−２、５０ｎｇ／ｍｌＬＩＦ及び０．５％ＦＢＳを伴うマイトジェンフリーの試験培地が、星状細胞分化のための陽性対照であり、増殖因子なしの基本培地が陰性対照である。
免疫組織化学を、米国仮出願番号６０／６９７，９０５号（参照により援用する）に記載のように実施した。ＧＡＢＡ、及びバクロフェンは、図１（ＧＡＢＡ）及び２（バクロフェン）に示されるように、神経細胞系に沿ってｈＮＳＣの分化における著しい促進を引き起こし、図３（ＧＡＢＡ）及び図４（バクロフェン）に示されるように、星状細胞分化における著しい効果を示さなかった。
実施例２ ヒト神経幹細胞におけるＧＡＢＡ調節因子の毒性
試験を、実施例１に記載のように、ただし、陽性対照が基本培地のみを含み、細胞を核染料（Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２）で染色したことを除いて、実施した。ＧＡＢＡとバクロフェンは、１００μＭ以下の濃度でｈＮＳＣに関して著しい毒性を示さなかった。結果を図５に示す。
実施例３ ヒト神経幹細胞の神経分化に関するバクロフェン及びカプトプリルを組み合わせる効果
上記実施例１に記載のように、ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣｓ）を単離し、そして単層培養中で培養し、プレートで培養し、様々な濃度のバクロフェン、及び／又はカプトプリル（試験化合物）、並びに陽性及び陰性対照で処理し、そしてＴＵＪ−１抗体で染色した。
結果を図８に示すところ、当該図は、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の濃度反応曲線を示す。バクロフェンとカプトプリルとの組み合わせの濃度反応曲線を、バクロフェンのみ又はカプトプリルのみの濃度反応曲線と共に示す。データを神経細胞陽性対照のパーセントとして表し、バクロフェンとカプトプリルの組み合わせが、どちらか一方のみと比較して、神経細胞分化のより優れた促進をもたらすことを示す。
実施例４ ヒト神経幹細胞の神経細胞分化におけるバクロフェンとリバビリンの組み合わせの効果
上記実施例１に記載のように、ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣｓ）を単離し、そして単層培養中で培養し、様々な濃度のバクロフェン、及び／又はリバビリン（試験化合物）、並びに陽性及び陰性対照で処理し、そしてＴＵＪ−１抗体で染色した。
結果を図９に示すところ、当該図は、背景培地の値を差し引いた後、バクロフェンとリバビリンとの組み合わせの濃度反応曲線、並びにバクロフェンのみ又はカプトプリルのみの濃度反応曲線を示す。データを神経細胞陽性対照のパーセントとして表し、バクロフェンとリバビリンの組み合わせが、どちらか一方のみと比較して、神経細胞分化のより優れた促進をもたらすことを示す。
実施例５ ヒト神経幹細胞の神経細胞分化におけるバクロフェンとアトルバスタチンの組み合わせの効果
上記実施例１に記載のように、ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣｓ）を単離し、そして単層培養中で培養し、プレート培養し、様々な濃度のバクロフェン、及び／又はアトルバスタチン（試験化合物）、並びに陽性及び陰性対照で処理し、そしてＴＵＪ−１抗体で染色した。
結果を図１０に示すところ、当該図は、背景培地の値を差し引いた後、バクロフェンとアトルバスタチンとの組み合わせの濃度反応曲線、並びにバクロフェンのみ又はアトルバスタチンのみの濃度反応曲線を示す。データを神経細胞陽性対照のパーセントとして表し、バクロフェンとアトルバスタチンの組み合わせが、どちらか一方のみと比較して、神経細胞分化のより優れた促進をもたらすことを示す。
実施例６ ヒト神経幹細胞の神経細胞分化におけるバクロフェンとナルトレキソンの組み合わせの効果
上記実施例１に記載のように、ヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣｓ）を単離し、そして単層培養中で培養し、プレート培養し、様々な濃度のバクロフェン、及び／又はナルトレキソン（試験化合物）、並びに陽性及び陰性対照で処理し、そしてＴＵＪ−１抗体で染色した。
結果を図１１に示すところ、当該図は、背景培地の値を差し引いた後、バクロフェンとナルトレキソンとの組み合わせの濃度反応曲線、並びにバクロフェンのみ又はナルトレキソンのみの濃度反応曲線を示す。データを神経細胞陽性対照のパーセントとして表し、バクロフェンとナルトレキソンの組み合わせが、どちらか一方のみと比較して、神経細胞分化のより優れた促進をもたらすことを示す。
実施例７ 相乗効果の判定
相乗効果の存在は、組み合わせ指数（ＣＩ）の使用により決定される。当該ＣＩは、化合物の一対が相加効果、相乗（相加よりも優れている）効果、あるいは拮抗効果を有するかどうかを決定するために使用されるようなＥＣ５０に基づいた。当該ＣＩは、各々単独でアッセイされたときの２つの化合物のＥＣ５０を組み合わせでアッセイしたときの各々の化合物のＥＣ５０と比較する、薬物相互作用の本質の定量的尺度である。当該組み合わせ指数（ＣＩ）は、以下の式と等しい：
Figure 2009513672
ここで、Ｃ１、及びＣ２は、組み合わせでアッセイされたときに神経細胞分化において５０％の活性をもたらす第１及び第２化合物の各濃度であり、ＩＣ１とＩＣ２は、独立してアッセイされたときに５０％の活性をもたらす各濃度である。１未満のＣＩは、相乗効果の存在を示し、１と等しいＣＩは相加効果を示し、そして１超のＣＩは２つの化合物間の拮抗効果を示す。
本明細書中に記載のＧＡＢＡ物質と追加物質との組み合わせの非制限的な例について、相乗効果をもたらすことが観察された。図８〜１１に基づき、例示的な結果を以下の表に示す。
Figure 2009513672
これらの各々の組み合わせについてＣＩは１未満なので、その２つの化合物は、神経細胞分化において相乗効果を有する。
上記記述は、前記２つの化合物のための比較の観点としてのＥＣ５０の選択に基づく。比較は使用される点により制限されず、むしろ同様の比較は他の点でも行われ得る、ここで当該他の点は、例えばＥＣ２０、ＥＣ３０、ＥＣ４０、ＥＣ６０、ＥＣ７０、ＥＣ８０又はいずれか他のＥＣ値超、未満、若しくはそれらのいずれかの点の間である。
実施例８ ＮＳＣの増殖及び分化における急性投与の効果
雄性フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）Ｆ３４４ラットに、媒体と共に試験化合物として様々な用量のバクロフェンを、あるいは媒体のみ（陰性対照）を、２８日間に渡り１日１回注入した。ラットに、試験化合物投与の９〜１４日目において、１日１回、１００ｍｇ／ｋｇのＢｒｄＵを注入した。次いで、２８日目に、ラットを麻酔し、４％パラホルムアルデヒドの経心臓的かん流により殺した。脳を素早く除去し、４％パラホルムアルデヒド中に２４時間保存し、次いで、３０％ショ糖リン酸緩衝液中に平衡化させた。浮遊性の４０ミクロン部分を凍結ミクロト−ム上に回収し、そして抗凍結剤中に保存した。ＢｒｄＵに対する抗体、及び着目の細胞型（例えば、神経細胞、星状細胞、オリゴデンドロサイト、内皮細胞）を、細胞分化の検出のために使用した。
簡単に、組織を洗浄し（０．０１ＭのＰＢＳ）内因性ペルオキシダーゼを１％過酸化水素で阻害し、そして室温で２時間、ＰＢＳ（０．０１Ｍ、ｐＨ７．４、１０%正常ヤギ血清、０．５％のトリトンＸ−１００）中にインキュベートした。次いで、組織を４℃で一晩、一次抗体と共にインキュベートした。当該組織をＰＢＳでリンスし、その後、ビオチン化二次抗体と共にインキュベートした（室温で１時間）。さらに、組織をＰＢＳで洗浄し、そして、室温で１時間、アビジン−ビオチン複合体キット溶液中にインキュベートした。ストレプトアビジンに連結された様々な蛍光色素分子を視覚化のために使用した。組織をＰＢＳで洗浄し、ｄＨ２０で簡単にリンスし、連続的に、脱水し、カバースリップした。
細胞カウント、及び偏よりのない立体解析を、海馬における顆粒細胞層、及び神経性顆粒細胞層下部を含む肺門の端に沿って５０μｍ縁に正確に限定した。系統別表現型を示すＢｒｄＵ細胞の比率を、共焦点顕微鏡を使用して、ＢｒｄＵを伴った細胞表現型マーカーの共局在化を記録することにより測定した。分割パネル、及びｚ軸分析を全カウントのために使用した。全カウントを、４０×対物及び２の電子ズームを有する多チャンネル構成を使用して実施した。可能なとき、１００又はそれ超のＢｒｄＵ陽性細胞を、１動物あたり各マーカーのために記録した。各細胞を、先に、全「ｚ」次元において手動で試験し、そして核小体がその細胞のための系統特異的マーカーと明確に関係付けられる細胞だけ、陽性として記録した。
海馬における顆粒細胞層、及び顆粒細胞層下部領域あたりのＢｒｄＵ標識された細胞の総数を、ジアミノベンザジン染色された組織を使用して測定した。過大評価を、４０μｍ区画内で実験的に測定された平均直径１３μｍを有する核小体について、アバークロンビー（Ａｂｅｒｃｒｏｍｂｉｅ）法を使用して正した。図１２に示される結果は、バクロフェンが作用の急激な発生を伴った神経性効果を産生することを示す。
本明細書に引用された特許、特許出願、及び刊行物の全内容を引用することにより、従来特に援用されようとされなかろうと、本願明細書中に援用する。
現在、本明細書の開示を提供されたならば、当業者により同じことが、本発明の本質及び範囲から逸脱することなく、かつ過度の試行錯誤なしに、広範な等価パラメータ、濃度、及び条件内で実施され得ることが理解されるだろう。
本明細書はその特異的態様に関連して記載されているのと同時に、さらなる改良が可能であることが明らかだろう。本出願は、一般的に開示された原則である本明細書中の開示、並びに本発明の属する分野における既知の又は習慣的な実施の範囲内であって、本発明の基本的特徴に適用され得るような本発明からの逸脱を含む本明細書中の開示のいずれの変化、使用、若しくは改作をも保護することを目的とする。
図１は、培養された神経細胞系に沿うヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣ）の分化に関するＧＡＢＡ（四角）の効果の用量反応曲線である。背景培地の値を差し引き、データを神経細胞陽性対照（丸）に関して標準化した。５．９７μＭの陽性神経対照についてのＥＣ５０と比較した５．４６μＭのＥＣ５０値を伴う、ＧＡＢＡ促進神経分化。 図２は、培養された神経細胞系に沿うヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣ）の分化に関するバクロフェン（四角）の効果の用量反応曲線である。背景培地の値を差し引き、図１に示したように、データを神経細胞陽性対照（丸）に関して標準化した。５．９７μＭの陽性神経対照についてのＥＣ５０と比較した３．８４μＭのＥＣ５０値を伴う、バクロフェン促進神経分化。 図３は、培養された星状細胞系に沿うヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣ）の分化に関するＧＡＢＡ（四角）の効果の用量反応曲線である。背景培地の値を差し引き、データを星状細胞陽性対照（丸）に関して標準化した。星状細胞陽性対照について平均細胞強度を差し引かれた背景は、６９〜７４に渡るアッセイ（２．５５−３．５５のピーク／ベース）範囲である。ＧＡＢＡは星状細胞分化に関する検出可能な効果を有さなかった。 図４は、培養された星状細胞系に沿ってヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣ）の分化に関するバクロフェン（四角）の効果の用量反応曲線である。背景培地の値を差し引き、データを星状細胞陽性対照（丸）に関して標準化した。図３に関して記載したように、星状細胞陽性対照について平均細胞強度を差し引かれた背景は、６９〜７４に渡るアッセイ（２．５５−３．５５のピーク／ベース）範囲である。バクロフェンは星状細胞分化に関する検出可能な効果を有さなかった。 図５は、培養されたヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣ）の細胞カウントに関するＧＡＢＡ（四角）及びバクロフェン（三角）の効果の用量反応曲線である。データは、基本培地細胞カウントのパーセントとして示される。中毒量は、通常、基本細胞カウントの８０％を割る。ＧＡＢＡもバクロフェンも１００μＭ以下の濃度で毒性を示さなかった。 図６は、時間の関数としてのヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣ）を含む個々の神経球の成長に関するＧＡＢＡの１μＭ（ひし形）、１０μＭ（四角）、及び３０μＭ（三角）の濃度の効果を示す時間反応曲線である。結果をベースとなる神経球の大きさと比較した増大パーセントとして示した。陰性対照（＊）は、化合物なしのベース培地であり、陽性対照（Ｘ）は、既知の増殖剤を有するベース培地である。ＧＡＢＡは細胞増殖に関して陽性効果を有した。 図７は、時間の関数としてのヒト神経幹細胞（ｈＮＳＣ）を含む個々の神経球の成長に関するバクロフェンの１μＭ（ひし形）、１０μＭ（四角）、及び３０μＭ（三角）の濃度の効果を示す時間反応曲線である。結果をベースとなる神経球の大きさと比較した増大パーセントとして示した。陰性対照（＊）は、化合物なしのベース培地であり、陽性対照（Ｘ）は、知られた増殖剤を有するベース培地である。バクロフェンは細胞増殖に関して陽性効果を有した。 図８は、神経剤バクロフェン（ＧＡＢＡアゴニスト）及びカプトプリル（ＡＣＥ阻害剤）のいずれかの剤のみの効果と比較された神経分化に関する当該剤の組み合わせの効果を示す用量反応曲線である。独立して実施するとき、各化合物を、０．０１μＭから３１．６μＭの範囲となる濃度反応曲線において試験した。組み合わせにおいて、当該化合物を各点において等濃度で混合した（例えば、混合曲線における第１点は、０．０１μＭのバクロフェンと０．０１μＭのカプトプリルの試験からなる）。データを、ベースとなる培地の値を差し引かれた神経陽性対照のパーセンテージとして示す。単独で使用されるとき、ＥＣ５０を、試験細胞における３．２μＭのバクロフェン濃度又は３．８μＭのカプトプリル濃度で観察した。組み合わせで使用されるとき、ＥＣ５０を、各々１．３μＭの濃度でのバクロフェン及びカプトプリルの組み合わせで観察した。 図９は、神経剤バクロフェン（ＧＡＢＡアゴニスト）及びリバビリン（抗ウイルス剤）のいずれかの剤のみの効果と比較された神経分化に関する当該剤の組み合わせの効果を示す用量反応曲線である。独立して又は組み合わせで実施された各化合物のデータを得て、図８に記載のように示す。単独で使用されるとき、ＥＣ５０が、試験細胞における３．２μＭのバクロフェン濃度又は６．１μＭのリバビリン濃度で観察された。組み合わせで使用されるとき、ＥＣ５０が、各々０．９６μＭの濃度でのバクロフェン及びリバビリンの組み合わせで観察された。 図１０は、神経剤バクロフェン（ＧＡＢＡアゴニスト）及びアトルバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）のいずれかの剤のみの効果と比較された神経分化に関する当該剤の組み合わせの効果を示す用量反応曲線である。独立して実施させるとき、バクロフェンを、０．０１μＭから３１．６μＭの範囲となる濃度反応曲線（ＣＲＣ）において試験し、アトルバスタチンを０．０００００１μＭから０．００３２μＭの範囲となるＣＲＣにおいて試験した。組み合わせにおいて、バクロフェンを０．０１μＭから３１．６μＭの範囲となる濃度反応曲線（ＣＲＣ）において試験し、アトルバスタチンを０．０００００１μＭから０．００３２μＭの範囲となるＣＲＣにおいて試験した（例えば、混合曲線における第１点は、０．０１μＭのバクロフェンと０．０００００１μＭのアトルバスタチンの試験からなる）。データを、ベース培地の値を差し引かれた神経陽性対照のパーセンテージとして示す。単独で使用されるとき、ＥＣ５０を試験細胞における３．２μＭのバクロフェン濃度又は０．００３μＭのアトルバスタチン濃度で観察した。組み合わせで使用されるとき、ＥＣ５０を０．７２μＭの濃度でのバクロフェン及び０．０００１μＭの濃度でのアトルバスタチンの組み合わせで観察した。 図１１は、神経剤バクロフェン（ＧＡＢＡアゴニスト）及びナルトレキソン（混合オピオイド受容体アンタゴニスト）のいずれかの剤のみの効果と比較された神経分化に関する当該剤の組み合わせの効果を示す用量反応曲線である。独立して又は組み合わせで実施させた各化合物のデータを得て、図８に記載のように示す。単独で使用されるとき、ＥＣ５０を、試験細胞における３．２μＭのバクロフェン濃度又は７．３μＭのナルトレキソン濃度で観察した。組み合わせで使用されるとき、ＥＣ５０を、１．８μＭの濃度でのバクロフェン及びナルトレキソンの組み合わせで観察した。 Ａは、歯状回における神経細胞増殖に関するバクロフェンを伴った、ラットの長期間投与効果（２８日間、１日１回注入）を示す（左：媒体；中：０．７５ｍｇ／ｋｇバクロフェン；右：１．５０ｍｇ／ｋｇバクロフェン)。結果をＢｒｄｕ陽性細胞の平均数として示す。増殖における用量依存性増大を観察した。Ｂは、歯状回におけるやや顆粒状領域における神経前駆細胞の成熟神経細胞への分化に関するラットの長期間投与効果を示す。長期バクロフェン治療は、０．７５ｍｇ／ｋｇ、及び１．５０ｍｇ／ｋｇの各々で８及び５パーセントの増大をもたらした（左：媒体；中：０．７５ｍｇ／ｋｇ；右：１．５０ｍｇ／ｋｇ)。

Claims (26)

  1. 細胞又は組織における神経発生を刺激する又は増大させる方法であって、以下のステップ：
    前記細胞又は組織と、ＧＡＢＡ物質を場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて接触させる；
    を含み、ここで、前記物質又は組み合わせは前記細胞又は組織における神経発生を生じさせるために有効である、上記方法。
  2. 前記細胞又は組織が、動物対象又はヒトの患者のものである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記患者が、神経発生を必要とするものであり、中枢又は末梢神経系の疾患、症状又は負傷と診断されている、請求項２に記載の方法。
  4. 前記１又は複数の他の神経剤が、オピオイド又は非オピオイド神経剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記非オピオイド神経剤がドーパミンである、請求項４に記載の方法。
  6. 前記神経発生が、神経細胞系に沿って神経幹細胞（ＮＳＣ）の分化を含む、請求項１に記載の方法。
  7. 前記神経発生が、グリア細胞系に沿って神経幹細胞（ＮＳＣ）の分化を含む、請求項１に記載の方法。
  8. 前記オピオイドが、カッパオピオイド受容体アンタゴニストである、請求項３に記載の方法。
  9. 前記オピオイドが、カッパオピオイド受容体選択的アンタゴニストである、請求項３に記載の方法。
  10. 前記オピオイドが、ＪＤＴｉｃ、ノル−ビナルトルフィミン、及びブプレノルフィンから選択される、請求項９に記載の方法。
  11. 前記細胞又は組織が、低減された神経発生を示し、あるいは神経発生を低減又は阻害する物質に供される、請求項２又は３に記載の方法。
  12. 前記神経発生を低減又は阻害する物質が、オピオイド受容体アゴニストである、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記オピオイド受容体アゴニストが、モルヒネ又は他のオピエートである、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記対象又は患者が、１又は複数の薬物中毒又は薬物依存を有する、請求項２又は３に記載の方法。
  15. 対象又は患者の細胞変性、精神状態、細胞外傷及び／又は負傷に関連する神経系障害、あるいは他の神経関連症状を治療するための方法であって、以下のステップ：
    前記対象又は患者の前記疾患における改善をもたらすために、ＧＡＢＡ物質を、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて投与する、
    を含む、上記方法。
  16. 前記細胞変性に関連する神経系障害が、神経変性障害、神経幹細胞傷害、神経前駆細胞障害、網膜の変性疾患、虚血性障害、及びその組み合わせから選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記精神状態に関連する神経系障害が、精神神経障害、情動障害、うつ病、軽躁病、パニック発作、不安神経症、過剰病的爽快、双極性うつ病、双極性障害（躁うつ病）、季節的気分（又は情動）障害、統合失調症及び他の精神病、脳回欠損症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレス及びストレス関連症候群、認知機能障害、攻撃性、薬物及びアルコール乱用、強迫的行動症候群、境界性人格障害、非老人性痴呆症、疼痛後うつ病、分娩後うつ病、脳性麻痺、及びその組み合わせから選択される、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記細胞外傷及び／又は負傷に関連する神経系障害が、神経的外傷及び負傷、手術関連外傷及び／又は負傷、網膜の負傷及び外傷、てんかんに関連する負傷、脊髄損傷、脳損傷、脳外科手術、脳損傷に関連する外傷、脊髄損傷に関連する外傷、がん治療に関連する脳損傷、がん治療に関連する脊髄損傷、感染に関連する脳損傷、炎症に関連する脳損傷、感染に関連する脊髄損傷、炎症に関連する脊髄損傷、環境有害物質に関連する脳損傷、環境有害物質に関連する脊髄損傷、その組み合わせから選択される、請求項１５に記載の方法。
  19. 前記神経関連症状が、学習障害、記憶障害、自閉症、注意力欠如障害、ナルコレプシー、睡眠障害、認知障害、てんかん、側頭葉てんかん、及びその組み合わせから選択される、請求項１５に記載の方法。
  20. 前記精神状態が、うつ病を含む、請求項１７に記載の方法。
  21. 前記１又は複数の他の神経剤が、抗うつ剤を含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記うつ病が、対象又は患者によるモルヒネ、アルコール又は薬の使用に起因する、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記ＧＡＢＡ物質が、アベカルニル、バクロフェン、ジアゼパム、エスゾピクロン、ゾルピデム又はチアガビンである、請求項１５〜２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記ＧＡＢＡ物質が、１又は複数の他の神経剤との組み合わせである、請求項１５に記載の方法。
  25. 前記ＧＡＢＡ物質が、場合により１又は複数の他の神経剤との組み合わせで、医薬として許容される剤形である、請求項１５に記載の方法。
  26. 対象又は患者への移植のための細胞又は組織を製造する方法であって、以下のステップ：
    前記細胞又は組織を、ＧＡＢＡ物質と、場合により１又は複数の他の神経剤と組み合わせて接触させ、前記細胞又は組織の神経発生を刺激する又は増大させる、
    を含む、上記方法。
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