HUT76980A - Új naftiridinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Description

A találmány (I) általános képletű 1,8-naftiridin-származékokra, a vegyületek sóira, hidrátjaira és szolvátjaira vonatkozik, a képletben

X jelentése oxigénatom vagy kénatom, r! jelentése alkilcsoport, amely adott esetben helyettesített lehet, alkenilcsoport, alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, arilcsoport, amely adott esetben helyettesített lehet, aralkilcsoport, amely adott esetben helyettesített lehet, öt- vagy hattagú monociklusos heteroarilcsoport vagy öt- vagy hattagú monociklusos heteroaril-alkil-csoport, r2, r3 és R^ jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, alkil-karbonil-csoport, trihalogén-metil-csoport, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, mono- vagy dialkil-amino-csoport, karboxilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, mono- vagy dialkil-karbamoil-csoport, alkil-karbonil-amino-csoport, arilcsoport vagy cikloalkilcsoport,

85194-6015 TF

-2jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, fi

R jelentése arilcsoport, amely adott esetben helyettesített lehet, öt- vagy hattagú monociklusos heteroarilcsoport, amely adott esetben helyettesített lehet, cikloalkilcsoport vagy adamantilcsoport.

A vegyületek a IV típusú foszfodiészterázt gátolják, és légzési betegségek, szervátültetést kísérő gyulladásos betegségek, szisztémás vagy lokális izületi betegségek, proliferációs betegségek, vizeletürítéssel kapcsolatos betegségek és olyan betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmasak, amelyekben a tumor nekrózis faktor (TNF) és más citokinok (IL-1, IL-6 vagy hasonlók) szerepet játszanak.

t

OZZÉTÉTEU példány

KO

Új naftiridinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

85194-6015 TF • ·· · · · ·· _ • · · » ί · « ···· ·..· ···· Ο

-2A jelen találmány 1,8-naftiridin-származékokra és sóikra vonatkozik. Ezek az anyagok olyan betegségek megelőzésére és kezelésére használhatók, amelyekben IV típusú foszfodiészteráz vesz részt, ilyenek különösen a hörgőasztma és a hasonló betegségek.

Az asztma légzési betegség, amely a légút összehúzódása következtében fellépő sípoló légzés és roham ismétlődése. Az asztmás betegek száma állandóan nő, és ez a növekedés a jövőben várhatóan folytatódik.

Az asztma fő betegállapotai a) a légutat körülvevő simaizom hirtelen összehúzódása és b) a légzőszervekben, ezen belül a tüdőkben az infiltrációs sejtek aktiválása által okozott gyulladásos reakció. Ezért úgy tartják, hogy a légúti simaizom összehúzódásának gátlásával és az infiltrációs sejtek aktiválásának visszaszorításával vagy megelőzésével az asztma tünetei hatékonyan kezelhetők.

Az asztma kezelésére xantinvázú vegsületeket, így aminofillint és teofillint alkalmaznak. Ezek a vegyületek hörgőtágító szerek, mivel visszaszorítják a légúti simaizom összehúzódását a légúti simaizom sejtjeiben levő a ciklikus adenozin-3’,5’-monofoszfát (cAMP) koncentrációjának növelésével, ezt a foszfodiészteráznak (PDE) mint cAMP hidrolizáló enzimnek [Thorax, 46., 512-523 (1991)] a gátlásával valósítják meg.

A xantinvázas vegyületek azonban szisztémás mellékhatásokat okoznak, például csökkentik a vérnyomást, kardiotóniás és hasonló hatást fejtenek ki [J. Cyclic Nucleotide and • « · • » ♦··*· ·· -..--- ·;>

F

Protein Phosphorylation Rés., 10_, 551-564 (1985)] és ezért ellenőrizni kell a vérben a koncentrációjukat annak érdekében, hogy ezeket a mellékhatásokat megakadályozzuk, ami alkalmazásukat bonyolulttá teszi. Emellett a xantinszármazékok nem fejtenek ki egyértelmű hatást az asztmával szemben, amikor abban gyulladásos sejtek infiltrációja is szerepet játszik. Az említett okok miatt ezek a vegyületek terápiás szerként nem kielégítőek.

β-Stimulátorokat, így protokaterolt és formoterolt is használnak hörgőtágító szerként [Eur. Respir. J. 5_, 11261136 (1992)], de ezekről ismert, hogy mellékhatásokat, például ujjremegést, szívdobogást és hasonlókat váltanak ki, amikor a dózist azért emelik, mert képtelenek deszenzibilizáció kiváltására.

A későbbi kutatások során megállapították, hogy a cAMP-t hidrolizáló PDE enzimnek legalább négy különböző, az

I-IV számmal jelölt csoportba sorolható típusa van, amelyek az eloszlást és a funkciót illetően mutatnak eltérést [ Pharmacological Therapy, 5_1, 13-33 (1991)]. Különösen a IV típusú PDE hidrolizálja a cAMP-t speciális módon, nem érintve a ciklikus guanozin-3’,5’-monofoszfátot (cGMP) a nukleotidok között, és jelenlétét mind a légúti simaizomban, mind az infiltrációs sejtekben kimutatták.

A cAMP koncentrációját a sejtekben az adenilát cikláz cAMP-termelési sebességének és a PDE cAMP-lebontási sebességének az egyensúlya szabja meg. Következésképpen az intracelluláris cAMP-koncentráció az adenilát cikláz stimulálá-4sával vagy a PDE gátlásával növelhető. Az intracelluláris cAMP-koncentráció növelése a légúti simaizom összehúzódásának visszaszorítását és az inflammáciős sejtek aktiválásának visszaszorítását váltja ki [Clin. Exp. Allergy, 22.

337-344 (1992), Drugs of the Future, 1 7. 799-807 (1992)].

Másrészt naftiridin-származékokat ismertetnek például a nem vizsgált (Kokai) 55-164682 számú japán és a 94/12499 (1994) számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben .

Ezek közül a nem vizsgált (Kokai) 55-164682 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben 2-oxo-4-fenil-l,5,7-trimetil-2H-l,8-naftiridin vegyületeket írnak le, amelyek diuretikus hatásúak, de nem számolnak be IV típusú foszfodiészteráz szelektív visszaszorítása révén kifejtett asztmaellenes hatásról.

A 94/12499 számon (1994) közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben olyan (A) általános képletű vegyületet 1 x 9 írnak le, amely gátolja a foszf odiészterázt. (Az R^A és R^ helyettesítők jelentésére vonatkozóan ld. a fentebb megadott irodalmi helyet.)

Ezen vegyületekkel összehasonlítva a jelen találmány szerinti vegyület, amely a későbbiekben megadott általános képlettel jellemezhető, szerkezeti eltérést mutat, nevezetesen a naftiridinváz 4-es helyzetében gyűrűs szerkezetű helyettesítőt tartalmaz, és még jelentősebb a különbség abban, hogy kiválóan gátolja a IV típusú foszfodiészterázt.

A jelen találmány szerinti vegyület várhatóan egy

-5asztmaellenes szer, mivel szelektíven gátolja a IV típusú foszfodiészterázt. Azaz, mivel a légúti simaizom összehúzódását és az infiltrációs sejtek aktiválását gátolja, jellemző hatásokat fejt ki nemcsak a légút összehúzódásának gátlása révén, amely összehúzódás nehéz légzést okoz, hanem a gyulladásos reakciók gátlása révén is, amelyet a krónikus asztmatikus tünetek kiváltójának tekintenek, és aligha okoz ki szisztémás hatást, ami az asztma kezelésére használatos gyógyszerek, így az aminofillin (J. Ρ. Ε. T. , 257, 741-747 (1991)} esetében is általános, úgyhogy a jelen találmány szerinti vegyület várhatóan nagyon biztonságos és hatékony asztmaellenes szer.

A jelen találmány feltalálói kiterjedt vizsgálatokat folytattak olyan vegyületek körében, amelyek a IV típusú foszfodiészterázzal szemben gátló hatást mutatnak, és a jelen találmányt úgy alkották meg, hogy új, (I) általános képletű naftiridlnszármazékokat hoztak létre, és azt találták, hogy a vegyületek a IV típusú foszfodiészterázt kiválóan gátolják.

A fentieknek megfelelően a jelen találmány 1,8-naftiridin-származékokra, amelyek az (I) általános képlettel jellemezhetők, a vegyületek sóira, hidrátjaira és szolvátjaira vonatkozik.

A képletben a helyettesítők jelentése a következő:

X jelentése oxigénatom vagy kénatom, r! jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely egy az A csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, kevés

-6szénatomos alkenilcsoport, kevés szénatomos alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, arilcsoport, amely egy a B csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, aralkilcsoport, amely egy a B csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, öt- vagy hattagú monociklusos heteroarilcsoport vagy öt- vagy hattagú monociklusos heteroaril-(kevés szénatomos alkil)-csoport, , r3 és R^ azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-csoport, trihalogén-metil-csoport, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport, karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, arilcsoport vagy cikloalkilcsoport, r5 jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsocsoport, r6 jelentése arilcsoport, amely egy a C csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, öt- vagy hattagú monociklusos heteroarilcsoport, amely egy a C csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, cikloalkilcsoport vagy adamantilcsoport,

A csoport:

halogénatom, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxi• ·

-7csoport, cianocsoport, nitrocsoport, aminocsoport, monovagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport, karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport vagy mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport,

B csoport:

kevés.szénatomos alkilcsoport vagy egy az A csoportban leírt csoport,

C csoport:

halogénatom, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-csoport, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport, karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport vagy (kevés szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport vagy kevés szénatomos alkilcsoport, amely ezekkel a csoportokkal helyettesített lehet, (azzal a megkötéssel, hogy amikor , R^ és R^ jelentése egyaránt metilcsoport és R^ és R® jelentése egyaránt hidrogénatom, r6 jelentése olyan arilcsoport, amely egy a C csoportban leírt csoporttal helyettesített, öt- vagy hattagú monociklusos heteroarilcsoport, amely egy a C csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, cikloalkilcsoport vagy adamantilcsoport).

A jelen találmány szerinti vegyületek közül előnyösek

-8azok az 1,8-naftiridin-származékok vagy sóik, amelyekben, az (I) általános képletben jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely egy az A csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, kevés szénatomos alkenilcsoport, kevés szénatomos alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, fenilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, piridilcsoport vagy piridil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, R^, R^ és R^ azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-csoport, trihalogén-metil-csoport, fenilcsoport vagy cikloalkilcsoport, R® jelentése fenilcsoport, amely egy a C csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, tienilcsoport, tiazolilcsoport, cikloalkilcsoport vagy adamantilcsoport, és a C csoport jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-csoport, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, monovagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport, karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport vagy (kevés szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, vagy kevés szénatomos alkilcsoport, amely halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített lehet.

Előnyösebb az olyan 1,8-naftiridin-származék vagy sója, amelyben R^ jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely egy a cianocsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)• · · • · • · · · «» amino-csoport, karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport közül választott csoporttal helyettesített lehet, kevés szénatomos alkenilcsoport, kevés szénatomos alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, fenilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, piridilcsoport vagy piridil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, R® jelentése fenilcsoport, amely egy a halogénatom, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport vagy trifluor-metil-csoport közül választott csoporttal helyettesített lehet, tienilcsoport, tiazolilcsoport, cikloalkilcsoport vagy adamantilcsoport, és r2 , R® és R⁴ azonos vagy különböző lehet, és mindegyik jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy fenilcsoport, és különösen előnyös az olyan 1,8-naftiridin-származék vagy sója, amelyben R® jelentése fenilcsoport, amely halogénatommal, hidroxilcsoporttal, kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal vagy aminocsoporttal helyettesített lehet, az olyan 1,8-naftiridin-származék vagy sója, amelyben R® jelentése cikloalkilcsoport vagy adamantilcsoport, az olyan 1,8-naftiridin-származék vagy sója, amelyben R® jelentése hidrogénatom, vagy az olyan 1,8-naftiridin-származék vagy sója, amelyben X jelentése oxigénatom.

• · · · ·

-10A jelen találmány IV típusú foszfodiészteráz gátlóra is vonatkozik, amely hatóanyagként (I) általános képletű 1,8-naftiridin-származékot, a vegyület sóját, hidrátját vagy szolvátját tartalmazza.

Az (I) általános képletben a helyettesítők jelentése a következő:

X jelentése oxigénatom vagy kénatom, r! jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely egy az A csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, kevés szénatomos alkenilcsoport, kevés szénatomos alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(kevés szénatomos alkil(-csoport, arilcsoport, amely egy a B csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, aralkilcsoport, amely egy a B csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, öt- vagy hattagú monociklusos heteroarilcsoport vagy öt- vagy hattagú monociklusos heteroaril-(kevés szénatomos alkil)-csoport, r2, r3 és R^ azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-csoport, trihalogén-metil-csoport, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport, karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, arilcsoport ♦·

« « vagy cikloalkilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsocsoport,

R jelentése arilcsoport, amely egy a C csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, öt- vagy hattagú monociklusos heteroarilcsoport, amely egy a C csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, cikloalkilcsoport vagy adamantilcsoport,

A csoport:

halogénatom, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, nitrocsoport, aminocsoport, monovagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport, karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (kevés szénatomos alkil )-karbonil-csoport, karbamoilcsoport vagy mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport,

B csoport:

kevés szénatomos alkilcsoport vagy egy az A csoportban leírt csoport,

C csoport:

halogénatom, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-csoport, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport, karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport vagy (kevés szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport vagy

-12kevés szénatomos alkilcsoport, amely ezekkel a csoportokkal helyettesített lehet.

Szemléltetésképpen a jelen találmány szerinti IV típusú foszfodiészteráz gátló az alábbi betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmas szer:

• légzési betegségek (például hörgőasztma, ezen belül atopiás asztma, krónikus hörghurut, tüdőgyulladás, időskori légzési nehézség szindróma (ARDS) és hasonlók), • gyulladásos betegségek (például atopiás bőrgyulladás, kötőhártyagyulladás, csalánkiütés, AIDS, keloidképződés, nátha, szivárványhártya-sugártest-gyulladás, Ínygyulladás, periodontium-gyulladás, gennyes fogínygyulladás, gyomorhurut, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-féle betegség, gyomor-bél fekély, esophagitis, izomgyulladás, agyvelógyulladás (myasthenia gravis, sclerosis multiplex és neuritis), májgyulladás, hegesedés, vesegyulladás (ezen belül proliferációs vesegyulladás), hashártyagyulladás, mellhártyagyulladás, inhártyagyulladás, bórkeményedés, égési sérülés és hasonlók), • szisztémás vagy helyi izületi betegség (például térdcsont-izületi baj, köszvényes izületi gyulladás, krónikus reumaszerű izületi gyulladás, rosszindulatú reumaszerű, pszoriázisos izületi gyulladás és hasonlók), • szerváltütetés és hasonlók következtében fellépő gyulladás (például reperfúziós sérülés, graft versus hőst reakció és hasonlók), • vizeletürítéssel kapcsolatos betegségek (például •

-13diabetes insipidus, húgycsőgyulladás, vizeletcsurgás, hólyaggyulladás, túlérzékeny hólyag, neurogén hólyag, húgyvérűség, tubuláris rendellenesség, gyakori vizelés, vizeletvisszatartás és hasonlók), • olyan betegségek, amelyekben a tumor necrosis factor (TNF) és más citokinok (IL-1, IL-6 és hasonlók) játszanak szerepet (például pszoriázis, reumaszerű izületi gyulladás, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-féle betegség, vérmérgezés, vérmérgezéses sokk, endotoxin sokk, Gram-negatív bacillus okozta vérmérgezés, toxikus sokk szindróma, vesegyulladás, májgyulladás, fertőzés (bakteriális és virális), keringési elégtelenség (szívelégtelenség, arterioszklerózis, szívinfarktus, roham) és hasonlók.

Különösen alkalmas szer • légzési betegségek (például hörgőasztma, ezen belül atopiás asztma, krónikus hörghurut, tüdőgyulladás, időskori légzési nehézség szindróma (ARDS) és hasonlók), • gyulladásos betegségek (például atopiás bőrgyulladás, kötőhártyagyulladás, csalánkiütés, AIDS, keloidképzódés, nátha, szivárványhártya-sugártest-gyulladás, ínygyulladás, periodontium-gyulladás, gennyes fogínygyulladás, gyomorhurut, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-féle betegség, gyomor-bél fekély, esophagitis, izomgyulladás, agyvelőgyulladás (myasthenia gravis, sclerosis multiplex és neuritis), májgyulladás, hegesedés, vesegyulladás (ezen belül proliferációs vesegyulladás), hashártyagyulladás, mellhártyagyulladás, inhártyagyulladás , bőrkeményedés, égési sérü-14lés és hasonlók), és • olyan betegségek, amelyekben a tumor necrosis factor (TNF) és más citokinok (IL-1, IL-6 és hasonlók) játszanak szerepet (például pszoriázis, reumaszerű izületi gyulladás, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-féle betegség, vérmérgezés, vérmérgezéses sokk, endotoxin sokk, Gram-negatív bacillus okozta vérmérgezés, toxikus sokk szindróma, vesegyulladás, májgyulladás, fertőzés (bakteriális és virális), keringési elégtelenség (szívelégtelenség, arterioszklerózis, szívinfarktus, roham) és hasonlók megelőzésére vagy kezelésére.

Leginkább • légzési betegségek (például hörgőasztma, ezen belül atopiás asztma, krónikus hörghurut, tüdőgyulladás, időskori légzési nehézség szindróma (ARDS) és hasonlók) megelőzésére vagy kezelésére, • különösben hörgőasztma megelőzésére vagy kezelésére alkalmas szerként használható.

A következőkben a jelen találmány szerinti vegyületeket ismertetjük részletesen.

Amennyiben másképp nem utalunk rá, a kevés szénatomos kifejezés a jelen leírásban az általános képlet meghatározásában egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos szénláncot jelent.

Kevés szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, • *···

-151-metil-butil-, 2-metil-butil-, 1,2-dimetil-propil-, hexil-, izohexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1-etil-l-metil-propil-, 1-etil-2-metil-propil-csoport. Ezek közül azok az alkilcsoportok, amelyek 1-4 szénatomosak, így a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és hasonló csoportok előnyösek, és a metil-, etil- és a propilcsoport előnyösebb, és a metil- és az etil-csoport különösen előnyös.

A kevés szénatomos alkenilcsoport-ra példaként az egyenes- vagy elágazóláncú 2-6 szénatomos alkenilcsoportokat említjük, ilyen a vinil-, propenil-, butenil-, metil-propenil-, etil-propenil-, dimetil-vinil-, pentenil-, metil-butenil-, dimetil-propenil-, etil-propenil-, hexenil-, dimetil-butenil- és a metil-pentenil-csoport. A propenil- és a butenilcsoport előnyös, és a propenilcsoport előnyösebb.

A kevés szénatomos alkinilcsoport például egyenes vagy elágazóláncú 2-6 szénatomos alkinilcsoport, így etinil-, propinil-, butinil-, metil-propinil-, pentinil-, metil-butinil- és hexinilcsoport. Az etinil- és a propinilcsoport előnyös, és az etinilcsoport különösen előnyös.

A cikloalkilcsoport-ot szemléltető példák közé a 3-8 szénatomos csoportok tartoznak, ilyen a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és a ciklooktilcsoport. R® jelentésében mint cikloalkilcsoport a cik-16lopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és a cikloheptilcsoport előnyös, ezek közül a ciklopentil-, ciklohexil- és a cikloheptilcsoport előnyösebb, és a ciklohexilcsoport különösen előnyös. jelentésében cikloalkilcsoportként a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és a ciklohexilcsoport előnyös, ezek közül a ciklopropil- és a ciklobutilcsoport előnyösebb, és a ciklopropilcsoport különösen előnyös.

A cikloalkil-(kevés szénatomos alkil)-csoport meghatározás, amint azt a jelen leírásban használjuk, olyan csoportot jelent, amelyben a fentebb említett kevés szénatomos alkilcsoport bármelyik hidrogénatomja egy cikloalkilcsoporttal helyettesített, ilyen például a ciklopropil-metil-, ciklopropil-etil-, ciklopropil-propil- és a ciklobutil-metil-csoport, amelyek közül a ciklopropil-metil-csoport az előnyös.

Az arilcsoport aromás szénhidrogéncsoportot, előnyösen 6-14 szénatomos csoportot jelent. Ilyenek például a fenil-, tőül-, xilil-, bifenil-, naftil-, indenil-, antrilés a fenantrilcsoport, előnyösebb a fenil- és a naftilcsoport, legelőnyösebb a fenilcsoport.

Az aralkilcsoport meghatározás, amint azt a leírásban használjuk, olyan csoportot jelent, amelyben a fentebb említett kevés szénatomos alkilcsoport bármelyik hidrogénatomját arilcsoport helyettesíti. Ilyen csoportok például a fenil-alkil-csoportok, így a benzil-, fenetil-, fenil-propil- és a fenil-butil-csoport, és a naftil-alkil-cso-17portok, így a naftil-metil- és a naftil-etil-csoport.

Az öt- vagy hattagú monociklusos heteroaril csoport meghatározás, amint azt a jelen leírásban használjuk, olyan öt- vagy hattagú monociklusos heteroaril csoportot jelent, amely az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül választott 1-4 heteroatomot tartalmaz. Ilyen csoport többek között a furil-, tienil-, pirrolil-, imidazolil-, tiazolil-, pirazolil-, izotiazolil-, izoxazolil-, piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, triazolil- és a tetrazolilcsoport. Ezen csoportok közül R® jelentéseként előnyös öt- vagy hattagú monociklusos heteroaril csoport a furil-, tienil-, pirrolil-, imidazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, piridil-, pirimidinil- és a pirazinilcsoport, és a legelőnyösebb a tienil- és a tiazolilcsoport.

r! jelentésében az előnyös öt- vagy hattagú monociklusos heteroaril csoport a tienil-, pirrolil-, imidazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, piridil-, pirimidinil- és a pirazinilcsoport, legelőnyösebb a piridilcsoport.

A halogénatom fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, és a trihalogén-metil-csoport”-ra példaként a trifluor-metil-, triklór-metil-, tribróm-metil-, trijód-metil- és a diklór-bróm-metil-csoportot említjük.

A kevés szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szekbutoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi- (amil-oxi)-, izopentiloxi-, terc-pentil-oxi-, neopentil-oxi-, 2-metil-butoxi-, 1,2-dimetil-propoxi-, 1-etil-propoxi- és hexil-oxi-csoport,

-18amelyek közül a metoxicsoport az előnyös.

A (kevés szénatomos alkil)-karbonil-csoport-ra példaként a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, valeril- és a pivaloilcsoportot említjük.

A mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport, amint azt a jelen leírásban használjuk, olyan csoportot jelent, amelyben az aminocsoport egy vagy két hidrogénatomját a fentebb említett kevés szénatomos alkilcsoport helyettesíti, ilyen többek között a metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino- és a dipropil-amino-csoport. Ezek közül a csoportok közül a metil-amino- és a dimetil-amino-csoport előnyös.

A (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentil-oxi(amil-oxi)-karbonil-, izopentil-oxi-karbonil-, terc-pentil-oxi-karbonil-, neopentil-oxi-karbonil-, 2-metil-butoxi-karbonil-, 1,2-dimetil-propoxi-karbonil-, 1-etil-propoxi-karbonil- és a hexil-oxi-karbonil-csoport. Ezek közül a metoxi-karbonil- és az etoxi-karbonil-csoport előnyös.

A mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, amint azt a jelen leírásban használjuk, olyan karbamoilcsoportot jelent, amelyben a karbamoilcsoport egy vagy két hidrogénatomját a fentebb említett kevés szénatomos alkilcsoport helyettesíti, ilyen például a metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil- és a dimetil-karbamoil···« *«·· • · » · ι • · · ««

-19csoport.

A (kevés szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, amint azt a jelen leírásban használjuk, olyan aminocsoportot jelent, amelyben az aminocsoport egy hidrogénatomját a fentebb említett (kevés szénatomos alkil)-karbonil-csoport helyettesíti. Azaz kevés szénatomos alkil-amido-csoport-ot jelent, ilyen többek között a metil-amido-, etil-amido- és a propil-amido-csoport.

A kevés szénatomos alkilcsoport, amely egy az A csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet meghatározás a jelen leírásban használt értelemben a fentebb említett kevés szénatomos alkilcsoport-ot és más csoportokat jelent, amelyekben a fentebb említett kevés szénatomos alkilcsoport-ban bármely hidrogénatom az A csoportban leírt bármely csoporttal helyettesített.

Az arilcsoport, amely egy a B csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet vagy az arilcsoport, amely egy a C csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet a jelen leírásban a fentebb említett arilcsoport-ot és azokat a csoportokat jelenti, amelyekben az arilcsoport bármely hidrogénatomját a B csoportban leírt bármely 1-4 csoport vagy a C csoportban leírt bármely 1-4 csoport helyettesíti. Az aralkilcsoport, amely egy a B csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet a jelen leírásban használt értelemben a fentebb említett aralkilcsoport”-ot és azokat a csoportokat jelenti, amelyekben a fentebb említett aralkilcsoport arilrészében bármely hidrogénatom a ···· • · · ···♦ *·«· ·

-20*

B csoportban leírt bármely 1-4 csoporttal helyettesített.

Az öt- vagy hattagú monociklusos heteroaril-(kevés szénatomos alkilcsoport meghatározás a jelen leírásban olyan csoportot jelent, amelyben a fentebb említett kevés szénatomos alkilcsoport bármely hidrogénatomja a fentebb említett öt- vagy hattagú monociklusos heteroarilcsoporttal helyettesített.

A halogénatommal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport-ra példaként a klór-metil-, fluor-metil-, 2klór-etil-, 2-fluor-propil-, 3-bróm-butil- és a trihalogénmetil- (például a trifluor-metil)-csoportot említhetjük.

A kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport többek között a metil-amino-metil-, dimetil-amino-metil-, etil-amino-metil-, dietil-amino-metil-, etil-metil-amino-metil-, propil-amino-metil-, bútil-amino-metil-, pentil-amino-metil-, hexil-amino-metil-, metil-amino-etil-, etil-amino-etil-, propil-amino-etil-, bútil-amino-etil-, pentil-amino-etil-, hexil-amino-etil-, metil-amino-propil-, etil-amino-propil-, propil-amino-propil-, bútil-amino-propil-, pentil-amino-propil-, hexil-amino-propil-, metil-amino-butil-, etil-amino-butil-, propil-amino-butil-, butil-amino-butil-, pentil-amino-butil-, hexil-amino-butil-, metil-amino-pentil-, etil-amino-pentil-, propil-amino-pentil-, butil-amino-pentil-, pentil-amino-pentil-, hexil-amino-pentil-, metil-amino-hexil-, etil-amino-hexil-, propi1-amino-hexil-, butil-amino-hexil-, pentil-amino-hexil- és a hexil-amino• ♦ · • Μ • » ···· 9

-21hexil-csoportot foglalja magában, amelyek közül a dimetilamino-etil-csoport az előnyös.

A kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport szemléltetésére példaként a metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, propoxi-karbonil-metil-, izopropoxi-karbonil-metil-, butoxi-karbonil-metil-, izobutoxi-karbonil-metil-, szek-butoxi-karbonil-metil-, terc-butoxi-karbonil-metil-, pentil-oxi-karbonil-metil-, izopentil-oxi-karbonil-metil-, neopentil-oxi-karbonil-metil-, hexil-oxi-karbonil-metil-, metoxi-karbonil-etil-, metoxi-karbonil-propil-, etoxi-karbonil-etil-, etoxi-karbonil-propil- és a propoxi-karbonil-propil-csoportot említjük, amelyek közül az etoxi-karbonil-metil-csoport az előnyös.

A halogénatommal helyettesített arilcsoport például többek között 2-fluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 2-bróm-fenil-,

2-jód-fenil-, 3-klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-bróm-fenil-, 2-klór-tolil-, 2-bróm-tolil-, 2-klór-xilil-, 2-bróm-xilil-, 2-klór-naftil-, 2-bróm-naftil-, 2-klór-indenil-, 2-bróm-indenil-, 2-klór-antril-, 2-bróm-antril-, 2-klór-fenantril-, 2-bróm-fenantril-, 2,3-diklór-fenil-,

2.4- diklór-fenil-, 2,5-diklór-fenil-, 2,6-diklór-fenil-,

2.3.4- triklór-fenil-, 2,4,5-triklór-fenil-, 2,3,4,5-tetraklór-fenil-csoport, amelyek közül a 3-klór-fenil- és a 3-bróm-fenil-csoport az előnyös.

A kevés szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport például 2-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4•••4

-22-metoxi-fenil-, 2-etoxi-fenil-, 2-propoxi-fenil-, 2-butoxi-fenil-, 2-(pentil-oxi)-(2-amil-oxi)-fenil-, hexil-oxi-fenil-, 2-metoxi-tolil-, 2-metoxi-xilil-, 2-metoxi-naftil-,

2-metoxi-indenil-, 2-metoxi-antril-, 2-metoxi-fenantril-csoportot jelent, ezek közül a 2-metoxi-fenil- és a 3-metoxi-fenil-csoport az előnyös.

Az a meghatározás, hogy kevés szénatomos alkilcsoport, amely ezekkel a csoportokkal helyettesített lehet, amint azt a C csoportban leírjuk, olyan kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, amely a C csoportban leírt más csoportokkal, nevezetesen halogénatommal, hidroxilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, (kevés szénatomos alkil(-karbonil-csoporttal, nitrocsoportal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoporttal, karboxilcsoporttal, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoporttal vagy (kevés szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoporttal helyettesített.

Mivel a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyület egy vagy bizonyos esetekben több aszimmetriás szénatomot tartalmaz, optikai izomerek alakjában, így (R(és (S(-formában, racém módosulatban, diasztereomerek és hasonlók alakjában létezhet az aszimmetriás szénatomnak köszönhetően. A helyettesítők típusától függően geometriai izomerek alakjában, így (Z)-formában és (E)-formában is létezhet a jelenlevő kettős kötés következtében. Mindezen izomerek elkülönített formában vagy keverékek alakjában is a ····

-23jelen találmány körébe tartoznak.

A jelen találmány szerinti (I) általános képlet alá tartozó bizonyos vegyületek savakkal sót képeznek. Ilyen sók többek között egy szervetlen savval (például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval) és szerves savval (például hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, oxálsavval, malonsavval, borostyánkósavval, fumársavval, maleinsavval, tejsavval, almasavval, citromsavval, borkősavval, szénsavval, pikrinsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, glutaminsavval) képezett sók. Emellett, a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyület hidrátok, etanollal és hasonlókkal képezett szolvátok formájában vagy polimorfizmust mutató anyagként különíthető el.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet különféle szintézismódszerekkel állíthatjuk elő. A következőkben jellemző előállítási módokat ismertetünk.

Első előállítási módszer (1. reakcióvázlat)

Ez a módszer két lépésből áll, az elsőben egy (II) általános képletű amino-piridin-származékból egy (IV) általános képletű amidszármazékot, és a második lépésben a (IV) általános képletű amidszármazékból egy találmány szerinti (la) általános képletű vegyületet állítunk elő, a képletekben Rl, R^, rS, Rá, r5 _r6 jelentése az előzőekben meghatározott.

-24• · ····· ·· • · · · · « · « ·· ······ · ··· ·· · (·

Az első lépésben a (IV) általános képletű amidszármazékot úgy kapjuk, hogy a (II) általános képletű amino-piridin-származékot egy (III) általános képletű karbonsavszármazékkal reagáltatjuk.

A (III) általános képletű karbonsavszármazékokra példaként a savanhidrideket; a karbonsav szokásos észtereit, így a metilésztert és az etilésztert; savhalogneideket, így a savkloridot és savbromidot; savazidokat; aktív észtereket, amelyeket egy fenolos komponens, például p-nitro-fenol vagy egy N-hidroxi-amin vegyület, így 1-hidroxi-szukcinimid, 1-hidroxi-benzotriazol reakciójával kapunk; és a vegyes anhidrideket, így egy szerves savval alkotott anhidridet, amelyet halogén-szénsav-alkil-észterrel (például alkil-szénsav-halogeniddel), pivaloil-halogeniddel állítunk elő, vagy a foszfonsav-alapú vegyes anhidridet említjük, amelyet difenil-foszforil-kloriddal és N-metil-morfolinnal kapunk.

Amikor a karbonsavat szabad savként vagy aktív észter formájában, elkülönítés nélkül visszük reakcióba, kondenzálószert, így például diklór-hexil-karbodiimidet, karbonil-diimidazolt, difenil-foszforil-azidot, dietil-foszforil-cianidot vagy 1-eti1-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot kívánatos használni.

A jelen találmány szerint különösen előnyös a savanhidrides módszer, a savklorid módszer, az aktív észter és kondenzálószer jelenlétében végzett reakciót magábanfoglaló módszer vagy az olyan módszer alkalmazása, amelyben egy szokásos észtert aminnal reagáltatunk, mivel ezekkel a jelen • ·

-25találmány szerinti vegyületet egyszerűen és könnyen megkaphatjuk.

Az amidálási reakciót közömbös szerves oldószerben, így halogénezett szénhidrogénekben (például metilén-dikloridban, diklór-etánban, kloroformban), aromás szénhidrogénekben (például benzolban, toluolban, xilolban), éterekben (például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban) és N,N-dimetil-formamidban vagy hasonlókban, vagy oldószer távollétében, és, noha a kiindulási anyagtól, a kondenzáló szertől és más használt anyagoktól függően ez változik, hűtés alkalmazásával -78*C és O’C közötti hőmérsékleten, hűtéssel beállított és szobahőmérséklet közötti hőfokon vagy szobahőmérséklet és egy melegítéssel beállított közötti hőfokon végezzük.

A reakcióban a (II) általános képletű amino-piridinszármazékot és a (III) általános képletű karbonsavszármazékot azonos mólarányban használhatjuk, vagy egyiküket feleslegben alkalmazzuk, és néhány esetben a reakció sima lefutása szempontjából előnyös, ha azt bázis, így N-metil-morfolin, trimetil-amin, trietil-amin, diizopropil-etil-arain, N,N-dimetil-anilin, piridin, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin, dimetil-amino-piridin, pikolin, lutidin jelenlétében végezzük. A piridint oldószerként is használhatjuk.

A második lépésben a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet úgy kapjuk, hogy a (IV) általános képletű amidszármazékot intramolekuláris aldol-konenzációba visszük. A szokásos aldol-kondenzáció esetéhez hasonlóan a

-26reakciót sav vagy bázis jelenlétében, -78 és O’C közötti, hűtéssel beállított és szobahőmérséklet közötti, vagy, az adott igényeknek megfelelően szobahőmérséklet és melegítéssel beállított hőmérséklet közötti hőfokon végezzük. Ezt a reakciót a reakció szempontjából közömbös oldószerben, így benzolban, toluolban, xilolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban játszatjuk le.

Mivel sav jelenlétében savaddiciós só képződésére van lehetőség, a reakciót katalitikusán hatásos mennyiségű, ekvivalens mólarányú, vagy az alkalmi igénynek megfelelően feleslegben vett mennyiségű bázis jelenlétében kívánatos végezni. Az alkalmazható bázisok közül az alkálifém-alkoxidokat (például a kálium-terc-butoxidot, a nátrium-metoxidot), az alkálifémeket (például a nátriumot), az alkálifém-hidrideket (például a nátrium-hdiridet, kálium-hidridet), az alkil-fémeket (például a butil-1ítiumot) és az alkálifém-amidokat (például a nátrium-amidot, 1ítium-amidot, lítium-diizopropil-amidot, a lítium-hexametil-diszilazidot) említjük.

Ezt a reakciót más esetben alkoholos oldószerben, így metanolban vagy etanolban alkálifém-alkoxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid bázis jelenlétében is megvalósíthatjuk .

Második előállítási módszer (2. reakcióvázlat)

Ez a módszer két lépésből áll, az elsőben egy (V) ál• · • ·

-27talános képletű ciano-buténsav-származékból egy (VII) általános képletű piridonszármazékot, és a második lépésben a (VII) általános képletű piridonszármazékból egy találmány .szerinti (la) általános képletű vegyületet állítunk elő, a képle' tekben R¹, R². R³. R⁴, R⁵, R⁶ és X jelentése a fenti.

Az első lépésben a (VII) általános képletű piridonszármazékot az (V) általános képletű ciano-buténsavnak egy (VI) általános képletű primer amin jelenlétében végzett ciklizációjával kapjuk.

Az (V) általános képletű ciano-buténsav-származékokra példaként a savanhidrideket; a ciano-buténsav szokásos észtereit (például a metilésztert, etilésztert); a savhalogenideket, így a savkloridot, savbromidot; savazidokat; a fenolos vegyületekkel, például a p-nitro-fenollal vagy N-hidroxil-amin vegyületekkel, így az 1-hidroxi-szukcinimiddel, 1-hidroxi-benzotriazollal kapott aktív észtereket;

és a szerves savalapú, halogén-karbonsav-alkil-észterrel (például alkil-szénsav-halogeniddel), pivaloil-halogeniddel kapott vegyes anhidrideket vagy egy foszforsav-alapú, difenil-foszforil-kloriddal, N-metil-morfolinnal kapott vegyesanhidridet említjük.

Amikor a ciano-buténsavat szabad savként vagy aktív észter formájában, elkülönítés nélkül visszük reakcióba, kondenzálószer, így diklór-hexil-karbodiimid, karbonil-diimidazol, difenil-foszforil-azid, dietil-foszforil-cianid, l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodi imid-hidroklorid alkalmazása kívánatos.

A jelen találmány szerint különösen előnyös a savan-28hidrides módszer, a savklorid módszer, az aktív észter és kondenzálószer jelenlétében végzett reakciót magábanfoglalő módszer vagy az olyan módszer alkalmazása, amelyben egy szokásos észtert aminnal reagáltatunk, mivel ily módon a jelen találmány szerinti vegyületet egyszerűen és könnyen megkaphatjuk.

Ezt a reakciót kívánatos bázis jelenlétében végezni. Az alkalmas bázisokra példaként az alkálifémeket (például a nátriumot), alkálifém-alkoxidokat (például a kálium-terc-butoxidot, nátrium-metoxidot) és az alkálifém-hidrideket (például a nátrium-hidridet) említjük.

Oldószerként általában szerves oldószereket, többek között alkoholos oldószereket (például metanolt, etanolt), aromás szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt, xilolt), étereket (például dietil-étert, tetrahidrofuránt) és N,Ndimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot használunk.

Noha az alkalmazandó kiindulási anyagtól, bázistól és másoktól függ, a reakciót hűtéssel előállított hőmérsékleten, hűtéssel előállított és szobahőmérséklet közötti, vagy az adott esetnek megfelelően szobahőmérséklet és melegítéssel előállított hőmérséklet közötti hőfokon végezzük.

A második lépésben a jelen találmány szerinti (la) általános képletű vegyületet úgy kapjuk, hogy a (VII) általános képletű piridonszármazékot egy (VIII) általános képletű β-diketonnal reagáltatjuk. A reakcióban a (VII) általános képletű vegyületet és a (VIII) általános képletű vegyületet azonos mólarányban, vagy egyiküket feleslegben

-29véve, savas körülmények között, így kénsavban, trifluor-ecetsavban, trifluor-metánszulfonsavban, trifluor-ecetsavanhidridben, trifluor-metánszulfonsavanhidridben, 85%-os foszforsavban, foszforsavanhidridben, előnyösen polifoszforsavban, jeges hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy adott esetben melegítés alkalmazásával végezzük. Más esetben ezt a reakciót a reakció szempontjából közömbös oldószerben, így benzolban vagy toluolban, Lewis-sav, így alumínium-klorid, ón-klorid, bór-trifluorid-éterát jelenlétében valósítjuk meg.

Harmadik előállítási módszer (3. reakcióvázlat)

Ennek a módszernek megfelelően a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet egy (IX) és egy (X) általános képletű vegyület reakciójával állítjuk elő, a képletekben , R^, R®, R⁴, R®, R® és X jelentése a fenti, és Y a reakció szempontjából előnyös kilépőcsoportot jelent.

Az Y által képviselt kilépcsőcsoport például halogénatom (így jódatom, brómatom, klóratom) és szerves szulfonsavmaradék, így alkil-szulfonil-oxi-csoport (például metánszulfonil-oxi-csoport, etánszulfonil-oxi-csoport) és arilszulfonil-oxi-csoport (például benzolszulfonil-oxi-csoport, toluol(különösen p-toluol)szülfőni1-oxi-csoport.

Ezt a reakciót úgy végezhetjük, hogy a (IX) és (X) általános képletű vegyületet ekvivalens moláris mennyiségben vagy egyiküket feleslegben véve, a reakció szempontjából

-30közömbös szerves oldószerben, így benzolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, bázis jelenlétében, -78*C és O'C közötti hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy adott esetben melegítés közben reagáltatjuk. A használható bázisok többek között a nátrium-hidrid, kálium-hidrid, lítium-diizopropil-amid, lítium-hexametil-diszilazid, nátrium-metoxid, kálium-terc-butoxid. Ezen reakció esetében úgy is eljárhatunk, hogy alkoholos oldószerben, így metanolban, etanolban, bázis, így nátrium-alkoholát, kálium-alkoholát, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében dolgozunk.

Negyedik előállítási módszer (4. reakcióvázlat)

Ezzel a módszerrel olyan találmány szerinti (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben X jelentése kénatom, oly módon, hogy egy jelen találmány szerinti másik, (la) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése oxigénatom, foszfor-pentaszulfiddal, Lawesson-reagenssel vagy hasonlóval reagáltatunk, a képletekben , R^ , R^, r4_t r5 £_s R jelentése a fenti.

A reakcióban az (la) általános képletű vegyületet és a foszfor-pentaszulfidőt vagy Lawesson-reagenst ekvivalens moláris mennyiségben, vagy egyiküket feleslegben véve, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, így benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, dioxánban, metilén-dikloridban, szobahőmérsékleten, vagy adott

-31esetben melegítés közben reagáltatjuk.

Más előállítási módszerek

A jelen találmány szerinti vegyületek közül egy olyan vegyületet, amelyben* R^, R⁸, R^, az A csoport, a B csoport és a C csoport egyike aminocsoport, úgy kaphatunk, hogy a megfelelő olyan találmány szerinti vegyületet, amelyben a helyettesítő nitrocsoport, redukáljuk. Tehát úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan találmány szerinti vegyületet, amelyben az R% R, R, az A csoport, a B csoport es a C csoport egyike nitrocsoport, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban, dietil-éterben, ecetsavban vagy hasonlóban, és katalizátor (például Raneynikkel, szénhordozós palládiumkatalizátor, palládium, platina-oxid, palládium-hidroxid) jelenlétében hidrogénezünk.

Úgy is eljárhatunk, hogy egy jelen találmány szerinti olyan vegyületet, amelyben R^ , R^ _f r4 , az A csoport, a B csoport és a C csoport egyike nitrocsoport, protikus oldószerben, így vízben, metanolban, etanolban vagy ezek elegyében, ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben vett fém, így vaspor, ón, cink jelenlétében, hűtéssel előállított és szobahőmérséklet közötti hőfokon, adott esetben melegítés közben redukálunk.

A jelen találmány szerinti vegyületek közül egy olyan vegyületet, amelyben R^, R⁸, R^ és a C csoport egyike hidroxilcsoport, oly módon kaphatunk, hogy egy olyan vegyü-32letet, amelyben a megfelelő helyettesítő egy kevés szénatomos alkoxicsoport, dealkilezünk. Ez úgy történhet, hogy egy jelen találmány szerinti olyan vegyületet, amelyben R , R°, R^ és a C csoport egyike kevés szénatomos alkoxicsoport, Lewis-savval, így bór-tribromiddal, alumínium-kloriddal, titán-tetrakloriddal reagáltatunk. A reakciót a reakció szempontjából közömbös oldószerben ( így például metilén-dikloridban, benzolban) -78*C és O'C közötti hőmérsékleten,

O'C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, szobahőmérsékleten, vagy adott esetben szobahőmérséklet feletti hőfokon, melegítés közben végezzük. Más módon a vegyületet úgy kaphatjuk, hogy egy olyan jelen találmány szerinti vegületet, amelyben R^, r3, R^ és a C csoport egyike kevés szénatomos alkoxicsoport, ásványi savval, így hidrogén-kloriddal, hidrogénbromiddal, hidrogén-jodiddal viszünk reakcióba. A reakciót jeges hűtés közben, szobahőmérsékleten, vagy, adott esetben melegítés közben játszatjuk le.

Másrészt a jelen találmány szerinti olyan vegyületet, amelyben R^, R^_t R^ és a C csoport egyike hidroxilcsoport, a vegyület olyan prekurzorából is előállíthatjuk, amelyben a hidroxilcsoport védett, úgy, hogy a védőcsoportot eltávolítjuk. Védőcsoportként helyettesített benzilcsoport, így benzil-, para-metoxi-benzil-, para-nitro-benzil-csoport, acilcsoport, így formil-, acetil-, pivaloil-, benzoilcsoport, triszubsztituált szililcsoport, így trimetil-szilil-, terc-buti1-dimet il-sz ilil-, terc-but il-di fenil-szilil-csoport, étercsoport, így metoxi-metil-, tetrahidropiranilcsoport

-33használható, és a védőcsoportot a szokásos módon, ahogy a helyzet megkívánja, távolítjuk el, így a jelen találmány szerinti vegyületet kapjuk.

Az előállított jelen találmány szerinti vegyületet szabad formában vagy só formájában különítjük el és tisztítjuk, az utóbbit az általánosan alkalmazott sóképzési reakcióval kapjuk. Az elkülönítést és tisztítást a szokásos kémiai kezelésekkel, így extrakcióval, koncentrálással, bepárlással, kristályosítással, szűréssel, átkristályosítással és különféle típusú kromatográfiás eljárásokkal végezzük.

A különféle típusú izomereket a szokásos módon, az izomerek közötti fizikai-kémiai különbségek kihasználásával választjuk el. Például a racém vegyületet sztereokémiailag tiszta izomerekre bonthatjuk általános rezolválási módszerrel [például olyan eljárással, amelyben az optikai rezolválást úgy oldjuk meg, hogy diasztereomer sót képezünk egy szokásos optikailag aktív savval (például borkősavval)]. A diasztereomerelegyeket általánosan alkalmazott módszerekkel, például frakcionált kristályosítással kromatográfiás eljárással választjuk szét.

Emellett optikailag aktív vegyülethez juthatunk a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyag alkalmazásával is.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek IV típusú foszfodiészteráz-gátló hatást mutatnak, és a következő olyan betegségek megelőzésére vagy kezelésére használhatók, amelyekben a IV típusú foszfodiészteráz szerepet játszik.

-34• Légzési betegségek (például hörgőasztma, ezen belül atopiás asztma, krónikus hörghurut, tüdőgyulladás, időskori légzési nehézség szindróma (ARDS) és hasonlók), • gyulladásos betegségek (például atopiás bőrgyulladás, kötőhártyagyulladás, csalánkiütés, AIDS, keloidképződés, nátha, szivárványhártya-sugártest-gyulladás, ínygyulladás, periodontium-gyulladás, gennyes fogínygyulladás, gyomorhurut, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-féle betegség, gyomor-bél fekély, esophagitis, izomgyulladás, agyvelógyulladás (myasthenia gravis, sclerosis multiplex és neuritis), májgyulladás, hegesedés, vesegyulladás (ezen belül proliferációs vesegyulladás), hashártyagyulladás, mellhártyagyulladás, inhártyagyulladás, bórkeményedés, égési sérülés és hasonlók), • szisztémás vagy helyi izületi betegség (például térdcsont-izületi baj, köszvényes izületi gyulladás, krónikus reumaszerű izületi gyulladás, rosszindulatú reumaszerű, pszoriázisos izületi gyulladás és hasonlók), • proliferációs betegségek [például rosszindulatú daganat, leukémia, proliferációs dermatopatia (keratózis és különféle típusú bőrgyulladás), kollagén-betegség és hasonlók] , • az idegműködés abnormalitásával kapcsolatos betegségek (például az ideg degenrációs betegségeivel, így az Alzheimer-kórral, Parkinson-kórral, sclerosis multiplexszel, öregkori elmebajjal, izomsorvadásos laterális szklerózissal, akut miéi invesztéssel járó ideggyulladással, izomsorvadással

-35együttjáró tanulási, memória és felimerési zavarok, • az agyműködés abnormalitásával járó betegségek (pl. mániás-depressziós pszichózis, schizoid, szorongás, pánik és hasonlók), • szerváitütetés és hasonlók következtében fellépő gyulladás (például reperfúziós sérülés, graft versus hőst reakció és hasonlók), • az idegek és sejtek védelmét igénylő betegségek [például szívmegállás, gerincvelő-sérülés, claudicatio intermittent, isémiás betegségek (például angina pectoris, szívinfarktus, roham, fejsérülés és hasonlók) és hasonlók] • vizeletürítéssel kapcsolatos betegségek (például diabetes insipidus, húgycsőgyulladás, vizeletcsurgás, hólyaggyulladás, túlérzékeny hólyag, neurogén hólyag, húgyvérűség, tubuláris rendellenesség, gyakori vizelés, vizeletviszszatartás és hasonlók), • endokrin betegségek, többek között cukorbaj (például cukorbajos recehártyabetegség, cukorbajos vesebaj, cukorbajos idegbaj, amyloid elfajulás, hasnyálmirigygyulladás, pajzsmirigygyulladás, elhízás, prosztata megnagyobbodás és hasonlók), • olyan betegségek, amelyekben tumor necrosis factor (TNF) és más citokinok (IL-1, IL-6 és hasonlók) játszanak szerepet (például pszoriázis, reumaszerű izületi gyulladás, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-féle betegség, vérmérgezés, vérmérgezéses sokk, endotoxin sokk, Gram-negatív bacillus okozta vérmérgezés, toxikus sokk szindróma, vese-36gyulladás, májgyulladás, fertőzés (bakteriális és virális), keringési elégtelenség (szívelégtelenség, arterioszklerózis, szívinfarktus, roham) és hasonlók, • autoimmun betegségek (pl. szisztémás lupus erythematosus, sorvadásos gyomorhurut, pajzsmirigybetegség, glomerulonephritis, heregyulladás, mellékvesebetegség, hemolitikus vérszegénység, petefészekgyulladás és hasonlók), • az ér és vérrendszer betegségei (pl. érgyulladás, aneurisma, érbelhám-sérülés, trombózis gyulladás, granuloma, agyér-gyulladás, érelmeszesedés, ér körüli gyulladás, leukopenia, thrombopenia, sarcoidosis és hasonlók), • betegségek, amelyekben immun allergiás reakciók játszanak szerepet (pl. kontakt bőrgyulladás, szérumbetegség, gyógyszerallergia, Goodpasture szindróma, lymphomatosis, reumás láz, AIDS, anaphylaxiás sokk és hasonlók), • más betegségek [glaukoma, görcsös bénulás, impotencia, fájdalommal járó betegségek (zúzódás, fejfájások), nyak-váll-branchialis szindróma, vesebaj, veseelégtelenség, májelgételenség és elhízás].

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyület • légzési betegségek (például hörgőasztma, ezen belül atopiás asztma, krónikus hörghurut, tüdőgyulladás, időskori légzési nehézség szindróma (ARDS) és hasonlók), • gyulladásos betegségek (például atopiás bőrgyulladás, kötőhártyagyulladás, csalánkiütés, AIDS, keloidképződés, nátha, szivárványhártya-sugártest-gyulladás, Ínygyulladás,

-37periodontium-gyulladás, gennyes fogínygyulladás, gyomorhurut, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-féle betegség, gyomor-bél fekély, esophagitls, izomgyulladás, agyvelógyulladás (myasthenia gravis, sclerosis multiplex és neuritis), májgyulladás, hegesedés, vesegyulladás (ezen belül proliferációs vesegyulladás), hashártyagyulladás, mellhártyagyulladás, inhártyagyulladás, bőrkeményedés, égési sérülés és hasonlók), • olyan betegségek, amelyekben tumor necrosis factor (TNF) és más citokinok (IL-1, IL-6 és hasonlók) játszanak szerepet (például pszoriázis, reumaszerű izületi gyulladás, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-féle betegség, vérmérgezés, vérmérgezéses sokk, endotoxin sokk, Gram-negatív bacillus okozta vérmérgezés, toxikus sokk szindróma, vesegyulladás, májgyulladás, fertőzés (bakteriális és virális), »

keringési elégtelenség (szívelégtelenség, arterioszklerózis, szívinfarktus, roham) és hasonlók megelőzésére és kezelésére alkalmas.

Mivel a jelen találmány szerinti vegyületek az ismert

IV típusú foszfodiészteráz gátlókhoz viszonyítva nagyon gyenge hányingert okoznak, különösen alkalmasak betegségek kezelésére vagy megelőzésére olyan betegekben, akiknél szisztémás adagolás szükséges.

A jelen találmány szerinti vegyületek I, II, III, IV és

V típusú foszfodiészteráz gátló hatását az alábbi vizsgálatokkal bizonyítottuk.

• · · • · · · · • · · • · · * ···· ··

-38(1) IV típusú foszfodiészteráz gátló hatást mérő vizsgálat (in vitro)

A következő vizsgálatot a jelen találmány szerinti vegyületek IV típusú foszfodiészterázt gátló képességének az értékelésére használtuk.

1) 200 ml fiziológiás sóoldatot, amely 3% dextránt is tartalmazott, egészséges személytől származó 500 ml heparinizált perifériás vérhez adtunk, és a vért 37*C-on 40 percig inkubáltuk az eritrociták kicsapására. Az eritrociták kicsapódása után a felülúszót elválasztottuk, és egy alkalommal centrifugáltuk, a kapott csapadékot A pufferben (140 mM

NaCl, 5 mM KC1, 5 mM glükóz és 10 mM HEPES, pH 7,4), egy sűrűséggradiens-centrifugálásra alkalmas oldatra rétegeztük (Ficoll oldat), és azután szobahőmérsékleten 40 percig 450 x g-n centrifugáltuk, ezáltal a monocita és granulocita frakciót választottuk el. A granulocita frakciót egy alkalommal B pufferrel (140 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM CaCl2, 1 mM MgC^, 5 mM glükóz és 10 mM HEPES, pH 7,4) mostuk, és C pufferben (20 mM bisz-trisz, 5 mM ditioeritrit, 2 mM EGTA és 50 mM nátrium-acetát, pH 6,5) szuszpendáltuk, amely proteáz gátlót (50 μΜ fenil-metil-szulfonil-fluorid, 5 μΜ pepsztatin A, 40 μΜ leupeptin, 20 μΜ aprotinin vagy 2 mM benzamidin) tartalmazott, és azután a sejteket politron és szonikátor alkalmazásával szétroncsoltuk, majd ultracentrifugáltuk (4‘C, 100 000 x g, 60 perc), így oldható frakciót kaptunk.

2) Az így kapott oldható frakciót 1,6 x 10 cm méretű Q

Sepharose oszlopra vittük, amelyet előzőleg C pufferrel hoz• «

-39tunk egyensúlyba. Ezután az oszlopot 300 ml C pufferrel mostuk a nem-abszorbeált fehérje eltávolítására. A foszfodiészterázt 200 ml C puffer és 0,05 és 1,25 M között változó mennyiségű nátrium-acetát lineáris gradienselegyeivel eluáltuk, és 40 darab 5,0 ml-es eluátumot gyűjtöttünk. Minden egyes frakciót megvizsgáltunk cAMP- és cGMP-metabolizáló foszfodiészteráz hatásra. A cGMP-t nem, de cAMP-t metabolizáló hatású, és 10 μΜ rolipram (egy IV típusú foszfodiészteráz szelektív gátló) hatására a metabolizáló hatás elvesztését mutató frakciókat összegyűjtöttük, és törzsoldatként használtuk a IV típusú foszfodiészteráz gátló hatás vizsgálatára.

3) A vizsgálandó egyes vegyületek előre meghatározott mennyiségét 30*C-on 40 mM trisz-HCl-ot (pH 8,0), 5 mM

MgCl2^-ot, 4 mM 2-merkapto-etanolt, 0,3 μΜ cilosztamidot (III típusú foszfodiészteráz szelektív gátló), 1 μΜ cAMP-t, 10 nM ^JH-cAMP-t es a IV típusú foszfodiészteráz törzsoldatot tartalmazó reakcióelegyben 10 percig reagáltattuk. A reakcióoldatot 1 percig 90C-on forraltuk, majd jéggel hűtöttük, 1 egység 5’-nukleotidázzal kevertük, és azután 10 percig

30‘C-on reagáltattuk, végül a reakciót 1 ml metanol hozzáadásával leállítottuk. A reakcióoldatot Dowex 1x8 oszlopon engedtük át a nem-hidrolizált anyag adszorbeálására, és azután a radioaktivitást mértük.

4) A vizsgálandó egyes vegyületek azon koncentrációját, amely a IV típusú foszfodiészteráz metabolitikus hatásának 50%-át gátolja, számítással határoztuk meg, és ICgQ érték• · · ·

-40ként fejeztük ki.

2) Eljárás különféle foszfodiészteráz izozimeket gátló hatás mérésére ‘ [A] A jelen találmány szerinti vegyületek IV típusú foszfodiészterázzal szembeni szelektivitásának értékelésére

I, II, III és V típusú foszfodiészteráz izozimeket a következőképpen tisztítottunk.

1) Különféle foszfodiészteráz (I, II és III) izozimeket tartalmazó oldatokat, amelyek patkány szívizom sejtekből származtak, az alábbiak szerint tisztítottunk. Éteres altatás alatt Wistar patkányokon mellkasfelmetszést végeztünk. A szívet kimetszettük, a vért 1 egység/ml heparinnal kiegészített fiziológiás sóoldattal végzett perfúzióval eltávolítottuk, majd a szívet ollóval apró darabokra vágtuk. Ezeket a darabokat proteáz gátlót (50 μΜ fenil-metil-szulfonil-fluorid, 5 μΜ pepszatin A, 40 μΜ leupeptin, 20 μΜ aprotinin vagy 2 mM benzamidin) tartalmazó A pufferben (20 mM bisz-trisz, 5 mM d i t ioer i t r i t, 2 mM EGTA és 50 mM nátrium-acetát, pH 6,5) szuszpendáltuk, majd a sejteket politron és szonikátor alkalmazásával szétroncsoltűk, és az elegyet ultracentrifugáltuk (4’C, 100 000 x g, 60 perc), így oldható frakciót kaptunk.

2) Különféle foszfodiészteráz izozimokat tartalmazó oldatokat a fenti oldható frakcióból az alábbi módon kaptunk. Az oldható frakciót 1,6 x 10,0 cm méretű Q Sepharose oszlopora vittük, amelyet előzőleg A pufferrel hoztunk

-41egyensúlyba. Ezután az oszlopot 300 ml A pufferrel mostuk a nem-abszorbeált fehérje eltávolítására. A foszfodiészterázt 200 ml A puffer és 0,05-tól 1,25 M-ig változó mennyiségű nátrium-acetát lineáris gradienselegyével eluáltuk, kb. 40 frakciót gyűjtöttünk, amelyek mindegyike 5,0 ml eluátumot tartalmazott. Az egyes frakciókat cAMP- és cGMP-metabolizáló foszfodiészteráz hatás szempontjából vizsgáltuk. Ezek közül azokat a frakciókat használtuk III típusú foszfodiészterázként, amelyek csak cAMP-metabolizáló hatást mutattak, és a metabolizáló hatást 0,1 μΜ cilosztamid (egy III típusú foszfodiészteráz szelektív gátló) hatására elvesztették.

Azokat a frakciókat, amelyek 2 μΜ cGMP hozzáadása után megnövekedett cAMP metabolizáló hatást mutattak, II típusú foszfodiészterázként használtuk. Emellett azt a frakciót, amely a cAMP-metabolizáló hatásban nem mutatott változást cGMP hozzáadására, de a cAMP metabolizáló hatás megnövekedett 2 mM CaCl2 hatására, I típusú foszfodiészterázként alkalmaztuk. Ezeket a frakciókat külön gyűjtöttük (I, II és

III típusú) foszfodiészteráz törzsoldatként a szelektivitás vizsgálatához.

3) V típusú foszfodiészterázt tartalmazó oldatot egészséges személy perifériás véréből készítettünk a következő módon. 200 ml, 3% dextránnal kiegészített fiziológiás sóoldatot adtunk 500 ml heparinizált perifériás vérhez, és az elegyet 37’C-on 40 percig inkubáltuk az eritrociták kicsapására. Az eritrociták kicsapódása után a felülúszót elkülönítettük és centrifugáltuk, és a kapott csapadékot B pufferben

-42(140 mM NaCl, 5 mM KC1, 5 mM glükóz és 10 mM HEPES, pH 7,4) szuszpendáltuk, sűrűséggradiens-centrifugálásra alkalmas oldatra (Ficoll oldat) rétegeztük, és azután szobahőmérsékleten 40 percig, 450 x g-n centrifugáltuk, ezáltal a monocita frakciót és a granulocita frakciót választottuk el.

A granulocita frakciót egy alkalommal C pufferrel (140 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 5 mM glükóz és 10 mM HEPES, pH 7,4) mostuk, és D pufferben (20 mM bisz-trisz, 5 mM ditioeritrit, 2 mM EGTA és 50 mM nátrium-acetát, pH 6,5) szuszpendáltuk, amely proteázgátlót (40 μΜ leupeptin, 5 μΜ pepsztatin A, 20 μΜ aprotinin, 50 μΜ fenil-metil-szulfonil-fluorid vagy 2 mM benzamidin) tartalmazott, és azután a sejteket politron és szonikátor alkalmazásával szétroncsoltuk, majd ultracentrifugáltuk (4’C, 100 000 x g, 60 perc), így oldható frakciót kaptunk.

4) Az így kapott oldható frakciót 1,6 x 10,0 cm-es Q

Sepharose oszlopra vittük, amelyet előzőleg D pufferrel hoztunk egyensúlyba. Ezután az oszlopot 120 ml D pufferrel mostuk a nem-abszorbeált fehérje eltávolítására. A foszfodiészterázt 300 ml D puffer és 0,05-1,25 M nátrium-acetát lineáris gradienselegyével eluáltuk, és 5,0 ml-es eluátumfrakciókat gyűjtöttünk. Mindegyik frakciónak megvizsgáltuk a cAMP- és cGMP-metabolizáló foszfodiészteráz aktivitását. A csak cGMP-t métábólizáló hatást mutató frakciókat összegyűjtöttük, és V típusú foszfodiészteráz törzsoldatként használtuk .

[B] A különféle foszfodiészteráz izozimek így kapott ··»·

-43törzsoldatait használtuk a gátló hatások méréséhez.

) A vizsgálandó egyes vegyületek előre meghatározott mennyiségét 30’C-on 40 mM trisz-HCl-ot (pH 8,0), 5 mM

MgCl2^_ot, 4 mM 2-merkapto-etanolt, 10 μΜ rolipramot (IV típusú foszfodiészteráz szelektív gátló), 1 μΜ cAMP-t, 10 nM ^JH-cAMP-t (V típusú foszfodiészteráz esetében az 1 μΜ cAMP-t és 10 nM θΗ-cAMP-t 1 μΜ cGMP-vel és 100 nM ^H-cGMP-vel helyettesítjük) és az egyes izozim törzsoldatot tartalmazó reakcióelegyben 10 percig reagáltattuk. A reakció lejátszódása után a reakcióoldatot 1 percig 90°C-on forraltuk, jéggel hütöttük, 1 egység 5’-nukleotidázzal kevertük, és azután 10 percig 30*C-on reagáltattuk, majd a reakciót 1 ml metanol hozzáadásával leállítottuk. A reakcióoldatot Dowex 1 x 8 oszlopon engedtük át a nem-hidrolizált anyag adszorbeálására, és azután a radioaktivitást az eluátumban szcintillációs számláló alkalmazásával mértük.

2) A vizsgálandó egyes vegyületek ICgQ értékét a vegyület azon koncentrációjaként számítottuk, amely az egyes izozimek metabolitikus hatásának 50%-át gátolja, és a gátló hatás (IC₅₀) szelektivitását értékeltük.

Eredmények: Mindegyik foszfodiészteráz típusra (I, II, III, IV és V típusra) vonatkozó gátló hatás (ICqq) a következő táblázatban látható.

• ·« • · · » U ···« · * * 99

Vegyület	IC50 (μΜ)
I típus	II típus	III típus	IV típus	V típus
15. példa	0,0338	20,8	50,3	58,9	41,2
24. példa	' 0,0419	51,8	21,5	98,3	9,7
26. példa	0,0234	30,0	56,2	84,9	27,3
27. példa	0,0213	25,6	15,5	> 30	27,9
29. példa	0,0116	15,5	14,3	> 30	24 ,6
30. példa	0,0099	10,5	10,9	31,2	8,66
31. példa	0,0043	> 30	> 30	> 30	> 30
33. példa	0,0143	35,4	17,7	> 30	8,39
35. példa	0,0242	22,3	34,4	21,9	41,6
38. példa	0,0124	26,1	> 30	> 30	19,6
39. példa	0,0025	> 3	> 3	> 3	1,05
40. példa	0,0129	20,5	32,3	31,9	14,5
43. példa	0,0160	> 30	> 30	> 30	4,79
46. példa	0,0389	> 30	> 30	> 30	87,0
49. példa	0,0337	22,8	27,3	30,2	3,87
összehasonl. A vegyület	0,250	> 30	> 30	> 30	31,5

Az A összehasonlító vegyület: a 94/12499 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 1. példája

Amint az a fenti (1) és (2) vizsgálat eredményeiből nyilvánvaló, a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyület jelentős IV foszfodiészteráz gátló hatást mutat, és a szelektivitása is kiváló.

Karragenin-mellhártyagyulladás gátlási arány vizsgálata (in vivő)

Karragenin-mellhártyagyulladást 5-7 hetes hím Wistar

-45patkányokban úgy váltottunk ki, hogy éteres altatás alatt a mellüregbe 100 μΐ, tisztított vízzel készült 1 tömeg/térfogatX-os karragenin-oldatot juttattunk.

A vizsgálandó vegyületeket tisztított vízzel készült

0,5%-os metil-cellulóz-oldatban szuszpendáltuk, és az indukálás előtt 30 perccel orálisan adtuk be. Ebben az esetben a kontroll csoportban levő állatoknak hasonló módon oldószert, tisztított vízzel készült 0,5%-os metil-cellulóz-oldatot adtunk .

Az indukció után 4 órával mindegyik állatot túlaltatással megöltük, hasüregüket felnyitottuk, és a mellüreget 1 ml fiziológiás sóoldattal mostuk a beszűrődött leukociták kinyerésére. A beszűrődött leukociták számát az így kinyert oldatban vérsejt számlálóval (Celltac a: Nihon Kohden Corp.) határoztuk meg.

A vizsgált vegyületek gátlási arányát a következő egyenlet alapján számítottuk:

gátlási arány = a beszűrődött leukociták a beszűrődött leukociták száma a vegyületet száma a karrageninnel kapott csoportban nem kezelt csoportban x 100 a beszűrődött leukociták a beszűrődött leukociták száma az oldószert száma a karrageninnel kapott csoportban nem kezelt csoportban • · · · · ·

-46A gátlási arányokat úgy hasonlítottuk össze, hogy az egyes vizsgálandó vegyületekböl 30 mg/kg mennyiséget orálisan beadtunk.

Eredmény: Ezen vizsgálati módszerrel végzett mérések eredménye alapján a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek karragenin-mellhártyagyulladásra vonatkozó gátlási aránya 12,5% és 62,2% között változik.

A fentebb említett foszfodiészteráz gátló hatás mérésére (in vitro) és a karragenin-mellhártyagyulladás gátlási arányára vonatkozó (in vivő) vizsgálatok eredményei igazolták, hogy a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek szelektíven gátolják a IV típusú foszfodiészterázt, és kiváló gátló hatást mutatnak az orális adagolást magábanfoglaló in vivő vizsgálatban.

Olyan gyógyászati készítményt, amely hatóanyagként egy vagy több jelen találmány szerinti vegyületet vagy sóit tartalmazza, hordozóanyagok, segédanyagok és más, a gyógyszerek készítésében általában használatos adalékanyagok felhasználásával állítunk elő.

Hordozóanyagként és segédanyagként a gyógyászati készítményben való felhasználásra szilárd vagy folyékony, a gyógyszerészetben alkalmazott nem-toxikus anyagokat említhetünk. Jellemző példaként szolgál többek között a tejcukor, megnézium-sztearát, keményítő, talkum, zselatin, agar, pektin, arabmézga, olívaolaj, szézámolaj, kakaóvaj, etilénglikol és más általánosan használt anyag.

A készítményt orálisan tabletták, pirulák, kapszulák, • · · · • · · · « · 1 . ·.

-47granulátum, porok, oldatok és hasonlók, vagy parenterálisan injekciók (például intravénás, intramuszkuláris injekciók), kúpok, transzdermális készítmények, vagy intravezikális injekció formájában, vagy inhalálás útján adagolhatjuk. A dózist az adott esetben a beteg tünetei, kora és neme figyelembevételével határozzuk meg, amely általában kb. 0,001 mg/kg és kb. 100 mg/kg/nap között változik egy felnőtt betegre vonatkozóan, orális adagolás esetén, és a napi dózis beadható naponta egy alkalommal vagy napi 2-4 alkalommal, részekre osztva. Amikor a tünetek miatt a készítményt intravénás injekció formájában adagoljuk, a beadás történhet napi egy alkalommal vagy napi több dózisban, 0,001 mg/kg és mg/kg/felnőtt beteg közötti mennyiségben. Az inhalálás esetén is beadható a készítmény napi egy alkalommal vagy napi több dózisban, általában 0,0001 mg/kg és 1 mg/kg/felnőtt beteg közötti mennyiségben, vagy adagolás esetében a készítmény napi egy alkalommal vagy napi több dózisban, általában 0,0001 mg/kg és 1 mg/kg/felnőtt beteg közötti mennyiségben.

A tabletták, a porok, a granulátum a jelen találmány szerinti szilárd orális adagolásra alkalmas készítmények. Az ilyen szilárd készítményben egy vagy több hatóanyagot legalább egy közömbös hígítóayaggal, így laktózzal, mannittal, glükózzal, hidroxi-propil-cellulózzal, mikrokristályos cellulózzal, keményítővel, polivinilpirrolidonnal vagy alumínium-magnézium-metaszilikáttal keverünk. A szokásos módnak megfelelően a készítmény további, a közömbös hígítóanyagtól • · • · * · ······ · • · · · 3 β · « · «·

-48eltérő adalékanyagokat, így kenőanyagokat (például magnézium-sztearátot), szétesést elősegítő anyagot (például kalcium-cellulóz-glikolátot), stabilizátorokat (például laktózt) és szolubilizáló szereket (például glutaminsavat, aszparaginsavat) tartalmazhat. Kívánt esetben a tablettákat vagy pirulákat gyomorban vagy bélben oldódó, így szacharóz, zselatin, hidroxi-propil-cellulóz vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftálát filmmel vonhatjuk be.

Az orális adagolásra alkalmas folyadék készítmények többek között a gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok, elixirek, és ezek általában alkalmazott közömbös hígítószereket, így tisztított vizet vagy etanolt tartalmaznak. A közömbös hígítóanyag mellett ez a készítmény segédanyagokat, így nedvesítő szereket, szuszpendálószereket, édesítóanyagokat, zamatanyagokat, aromákat és antiszeptikumokat is magukba foglalhatnak.

A parenterálisan adagolható injekciók aszeptikus vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók. A vizes oldatok és szuszpenziók készítésére injekciós célra alkalmas desztillált vizet, fiziológiás sóoldatot használunk. A propilénglikol, polietilénglikol, növényi olajok (például olívaolaj), alkoholok (például etanol), poliszorbát 80 használható a nemvizes oldatok és szuszpenziók készítéséhez.

Ezek a készítmények segédanyagokat, így antiszeptikumokat, nedvesítőszereket, emulgeáló szereket, diszpergáló szereket, stabilizálószereket (például laktózt) és szolubilizáló szereket (például glutaminsavat és aszparaginsavat) is magukban

-49foglalhatnak. Ezek a készítmények sterilezettek, például baktériumvisszatartó szűrőn való szűréssel, germiciddel való elegyítéssel vagy besugárzással. Ezek a készítmények aszeptikus szilárd készítményként is előállíthatók, amelyeket steril vízben vagy steril oldószerben oldunk közvetlenül a felhasználás előtt.

A következőkben a jelen találmány további részleteit példák segítségével írjuk le. A jelen találmány nem korlátozódik a következő példákban leírt vegyületekre, és az előzőekben említett (I) általános képlet által képviselt minden vegyület, a vegyületek sói, hidrátjai, szolvátjai, geometriai és optikai izomerjei és polimorf formái mind a jelen találmány körébe tartoznak.

A példákban és referencia példákban a magmágneses rezonancia spektrumot 400 MHz-en és szobahőmérsékleten mértük.

1. referencia példa

3,16 g (13 mmol) 3-(3-klór-benzoil)-2-metil-amino-piridin 40 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát visszafolyatás közben 4 órán át forraljuk. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát elegyét használjuk, így 3,34 g (90%) N-[3-(3-klór-benzoil )-2-piridil]-N-metil-acetamidot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): 288 (M⁺) ¹H-NMR (CDC1₃, TMS belső standard) 6: 2,00 (3H, br); 3,05;

3,51 (3H, br x 2); 7,20-8,00 (6H, ); 8,62 (1H, br).

• · · · ····· ♦ · · · · · · * · # « «·«··· ···· c· «· «

-50A következő, a 2-22. referencia példa szerinti vegyületet az 1. referencia példában leírt módon kapjuk.

2. referencia példa

N-(3-Benzoil-2-piridil)-N-metil-acetamid Kiindulási vegyület: 3-benzoil-2-(metil-amino)-piridin Tömegspektrum (m/z): 254 (M⁺) ¹H-NMR (CDC1₃, TMS belső standard) ő: 1,93 (3H, br); 3,05; 3,48 (3H, br x 2); 7,2-7,9 (7H, m); 8,63 (IH, br).

3. referencia példa

N-[3-(3-Metil-benzoil)-2-piridil]-N-metil-acetamid

Kiindulási vegyület: 3-(3-metil-benzoil)-2-(metil-amino)-piridin

Tömegspektrum (m/z): 268 (M⁺) ^XH-NMR (CDC1₃, TMS belső standard) 6: 1,93 (3H, br); 2,40 (3H, s); 3,03; 3,47 (3H, br x 2); 7,3-7,9 (6H, m); 8,65 (IH, br).

4. referencia példa

N-Metil-N-[3-(2-metil-benzoil)-2-piridil]-acetamid Kiindulási vegyület: 2-(metil-amino)-3-( 2-metil-benzoil)-piridin

Tömegspektrum (m/z): 268 (M⁺) ¹H-NMR (CDCI3, TMS belső standard) 6: 1,87 (3H, br); 2,53 (3H, s); 2,92; 3,35 (3H, br x 2); 7,18-7,39 (5H, m); 7,88 (IH, br); 8,60 (IH, br).

* · ·

-515. referencia példa

N-[3-(3-Metoxi-benzoil)-2-piridil]-N-metil-acetamid Kiindulási vegyület: 3-(3-metoxi-benzoil)-2-(metil-amino)-piridin

Tömegspektrum (m/z): 284 (M⁺) ¹H-NMR (CDC1₃, TMS belső standard) 6: 1,97 (3H, br); 3,07;

3,48 (3H, br x 2); 3,85 (3H, s); 7,1-7,5 (5H, m); 7,82 (IH, br); 8,63 (IH, br).

6. referencia példa

N- [3-(4-Klór-benzoil)-2-piridil]-N-metil-acetamid

Kiindulási vegyület: 3-(4-klór-benzoil)-2-(metil-amino)-piridin

Tömegspektrum (m/z): 288 (M⁺) ^XH-NMR (CDC1₃, TMS belső standard) 6: 2,03 (3H, br) ; 3,05;

3,51 (3H, br x 2); 7,2-7,9 (6H, m); 8,61 (IH, br).

7. referencia példa

N-[3-(3-Bróm-benzoil)-2-piridi1]-N-metil-acetamid

Kiindulási vegyület: 3-(3-bróm-benzoil)-2-(metil-amino)-piridin

Tömegspektrum (m/z): 332, 334 (M⁺) ¹H-NMR (CDClg, TMS belső standard) δ: 1,99 (3H, br); 3,05;

3,51 (3H, br x 2); 7,2-8,1 (6H, m); 8,62 (IH, br).

8. referencia példa

N-[3-(2,3-Diklór-benzoil)-2-piridil]-N-metil-acetamid • · ····· * · ♦ Λ » · « · · • · · · ····»· ···· ·· ·· · ··

-52Kiindulási vegyület: 3-(2,3-diklór-benzoil)-2-(metil-amino)-piridin Tömegspektrum (m/z): 322 (M⁺) ^XH-NMR (CDC1₃, TMS belső standard) 6: 1,88 (3H, br); 2,96; 3,37 (3H, br x 2); 7,2-7,7 (4H, m); 7,9-8,1 (1H, m); 8,68,8 (1H, m).

9. referencia példa

N-[3-(3,5-Diklór-benzoil)-2-piridil]-N-metil-acetamid

Kiindulási vegyület: 3-(3,5-diklór-benzoil)-2-(metil-amino)-piridin Tömegspektrum (m/z): 322 (M⁺) ¹H-NMR (CDClg, TMS belső standard) 6: 1,80-2,10 (3H, m);

3,00-3,60 (3H, m); 7,20-8,00 (5H, m); 8,62 (1H, br).

10. referencia példa

N—{3—[3—(Trifluor-metil)-benzoil]-2-piridil}-N-metil-acetamid

Kiindulási vegyület: 3-[3-(trifluor-metil)-benzoil]-2-(metil-amino)-piridin Tömegspektrum (m/z): 322 (M⁺) ¹H-NMR (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,97 (3H, br); 3,03; 3,51 (3H, br x 2); 7,2-8,2 (6H, m); 8,63 (1H, br).

11. referencia példa

X—[3-(3-Ciano-benzoil)-2-piridil]-N-metil-acetamid Kiindulási vegyület: 3-(3-ciano-benzoil)-2-(metil-amino)-

-53-piridin

Tömegspektrum (m/z): 279 (M⁺) ^H-NMR (CDClg, TMS belső standard) ö: 2,04 (3H, br); 3,04;

3.55 (3H, br x 2); 7,2-8,2 (6H, m); 8,63 (1H, br).

12. referencia példa

N-Metil-N-[3-(3-nitro-benzoil)-2-piridil]-acetamid

Kiindulási vegyület: 2-(metil-amino)-3-( 3-nitro-benzoil)-piridin

Tömegspektrum (m/z): 299 (M⁺) ^H-NMR (CDCI3, TMS belső standard) ő: 2,03 (3H, br); 3,09;

3.56 (3H, br x 2); 7,26 (1H, br); 7,68 (2H, br) ; 8,19 (1H, br); 8,42 (1H, br); 8,64 (1H, br).

13. referencia példa

N-(3-Benzoil-2-piridil )-N-metil-propionamid

Kiindulási vegyület: 3-benzoil-2-(metil-amino)-piridin Tömegspektrum (m/z): 268 (M⁺) ¹H-NMR (CDCI3, TMS belső standard) 6: 0,97 (3H, br); 2,12 (2H, br); 2,9-3,6 (3H, m); 7,2-7,9 (7H, m); 8,64 (1H, br).

14. referencia példa

N-(3-Benzoil-2-piridil)-N-etil-acetamid

Kiindulási vegyület: 3-benzoil-2-(etil-amino)-piridin Tömegspektrum (m/z): 268 (M⁺) ¹H-NMR (CDCI3, TMS belső standard) ö: 1,07; 1,39 (3H, br x 2); 1,88; 2,06 (3H, br x 2); 3,52; 4,00 (2H, br x 2); 7,16• · · ·

-547,84 (7Η, m); 8,58; 8,71 (1H, br x 2).

15. referencia példa

N—[3—(3-Klór-benzoil)-2-piridil]-N-etil-acetamid Kiindulási vegyület; 3-(3-klór-benzoil)-2-(etil-amino)-piridin

Tömegspektrum (m/z): 302 (M⁺) ^•H-NMR (CDClg, TMS belső standard) δ: 1,0-2,2 (6H, m) ;

3,51-4,04 (2H, br x 2); 7,2-8,0 (6H, m) ; 8,5-8,8 (1H, m).

16. referencia példa

N-(3-Benzoil-2-piridil)-N-propil-acetamid

Kiindulási vegyület: 3-benzoil-2-(propil-amino)-piridin

Tömegspektrum	(m/z)	: 282 (M+)
1H-NMR (CDClg,	TMS	belső standard)	δ: 0,78; 0,98	(3H, br x
2); 1,40-2,20	(7H,	m); 3,41; 3,89	( 2H , br x 2 ) ;	7,20-7,90
(7H, m); 8,57;	8,68	(1H, br x 2).

17. referencia példa

N-(3-Benzoil-2-piridil)-N-izopropil-acetamid

Kiindulási vegyület: 3-benzoil-2-(izopropil-amino)-piridin Tömegspektrum (m/z): 282 (M⁺) ¹H-NMR (CDClg, TMS belső standard) ö: 0,80-2,25 (9H, m);

4,25-4,70 ( 1H, br x 2); 7,20-8,00 (7H, m); 8,60-8,80 ( 1H, br) .

18. referencia példa

N-(3-Benzoil-2-piridil)-N-ciklopropil-acetamid

-55Kiindulási vegyület: 3-benzoil-2-(ciklopropil-amino)-piridin Tömegspektrum (m/z): 280 (M⁺) ^H-NMR (CDClg, TMS belső standard) ő: 0,80 (2H, m); 0,94 (2H, m); 2,19 (3H, s); 3,05-3,10 (1H, m) ; 7,24-7,26 (1H, m); 7,45 (2H, t, J = 7,3Hz); 7,59 (1H, t, J = 7,3Hz); 7,687,69 (1H, m); 7,81 (2H, d, J = 7,3Hz); 8,64 (1H, dd, J = 4,8Hz, 1,8Hz).

19. referencia példa

N-(3-Benzoil-2-piridil)-N-ciklobutil-acetamid Kiindulási vegyület: 3-benzoil-2-(ciklobutil-amino)-piridin Tömegspektrum (m/z): 294 (M⁺) ¹H-NMR (CDClg, TMS belső standard) 6: 1,57-2,26 (9H, m);

4,44-4,51 (1H, m); 7,33-7,95 (7H, m); 8,73 (1H, br).

20. referencia példa

N-(3-Benzoil-2-piridil)-N-fenil-acetamid

Kiindulási vegyület: 3-benzoil-2-(fenil-amino)-piridin Tömegspektrum (m/z): 316 (M⁺) ^XH-NMR (CDClg, TMS belső standard) 6: 1,92 (3H, br); 7,207,60 (10H, m); 7,68 (1H, dd, J = 7,3Hz, 1,8Hz); 8,54 (1H, br).

21. referencia példa

N-[3-(3-Nitro-benzoil)-2-piridil]-N-(4-fenil-butil)acetamid

Kiindulási vegyület: 3-( 3-nitro-benzoil)-2-[( 4-fenil-but il)• *

-56-amino}-piridin

Tömegspektrum (m/z): 417 (M⁺) ^H-NMR (CDClg, TMS belső standard) ö: 1,4-2,2 (7H, m) ; 2,52,7 (2H, m); 3,42; 4,05 (2H, br x 2); 7,0-8,8 (12H, m).

22. referencia példa

N-(3-Benzoil-2-piridil)-N-(2-piridil-metil)-acetamid

Kiindulási vegyület: 3-benzoil-2-(2-piridil-metil-amino)-piridin

Tömegspektrum (m/z): 331 (M⁺) ¹H-NMR (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,88; 2,04 (3H-, br x 2); 4,86; 5,29 (2H, br x 2); 6,88-8,17 (UH, m); 8,54-8,70 (1H, m).

23. példa

1,4 g (60 mmol) nátrium 50 ml metanollal készült oldatához 15 g (50 mmol) etil-3-(3-bróm-fenil)-4-ciano-3-butenoátot és 20 ml 28%-os metanolos etil-amin-oldatot adunk, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióoldatot jeges vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, a magnézium-szulfátot szűréssel elkülönítjük, és a kapott szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezután a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használjuk, így 5,72 g (38%) 6-amino-4-(3-bróm-fenil)-l-etil-2(lH)-piridont kapunk.

•· ·· ····· ·· • · « · ·« ··

-57Tömegspektrum (m/z): 292, 294 (M⁺) ¹H-NMR (CDC1₃, TMS belső standard) 6: 1,14 (3H, t, J =

6,7Hz); 3,98	(2H,	q, J =	6,7Hz)	ί 5,64	(IH,	d,	J = 1,8Hz);
5,73 (IH, d,	J =	1,8Hz);	6,61	(IH, s)	; 7,	40	(IH, t, J =
7,9Hz); 7,55	(IH,	d, J =	7,9Hz)	ί 7,60	(IH,	d,	J = 7,9Hz);

7,68 (IH, d, J = 1,8Hz).

A következő, a 24-27. példák szerinti vegyületeket a

23. referencia példában leírt módon kapjuk.

24. referencia példa

6-Amino-4-( 3-klór-fenil)-l-etil-2(lH)-piridőn

Kiindulási vegyületek: etil-3-(3-klór-fenil)-4-ciano-3-butenoát és etil-amin

Tömegspektrum (m/z): 248 (M⁺) ¹H-NMR (DMSO-dg, TMS belső standard) 6: 1,15 (3H, t, J =

6,7Hz); 4,00 (2H, q, J = 6,7Hz); 5,66 (IH, d, J = 1,8Hz);

5,75 (IH, d, J = 1,8Hz); 6,62 (2H, s); 7,47-7,55 (4H, m).

25. referencia példa

6-Amino-4-(3-klór-fenil)-l-metil-2(IH)-piridőn

Kiindulási vegyületek: etil-3-(3-klór-fenil)-4-ciano-3-butenoát és metil-amin

Tömegspektrum (m/z): 234 (M⁺) ¹H-NMR (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 3,35 (3H, s); 5,72 (IH, d, J = 1,8Hz); 5,80 (IH, d, J = 1,8Hz); 6,62 (2H, s);

7,4-7,6 (4H, m).

• *

-5826. referencia példa

6-Amino-4-(3-bróm-fenil)-1-propil-2(1H)-piridon

Kiindulási vegyületek: etil-3-(3-bróm-fenil)-4-ciano-3-butenoát és propil-amin Tömegspektrum (m/z): 306, 308 (M⁺) ¹H-NMR (DMSO-dg, TMS belső standard) ö: 0,91 (3H, t, J = 7,3Hz); 1,5-1,6 (2H, m); 3,88 (2H, t, J = 7,9Hz); 5,65 (1H, d, J = 1,8Hz); 5,74 (1H, d, J = 1,8Hz); 6,60 (2H, s); 7,37,7 (4H, m).

27. referencia példa

6-Amino-4-(3-klór-fenil)-1-ciklopropil-2(1H)-piridon

Kiindulási vegyületek: etil-3-(3-klór-fenil)-4-ciano-3-butenoát és ciklopropil-amin Tömegspektrum (m/z): 260 (M⁺) ¹H-NMR (DMSO-dg, TMS belső standard) ö: 0,67-0,76 (2H, m); 1,16-1,21 (2H, m); 2,53-2,57 ( 1H, m); 5,61 (1H, d, J =

1,8Hz); 5,68 (1H, d, J = 1,8Hz); 6,59 (2H, s); 7,46-7,54 (4H, m).

A következő, a 28. referencia példa szerinti vegyületet az 1. referencia példában leírt módon állítjuk elő.

28. referencia példa

N-[3-(3-Bróm-benzoil)-2-piridil]-N-etil-acetamid Kiindulási vegyület: 3-(3-bróm-benzoil)-2-(etil-amino)-piridin • ·· · ·

-59Tömegspektrum (m/z): 346, 348 (M⁺)

J-H-NMR (CDClg, TMS belső standard) δ: 1,07; 1,39 (3H, br x 2); 1,89; 2,09 (3H, br x 2); 3,50; 4,03 (2H, br x 2);

7,10-8,05 (6H, m); 8,59; 8,73 (IH, br x 2).

A következő, a 29. referencia példa szerinti vegyületet a 23. példában leírt módon kapjuk.

29. referencia példa

6-Amino-1-eti1-4-fenil-2(IH)-piridőn

Kiindulási vegyületek: etil-4-ciano-3-fenil-3-butenoát és etil-amin

Tömegspektrum (m/z): 214 (M⁺) ¹H-NMR (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,0Hz); 4,00 (2H, q, J = 7,0Hz); 5,68 (IH, d, J = 2,1Hz); 5,74 (IH, d, J = 2,1Hz); 6,58 (2H, s); 7,35-7,60 (5H, m).

30. referencia példa

1,5 g 3-(ciklohexil-karbonil)-2-(etil-amino)-piridin 20 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát visszafolyatás közben órán át forraljuk. Ezután a reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használjuk, így 1,1 g N-(3-ciklohexil-karbonil-2-piridil)-N-etil-acetamidot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): FAB-MS 275 (M⁺+l) ^H-NMR (CDCI3, TMS belső standard) δ: 1,10-1,50 (8H, m) ;

·«

-601,65-2,00 (8Η, m); 2,22 (1H, br); 2,94 (1H, br); 3,40-4,15 (2H, br); 7,39 (1H, br); 7,90 (1H, dd, J = 7,3Hz, 1,8Hz); 8,64 (1H, br).

A következő, a 31. és 32. referencia példa szerinti vegyületet a 30. referencia példában leírt módon kapjuk.

31. referencia példa

N-[3-(Ciklopentil-karbonil)-2-piridil]-N-etil-acetamid

Kiindulási vegyület: 3-(ciklopentil-karbonil)-2-(etil-amino)-piridin

Tömegspektrum (m/z): FAB-MS 261 (M++l)
^H-NMR (CDClg, TMS belső standard) ő:	1,12; 1,31	( 3H,	br x
2); 1,55-2,25 (UH, m); 3,43 (1H, m)	; 3,50-4,10	( 2H ,	m) ;
7,28; 7,39 (1H, br x 2); 7,93 (1H, m);	8,52; 8,63	(1H,	br x

2)

32. referencia példa

N-[3-(1-Adamantil-karbonil)-2-piridil]-N-etil-acetamid

Kiindulási vegyület: 3-(1-adamantil-karbonil)-2-(etil-amino)-piridin

Tömegspektrum (m/z): FAB-MS 327 (M⁺+l) ⁴H-NMR (CDClg, TMS belső standard) ö: 1,15; 1,26 (3H, br x 2); 1,64-2,05 (15H, m); 3,66; 3,84 (2H, br x 2); 7,32 (1H, br); 7,61 (1H, br); 8,56 (1H, br)

33. referencia példa

1,0 g nátrium 40 ml metanollal készült oldatához 8,2 g ·· ·* ····« ·· ·«»· ·· »« • · »· ······ · ···· ·· ·· · ··

-61etil-3-ciklohexil-4-ciano-3-butenoátot és 15 ml 28%-os metanolos etil-amin-oldatot adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióoldatot jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, a magnézium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk, és azután a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éter és diizopropil-éter elegyével mossuk, így 5,4 g

6-amino-4-ciklohexil-l-etil-2( IH)-piridont kapunk.

Tömegspektrum (m/z): FAB-MS 221 (M⁺+l) ^H-NMR (CDClg, TMS belső standard) δ: 1,15-1,40 (8H, m); 1,70-1,85 (5H, m); 2,18 (IH, m); 4,08 (2H, q, J = 7,3Hz) ;

4,25 (2H, s); 5,38 (IH, d, J = 1,8Hz) ; 5,86 (IH, d, J =

1,8Hz)

34. referencia példa

9,61 g (95,0 mmol) diizopropil-amin 150 ml dietil-éterrel készült, -78‘C-ra hűtött oldatához argon atmoszférában 53 ml (90,0 mmol) 1,69 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. 15 perces keverés után 10,5 g (90,5 mmol) terc-butil-acetát 20 ml dietil-éterrel készült oldatát csepegtetjük lassan a fenti elegyhez. 30 perces keverés után pedig 12,0 g (42,6 mmol) 3-benzoil-2-(pivaloil-amino)-piridin 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk cseppenként az elegyhez. További 30 perces keverést követően az elegyet szobahőmérsékletre melegtítjük, és a keverést még 5 órán át folytatjuk. A reakcióoldatot vízbe ·*· · · • · • ► · · · ···« · • *· · *· ·· · ·«

-62öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A magnézium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 16,9 g (100%) (terc-butil)-2-(pivaloil-amino )-0-hidroxi-0-f enil- 3-piridin-propanoátot kapunk.

Tömegspektrum (m/z): FAB-MS 399 (M⁺+l) ¹H-NMR (CDClg, TMS belső standard) δ: 1,02 (9H, s); 2,91 (1H, d, J = 16,6Hz); 6,19 (1H; s); 7,03 (1H, dd, J = 7,8Hz, 4,9Hz); 7,23-7,56 (5H, m); 7,55 (1H, dd, J = 7,8Hz, 1,5Hz); 8,51-8,52 (1H, m); 9,68 (1H, br)

35. referencia példa

2,09 g (5,25 mmol) (terc-butil)-2-(pivaloil-amino)-Qhidroxi-ö-fenil-3-piridinpropanoátot 10 ml 3 n vizes hidrogén-klorid-oldat és 10 ml dioxán elegyében oldunk, és az oldatot 3 napon át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a kivált kristályokat vízzel alaposan mossuk, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. Ily módon 600 mg (51%) 4-fenil-l,8-naftiridin-2(lH)-ont kapunk.

Szublimáció 200*C-on vagy Sok CHgCN .

Elemanalízis a összegképlet alapján:

számított: C: 75,66%; H: 4,54%; N: 12,60%;

talált: C: 75,68%; H: 4,65%; N: 12,70%.

Az 1-33. referencia példákban kapott vegyületek szerkezete a következő táblázatokban látható.

···· * *» • ♦ · * ·····» · ·«*··<« ·· » ·«

Refe- rencia példa száma	Ra	Rb	Rc	Rd
1	H	C 1	H	H
2	H	H	H	H
3	H	-CH,	H	H
4	— CHj	H	H	H
5	H	-OCH,	H	H
6	H	H	C 1	H
7	H	Br	H	H
8	C 1	C 1	H	H
9	H	C 1	H	C 1
10	H	-CF,	H	H
11	H	-CN	H	H
12	H	-NO,	H	H

Refe- rencia példa száma	R’	Rs	Rb
1 3	-CH,	-CH,	H
1 4	-CHíCH,	H	H
1 5	-CHjCH,	H	C 1
1 6	-CH,CH,CH,	H	H
1 7	/CH, -CH< ^CH,	H	H
1 8		H	H
1 9	-o	H	H
2 0		H	H
2 1	- (CH,)4-0	H	-NO,
2 2	-CH,—ΖΛ N=/	H	H
2 8	-CH,CH,	H	Br

Refe- rencia példa száma	R*	R‘
2 3	-CH2CH,	ABr
2 4	-CHjCHj	hQ ^C 1
2 5	-CH,	^C 1
2 6	— CH,CH,CH,	XB r
2 7	-o	^C 1
2 9	-CHjCH,	~o
3 3	-CH,CH,	-Pl

• · t · ·« • «· • · ·· • « · • · ···« • · *·· ·* ·

Refe- rencia példa száma	R’	Rs	R*
3 0	-CH,CH,	-CH,	El
3 1	- CH,CH,	-CH,
3 2	-ch2ch,	-CH,

1. példa

1,40 g (5 mmol) N-[3-(3-klór-benzoil)-2-piridil]-N-metil-acetamid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 623 mg (5 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük.

A reakcióoldathoz vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a magnézium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát elegyét használjuk, így 709 mg (54%) 4-(3-klór-fenil)-l-metil-l,8-naftiridin-2(lH)-ont kapunk.

-67Op. 168-170’C (EtOAc-iPr₂O)

Elemanalízis a G^gH^N-jOCl összegképlet alapján:

számított: C: 66,55%; H: 4,10%; N: 10,35%; Cl: 13,10%;

talált: C: 66,60%; H: 4,03%; N: 10,37%; Cl: 13,12%.

A következő, a 2-22. példa szerinti vegyületeket az 1.

példában leírt módon kapjuk.

2. példa

1-Metil-4-fenil-1,8-naftiridin-2(lH)-on Kiindulási vegyület: N-metil-N-(3-benzoil-2-piridil)-acetamid

Op. 133-135’C (iPr₂O)

Elemanalízis a CjgH|₂N₂O összegképlet alapján:

számított: C: 76,25%; H: 5,12%; N: 11,86%;

talált: C: 76,26%; H: 5,23%; N: 11,85%.

3. példa l-Metil-4-(3-metil-fenil)-1,8-naftiridin-2(lH)-on

Kiindulási vegyület: N-metil-N-[3-(3-metil-benzoil)-2-piridil]-acetamid Op. 141-143’C (EtOAc-iPr₂O)

Elemanalízis a ^ci6^H14^N2° összegképlet alapján:

számított: C: 76,78%; H: 5,64%; N: 11,19%;

talált: C: 76,95%; H: 5,65%; N: 11,20%.

4. példa

1-Metil-4-(2-meti1-fenil)-l,8-naftiridin-2(lH)-on

-68Kiindulási vegyület: N-metil-N-[3-(2-metil-benzoil)-2-piridil]-acetamid

Op. 128-129‘C (iPr₂O)

Elemanalízis a C^gH^^O összegképlet alapján:

számított: C: 76,78%; H: 5,64%; N: 11,19%;

talált: C: 76,75%; H: 5,59%; N: 11,18%.

5. példa

4-(3-Metoxi-fenil)-l-metil-l,8-naftiridin-2(1H)-on

Kiindulási vegyület: N-[3-(3-metoxi-benzoil)-2-piridil]-N-metil-acetamid

Op. 157-158’C (EtOAc-iPr₂O)

Elemanalízis a ^ci6^14^N2°2 összegképlet alapján:

számított: C: 72,17%; H: 5,30%; N: 10,52%;

talált: C: 72,03%; H: 5,32%; N: 10,46%.

6. példa

4-(4-Klór-fenil)-1-meti1-1,8-naftiridin-2(lH)-on Kiindulási vegyület: N-[3-(4-klór-benzoil)-2-piridil]-N-metil-acetamid

Op. 149-150’C	(EtOAc-iPr2O)
Elemanalízis	a C15H11N2OC-L	összegképlet	alapján:
számított: C:	66,55%; H:	4,10%;	N:	10,35%;	Cl:	13,10%
talált: C:	66,59%; H:	4,02%;	N:	10,33%;	Cl:	12,98%

7. példa

4-(3-Bróm-fenil)-1-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-on • · • · • · ·· ······ • ·· · ·« ·· · ··

-69Kiindulási vegyület: N-[3-(3-bróm-benzoil)-2-piridil]-N-meti1-acetamid

Op. 158-159*0 (EtOAc)

Elemanalízis a CigHu^OBr összegképlet alapján:

számított: C: 57,16%; H: 3,52%; N: 8,89%; Br: 25,35%;

talált: C: 57,18%; H: 3,54%; N: 8,94%; Br: 25,18%.

8. példa

4-(2,3-Diklór-fenil)-l-metil-l,8-naftiridin-2(IH)-on Kiindulási vegyület: N-[3-(2,3-diklór-benzoil)-2-piridil]-N-metil-acetamid

Op. 192-193*0 (EtOAc-iPr₂O)

Elemanalízis	a C15H10N2OC12	összegképlet alapján:
számított:	C:	59,04%;	H:	3,30%;	N: 9,18%; Cl:	23,24%;
talált:	C:	58,94%;	H:	3,20%;	N: 9,24%; Cl:	22,97%.

9. példa

4-(3,5-Diklór-fenil)-l-metil-l,8-naftiridin-2(IH)-on Kiindulási vegyület: N-[3-(3,5-diklór-benzoil)-2-piridil]-N-metil-acetamid

Op. 227-228*0 (EtOAc)

Elemanalízis	a C15H^qN2OC12 Összegképlet alapján:
számított:	C:	59,04%; H:	3,30%;	N: 9,18%; Cl:	23,24%;
talált:	C:	59,07%; H:	3,19%;	N: 9,18%; Cl:	23,16%.

10. példa

4-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-l-metil-1,8-naftiridin-2(lH)-on

-70Kiindulási vegyület: N-{3-[3-(trifluor-metil)-benzoil]-2-piridi1}-N-metil-acetamid Op. 166-168^0 (EtOAc-iPr₂O)

Elemanalízis a CigHu^OFg összegképlet alapján:

számított: C: 63,16%; H: 3,64%; N: 9,21%; F: 18,73%;

talált: C: 63,18%; H: 3,64%; N: 9,21%; F: 18,63%.

11. példa

4-(3-Ciano-fenil)-l-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-on

Kiindulási vegyület: N-[3-(3-ciano-benzoil)-2-piridil]-N-metil-acetamid Op. 260-262’C (CHClg-EtOAc)

Elemanalízis a C^gH^^NgO összegképlet alapján:

számított: C: 73,55%; H: 4,24%; N: 16,08%;

talált: C: 73,59%; H: 4,27%; N: 16,07%.

12. példa

1-Meti1-4-(3-nitro-fenil)-l,8-naftiridin-2(1H)-on

Kiindulási vegyület: N-metil-N-[3-(3-nitro-benzoil)-2-piridil]-acetamid

Op. 223-234’C (EtOAc)

Elemanalízis a θίδΗιχΝβΟβ összegképlet alapján:

számított: C: 64,05%; H: 3,94%; N: 14,94%;

talált: C: 63,78%; H: 3,83%; N: 14,89%.

13. példa

1,3-Dimetil-4-fenil-1,8-naftiridin-2(1H)-on

-71Kiindulásl vegyület: N-(3-benzoil-2-piridil)-N-metil-propionamid

Op. 145-147’C (iPr₂O)

Elemanalízis a C^gH^^O összegképlet alapján:

számított: C: 76,78%; H: 5,64%; N: 11,19%;

talált: C: 76,91%; H: 5,65%; N: 11,24%.

14. példa

1-Etil-4-feni1-1,8-naftiridin-2(lH)-on

Kiindulási vegyület: N-(3-benzoil-2-piridil)-N-etil-acetamid Op. 100-101°C (iPr₂O)

Elemanalízis a C^gH^^O összegképlet alapján:

számított: C: 76,78%; H: 5,64%; N: 11,19%;

talált: C: 76,74%; H: 5,64%; N: 11,15%.

15. példa

4-(3-Klór-fenil)-l-etil-l,8-naftiridin-2(1H )-on

Kiindulási vegyület: N-[3-(3-klór-benzoil)-2-piridil]-N-etil-acetamid

Op. 99-100’C (iPr₂O-hexán)

Elemanalízis a Ο^θΗ^βΝ₂ΟΟ1 összegképlet alapján:

számított: C: 67,49%; H: 4,60%; N: 9,84%; Cl: 12,45%;

talált: C: 67,41%; H: 4,55%; N: 9,87%; Cl: 12,60%.

16. példa

4-Fenil-l-propil-l,8-naftiridin-2(1H)-on

Kiindulási vegyület: N-(3-benzoil-2-piridil)-N-propil-acetamid • · · · · · · · · *· • · · · * · ···· »» »· · · ·

-72Op. 99,0-99,5’C (iPr₂O)

Elemanalízis a összegképlet alapján:

számított: C: 77,25%; H: 6,10%; N: 10,60%;

talált: C: 77,32%; H: 6,15%; N: 10,60%.

17. példa

1-Izopropil-4-fenil)-1,8-naftiridin-2 (1H)-on Kiindulási vegyület: N-(3-benzoil-2-piridil)-N-izopropil-acetamid

Op. 110,5-111,0’C (iPr2O-hexán)

Elemanalizis a Cj^Hjgl^O összegképlet alapján:

számított: C: 77,25%; H: 6,10%; N: 10,60%;

talált: C: 77,32%; H: 6,14%; N: 10,62%.

18. példa

1-Ciklopropi1-4-feni1-1,8-naftiridin-2(1H)-on Kiindulási vegyület: N-(3-benzoil-2-piridil)-N-ciklopropil-acetamid

Op. 128-129’C (iPr₂O-EtOAc)

Elemanalízis a C^H^I^O összegképlet alapján:

számított: C: 77,84%; H: 5,38%; N: 10,68%;

talált: C: 77,82%; H: 5,44%; N: 16,70%.

19. példa l-Ciklobutil-4-feni1-1,8-naftiridin-2(1H)-on

Kiindulási vegyület: N-(3-benzoil-2-piridil)-N-ciklobutil-acetamid • ·

-73Op. 136-138°C (EtOAc)

Elemanalízis a Ο^θΗ^θ^Ο összegképlet alapján: számított: C: 78,24%; H: 5,84%; N: 10,14%;

talált: C: 78,15%; H: 5,88%; N: 10,11%.

20. példa

1,4-Difenil-1,8-naftiridin-2(1H)-on

Kiindulási vegyület: N-(3-benzoil-2-piridil)-N-fenil-acetamid

Op. 210-212°C (CHClg-EtOAc)

Elemanalízis a θ20^14^2θ összegképlet alapján:

számított: C: 80,52%; H: 4,73%; N: 9,39%;

talált: C: 80,57%; H: 4,68%; N: 9,31%.

21. példa

4-(3-Nitro-fenil)-l-(4-fenil-but il)-1,8-naf tiridin-2(lH)-on

Kiindulási vegyület: N-[3-(3-nitro-benzoil)-2-piridil]-N-(4-fenil-butil)-acetamid Op. 86-88°C (Et₂O-iPr₂O)

Elemanalízis a θ24^21^3θ3 összegképlet alapján:

számított: C: 72,17%; H: 5,30%; N: 10,52%;

talált: C: 71,89%; H: 5,26%; N: 10,41%.

22. példa

4-Fenil-l-(2-piridil-metil)-l,8-naftiridin-2(1H)-on Kiindulási vegyület: N-(3-benzoil-2-piridil)-N-(2-piridil» · · »*«·*« · ·* « · « · *

-74-metil)-acetamid

Op. 110-112’C (iPr₂O)

Elemanalízis a θ20^15^3θ összegképlet alapján:

számított: C: 76,66%; H: 4,82%; N: 13,41%;

talált: C: 76,88%; H: 4,88%; N: 13,33%.

23. példa

0,95 g (3,4 mmol), a 12. példában előállított 1-metil-4-(3-nitro-fenil)-1,8-naftiridin-2(1H)-on, 20 ml metanol és 3,6 g (67 mmol) ammónium-klorid 20 ml vízzel készült elegyéhez jeges hűtés közben 4,4 g (67 mmol) cinket adunk, és az elegyet 4 órán át jeges hűtés közben, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, a magnézium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezután a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon

693 mg (82%) 4-(3-amino-feni1)-1-meti1-1,8-naftiridin-2(lH)-ont különítünk el.

Op. 154-156’C (EtOAc)

Elemanalízis a C15H13N3O összegképlet alapján:

számított: C: 71,70%; H: 5,21%; N: 16,72%;

talált:

C: 71,80%; H: 5,26%;

N: 16,61%.

• ·

-7524. példa >

10,5 g foszfortV)-oxid és 5 ml foszforsav elegyét 140*C-on addig melegítjük, amíg áttetszővé válik. Ezután 2,34 g (10 mmol) 6-amino-4-(3-klór-fenil)-1-metil-2 (IH ) -piridont és 1,05 ml (10 mmol) acetil-acetont adunk az oldathoz, és az elegyet 140’C-on 3 órán át keverjük. A reakcióoldatot jeges vízbe öntjük, az elegyet 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és azután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, a magnézium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon benzol és etil-acetát elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 2,11 g (71%) 4-(3-klór-fenil)-l,5,7-trimetil-l,8-naftiridin-2(IH)-ont kapunk.

Op. 161-162'C (EtOAc-iPr₂O)

Elemanalízis	a C17H15N2OCI 68,34%; H:	összegképlet	alapján:
számított:	C:	5,06%;	N:	9,38%;	Cl:	11,87%;
talált:	C:	68,34%; H:	5,01%;	N:	9,46%;	Cl:	11,75%.

A következő, a 25-30. és a 32-35. példa szerinti vegyületet a 24. példában leírt módon kapjuk.

25. példa

1,5,6,7-Tetrametil-4-fenil-1,8-naftiridin-2(lH)-on

Kiindulási vegyületek: 6-amino-l-metil-4-fenil-2(IH)-piridon és 3-metil-2,4-pentándion • »

-76Op. 151-153’C (EtOAc-iPr₂O)

Elemanalízis a Ο^θΗ^θ^Ο összegképlet alapján:

számított: C: 77,67%; H: 6,52%; N: 10,06%;

talált: C: 77,55%; H: 6,53%; N: 9,99%.

26. példa

7-Etil-l,5-dimetil-4-fenil-l,8-naftiridin-2(1H)-on

Kiindulási vegyületek: 6-amino-l-metil-4-fenil-2(1H)-piridon és 2,4-hexándion Op. 88-88,5’C (iPr₂O-hexán)

Elemanalízis a Ci8^H18^N2° összegképlet alapján:

számított: C: 77,67%; H: 6,52%; N: 10,06%;

talált: C: 77,67%; H: 6,54%; N: 10,05%.

27. példa

4-(3-Klór-fenil)-7-etil-l,5-dimetil-l,8-naftiridin-2(lH)-on

Kiindulási vegyületek: 6-amino-4-(3-klór-fenil)-l-metil-2 (1H )-piridon és 2,4-hexándion

Op. 111-112,5’C (iPr₂O)

Elemanalízis	& CjgHj^NgOCl	összegképlet	alapján:
számított:	C:	69	,12%; H:	5,48%;	N:	8,96%;	Cl:	11,33%;
talált:	C:	69	,27%; H:	5,47%;	N:	9,09%;	Cl:	11,44%.

28. példa

5,7-Dietil-l-metil-4-fenil-l,8-naftiridin-2(1H)-on Kiindulási vegyületek: 6-amino-l-metil-4-fenil-2(1H)-piridon és 3,5-heptándion

-77Op: 68-69’C (iPr₂O-hexán)

Elemanalízis a CjgH₂QN₂O összegképlet alapján:

számított: C: 78,05%; H: 6,89%; N: 9,58%;

talált: C: 78,17%; H: 6,98%; N: 9,62%.

29. példa

4-(3-Klór-fenil)-l-etil-5,7-dimetil-1,8-naftiridin2(lH)-on

Kiindulási vegyületek: 6-amino-4-( 3-klór-fenil)-l-etil-2(1H)-piridon és acetil-aceton

Op. 93-94’C	(iPr20)
Elemanalízis	a C18H17N2OC1	összegképlet	alapján:
számított: C	: 69,12%; H:	5,48%;	N:	8,96%;	Cl:	11,33%;
talált: C	: 68,99%; H:	5,38%;	N:	8,89%;	Cl:	11,13%.

30. példa

4-(3-Bróm-fenil)-l-etil-5,7-dimetil-1,8-naftiridin-2(lH)-on

Kiindulási vegyületek: 6-amino-4-( 3-bróm-fenil)-l-etil-2(1H)-piridon és acetil-aceton

Op. 135-137’C (iPr₂O)

Elemanalízis	A C^gH^yNgOBl*	összegképlet	alapján:
számított:	C:	60	,52%; H:	4,80%;	N:	7,84%;	Br:	22,37%;
talált:	C:	60	,58%; H:	4,77%;	N:	7,83%;	Br:	22,18%.

31. példa

10,4 g foszfor(V)-oxid és 5 ml foszforsav elegyét

-78140’C-on addig keverjük, amíg áttetszővé válik. Ezután 2,5 g (8,5 mmol) 6-amino-4-(3-bróm-fenil)-1-etil-2(1H)-piridont és 1,1 ml 2,4-hexándiont adunk az oldathoz, és az elegyet 3 órán át 140°C-on keverjük. A reakcióoldatot jeges vízbe öntjük, 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, a magnézium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot azután szilikagél oszlopon benzol és etil-acetát elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 2,3 g (73%) 4-(3-bróm-fenil)-1,7-dietil-5-metil-l,8-naftiridin-2(1H)-ont kapunk.

Op. 107-108,5*C (iPr₂O)

Elemanalízis	a c19H19N20Br	összegképlet	alapján:
számított:	C:	61,47%;	H:	5,16%;	N:	7,55%;	Br:	21,52%;
talált:	C:	61,40%;	H:	5,14%;	N:	7,49%;	Br:	21,74%.

32. példa

4-(3-Bróm-fenil)-5,7-dimeti1-1-propil-1,8-naftiridin-2(lH)-on

Kiindulási vegyületek: 6-amino-4-(3-bróm-fenil)-1-propil-2(1H)-piridon és acetil-aceton Op. 121-122’C (iPr₂O-hexán)

Elemanalízis	a c19h19n 61,47%;	2°Br H:	összegképlet	alapján:
számított:	C:	5,16%;	N:	7,55%;	Br:	21,52%;
talált:	C:	61,54%;	H:	5,09%;	N:	7,52%;	Br:	21,27%.

-7933. példa

4-(3-Bróm-fenil)-7-etil-5-meti1-1-propi1-1,8-naftiridin-2(1H)-on

Kiindulási vegyületek: 6-amino-4-(3-bróm-fenil)-l-propil-2(1H)-piridon és 2,4-hexándion

Op. 107-108’C (iPr20-hexán)

Elemanalízis a 620^21^2®®** összegképlet alapján:

számított: C: 62,35%; H: 5,49%; N: 7,27%; Br: 20,74% talált: C: 62,35%; H: 5,48%; N: 7,28%; Br: 20,61%

34. példa

4-(3-Klór-fenil)-l-ciklopropil-5,7-dimetil-l,8-naftiri din-2(1H)-on

Kiindulási vegyületek: 6-amino-4-(3-klór-fenil)-1-ciklopropil-2(1H)-piridon és acetil-aceton

Op. 110-112‘C (iPr₂O)

Elemanalízis a CigH|jN₂OCl összegképlet alapján:

számított: C: 70,26%; H: 5,28%; N: 8,62%; Cl: 10,91% talált: C: 70,25%; H: 5,20%; N: 8,58%; Cl: 10,86%

35. példa

4-(3-Klór-fenil)-l-ciklopropil-7-etil-5-meti1-1,8-naftiridin-2(lH)-on

Kiindulási vegyületek: 6-amino-4-(3-klór-fenil)-l-ciklopropil-2(1H)-piridon és 2,4-hexándion

Op. 126-128’C (hexán)

Elemanalízis a ^C20®19^2^OÍ^^ összegképlet alapján:

• · · ·

-80számított: C: 70,90%; H: 5,65%; N: 8,27%; Cl: 10,46%;

talált: C: 70,86%; H: 5,63%; N: 8,26%; Cl: 10,43%.

36. példa

1,3 g (4,9 mmol) 4-(3-metoxi-fenil)-l-metil-l,8-naftiridin-2(IH)-on 30 ml metilén-dikloriddal készült oldatához -35“C-on 25 ml (25 mmol) 1 mólos metilén-dikloridos bór-tribromid-oldatot adunk, és az elegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután -60’C-ra hűtjük, 10 ml metanolt adunk hozzá, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióoldatot ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 30 ml metanolt adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon benzol és etil-acetát elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,29 g (23%) 4—(3—

-hidroxi-fenil)-l-metil-l,8-naftiridin-2(lH)-ont kapunk.

Op. 260-261’C (MeOH)

Elemanalízis a θΐ5Η^2^2θ2 összegképlet alapján:

számított: C: 71,42%; H: 4,79%; N: 11,10%;

talált: C: 71,34%; H: 4,85%; N: 11,16%.

A következő, a 37. példa szerinti vegyületet az 1.

példában leírt módon kapjuk.

37. példa

4-(Bróm-fenil)-l-etil-l,8-naftiridin-2(lH)-on • · · · · • · · · »·*·««.

-81Kiindulási vegyület: N-[3-(3-bróm-benzoil)-2-piridil]-N-etil-acetamid

Op. 104-106’C (iPr₂O)

Elemanalízis a C^gH^gNgOBr összegképlet alapján:

számított: C: 58,38%; H: 3,98%; N: 8,51%; Br: 24,27%;

talált: C: 58,33%; H: 3,85%; N: 8,46%; Br: 24,32%.

A következő, a 38-40. példa szerinti vegyületeket a 31.

példában leírt módon kapjuk.

38. példa l-Etil-5,7-dímeti1-4-fenil-1,8-naftiridin-2(IH)-on Kiindulási vegyületek: 6-amino-l-etil-4-fenil-2(IH)-piridon és 2,4-pentándion Op. 113-114’C ( iPr₂O-hexán)

Elemanalízis a 0^θΗ|θΝ₂Ο összegképlet alapján:

számított: C: 77,67%; H: 6,52%; N: 10,06%;

talált: C: 77,93%; H: 6,54%; N: 9,93%.

39. példa

4-(3-Klór-fenil)-l,7-dietil-5-metil-l,8-naftiridin-2(lH)-on

Kiindulási vegyület: 6-amino-4-(3-k|ór-fenil)-l-etil-2(IH)-piridon

Op. 88-90’C (hexán)

Elemanalizis a 0|γΗ|θΝ₂001 összegképlet alapján:

számított: C: 69,83%; H: 5,86%; N: 8,57%; Cl: 10,85%;

talált: C: 69,44%; H: 5,85%; N: 8,46%; Cl: 11,09%.

-8240. példa

1,7-Dietil-5-metil-4-fenil-l,8-naftiridin-2 (ÍH )-on

Kiindulási vegyületek: 6-amino-l-etil-4-fenil-2(ÍH)-piridon és 2,4-hexándion Op. 97-98’C (iPr₂O-hexán)

Elemanalízis a összegképlet alapján:

számított: C: 78,05%; H: 6,89%; N: 9,58%;

talált: C: 78,02%; H: 6,88%; N: 9,45%.

41. példa

1,01 g (4,55 mmol) 4-fenil-1,8-naftiridin-2(ÍH)-on 100 ml dioxánnal készült oldatához 210 mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót adunk, és az elegyet 110*C-on 30 percig keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és 650 mg (5,46 mmol) propargil-bromidot és 830 mg (9,55 mmol) 1ítium-bromidot adunk hozzá, majd az elegyet 2 napon át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, telített vizes nátrium-klórid-oldatot adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A nátrium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon hexán és etil-acetát elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, végül diizopropil-éterből átkristályosítjuk, így 107 mg (9%) 4-fenil-l-propargil-l,8-naftiridin-2(ÍH)-ont kapunk.

Op. 127-129’C (iPr₂O) • *

-83Elemanalízis a összegképlet alapján:

számított:	C:	78,44%;	H: 4,65%;	N: 10,76%;
talált:	C:	78,66%;	H: 4,60%;	N: 10,78%.
A következő, a 42.	példa szerinti vegyületet a 41. pél

dában leírt módon kapjuk.

42. példa

1-(Ciano-metil)-4-fenil-1,8-naf t iridin-2(IH)-on

Kiindulási vegyület: 4-fenil-l,8-naftiridin-2(IH)-on

Op: 148-150*0 (EtOAc-iPr₂O)

Elemanalízis a C^gH^^NgO összegképlet alapján:

számított: C: 73,55%; H: 4,24%; N: 16,08%;

talált: C: 73,61%; H: 4,26%; N: 16,09%.

43. példa

900 mg (2,88 mmol) 4-(3-klór-fenil)-7-etil-l,5-dimetil-1,8-naftiridin-2(IH)-on 20 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 740 mg (3,33 mmol) foszfor(V)-szulfidőt adunk, és az elegyet 3 napon át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióoldatot szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel elegyítjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A nátrium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon benzollal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, majd hexán és diizopropil-éter elegyéből · · • ·

-84átkristályosítjuk, így 368 mg (39%) 4-(3-klór-fenil)-7-etil-1,5-dimetil-l,8-naftiridin-2(IH)-tiont kapunk.

Op. 131-133'C	(iPr2O)
Elemanalízis	a C18H17N	2SC1 összegképlet	alapján:
számított: C:	65,74%;	H: 5,21%;	N:	8,52%;
S:	9,75%;	Cl: 10,78%;
talált: C:	65,70%;	H: 5,22%;	N:	8,46%.
S:	10,07%;	Cl: 10,87%.

A következő, a 44. példa szerinti vegyületet a 43. példában leírt módon kapjuk.

44. példa

1-Éti1-5,7-dimetil-4-feni1-1,8-naftiridin-2(IH)-tion Kiindulási vegyület: l-etil-5,7-dimetil-4-fenil-l,8-naftiridin-2(lH )-on

Op. 148-149‘C (hexán)

Elemanalízis a CjgHig^S összegképlet alapján:

számított: C: 73,43%; H: 6,16%; N: 9,51%; S: 10,89%;

talált: C: 73,52%; H: 6,16%; N: 9,46%; S: 11,16%.

45. példa

6,4 g N-[3-(ciklohexil-karbonil)-2-piridil)-N-etil-acetamid 70 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 2,9 g 90%-os kálium-terc-butoxidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióoldathoz vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk, és a • » tt 999» «

-85szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A magnézium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon toluol és etil-acetát elegyével eluálva kromatografáljuk, így 4,5 g 4-ciklohexil-l-etil-l,8-naftiridin-2(1H)-ont kapunk.

Op: 88-89“C (hexán)

Elemanalízis a CigH₂QN₂O összegképlet alapján:

számított: C: 74,97%; H: 7,86%; N: 10,93%;

talált: C: 74,84%; H: 7,87%; N: 10,93%.

46. példa

641 mg 4-ciklohexil-l-etil-l,8-naftiridin-2(1H)-on 10 ml metanollal készült oldatához 2 ml 4 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot izopropanol-diizopropil-éter elegyével porrá alakítjuk, így 100 mg 4-ciklohexil-l-etil1,8-naftiridin-2 (1H) -on-0,45hidroklorid-0,25hidrátot kapunk. Elemanalízis a CgP^Q^O· 0,45HC1 · 0,25H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 69,31%; H: 7,62%; N: 10,10%; Cl: 5,75%;

talált: C: 69,05%; H: 7,71%; N: 10,20%; Cl: 5,55%.

Tömegspektrum (m/z): 256 (M⁺)

A következő, a 47. és 48. példa szerinti vegyületet a

45. példában leírt módon kapjuk.

··* · · ·»·· *·

-8647. példa

4-Ciklopentil-1-éti1-1,8-naftiridin-2(1H)-on

Kiindulási vegyület: N-[3-(ciklopentil-karbonil)-2-piridil]-N-etil-acetamid Op. 54-55’C (iPr2O-hexán)

Elemanalízis a C^gHig^O összegképlet alapján:

számított: C: 74,35%; H: 7,49%; N: 11,56%;

talált: C: 74,33%; H: 7,54%; N: 11,54%.

48. példa

4-(1-Adamantil)-l-etil-l, 8-naftiridin-2(lH)-on

Kiindulási vegyület: N-[3-(1-adamantil-karbonil)-2-piridil]-N-etil-acetamid Op. 173-175‘C (iPrgO-bexán)

Elemanalízis a C20H24N2O összegképlet alapján:

számított: C: 77,89%; H: 7,84%; N: 9,08%;

talált: C: 78,11%; H: 7,95%; N: 9,04%.

49. példa

5,0 g foszfor(V)-oxid és 2,5 ml foszforsav elegyét

140’C-on addig melegítjük, amíg áttetszővé válik. Ezután 1,1 g 6-amino-4-ciklohexil-l-et il-2 ( 1H)-piridont és 0,6 ml 2,4-hexándiont adunk az oldathoz, majd az elegyet 3 órán át

140’C-on keverjük. A reakcióoldatot jeges vízbe öntjük, 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, a magnézium-szulfátot szű·· ·»«· · • » · • · * * ···*♦· · •»· ♦ «· r· > a ·

-87réssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot azután szilikagél oszlopon, toluol és etil-acetát elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,2 g 4-ciklohexil-l,7-dietil-5-metil-1,8-naftiridin-2(lH)-ont kapunk.

Op. 79-80‘C (hexán)

Elemanalízis a C^g^g^O összegképlet alapján:

számított: C: 76,47%; H: 8,78%; N: 9,39%;

talált: C: 76,60%; H: 8,99%; N: 9,35%.

A következő, az 50. példa szerinti vegyületet a 49.

példában leírt módon kapjuk.

50. példa

4-Ciklohexil-l-etil-5,7-dimetil-l,8-naftiridin-2(1H)-on

Kiindulási vegyületek: 6-amino-4-ciklohexil-l-etil-2(1H)-piridon és 2,4-pentándion

Op: 117-118’C (hexán) Elemanalízis a θιθΗ24^2θ számított: C: 76,02%;

talált: C: 76,12%;

összegképlet : 8,51%;

: 8,65%;

alapján:

N: 9,85%;

N: 9,81%.

Az 1-50. vegyületek kémiai szerkezete a következő táblázatokban látható.

Példa száma	Ra	R.	Re	R„
1	H	C 1	H	H
2	H	H	H	H
3	H	-CH,	H	H
4	-CH,	H	H	H
5	H	-OCH,	H	H
6	H	H	C 1	H
7	H	B r	H	H
8	C 1	C 1	H	H
9	H	C 1	H	C 1
10	H	-CF,	H	H
36	H	-OH	H	H

Példa száma	R’	Rs	Rb
1 1	-CH,	H	-CN
1 2	-CH,	H	-NO,
1 3	-CH,	-CH,	H
1 4	— CH,CH,	H	H
1 5	-CHjCH,	H	C 1
1 6	-CHíCHjCH,	H	H
1 7	/CH, -CH< ^CH,	H	H
1 8		H	H
1 9	-z	H	H
2 0	-o	H	H
2 1	- (ΟΗ,).-θ	H	-NO,

Példas száma	R'	Rs	Rb
2 2	-ch’-O	H	H
2 3	-CH,	H	-NH,
3 7	— CHjCH,	H	Br
4 1	-CHí-C = CH	H	H
4 2	— CH,CN	H	H

»···

-91R'

I

Példa száma	R*	Rl	R3	R4	Rb
2 4	-CH,	-CH,	H	-CH,	Cl
2 5	-CH,	-CH,	-CH,	-CH,	H
2 6	-CH,	- CH,CH,	H	-CH,	H
2 7	-CH,	-CHiCH,	H	-CH,	Cl
2 8	-CH,	-CH,CH,	H	-CH,CH,	H
2 9	-CH,CH,	-CH,	H	-CH,	Cl
3 0	-CH,CH,	-CH,	H	-CH,	Br

• · · · ·

Példa száma	R’	Rl	Rb	X
3 1	-CH,CH,	-ch2ch,	B r	0
3 2	-ch2ch2ch,	-CH,	B r	Ö
3 3	-CH2CH,CH,	-CH,CH,	Br	0
3 4			-CH,	C 1	0
3 5	-0		-CH,CH,	C 1	0
3 8	-CH,CH,	— CH,	H	0
3 9	-CH2CH,	-ch2ch,	C 1	0
4 0	-ch2ch2	-ch2ch,	H	0
4 3	-CH,	-ch2ch,	C 1	S
4 4	-CH,CH,	-CH,	H	S

• · · ·

-93R’

I

R⁴ R*

Példa száma	R'	R1	R4	R*	Só
4 5	- CHaCH,	H	H	-O	—
4 6	—CHaCH,	11	H	-Ό	0,45 HC1
4 7	-CHaCH,	H	H	-0	—
4 8	-CHaCH,	H	H	-07	—
4 9	—CHaCH,	— CHaCH,	-CHa	AJ	—
5 0	-CHaCH,	— CHa	-CH,		—

A következő táblázatokban felsorolt vegyületeket a fentebb az 1-50. példában leírt módszerekkel vagy azoknak a szakember által ismert módosított változataival kapjuk.

Példa száma	R2	R4	R5	Ra	Rb	Rc	Olvadás- pont
5 1	H	H	H	H	H	-CH,	135,5 - . (i^)°c
5 2	H	H	H	H	F	H	144 -145 ’C (AcOEt? nx iPr,O)
5 3	H	H	H	Cl	H.	H	136 -137 ’C (AcOEt? n, iPr,O)
5 4	H	H	H	H	Cl	Cl	186 —188 ’C (AcOEt)
5 5	H	H	-CH,	H	-OCH,	H	<?ίψ! ' l hexán )
5 6	-CH2CH3	-CHjCHj	H	H	Cl	11	hexán )
5 7	-CHiCHaCH,	-CH2CH,CH,	H	H	H	H	'1 hexán )
5 8	-(CIO.-CH,	-CH,	H	H	H	H	74 — 76 ’C (hexán )
5 9	CH, -“-Oi,	CH, -“-CH,	H	H	H	H	82 - 83 ’C (hexán )
60	^ch, -ch^ch,	-CH,	H	H	H	H	92 — 93 ’C (hexán )

Példa száma	R'	Rb	Olvadás- pont
6 1	- (CH,), -CH,	H	96,0 - 96,5 ’C (iPr,O)
6 2		H	115,5 -116,0 ’C (iPraO)
6 3		H	161 -163 ’C (iPraO)
6 4	-CH.-θ	H	154 -155 ’C (iPr,O)
6 5	- (ΟΗ,),-θ	H	143,0 -144,5 ’C (iPr,O)
6 6	- (CH,),-0.	H	92,0 - 92,5 ’C (iPr,O)
6 7	- (ΟΗό.-θ	H	82,0 - 83,0 ’C (iPr,O)
6 8	-ch’-Q	H	121,0 -122,0 ’C (iPr,O)

-96R*

I

	rll	^0 xrb
Példa száma	R1	Rb	Olvadás- pont
6 9	-ch2 ch=ch2	H	107 -108 ’C (iPr2O)
7 0	-ch2 —		H	80 - 81 *C (iPr2O-hexán )
7 1	-CH2CH2	-CH,	60 - 62 ’C (iPr2O~hexán )
7 2	- (CH,), N (CH,),	H	95 - 98 ’C (iPr2O)
7 3	-ch2 —		C 1	112,5 -113 ’C (iPr2O-hexán )
7 4	-ch2 ch=ch2	C 1	106 —106,5 *C (iPr20)
7 5	-CH2 C02 CH2 CH,	H	87 - 88 ’C (iPr2O)

Példa száma	R1	Rb	Olvadás- pont
7 6	-CH2CO2H	H	215 ~218 ’C (AcOEt)
7 7	-CH2COCH2	H	161 —164 ’C (AcOEt~iPr2O)
7 8	-CHtCONH,	H	185 —188 ’C (dioxán.-HzO)
7 9	-CH*-P	C 1	137 —139 ’C (AcOEt-iPr20)
8 0	- (CH2)2-Q	C 1	146 —147 ’C (AcOEt-iPr2O)

Ν

• · ·· ·· • · · · · ·

Példa száma	R'	Rs	R‘	Olvadás- pont
8 1	-CH2CH,	H	“Ö	116 ~117 *C (iPr20)
8 2	-ch2ch,	H	-ϋ	137 -139 *C (iPr20)
8 3	-CHjCHs	H		188 -190 ’C (AcOEt)
8 4	-ch2-Q N-27	H	-o	188 —190 ’C (AcOEt-iPr20)
8 5	—CH2CH,	-CH,		158 -160 ’C (iPr20~hexán )
8 6	-CH,	-CH2CH,	-0	137 -139 ’C (iPr20)
8 7	-ch2	-CH2CH2CH,	~0	118 —119 ’C (iPr20)

• · • · · • · · · ·· ♦ · · • · · ·· ·· ··· « ·

-99R'

R⁴ R*

Példa száma	R*	R*	R4	R‘	Olvadás- pont
8 8	-CH,	-CH,	Ό	Ό	173 -175 ’C (AcOEt-iPr,O)
8 9	-CH,	H	-CF,	Ό	186—186,5 ’C (AcOEt-iPr,O)
9 0	-CH,CH,	-CH,	H		105 —107 ’C (iPr,0-hexán )
9 1	-CHzCH,	-CH,	H		112 —113 ’C (iPr,O-hexán )
9 2	-CH,CH,	—CH,CH,	H		85 - 86 ’C (iPr,0-hexán )
9 3	-CH,CH,	-CH,	H	if	127 -128 ’C (iPr,O-hexán )
9 4	-CHiCH,	-CH,CH,	H		74 — 75 ’C (hexán )

-100A fenti példák szerinti vegyületek mellett a következőkben a jelen találmány körébe tartozó további vegyületeket nevezünk meg. Ezeket a vegyületeket a fenti előállítási eljárásokkal, a példákban leírt szintézis utakkal és módszerekkel, és azoknak a szakember számára ismert, külön kísérletek nélkül módosított változataival szintetizálhatjuk.

Vegyü- let száma	R'	R2	R<	R.
A- 1	-CHaCH,	-CHaCHa	-CH,	-CH,
A- 2	-CHaCHa	-CHaCHa	-CH,	-CHaCH,
A- 3	-CHaCH,	-CHaCHa	H	-CH,
A-4	-CHaCHa	-CHaCHa	H	-CHaCH,
A- 5	-CHaCH,	-CHaCH,	H	-OCH,
A- 6	-CH,	H	H	-SH
A- 7	-CHaCH,	-CHaCH,	H	-SCH,
A- 8	-CHaCH,	-CH,	H	I
A~9	CHaCH,	-CHaCHa	H	Br
A —10	- CHaCH,	-CHaCH,	H	I
A — 11	-CHaCHa	-CHaCH,	-CH,	I
A —12	-CH,	H	H	-NHCH,
A —13	-CH,	H	H	-N (CH, ) a
A —14	-CH,	H	H	-NHCOCH,
A-15	-CH,	H	H	-COOH
A-16	-CH,	H	H	-COOCH,
A —17	-CH,	H	H	CONHa
A-18	-CH,	H	H	-CONHCH,
A —19	-CH,	H	H	-COCH,

*· ····

Vegyü- let száma	R‘	Rl	R’	R4
A-20	-CH,	-OH	H	H
A—21	— CH,CH,	-OH	H	H
A-22	-CH,	C 1	H	H
A-23	— CH,CH,	C 1	H	H
A-24	-CH,	-OCH,	H	H
A-25	-CH,	-NH,	H	H
A-26	-CH,	-N (CH, )2	• H	H
A-27	-CH,	-CH,	-NO,	-CH,
A-28	-CH,	-CH,	-NHCOCH,	-CH,
A-29	-CH,	-CH,	-CN	-CH,
A-30	-CH,	-CH,	-COOH	-CH,
A —31	-CH,	-CH,	-COOCH,	-CH,
A-32	-CH,	-CH,	-CHO	-CH,
A-33	-CH,	-CH,	-CONH,	-CH,
A—34	-CH,	-CH,	-CONHCH,	-CH,
A-35	-CH,	-o	H	-CH,
A —36	— CH,CH,	EJ	H	-CH,
A-37	-CH,	H	H	-NO,
A-38	-CH,CH,	H	H	-NO,

Vegyü- let száma	R'	R4
A-39	-CH,	— OH
A-40	-CH,	-SH
A-41	-CH, CH,	C 1
A-42	-CH,	-SH
A-43	-CH, CH,	-SCH,
A —44	-CH,	-NH,
A-45	-CH,	-NHCH,
A-46	-CH,	-N (CH, ) ,
A-47	-CH,	-NHCOCH,
A-48	-CH, CH,	-CN
A—49	-CH,	-COOH
A-50	-CH,	- COOCHj
A-51	-CH, CH,	-CHO
A-52	-CH,	-CONH,
A-53	-CH,	-CONHCH,

-104-

Vegyü- let száma	Rb
A-54	-NHCH,
A-55	-N (CH, ) ,
A-56	-NHCOCH,
A-57	-COOH
A-58	-COOCH,
A —59	-CONH,
A-60	-CONHCH,
A-61	-CON (CH, ) ,
A-62	I
A ~63	-COCH,
A-64	-CH, CH,

• ·

-105R’

Vegyü- let száma	R’	R*	Vegyü- let száma	R'	R‘
B- 1	-CH,	ó	B- 6	-C, H,	-o
B-2	-CH,	ó	B-7	-C, H,	ó
B-3	-CH,	ó	B-8	-CH,	JÓ
B-4	-C, Hs	ó	B- 9	-C, Hí
B-5	-C, H,	ó

• · ·· ······ ···· ·· ·· · · ·

-106-

Vegyü- let száma	R*	R*	R’	R4	R‘
B-10	-C, Hs	-CH,	H	-CH,	ó
B-11	-C, Hs	-C, Hs	H	-C, Hs	-o
B-12	-C, Hs	-CH,	-CH,	-CH,	ó
B-13	-C, Hs	ó	H	-CH,	ó
B —14	-C, H,	-CH,	H	-CH,	o-
B-15	-C, Hí	-C, Hs	H	-CH,	ó
B —16	-C, H7	-C, Hs	H	-C, Hs	ó
B-17	-C, H7	-CH,	-CH,	-CH,	ö

• · · · · • · · · <··«·· · ···· · · ·· · · ·

-107-

Vegyü- let száma	R'	R*	R*	R4	R*
B “18	-C2 Hs	-CH,	H	-CH,	ó
B—19	— C2 Hs	-C2 Hs	H	-CH,	ó
B- 20	— C2 Hs	-CH,	H	-CH,	ó
B-21	-C2 Hs	-C2 Hs	H	-CH,	ó

• ·

Claims (10)

1. (I) általános képletű 1,8-naftiridin-származék, a vegyület sója, hidrátja és szolvátja, a képletben

X jelentése oxigénatom vagy kénatom, r! jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely egy az A csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, kevés szénatomos alkenilcsoport, kevés szénatomos alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(kevés szénatomos alkil (-csoport, arilcsoport, amely egy a B csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, aralkilcsoport, amely egy a B csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, öt- vagy hattagú monociklusos heteroarilcsoport vagy ötvagy hattagú monociklusos heteroaril-(kevés szénatomos alkil(-csoport, r2, r3 és R^ azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-csoport, trihalogén-metil-csoport, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport, karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, arilcsoport vagy cikloalkilcsoport,

R^ jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsocsoport, • · • ·

-109fi

R° jelentése arilcsoport, amely egy a C csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, öt- vagy hattagú monociklusos heteroarilcsoport, amely egy a C csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, cikloalkilcsoport vagy adamantilcsoport,

A csoport:

halogénatom, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, nitrocsoport, aminocsoport, monovagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport, karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport vagy mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport ,

B csoport:

kevés szénatomos alkilcsoport vagy egy A csoportban leírt csoport,

C csoport:

halogénatom, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-csoport, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport, karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport vagy (kevés szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport vagy kevés szénatomos alkilcsoport, amely ezekkel a csoportokkal helyettesített lehet, (azzal a megkötéssel, hogy amikor R^, R^ és jelentése • · * · · · · · • · ·· «····· ···· ·· ·· ·

-110egyaránt metilcsoport és R^ és R® jelentése egyaránt hidrogénatom, Ηθ jelentése olyan arilcsoport, amely egy a C csoportban leírt csoporttal helyettesített, öt- vagy hattagú monociklusos heteroarilcsoport, amely egy a C csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, cikloalkilcsoport vagy adamantilcsoport).

2. Az 1. igénypont szerinti 1,8-naftiridin-származék vagy sója, amelyben r! jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely egy az A csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, kevés szénatomos alkenilcsoport, kevés szénatomos alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, fenilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, piridilcsoport vagy piridil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, és r2, r3 és azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-csoport, trihalogén-metil-csoport, fenilcsoport vagy cikloalkilcsoport, és

R® jelentése fenilcsoport, amely egy a C csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, tienilcsoport, tiazolilcsoport, cikloalkilcsoport vagy adamantilcsoport, és a C csoport jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-csoport,

-111nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport, karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport vagy (kevés szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, vagy kevés szénatomos alkilcsoport, amely halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített lehet.

3. A 2. igénypont szerinti 1,8-naftiridin-származék vagy sója, amelyben r! jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely egy a cianocsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport, karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport közül választott csoporttal helyettesített lehet, kevés szénatomos alkenilcsoport, kevés szénatomos alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, fenilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, piridilcsoport vagy piridil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, és

R jelentése fenilcsoport, amely egy a halogenatom, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport vagy trifluor-metil-csoport közül választott csoporttal helyettesített lehet, tienilcsoport, tiazolilcsoport, cikloalkilcsoport vagy adamantilcsoport, és ·· ···« · — 112 — , r3 és R^ azonos vagy különböző lehet, és mindegyik jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy fenilcsoport.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti 1,8-naftiridin-származék vagy sója, amelyben R⁶ jelentése fenilcsoport, amely halogénatommal, hidroxilcsoporttal, kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal vagy aminocsoporttal helyettesített lehet.

5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti 1,8-naftiridin-származék vagy sója, amelyben R® jelentése cikloalkilcsoport vagy adamantilcsoport.

6. 4-(3-Klór-fenil)-7-etil-l,5-dimetil-l,8-naftiridin2(lH)-on vagy sója, 4-(3-bróm-fenil)-l-etil-5,7-dimetil-1,8-naftiridin-2(IH)-on vagy sója, 4-(3-bróm-fenil)-1,7-dietil-5-metil-1,8-naftiridin-2(IH)-on vagy sója, 1,7-dietil-5-metil-4-fenil-1,8-naftiridin-2(IH)-on vagy sója vagy

4-ciklohexil-l-etil-l,8-naftiridin-2(IH)-on vagy sója.

7. Gyógyászati készítmény, amely (I) általános képletű 1,8-naftiridin-származékot, annak sóját, hidrátját vagy szolvátját tartalmazza, a képletben

X jelentése oxigénatom vagy kénatom, r! jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, amely egy az A ·· ··«· ·

-113csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, kevés szénatomos alkenilcsoport, kevés szénatomos alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(kevés szénatomos alkil (-csoport, arilcsoport, amely egy a B csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, aralkilcsoport, amely egy a B csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, öt- vagy hattagú monociklusos beteroarilcsoport vagy ötvagy hattagú monociklusos heteroaril-(kevés szénatomos alkil)-csoport, , R^ és R⁴ azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkil(-karbonil-csoport, trihalogén-metil-csoport, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport, karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, arilcsoport vagy cikloalkilcsoport, r5 jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsocsoport,

R⁶ jelentése arilcsoport, amely egy a C csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, öt- vagy hattagú monociklusos heteroarilcsoport, amely egy a C csoportban leírt csoporttal helyettesített lehet, cikloalkilcsoport vagy adamantilcsoport,

-114A csoport:

halogénatom, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, cianocsoport, nitrocsoport, aminocsoport, monovagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport, karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport vagy mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport ,

B csoport:

kevés szénatomos alkilcsoport vagy egy A csoportban leírt csoport,

C csoport:

halogénatom, hidroxilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-csoport, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport, karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, mono- vagy di(kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport vagy (kevés szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport vagy kevés szénatomos alkilcsoport, amely ezekkel a csoportokkal helyettesített lehet.

8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely egy IV típusú foszfodiészteráz gátló.

9. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely egy IV típusú foszfodiészteráz gátló, azaz légzési be-

-115tegségek, így hörgő asztma, ezen belül atopiás asztma, krónikus hörghurut, tüdőgyulladás és felnőttkori nehéz légzés szindróma (ARDS) megelőzésére vagy terápiájára alkalmas szer.

10. A 8. igénypont szerinti készítmény, amely egy IV típusú foszfodiészteráz gátló, azaz légzési betegségek, így atopiás bőrgyulladás, kötőhártyagyulladás, csalánkiütés,

AIDS, keloidképződés, nátha, szivárványhártya-sugártest gyulladás, Ínygyulladás, periodontium-gyulladás, gennyes fogínygyulladás, gyomorhurut, fekélyes vastagbélgyulladás,

Crohn-féle betegség, gyomor-bél-fekély, esophagitis, izomgyulladás, agyvelőgyuilladás (myasthenia gravis, sclerosis multiplex és neuritis), májgyulladás, hegesedés, vesegyulladás, ezen belül proliferációs vesegyulladás, hashártyagyulladás, mellhártyagyulladás, bőrkeményedés és égési sérülés megelőzésére vagy terápiájára alkalmas szer.