CZ20031125A3 - Nové sloučeniny - Google Patents

Nové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20031125A3
CZ20031125A3 CZ20031125A CZ20031125A CZ20031125A3 CZ 20031125 A3 CZ20031125 A3 CZ 20031125A3 CZ 20031125 A CZ20031125 A CZ 20031125A CZ 20031125 A CZ20031125 A CZ 20031125A CZ 20031125 A3 CZ20031125 A3 CZ 20031125A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
pyrido
pyrimidin
fluoro
group
Prior art date
Application number
CZ20031125A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerry L. Adams
Jeffrey C. Boehm
Ralph Hall
Qi Jin
Jiri Kasparec
Domingos J. Silva
John J. Taggart
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ20031125A3 publication Critical patent/CZ20031125A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

i • · • · • · · · • · ···é • · · · · · · • · · · · ···· ·· ·· hooj -ηητ
Nové sloučeniny Oblast techniky Předmětem tohoto vynálezu je nová skupina derivátů 2,4,8-trisubstituovaného-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, způsob jejich přípravy, použití těchto sloučenin při léčení nemocí zprostředkovaných kinasou CSBP/p38 a farmaceutické kompozice pro použití při uvedeném léčení.
Dosavadní stav techniky
Intracelulární transdukce signálu je prostředek, kterým buňky odpovídají na extracelulární stimuly. Bez ohledu na povahu receptoru na povrchu buňky (jako je například proteinová tyrosinová kinasa nebo vázaný 7-transmembránový protein G), tvoří proteinové kinasy a fosfatasy spolu s fosfolipasami základní mechanismus, kterým je daný signál dále přenášen uvnitř buňky (viz. publikace Marshall, J. C., Cell, 1995, 80, 179-278). Proteinové kinasy je možné rozdělit do pěti tříd, z nichž nejvýznamnějšími dvěma třídami jsou tyrosinové kinasy a serin/threoninové kinasy, přičemž toto dělení je prováděno podle toho, jestli daný enzym fosforyluje substrát(y) na specifických zbytcích tyrosinu nebo serinu/threoninu (viz. publikace Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kínase Classífication), str. 3, editoři Hunter, T.; Sefton, B. M.; vol. 200, Academie Press; San Diego, 1991). Většiny biologických odezev se zúčastňuje několik intracelulárních kinas, přičemž jedna kinasa se může zúčastnit f
·· 2 přenosu jednoho nebo více signálů. Tyto kinasy jsou často cytosolické a mohou se přemisťovat do jádra nebo ribosomů, kde mohou ovlivňovat transkripci, respektive translaci. V současné době je úloha kinas při kontrole transkripce objasněna mnohem více než jejich účinek na translaci, což je ilustrováno studiemi transdukce signálu vyvolané růstovým faktorem, které se zúčastňuje MAP/ERK kinasa (viz. publikace Marshall, C. J., Cell, 1995, 80, 179; Herskowitz, I., Cell, 1995, 80, 187; Hunter, T., Cell, 1995, 80, 225; Seger, R., a Krebs, E. G., FASEBJ., 1995, 726-735). Ačkoli mnoho signálních kaskád tvoří část buněčné homeostáze, četné cytokiny (jako například IL-1 a TNF) a některé další mediátory zánětu (jako například COX-2 a iNOS) jsou produkovány pouze jako odezva na stresové signály, jako je přítomnost bakteriálního lipopolysacharidu (LPS). První údaje naznačující, že transdukce signálu vedoucí k LPS-indukované biosyntéze cytokinu se zúčastňují proteinové kinasy pocházejí ze studií popsaných v publikaci Weinstein a spolupracovníci, J. Immunol., 1993, 151, 3829, avšak v rámci těchto studií nebyly identifikovány konkrétní proteinové kinasy, jež se zúčastňují uvedené transdukce signálu.- Při jiné, podobně zaměřené práci identifikoval Han (viz. publikace Han a spolupracovníci, Science, 1994, 265, 808) myší p38 jakožto kinasu, u které dochází v odezvě na LPS k fosforylaci tyrosinu. Konečný důkaz o tom, že se kinasa p38 účastní transdukce LPS-stimulovaného signálu vedoucí k iniciaci prozánětlivé biosyntézy cytokinu, byl podán nezávislým objevem kinasy p38 Leem (viz. publikace Lee a spolupracovníci, Na ture, 1994, 372, 739) jakožto molekulárního cíle pro novou třídu protizánětlivých činidel. Objevem p38 (která byla Leem 3 • · · · · · · · ♦ · ···· ·· · · • ·♦ · · · · • « · » » · ♦ · · ··♦· označena jako CSBP 1 a 2) byl objasněn mechanismus účinku třídy protizánětlivých sloučenin, jejichž prototypovým příkladem je sloučenina označovaná jako SK&F 86002. Sloučeniny tohoto typu inhibovaly syntézu IL-1 a TNF v lidských monocytech při nízkých mikromolárních (μΜ) koncentracích (viz. publikace Lee a spolupracovníci, Int. J. Immunopharmac., 1988, 10, 835) a vykazovaly aktivitu u zvířecích modelů, které jsou odolné vůči působení inhibitorů cyklooxygenasy (viz. publikace Lee a spolupracovníci, Annals N. Y. Acad. Sci., 1993, 696, 149) . V současné době je dostatečně potvrzeno, že CSBP/p38 je jednou z několika kinas, které se zúčastňují transdukce signálu, který je odezvou na stres, přičemž tato transdukce signálu probíhá paralelně a většinou nezávisle na analogické kaskádě mitogenem aktivované proteinové kinasy (MAP). Stresové signály, včetně LPS, prozánětlivých cytokinů, oxidantů, ultrafialového (UV) záření a osmotického stresu, aktivují kinasy nacházející se v dané kaskádě před („upstream") CSBP/p38, které fosforylují CSBP/p38 na threoninu 180 a tyrosinu 182, což vede k aktivaci CSBP/p38. ΜΑΡΚΆΡ kinasa-2 a MAPKAP kinasa-3 byly identifikovány jakožto substráty nacházející se v dané kaskádě za („downstream") CSBP/p38, které fosforylují protein tepelného šoku HSP 27 (viz. obrázek 1). Skupina dalších „downstream" substrátů, o kterých je známo, že k jejich fosforylaci dochází působením p38, zahrnuje kinasy (MNK 1/2, MSK 1/2 a PRAK) a transkripční faktory (CHOP, MEF2, ATF2 a CREB). Ačkoli dosud zůstává mnoho signálních kaskád potřebných pro biosyntézu cytokinů neznámých, zdá se jasné, že těchto kaskád se zúčastňuje mnoho z výše uvedených substrátů p38 (viz. publikace Cohen, P.,
Trends Cell Biol., 1997, 353-361 a publikace Lee, J. C. a spolupracovníci, Pharmacol. Ther., 1999, 82, 389-397).
Avšak je známo, že kromě inhibice IL-1 a TNF inhibitory kinasy CSBP/p38 (SK&F 86002 a SB 203580) rovněž snižuji syntézu širokého spektra prozánětlivých proteinů, včetně IL-6, IL-8, GM-CSF a COX-2. Bylo rovněž prokázáno, že inhibitory kinasy CSBP/p38 rovněž potlačují TNF-indukovanou expresi VCAM-1 na povrchu endotelových buněk, TNF-indukovanou fosforylaci a aktivaci cytosolické PLA2 a IL-1 stimulovanou syntézu kolagenasy a stromelysinu. Tyto a další údaje demonstrují, že CSBP/p38 se zúčastňuje nejen syntézy cytokinu, ale rovněž cytokinové signalizace (viz. souhrnný článek věnovaný kinase CSBP/p38 v publikaci Cohen, P., Trends Cell. Biol., 1997, 353-361).
Interleukin-1 (IL-1) a faktor tumorové nekrosy (TNF) jsou biologické sloučeniny produkované různými buňkami, jako jsou monocyty nebo makrofágy. Bylo prokázáno, že IL-1 zprostředkovává různé biologické účinky, o kterých se předpokládá, že hrajou důležitou roli při imunoregulaci a dalších fyziologických stavech, jako je zánět (viz. publikace Dinarello a spolupracovníci, Rev. Infect. Disease, 1984, 6, 61. Do skupiny mnoha známých biologických účinků IL-1 náleží aktivace pomocných buněk T, vyvolání teploty, stimulace produkce prostaglandinu nebo kolagenasy, chemotaxe neutrofilu, indukce akutních fázových proteinů a snižování koncentrace železa v plasmě.
Existuje mnoho chorobných stavů, na jejichž zhoršení a/nebo vyvolání se podílí nadměrná nebo neregulovaná produkce 5
IL-1. Skupina těchto chorobných stavů zahrnuje revmatickou artritidu, osteoartritidu, endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku, další akutní nebo chronické zánětlivé chorobné stavy, jako je zánětlivá reakce vyvolaná endotoxinem nebo zánětlivé střevní onemocnění; tuberkulózu, aterosklerózu, svalovou degeneraci, kachexii, psoriatickou artritidu,
Reiterův syndrom, revmatickou artritidu, dnu, traumatickou artritidu, zarděnkovou artritidu a akutní synovitidu. Dále byla prokázána souvislost mezi aktivitou IL-1 a diabetem a pankreatickými β-buňkami (viz. souborný článek zabývající se biologickými účinky spojenými s IL-1 v publikaci Dinarello, J. Clinical Immunology, 1985, 5, 287-297.
Nadměrná nebo neregulovaná produkce TNF se podílí na zprostředkování nebo zhoršení mnoha nemocí, jejichž skupina zahrnuje revmatickou artritidu, revmatickou spondylitidu, osteoartritidu, dnu a další druhy artritid; sepsi, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, respirační syndrom úzkosti u dospělých, cerebrální malárii, chronickou zánětlivou pulmonární chorobu, silikózu, pulmonární sarkoidózu, vstřebávání kostní tkáně, reperfúzní poranění, reakce transplantátu proti hostiteli, odmítnutí transplantátu, teplotu a myalgii způsobenou infekcí, jako je chřipka, kachexii jakožto sekundární projev infekce nebo zhoubného bujení, kachexii jakožto sekundární projev syndromu získaného selhání imunity (AIDS), AIDS, ARC (komplex související s AIDS), tvorbu keloidu, tvorbu zjizvené tkáně, Crohnovu chorobu, vředovou kolitidu nebo pyrézu.
Interleukin-8 (IL-8) je chemotaktický faktor produkovaný různými typy buněk, jejichž skupina zahrnuje mononukleární 6 • · · · · · • · · · ·· ··· · buňky, fibroblasty, endoteliální buňky a keratinocyty.
Produkce IL-8 z endoteliálních buněk je vyvolána IL-1, TNF nebo lipopolysacharidem (LPS). IL-8 stimuluje in vitro mnoho různých funkcí. Bylo prokázáno, že se chová jako chemoatraktant vzhledem k neutrofilům, T-lymfocytům a bazofilům. Kromě toho interleukin-8 vyvolává uvolňování histaminu z bazofilů, a to jak u normálních, tak u atopických jedinců, a rovněž vyvolává uvolňování lysozomálního enzymu a respirační záchvat způsobený neutrofily. Bylo rovněž prokázáno, že IL-8 zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofilech bez opětovné syntézy proteinu. Tento jev může přispívat ke zvýšené přilnavosti uvedených neutrofilů k vaskulárním endotelovým buňkám. Charakteristickým znakem mnoha známých chorob je masivní infiltrace neutrofilu. Z hlediska pozitivního ovlivnění chorobných stavů spojených se zvýšenou produkcí IL-8 (která je zodpovědná za chemotaxi neutrofilu do místa zánětu) by bylo výhodné použití sloučenin potlačujících produkci IL-8. IL-1 a TNF ovlivňují široké spektrum buněk a tkání a tyto cytokiny jakožto i další cytokiny odvozené od leukocytů jsou důležitými a kritickými zánětlivými mediátory mnoha různých chorobných stavů. Inhibice těchto cytokinů by byla výhodná z hlediska odstranění, snížení a tlumení mnoha z uvedených chorobných stavů.
Kromě účasti signalizace CSBP/p38 při produkci IL-1, TNF, IL-8, IL-6, GM-CSF, COX-2, kolagenasy a stromelysinu, je transdukce signálu zprostředkovaná CSBP/p38 potřebná rovněž pro zajištění účinků některých z těchto a mnoha jiných (VEGF, PDGF, NGF) prozánětlivých proteinů (viz. publikace Ono, K. a 7 #» ···· •t ····
Han, J.ř Cellular Signalling, 2000, 12, 1-13). Účast CSBP/p38 v různých transdukčních kaskádách stresem vyvolaného signálu zajišťuje dalši předpoklady pro využiti CSBP/p38 při léčeni nemoci způsobených nadměrnou a destruktivní aktivací imunitního systému. Toto očekávání je podporováno silnými a různými účinky popsanými pro inhibitory kinasy CSBP/p38 (viz. publikace Badger a spolupracovníci, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 1453.1461; Griswold a spolupracovníci, Pharmacol. Comm., 1996, 7, 323-329; Jackson a spolupracovníci, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284, 687-692; Underwood a spolupracovníci, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000, 293, 281-288; Badger a spolupracovníci, Arthritis Rheum., 2000, 43, 175-183. V dané oblasti techniky přetrvává poptávka po léčbě sloučeninami, které by bylo možné označit za protizánětlivá léčiva potlačující účinek cytokinu, tj. po léčbě sloučeninami, které jsou schopné inhibovat kinasu CSBP/p38.
Pyrido[2,3-d]pyrimidin obsahující farmakofory mající různé farmaceutické, insekticidní a herbicidní účinky jsou popsány v různých dokumentech, které jsou stavem techniky, jako jsou zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 98/33798; WO 98/23613; WO 95/19774, které nyní odpovídá patent Spojených států amerických číslo US 6,265,410; WO 00/23444; WO 01/19828 (která byla zveřejněna až po dni podání této přihlášky); patenty Spojených států amerických číslo US 5,532,370 a S 5,597,776; japonská patentová přihláška JP 2000-38350; a zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 00/43374; WO 98/08846 a WO 01/55147 (která byla rovněž zveřejněna až po dni podání této přihlášky). 8 ··«· ♦ ···· t« *« • · « ·
• · · ♦ ♦ • · • · ·
Podstata vynálezu Předmětem tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce (I) a (Ia) a obecného vzorce (II) a (Ha) , farmaceutické kompozice zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) a (Ia) a obecného vzorce (II) a (Ha) a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič. Předmětný vynález se týká způsobu léčení nemoci zprostředkované kinasou CSBP/RK/p38 u savce potřebujícího takovouto léčbu, přičemž tento způsob zahrnuje podáváni účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) a (Ia) a obecného vzorce (II) a (Ha) uvedenému savci.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob inhibice cytokinů a léčení cytokinem zprostředkované nemoci u savce, který potřebuje takovouto léčbu, přičemž tento způsob zahrnuje podáváni účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) a (Ia) a obecného vzorce (II) a (Ha) uvedenému savci.
Konkrétněji se tento vynález týká způsobu inhibice produkce IL-1 u savce, u kterého je třeba tuto inhibici provádět, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) a (Ia) a obecného vzorce (II) a (Ha) uvedenému savci.
Konkrétněji se tento vynález týká způsobu inhibice produkce IL-β u savce, u kterého je třeba tuto inhibici provádět, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) a (Ia) a obecného vzorce (II) a (Ha) uvedenému savci. 9 9 • · ·« ·« • · · ♦ • ·* • · t • t · ···· ·· Μ ··*· • ♦ • · •f ·♦··
Konkrétněji se tento vynález týká způsobu inhibice produkce IL-8 u savce, u kterého je třeba tuto inhibici provádět, přičemž tento způsob zahrnuje podáváni účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) a (Ia) a obecného vzorce (II) a (Ha) uvedenému savci.
Konkrétněji se tento vynález týká způsobu inhibice produkce TNF u savce, u kterého je třeba tuto inhibici provádět, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) a (Ia) a obecného vzorce (II) a (Ha) uvedenému savci. V souladu s výše uvedeným je předmětem tohoto vynálezu sloučenina obecného vzorce (I) a (Ia)
kde
Ri je případně substituovaný arylový kruh nebo případně substituovaný heteroarylový kruh; R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, 10 ·« ·« • · · « • ·· • · · • · · ♦ ·*· ·· • · • · · • t · ·· · •f ··<· M ·· arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroaryl-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované, nebo skupina R2 představuje skupinu Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) nebo skupinu C(Ai) (A2) (A3) ; Αχ je případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; A2 je případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; A3 je atom vodíku nebo případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; R3 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkýlovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, 11 • 4 ♦ 4 • 4 4 4 • 4« • · • 4 · 4 44·· • 4 •t *«·· * « · ♦ · 4 Ψ9 4444 t » · 4 · · • · * · • · · * ·« 44 přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované; R4 a r14 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu a případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo R4 a Ri4 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří případně substituovaný 4- až 7členný heterocyklický kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a skupinu NR9; R6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované; R9 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu C(Z)R6, případně substituovanou alkylovou skupinu 12 ·· * * » ·* • Φ » • • «> «··· •W 4·Ί· » * • · • · * · ♦· ♦ • · ♦ ···♦ • · • · * * *♦ obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu a případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;
Rio a R20 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; X je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu R2, skupinu 0R2, skupinu S(0)mR2; skupinu (CH2) nN (Rxo) S (O) mR2, skupinu (CH2) nN (Rio) C (O) R2í skupinu (CH2) nNR4R.i4 a skupinu (CH2) nN (R2) 2 ;
Xi představuje skupinu N(Ri0), atom kyslíku, skupinu S(0)m nebo skupinu CRi0R2o; n je 0 nebo celé číslo od 1 do 10; m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2; q je 0 nebo celé číslo od 1 do 10; Z je atom kyslíku nebo atom síry; nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny. 13 • · · · • · · · • · · · • · ·
Dalším aspektem předmětného vynálezu je sloučenina obecného vzorce (II) a (Ha)
(II) nebo
(Ha)
Ri představuje skupinu YRa; R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkýlové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroaryl-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované, nebo skupina R2 představuje skupinu Xi (CR10R20) qC (Αχ) (A2) (A3) nebo skupinu C(Ai) (Aa) (A3) ;
Ai je případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; 14 • · · · • · · · · · • · · · · · ···· · « · t · · ······ ···· ······ ·a · ·» m A2 je případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; A3 je atom vodíku nebo případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; R3 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované; R4 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu a případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo R4 a Ri4 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří případně substituovaný 4- až 7členný 15 • · • · · · • · · · · · • · · · ·· · ·· · ··· ··· ··· • · ··· · · ·· · · ··· ··· · · · · ······ ·· · ·· Μ heterocyklický kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a skupinu NR9; R6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované;
Rg je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu C(Z)RS, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu a případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;
Rio a R2o jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; Y je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu C (Rb) (Ra) / skupinu C(O), skupinu N(Ra)> skupinu N(Ra)C(Rc) (Ra) , atom kyslíku, skupinu OC (Rc) (Ra) , skupinu S(0)m a skupinu 5 (O) mC (Rc) (Rd) ; 16
Ra představuje arylový nebo heteroarylový kruh, přičemž tento kruh může být případně substituovaný;
Rb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, skupinu NRC, hydroxylovou skupinu, thioskupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, S (O)ra-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 nebo 2 atomy uhlíku;
Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku;
Rd je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy vodíku; X je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu R2, skupinu 0R2, skupinu S(0)mR2, skupinu (CH2) nN (Rj.o) S (O) mR2/ skupinu (CH2) nN (Rio) C (0) R2, skupinu (CH2)nNR4Ri4 a skupinu (CH2)nN(R2)2;
Xi představuje skupinu N(Ri0), atom kyslíku, skupinu S(0)m nebo skupinu CR10R20; n je 0 nebo celé číslo od 1 do 10; m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2; q je 0 nebo celé číslo od 1 do 10;
Z je atom kyslíku nebo atom síry; 17 • · • · · · • · ···« ·« ·· ······ · · ♦ « • ·· · · · ··· ······· · · · · • · · ··· ···· ···· ·· ·· · ·· ·· nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny. Předmětem tohoto vynálezu tedy jsou nové sloučeniny obecného vzorce (I) a (Ia) a nové sloučeniny obecného vzorce (II) a (Ha) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Jak je patrné, rozdíl mezi sloučeninami obecného vzorce (I) a (Ia), jakož i rozdíl mezi sloučeninami obecného vzorce (II) a (Ha) je v nenasycenosti pyrido-7-onového kruhu. Význam jednotlivých skupin Riř R2; X a R3 v příslušné dvojici obecných vzorců, například v obecném vzorci (I) a (Ia), je stejný.
Pokud není uvedeno jinak, platí v tomto popisu pravidlo, že všechny údaje týkající se sloučeniny obecného vzorce (I) jsou rovněž aplikovatelné na sloučeniny obecného vzorce (Ia) a všechny údaje týkající se sloučeniny obecného vzorce (II) jsou rovněž aplikovatelné na sloučeniny obecného vzorce (Ha). V případě sloučenin obecného vzorce (I) a (Ia) je skupina Ri vhodně vybraná ze skupiny zahrnující arylový kruh a heteroarylový kruh, přičemž tyto kruhy mohou být případně substituované. Uvedené arylové nebo heteroarylové kruhy, které představuje skupina Ri, mohou být substituované jedním nebo více substituenty, výhodně 1 až 4 substituenty, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu (CR10R2o) vNR4Ri4, skupinu (CR10R20) vC (Z) NR4R14, skupinu (CR10R20) VC (Z) OR8, skupinu (CR10R20) vCORa-, skupinu (CR10R20) VC (O)H, skupinu SR5, skupinu S(0)R5, skupinu S(0)2R5, skupinu (CRi0R20) vORe/ skupinu ZC(Z)Rn, skupinu NRi0C(Z)Ru a skupinu NRi0S(O)2R7. 18 • · • + ··· · •t ···· • # t · · · · ·· · • ·♦ ··· ··· ·····»« · · é · ······ ···· «····· ·· · ·· ··
Ve výhodném provedení představuje skupina Ri arylovou skupinu, výhodněji pak fenylový kruh, který může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku. Ještě výhodněji je uvedený fenylový kruh substituovaný v poloze 2, 4 nebo 6, nebo disubstituovaný v polohách 2 a 4, jako je tomu ve 2-fluor-fenylové skupině, 4-fluorfenylové skupině, 2,4-difluorfenylové skupině nebo 2-methyl-4-fluorfenylové skupině; nebo trisubstituovaný v polohách 2, 4 a 6, jako je tomu ve 2,4,6-trifluorfenylové skupině.
Pokud skupina Rx představuje heteroarylový kruh není tento kruh výhodně vázán k farmakoforu podle tohoto vynálezu přes jeden z heteroatomů, jako je atom dusíku, čímž by vznikal nabitý kruh. Tak například pyridylový kruh bude k uvedenému farmakoforu vázaný přes atom uhlíku za vzniku 2-, 3- nebo 4-pyridylové skupiny, která může být případně substituovaná.
Index v je vhodně roven 0 nebo má hodnotu celého čísla 1 nebo 2.
Skupina Z představuje vhodně atom kyslíku nebo atom síry.
Skupina Ra< je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, 19 • « • · · »·· · · # # «····· ·· · ·· cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklylovou skupinu, heterocyklyl-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu (CR10R20) vOR7, skupinu (CR10R2o) vS (O) mR7, skupinu (CR10R20) vNHS (O) 2R7 a skupinu (CRi0R2o) vNR4Ri4; přičemž uvedená arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, a heteroarylalkylová skupina může být případně substituovaná.
Skupina Ri v obecných vzorcích (II) a (Ha) vhodně představuje skupinu Y-Ra.
Skupina Y je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující skupinu C(Rb) (Rd) , skupinu C(0), skupinu N (Ra) , skupinu N(Ra)C(Rc) (Ra) / atom kyslíku, skupinu OC (Rc) (Ra) , skupinu S(0)m a skupinu S(0)raC(Rc) (Ra)
Skupina Rb je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, skupinu NR0, hydroxylovou skupinu, thioskupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, S (O)m-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 nebo 2 atomy uhlíku.
Skupina Rc vhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku.
Skupina Rd vhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy vodíku. 20 • · * · · · • · ·*· · • 9 • · · · · * · * · · · • · · · · · ·· * ·Ι Μ
Index m je vhodně roven 0 nebo celému číslu 1 nebo 2.
Skupina Ra vhodně představuje případně substituovaný arylový kruh nebo případně substituovaný heteroarylový kruh, přičemž uvedené případné substituenty jsou stejné jako v případě arylového nebo heteroarylového kruhu, který může představovat skupina Rx v obecných vzorcích (I) a (Ia), jak bylo uvedeno výše.
Jak je zřejmé, rozdíl mezi sloučeninami obecného vzorce (I) a sloučeninami obecného vzorce (II) je v povaze skupiny Ri- Pokud není uvedeno jinak, jsou významy zbývajících skupin stejné a aplikovatelné na všechny čtyři shora uvedené obecné vzorce.
Skupiny R4 a Ri4 jsou vhodně nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, případně substituovanou cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu a případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo R4 a RX4 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří případně substituovaný 4- až 7členný heterocyklický kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a skupinu NR9. 21 21 ·« · · · · ·· ···· ·· ♦♦
♦ · t · · ♦ · · « I • ·· · · · · « · ······· ··· · ·····» · ♦ · · ···· ·· ·· » ·« ·»
Uvedená alkylová skupina obsahuj ící od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylová části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylová části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylová skupina a arylalkylová skupina obsahující v alkylová části od 1 do 4 atomů uhlíku může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně 1 až 4 substituenty, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; hydroxylovou skupinu; hydroxylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina; halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; 5 (O) m-alkylovou skupinu, jako je methylthioskupina, methylsulfinylová skupina nebo methylsulfonylová skupina; aldehydy (-C(O)) nebo ketony, jako je -C(0)R6, jako je C(O)-alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku nebo C(0)arylová skupina; amidy, jako je skupina C(0)NR4-Ri4. nebo NR4-C(O)-alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku nebo NR4-C (0)-arylová skupina; skupinu NR4-Ri4., kde skupiny R4< a Ri4- jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo kde skupiny R4< a Ri4- mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázané, cyklizovat za vzniku 5- až 7členného kruhu, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku; kyanoskupinu; nitroskupinu; alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 22 ♦ • * ·« * · • · • ·
III • · ·· ··«· * · · « ♦ t 9 · · · • · · I ·· 99 7 atomů uhlíku a cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, terč. butylová skupina atd. nebo cyklopropylmethylová skupina; halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je skupina -CF2CF2H, skupina -CH2CF3 nebo skupina -CF3; případně substituovanou arylovou skupinu, jako je fenylová skupina, a případně substituovanou arylalkylovou skupinu, jako je benzylová skupina nebo fenethylová skupina, přičemž tyto skupiny obsahující arylové části mohou být rovněž substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu; hydroxylovou skupinu; hydroxylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu; alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; S (0)m-alkylovou skupinu; aminoskupinu, mono- a disubstituovaná alkylaminoskupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je tomu ve skupině NR4<Ri4-; alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a skupinu CF3.
Pokud skupiny R4 a Ri4 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázané, cyklizují za vzniku kruhu, je tímto kruhem vhodně například pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin a thiomorfolin (včetně jeho analogu s oxidovaným atomem síry), bez omezení na tyto příklady. Uvedený kruh může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty, výhodně 1 až 4 substituenty, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; hydroxylovou skupinu; hydroxylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; alkoxylovou skupinu 23 23 ·« #·*· »· ···· ·· ♦ « • * * · · · · #· « • ·· ··· ···
• · · · · · · · · · · ······ · I * I ···· Μ *· · «· ·« obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina; halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; S (O)m-alkylovou skupinu, jako je methylthioskupina, methylsulfinylová skupina nebo methylsulfonylová skupina; ketoskupinu na uvedeném cyklizovaném kruhu (-C(O)) nebo ketoskupinu nebo aldehydovou skupinu mimo uvedený kruh (-C(0)R6), jako je C(0)-alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku nebo C(0)arylová skupina; skupinu NR.4-R.i4·, kde skupiny R4- a R14- jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku a cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, terč. butylová skupina atd. nebo cyklopropylmethylová skupina; halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je skupina -CF2CF2H, skupina -CH2CF3 nebo skupina -CF3; případně substituovanou arylovou skupinu, jako je fenylová skupina, a případně substituovanou arylalkylovou skupinu, jako je benzylová skupina nebo fenethylová skupina, přičemž tyto skupiny obsahující arylové části mohou být rovněž substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu; hydroxylovou skupinu; hydroxylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu; alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; S (O)m-alkylovou skupinu; aminoskupinu, mono- a disubstituovanou a1kýlaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů 24 24 *· t (·· · • f ·« ·· ··»· • · · · · · · · » · • · · · · # ··· ······· ··· · ······ ····
······ ·· · «· «I uhlíku, jako je tomu ve skupině NR4.R14.; alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a skupinu CF3.
Skupina R5 je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku a skupinu NR4Ri4 s výjimkou případů, kdy by skupina SR5 představovala skupinu SNR4Ri5, skupina S(O)2R5 by představovala skupinu S02H a skupina S(0)R5 by představovala skupinu SOH.
Skupina R6 je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkýlovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroaryl-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované.
Skupina R7 je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná. 25 ·* MM • 9 99·· * · * I 9 9 · » · «
• ** * ♦ * * · · ·#····· 9 9 9 I • · * 9 9 · · · · · 9999 99 99 % 9· 9·
Skupina R8 je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklylovou skupinu, heterocyklyl-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu (CR10R2o) tOR7, skupinu (CR10R20) tS (0)mR7, skupinu (CR10R20) tNHS (0) 2R7 a skupinu (CRi0R20) tNR4R14; přičemž uvedená cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklická a heterocyklyl-alkylová skupina může být případně substituovaná.
Index t vhodně představuje celé číslo od 1 do 3.
Skupina R9 je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu C(Z)R6, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu a případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku.
Skupiny Rx0 a R20 jsou vhodně nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku. 26 26 +* «·»« 99 99 • * · · f » 9 » · · «99 99» 99« • · · 9 9 99 99 · 9 * · # 99» »9*9 «999 99 «9 9 99 99
Skupina Rn je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, cykloalkýlovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklylovou skupinu, heterocyklyl-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu (CR10R20) tOR7, skupinu (CR10R20) tS (0) mR7, skupinu (CR10R20) tNHS (O) 2R7 a skupinu (CR10R20) tNR4Ri4; přičemž uvedená arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklická a heterocyklyl-alkylová skupina může být případně substituovaná.
Index m je vhodně roven 0 nebo má hodnotu 1 nebo 2.
Skupina R3 je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkýlovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku a heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být 27 ** ···· ♦* ♦··· ·* *» • # • ♦ • * • » v ' ' é • • f • · • • ft « • i · • · • ě # ♦ · ··*· #+ ·· • *· • f případně substituované jedním nebo více substituenty, výhodně 1 až 4 substituenty, vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 7 atomů uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkenylové části od 5 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu (CRi0R2o)nOR6, skupinu (CR10R20) nSH, skupinu (CR10R20) nS (O) mR7, skupinu (CR10R20) nNHS (O) 2R7, skupinu (CR10R2o) nNR4Ri4, skupinu (CR10R2o) nCN, skupinu (CR10R2o) nS (O) 2NR4R14, skupinu (CR10R20)nC (Z) R6, skupinu (CR10R20)nOC (Z)R6, skupinu (CR10R20) nC (Z) OR6, skupinu (CRi0R20) nC (Z) NR4R14, skupinu (CRi0R20) nNRi0C (Z) Rs, skupinu (CRi0R20)nNRioC (=NRio)NR4Ri4, skupinu (CRi0R20) nOC (Z) NR4R14, skupinu (CRi0R2o) nNRi0C (Z) NR4R14 a skupinu (CRi0R2o) nNRi0C (Z) OR7 -
Ve výhodném provedení jsou uvedené případné substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu a halogenem substituovanou alkylovou skupinu. Ještě výhodněji ze skupiny zahrnující atom halogenu a alkylovou skupinu.
Ve výhodném provedení je skupina R3 vybraná ze skupiny zahrnující případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a arylovou skupinu. Výhodněji představuje skupina R3 případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu.
Pokud skupina R3 představuje arylovou skupinu, je touto arylovou skupinou výhodně fenylový kruh, který může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku. Ještě výhodněji je uvedený fenylový kruh substituovaný v poloze 2, 4 nebo 6, nebo disubstituovaný v polohách 2 a 4, jako je tomu ve 2-fluorfenylové skupině, 4-fluorfenylové skupině, 2,4-difluor-fenylové skupině nebo 2-methyl-4-fluorfenylové skupině; nebo trisubstituovaný v polohách 2, 4 a 6, jako je tomu ve 2,4,6-trifluorfenylové skupině.
Index n je vhodně roven 0 nebo má hodnotu celého čísla od 1 do 10.
Skupina X je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující skupinu R2, skupinu 0R2, skupinu S(0)mR2, skupinu (CH2) nN (R10) S (0) mR2, skupinu (CH2)nN(Rio)C(0)R2, skupinu (CH2)nNR4Ri4 a skupinu (CH2)nN(R2) 2. Ve výhodném provedení představuje skupina X skupinu R2, skupinu 0R2, skupinu (CH2)nNR4R14 a skupinu (CH2)nN(R2) 2. Pokud skupina X představuje skupinu R2, pak je skupina R2 výhodně vybraná ze skupiny zahrnující skupinu X1(CRi0R20)qC(Ai) (A2) (A3) nebo skupinu C^) (A2) (A3) . 29 • · • Φ Φ Φ ΦΦ · · • Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ·· ΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ♦ Φ ΦΦ ΦΦ
Skupina R2 je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, případně substituovanou cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou heterocyklickou skupinu a případně substituovanou heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, nebo skupina R2 představuje skupinu Xi (CRi0R20) qC (Ai) (A2) (A3) nebo skupinu C(AX) (A2) (A3) ·
Uvedené skupiny, které představuje skupina R2 s výjimkou vodíku, mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, výhodně 1 až 4 substituenty, vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 7 atomů uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkenylové 30 ·· ·♦ ·#·♦ ·· ·♦·· části od 5 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, atom halogenu, skupinu -C(O), kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu (CR10R20) nOR6/ skupinu (CRi0R20) nSH, skupinu (CRi0R2o)nS (0)mR7, skupinu (CRi0R20) nNR10S (O) 2R7/ skupinu (CRi0R2o)nNR4Ri4, skupinu (CRi0R2o) nCN, skupinu (CR10R20)nS (O) 2NR4R14, skupinu (CR10R20) nC (Z) R6, skupinu (CR10R20) nOC (Z) R6, skupinu (CRi0R20) nC (Z) 0R6, skupinu (CRi0R20)nC (Z)NR4Ri4> skupinu (CRi0R20) nNRioC (Z) R6, skupinu (CRi0R20) nNRi0C (=NRi0) NR4R14, skupinu (CRi0R20) nC (=NOR6)NR4R14, skupinu (CRi0R20) nOC (Z) NR4R14, skupinu (CRx0R2o) nNRioC (Z) NR4R14 a skupinu (CRi0R20) nNRi0C (Z) OR7 .
Skupina Χχ vhodně představuje skupinu N (R10) , atom kyslíku, skupinu S (O)m nebo skupinu CR10R2o· Výhodněji skupina Χχ představuje skupinu N (R10) nebo atom kyslíku.
Index 3 je vhodně roven 0 nebo má hodnotu celého čísla od 1 do 10.
Skupina Αχ vhodně představuje případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku.
Skupina A2 vhodně představuje případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku.
Skupina A3 vhodně představuje atom vodíku nebo případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku.
Alkylové skupiny obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, které mohou představovat skupiny Αχ, A2 a A3, mohou být nezávisle na sobě případně substituované jedním nebo více substituenty, 31 31 • · · ·
«««· ·· ·· výhodně 1 až 4 substituenty, vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, jako je atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu; halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je skupina CF3 nebo skupina CHF2CF3; alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 7 atomů uhlíku, cykloalkenyl-alkylovou skupinu obsahující v cykloalkenylové části od 5 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR10R2o) nORe, skupinu (CRx0R2o) nSH, skupinu (CR10R20) nS (O) mR7, skupinu (CRi0R20) nNHS (O) 2R7, skupinu (CR10R20) nNR4Ri4, skupinu (CRi0R20) nCN, skupinu (CR10R20) nS (O) 2NR4R14, skupinu (CR10R20) nC (Z) R6, skupinu (CR10R20) nOC (Z) Rs, skupinu (CR10R2o) nc (z) ORg, skupinu (CRi0R20) nC (Z) NR4R14, skupinu (CR10R20) nNRioC (Z) R6, skupinu (CRi0R20) nNRx0C (=NR10) NR4R14, skupinu (CR10R20) nOC (Z) NR4R14, skupinu (CRi0R20) nNRi0C (Z) NR4R14 a skupinu (CR10R20) nNRioC (Z) OR7.
Ve výhodném provedení je jedna nebo více ze skupin Αχ až A3 substituovaných skupinou (CR10R2o) nORe· Ještě výhodněji skupina Rs představuje atom vodíku. Výhodnou skupinou C(Ax) (A2) (A3) je skupina CH(CH2OH)2 nebo skupina C (CH3) (CH20H) 2, skupina Χχ (CRx0R2o) qCH (CH2OH) 2 nebo skupina Χχ (CRx0R2o) qC (CH3) (CH2OH)2. Skupina Χχ pak výhodně představuje atom kyslíku nebo atom dusíku. Výrazem „případně substituovaná" se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno jinak, takové skupiny, jako je atom halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; hydroxylová skupina; hydroxylovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; alkoxylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina; halogenem substituovaná alkoxylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; S (0) m-alkylová skupina, jako je methylthioskupina, methylsulfinylová skupina nebo methylsulfonylová skupina; skupina -C(O); skupina NR4«Ri4<, kde skupiny R4« a R14. jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je aminoskupina nebo mono- nebo disubstituovaná alkylamino-skupina obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo ve které skupiny R4< a R14. mohou spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázané, cyklizovat za vzniku 5- až 7členného kruhu, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku; alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku a cykloalkylaikylová skupina obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, terč. butylová skupina atd. nebo cyklopropylmethylová skupina; halogenem substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je skupina -CF2CF2H nebo skupina -CF3; případně substituovaná arylová skupina, jako je fenylová skupina, a případně substituovaná arylalkylová skupina, jako je benzylová skupina nebo fenethylová skupina, přičemž tyto skupiny obsahující 33 ·· ♦···
arylové části mohou být rovněž substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu; hydroxylovou skupinu; hydroxylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu; alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; S (O) m-alkylovou skupinu; aminoskupinu, mono- a disubstituovanou alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je tomu ve skupině NR4R14; alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a skupinu cf3.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé a jejich skupina zahrnuje bazické soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Dále je farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I) rovněž možné vytvořit s farmaceuticky přijatelným kationtem, a to například v případě, kdy daný substituent obsahuje karboxylovou skupinu. Vhodné farmaceuticky přijatelné kationty jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé a jejich skupina zahrnuje kationty alkalických kovů, kationty kovů alkalických zemin, amonný kation a kvartétní amoniový kation. 34 • · ··«· «· ···· 34 • · ··«· «· ···· • · • · ♦ « · • · · ···· ♦ · Výrazem „halo" nebo „atom halogenu" se v tomto textu rozumí atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom jodu. Výrazem „alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku" nebo „alkylová skupina" se v tomto textu rozumí, pokud není délka řetězce definována jinak, jak lineární, tak rozvětvené zbytky obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sek. butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina apod., bez omezení na uvedené příklady. Výrazem „cykloalkyl" nebo „cykloalkylová skupina" se v tomto textu rozumí cyklické zbytky, výhodně obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina apod., bez omezení na uvedené příklady. Výrazem „cykloalkenyl" nebo „cykloalkenylová skupina" se v tomto textu rozumí cyklické zbytky, výhodně obsahující od 5 do 8 atomů uhlíku, jako je například cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina apod., bez omezení na uvedené příklady. Výrazem „alkenyl" nebo „alkenylová skupina" se v tomto případě rozumí, pokud není délka řetězce definována jinak, jak lineární, tak rozvětvené zbytky obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, jako je například ethenylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina, 2-methyl-1-propenylová 35 ·· ·· ·♦ ♦··♦ • · · · · · ♦
···· ·· ·· ♦ skupina, 1-butenylová skupina, 2-butenylová skupina apod., bez omezení na uvedené příklady. Výrazem „aryl" nebo „arylová skupina" se v tomto textu rozumí fenylová skupina nebo naftylová skupina. Výrazem „heteroaryl" nebo „heteroarylová skupina" (ať už použitým samostatně nebo v jakékoli kombinaci, jako je například výraz „heteroaryloxylová skupina" nebo „heteroarylalkylová skupina") se v tomto textu rozumí 5- až lOčlenný aromatický kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, jako je například pyrrol, pyrazol, furan, pyran, thiofen, chinolin, isochinolin, chinazolinylová skupina, pyridin, pyrimidin, pyridazin, pyrazin, uráčil, oxadiazol, oxazol, isoxazol, oxathiadiazol, thiazol, isothiazol, thiadiazol, tetrazol, triazol, indazol, imidazol nebo benzimidazol, bez omezení na uvedené příklady. Výrazem „heterocyklický" nebo „heterocyklická skupina" (ať už použitým samostatně nebo v jakékoli kombinaci, jako je například výraz „heterocyklylalkylová skupina") se v tomto textu rozumí nasycený nebo částečně nenasycený 4- až lOčlenný kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu S(0)m, přičemž m je rovno 0 nebo má hodnotu celého čísla 1 nebo 2, jako jsou například nasycené nebo částečné nasycené verze shora uvedených heteroarylových skupin, jako je tetrahydropyrrol, tetrahydropyran, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen (včetně 36 99 ·9 • 9 * * • Μ • 9 9 • · · 9999 99 «* #99 9 9 9 9 9 ♦ 9 9 9 9 9 9 9 9 « • · ···· • · 9 9 verzí obsahujících oxidovaný atom síry), pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, thiomorfolin (včetně verzí obsahujících oxidovaný atom síry) nebo imidazolidin, bez omezení na uvedené příklady. Výrazem „aralkylová skupina" nebo „heteroarylalkylová skupina" nebo „heterocyklylalkylová skupina" se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno jinak, shora definovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku vázaná ke shora definované arylové skupině, heteroarylové skupině nebo heterocyklické skupině. Výrazem „sulfinyl" nebo „sulfinylová skupina" se v tomto textu rozumí oxid S(0) odpovídajícího sulfidu, výrazem „thio" nebo „thioskupina" se v tomto textu rozumí uvedený sulfid a výrazem „sulfonyl" nebo „sulfonylová skupina" se v tomto textu rozumí plně oxidovaná S(0)2 skupina. Výrazem „aroyl" nebo „aroylová skupina" se v tomto textu rozumí skupina C(0)Ar, ve které Ar představuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo shora definovaný arylalkylový derivát, jako je například benzylová skupina a fenethylová skupina, bez omezení na tyto příklady. Výrazem „alkanoyl" nebo „alkanoylová skupina" se v tomto textu rozumí C(O)-alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, ve které má alkylová skupina výše uvedený význam.
Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou existovat ve formě 37 37 ♦ »·· 9 · · · 9 # • · · * · * • I* · t • · « * · · t · · · · •»· · ·· 9· • · · · • « · · • « · · « « · · · · + mm mm stereoizomerů, regioizomerů nebo diastereoizomerů. Tyto sloučeniny mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v racemické nebo opticky aktivní formě. Všechny tyto jednotlivé sloučeniny, izomery a jejich směsi spadají do rozsahu předmětného vynálezu. Níže uvedené příklady provedení vynálezu popisují konkrétní sloučeniny podle předmětného vynálezu a zahrnují racemáty nebo opticky aktivní formy uvedených sloučenin, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecných vzorců (I) , (Ia) , (II) a (Ha) je možné získat s použitím níže popsaných syntézních postupů. Zde popsané syntézy jsou použitelné pro přípravu sloučenin obecných vzorců (I), (Ia) , (II) a (Ha) , jež obsahují různé skupiny Ri, R2, Y, X a R3, které reagují, s použitím případných substituentů, jež jsou vhodně chráněny, za účelem dosažení kompatibility se zde popsanými chemickými reakcemi. Následným odchráněním, které se v těchto případech provádí, se získávají sloučeniny, jejichž povaha je obecně popsána v tomto textu. Ačkoli je na níže uvedeném reakčním schématu znázorněn konkrétní chemický vzorec obsahující konkrétní substituenty, je toto schéma syntézy aplikovatelné na přípravu sloučenin všech zde popsaných obecných vzorců obsahujících všechny výše popsané substituenty.
Jakmile dojde k vytvoření základní strukturní jednotky, je možné připravit další sloučeniny obecných vzorců (I), (Ia), (II) a (Ha) , a to pomocí standardních metod pro vzájemnou přeměnu funkčních skupin, které jsou v dané oblasti techniky dobře známé. Tak například skupinu C(0)NR4Ri4 je možné 38 Μ ♦ * ♦ ♦ · • ♦ 19«· ·· ♦ »· • · ·*Μ • · · · ♦ ·
připravit ze skupiny C02CH3 zahříváním s aminem obecného vzorce HNR4R14 v methanolu s použitím nebo bez použití katalytického nebo stechiometrického množství kyanidu kovu, jako je například kyanid sodný, nebo trimethylhliníku; skupinu 0C(0)R3 je možné připravit z hydroxylové skupiny například reakcí se sloučeninou obecného vzorce C1C(0)RS v bázi, jako je triethylamin a pyridin; skupinu NRi0C (S)NR4R14 je možné připravit ze skupiny NHRi0 reakcí s alkylisothiokyanátem nebo s kyselinou thiokyanovou a se sloučeninou obecného vzorce C1C (S) NR4R14; skupinu NR10C(O)OR6 je možné připravit ze skupiny NHR10 reakcí s alkyl- nebo arylchlorformiátem; skupinu NR10C (O) NR4H je možné připravit ze skupiny NHR10 reakcí s isokyanátem, jako je například isokyanát obecného vzorce R4N=C=0; skupinu NRioC(0)R6 je možné získat reakcí skupiny NHR10 se sloučeninou obecného vzorce C1C(0)R6 v pyridinu; skupinu C (=NRio) NR4R14 je možné připravit ze skupiny C(NR4Ri4)S reakcí se sloučeninou obecného vzorce H3NR10+OAc', která probíhá zahříváním v alkoholu; skupinu C(NR4Ri4)SR6 je možné připravit ze skupiny C(S)NR4Ri4 reakcí se sloučeninou obecného vzorce R6I v inertním rozpouštědle, jako je například aceton; skupinu NR10SO2R7 je možné připravit ze skupiny NHR10 reakcí se sloučeninou obecného vzorce CISO2R7, a to zahříváním v bázi, jako je pyridin; skupinu NRi0C(S)R6 je možné připravit reakcí skupiny NRi0C (O) R6 s Lawessonovým činidlem (t j . s 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-dithiadifosfetan-2,4-disulfidem); skupinu NRi0SO2CF3 je možné připravit ze skupiny NHR10 s anhydridem kyseliny trifluormethylsulfonové a bází, přičemž význam skupin R3, R6, R10/ R4 a R14 je stejný jako ve shora popsaném obecném vzorci (I). 39 39 ·· ···« «I *· * · f · · · I ·· · · ♦ · ♦ ♦ · · • · · · · ···· ·· ·· t < « · • · · ♦ • · ♦ ♦ ♦ • · · ♦ · • ♦♦ ··
Prekurzory skupin Rlř R2 a R3 mohou být jiné skupiny Rlř R2 a R3 atd., které je možné přeměnit pomoci standardních metod, které se používají pro vzájemnou přeměnu funkčních skupin. Tak například pokud je danou skupinou halogenem substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, je tuto skupinu možné přeměnit na odpovídající alkyl-N3 skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, a to reakcí s odpovídající azidovou solí, vzniklý azidový derivát je možné v případě potřeby redukovat na odpovídající alkyl-NH2 skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, která může dále reagovat se sloučeninou obecného vzorce R7S(0)2X, kde X je atom halogenu (např. atom chloru), za vzniku odpovídající alkyl-NHS(O) 2R7 skupiny obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku. V alternativním případě, kdy uvedenou skupinou je halogenem substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, může tato skupina reagovat s aminem obecného vzorce R4R14NH za vzniku odpovídající alkyl-NR4Ri4 skupiny obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, nebo může tato skupina reagovat s alkalickou solí sloučeniny obecného vzorce R7SH, za vzniku odpovídající alkyl-SR7 skupiny obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku.
Jak již bylo zmíněno výše, může být během syntézy sloučenin podle předmětného vynálezu třeba derivatizovat reaktivní funkční skupiny obsažené ve sloučenině podstupující danou chemickou reakci, přičemž tyto derivatizace slouží pro zabránění nežádoucím vedlejším reakcím. Funkční skupiny, jako je hydroxylová skupina, aminoskupina a karboxylová skupina, se obvykle chrání vhodnými skupinami, jež je v případě potřeby 40 ·· ·· ♦ » t » t ·· • # ♦ ♦ • · · ···· ·* ·♦ ♦#·· • · « · • t ·· * * ·· ♦··· t • · • t *# možné snadno odstranit. Vhodné, běžně používané chránící skupiny pro použití ve spojení s hydroxylovou skupinou a skupinami obsahujícími atom dusíku jsou dobře známé a popsané v četných odkazových materiálech, jako je například publikace Greene a spolupracovníci, Protecting Groups in Organic Syntheais, John Wiley & Sons, New York (2. vydání z roku 1991 nebo dřívější vydání z roku 1981). Vhodnými příklady skupin pro ochránění hydroxylové skupiny jsou ether tvořící skupiny, jako je benzylová skupina, a arylové skupiny, jako je terč. butoxykarbonylová skupina (Boc), silyletherové skupiny, jako je terč. butyldimethylsilylová skupina nebo terč. butyldifenylsilylová skupina, a alkyletherové skupiny) jako je methylová skupina vázaná alkylovým řetězcem o různé délce, (CRi0R2o)n- Mezi vhodné chránící skupiny pro ochránění aminoskupiny je možné zařadit benzylovou skupinu, arylovou skupinu, jako je acetylová skupina a trialkylsilylové skupiny. Karboxylové skupiny se obvykle chrání převedením na ester, který je možné snadno hydrolyzovat, jako je například trichlorethylester, terč. butylester, benzylester apod.
Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli sloučenin obecných vzorců (I) , (Ia) , (II) a (Ha) je možné získat známými způsoby, například reakcí dané sloučeniny s příslušným množstvím kyseliny v přítomnosti vhodného rozpouštědla.
Ilustrativní příklad přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu je znázorněn na níže uvedeném schématu. Pro účely tohoto příkladu jsou na schématech I a II znázorněny sloučeniny obsahující S-methylovou skupinu nebo S (O) 2-methylovou skupinu, což jsou skupiny, které může 41 ·· ···· ·« ···♦ • · * • ·· * # ♦ ♦ • « · ·♦ ♦ ♦♦ • · * « φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ představovat skupina obecného vzorce S(0)mRg, jejíž význam je popsán níže. Výchozí sloučeninu 1-schéma I je možné získat z komerčně dostupného 4,6-dihydroxy-2-methylmerkaptopyrimidinu, a to postupy, které jsou známé z odborné literatury, jako například z publikace Santilli a spolupracovníci, J. Heterocycl. Chem., 1971, 443, při kterém se používá N,N-dimethylformamid (DMF) a P0C13.
Meziprodukt 2-schéma I byl připraven dvěma různými cestami. Při první syntézní cestě byla adicí dichloraldehydu 1-schéma I a arylaminů v přítomnosti hydridu sodného (NaH) v dimethylsulfoxidu (DMSO) (viz. publikace Santilli a spolupracovníci, J. Heterocycl. Chem., 1971, 443) získána požadovaná sloučenina 2-schéma I spolu s iminem 13-schéma I. Uvedený imin byl převeden na aldehyd 2-schéma I reakcí s kyselinou chlorovodíkovou v tetrahydrofuranu (THF). Přeměny sloučeniny 1-schéma I na sloučeninu 2-schéma I je rovněž možné dosáhnout použitím triethylaminu a požadovaného aminu v chloroformu, přičemž uvedená reakce probíhá 10 minut při teplotě místnosti. Tato reakce byla velmi účinná pro široké spektrum alkylaminů (dosahované výtěžky se pohybovaly v rozmezí od 78 procent do 95 procent). V případě arylaminů bylo pro úspěšné dokončení reakce nezbytné použít vyšší teplotu (teplotu varu rozpouštědla) a delší reakční čas (24 hodin). Použití báze mohlo být vynecháno v případě, že bylo použito 3 nebo více ekvivalentů aminu. Skupina dalších vhodných bází pro použití při této reakci zahrnuje pyridin, diisopropylethylamin a pyrrolidin, bez omezení na tyto příklady, přičemž tyto báze je rovněž možné použít ve vhodném 42 42 ·· ···· ·« ♦· «« * · · ♦ * *· ♦ ♦ · ♦ • 4 # ♦··· ♦♦
* • · * « · · « 4 * • ♦ ♦ * ♦ ♦ ♦· organickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF), diethylether nebo dioxan, bez omezení na tyto příklady. Při druhé syntézní cestě byl ve třech stupních připraven z aldehydu 1-schéma I nitrii 9 schéma I (viz. publikace Santilli a spolupracovníci, J. Heterocycl. Chem., 1971, 443). Adicí dichlornitrilu 9-schéma I a arylaminů v přítomnosti hydridu sodného (NaH) v dimethylsulfoxidu (DMSO) byla získána požadovaná sloučenina 10-schéma I. Při této reakci je možné použít i další vhodné báze, jako je pyridin, diisopropyl-ethylamin nebo sodík, a to ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) nebo dioxan. Způsob přípravy a použití nitrilu 9-schéma I jsou rovněž popsány v mezinárodní patentové přihlášce číslo PCT/US01/06688, podané dne 21. března 2001, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Uvedený nitril 10-schéma I byl snadno redukován diisobutylaluminiumhydridem (DIBAL) v dichlormethanu při teplotě místnosti (viz. publikace Boschelliat a spolupracovníci, J. Med. Chem., 1998, 4365) za vzniku požadované sloučeniny 2-schéma I spolu s nesubstituovaným iminem 13-schéma I (kde R=H). Tento imin byl hydrolyzován in šitu kyselinou chlorovodíkovou na sloučeninu 2-schéma I. Při přeměně sloučeniny 10-schéma I na sloučeninu 2-schéma I je možné použít i jiná redukční činidla, jako je lithium-aluminiumhydrid, Raneyův nikl nebo chlorid cínatý (SnCl2) , a to ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), diethylether nebo dioxan. 43 »« ··♦· • 4 «»«· 43 »« ··♦· • 4 «»«· #· «« • · I · • ·· « « · « # · # ··♦ · «·
♦ • » t t • · • · t « *
Aldehyd 2-schéma I byl adován na arylboronové kyseliny za podmínek Suzukiho couplingu v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium, za vzniku sloučeniny 3-schéma I v dobrém až vynikajícím výtěžku. V alternativním případě je možné uvedenou biarylovou adiční reakci sloučeniny 2-schéma I provést s použitím aryl- nebo heteroarylorganozinečnatých, organoměďnatých, organocíničitých nebo jiných organokovových reakčních činidel, o kterých je známo, že jejich použití vede ke vzniku biarylových produktů zkřížené adice, jako je sloučenina 3-schéma I (viz. například publikace Solberg, J.; Undheim, K., ňcta Chemica Scandinavia, 1989, 62). Náhradu chloru ve sloučenině 2-schéma I je rovněž možné provést pomocí dusíkových nukleofilů (pro podobné typy aminací viz. patenty Spojených států amerických číslo US 3,631,045 a US 3,910,913), pomocí sirných nukleofilů (viz. publikace Tumkevicius, S., Liebigs Arm., 1995, 1703), pomocí kyslíkových nukleofilů nebo pomocí alkylových nukleofilů.
Sloučenina 3-schéma I byla následně převedena jedním ze tří různých postupů na pyridopyrimidinon 5-schéma I. Při prvním postupu byla využita Wittigova reakce modifikovaná Horner-Emmonsem, při které došlo k přeměně sloučeniny 3-schéma I na sloučeninu 4-schéma I. Při této reakci reagoval aldehyd 3-schéma I s vhodným fosforylidem, jako je triethylfosfonoacetát nebo methyldiethylfosfonoacetát, za vzniku olefinového meziproduktu 4-schéma I. Uvedená reakce probíhala při teplotě varu rozpouštědla v přítomnosti vhodné báze, jako je hydrid sodný, methoxid sodný nebo hydroxid sodný, a ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je diethylether, dioxan nebo ethanol. Uvedenou přeměnu sloučeniny 3-schéma I na sloučeninu 4-schéma I je rovněž možné 44
m* «··· 4 * • · · ···« ·· • · ♦ ·· ♦ provést pomocí Petersonovy olefinační reakce nebo olefinační reakcí na bázi aldolu, při níž se používá acetanhydrid, kyselina malonová a její monoalkylestery nebo ethylacetát.
Zahříváním sloučeniny 4-schéma I v toluenu na teplotu 220 °C v uzavřené ampuli (viz. publikace Matyus a spolupracovníci, Heterocycles, 1985, 2057) s následným odstraněním rozpouštědla byl získán požadovaný produkt 5-schéma I. Tuto reakci je možné provádět v přítomnosti vhodné báze, jako je DBU nebo diisopropylethylamin, pyridin, lithiumbis(trimethylsilyl)amid nebo LDA, a ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je uhlovodík, kresol, dioxan, N,N-dimethylformamid (DMF), pyridin nebo xylen. Při druhém postupu byla použita Horner-Emmonsova reakce se Stilleho modifikací (viz. publikace Stille a spolupracovníci, Tetrahedron Lett., 1983, 4405; Jacobsen a spolupracovníci, Tetrahedron, 1994, 4323), při které vznikla směs požadované sloučeniny 5-schéma I a trans-izomeru 4-schéma I. Uvedený trans-izomer 4-schéma I byl izolován a převeden na požadovanou sloučeninu 5-schéma I zahříváním v toluenu na teplotu 220 °C, které probíhalo v uzavřené ampuli, jak bylo popsáno výše. Třetí postup zahrnoval acetylaci sloučeniny 3-schéma I s následnou intramolekulární aldolovou kondenzací, která byla podporována acetylačním činidlem (jako je acetanhydrid, acetylchlorid nebo keten) a vhodnou bází (jako je pyridin, diisopropylethylamin nebo pyrrolidin), při které došlo ke vzniku sloučeniny 5-schéma I ve velmi dobrém výtěžku. Použití tohoto třetího postupu je optimální v případě, kdy skupina R3 představuje případně substituovanou arylovou skupinu nebo 45 ·· ·* • t « · · • ·· ♦ • · · · * ♦ · # « «««* *9 ·« »·«· • · «· ···* • 41 # « · · • · · • I · · «9 ♦« heteroarylovou skupinu. Pokud skupina R3 představuje arylalkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu není jasné, jestli při reakci vznikne klíčový meziprodukt níže uvedeného obecného vzorce (VII) (sloučenina 3a-schéma II), který je možné, jak je ukázáno na schématu II, případně izolovat. Sloučeniny obecného vzorce (VII) se výhodně neizolují, ale reagují dále s bází nebo cyklizují působením tepla za vzniku sloučeniny 5-schéma I. Výše popsaný první a druhý postup může být použit pro všechny ostatní skupiny, které může představovat skupina R3.
Oxidace sulfidu 5-schéma I na sulfon 6-schéma I byla provedena pomocí kyseliny m-chlorperoxybenzoové (mCPBA) a požadovaný produkt vznikl ve vysokém výtěžku a čistotě.
Skupina vhodných oxidačních metod pro použití při této reakci zahrnuje použití jednoho nebo dvou ekvivalentů kyseliny m-chlorperoxybenzoové (mCPBA) nebo produktu Oxone®, za vzniku buď sulfoxidů nebo sulfonů. Oxidaci sulfidů na sulfoxidy nebo sulfony je rovněž možné provádět oxidem osmičelým (0s04) v přítomnosti katalytického množství N-oxidu terciárního aminu, peroxidem vodíku, jinými peroxykyselinami, kyslíkem, ozonem, organickými peroxidy, manganistanem draselným a manganistanem zinečnatým, peroxosíranem draselným a chlornanem sodným. Přeměna sulfonů 6-schéma I na konečné produkty 7-schéma I se obvykle prováděla pomocí přebytku aminu v N-methylpyrrolidinu (Barvian a spolupracovníci, J. Med. Chem., 2000, 4606). Tato reakce byla provedena se širokým spektrem primárních aminů, přičemž bylo dosaženo vynikajících výtěžků. V některých případech (při náhradě atomu kyslíku nebo při 46
• ·« -*··· * * · * • » · • · · · • · · · t« ·* vytváření sulfonamidu) byl pomocí báze (kterou byl obvykle hydrid sodný) vytvořen v dimethylformamidu anion daného nukleofilu, který byl následně přidán k danému sulfonu. Výtěžky těchto reakcí byly obvykle nižší. V odborné literatuře byly popsány přeměny sulfonů a sulfoxidů podobného typu, jako zde popsané sloučeniny, ve kterých X představuje SO-alkylovou skupinu nebo S02-alkylovou skupinu, mnoha různými nukleofily. Tak je tedy možné analogy sloučenin podle předmětného vynálezu, ve kterých X představuje alkylsulfonovou skupinu nebo alkylsulfoxidovou skupinu, přeměnit na konečné produkty reakcí s primárními a sekundárními alkylaminy bez další bazické katalýzy, přičemž tyto přeměny se výhodně provádějí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například N-methylpyrrolidin-2-on (NMP), a při různých teplotách v závislosti na nukleofilicitě daného aminu. Například přeměna sulfonových analogů sloučenin obecného vzorce (I) pomocí ethanolaminu na odpovídající konečný produkt se provádí v N-methylpyrrolidin-2-onu (NMP) při teplotě 65 °C a trvá 30 minut, zatímco v případě použití více stericky bráněného aminu, jako je tris(hydroxymethyl)aminomethan, může být třeba použít vyšší teplotu a delší reakční dobu (zahřívání na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin). Uvedené sulfony je možné přeměňovat na odpovídající konečné produkty rovněž reakcí se substituovaným arylaminem nebo heteroarylaminem, která probíhá při zvýšené teplotě a při které je někdy třeba vytvořit arylaminový nebo heteroarylaminový anion, přičemž tento anion se vytváří pomocí hydridu sodného nebo jiné vhodné báze v dimethylsulfoxidu (DMSO). Kromě toho mohou sulfoxidové analogy sloučenin obecného vzorce (I) být přeměněny na odpovídající konečné produkty reakcí s hlinitými solemi aryl-a heteroarylaminů, jak bylo dříve popsáno ve zveřejněné 47 ·« • · m · * »1 * * · • • « «··« Μ ·*·* r v • * *« ·««· • # • * • · • · » ·· ·· mezinárodní přihlášce číslo WO 99/32121. Podobně mohou sulfonové a sulfoxidové analogy sloučenin obecného vzorce (I) a (Ia) být přeměněny na odpovídající konečné produkty reakcí s aryl- nebo heteroaryl-nebo alkylthioly nebo reakcí s alkyl-nebo aryl- nebo heteroarylalkoholy. Tak například analogy sloučenin obecného vzorce (I) obsahující jakožto substituent X sulfonovou skupinu mohou reagovat s alkoxidem sodným v alkoholu, nebo v alternativním případě je možné reaktivní alkoxidový nebo fenoxidový nukleofil vygenerovat z odpovídajícího alkoholu nebo fenolu, a to pomocí vhodné báze, jako je sodík, hydrid sodný nebo sodná sůl bistrimethylsilylamidu, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid (DMSO), nebo může být tato reakce provedena se samotným alkoholem nebo fenolem, aniž by předem došlo k vytváření uvedeného nukleofilu. Podobně mohou být sulfonové analogy sloučenin obecného vzorce (I) a (Ia) přeměněny na odpovídající konečné produkty například reakcí s uhlíkovými nukleofily, jako jsou arylová nebo alkylová Grignardova činidla nebo podobné organokovové sloučeniny, jako jsou organolithné sloučeniny, organozinečnaté sloučeniny, organocíničité sloučeniny nebo organoborité sloučeniny. Při těchto reakcích může být v některých případech třeba použít katalyzátor na bázi přechodného kovu, jako je katalyzátor na bázi palladia nebo na bázi niklu. Náhrada sulfonové skupiny ve 2-pyrimidinsulfonech kyanoskupinou, malonátovými anionty, neaktivovanými enoláty nebo heterocyklickými C-nukleofily, jako je 1-methylimidazolový anion, pomocí vytvoření daného aniontu reakcí s hydridem sodným (NaH) nebo jinou vhodnou bází v tetrahydrofuranu (THF) byla rovněž již dříve popsána v odborné literatuře (viz. publikace Chem. Pharm. Bull., 1987, 4972). Tak například analogy sloučenin obecného vzorce (I) a (Ia), ve kterých skupina X představuje alkylsulfonovou skupinu, je možné přeměnit reakci s aniontem 1-methyl-imidazolu, který se generuje reakcí 1-methylimidazolu s n-butyllithiem v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), při teplotě přibližně -70 °C, za vzniku C-alkylováného produktu substituovaného v poloze C-2 imidazolu.
Sloučeniny obecných vzorců (I) , (Ia) , (II) a (Ha) podle tohoto vynálezu, ve kterých skupina X představuje skupinu R2 nebo skupinu NHS(0)mR2, je možné připravit ze sloučenin 6-schéma I, ve kterých se sulfonová skupina nahradí příslušnou skupinou „X", jejíž význam byl uveden v souvislosti s definicí obecných vzorců (I) a (Ia). Za účelem získání sloučenin obecných vzorců (I) , (Ia) , (II) a (Ha) , ve kterých X představuje skupinu S(0)mR2 a R představuje jinou než methylovou skupinu, je třeba sulfonovou skupinu v odpovídající sloučenině β-schéma I nahradit příslušným thiolem (R2SH) a vzniklý produkt následně oxidovat vhodným oxidačním činidlem, jako je kyselina m-chlorperoxybenzoová (mCPBA) nebo manganistan draselný (KMn04) . Skupina vhodných oxidačních metod pro použití při této reakci zahrnuje použití jednoho nebo dvou ekvivalentů oxidačního činidla, jako je kyselina m-chlorperoxybenzoová (mCPBA) nebo produkt Oxone*, za vzniku buď sulfoxidů nebo sulfonů. Oxidaci sulfidů na sulfoxidy nebo sulfony je rovněž možné provádět oxidem osmičelým (0s04) v přítomnosti katalytického množství N-oxidu terciárního aminu. Ostatní metody oxidace sulfidu zahrnují použití peroxidu vodíku, jiných peroxykyselin, kyslíku, ozonu, organických peroxidů, manganistanu draselného a manganistanu zinečnatého, peroxosíranu draselného a chlornanu sodného. 49 • · · · · · ···· ·· · · · · ··· · · · · · · • · · · · ·· · · · · ··· ··· · · · · ······ · · · ·· ··
Sloučeninu 8-schéma I je rovněž možné připravit zahříváním trans-esteru 4-schéma I v alkoholu a v přítomnosti odpovídajícího alkoxidu sodného. Při této reakci bylo dosaženo velmi vysokých výtěžků pro primární alkoholy, avšak v případě sekundárních alkoholů bylo třeba prodloužit reakční dobu. Alkoxidy sodné je možné snadno připravit z odpovídajícího alkoholu a báze, jako je sodík nebo hydrid sodný.
Redukcí trans-esteru 4-schéma I s jodidem samarnatým (Sml2) vzniká příslušný redukovaný analog 11-schéma I. Tuto redukci je rovněž možné provádět v přítomnosti jiných redukčních činidel, jako je plynný vodík, lithium v kapalném amoniaku, borohydrid hořečnatý nebo borohydrid sodný, a to ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), ethanol nebo diethylether.
Cyklizaci esteru 11-schéma I je možné provádět s použitím methoxidu sodného v methanolu za vzniku odpovídajícího redukovaného analogu 12-schéma I. Při této reakci je možné použít i jiné organické báze, jako je sodík, ethoxid sodný nebo triethylamin (TEA), přičemž reakce s těmito bázemi probíhají ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo dioxan. Uvedený produkt 12-schéma I je rovněž možné získat zahříváním esteru 11-schéma I na teplotu 150 °C v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla, jako je toluen, xylen nebo isopropylalkohol.
50 • ·Schéma I
R2NHj,MMP
R1 ď 7 51
. · ···· ·· # • ·
Popis dalších postupů přípravy podobných meziproduktů, jako jsou meziprodukty podle tohoto vynálezu, je možné nalézt ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 99/41253, které nyní odpovídá patent Spojených států amerických číslo US 6,200,977; v patentech Spojených států amerických číslo US 6,153,619; US 6,268,310; US 5,468,751; US 5,474,996 a v evropském patentu číslo EP 1 040 831.
Alternativní způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (VII) podle tohoto vynálezu, který byl popsán výše, je znázorněn na níže uvedeném schématu II.
Schéma II
3 3 a pyridin reflux 1'
R3 5 52 • · • · • ·· ···· ··
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou nové meziprodukty obecného vzorce (III)
kde
Ri je arylový kruh nebo heteroarylový kruh, přičemž tyto kruhy mohou být případně substituované; R3 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované; R12 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a arylalkylovou skupinu; 53 53 ♦ ··· • · ·« · » • · · · · · • · · · · · · • · · · · * ···· ·* ·· · m je O nebo celé číslo 1 nebo 2; a
Rg je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.
Ve výhodném provedení představuje skupina Rg alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, výhodněji pak methylovou skupinu.
Index m je výhodně roven 0 nebo má hodnotu celého čísla 1 nebo 2. Výhodněji je m rovno 0 nebo 2.
Ve výhodném provedení představuje skupina Ri arylovou skupinu, výhodněji pak fenylový kruh, který může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku. Ještě výhodněji je uvedený fenylový kruh substituovaný v poloze 2, 4 nebo 6, nebo disubstituovaný v polohách 2 a 4, jako je tomu ve 2-fluor-fenylové skupině, 4-fluorfenylové skupině, 2,4-difluorfenylové skupině nebo 2-methyl-4-fluorfenylové skupině; nebo trisubstituovaný v polohách 2, 4 a 6, jako je tomu ve 2,4,6-trifluorfenylové skupině. 54 ·· ···· ·· ····
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou nové meziprodukty obecného vzorce (lila)
54 ·· ···· ·· ···· R
(lila) kde
Ri představuje skupinu YRa; Y je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu C(Rb) (Rd) / skupinu C(0), skupinu N(Rd)< skupinu N(Rd)C(Rc) (Rd) , atom kyslíku, skupinu OC(Rc) (Rd) , skupinu S(0)m a skupinu S (0) mC (Rc) (Rd) ;
Ra představuje arylový nebo heteroarylový kruh, přičemž tento kruh může být případně substituovaný;
Rb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, skupinu NRC, hydroxylovou skupinu, thioskupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, S(0)m-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 nebo 2 atomy uhlíku;
Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku; 55 55 • · ··· · Μ ·« • · · · « · · ·« · • ·· ··· · · « ·····«· ··· · ··· ··· · · · · ···· Μ ·· · ·· ··
Rd je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy vodíku; m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2; R-3 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované;
Ri2 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a arylalkylovou skupinu; a
Rg je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.
Substituenty ve sloučeninách obecných vzorců (III) a (lila) a v níže uvedených sloučeninách obecných vzorců (IV) a (IVa) se shodují s výhodnými substituenty v konečných produktech, kterými jsou sloučeniny obecného vzorce (I), respektive (Ia) podle předmětného vynálezu. 56 #· #4 ·· ···· ·· ···· « · * « ·· · · · · « ·· « · · «·« ··· ··· t « · * ···· ·# ·· « ·» ··
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce (IV)
(IV) ve kterém skupiny Ri, R3, R12, m a Rg mají stejný význam jako ve shora uvedeném obecném vzorci (III).
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce (IVa)
(IVa) ve kterém skupiny Rlf R3, Ri2, m a Rg mají stejný význam jako ve shora uvedeném obecném vzorci (lila). «« ·♦ • m ♦ ··· ·· • · · • • · • • • « • ·· ♦ · • • • ♦ • · • ♦ • · • • ♦ • * • · • • « • • • · · ··«· ·· ·♦ • • · • ·
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce (V)
(V) ve kterém skupiny Ri, R3, Ri2, m a Rg mají stejný význam jako ve shora uvedeném obecném vzorci (III) .
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce (Va)
ve kterém skupiny Ri, R3/ Ri2, m a Rg mají stejný význam jako ve shora uvedeném obecném vzorci (lila). 58 58 ♦* »· «*«« ·« ♦♦ • * * * ·· · « f f • ·· # * 4 φ 4 * «*·«·♦· ··· · • · · *·· « · 4 · ···· ·♦ 44 · 44 44
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou nové meziprodukty obecného vzorce (VI)
kde
Ri je atom halogenu, případně substituovaný arylový kruh nebo případně substituovaný heteroarylový kruh; R3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylo-vou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroaryl-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklyl-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované; s tou podmínkou, že pokud R3 je atom vodíku, potom Ri představuje jinou skupinu než atom chloru; m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2; a 59 1« ·» ***♦ ··*·»« · V « « I M | · * I · · * · · · · · · t « ♦ · ····*· · té · ·*♦· »t ♦· * «4 «·
Rg je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.
Ve výhodném provedení představuje skupina Rj atom halogenu, výhodněji pak atom chloru, nebo arylovou skupinu, výhodněji pak fenylový kruh, který může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku. Ještě výhodněji je uvedený fenylový kruh substituovaný v poloze 2, 4 nebo 6, nebo disubstituovaný v polohách 2 a 4, jako je tomu ve 2-fluor-fenylové skupině, 4-fluorfenylové skupině, 2,4-difluorfenylové skupině nebo 2-methyl-4-fluorfenylové skupině; nebo trisubstituovaný v polohách 2, 4 a 5, jako je tomu ve 2,4,6-trifluorfenylové skupině.
Skupina R3 je výhodně vybraná ze skupiny zahrnující případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a arylovou skupinu.
Ve výhodném provedení jsou uvedené případné substituenty skupiny R3 vybrané nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 60 • · · · · • ·♦ ·· v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 7 atomů uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkenylové části od 5 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, atom halogenu, skupinu (CRi0R20) nOR6, skupinu (CRi0R20) nSH, skupinu (CRi0R2o)nS (0)mR7, skupinu (CRi0R20) nNHS (0) 2R7, skupinu (CR10R20) nNR4Ri4, skupinu (CR10R20) nCN, skupinu (CR10R20) nS (O) 2NR4R14, skupinu (CR10R2o) nC (Z) R6í skupinu (CRi0R2o) nOC (Z) R6, skupinu (CRi0R2o)nC(Z)OR6, skupinu (CR10R20) nC (Z) NR4R14, skupinu (CR10R20) nNRioC (Z) R6, skupinu (CRi0R2o) nNRi0C (=NR10) NR4R14, skupinu (CR10R20) nOC (Z) NR4R14, skupinu (CR10R2o) nNRi0C (Z) NR4R14 a skupinu (CR10R2o)nNR10C(Z)OR7.
Ještě výhodněji jsou uvedené případné substituenty vybrané nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aminoskupinu a halogenem substituovanou alkylovou skupinu.
Jako konkrétní příklad sloučeniny obecného vzorce (VI) je možné uvést: 4-chlor-2-methylsulfanyl- 6-fenylaminopyrimidin-5-karbaldehyd; 4-chlor-6-(2,6-difluorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, 4-chlor-6-(2-chlorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-chlor-6-(2-fluorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-chlor-6-(1-ethylpropylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 61 • · • · • · · · · · ·· ·Μ· ···· ·· · · · · ♦·· ··· ··· • ·· ··· · · · · ······ Μ · ·· · · 4-chlor-6 -isopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-chlor-6-cyklopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4- chlor-6-(cyklopropylmethylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin- 5- karbaldehyd; 2-methylsulf anyl-4-fenyl-6-fenylaminopyrimidin-5-karbaldehyd; 4-(2-chlorfenyl)-6-(1-ethylpropylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin- 5-karbaldehyd; 4-(2-chlorfenyl)-6-(2-chlorfenylamino)-2-methylsulfanyl-pyr imi d i n-5-karba1dehyd; 4-(2-fluorfenyl)-6-(2-chlorfenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5 -karbaldehyd; 4 -(2 -fluorf enyl)-6-i sopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-chlor-2-methylsulfanyl-6-cyklohexylaminopyrimidin-5-karbaldehyd; 2-methylsulfanyl-4-(2-methyl-4-fluorfenyl)-6-cyklohexylaminopyr imidin- 5 -karbaldehyd; 4-amino-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4- cyklopropylamino-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin- 5- karba1dehyd; 4-(cyklopropylmethylamino)-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd; 4-(2,6-difluorfenylamino)-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin- 5 -karbaldehyd ; 4-(2-fluorfenyl)-6-(2-fluorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin- 5 -karbaldehyd ; 4- sek. butylamino-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin- 5- karbaldehyd;
62 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-6-isopropylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd; 4-cyklopropylamino-6- (4 -fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd; 4-(cyklopropylmethylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4- (4-fluor-2-methylfenyl) -6- (2-fluorfenylami.no) -2-methyl-sulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-sek. butylamino-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin- 5 -karbaldehyd ; 4-amino-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-amino-6-chlor-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-sek. butylamino-6-chlor-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-(2,6-difluorfenylamino)-6- (4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-(1-ethylpropylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methyl-sul fanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 2-methylsulfanyl-4- (2-methyl-4-fluorfenyl)-6-cyklohexylamino-pyrimidin-5-karbaldehyd; a 4 - chlor- 2 -methyl sul fanyl - 6 - cyklohexylaminopyrimidin- 5 -karba1dehyd, bez omezení na uvedené příklady. 63 63 ·· ····
• I ·· • · · · • ·· • · · · ··· · ··
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou nové meziprodukty obecného vzorce (Via)
Rg (Via) kde
Ri představuje skupinu YRa; Y je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu C(Rb) (Rd) > skupinu C(0) , skupinu N (Rd) , skupinu N(Rd)C(Rc) (Rd) > atom kyslíku, skupinu OC(Rc) (Rd) , skupinu S(0)m a skupinu S(0)mC(Rc) (Rd) ;
Ra představuje arylový nebo heteroarylový kruh, přičemž tento kruh může být případně substituovaný;
Rb je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, skupinu NRC/ hydroxylovou skupinu, thioskupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, S (O)m-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 nebo 2 atomy uhlíku;
Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku; 64 4 • · • · ♦ ·
Rd je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 nebo 2 atomy vodíku; m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2; R3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylo-vou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cyklo-alkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované; a
Rg je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.
Jak bylo uvedeno výše, výhodné substituenty ve sloučeninách obecných vzorců (VI) a (Via) se shodují s výhodnými substituenty v konečných produktech, kterými jsou sloučeniny obecného vzorce (I), respektive (II) podle předmětného vynálezu.
Konkrétním příkladem sloučeniny obecného vzorce (VI) je 4-(2-chlorfenylamino)-2-methylsulfanyl-6-fenoxypyrimidin-5-karbaldehyd, bez omezení na tento příklad.
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou nové meziprodukty obecného vzorce (VII)
(VII) kde
Ri má stejný význam jako v obecném vzorci (I) a R3, Rg a m představuje případně substituovanou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, která byla definována v souvislosti s popisem sloučenin obecného vzorce (III).
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou nové meziprodukty obecného vzorce (Vila)
kde
Ri má stejný význam jako v obecném vzorci (II) a R3, Rg a m představuje případně substituovanou arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, která byla definována v souvislosti s popisem sloučenin obecného vzorce (lila). 66 • · ·· ♦ · • ·· ·
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou nové meziprodukty obecného vzorce (VIII)
(VIII) kde
Ri představuje atom halogenu; R3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylo-vou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroaryl-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklyl-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované; s tou podmínkou, že pokud R3 je atom vodíku, potom Ri představuje jinou skupinu než atom chloru; m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2; a
Rg je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku. 67 • · ···· ·· • · « ·· ··
Ve výhodném provedení představuje skupina Ri atom halogenu, výhodněji atom chloru.
Substituenty skupiny R3 jsou vhodně stejné jako substituenty popsané výše v souvislosti se sloučeninami obecných vzorců (I) a (II).
Sloučeniny obecných vzorců (I) a (Ia) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli je možné použít při výrobě léčiva pro profylaktickou nebo terapeutickou léčbu jakéhokoli chorobného stavu u člověka nebo jiného savce, který je zhoršován nebo způsoben nadměrnou nebo neregulovanou produkcí cytokinu v takových savčích buňkách, jako jsou například monocyty a/nebo makrofágy.
Pro účely tohoto popisu vynálezu se sloučeniny obecných vzorců (I) a (Ia) označují jako sloučeniny obecného vzorce (I), pokud není uvedeno jinak.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou schopny inhibovat prozánětlivé cytokiny, jako je IL-1, IL-6, IL-8 a TNF, a proto jsou použitelné při terapii. IL-1, IL-6, IL-8 a TNF ovlivňují široké spektrum buněk a tkání a tyto cytokiny, stejně jako další cytokiny odvozené od leukocytů, jsou důležitými a kritickými zánětlivými mediátory mnoha různých chorobných stavů. Inhibice těchto prozánětlivých cytokinů sebou nese výhodu odstranění, snížení a zmírnění mnoha z těchto chorobných stavů. V souladu s tím je předmětem tohoto vynálezu způsob léčby cytokinem zprostředkované nemoci, který zahrnuje podávání 68 68 • · · * • · · • ·· • · ··· ♦ ·♦ ·« ·· · · · · **·· • · · · · · • · · · · · · • I « ·· ·· účinného, s cytokinem interferujícího množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou schopny inhibovat indukovatelné prozánětlivé proteiny, jako je COX-2, který se označuje i mnoha jinými jmény, jako je prostaglandinová endoperoxidová synthasa-2 (PGHS-2) , a jsou proto vhodné pro použití při terapii. Tyto prozánětlivé lipidní mediátory cyklooxygenasové (CO) kaskády jsou produkovány uvedeným indukovatelným enzymem COX-2. Proto regulace COX-2, který je odpovědný za vznik produktů odvozených od kyseliny arachidonové, jako jsou prostaglandiny, ovlivňuje široké spektrum buněk a tkání, protože tyto produkty jsou důležitými a kritickými mediátory mnoha různých chorobných stavů. Exprese COX-1 není sloučeninami obecného vzorce (I) ovlivněna. Tato selektivní inhibice COX-2 může zmírnit nebo téměř vyloučit ulcerogenní náchylnost spojenou s inhibicí COX-1, čímž dojde k inhibici prostaglandinů, což je nezbytné pro dosažení cytoprotektivních účinků. Inhibice těchto prozánětlivých mediátorů má tedy tu výhodu, že vede k odstranění, snížení a zmírnění mnoha z uvedených chorobných stavů. Tyto zánětlivé mediátory, zejména pak prostaglandiny, se podílejí zvláště na přenosu bolesti, například na sensitizaci receptorů bolesti, nebo na vzniku otoku. Tento aspekt předmětného vynálezu týkající se ovlivňování bolesti proto zahrnuje léčení neuromuskulární bolesti, bolesti hlavy, bolesti spojené s rakovinovým onemocněním a artritické bolesti. Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se používají při profylaktické nebo terapeutické léčbě člověka nebo jiného savce inhibicí syntézy enzymu COX-2. 69 • •I* ♦
« V souladu s tím je předmětem tohoto vynálezu způsob inhibice syntézy COX-2, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob profylaktické léčby člověka nebo jiného savce inhibicí syntézy enzymu COX-2.
Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou zvlášť vhodné pro použití při profylaxi nebo léčbě jakéhokoli chorobného stavu u člověka nebo jiného savce, jenž je zhoršován nebo způsoben nadměrnou nebo neregulovanou produkcí IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF v takových savčích buňkách, jako jsou například monocyty a/nebo makrogágy, bez omezení na tyto příklady. V souladu s tím je dalším aspektem předmětného vynálezu způsob inhibice produkce IL-1 u savce, jenž potřebuje takovouto inhibici, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému savci.
Existuje mnoho chorobných stavů, na jejichž zhoršení a/nebo vyvolání se podílí nadměrná nebo neregulovaná produkce IL-1. Skupina těchto chorobných stavů zahrnuje revmatickou artritidu, osteoartritidu, meningitidu, ischemickou a hemoragickou mrtvici, neurotraumatické/uzavřené poranění hlavy, mrtvici, endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku, další akutní nebo chronické zánětlivé chorobné stavy, jako je zánětlivá reakce vyvolaná endotoxinem nebo zánětlivé střevní onemocnění; tuberkulózu, aterosklerózu, svalovou degeneraci, roztroušenou sklerózu, kachexii, vstřebávání kostní tkáně, 70 70 ·· ···· ·· *% • « « t ♦ · f » « · t ♦· · · · ··» ··«·#·♦ * « · ♦ • » « ·»· t · « « ···· ·* ♦♦ ♦ ·· ·· psoriatickou artritidu, Reiterův syndrom, dnu, traumatickou artritidu, zarděnkovou artritidu a akutní synovitidu. Poslední zjištění rovněž prokázala souvislost mezi aktivitou IL-1 a diabetem, pankreatickými β-buňkami a Alzheimerovou chorobou.
Použití sloučeniny inhibující CSAID pro léčení chorobných stavů zprostředkovaných CSBP, může zahrnovat například léčení neurodegenerativních nemocí, jako je Alzheimerova choroba (jak již bylo uvedeno výše), Parkinsonova choroba a roztroušená skleróza atd., bez omezení na tyto příklady.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob inhibice produkce TNF u savce, jenž potřebuje takovouto inhibici, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému savci.
Nadměrná nebo neregulovaná produkce TNF se podílí na zprostředkování nebo zhoršení mnoha nemocí, jejichž skupina zahrnuje revmatickou artritidu, revmatickou spondylitidu, osteoartritidu, dnu a další druhy artritid; sepsi, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, respirační syndrom úzkosti u dospělých, chronickou zánětlivou pulmonární chorobu a chronickou obstruktivní pulmonární chorobu, silikózu, pulmonární sarkoidózu, nemoci související se vstřebáváním kostní tkáně, jako je osteoporóza, srdeční, mozkové a renální reperfúzní poranění, reakci transplantátu proti hostiteli, odmítnutí transplantátu, teplotu a myalgii způsobenou infekcí, jako je chřipka, mozkové infekce, včetně encefalitidy (včetně formy vyvolané HIV), cerebrální malárii, meningitidu, ischemickou a hemoragickou 71 71
ff *··· • · • · ♦ ♦ · • · ♦ · ♦#·· f« • · • · »· ···· • « · • · · · ·· ·· mrtvici, kachexii jakožto sekundární projev infekce nebo zhoubného bujení, kachexii jakožto sekundární projev syndromu získaného selhání imunity (AIDS), AIDS, ARC (komplex související s AIDS), tvorbu keloidu, tvorbu zjizvené tkáně, zánětlivé onemocnění střev, Crohnovu chorobu, vředovou kolitidu a pyrézu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou rovněž vhodné pro léčbu virových onemocnění, u kterých jsou dané viry citlivé na regulaci vlivem TNF nebo u kterých viry vyvolávají in vivo produkci TNF. Virovými onemocněními považovanými za léčitelná podle tohoto vynálezu jsou onemocnění, při nichž v důsledku infekce daným virem dochází k produkci TNF, nebo ta onemocnění, jež jsou citlivá na inhibici viru, jako je inhibice sníženou replikací viru, ať už přímo nebo nepřímo, TNF inhibujícími sloučeninami obecného vzorce (1). Skupina takovýchto virů zahrnuje virus HIV-1, virus HIV-2 a virus HIV-3, cytomegalovirus (CMV), chřipkový virus, adenovirus a viry ze skupiny herpes virů, jako je herpes zoster virus a herpes simplex virus, bez omezení na uvedené příklady. V souladu s tím je dalším aspektem předmětného vynálezu způsob léčení savce infikovaného virem lidského imunodeficitu (HIV), který zahrnuje podávání účinného, TNF inhibujícího množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému savci.
Je rovněž známo, že IL-6 a IL-8 jsou produkovány během infekcí rinovirem (HRV) a přispívají k patogenezi běžného nachlazení a ke zhoršení astma, jež souvisí s infekcí HRV (viz. publikace Turner a spolupracovníci, Clin. Infec. Dis., 1998, 26, 840; Teren a spolupracovníci, Am. J. Respir. Crit. 72 ·· 9* 9·#· ·· 99 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 #·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9 9 9999 99 99 9 ·· 99
Care Med., 1997, 255, 1362; Grunberg a spolupracovníci, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 609 a Zhu a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1996, 97, 421). In vitro bylo prokázáno, že infekce pulmonárnich epiteliálních buněk HRV vede k produkci IL-6 a IL-8 (viz. publikace Subauste a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1995, 96, 549). Epiteliální buňky představují primární místo infekce HRV. Proto je dalším aspektem předmětného vynálezu způsob léčby za účelem snížení zánětu spojeného s infekcí rinovirem, přičemž tato infekce nemusí nezbytně být přímým účinkem samotného viru.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být použity rovněž v souvislosti s veterinární léčnou savců, kterými nejsou lidé a u kterých je potřeba inhibovat produkci TNF. Skupina nemocí zprostředkovaných TNF, které je možné u zvířat takto léčit, ať už terapeuticky nebo profylakticky, zahrnuje shora uvedené chorobné stavy, avšak zejména virové infekce. Jako příklad virů způsobujících takovéto infekce je možné uvést viry lentivirových infekcí, jako je koňský virus infekční anémie, kozí virus způsobující artritidu, visna virus nebo maedi virus nebo retrovirus, jako je virus kočičího imunodeficitu (FIV), virus hovězího imunodeficitu nebo virus psího imunodificitu nebo další retrovirové infekce, bez omezení na uvedené příklady.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné použít topicky při léčení nebo profylaxi topických chorobných stavů, které jsou zprostředkované nebo jejichž zhoršení je způsobeno nadměrnou produkcí cytokinu, jako je IL-1, respektive TNF, jako jsou zanícené klouby, ekzém, psoriáza a další zánětlivá kožní onemocnění, jako je popálení vlivem slunečního záření; 73 ··* ι ♦ · ···· • »« • ··* I • · • *· • ···♦ • ·· • • · t • • • t • · • • • · ·* « ·· ♦ · zánětlivá oční onemocnění, včetně konjunktivitidy; teplota, bolest a další stavy spojené se zánětem. Periodontální onemocnění rovněž souvisí s produkcí cytokinu, a to jak s topickou, tak systemickou. Použití sloučenin obecného vzorce (I) pro odstranění zánětu spojeného s produkcí cytokinu u takovýchto perorálních onemocnění, jako je gingivitida a periodontitida, je tedy dalším aspektem předmětného vynálezu.
Bylo rovněž zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce (I) inhibují produkci IL-8 (interleukinu-8, NAP). Proto je dalším aspektem předmětného vynálezu způsob inhibice produkce IL-8 u savce, jenž potřebuje takovouto inhibici, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému savci. Existuje mnoho chorobných stavů, na jejichž zhoršení a/nebo způsobení se podílí nadměrná nebo neregulovaná produkce IL-8. Tyto nemoci jsou charakteristické masivní infiltrací neutrofilu, jako je tomu u psoriázy, zánětlivého onemocnění střev, astma, srdečního, mozkového a renálního reperfúzního poranění, respiračního syndromu úzkosti u dospělých, trombózy a glomerulonefritidy. Všechny tyto nemoci jsou spojené se zvýšenou produkcí IL-8, který je zodpovědný za chemotaxi neutrofilů do místa zánětu. Na rozdíl od ostatních zánětlivých cytokinů (IL-1, TNF a IL-6), IL-8 má jedinečnou vlastnost, kterou je promotování a aktivace chemotaxe neutrofilu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) se podávají v takovém množství, které je dostatečné pro inhibici cytokinu, konkrétně IL—1, IL-6, IL-8 nebo TNF, takže jejich produkce je snížena na normální fyziologickou hladinu, nebo v některých případech na nižší než normální hladinu, a to za účelem zlepšení nebo 74 •v *··· «· ···· • · · · · · · · · · • ·· t · # · · · ·«·«··· · · · · • · I · ♦ · ··«· ·«·« ·♦ #· t ·· *# prevence daného chorobného stavu. Abnormální hladiny IL—1, IL-6, IL-8 nebo TNF zahrnují v kontextu předmětného vynálezu například: (i) hladinu volného (ne buněčně vázaného) IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF rovnou nebo vyšší než 1 pikogram/mililitr; (ii) obsah jakýchkoliv buněk spojených s IL—1, IL-6, IL-8 nebo TNF vyšší, než je normální fyziologická úroveň; nebo (III) přítomnost vyšší než bazální hladiny IL—1, IL-6, IL-8 nebo TNF mRNA v buňkách nebo tkáních, ve kterých dochází k produkci IL—1, IL-6, IL-8, respektive TNF.
Zjištění, že sloučeniny obecného vzorce (I) jsou inhibitory cytokinů, konkrétně IL-1, IL-6, IL-8 a TNF, je založeno na účinku sloučenin obecného vzorce (I) na produkci IL-1, IL-8 a TNF při in vitro testech, jež jsou popsány v tomto textu. Výrazem „inhibice produkce IL-1 (IL-6, IL-8 nebo TNF)" se v tomto textu rozumí: a) snížení nadměrných in vivo hladin daného cytokinů (IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF) u lidí na normální nebo nižší než normální (subnormální) hladiny inhibicí uvolňování daného cytokinů buňkami, včetně monocytů a makrofágů); b) snížení, na genetické úrovni, nadměrných in vivo hladin daného cytokinů (IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF) u lidí na normální nebo nižší než normální (subnormální) hladiny; c) snížení inhibicí přímé syntézy daného cytokinů (IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF) jakožto posttranslační události; nebo 75 75 «Μ» ··*# 99 ··« t ·· 99 9 9* 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9999 99 9 9 9 9 99 99 d) snížení, na translační úrovni, nadměrných in vivo hladin daného cytokinu (IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF) u lidí na normální nebo nižší než normální (subnormální) hladiny. Výrazem „nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný TNF" se v tomto textu rozumí jakýkoli a všechny chorobné stavy, ve kterých hraje určitou roli TNF, a to ať už ve formě samotné produkce TNF nebo ve formě uvolňování jiného monokinu, jako je například IL-1, IL-6 nebo IL-8, jež je způsobeno TNF. Chorobný stav na němž se jako hlavní složka podílí například IL-1, jehož produkce nebo účinek jsou posíleny v odezvě na TNF se proto podle tohoto vynálezu považuje za chorobný stav zprostředkovaný TNF. Výrazem „cytokin" se v tomto textu rozumí jakýkoli vyměšovaný polypeptid, který ovlivňuje buněčné funkce a který je sloučeninou, jež moduluje interakce mezi buňkami při imunologické, zánětlivé nebo hematopoetické odezvě. Skupina cytokininů zahrnuje monokiny a lymfokiny, bez omezení na uvedené příklady, a to bez ohledu na to, které buňky je produkují. Obvykle se například uvádí, že monokin je produkován a vyměšován buňkou obsahující jedno jádro, jako je makrofág a/nebo monocyt. Avšak mnoho dalších buněk rovněž produkuje monokiny, přičemž do skupiny takovýchto buněk patří přirozené zabijecí buňky, fibroblasty, bazofily, neutrofily, endotelové buňky, mozkové astrocyty, buňky kostní dřeně, epiderální keratinocyty a B-lymfocyty. Obvykle se uvádí, že lymfokiny jsou produkovány lymfocytovými buňkami. Jako příklad cytokinu je možné uvést interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), faktor tumorové nekrózy a ♦ · ·« 44*4 44 «··· * · • · 4 4 • • · 4 • • a • 4 4 • * * • 4 4 • 4 • • 4 4 4 · 4 • · • • • • 4 4 · #4 44 • • 4 44 (TNF-oč) a faktor tumorové nekrózy β (TNF-β) , bez omezení na uvedené příklady. Výrazem „interferující s cytokinem" nebo „cytokin supresivní množství" se v tomto textu rozumí účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I), které při podání pacientovi za účelem profylaxe nebo léčby chorobného stavu, jenž je zhoršován nebo způsoben nadměrnou nebo neregulovanou produkcí cytokinu, způsobí in vivo snížení hladin cytokinu na normální nebo nižší než normální (subnormální) hladiny.
Cytokinem ve výrazu „inhibice cytokinu pro použití při léčbě člověka infikovaného HIV" se v tomto textu rozumí cytokin, který se účastní (a) iniciace a/nebo udržování aktivace buněk T a/nebo aktivované exprese genu HIV zprostředkované buňkami T a/nebo replikace a/nebo (b) cytokinem zprostředkované nemoci související s uvedeným problémem, jako je kachexie nebo svalová degenerace.
Protože TNF-β (který je známý také pod označením lymfotoxin) má těsnou strukturní homologii s TNF-α (který je známý také pod označením kachektin) a protože oba tyto faktory vyvolávají podobné biologické odezvy a vážou se ke stejnému buněčnému receptoru, je jak TNF-α, tak TNF-β inhibován sloučeninami podle předmětného vynálezu a proto se v tomto textu oba tyto faktory označují souhrnně jako „TNF", pokud není uvedeno jinak. Člen rodiny MAP kinasy, označovaný alternativně jako CSBP, p38 nebo RK, byl identifikován nezávisle několika laboratořemi. Aktivaci této nové proteinové kinasy ·· 4· ·· ···» »* ···« • · · • * * » 9 • • 9 • · 1 # · · • · # • • • · • * · • · • * « ··«· ·· ·· • «· prostřednictvím duální fosforylace je možné pozorovat v různých buněčných systémech po jejich stimulaci širokým spektrem různých stimulů, jako je fyzikálněchemický stres a ošetřeni lypopolysacharidem nebo prozánětlivými cytokiny, jako je interleukin-1 a faktor tumorové nekrózy. Bylo stanoveno, že inhibitory biosyntézy cytokinu podle předmětného vynálezu, tj. sloučeniny obecného vzorce (I), jsou mocnými a selektivními inhibitory aktivity kinasy CSBP/p38/RK. Tyto inhibitory napomáhají při stanovení zapojení signálních kaskád do zánětlivých procesů. Konkrétně je takto možné poprvé definitivně připsat kaskádu transdukce signálu účinku lipopolysacharidu při produkci cytokinu v makrofázích. Kromě léčení již zmíněných nemocí spadá do rozsahu tohoto vynálezu také léčení mrtvice, neurotraumatu, srdečního a renálniho reperfúzního poranění, městnavého selhání srdce, léčba spojená s chirurgickou transplantací bypasu koronární arterie (CABG z anglického „coronary arterial bypass grafting"), léčení chronického selhání ledvin, angiogeneze a příbuzných procesů, jako je rakovina, trombóza, glomerulonefritida, léčba diabetů a pankreatických β buněk, roztroušené sklerózy, degenerace svalů, ekzému, psoriázy, popálenin vlivem slunečního záření a konj unkt ivi t idy.
Inhibitory CSBP podle tohoto vynálezu byly postupně testovány na četných zvířecích modelech za účelem stanovení protizánětlivého účinku. Za účelem odhalení jedinečných účinků cytokin supresivních činidel byly vybrány takové modelové systémy, které jsou poměrně necitlivé k inhibitorům cyklooxygenasy. Uvedené inhibitory vykázaly výrazný účinek při mnoha takovýchto in vivo studiích. Nejpozoruhodnější je účinek inhibitorů podle tohoto vynálezu u modelu kolagenem vyvolané artritidy a inhibice produkce TNF u modelu endotoxického šoku. Při druhé z uvedených studii korelovalo sníženi koncentrace TNF v plazmě s počtem přeživších jedinců a z počtem jedinců, kteří byli ochránění před úmrtím spojeným s endotoxickým šokem. Velkou důležitost má také účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu při inhibici vstřebávání kostní tkáně v kultivačním systému zahrnujícím orgán dlouhé kosti krysího plodu. V této souvislosti lze odkázat na následující publikace: Griswold a spolupracovníci, Arthritis Rheum., 1988, 31, 1406; Badger a spolupracovníci, Circ. Shock, 1989, 27, 51; Votta a spolupracovníci, Bone, 1994, 15, 533 a Lee a spolupracovníci, Ann. N. Y. Acad. Sci, 1993, 696, 149.
Chronickými nemocemi, které jsou charakteristické výskytem nepřiměřené angiogenní složky, jsou různé oční neovaskularizace, jako je diabetická retinopatie a skvrnitá degenerace. Dalšími chronickými nemocemi, které jsou charakteristické nadměrnou nebo zvýšenou proliferací vaskulatury, jsou růst nádoru a metastáz, ateroskleróza a některé artritické stavy. Proto inhibitory kinasy CSBP naleznou užití při blokaci angiogenní složky shora uvedených chorobných stavů.
Zde používaný výraz „nadměrná nebo zvýšená proliferace vaskulaturní nepřiměřené angiogeneze" v sobě zahrnuje nemoci, které jsou charakteristické hemangiomy a onemocnění očí, bez omezení na tyto příklady.
Zde používaný výraz „nepřiměřená angiogeneze" v sobě zahrnuje nemoci, které jsou charakteristické žilní proliferací s doprovodnou tkáňovou proliferací, která se vyskytuje u 79 • · • · • · · · · · φ· · ·· ·· rakovinového bujení, u metastáz, artritidy a aterosklerózy, bez omezení na uvedené příklady. V souladu s tím je dalším aspektem předmětného vynálezu způsob léčby nemoci zprostředkované CSBP kinasou u savce, který potřebuje takovouto léčbu, výhodně u člověka, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému savci.
Aby bylo možné sloučeninu obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl používat při léčení, je obvykle třeba tuto sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl formulovat do podoby farmaceutického prostředku, a to v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Dalším aspektem tohoto vynálezu tedy je farmaceutický prostředek zahrnující účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Sloučeniny obecného vzorce (I), farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a farmaceutické prostředky zahrnující tyto sloučeniny a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle tohoto vynálezu mohou být zcela bez obtíží podávány jakýmkoli obvyklým způsobem podávání léků, jako například orálně, topicky, parenterálně nebo inhalací. Uvedené sloučeniny obecného vzorce (I) je možné podávat v běžných lékových formách, které se připravují standardními postupy, jež zahrnují smíchání sloučeniny obecného vzorce (I) se standardními farmaceutickými nosiči. Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné podávat v běžných dávkách 80 ·· v kombinaci se známou, druhou terapeuticky aktivní látkou. Výše uvedené postupy mohou zahrnovat smíchávání, granulaci a lisování nebo rozpouštění uvedených složek, a to podle požadované formy výsledného přípravku. Je zřejmé, že forma a charakter daného farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla je dána množstvím aktivní složky, se kterou má být tento nosič, respektive ředidlo kombinován (kombinováno), způsobem podávání výsledného farmaceutického prostředku a dalšími, všeobecně známými faktory. Uvedené nosiče musí být „přijatelné" v tom smyslu, že jsou slučitelné s ostatními složkami daného farmaceutického prostředku a zároveň nejsou škodlivé pro příjemce tohoto prostředku.
Uvedený farmaceutický nosič může být například pevný nebo kapalný. Jako příklad pevného nosiče je možné uvést laktosu, sádrovec, sacharosu, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou a podobně. Jako příklad kapalného nosiče je možné uvést sirup, podzemnicový olej, olivový olej, vodu a podobně. Podobně může uvedený nosič nebo ředidlo zahrnovat materiál způsobující zpožděné uvolňování, přičemž takovéto materiály jsou v dané oblasti techniky dobře známé a jejich příkladem je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, a to samotný nebo v kombinaci s voskem.
Podle tohoto vynálezu je možné použít širokou škálu farmaceutických forem. Pokud se tedy používá pevný nosič, je možné farmaceutický přípravek vytvořit ve formě tablety nebo může mít takovýto přípravek podobu tvrdé želatinové kapsle, prášku, pelety, pilulky nebo pastilky. Množství pevného nosiče se může měnit v širokém rozsahu, avšak výhodně činí toto 81 • · • · · · · * • · množství od přibližně 25 miligramů do přibližně 1 gramu. Pokud se používá kapalný nosič, může mít přípravek podle tohoto vynálezu formu sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injikovatelné kapaliny, jako je ampule, nebo nevodné kapalné suspenze.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu je možné podávat topicky, tj. nesystemicky. Nesystemickým podáváním se v kontextu tohoto vynálezu rozumí externí podávání sloučeniny obecného vzorce (I) na pokožku nebo do lícní dutiny a vkapávání uvedené sloučeniny do ucha, oka nebo nosu, takže sloučenina podle předmětného vynálezu nijak výrazně nevstupuje do krevního oběhu. Na druhé straně systemickým podáváním se rozumí orální, intravenózní, íntraperitoneální a intramuskulární podávání.
Skupina farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu, které jsou vhodné pro topické podávání, zahrnuje kapalné nebo semikapalné přípravky, jež jsou vhodné pro penetraci skrz kůži do místa zánětu, jako jsou tekuté masti, roztoky, krémy, masti a pasty, a kapky, jež jsou vhodné pro podávání do očí, uší a nosu. Aktivní složka podle předmětného vynálezu může tvořit v případě farmaceutického prostředku pro topické podávání od 0,001 hmotnostního procenta do 10 hmotnostních procent, například od 1 hmotnostního procenta do 2 hmotnostních procent, z celkové hmotnosti uvedeného farmaceutického prostředku. Aktivní složka podle předmětného vynálezu může nicméně tvořit až 10 hmotnostních procent, avšak výhodně tvoří méně než 5 hmotnostních procent, výhodněji od 0,1 hmotnostního procenta do 1 hmotnostního procenta z celkové hmotnosti uvedeného farmaceutického prostředku. 82 82 ·· ··· · ·· ·♦♦· «· ·· ♦ · · · · · · · φ » • ·· · · · · · ♦ • · · · ·· ···· ···· ·· ·· · ·· «·
Skupina roztoků podle předmětného vynálezu zahrnuje takové roztoky, které jsou vhodné pro aplikaci na kůži nebo do oka. Oční roztok může zahrnovat sterilní vodný roztok, který může případně obsahovat baktericid a který je možné připravit podobným způsobem jako kapky. Roztoky nebo tekuté masti pro aplikaci na kůži mohou rovněž zahrnovat činidlo pro urychlení schnuti a pro chlazení kůže, jako je alkohol nebo aceton, a/nebo zvlhčovadlo, jako je glycerol nebo olej, jako je ricinový olej nebo podzemnicový olej.
Krémy, masti nebo pasty podle předmětného vynálezu jsou semikapalné farmaceutické prostředky pro vnější použití, které zahrnují aktivní složku podle tohoto vynálezu. Uvedené farmaceutické prostředky je možné vyrobit smícháním aktivní složky podle předmětného vynálezu v jemně rozmělněné nebo práškové formě, a to buď samotné nebo v roztoku nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině s mastným nebo nemastným základem, přičemž k tomuto smíchání dochází pomocí vhodného zařízení. Uvedený základ může zahrnovat uhlovodíky, jako je tvrdý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, mýdlo obsahující kov; klíh; přírodní olej, jako je mandlový olej, kukuřičný olej, podzemnicový olej, ricinový olej nebo olivový olej; tuk z ovčí vlny nebo jeho deriváty nebo mastné kyseliny, jako je kyselina stearová nebo olejová, spolu s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogel. Uvedený farmaceutický prostředek může zahrnovat jakoukoli vhodnou povrchově aktivní látku, jako je aniontová, kationtová nebo neiontová povrchově aktivní látka, jako je ester sorbitanu nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Uvedený farmaceutický prostředek může rovněž zahrnovat suspendační činidla, jako jsou přírodní ·· ·♦ ·· ♦· • · · · · · • ·· » · 83 • · · · · · ···· ·« ·· · • · kaučuky, deriváty celulosy, nebo anorganické materiály, jako jsou různé formy oxidu křemičitého, a další složky, jako je lanolin.
Kapky podle předmětného vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze a je možné je připravit rozpuštěním aktivní složky podle tohoto vynálezu ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního činidla a/nebo jiného vhodného konzervačního činidla, přičemž uvedený roztok výhodně obsahuje povrchově aktivní látku. Výsledný roztok je možné následně vyčeřit filtrací, převést do vhodného zásobníku, který se následně těsně uzavře a sterilizuje půl hodiny v autoklávu při teplotě od 98 °C do 100 °C. V alternativním případě je možné uvedený roztok sterilizovat filtrací a převést do uvedeného zásobníku aseptickým způsobem. Jako příklad baktericidního a fungicidního činidla, které může být obsaženo v kapkách podle předmětného vynálezu, je možné uvést nitrát nebo acetát fenylrtuti (0,002 hmotnostního procenta), benzalkoniumchlorid (0,01 hmotnostního procenta) a chlorhexidinacetát (0,01 hmotnostního procenta). Skupina činidel vhodných pro přípravu olejového roztoku zahrnuje glycerol, zředěný alkohol a propylenglykol.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné podávat parenterálně, tj. intravenózně, intramuskulárně, subkutánně, intranasálně, intrarektálně, intravaginálně nebo intraperitoneálně. Obecně výhodné jsou subkutánní a intramuskulární formy parenterálního podávání. Příslušné lékové formy pro uvedené typy podávání je možné připravit obvyklými postupy. Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž 84 84 ·· «·«« ·· ·**« ·· ·« » » · · ·· t · t · ··· · · · · · · ·· * · · · · ·· · · • · · · · · ···· ······ Μ I ·« ·· možné podávat inhalací, tj. intranasální nebo orální inhalací. Příslušné lékové formy pro tento typ podávání, jako je aerosol nebo inhalátor s odměřováním jednotlivých dávek, je možné připravit opět běžně známými postupy. V případě všech výše popsaných způsobů použití sloučeniny obecného vzorce (I) se denní dávka uvedené sloučeniny při orálním podávání výhodně pohybuje v rozmezí od přibližně 0,1 miligramu/kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 80 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti, výhodně v rozmezí od přibližně 0,2 miligramu/kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 30 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti, výhodněji v rozmezí od přibližně 0,5 miligramu/ kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 15 miligramů/ kilogram celkové tělesné hmotnosti. V případě parenetrálního podávání se denní dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu pohybuje v rozmezí od přibližně 0,1 miligramu/kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 80 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti, výhodně v rozmezí od přibližně 0,2 miligramu/kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 30 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti a výhodněji v rozmezí od přibližně 0,5 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 15 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti. V případě topického podávání uvedené sloučeniny se denní dávka pohybuje výhodně v rozmezí od 0,1 miligramu do 150 miligramů, přičemž uvedená dávka se podává jednou až čtyřikrát, výhodně dvakrát až třikrát denně. V případě inhalačního podávání uvedené sloučeniny se denní dávka pohybuje výhodně v rozmezí od přibližně 0,01 miligramu/ kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 1 miligramu/kilogram celkové tělesné hmotnosti. Odborníkovi v 85
* 0 0 * 0 « 0 4 · • * • « Μ · • · t«9< • 0 • » dané oblasti je zřejmé, že optimální množství a časový odstup jednotlivých dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sloučeniny je určen povahou a rozsahem léčeného stavu, lékovou formou, způsobem a místem podávání a konkrétním pacientem, který má být léčen, přičemž uvedená optima je možné stanovit běžně používanými způsoby. Dále je odborníkovi v dané oblasti zřejmé, že optimální průběh léčby, tj. počet dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávaných během jednoho dne po daný počet dní, může odborník v dané oblasti zjistit pomocí běžných testů pro stanovení průběhu léčby.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být použity rovněž v souvislosti s veterinární léčnou savců, kterými nejsou lidé a u kterých je potřeba inhibovat CSBP/p38 nebo u kterých je třeba inhibovat cytokin nebo jeho produkci. Skupina nemocí zprostředkovaných CSBP/p38, které je možné u zvířat takto léčit, ať už terapeuticky nebo profylakticky, zahrnuje shora uvedené chorobné stavy, avšak zejména virové infekce. Jako příklad virů způsobujících takovéto infekce je možné uvést viry lentivirových infekcí, jako je koňský virus infekční anémie, kozí virus způsobující artritidu, visna virus nebo maedi virus nebo retrovirus, jako je virus kočičího imunodeficitu (FIV), virus hovězího imunodeficitu nebo virus psího imunodificitu nebo další retrovirové infekce, bez omezení na uvedené příklady.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčby běžného nachlazení nebo respiračních virových infekcí způsobených lidským rinovirem (HRV), jinými enteroviry, koronavirem, chřipkovým virem, virem způsobujícím akutní 86
• · ···· <* • · • » « ·* « ·* ««** • * · • 44
chřipkové onemocnění, respiračním syncytiálním virem nebo adenovirem u člověka, který potřebuje takovouto léčbu, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství inhibitoru CSPB/p38 uvedenému člověku.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčby, včetně profylaxe, chřipkou vyvolané pneumónie u člověka, který potřebuje takovouto léčbu, který zahrnuje podávání účinného množství inhibitoru CSPB/p38 uvedenému člověku. Dále se předmětný vynález týká rovněž použití inhibitoru CSBP/p38 kinasy pro léčení, včetně profylaxe, zánětu spojeného s virovou infekcí lidským rinovirem (HRV), jinými enteroviry, koronavírem, chřipkovým virem, virem způsobujícím akutní chřipkové onemocnění, respiračním syncytiálním virem nebo adenovirem.
Konkrétně se tento vynález týká léčení virových infekcí u člověka, jež jsou způsobeny lidským rinovirem (HRV), jinými enteroviry, koronavírem, chřipkovým virem, virem způsobujícím akutní chřipkové onemocnění, respiračním syncytiálním virem nebo adenovirem. Předmětný vynález se týká zejména respiračních virových infekcí, které zhoršují astma (vyvolané infekcí), chronickou bronchitidu, chronickou obstruktivní pulmonární chorobu, zánět středního ucha a sinusitidu. Ačkoli může být známé, že inhibice IL-8 nebo jiných cytokinů může být výhodná z hlediska léčení infekcí způsobených rinovirem, použití inhibitoru p38 kinasy pro léčení nemocí způsobených HRV nebo jinými respiračními viry způsobujícími běžné nachlazení je považováno za nové. 87 ·· ·· ·· ··♦· «· ♦·♦· • · · · · · · · · • ·· ·«· · · ·
Je třeba uvést, že infekce respiračními viry léčené podle předmětného vynálezu mohou být rovněž spojené se sekundární bakteriální infekcí, jako je zánět středního ucha, sinusitida nebo pneumónie. Léčení podle tohoto vynálezu může zahrnovat profylaxi pro použití u léčené skupiny jedinců náchylných k uvedeným infekcím. Léčení podle tohoto vynálezu může rovněž zahrnovat snížení závažnosti onemocnění, výskytu onemocnění nebo jakoukoli změnu stavu pacienta, která vede ke zlepšení terapeutického výsledku. Dále je třeba poznamenat, že léčení podle předmětného vynálezu není zaměřené na eliminaci nebo ošetření samotných virových organismů, ale je zaměřené na léčbu respirační virové infekce, která zhoršuje ostatní nemoci nebo symptomy nemoci, jako je astma (vyvolané infekcemi), chronická bronchitida, chronická obstruktivní pulmonární choroba, zánět středního ucha a sinusitida. Výhodnými virovými infekcemi pro léčení podle tohoto vynálezu jsou infekce způsobené lidským rinovirem (HRV) nebo respiračním syncitiálním virem (RSV).
Popis obrázků na výkresech
Na obrázku 1 je zobrazena kaskáda kinasy p38. 88 ···· ·· ···· ···· ·· ·· · ·· ·· Příklady provedení vynálezu Předmět vynálezu bude dále popsán pomocí následujících biologických příkladů, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují jeho rozsah.
Biologické příklady Účinky sloučenin podle předmětného vynálezu na inhibici cytokinu je možné stanovit následujícími in vitro testy:
Testy pro interleukin-1 (IL-1), interleukin-8 (IL-8) a faktor tumorové nekrózy (TNF) jsou dobře známé a jejich popis je možné nalézt v celé řadě odborných publikací a patentů.
Jako příklad vhodného testu pro použití pro účely tohoto vynálezu je možné uvést test popsaný Adamsem a spolupracovníky v patentu Spojených států amerických číslo US 5,593,992, jehož obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Interleukin-1 (IL-1)
Lidské monocyty pocházející z periferní krve byly izolovány bud' z čerstvých krevních přípravků získaných od dobrovolných dárců nebo z krevních škraloupů získaných z krevní banky, a to postupem popsaným v publikaci Colotta a spolupracovníci, J. Immunol., 1984, 132, 936. Buňky (1 x 106) byly naneseny na 24jímková plata, přičemž každá jímka obsahovala 1-2 miliony buněk/mililitr. Buňky byly 2 hodiny ponechány přilnout k povrchu jímky a po uplynutí této doby byly nepřilnuté buňky odstraněny z jímek jemným promytím. Následně byly k buňkám přidány testované sloučeniny, přičemž 89 • « • % 89 • « • % • · ♦ • · · · · · tyto sloučeniny byly k buňkám přidány 1 hodinu před přidáním lipopolysacharidu (který byl přidán v koncentraci 50 nanogramů/mililitr), a získané kultury byly inkubovány dalších 24 hodin při teplotě 37 °C. Na konci této doby byly z jímek izolovány kultivační supernatanty, jež byly zbaveny buněk a všech pevných zbytků. Takto upravené kultivační supernatanty byly následně okamžitě testovány na biologickou aktivitu IL-1, přičemž toto testování probíhalo buď metodou popsanou v publikaci Simon a spolupracovníci, J. Immunol. Methods, 1985, 84, 85 (tj. na základě schopnosti IL-1 stimulovat interlukin-2 produkující buněčnou linii (EL-4) za účelem produkce interlukinu-2 ve shodě s ionoforem A23187) nebo metodou popsanou v publikaci Lee a spolupracovníci, <J. Immuno. Therapy, 1990, 6, 1 (tj. pomocí kitu ELISA).
In vivo test TNF
Viz publikace: (1) Griswold a spolupracovníci, Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX, 1993, 243; nebo (2) Boehm a spolupracovníci, Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39, 3929, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. LPS-indukovaná produkce TNF-α u myší a krys
Za účelem stanovení in vivo inhibice LPS-indukované produkce TNF-α u hlodavců byl myším a krysám injekčně aplikován LPS. 90 ««· · ·· ·♦··
Myší metoda
Samcům Balb/c myší od společnosti Charles River Laboratoires byla předem (30 minut) podána sloučenina nebo vehikulum. Po uplynutí těchto 30 minut byl myším aplikován LPS (lipopolysacharid ze Serotypu 055-85 Escherichia coli, získaný od společnosti Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) v dávce 25 mikrogramů/myš, přičemž uvedená dávka byla podána myším intraperitoneálně a byla rozpuštěná ve 25 mikrolitrech fyziologického roztoku pufrovaného fosfátovým pufrem (pH 7,0). 0 dvě hodiny později byly myši usmrceny inhalací oxidu uhličitého a odběrem do heparinizovaných zkumavek pro odebírání krve byly získány krevní vzorky, které byly skladovány na ledě. Uvedené vzorky krve byly odstředěny a získaná plasma byla izolována a skladována při teplotě -20 °C až do provedení testu na TNF-α pomocí kitu ELISA.
Krysí metoda
Samcům krys Lewis od společnosti Charles River Laboratoires byla předem v různých časech podána sloučenina nebo vehikulum. Po uplynutí stanovené doby byl myším aplikován LPS (lipopolysacharid ze Serotypu 055-85 Escherichia coli, získaný od společnosti Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) v dávce 3,0 milikgramy/kilogram tělesné hmotnosti, přičemž uvedená dávka byla podána myším intraperitoneálně. Krysy byly usmrceny inhalací oxidu uhličitého a od každé krysy byl získán srdeční punkcí, jež byla provedena 90 minut po aplikaci injekce LPS, heparinizovaný vzorek kompletní krve. Uvedené vzorky krve byly odstředěny a získaná plasma byla izolována za účelem provedení testu na TNF-α pomocí křtu ELISA.
Testovací metoda ELISA
Koncentrace TNF-α byly měřeny pomocí sandvičového křtu ELISA, jenž je popsán v publikaci Olivera a spolupracovníci, Circ. Shock, 1992, 37, 301, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál, a to za použití křeččího monoklonálního antimyšího TNF-α (od společnosti Genzyme, Boston, MA, USA) jakožto zachycovací protilátky a polyklonálního králičího antimyšího TNF-α (od společnosti Genzyme) jakožto druhé protilátky. Za účelem detekce byla do směsi postupně přidána peroxidasou konjugovaná kozí antikráličí protilátka (od společnosti Pierce, Rockford, IL, USA) a substrát pro peroxidasu (1 miligram/mililitr ortho-fenylendiaminu s přídavkem 1 procenta peroxidu močoviny). Koncentrace TNF-α ve vzorcích plasmy pro každé zvíře byly vypočteny ze standardní křivky vygenerované pomocí rekombinantního myšího TNF-α (Genzyme). LPS stimulovaná produkce cytokinu v kompletní lidské krvi
Test: Byl připraven roztok testované sloučeniny v desetinásobné koncentraci (10 X) a roztok LPS o koncentraci 1 mikrogram/mililitr (výsledná koncentrace LPS byla 50 nanogramů/mililitr) a 50 mikrolitrů těchto roztoků bylo vpraveno do Eppendorfovy zkumavky o objemu 1,5 mililitru. Od zdravých dobrovolníků byla získána heparinizovaná kompletní lidská krev a tato krev byla v objemu 0,4 mililitru přidána do Eppendorfovy zkumavky, obsahující testovanou sloučeninu a LPS, 92 • · ···· • · ···· • ·· · ·« a zkumavky byly inkubovány při teplotě 37 °C. Po skončení 4hodinové inkubace byly jednotlivé zkumavky 5 minut odstřeďovány rychlostí 5000 otáček/minutu v mikrocentrifuze TOMY a takto získaná plasma byla izolována a zmražena na teplotu -80 °C. Měření koncentrace cytokinu: Obsah IL-1 a/nebo TNF byl kvantifikován pomocí standardizované metody ELISA. Pro detekci lidského IL-1 a TNF byl použit kit ELISA. Koncentrace IL-1 nebo TNF byly stanoveny pomocí standardních křivek pro příslušný cytokin a hodnoty IC50 testovaných sloučenin (tj. koncentrace, při které dochází k 50procentní inhibici LPS stimulované produkce cytokinu) byly vypočteny pomocí lineární regresní analýzy.
Test kinasy CSBP/p38 Při tomto testu byl měřen CSBP/p38 katalyzovaný přenos 32P z [a-32P]ATP do threoninového zbytku peptidu (T669) odvozeného od receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), přičemž tento peptid měl následující sekvenci: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (zbytky 661-681) (viz. publikace Gallagher a spolupracovníci, „Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49).
Reakce probíhaly v 96jímkovém platu, jehož jímky měly kulaté dno (získaného od společnosti Corning), v objemu 30 mililitrů. Reakční směsi obsahovaly následující složky (udávané koncentrace jsou konečné koncentrace dané složky v reakční směsi): 25 mM Hepes o pH 7,5; 8 mM MgCl2; 0,17 mM ATP 93 ·· #· ·4 ··«· ·· ···· • · φ · · · · · « · ··· * · · · · * • · · · · · · · · · ···«»# «V · ·· ♦· (Κπ\[ατρ] Ρ 38 (viz. Lee a spolupracovníci, Nátuře, 1994, 300, 639)); 2,5 pCi [γ-32Ρ]ΑΤΡ; 0,2 mM orthovanadátu sodného; 1 mM DTT; 0,1 % BSA; 10 % glycerolu; 0,67 mM peptidu T669 a 2-4 nM kvasnicemi exprimované, aktivované a přečištěné p38. Reakce byly zahájeny přidáním [y-32P] Mg/ATP a reakční směsi byly inkubovány 25 minut při teplotě 37 °C. Inhibitory (rozpuštěné v DMSO) byly před přidáním 32P-ATP inkubovány spolu s reakční směsi 30 minut na ledě. Výsledná koncentrace DMSO v reakční směsi byla 0,16 %. Reakce byly ukončeny přidáním 10 mikrolitrů 0,3M roztoku kyseliny fosforečné a fosforylovaný peptid byl z reakčních směsí izolován zachycením na fosfocelulosových filtrech p81. Filtry byly promyty 75mM roztokem kyseliny fosforečné a zabudovaný 32P byl kvantifikován pomocí scintilačního čítače beta. Za těchto podmínek byla specifická aktivita p38 400-500 pikomolů/pikomol enzymu a uvedená aktivita byla lineární během inkubace trvající až 2 hodiny. Hodnoty týkající se aktivity kinasy byly získány po odečtu hodnot získaných v nepřítomnosti substrátu, přičemž tyto hodnoty tvořily 10 až 15 procent z celkové hodnoty. Všechny sloučeniny obecných vzorců (I) a (Ia), jež byly testovány, tj. sloučeniny podle níže popsaných příkladů 29, 31 až 35, 37 až 41, 43, 45 až 47, 60 až 65, 67 až 105, 107 až 109, 112 až 186, 188 až 193, 195 až 231, 233 až 239, 241 až 243, vykázaly při tomto testu vaznosti pozitivní inhibiční aktivitu a hodnota IC50 těchto sloučeniny byla menší než 10 μΜ. Představitel sloučenin obecných vzorců (II) a (Ha) , jenž byl testován, tj. sloučenina podle níže popsaného příkladu 111, vykázal při tomto testu vaznosti pozitivní inhibiční aktivitu a hodnota IC50 této sloučeniny byla menší než 10 μΜ. 94 • ψ Ψ • · * ···» #· TNF-α při testu traumatického poraněni mozku
Tento test sloužil pro vyzkoušení exprese mRNA faktoru tumorové nekrózy v určitých oblastech mozku, ke které docházelo po experimentálně vyvolaném traumatickém poranění mozku (TBI) u krys, přičemž toto poranění bylo vyvoláno laterální tekutinou a poklepem. Protože TNF-α je schopen indukovat faktor růstu nervu (NGF) a stimulovat uvolňování dalších cytokinů z aktivovaných astrocytů, hraje tato posttraumatická změna v expresi genu TNF-α důležitou roli jak při akutní, tak při regenerativní odezvě na poranění CNS. Vhodný popis tohoto testu je možné nalézt ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/35856, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Model poranění CNS pro mRNA IL-β
Tento test sloužil pro charakterizaci regionální exprese mRNA interleukinu-ΐβ (IL-Ιβ) v určitých oblastech mozku, ke které docházelo po experimentálně vyvolaném traumatickém poranění mozku (TBI) u krys, přičemž toto poranění bylo vyvoláno laterální tekutinou a poklepem. Z výsledků těchto testů vyplývá, že po traumatickém poranění mozku (TBI) dochází v určitých oblastech mozku k regionální stimulaci dočasné exprese mRNA IL-Ιβ. Tyto regionální změny v cytokinech, jako je IL-Ιβ, hrají určitou roli při posttraumatické patologické nebo regenerativní odezvě na poranění CNS. Vhodný popis tohoto testu je možné nalézt ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/35856, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. 95 95 ·· ···· ·« «··· ·· ·· • ♦ ♦ • Μ « | · ··· t · · · ······ ·« · *· ··
Test angiogeneze
Tento test je popsán ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/32583, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál a sloužil pro stanovení zánětlivé angiogeneze, které je možné použít jako důkaz, že inhibice cytokinu zastaví destrukci tkáně způsobenou nadměrnou nebo nepřiměřenou proliferací krevních žil.
Test rinoviru/chřipky
Buněčné linie rinovirového serotypu 39 a chřipkového viru A/PR/8/34 byly získány ze sbírky buněčných kultur USA American Type Culture Collection (ATCC). Buňky BEAS-2B byly kultivovány podle intrukcí poskytnutých ATCC pomocí BEGM (tj. pomocí bronchiálního epitelového růstového média) získaného od společnosti Clonetics Corp. Buněčné kultury HELA, jež byly použity pro detekci a titraci viru, byly udržovány v médiu základního minima (MEM) Eagle obsahujícím 10 % plodového telecího séra, 2 mM 1-glutaminu a 10 mM pufru HEPES. Při těchto studiích byla pro in vitro infekci lidských bronchiálních epitelových buněk rinovirem použita modifikovaná metoda popsaná v publikaci Subauste a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1995, 96, 549. Buňky BEAS-2B (v koncentraci 2 x 105 buněk/jímku) byly 24 hodin před infekcí rinovirem kultivovány v kolagenem potažených buňkách. K buněčným kulturám byl přidán rinovirový serotyp 39, vzniklá směs byla 1 hodinu inkubována při teplotě 34 °C, po uplynutí této doby bylo inokulum nahrazeno čerstvým médiem a kultrury byly 96 96 ·· ···· ·· ····
·· ·* • · ♦ · inkubována dalších 72 hodin při teplotě 34 °C. Supernatanty izolované 72 hodin po infekci byly testovány metodou ELISA s použitím komerčně dostupných kitů (získaných od společnosti R&D Systems) za účelem stanoveni koncentrace cytokinového proteinu. V kultivačních supernatantech byl rovněž stanoven výtěžek viru, a to pomocí mikrotitračního testu provedeného u buněčných kultur HELA (viz. publikace Subauste a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1995, 96, 549). U kultur ošetřovaných inhibitory kinasy p38 bylo dané léčivo přidáno ke kultivační směsi 30 minut před infekcí. Byly připraveny zásobní roztoky testovaných sloučenin v DMSO (koncentrace každého léčiva v daném roztoku byla 10 mM) a tyto roztoky byly skladovány při teplotě -20 °C.
Za účelem detekce kinasy p38 byly kultury inkubovány v bazálním médiu bez růstových faktorů a přísad přidávaných za účelem snížení endogenních koncentrací aktivované kinasy p38. Buňky byly sklizeny v různých časových intervalech po podání rinoviru. Detekce tyrosinové fosforylováné kinasy p38 imunoblotem byla analyzována komerčně dostupným kitem a byla provedena podle instrukcí výrobce (PhosphoPlus p38 MAPK Antibody Kit: New England BioLabs lne.). V případě některých experimentů byly buňky BEAS-2B místo rinovirem infikovány chřipkovým virem (kmenem A/PR/8/34). Kultivační supernatanty byly odebrány 48 a 72 hodin po infekci a byly testovány na cytokin metodou ELISA, jak bylo posáno výše.
Buňky a virus: Chřipkový virus A/PR/8/34 subtyp H1N1 (VR-95, American Typy Culture Collection, Rockville, MD, USA) 97 ♦ ♦ • ♦ * • ·· »· ·· ···· ♦ * t • · · • · * · ♦ · ··«« ·· ·· # « · · • · ♦ · ·« ·· byl pěstován v alantoinové dutině 10 dnů starých slepičích vajec. Po inkubaci při teplotě 37 °C s následeným 2,5hodinovým ochlazením vajec na teplotu 4 °C byla alantoinová tekutina izolována a odstředěna (15 minut při teplotě 4 °C a rychlosti 1000 otáček/minutu) za účelem odstranění buněk. Supernatant byl rozdělen na alikvótní podíly a skladován při teplotě -70 °C. Titr zásobní kultury viru byl 1,0 x 1010 infekční dávky tkáňové kultury/mililitr (TCID50) .
Postup inokulace: Od společnosti Charles River (Raleigh, NC, USA) byly získány čtyři až šest týdnů staré samice myší Balb/cAnNcrlBr. Uvedená zvířata byla infikována intranasálně. Myši byly uspány intraperitoneální injekcí ketaminu (v dávce 40 miligramů/kilogram; Fort Dodge labs, Fort Dodge, IA, USA) a xylazinu (v dávce 5 miligramů/kilogram; Miles, Shawnee Mission, KS, USA) a poté inokulovány 100 TCID50 PR8 zředěným ve 20 mikrolitrech PBS. Zvířata byla denně pozorována za účelem zjištění známek infekce. Všechny studie na zvířatechy byly schváleny komisí SmithKline Beecham Pharmaceutical Institutional Animal Care and Use Committee.
Titrace viru: V různých intervalech po provedení infekce byla zvířata usmrcena a byly z nich za aseptických podmínek vyjmuty plíce. Tkáně byly homogenizovány v lékovkách obsahujících skleněné kuličky o průměru 1 mikrometr (od společnosti Biospec Products, Bartlesville, OK, USA) a 1 mililitr média základního minima Eagle. Kousky buněk byly odstraněny 15minutovým odstředěním při teplotě 4 °C a rychlosti 1000 otáček/minutu a získané supernatanty byly sériově zředěny na ledvinových buňkách psa Madin-Darby (MDCK). Po 5denní inkubaci při teplotě 37 °C (v atmosféře obsahující 98 98 «* ··♦· ·« ···· ·« *· • · I · • ·« ♦ · · • · · ···· *♦ • * • t · • · · ·* · • « t • « ·
• · t I *♦ *· 5 % C02) bylo do každé jímky přidáno 50 mikrolitrů 0,5 % kuřecích červených krvinek a po 1 hodině stání při teplotě místnosti byla stanovena aglutinace. Titr viru byl vyjádřen jako 50 % infekční dávky tkáňové kultury(TCID50) vypočtené logaritmickou regresí.
Metoda ELISA: Koncentrace cytokinu byly měřeny kvantitativní metodou ELISA s použitím komerčně dostupných kitů. Ušní vzorky byly homogenizovány v PBS pomocí tkáňového drtiče. Kousky buněk byly odstraněny 5minutovým odstředěním rychlostí 14000 otáček/minutu. Koncentrce cytokinu a prahové hodnoty byly stanoveny podle pokynů výrobce; IL-6, IFN-γ a KC (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA).
Test myeloperoxidasy: Aktivita myeloperoxidasy (MPO) byla stanovena kineticky jak popsal Bradley a spolupracovníci v roce 1982. Tento postup lze ve stručnosti popsat tak, že králičí rohovka byla homogenizována v hexadecyltrimethyl-amoniumbromidu (HTAB) (od společnosti Sigma Chemical Co.,
St. Louis, MO, USA), který byl rozpuštěný v 0,5mM pufru na bázi fosforečnanu draselného (od společnosti J. T. Baker Scientific, Phillipsburg, NJ, USA). Po skončení homogenizace byly vzorky podrobeny třem cyklům sonikace, přičemž během každého cyklu byly vzorky zmraženy a ponechány roztát (tato operace byla provedena v zařízení Cole-Parmer 8853 od společnosti Cole-Parmer, Vernon Hills, IL, USA). Získané suspenze byly následně vyčeřeny 15minutovým odstřeďováním při 12500 x g a teplotě 4 °C. Enzymatická aktivita MPO byla stanovena změnou barvy při měření absorbance během reakce dihydrochloridu O-dianisidinu (ODI), v koncentraci 0,175 miligramu/mililitr, (získaného od společnosti Sigma 99 99 »· ·«·· ·« ···♦ ·« *· ·*«··» ♦ · · · ··· · · · ··· ·*····· · · · · «»···· · · * · ···# tt ♦♦ · ·· Ι·
Chemical Co., St. Louis, MO, USA) s 0,0002% peroxidem vodíku (získaným od společnosti Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA). Měření byla prováděna pomocí přístroje Beckman Du 640 Spectrophotometer (Fullerton, CA, USA) opatřeným zařízením pro regulaci teploty. 50 mikrolitrů testovaného materiálu bylo přidáno k 950 mikrolitrům ODI a při vlnové délce 460 nanometrů a teplotě 25 °C byla během 2 minut měřena změna absorbance.
Pletysmografie kompletní krve: Myši infikované chřipkovým virem byly umístěny do boxu pletysmografu pro měření pletysmografie kompletní krve, jehož vnitřní objem byl přibližně 350 mililitrů. Základní průtok vzduchu uvedeným boxem byl 1 litr/minutu a změny v průtoku vzduchu byly měřeny a zaznamenávány systémem pro získávání dat a respirační analýzu Buxco XA (od společnosti Buxco Electronics, Sharon, CT, USA). Před začátkem záznamu dat týkajících se průtoku vzduchu byl zvířatům ponechán čas 2 minut na aklimatizaci v podmínkách uvedeného boxu pletysmografu. Hodnoty naměřené pro dýchací cesty byly vypočteny jako „Penh" (prodloužená pauza). Hodnota Penh byla již dříve označena za index obstrukce dýchacích cest a koreluje se zvýšením intrapleurálního tlaku. Hodnota Penh se vypočte podle následujícího algoritmu:
Penh = [(doba výdechu/doba relaxace)-1] x (špičkový průtok při výdechu/špičkový průtok při nádechu), kde doba relaxace je doba potřebná pro vydechnutí 70 procent respiračního objemu.
Stanovení nasycenosti tepny kyslíkem: Ruční veterinární oximetr Nonin 8500 V s lingválním senzorem (od společnosti Ninin Medical lne., Plymouth, MN, USA) byl použit pro stanovení denní nasycennosti tepny kyslíkem %Sp02, jak je 100 «· ··»« »· ··# · ···· ·· I * · · f ·« ««« ·«· • · ··· · · ·· · · ··· · * · · · ♦ · ··«« ** ·· t ·· *· popsáno v publikaci Sidwell a spolupracovníci, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1992, 36, 473.
Další data a modifikace testů je možné nalézt v mezinárodní přihlášce číslo PCT/US00/25386 podané dne 15. září 2000 (zveřejněné pod číslem WO 01/19322), jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Syntetické příklady Předmět vynálezu bude dále popsán s odkazem na níže uvedené příklady, které slouží jen pro ilustraci a nelze je považovat za omezující z hlediska rozsahu tohoto vynálezu. Veškeré teplotní údaje jsou uvedeny ve stupních Celsia, všechna rozpouštědla byla použita v nejvyšší dostupné čistotě a všechny chemické reakce probíhaly za bezvodých podmínek a v případě potřeby v argonové atmosféře.
Hmotnostní spektra byla měřena na LC-MS systému s otevřeným přístupem s použitím elektrosprejové ionizace. Při kapalinové chromatografii (LC) byly použity následující podmínky: gradientová eluce 4,5% až 90% acetonitrilem (CH3CN) (obsahujícím 0,02 procenta kyseliny trifluoroctové (TFA)), přičemž k uvedené změně polarity došlo během 3,2 minuty s tím, že každá polarita byla udržována 0,4 minuty a pro reekvilibraci kolony byla ponechána doba 1,4 minuty; detekce hmotnostní spektrometrií (MS), ultafialovým zářením (UV) o vlnové délce 214 nanometrů a detektorem pracujícím na základě rozptylu světla (ELS). Chromatografie byla provedena na koloně o rozměrech 1 x 40 milimetrů napněné stacionární fází Aquasil (C18). ^ NMR spektra byla měřena při pracovní frekvenci 101 #« «·Φ4 ·· ··<· «· ·»· ···«·· t · · * «·««*· ♦ # « · ···« #· ·· · ·· *· 400 megahertzů na spektrometru Bruker AM 400 nebo na spektrometru Bruker AVANCE 400. Multiplicita signálů je označována následujícími zkratkami: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br označuje široký signál. Při preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografii (HPLC) bylo přibližně 50 miligramů konečného produktu nastříknuto v 500 mikrolitrech DMSO na kolonu YMC CombiPrep ODS-A o délce 50 milimetrů a vnitřním průměru (I.D.) 20 milimetrů, přičemž kolona byla promývána rychlostí 20 mililitrů/minutu s gradientovou elucí 10% CH3CN (obsahujícím 0,1 % TFA) až 90% CH3CN (obsahujícím 0,1 % TFA) ve vodě (obsahující 0,1 % TFA), přičemž k uvedené změně polarity došlo během 10 minut s tím, že každá polarita byla udržována 2 minuty (pokud není uvedeno jinak). Mžiková chromatografie byla prováděna na silikagelu Merck 60 (230 až 400 mesh) ve směsi rozpouštědel obsahující různé vzájemné koncentrace dichlormethanu a methanolu, nebo ethylacetátu a hexanu, pokud není uvedeno jinak. Chromatotronová chromatografie byla prováděna způsobem popsaným v publikaci Desai, Η. K.;
Joshi, B. S.; Panu, A. M.; Pelletier, S. W., J. Chromatogr., 1985, 223 a k jejímu provedení byla použita chromatotronová plata dostupná od společnosti Analtech, Wilmington, DE, USA. Příklad 1
102 102 «· Ψ9*· ·« ·* * * V « • Μ • 4)4« ·♦ I · « • « « « · · «· · * · · » « · • · · · 1« ·· 4 -Chlor-2-methylsulfanyl-6 -fenylaminopyrimidin-5-karbaldehyd K roztoku 550 mikrolitrů anilinu (6 milimolů, 1,2 ekvivalentu) ve 100 mililitrech suchého dimethylsulfoxidu (DMSO) bylo přidáno 240 miligramů (6 milimolů, 1,2 ekvivalentu) hydridu sodného ve formě 60procentni suspenze v minerálním oleji a vzniklá reakční směs byla 1 hodinu míchána. Ke vzniklému červenému roztoku byl následně přidán roztok I, 11 gramu (5 milimolů) 4,6-dichlor-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehydu (který byl připraven postupem popsaným v publikaci Santilli a spolupracovníci, J. Heterocycl. Chem., 1971, 8, 445) ve 20 mililitrech dimethylsulfoxidu (DMSO). Reakční směs zežloutla a byla míchána 2 hodiny při teplotě 23 °C a poté k ní bylo postupně přidáno 250 mililitrů vody a 500 mililitrů ethylacetátu. Jednotlivé vrstvy byly odděleny, organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrována. Organická vrstva byla odpařena a surový zbytek byl rozpuštěn v 50 mililitrech isopropylalkoholu, vzniklý roztok byl zahřát na teplotu 60 °C, bylo k němu přidáno 50 mililitrů vody a výsledný roztok byl ponechán pomalu zchladnout na teplotu 23 °C. Produkt byl izolován filtrací a usušen ve vakuu, čímž bylo získáno 1,06 gramu (76 procent) čistého 4-chlor-2-methylsulfanyl-6-fenylaminopyrimidin-5-karbaldehydu. 1H NMR: δ 2,59 (s, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,68 (m, 2H) , 10,37 (s, 1H) , 11,38 (br s, 1H) . LC-MS (m/e) = 280 (MH+). 103 ·· ·« • « e · « t • • · Φ · • % · · *·♦· ·· ·« ···<* Ψ0Φ + « ♦ • « · • • • » • · ·· ·· Příklad 2
4-Chlor-6-(2,6-difluorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd K roztoku 11,1 gramu (50 milimolů) 4,6-dichlor-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehydu ve 100 mililitrech chloroformu bylo postupně přidáno 8,07 mililitru (75 milimolů, 1,5 ekvivalentu) 2,6-difluoranilinu a 10,43 mililitru (75 milimolů, 1,5 ekvivalentu) triethylaminu. Reakční směs zežloutla, byla zahřívána 24 hodin na teplotu varu a poté k ní bylo přidáno 50 mililitrů vody, čímž došlo k oddělení jednotlivých vrstev. Organická vrstva byla odpařena a surový produkt byl překrystalován z 200 mililitrů směsi methanol:voda (2:1), čímž bylo získáno 12,03 gramu (76 procent) čistého 4-chlor-6-(2,6-difluorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehydu. 1H NMR: δ 2,21 (s, 3H), 6,91 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 10,29 (s, 1H), 10,35 (br s, 1H). LC-MS (m/e) = 316 (MH+). 104 ···· • · • · • · · • · Příklad 3
4- Chlor-6-(2-chlorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-chlor-6-(2-chlorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v příkladu 1, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4,6-dichlor-2-methylsulfanylpyrimidin- 5- karbaldehyd a 2-chloranilin. 1H NMR: δ 2,55 (s, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 10,37 (s, 1H), 11,49 (br s, 1H). LC-MS (m/e) = 315 (MH+). Příklad 4
105 • · · · • · · · · · 4- Chlor-6-(2-fluorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-chlor-6-(2-fluorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v přikladu 2, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4,6-dichlor-2-methylsulfanylpyrimidin- 5- karbaldehyd a 2-fluoranilin. 1H NMR: δ 2,53 (s, 3H), 7,15 (m, 3H), 8,25 (m, 1H), 7,44 (m, 1H) , 10,31 (s, 1H) , 11,35 (br s, 1H) . LC-MS (m/e) = 298 (MH+). Příklad 5
4- Chlor-6-(1-ethylpropylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-chlor-6-(1-ethylpropylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v příkladu 2, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4,6-dichlor-2-methylsulfanylpyrimidin- 5- karbaldehyd a 3-pentylamin. ΧΗ NMR: δ 0,92 (t, 6H, J=7,3 Hz), 1,50-1,74 (m, 4H), 2,52 (s, 3H) , 4,22 (m, 1H) , 9,21 (br s, 1H), 10,33 (s, 1H) . LC-MS (m/e) = 274 (MH+). 106 • · · · • · « · • · · • · · ·· *··♦ • · · i • · · ! • · · ♦ · • · Příklad 6
4- Chlor-6 - isopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-chlor-6-isopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v příkladu 2, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4,6-dichlor-2-methylsulfanylpyrimidin- 5- karbaldehyd a isopropylamin. XH NMR: δ 1,31 (d, 6H, J=5,7 Hz), 2,60 (s, 3H), 4,47 (m, 1H), 9,16 (br s, 1H), 10,25 (s, 1H). LC-MS (m/e) = 246 (MH+). Příklad 7
Cl
4-Chlor-6-cyklopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-chlor-6-cyklopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena * : * ·: i. • ·· ··· · ·· .* 107 ......... ·* ** postupem popsaným v příkladu 2, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4,6-dichlor-2-methylsulfanylpyrimidin 5-karbaldehyd a cyklopropylamin. XH NMR: δ 0,68 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 9,20 (br s, 1H), 10,28 (s, 1H) . LC-MS (m/e) = 244 (MH+). Příklad 8
4- sek. Butylamino-6-chlor-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-sek. butylamino-6-chlor-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v příkladu 2, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4,6-dichlor-2-methylsulfanylpyrimidin 5- karbaldehyd a 2-butylamin. lH NMR: δ 0,87 (m, 3H), 1,18 (m, 3H), 1,20 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 4,24 (m, 1H), 9,12 (br s, 1H), 10,18 (s, 1H). LC-MS (m/e) = 260 (MH+). 108 • 9 9 9 9
Přiklad 9
4- Chlor-6-(cyklopropylmethylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin 5- karba1dehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-chlor-6-(cyklopropylmethylamino) -2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v přikladu 2, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4,6-dichlor-2-methylsulfanyl pyrimidin-5-karbaldehyd a (aminomethyl)cyklopropan. 1H NMR: δ 0,32 (m, 2H), 0,59 (m, 2H), 1,12 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 9,35 (br s, 1H), 10,28 (s, 1H). LC-MS (m/e) = 258 (MH+). Příklad 10
4-Amino-6-chlor-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd
Do roztoku 2 gramů (7,36 milimolu) 4,6-dichlor-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehydu ve 20 mililitrech benzenu byl 30 minut zaváděn plynný amoniak. Vzniklá pevná látka byla odfiltrována a překrystalována z 15 mililitrů 109 109
• · · ♦ ♦ • ·· · • ♦ · · · t · * ♦ ···· ♦· ethylacetátu, čímž bylo získáno 1,18 gramu (80 procent) čistého 4-amino-6-chlor-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehydu. 1H NMR: δ 2,50 (s, 3H), 7,28 (t, 3H, J=45 Hz, vyměnitelné v D20), 8,65 (d, 3H, J=41 Hz, vyměnitelné v D20), 10,11 (s, 1H) . Příklad 11
2-Methylsulfanyl-4-fenyl-6-fenylaminopyrimidin-5-karbaldehyd K roztoku 300 miligramů (1,07 milimolu) 4-chlor-2-methylsulfanyl-6-fenylaminopyrimidin-5-karbaldehydu ve 21 mililitrech dioxanu a 7 mililitrech vody bylo postupně přidáno 443 miligramů (3,21 milimolu, 3 ekvivalenty) bezvodého uhličitanu draselného a 196 miligramů (1,6 milimolu, 1,5 ekvivalentu) kyseliny fenylboronové. Reakční směs byla odplyněna a bylo k ní přidáno 61 miligramů (0,053 milimolu, 0,05 ekvivalentu) tetrakis(trifenyfosfin)palladia. Poté byla reakční směs 24 hodin zahřívána na teplotu varu, ochlazena na teplotu 23 °C, jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny, do směsi bylo postupně přidáno 50 mililitrů ethylacetátu a 10 mililitrů vody a organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrována. Získaný žlutý 110 • · ·» ···· ·« · ·♦ ♦ ···· ·« roztok byl odpařen. Surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií nebo krystalizací z 10 mililitrů směsi isopropylalkohol:voda (2:1), čimž bylo získáno 240 miligramů (70 procent) čistého 2-methylsulfanyl-4-fenyl-6-fenylamino-pyrimidin-5-karbaldehydu. ΧΗ NMR: δ 2,60 (s, 3H), 7,22 (m, 1H), 7,35-7,81 (m, 9H), 9,89 (s, 1H) , 11,31 (br s, 1H). LC-MS (m/e) = 322 (MH+). Příklad 12
4-(2,6-Difluorfenylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-(2,6-difluorfenylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v příkladu 11, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-chlor-6-(2,6-difluorfenyl-amino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd a 4-fluor-2-methylfeynlboronová kyselina. 1H NMR: δ 2,21 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) , 6,95 (m, 4H), 7,18 (m, 4H), 9,54 (s, 1H), 10,29 (br s, 1H). LC-MS (m/e) = 390 (MH+). 111
Příklad 13
4-(1-Ethylpropylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4 -(1-ethylpropylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v příkladu 11, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-chlor-6-(1-ethylpropyl-amino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd a 4-fluor-2-methylfenylboronová kyselina. XH NMR: δ 0,92 (m, 6H), 1,54-1,71 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,53 (s, 3H) , 4,28 (τη, 1H) , 6,63-7,05 (m, 2H) , 7,21 (τη, 1H) , 9,05 (br s, 1H), 10,50 (s, 1H). LC-MS (m/e) = 348 (MH+). Příklad 14
112 ·· t· • · · • ·· • ·
4-(2-Chlorfenyl)-6-(1-ethylpropylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-(2-chlorfenyl)-6-(Ιέ thylpropy1amino)-2-methylsulf anylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v příkladu 11, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-chlor-6-(1- ethylpropylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd a 2-chlorfenylboronová kyselina. 1H NMR: δ 0,91 (m, 6H), 1,42-1,60 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 7,32 (m, 4H), 8,96 (br s, 1H), 9,44 (s, 1H). LC-MS (m/e) = 350 (MH+). Příklad 15
4-(2-Chlorfenyl)-6- (2-chlorfenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-(2-chlorfenyl)-6-(2-chlorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v příkladu 11, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-chlor-6-(2-chlorfenylamino)- 2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd a 2-chlorfenylboronová kyselina. 1H NMR: δ 2,58 (s, 3H), 7,01-7,59 (m, 7H), 8,61 (d, 1H, J=4,7 Hz), 9,65 (s, 1H), 11,48 (br S, 1H). LC-MS (m/e) = 390 (MH+). Příklad 16
4- (2-Fluorfenyl)-6-(2-chlorfenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. (2-fluorfenyl)-6-(2-chlor-fenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v příkladu 11, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-chlor-6-(2-chlorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd a 2-fluorfenylboronová kyselina. 1H NMR: δ 2,60 (s, 3H), 6,99-7,68 (m, 7H), 8,47 (d, 1H, J=4,7 Hz), 9,78 (s, 1H), 11,59 (br s, 1H). LC-MS (m/e) = 374 (MH+). 114 44 44 44 ··»· • 4 4 4 * * · 4 44 4 · * • 4 4 4 4 · · • 4 4 4 4 4 4444 44 44 4
Příklad 17
4-Ατηίηο-6- (2-fluorfenyl) -2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-amino-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v příkladu 11, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-amino-6-chlor-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd a 2-fluorfenylboronová kyselina. ΧΗ NMR: δ 2,59 (s, 3H), 5,78 (br s, 1H), 7,11-7,32 (m, 2H), 7,42-7,58 (m, 2H), 8,65 (br s, 1H), 9,71 (s, 1H). LC-MS (m/e) = 264 (MH+). Příklad 18
115
4-(2-Fluorfenyl)-6-i sopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-(2-fluorfenyl)-6-isopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v přikladu 11, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-chlor-6-isopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd a 2-fluorfenylboronová kyselina. 1H NMR: δ 1,31 (d, 6H, J=5,7 Hz), 2,56 (s, 3H), 4,51 (m, 1H), 7,05-7,31 (m, 2H), 7,41-7,55 (m, 2H), 9,02 (br s, 1H), 9,64 (s, 1H). LC-MS (m/e) = 306 (MH+). Příklad 19
4- Cyklopropylamino-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin- 5- karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-cyklopropylamino-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v příkladu 11, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-chlor-6-cyklopropylamino-2- 116 116 ·« Μ9· *· *»tt ♦
• · « · · · * «· · · t · · · · * • · « · · • Ml M ·* methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd a 2-fluorfenylboronová kyselina. 1H NMR: δ 0,66 (m, 2H), 0,92 (m, 2H), 2,60 (s, 3H) , 3,11 (m, 1H) , 7,10-7,30 (m, 2H) , 7,41-7,57 (m, 2H), 9,10 (br s, 1H), 9,66 (s, 1H). LC-MS (m/e) = 304 (MH+). Přiklad 20
4-(Cyklopropylmethylamino)-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin- 5 -karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-(cyklopropylmethylamino)-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v přikladu 11, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-chlor-6-cyklopropylmethyl-amino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd a 2-fluor-fenylboronová kyselina. 1H NMR: δ 0,61 (m, 2H), 1,19 (m, 1H), 2,56 (s, 3H) , 3,51 (m, 2H) , 7,11-7,27 (m, 2H) , 7,31-7,52 (m, 2H), 9,22 (br s, 1H), 9,69 (s, 1H). LC-MS (m/e) = 318 (MH+). 117 39 • *7 » » · Φ 99 • fM· t • · » « « 4 • • • · 1 1 * • 1 • • • • t * • • • · ·« ·· ♦ ·· • 9 Příklad 21
4-(2,6-Difluorfenylamino)-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-(2,6-difluorfenylamino)-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v příkladu 11, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-chlor-6-(2,6-difluorfenylamino) -2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd a 2-fluor-fenylboronová kyselina. 1H NMR: δ 0,31 (s, 3H), 6,98-7,20 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,38-7,42 (m, 2H), 9,79 (s, 1H), 10,39 (br s, 1H). LC-MS (m/e) = 376 (MH+). Příklad 22
118 118 ·· <*» • •1 • · • · • * • ' »* • * 1 • * # • 1 · Ψ • • · • · • e * ·· • ·· 1··· * ♦ • * ♦ • # · · é • · • · ♦ · 4- (2-Fluorfenyl) -6- (2-fluorfenylamino) -2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-(2-fluorfenyl)-6-(2-fluorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v přikladu 11, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-chlor-6-(2-fluorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd a 2-fluorfenylboronová kyselina. XH NMR: δ 0,61 (s, 3H) , 7,11-7,23 (m, 4H) , 7,26 (m, 1H), 7,45-7,62 (m, 2H), 8,38 (m, 1H), 9,80 (s, 1H), 11,33 (br s, 1H). LC-MS (m/e) = 358 (MH+). Příklad 23
4- sek. Butylamino-β-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin- 5- karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-sek. butylamino-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v příkladu 11, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-sek. butylamino-6-chlor-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd a 2-fluorfenylboronová kyselina. 119 ···· • · · · ΧΗ NMR: δ 0,96 (m, 3Η), 1,30 (m, 3Η), 1,67 (m, 2Η), 2,58 (s, 3Η), 4,38 (m, 1Η), 7,11-7,31 (m, 2H), 7,42-7,58 (m, 2H), 9,07 (br s, 1H), 9,63 (s, 1H). LC-MS (m/e) = 306 (MH+). Příklad 24
4- (4-Fluor-2-methylfenyl)-6-isopropylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-6-isopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v příkladu 11, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-chlor-6-isopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd a 4-fluor-2-methylfenylboronová kyselina. XH NMR: δ 1,31 (d, 6H, J=5,7 Hz), 2,21 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 4,52 (m, 1H), 7,90-7,15 (m, 2H), 7,18-7,25 (m, 1H), 9,06 (br s, 1H), 9,50 (s, 1H). LC-MS (m/e) = 320 (MH+). 120 ♦ · • · • · · ·· · · Μ • · · • · Příklad 25
4-Cyklopropylamino-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-cyklopropylamino-6-(4-fluor-2-methylfenyl) -2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v příkladu 11, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-chlor-6-cyklopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd a 4-fluor-2-methylfenylboronová kyselina. 1H NMR: δ 0,69 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 9,09 (br s, 1H), 9,49 (s, 1H). LC-MS (m/e) = 318 (MH+). 121 Příklad 26 ·· ·»· ·
··· ··· · · · · ······ ·· · ·· · ·
4-(Cyklopropylmethylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-(cyklopropylmethylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v příkladu 11, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-chlor-6-(cyklopropylmethylamino) -2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd a 4-fluor-2-methylfenylboronová kyselina. ΧΗ NMR: δ 0,30 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,18 (m, 1H), 2,24 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 6,98 (m, 2H) , 7,18 (m, 1H) , 9,21 (br s, 1H), 9,50 (s, 1H). LC-MS (m/e) = 332 (MH+). Příklad 27
4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-6-(2-fluorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-6-(2-fluorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byl připravena postupem popsaným v příkladu 11, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-chlor-6-(2-fluorfenylamino) 2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd a 4-fluor-2-methylfenyl-boronová kyselina. 1H NMR: 52,28 (s, 3H), ,59 (s, 3H), 7,01 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 9,63 (s, 1H), 11,30 (br s, 1H) . LC-MS (m/e) = 372 (MH+). Příklad 28
4-sek. Butylamino-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd
Uvedená sloučenina, tj. 4-sek. butylamino-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd, byla připravena postupem popsaným v příkladu 11, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-sek. butylamino-6-chlor-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd a 4-fluor-2-methylfenyl-boronová kyselina. NMR: δ 1,02 (m, 3H), 1,30 (m, 3H), 1,70 (m, 2H), 2,28 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 4,37 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 9,04 (br s, 1H), 9,50 (s, 1H). LC-MS (m/e) = 334 (MH+). Příklad 29 124 ·· ··· · « · • ·.· · · · · · « · ···· ·· ·· · Μ ·· 2-Methylsulfanyl-4,8-difenyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Roztok 422 miligramů (1,6 milimolu, 5 ekvivalentů) 18-crown-6-etheru a 81 mikrolitrů (0,38 milimolu, 1,2 ekvivalentu) bis(2,2,2-trifluorethyl)(methoxykarbony1)-fosfonátu ve 20 mililitrech tetrahyrofuranu (THF) byl ochlazen na teplotu -78 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,96 mililitru (0,48 milimolu, 1,5 ekvivalentu) draselné soli bis(trimethylsilyl)amidu ve formě 0,5molárního roztoku v toluenu. Roztok byl míchán dalších 30 minut při teplotě -78 °C a následně k němu byl přikapán roztok 102 miligamů (0,32 milimolu) 2-methylsulfanyl-4-fenyl-6-fenylamino-pyrimidin-5-karbaldehydu v 1 mililitru tetrahydrofuranu (THF). Reakční směs byla 8 hodin míchána při teplotě -78 °C, ponechána ohřát na teplotu 23 °C a míchána dalších 16 hodin. Poté bylo do reakční směsi postupně přidáno 5 mililitrů nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 20 mililitrů diethyletheru. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařením zbavena rozpouštědla. Získaný žlutý zbytek byl následně přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 100 miligramů (91 procent) čistého 2-methyl-sulfanyl-4,8-difenyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. ΧΗ NMR: δ 2,19 (s, 3H), 6,70 (d, 1H, J=9,9 Hz), 7,26 (m, 2H) , 7,42-7,83 (m, 8H), 7,88 (d, 1H, J=9,9 Hz). LC-MS (m/e) = 346 (MH+). 125 • · ··♦· • · · · · · · · · • ·· · · t · · · ···*··· ··· · • · « · · · ···· ····· · · · ·· ·· Příklad 30
Ethylester kyseliny (E)-3-[4-(2,6-difluorfenylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]akrylové K roztoku 8,18 mililitru (41,3 milimolu, 2 ekvivalenty) triethylfosfonoacetátu ve 120 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) bylo přidáno 2,05 gramu (51,4 milimolu, 2,5 ekvivalentu) 60procentn£ disperze hydridu sodného v minerálním oleji a reakční směs byla 30 minut míchána při teplotě 23 °C. K tomuto roztoku byl přidán roztok 8 gramů (20,65 milimolu) 4-(2,6-difluorfenylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehydu v 10 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) a reakční směs byla 3 hodiny zahřívána na teplotu varu, přičemž během této doby byla monitorována vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Po skončení reakce bylo do směsi přidáno 20 mililitrů nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny. Vodná vrstva byla promyta 100 mililitry diethyletheru a spojena s organickou vrstvou. Tato organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zbavena 126 φ« ·«*· • · • · ·· ···« • · · « ··· · · ♦ · · · · ···· ♦· ·· ♦ ·· ·· odpařováním rozpouštědel. Surový produkt byl překrystalován ze 100 mililitrů směsi methanol:voda (1:1), čímž bylo získáno 8,1 gramu (88 procent) čistého ethylesteru kyseliny (E)-3-[4-(2,6-difluorfenylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]akrylové. LC-MS (m/e) = 460 (MH+).
Rt = 2,49 minuty Příklad 31
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methyl-sulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 8,1 gramu (17,6 milimolu) ethylesteru kyseliny (E)-3-[4-(2,6-difluorfenylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]akrylové bylo rozpuštěno v 50 mililitrech bezvodého toluenu. Reakční směs byla zahřívána 48 hodin v uzavřené ampuli na teplotu 220 °C. Poté byl z reakční směsi odpařen toluen a žlutý zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 7,1 gramu (96 procent) 8-(2,6-difluorfenyl)-4 -(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 127 127 <·* ·«·· ♦ · · ·« · • · Μ • * · · · · · · » · • Μ t t t | · · ····«·· ··· · • · · «·· a··· Μ<· ·« Μ · ·· ·« ΧΗ NMR: δ 2,24 (s, 3Η), 2,29 (s, 3Η), 6,63 (d, 1Η, J=9,6 Hz), 7,03 - 7,20 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,51 (m, 2H). LC-MS (m/e) = 414 (MH+). Přiklad 32
4,8-Bis(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d] -pyrimidin-7-on K roztoku 400 miligramů (1,1 milimolu) 4-(2-fluorfenyl)-6-(2-fluorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehydu, který byl připraven postupem popsaným v přikladu 22, ve 2 mililitrech pyridinu byly přidány 2 mililitry acetanhydridu (Ac20) a reakční směs byla 48 hodin zahřívána na teplotu varu. Ze směsi bylo odpařeno rozpouštědlo, zbytek byl rozpuštěn ve 40 mililitrech ethylacetátu a vzniklý roztok byl postupně promyt Imolárním vodným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařením zbaven rozpouštědel. Získaný žlutý zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 320 miligramů (76 procent) čistého 4,8-bis(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido-[2,3-d] pyrimidin-7-onu. 128 128 #*
«* ♦··* • * • · « ♦ * « #· *· αΗ NMR: δ 2,21 (s, 3Η), 6,76 (d, 1Η, J=9,6 Hz), 7,22 - 7,42 (m, 4H), 7,45 - 7,67 (m, 5H). LC-MS (m/e) = 382 (MH+). Příklad 33
O
8-(2-Chlorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-(2-chlorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 29, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-(2-fluorfenyl)-6-(2-chlorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd. XH NMR: δ 2,08 (s, 3H), 6,61 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,11 - 7,51 (m, 9H) . LC-MS (m/e) = 399 (MH+). 129 129 44 4444 44 44*4 44 «4 » I · f · ♦ 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 C «4 4 4 4 « · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4# 44 Příklad 34
4,8-Bis(2-chlorfenyl)-2~methylsulfanyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 4,8-bis(2-chlorfenyl)-2 -methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 29, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-(2-chlorfenyl)-6-(2-chlorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd. ΧΗ NMR: δ 1,99 (s, 3H), 6,50 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,11 - 7,48 (m, 9H) . LC-MS (m/e) = 414 (MH+). Příklad 35 σ
130 • · · · · · 8-Cyklopropylmethyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-cyklopropylmethyl-4 -(2 -fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v přikladu 29, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-(cyklopropylmethylamino)-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd. 1H NMR: δ 0,56 (m, 4H) , 1,48 (m, 1H) , 2,65 (s, 3H) , 3,79 (s, 2H), 6,62 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,19 - 7,39 (m, 3H), 7,42 - 7,60 (m, 2H). LC-MS (m/e) = 342 (MH+). Příklad 36
8-Cyklopropyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-cyklopropyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 29, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-cyklopropylamino-6-(2-fluorfenyl-amino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd. ·» ·· ·· ···· ·· ···· ···· · · · · · · ··· ·· · ·· · ····»·· · · ♦ · -ion *»···· · · · · 1 ······ ·· * · <· ·· XH NMR: δ 0,98 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 6,55 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,12 - 7,36 (m, 2H), 7,42 - 7,60 (m, 3H) . LC-MS (m/e) = 328 (MH+). Příklad 37
8-sek. Butyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyriraidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-sek. butyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 29, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-sek. butylamino-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd. XH NMR: δ 0,91 (m, 3H), 1,67 (m, 3H), 2,00 - 2,42 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 5,85 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,24 - 7,44 (m, 1H), 7,50 - 7,75 (m, 4H). LC-MS (m/e) = 328 (MH+). 132 • · • · Příklad 38
4-(2-Fluorfenyl)-8-isopropyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 4 -(2-fluorfenyl)-8-isopropyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 29, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4 - (2-fluorfenyl)-6-isopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd. *H NMR: δ 1,69 (m, 6H), 2,60 (s, 3H), 5,91 (m, 1H), 6,52 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,16 - 7,49 (m, 5H). LC-MS (m/e) = 330 (MH+). Příklad 39
0' 133 • ··· · ·
• · · · • · · · · · • · · · 8-Cyklopropylmethyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methyl-sulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-cyklopropylmethyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v přikladu 29, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-(cyklopropylmethylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd. NMR: δ 0,55 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,67 (s, 3H) , 4,40 (τη, 2H) , 6,60 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,05 (m, 2H) , 7,22 (m, 1H), 7,39 (d, 1H, J=9,6 Hz). LC-MS (m/e) = 356 (MH+). Příklad 40
8 -Cyklopropyl-4-(4 -fluor-2-methylfenyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-cyklopropyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 29, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-cyklopropylamino-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd. 134 • · • · ···· «··· ·· ·· · ·* ·* (s, 3H), 2,71 (s, 7,02 (m, 2H), 7,24 1H NMR: δ 0,99 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 2,21 3H), 3,06 (m, 1H), 6,61 (d, 1H, J=9,6 Hz), (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J=9,6 Hz). LC-MS (m/e) = 342 (MH+). Příklad 41
8-sek. Butyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-sek. butyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 29, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-sek. butylamino-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd. αΗ NMR: δ 0,89 (m, 3H), 1,70 (m, 3H), 2,06 - 2,42 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 5,80 (m, 1H), 6,61 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,03 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,39 (d, 1H, J=9,7 Hz). LC-MS (m/e) = 328 (MH+). 135 ···· ·· Příklad 42
4-(4-Fluor-2~methylfenyl)-8-isopropyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-isopropyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 29, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-6-isopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd. 1H NMR: δ 1,68 (m, 6H) , 2,21 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H) , 5,95 (m, 1H), 6,60 (d, 1H, J=9,6 Hz), 6,95 - 7,11 (m, 2H), 7,18 - 7,32 (m, 2H). LC-MS (m/e) = 344 (MH+). Příklad 43
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v přikladu 29, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4 -(2,6-difluorfenylamino)-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd. LC-MS (m/e) = 400 (MH+).
Rt = 2,42 minuty. Přiklad 44
4-(2-Chlorfenyl) -8-(1-ethylpropyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 4- (2-chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 29, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-(2-chlorfenyl)-6-(1-ethylpropylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd. ΧΗ NMR: δ 0,85 (m, 6H), 2,01 (m, 4H), 2,26 - 2,44 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 5,39 (m, 0,5H), 5,75 (m, 0,5H), 6,62 (brd, 1H, J=9,6 Hz), 7,31 - 7,60 (m, 5H). LC-MS (m/e) = 482 (MH+). 137 • · ···· • · · • · · « • * · * 4
Příklad 45
4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 29, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-6-(2-fluorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd. 1H NMR (CDC13) : δ 2,19 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 6,76 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,05 (m, 2H), 7,24 - 7,40 (m, 4H), 7,51 (m, 2H). LC-MS (m/e) = 396 (MH+). Příklad 46 O'
138 99 •9 999· ·· ···♦ • « · ·· f ·· • ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 99 99 9 9 9 99 2-Methansulfonyl-4,8-difenyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 70 miligramů (0,2 milimolu) 2-methylsulfanyl-4,8-difenyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu v 5 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 109 miligramů (0,6 milimolu, 3 ekvivalenty) kyseliny 3-chlorperoxybenzoové a reakčni směs byla míchána 2 hodiny při teplotě 23 °C. Ze směsi bylo odpařeno rozpouštědlo a vzniklý žlutý zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografii, čimž bylo získáno 55 miligramů (71 procent) 2-methansulfonyl-4,8-difenyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR (CDC13) : δ 2,96 (s, 3H) , 6,89 (d, 1H, J=9,8 Hz), 7,26 (m, 2H), 7,40 - 7,81 (m, 8H), 8,01 (d, 1H, J=9,8 Hz). LC-MS (m/e) = 378 (MH+). Příklad 47
4,8-Bis(2-chlorfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on K roztoku 414 miligramů (1 milimol) 4,8-bis(2-chlorfenyl) 2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu v 15 mililitrech chloroformu bylo přidáno 549 miligramů 139 • · 9« 9999 9« • t ··· · ♦ 999 9 9 9 « 9 f 9 9 9 9 9* 9 9 9 • 99 999 9999 999999 99 9 99 99 (3 milimoly, 3 ekvivalenty) kyseliny 3-chlorperoxybenzoové a reakčni směs byla 5 hodin míchána při teplotě 23 °C. Poté bylo do reakčni směsi přidáno 10 mililitrů lmolárního vodného roztoku uhličitanu sodného, jednotlivé vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta vodou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařením zbavena rozpouštědel, čímž bylo získáno 550 miligramů (89 procent) 4,8-bis(2-chlorfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-onu. XH NMR (CDC13) : δ 3,15 (s, 3H) , 6,96 (d, 1H, J=9,8 Hz), 7,26 (m, 2H), 7,51-7,80 (m, 9H). LC-MS (m/e) = 446 (MH+). Příklad 48
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methan-sulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 47, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on. 140 ·♦ · ·· • · * *· ···· • · * ···· ·· • « · LC-MS (m/e) = 446 (MH+). Rt = 2,13 minuty. Příklad 49
4,8-Bis(2-fluorfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 4,8-bis(2-fluorfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 47, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4,8-bis(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on. LC-MS (m/e) = 414 (MH+).
Rt = 1,96 minuty. Příklad 50 o·
141 ·♦ ··*· ♦ · · # φ · 141 ·♦ ··*· ♦ · · # φ · • ♦ ♦
* · · » 8-Cyklopropylmethyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-cyklopropylmethyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v přikladu 47, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 8-cyklopropylmethyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on. LC-MS (m/e) = 374 (MH+).
Rt = 1,90 minuty. Příklad 51 0
8-sek. Butyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-sek. butyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 47, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 8-sek. butyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on. LC-MS (m/e) = 376 (MH+).
Rt = 1,95 minuty. 142 142 ···· «« ···« ·· ·· ·· « · · · · · * ·· * « • · · · · * • « I · · ··*· ·# ·· « · « · • · · · » • · · · * ♦ ·· ·« Příklad 52
4-(2-Fluorfenyl)-8-isopropyl-2-methansulfonyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 4-(2-fluorfenyl)-8-isopropyl-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 47, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-(2-fluorfenyl)-8-isopropyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on. LC-MS (m/e) = 362 (MH+).
Rt = 1,85 minuty. Příklad 53
O 143 ···· ·· • · ·· · Μ ·· 8-Cyklopropylmethyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methan-sulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-cyklopropylmethyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v přikladu 47, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 8-cyklopropylmethyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 - on. LC-MS (m/e) = 388 (MH+).
Rt = 2,13 minuty. Přiklad 54
8-Cyklopropyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-cyklopropyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 47, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 8-cyklopropyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on. LC-MS (m/e) = 374 (MH+).
Rt = 1,79 minuty. 144 144 ·* ···« ·· «·« · 1« ·♦ • · « · 9 · · « · « ··· * ♦ ♦ « « « ····« «# ··« · • ♦ · ·φ« ···· ···· ·· ·· · ·· «· Příklad 55
8-sek. Butyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-sek. butyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl) -2-methansulfonyl-8H-pyrido [2,3-d] pyritnidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 47, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 8-sek. butyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on. LC-MS (m/e) = 390 (MH+).
Rt = 2,05 minuty. Příklad 56
145 145 ·· ···· *· ·«·· #· ·· • · · ♦ ♦ · · » * » • ·· t I t « « 9 ······· 9 « · 9 • · · · · 9 9 9 9 9 •199 99 ·· 9 99 9« 4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-8-isopropyl-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-isopropyl-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v přikladu 47, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-isopropyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on. LC-MS (m/e) = 376 (MH+).
Rt = 2,00 minuty. Příklad 57
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(2-fluor-fenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 47, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(2-fluorfenyl) -2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on. LC-MS (m/e) = 432 (MH+).
Rt = 2,04 minuty. 146 44 44 ·· ··*· 44 4444 • 4 • 4 • 4 • 4 4 4 • 4 4 4 • ♦ * • 4 « # 4 • • « • · 4 4 4 4 4 • 44 4 • · 4* 4 4 4 44 Příklad 58
Uvedená sloučenina, tj. 4-(2-chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 47, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4 -(2-chlorfenyl)- 8 -(1-ethyl-propyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on. LC-MS (m/e) = 406 (MH+).
Rt = 2,15 minuty. Příklad 59
4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl) -2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 147 « f · · « ft · · « ···* ·« *
byla připravena postupem popsaným v přikladu 47, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on. LC-MS (m/e) = 428 (MH+).
Rt = 2,04 minuty. Příklad 60 o
2-(2-Diethylaminoethylamino)-4,8-difenyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on
Roztok 18,8 miligramu (0,05 milimolu) produktu z příkladu 46, 5 mililitrů 1-methyl-2-pyrrolidinonu (NMP) a 28 miligramů (0,25 milimolu, 5 ekvivalentů) N,N-diethylen-diaminu byl zahříván na teplotu 50 °C. Po uplynutí 1 hodiny bylo do směsi postupně přidáno 20 mililitrů vody a 20 mililitrů ethylacetátu. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařením ve vakuu zbavena rozpouštědel. Získaný žlutý zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 21 miligramů (89 procent) 2-(2-diethylaminoethylamino)-4,8-difenyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-onu. # I « 148 ·# • · * 9 • · • · ··«· «· • · ♦ ** ·**· * · ·· 99Ψ9
* I • I «41 • · · « t • 9 · · * • 99 9* 1Η NMR (CDC13) : δ 0,74-0,98 (m, 6Η) , 2,28-2,56 (τη, 8Η) , 2,98 (br s, 1Η), 6,32 (d, 1Η, J=9,8 Hz), 7,26 (m, 2H), 7,09-7,88 (m, 11H). LC-MS (m/e) = 414 (MH+). Příklad 61
2-(2-Diethylaminoethylamino)-8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 48 a Ν,Ν-diethylendiamin spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 2-(2-diethylaminoethylamino)-8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-onu. XH NMR (CDC13) : δ 0,96 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,50 (m, 6H), 3,14 (m, 2H), 6,02 (br s, 1H), 6,36 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,08 (m, 4H) , 7,24 (m, 2H) , 7,49 (m, 1H) . LC-MS (m/e) = 482 (MH+). Příklad 62
4,8-Bis(2-chlorfenyl)-2-(2-diethylaminoethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 48 a N,N-diethylendiamin spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, 4,8-bis(2-chlorfenyl)-2-(2-diethylaminoethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR (CDCla) : δ 0,97 (m, 6H) , 2,49 (s, 6H) , 3,12 (m, 2H) , 6,00 (br s, 1H), 7,18-7,63 (m, 9H). LC-MS (m/e) = 482 (MH+). Příklad 63 150 • · • · · · I 4 • · 8-(2-Chlorfenyl)-2-(2-diethylaminoethylamino)-4-(2-fluor-fenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on a) 8-(2-Chlorfenyl)-4- (2-fluorfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 47 z produktu z příkladu 33. b) 8-(2-Chlorfenyl)-2- (2-diethylaminoethylamino)-4-(2-fluorfenyl) -8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on
Postupem popsaným v příkladu 60 byla z produktu z příkladu 63(a) připravena shora uvedená sloučenina, tj. 8-(2-chlorfenyl)-2-(2-diethylaminoethylamino)-4-(2-fluor-fenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on. NMR (CDC13) : δ 0,99 (m, 6H) , 2,49 (s, 6H), 3,16 (m, 2H) , 6,03 (br s, 1H) , 7,13-7,63 (m, 9H) . LC-MS (m/e) = 466 (MH+). Příklad 64
151 ···· 8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-l hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 800 miligramů (1,8 milimolu) 8-(2,6-difluorfenyl) -4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-onu v 8 mililitrech 1-methyl-2-pyrrolidinonu bylo přidáno 819 miligramů (9 milimolu, 5 ekvivalentů) serinolu a reakčni směs byla zahřívána na teplotu 50 °C. Po uplynutí 1 hodiny bylo do směsi postupně přidáno 20 mililitrů vody, 20 mililitrů diethyletheru a 20 mililitrů ethylacetátu. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařením zbavena rozpouštědel. Získaný žlutý zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 750 miligramů (92 procent) 8-(2,6-difluorfenyl) -4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl ethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on. 1H NMR (CDC13) : δ 2,30 (s, 3H) , 3,67 (m, 1H) , 3,88 (m, 4H) , 6,30 (br s, 1H), 6,41 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,08 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 7,31 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,49 (m, 1H). LC-MS (m/e) = 457 (MH+). Příklad 65
152 152 • « · · · · ·· Μ ···· · · · ·· ··· ·· · · · I « · « · ·· é · · ··· · · · · · ······ · · · · · 4,8-Bis(2-chlorfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z přikladu 47 a serinol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 4,8-bis(2-chlorfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl-ethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR (CDC13) : δ 3,44 (m, 1H), 3,68 (m, 4H), 6,30 (br s, 1H), 6,48 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,24-7,65 (m, 9H). LC-MS (m/e) = 457 (MH+). Příklad 66
4-(2-Fluorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 4-(2-Fluorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on a serinol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 4-(2-fluorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR: δ 0,82 (m, 6H), 1,32 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 5,38 (m, 0,5H), 5,69 (m, 153 O,5H), 5,71 (br s, 1H), 6,30 (br d, 1H, J=9,6 Hz), 7,13 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,30-7,55 (m, 4H). LC-MS (m/e) = 401 (MH+). Příklad 67
4-(2-Chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 58 a serinol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 4-(2-chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-onu. XH NMR: δ 0,84 (m, 6H), 1,91 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,95 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 5,30 (m, 0,5H), 5,52 (m, 0,5H), 6,28 (br d, 1H, J=9,6 Hz), 6,40 (br s, 1H), 7,12 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,30-7,58 (m, 4H). LC-MS (m/e) = 417 (MH+). 154 • · Příklad 68
4-(2-Fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 52 a serinol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 4-(2-fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR: δ 1,54 (m, 6H), 3,80 (m, 4H) , 4,11 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 6,19 (d, 1H, J=9,8 Hz), 6,38 (br s, 1H), 7,01-7,21 (m, 2H) , 7,30-7,49 (τη, 3H) . LC-MS (m/e) = 373 (MH+). Příklad 69
155 • · ·* ·· ···· • ♦ ♦ • · 8-Cyklopropyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 54 a serinol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 8-cyklopropyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino) -8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-onri. 1H NMR: δ 0,85 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 2,11 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 3,89 (m, 4H), 4,16 (m, 1H), 6,18 (d, 1H, J=9,8 Hz), 6,31 (br s, 1H), 6,85-7,14 (m, 4H). LC-MS (m/e) = 385 (MH+). Příklad 70
8-Cyklopropylmethyl-4-(2-fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 50 a serinol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 8-cyklopropyl-4-(2-fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-onu. XH NMR: δ 0,40 (m, 4H), 1,25 (m, 1H), 3,89 (m, 4H) , 4,13 (m, 3H), 5,75 (m, 1H), 6,30 (d, 1H, J=9,8 Hz), 6,59 (br s, 1H), 7,08-7,48 (m, 5H). 156 • · · · · « · · · · LC-MS (m/e) = 385 (MH+). Příklad 71
8-sek. Butyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 55 a serinol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 8-sek. butyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-onu. ’Ή NMR: δ 0,80 (m, 3H), 1,37 (m, 3H), 2,21 (m, 3H), 2,73 (m, 2H) , 3,96 (m, 4H) , 4,20 (m, 1H) , 5,52 (τη, 1H) , 6,29 (τη, 1H) , 6,59 (br s, 1H), 6,91-7,40 (m, 4H). LC-MS (m/e) = 401 (MH+). 157 ·· ·· « · · · « · • ·· · * • ♦ t t · ♦ • · · · · «·»« I» ·· • « • « · • f ··· · • · · * • · · · • · · · · • · · · · • ·· ·· Příklad 72
4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 59 a serinol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. XH NMR: δ 2,24 (s, 3H), 2,68 (br s, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,61 (m, 4H), 6,30 (br s, 1H), 6,38 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,02 (m, 2H), 7,27 (m, 5H), 7,46 (m, 1H). LC-MS (m/e) = 439 (MH+). Příklad 73
99 ** 9999 99 9 999 • * • » 9 9 9 9 9 9 99 • 9 9 9 9 9 9 • « • • v 9 9 9 9 9 *» *9 • 99 9 9 4,8-Bis(2-fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z přikladu 49 a serinol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 4,8-bis(2-fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl-amino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR: δ 2,91 (br s, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 6,05 (br s, 1H), 6,33 (d, 1H, J=9,7 Hz), 6,21 (m, 5H), 7,39 (m, 4H). LC-MS (m/e) = 425 (MH+). Příklad 74
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 57 a serinol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR: δ 2,52 (br s, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 6,28 (br s, 1H), 6,34 (d, 1H, J=9,7 Hz), 6,98 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,42 (m, 3H). LC-MS (m/e) = 443 (MH+). 159 159 «* «#«4 V# ··*· ♦« ·♦
« » · 4 4 I « * ♦ I • ·« * · 4 ··» • · « ··· · · · «4«* t* ·* » ·<* *· Příklad 75
8-Cyklopropylmethyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 53 a serinol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 8-cyklopropylmethyl-4- (4-fluor-2-methylfenyl)-2- (2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. ΧΗ NMR: δ 0,46 (m, 4H), 1,32 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 3,31 (br s, 2H), 3,89 (m, 4H), 4,15 (m, 3H), 6,30 (d, 1H, J=9,8 Hz), 6,59 (br s, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,19 (m, 2H). LC-MS (m/e) = 399 (MH+). 160 ······ ♦ ♦ · · ··· · · · · · · * · « ···· Přiklad 76
4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl-amino)- 8-isopropyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 56 a serinol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl-ethylamino)- 8 -isopropyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. ΧΗ NMR: δ 1,61 (m, 6H), 2,15 (m, 3H), 3,45 (br s, 2H), 3,85 (m, 5H), 5,74 (m, 1H), 6,21 (d, 1H, J=9,8 Hz), 6,36 (br s, 1H), 6,91-7,20 (m, 4H). LC-MS (m/e) = 387 (MH+). Příklad 77
161 161 • ♦ • · Μ • · · · ·· · ·· · 4.8- Bis(2-chlorfenyl)-2-(2-dimethylaminoethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z přikladu 47 a N,N-dimethylethylendiamin spolu reagovaly postupem popsaným v přikladu 60 za vzniku 396 miligramů (84 procent) výše jmenované sloučeniny, tj. 4.8- bis(2-chlorfenyl)-2-(2-dimethylaminoethylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR (CDC13) : δ 2,02-2,34 (m, 8H) , 3,05 (m, 2H) , 6,02 (br s, 1H) , 6,39 (d, 1H, J=9,8 Hz), 7,24-7,62 (m, 9H) . LC-MS (m/e) = 455 (MH+). Přiklad 78
4,8-Bis(2-chlorfenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z přikladu 47 a piperidin-4-ylamin spolu reagovaly postupem popsaným v přikladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 4,8-bis(2-chlorfenyl)-2 -(piperidin-4-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR (CDCI3) : δ 1,21 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 6,40 (d, 1H, J=9,8 Hz), 7,20-7,62 (m, 9H). 162 • · • · LC-MS (m/e) = 466 (MH+). Příklad 79
O
4,8-Bis(2-chlorfeny1)-2 -(l-methylpiperidin-4-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 47 a l-methylpiperidin-4-ylamin spolu reagovaly postupem popsaným v přikladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 4,8-bis(2-chlorfenyl)-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR (CDC13) : δ 1,42 (m, 2H) , 1,79 (m, 4H) , 2,25 (s, 3H) , 2,75 (m, 2H) , 3,15 (m, 1H) , 5,33 (s, 1H) , 6,39 (d, 1H, J=9,8 Hz), 7,24-7,59 (m, 9H). LC-MS (m/e) = 480 (MH+). Příklad 80
O
163 ·· ·* ·· «··· ·· ···· ···· ·· · · · · • · 4,8-Bis(2-chlorfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl-l-methylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 47 a 2-amino-2-methylpropan-l,3-diol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 4,8-bis(2-chlorfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl-l -methylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR (CDC13) : δ 1,01 (s, 3H), 3,43 (m, 2H) , 3,62 (m, 2H), 6,03 (br s, 1H), 6,41 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,27-7,65 (m, 9H). LC-MS (m/e) = 471 (MH+). Příklad 81
4,8-Bis(2-chlorfenyl)-2-(2-hydroxyethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 47 a 2-aminoethanol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 4,8-bis(2-chlorfenyl)-2-(2-hydroxyethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR (CDCI3) : δ 3,17 (m, 2H), 3,48 (m, 2H) , 6,08 (br s, 1H), 6,45 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,26-7,67 (m, 9H). 164
LC-MS (m/e) = 427 (MH+). Přiklad 82
2- (2-Aminoethylami.no) -4,8-bis (2-chlorfenyl) -8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z přikladu 47 a 1,2-diaminoethan spolu reagovaly postupem popsaným v přikladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 2-(2-aminoethylamino)-4,8-bis(2-chlorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR (CDC13) : δ 2,59 (m, 2H) , 3,11 (m, 2H) , 5,91 (br s, 1H) , 6,40 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,25-7,61 (m, 9H). LC-MS (m/e) = 426 (MH+). Přiklad 83
0' 165 · + «··· ·· ··»· • · ♦ • ♦
• · · • · ♦
Ethylester kyseliny [4,8-bis(2-chlorfenyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]octové
Produkt z příkladu 47 a ethylglycinát spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. ethylesteru kyseliny [4,8-bis(2-chlorfenyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]octové. 1H NMR (CDC13) : δ 1,21 (m, 3H) , 3,59 (m, 2H) , 4,12 (m, 2H) , 5,91 (br s, 1H), 6,41 (m, 2H), 7,25-7,62 (m, 9H). LC-MS (m/e) = 469 (MH+).
Rt = 2,12 minuty. Příklad 84
Kyselina [4,8-bis(2-chlorfenyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]octová K roztoku 20 miligramů (0,43 milimolu) produktu z příkladu 83 ve 2 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) byl přidán roztok 40 miligramů (1,67 milimolu) hydroxidu lithného v 1 mililitru vody. Reakční směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 23 °C, zneutralizována lmolární kyselinou chlorovodíkovou, extrahována 5 mililitry ethylacetátu a jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny. Organická vrstva byla 166 • · · · · · ·· ··· · • · » · ··· · · · · · φ 9 ······ · · · Μ ·· postupně promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena nad bezvodým síranem horečnatým. Roztok byl přefiltrován a odpařen, čímž byl získán požadovaný produkt, tj. kyselina [4,8-bis(2-chlorfenyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]octová. LC-MS (m/e) = 441 (MH+).
Rt = 1,85 minuty. Příklad 85
4- (2-Chlorfenyl)-2-(2-diethylaminoethylamino)-8-(1-ethylpropyl)-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 44 a N,N-diethylethylendiamin spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku 371 miligramů (80 procent) výše jmenované sloučeniny, tj. 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-diethylamino-ethylamino)-8-(1-ethylpropyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. LC-MS (m/e) = 442 (MH+).
Rt = 1,77 minuty. Příklad 86
2-(2-Aminoethylamino)-4-(2-chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 44 a 1,2-diaminoethan spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 2-(2-aminoethylamino)-4-(2-chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. LC-MS (m/e) = 386 (MH+).
Rt = 1,54 minuty. Příklad 87
168 ·* ··♦· ·· ···« «· 4« ···· · · # ♦ · # ··· · · · · » · · ·*···· · · · Μ · · 4-(2-Chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-(2-hydroxyethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 44 a 2-aminoethanol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 4-(2-chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-(2-hydroxyethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. LC-MS (m/e) = 387 (MH+).
Rt = 1,94 minuty. Příklad 88
4-(2-Chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-((R)-2-hydroxy-1-methylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 44 a (R)-2-aminopropan-l-ol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 4-(2-chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-((R)-2-hydroxy-l-methylethylamino)-8H-pyrido[2,3 - d]pyrimidin-7- onu. XH NMR: δ 0,81 (m, 6H) , 1,30 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H) , 2,36 (m, 2H), 3,71 (m, 2H) , 4,25 (m, 1H) , 5,31 (m, 0,5H), 5, 56 (m t 0,5H), 5, 71 (br s, 1H) , 6,26 (br d, 1H, J= 9,6 Hz) , 7,12 (d, 1H, J=9,6 Hz) , 7,3i 0-7,54 (m, 4H) 169 «· *· »t ·«·»! *· ·*1« • * · · · * « * · · * Μ · ) · · « · «···♦·· · I I · • · · * · 4 ·»+· ···t ·« ·· « · · ·* LC-MS (m/e) = 401 (MH+).
Rt = 2,07 minuty. Příklad 89
4-(2-Chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 44 a 1-methylpiperidin-4-ylamin spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 4-(2-chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-(l-methylpiperidin-4-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 -onu. LC-MS (m/e) = 440 (MH+).
Rt = 1,67 minuty. Příklad 90
·* <·· ·* ·>4* «* »<r·· *·«··* · · » · ^ ♦· » * * « · · • · * 1 · · í · » t | • · « ♦ · · »·#· 170 ··♦· ** ·· « ·· ·♦
Ethylester kyseliny [4-(2-chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido- [2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]octové
Produkt z přikladu 44 a ethylglycinát spolu reagovaly postupem popsaným v přikladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. ethylesteru kyseliny [4-(2-chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]octové. LC-MS (m/e) = 429 (MH+).
Rt = 2,49 minuty. Příklad 91
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxyethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z přikladu 48 a 2-aminoethanol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxyethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-onu. 171 λη NMR (CDC13) : δ 2,26 (s, 3Η) , 3,18 (m, 2Η) , 3,53 (m, 2Η) , 3,70 (br s, 1H), 6,21 (br s, 1H), 6,40 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,09 (m, 4H), 7,21-7,65 (m, 3H). LC-MS (m/e) = 427 (MH+) .
Rt = 1,96 minuty. Přiklad 92
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4 -fluor-2-methylfenyl)-2-(1-methylpiperídin-4-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 48 a l-methylpiperidin-4-ylamin spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(l-methylpiperidin-4-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR (CDCI3) : δ 1,45 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 6,38 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,05 (m, 4H), 7,29 (m, 3H). LC-MS (m/e) = 480 (MH+).
Rt = 1,67 minuty. 172 • · · ·
• · ···· ·· Příklad 93
O
N-(7-Oxo-4,8-difenyl-7,8-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-2-yl)methansulfonamid K roztoku 200 miligramů (2 milimoly, 4 ekvivalenty) methylsulfonamidu ve 2 mililitrech Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) bylo přidáno 80 miligramů (2 milimoly, 4 ekvivalenty) 60procentn£ disperze hydridu sodného v minerálním oleji a reakční směs byla 30 minut míchána při teplotě 23 °C. K tomuto roztoku byl přidán roztok 190 miligramů (0,5 milimolu) 2-methansulfonyl-4,8-difenyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-onu v 1 mililitru Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) a reakční směs byla zahřívána na teplotu 50 °C. Po uplynutí 1 hodiny bylo do směsi postupně přidáno 10 mililitrů vody a 10 mililitrů diethyletheru. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařením zbavena rozpouštědel. Získaný žlutý zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 101 miligramů (51 procent) N-(7-oxo-4,8-difenyl-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)methansulfonamidu. ^ NMR (CDC13) : δ 2,82 (s, 3H) , 6,69 (d, 1H, J=9,8 Hz), 7,31 (m, 2H), 7,59 (m, 8H), 7,91 (d, 1H, J=9,8 Hz). 173 • · · · • · LC-MS (m/e) = 393 (MH+). Příklad 94
N-[4,8-Bis(2-fluorfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido-[2,3-d] pyrimídin-2-yl]methansulfonamid
Produkt z příkladu 49 reagoval postupem popsaným v příkladu 93 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. N-[4,8-bis(2-fluorfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-y1]methansulfonamidu. 1H NMR (CDC13) : δ 2,81 (s, 3H) , 6,66 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,24 (m, 4H) , 7,48 (m, 4H) , 7,87 (d, 1H, J=9,8 Hz). LC-MS (m/e) = 429 (MH+).
Rt = 1,84 minuty. Příklad 95
0 174 ·· ·· • · • · ·· · φ Ν-[4-(2-Fluorfenyl)-8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methansulfonamid
Produkt z příkladu 52 reagoval postupem popsaným v příkladu 93 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. N-[4-(2-fluorfenyl)-8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]methansulfonamidu. 1H NMR (CDC13) : δ 1,68 (m, 6H) , 3,52 (s, 3H) , 5,82 (m, 1H), 6,68 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,21-7,61 (m, 5H). LC-MS (m/e) = 377 (MH+).
Rt = 1,83 minuty. Příklad 96
N-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methansulfonamid
Produkt z příkladu 56 reagoval postupem popsaným v příkladu 93 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. N-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methansulfonamidu. XH NMR (CDCI3) : δ 3,08 (s, 3H) , 6,72 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,20 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,74 (m, 3H). LC-MS (m/e) = 447 (MH+). 175 • · ·« * · • · • · · ·
Rt = 1,84 minuty. Příklad 97
N-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4 -fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methansulfonamid
Produkt z příkladu 48 reagoval postupem popsaným v příkladu 93 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. N- [8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methansulfonamidu. 1H NMR (CDC13) : δ 2,29 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 6,69 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,16 (m, 4H), 7,59 (m, 3H). LC-MS (m/e) = 461 (MH+).
Rt = 1,90 minuty. 176 ·· ·* • ♦ · · · • ·· · • · · · · • · · · ···· ·· ·Μ· Μ · · · · Přiklad 98
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methoxy-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 90 miligramů (0,2 milimolu) produktu z přikladu 30 v 5 mililitrech methanolu byl přidán 1 mililitr (přebytek) roztoku methoxidu sodného v methanolu, jehož koncentrace byla 25 hmotnostních procent. Reakční směs zežloutla, byla zahřívána 2 hodiny na teplotu varu, odpařena a k získanému zbytku bylo postupně přidáno 5 mililitrů vody a 20 mililitrů ethylacetátu. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Získaný žlutý zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 71 miligramů (83 procent) 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methoxy-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. XH NMR (CDC13) : δ 2,30 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 6,61 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,01-7,18 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,52 (m, 2H). LC-MS (m/e) = 398 (MH+). 177 ·· *·· · • * • · · Přiklad 99
F O F
8-(2,6-Difluorfenyl)-2-ethoxy-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-(2,6-difluorfenyl)-2-ethoxy-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v přikladu 98 s použitím ethoxidu sodného. 1H NMR (CDC13) : δ 1,26 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,22 (m, 2H) , 6,60 (d, 1H, J=9,6 Hz), 6,98-7,20 (m, 4H) , 7,25 (m, 1H) , 7,51 (m, 2H). LC-MS (m/e) = 412 (MH+). Přiklad 100
F
178 ·· ···· • I ··· · ·· ·· • · · · • ·· • · · ·« • · · ···· ·· 2-Butoxy-8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfeny1)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 2-butoxy-8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v přikladu 98 s použitím butoxidu sodného. 1H NMR (CDC13) : δ 0,87 (m, 3H) , 1,31 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H), 4,16 (m, 2H), 6,58 (d, 1H, J=9,6 Hz), 6,95-7,21 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,52 (m, 2H). LC-MS (m/e) = 440 (MH+). Příklad 101
8-(2-Chlorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-methoxy-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-(2-chlorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-methoxy-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 98, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity methylester kyseliny (E)-3-[4-(2-chlorfenylamino)-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]akrylové a methoxid sodný. 179 ·· ♦♦ • · « · • *· • « ♦ • · · ··«· ♦· ·♦·· • · • · • · · • · t · # · · ·· · ♦ · ·♦·· • « · • · · ♦ ♦ · · ♦ i · · ♦ ♦ ·· XH NMR (CDCla) : δ 3,70 (s, 3H) , 6,59 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,01-7,20 (τη, 3H) , 7,40 (m, 2H) , 7,56 (m, 4H) . LC-MS (m/e) = 382 (MH+).
Rt = 2,24 minuty. Příklad 102
4,8-Bis(2-chlorfeny1)-2-methoxy-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 4,8-bis(2-chlorfenyl)-2-methoxy-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 98, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity methylester kyseliny (E)-3-[4-(2-chlorfenylamino)-6-(2-chlorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]akrylové a methoxid sodný. XH NMR (CDCla): δ 3,71 (s, 3H) , 6,55 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,24-7,60 (m, 9H). LC-MS (m/e) = 398 (MH+).
Rt = 2,27 minuty. Příklad 103
c F
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-2~methoxy-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-methoxy-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 98, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity methylester kyseliny (E)-3-[4-(2,6-difluorfenylamino)-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]akrylové a methoxid sodný. 1H NMR (CDC13) : δ 3,82 (s, 3H), 6,56 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,08 (m, 2H), 7,26-7,59 (m, 6H). LC-MS (m/e) = 384 (MH+).
Rt = 2,22 minuty. Příklad 104
F
09 ···· ·· ···· » t < » · · « 181 · + ·♦ I* «♦ ·· 8-(1-Ethylpropyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methoxy-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-(1-ethylpropyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methoxy-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 98, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity methylester kyseliny (E)-3-[4-(1-ethylpropylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]akrylové a methoxid sodný. 1H NMR (CDC13) : δ 0,89 (m, 6H) , 2,02 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 2,33 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 5,35 (m, 0,5H), 5,62 (m, 0,5H) , 6,41 (br d, 1H, J=9,6 Hz), 7,03 (m, 2H) , 7,28 (τη, 2H) . LC-MS (m/e) = 356 (MH+).
Rt = 2,50 minuty. Příklad 105
4,8-Bis(2-chlorfenyl)-2-(2-hyrdoxyethoxy)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 4,8-bis(2-chlorfenyl)-2-(2-hyrdoxyethoxy)-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena 182 9« ···· ·« ···· 182 9« ···· ·« ···· • · t • · • · 9 ·« · • 9 · * · • · · · 99·· ·* postupem popsaným v příkladu 98, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity methylester kyseliny (E)-3-[4-(2-chlorfenylamino)-6-(2-chlorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]akrylové a sodná sůl ethylenglykolu. 1H NMR (CDC13) : δ 3,81 (m, 2H) , 4,23 (m, 2H) , 5,62 (m, 0,5H), 6,65 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,29-7,58 (9H). LC-MS (m/e) = 428 (MH+).
Rt = 1,85 minuty. Příklad 106
4-Amino-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd K roztoku 217 miligramů (1,07 milimolu) produktu z příkladu 17 v 21 mililitrech dioxanu a 7 mililitrech vody bylo postupně přidáno 443 miligramů (3,21 milimolu, 3 ekvivalenty) uhličitanu draselného a 218 miligramů (1,6 milimolu, 1,5 ekvivalentu) kyseliny 2-fluorfenylboronové. Reakční směs byla odplyněna a bylo k ní přidáno 61 miligramů (0,053 milimolu, 0,05 ekvivalentu) tetrakis(trifenyfosfin)palladia. Poté byla reakční směs 24 hodin zahřívána na teplotu varu, ochlazena na teplotu 23 °C a jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny. Do směsi bylo postupně přidáno 50 mililitrů ethylacetátu a 10 mililitrů vody a organická vrstva byla oddělena, promyta 183 183
• · ··· · « · · • · · « · t · • · · nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrována a odpařením zbavena rozpouštědel. Získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií (s elucí směsí ethylacetát:hexan (1:20)), čímž bylo získáno 180 miligramů (72 procent) čistého 4-amino-6-(2 -fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehydu. XH NMR: δ 2,58 (s, 3H), 5,80 (br s, 1H) , 7,16 (m, 1H), 7,28 (m 1H), 7,59 (m, 2H), 8,68 (br s, 1H), 9,71 (s, 1H). LC-MS (m/e) = 264 (MH+).
Rt = 1,89 minuty. Příklad 107
4-(2-Fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Roztok 422 miligramů (1,6 milimolu, 5 ekvivalentů) 18-crown-6-etheru a 81 mikrolitrů (0,38 milimolu, 1,2 ekvivalentu) bis(2,2,2-trifluorethyl)(methoxykarbonyl)-fosfonátu ve 20 mililitrech bezvodého tetrahyrofuranu (THF) byl ochlazen na teplotu -78 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,96 mililitru (0,48 milimolu, 1,5 ekvivalentu) draselné soli bis(trimethylsilyl)amidu ve formě 0,5molárního roztoku v toluenu. Roztok byl míchán dalších 30 minut při teplotě -78 °C a následně k němu byl přikapán roztok 85 miligramů 184 184 Μ ♦···
• · • t · *· #*·♦ • « (0,32 milímolu) 4-amino-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehydu v 1 mililitru suchého tetrahydro-furanu (THF). Reakční směs byla 8 hodin míchána při teplotě -78 °C, ponechána ohřát na teplotu 23 °C a míchána dalších 16 hodin. Poté bylo do reakční směsi postupně přidáno 5 mililitrů nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 20 mililitrů diethyletheru. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařením zbavena rozpouštědla. Získaný žlutý zbytek byl následně přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 100 miligramů (91 procent) 4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 -onu. XH NMR: δ 2,62 (s, 3H), 6,55 (d, 1H, J=9,9 Hz), 7,26 (m, 2H), 7,52 (m, 2H) , 8,99 (br s, 1H) . LC-MS (m/e) = 288 (MH+).
Rt = 1,75 minuty. Příklad 108
185
4-(2-Fluorfenyl)-8-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on K roztoku 120 miligramů (0,42 milimolu) 4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-onu ve 20 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu (THF) bylo postupně přidáno 50 miligramů (1,2 milimolu, 3 ekvivalenty) 60procentní disperze hydridu sodného v minerálním oleji a 74 mikrolitrů (1,2 milimolu, 3 ekvivalenty) methyljodidu. Reakčni směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 23 °C, rozložena 20 mililitry nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, bylo k ní přidáno 100 mililitrů diethyletheru a jednotlivé vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Žlutý zbytek byl následně přečištěn mžikovou chromatografii, čímž bylo získáno 100 miligramů (92 procent) 4-(2-fluorfenyl)-8-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-onu. 1H NMR: δ 2,68 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 6,61 (d, 1H, J=9,8 Hz), 7,22 (m, 3H), 7,50 (m, 3H). LC-MS (m/e) = 302 (MH+).
Rt = 2,17 minuty. Příklad 109
C
186
8-Ethyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-ethyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8-pyrido [2,3-d] -pyritnidin-7-on, byla připravena způsobem popsaným v přikladu 108, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on a ethyljodid. LC-MS (m/e) = 316 (MH+).
Rt = 2,29 minuty. Příklad 110
4-(2-Chlorfenylamino)-2-methylsulfanyl-6-fenoxypyrimidin-5-karbaldehyd K roztoku 315 miligramů (1 milimol) 4-chlor-6-(2-chlor-fenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehydu v 10 mililitrech bezvodého dimethylsulfoxidu (DMSO) bylo postupně přidáno 50 miligramů (1,2 milimolu, 1,2 ekvivalentu) 60procentní disperze hydridu sodného v minerálním oleji a 112 miligramů (1,2 milimolu, 1,2 ekvivalentu) fenolu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 23 °C, rozložena 20 mililitry vody, bylo k ní přidáno 100 mililitrů 187 187 ·» ···· Μ ·· • « · · · • ·· · • · · ··· · · ♦ · ······ ·· · ·* ·* diethyletheru a jednotlivé vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena ve vakuu. Žlutý zbytek byl následně přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 120 miligramů (45 procent) 4-(2-chlorfenylamino)-2-methylsulfanyl-6-fenoxypyrimidin-5-karbaldehydu. ΧΗ NMR: δ 2,32 (s, 3H), 7,01-7,49 (m, 8H), 8,51 (d, 1H, J=7,2 Hz), 10,49 (s, 1H), 11,58 (br s, 1H). LC-MS (m/e) = 372 (MH+).
Rt = 2,94 minuty. Příklad 111
JO 8-(2-Chlorfenyl)-2-methylsulfanyl-4-fenoxy-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
Roztok 422 miligramů (1,6 milimolu, 5 ekvivalentů) 18-crown-6-etheru a 81 mikrolitrů (0,38 milimolu, 1,2 ekvivalentu) bis(2,2,2-trifluorethyl)(methoxykarbonyl)-fosfonátu ve 20 mililitrech bezvodého tetrahyrofuranu (THF) byl ochlazen na teplotu -78 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,96 mililitru (0,48 milimolu, 1,5 ekvivalentu) draselné soli bis(trimethylsilyl)amidu ve formě 0,5molárního roztoku v 188 • · ·· · ·
• · • ·· · ·· toluenu. Roztok byl míchán dalších 30 minut při teplotě -78 °C a následně k němu byl přikapán roztok 119 miligramů (0,32 milimolu) 4-(2-chlorfenylamino)-2-methylsulfanyl-6-fenoxypyrimidin-5-karbaldehydu v 1 mililitru suchého tetrahydrofuranu (THF). Reakční směs byla 8 hodin míchána při teplotě -78 °C, ponechána ohřát na teplotu 23 °C a míchána dalších 16 hodin. Poté bylo do reakčni směsi postupně přidáno 5 mililitrů nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 20 mililitrů diethyletheru. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařením zbavena rozpouštědla. Získaný žlutý zbytek byl následně přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 100 miligramů (91 procent) čistého 8-(2-chlorfenyl)-2-methylsulfanyl-4-fenoxy-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-onu. XH NMR: δ 1,89 (s, 3H), 6,55 (d, 1H, J=9,9 Hz), 7,18 (m, 4H), 7,28 (m, 4H), 7,44 (m, 1H), 7,98 (d, 1H, J=9,9 Hz). LC-MS (m/e) = 396 (MH+).
Rt = 2,68 minuty. Příklad 112
NHj F 189 • · • · ♦♦·· ·· ···· 2-Amino-8-(2,6-difluorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 432 miligramů (1 milimol) 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu v 5 mililitrech 1-methyl-2-pyrrolidinonu bylo přidáno 195 miligramů (5 milimolů, 5 ekvivalentů) amidu sodného (NaNH2) a reakčni směs byla zahřívána na teplotu 50 °C. Po uplynutí 1 hodiny bylo do reakčni směsi postupně přidáno 20 mililitrů vody a 20 mililitrů diethyletheru a jednotlivé vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena ve vakuu. Žlutý zbytek byl následně přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 100 miligramů (53 procent) 2-amino-8-(2,6-difluor-fenyl)-4-(2-fluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. *Η NMR: δ 5,51 (br s, 2H), 6,42 (d, 1H, J=9,8 Hz), 7,08 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,50 (m, 4H). LC-MS (m/e) = 369 (MH+).
Rt = 1,77 minuty. Příklad 113
F
F 190 ·· «Μ« ·· ···· • » · · · · • · · · * ♦ 8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4 -fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on a) Methylester kyseliny 3-[4-(2,6-difluorfenylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]propionové K 15 mililitrům 0,lmolárního roztoku (1,5 milimolu) jodidu samarnatého (Sml2) v tetrahydrofuranu (THF) (který byl získán od společnosti Aldrich) a 3 mililitrům methanolu bylo přidáno 100 miligramů (0,22 milimolu) produktu z příkladu 30, přičemž si reakční směs zachovala své modré zbarvení. Přítomnost nového produktu a vymizení výchozí látky bylo detekováno vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Po 30 minutách byla reakční směs zředěna 10 mililitry vody a dále k ní byly postupně přidány 3 mililitry lmolární kyseliny chlorovodíkové a 20 mililitrů ethylacetátu. Jednotlivé vrstvy byly nejprve spolu protřepány a následně odděleny. Vodná fáze byla promyta 20 mililitry ethylacetátu a spojené ethylacetátové fáze byly vysušeny nad bezvodým síranem horečnatým, zbaveny ve vakuu rozpouštědla a získaný zbytek byl překrystalován ze směsi isopropylalkohol:voda (1:1), čímž byl získán methylester kyseliny 3-[4-(2,6-difluorfenylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]propionové. LC-MS (m/e) = 448,2 (MH+).
Rt = 2,17 minuty. b) 8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 45 miligramů (0,1 milimolu) methylesteru kyseliny 3-[4-(2,6-difluorfenylamino)-6-(4-fluor-2- 191 191 • ·
···· ·♦ methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]propionové v 5 mililitrech methanolu bylo přidáno 0,5 mililitru roztoku methoxidu sodného a reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu. Směs byla odpařena a k získanému zbytku bylo postupně přidáno 20 mililitrů ethylacetátu a 10 mililitrů vody. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny, organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena ve vakuu. Ke zbytku bylo postupně přidáno 5 mililitrů dichlormethanu, 0,5 mililitru oxalylchloridu a 0,1 mililitru triethylaminu. Reakční směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 23 °C a poté k ní bylo přidáno 5 mililitrů vody a 15 mililitrů dichlormethanu. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny, organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařením zbavena rozpouštědel. Získaný žlutý zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 11,2 miligramu (21 procent) čistého 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-5,8-dihydro-6H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR (CDC13) : δ 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,85 (m, 4H) , 7,02 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 7,42 (m, 1H). LC-MS (m/e) = 416,2 (MH+).
Rt = 2,44 minuty. Příklad 114
2-(2-Diethylaminoethylamino)-8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 113(b) a N,N-diethylendiamin spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 2-(2-diethylaminoethylamino)-8-(2,6 difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR (CDCI3) : δ 1,01 (m, 6H) , 2,01-2,80 (m, 11H), 6,89-7,40 (m, 6H). LC-MS (m/e) = 484,2 (MH+).
Rt = 1,80 minuty. 193 ♦ · Příklad 115
4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxyethylamino)-8-isopropyl 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 56 a 2-aminoethanol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxyethyl-amino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR (CDCls) : δ 1,78 (m, 6H) , 2,29 (s, 3H), 3,70 (br s, 2H), 3,89 (br s, 3H), 5,81 (m, 1H), 6,02 (br s, 1H), 6,23 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,00 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,19 (m, 1H) LC-MS (m/e) = 357,2 (MH+).
Rt = 1,80 minuty. 194
Příklad 116
Ν- [8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamid K roztoku 92 miligramů (0,2 milimolu) N-[8-(2,6-difluorfenyl) -4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-yl] methansulfonamidu ve 2 mililitrech bezvodého N,N-dimethylformamidu (DMF) bylo přidáno 80 miligramů (2 milimoly, 10 ekvivalentů) 60procentní disperze hydridu sodného v minerálním oleji a reakční směs byla 30 minut míchána při teplotě 23 °C. Ke směsi bylo přidáno 280 miligramů (2 milimoly, 10 ekvivalentů) methyljodidu a reakční směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 23 °C. Poté bylo ke směsi přidáno 5 mililitrů nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a reakční směs byla extrahována 2 x 20 mililitry ethylacetátu. Organické vrstvy byly spojeny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny. Žlutý zbytek byl následně přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 80 miligramů čistého N-[8-(2,6-difluor- 195
*·*· • ·· · » t * ·· fenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu. XH NMR: δ 2,22 (s, 3H), 2,96 (s, 3H) , 3,30 (s, 3H) , 6,68 (d, 1H, J=9,8 Hz), 7,02 (m, 4H), 7,213 (m, 1H), 7,42 (m, 2H). LC-MS (m/e) = 475,4 (MH+).
Rt = 2,25 minuty. Příklad 117
N-[4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamid
Uvedená sloučenina, tj. N-[4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamid, byla připravena postupem popsaným v příkladu 115, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit N-[4-(4 -fluor-2-methylfenyl)-8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-2-yl]methansulfonamid. 1H NMR: δ 1,75 (d, 6H, J=6,9 Hz), 2,18 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,53 (s, 3H) , 5,81 (τη, 1H) , 6,40 (d, 1H, J=9,7 Hz), 6,96 (m, 2H) , 7,11 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H, J=9,7 Hz). LC-MS (m/e) = 405,4 (MH+).
Rt = 2,20 minuty. 196 ·♦ Φ ♦ · *· φφφφ Φ Φ · • Φ · • · Φ Φ · Φ··Φ Φ* ·· Příklad 118
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-hydroxy-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 223 miligramů (0,5 milimolu) 8-(2,6-difluor-fenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu v 5 mililitrech N-methyl-pyrrolidinu bylo postupně přidáno 0,1 mililitru triethylaminu a 200 miligramů (1,5 milimolu, 3 ekvivalenty) kyseliny 2-aminoethansulfonové a reakční směs byla 12 hodin zahřívána na teplotu 50 °C. Poté bylo do reakční směsi přikapáno takové množství lmolární kyseliny chlorovodíkové, aby pH směsi bylo sníženo na 3. Směs byla extrahována 2 x 20 mililitry ethylacetátu. Organické vrstvy byly spojeny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny. Žlutý zbytek byl následně přečištěn mžikovou chromatografií, kterou byl získán olejovitý produkt, jenž byl překrystalován ze směsi methanol:voda (3:1), čímž bylo získáno 51 miligramů čistého 8- (2,6-difluorfenyl)-4- (4-fluor-2-methylfenyl)-2-hydroxy-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 197 ·« ♦ · « • · # · ···♦ ·♦ ·« *♦ t« ···· • · • ♦ • · ·· ·· ·«· · ♦ t • · , 02 1H NMR (CDC13) : δ 2,24 (s, 3H) , 6,31 (d, 1H, J=9,8 Hz), 7 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 7,352 (m, 1H). LC-MS (m/e) = 384,2 (MH+).
Rt = 1,65 minuty. Příklad 119
4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on byla
Uvedená sloučenina, tj. 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2 methylsulfanyl-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, připravena postupem popsaným v příkladu 32, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-methylsulfanyl-6-o-tolylaminopyrimidin-5-karbaldehyd. (d, 7,53 1H NMR: δ 2,02 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 6,79 1H, J=9,7 Hz), 7,02 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), (d, 1H, J=9,7 Hz). LC-MS (m/e) = 392,2 (MH+).
Rt - 2,40 minuty. 198 ·· ** • · t * • ·· • t ♦ • · · ···♦ ·· Μ ··*· t · • · • t • ·· « ♦ • * • « t t • · « Příklad 120
8-(2,6-Dimethylfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-(2,6-dimethylfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 32, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-(2,β-dimethylfenylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd. 1H NMR: δ 2,05 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) , 6,81 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,02 (m, 2H), 7,17 (m, 5H), 7,51 (d, 1H, J=9,7 Hz). LC-MS (m/e) = 406,4 (MH+).
Rt = 2,55 minuty. 199 «« »·*· «« »·· · Ψ * 9 ♦ ♦ · • · ···♦ ·Ψ • · « • · • · • « · • * · Příklad 121 F Ο
4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 4 -(4-fluor-2-methylfenyl)-2 -methansulfonyl-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 47, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on. LC-MS (m/e) = 424,2 (MH+).
Rt = 2,02 minuty. Příklad 122
F
200
200 ·« MM t« ·♦ • · « • ·· • · ···· ·♦ • · · • · « ·« · • · * • · · • · · · ·« ·· 8-(2,6-Dimethylfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-(2,6-dimethylfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v přikladu 47, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 8-(2,6-dimethylfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on. LC-MS (m/e) = 438,0 (MH+).
Rt = 2,07 minuty. Příklad 123
8- (2,6-Dimethylfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-ethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Uvedená sloučenina, tj. 8-(2,6-dimethylfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxyethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on, byla připravena postupem popsaným v příkladu 60, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 201 201 » · · ♦ · · ·· «·«« ·· ·4 ·*#«·· · 4 · · ··· ··· * t · • · · * · · · · · * ·«·· «« *· · ·· «« 8-(2,6-dimethylfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on a 2-amino-ethanol. 1H NMR (CDC13) : δ 1,92 (s, 6H) , 2,12 (s, 3H) , 2,95 (br s, 2H) , 3,30 (br s, 2H), 3,45 (br s, 1H), 6,31 (d, 1H, J=9,7 Hz), 6,92 (m, 2H), 7,17 (m, 5H). LC-MS (m/e) = 419,4 (MH+).
Rt = 1,84 minuty. Příklad 124
8-(2,6-Dimethylfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Produkt z příkladu 122 a serinol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 8-(2,6-dimethylfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2- (2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR (CDCI3) : δ 1,91 (s, 6H) , 2,14 (s, 3H) , 3,45 (br s, 4H) , 3,93 (br s, 1H), 6,20 (br s, 1H), 6,31 (d, 1H, J=9,7 Hz), 6,93 (m, 2H), 7,11 (m, 5H). LC-MS (m/e) = 449,0 (MH+). 202 * · «««« ·· ♦♦ * * · · · · ♦ ·# · » t • » ♦ · « * · • » · · · · ··«« t« ·· 4 » · · * · · • « • « * * · ·· *·
Rt = 1,62 minuty. Příklad 125
4- (4-Fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl-ethylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimídin-7-on
Produkt z přikladu 121 a serinol spolu reagovaly postupem popsaným v příkladu 60 za vzniku výše jmenované sloučeniny, tj. 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl-ethylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu. 1H NMR (CDC13) : δ 2,09 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 3,73 (br s, 4H) , 4,02 (br s, 1H), 6,30 (br s, 1H), 6,41 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,05 (m, 2H), 7,24 (m, 6H). LC-MS (m/e) = 435,2 (MH+).
Rt = 1,60 minuty. 203 ♦ ♦ «« • Ψ · 9 · · «· «·«· »· ·«·· • · * • · « * · · · · · · »««f tl ·« * ·* ·· Příklad 126
4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxyethylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Roztok 400 miligramů (0,95 milimolu) produktu z příkladu 121 a 0,29 mililitru (4,73 milimolu) ethanolaminu ve 2 mililitrech l-methylpyrrolidin-2-onu (NMP) byl 1 hodinu míchán při teplotě 23 °C. Směs byla zředěna ethylacetátem, promyta vodou, organická vrstva byla oddělena, ve vakuu z ní byl odstraněn ethylacetát a získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí ethylacetát:hexan:triethylamin (50:50:2 objemových dílů) s následným odpařením rozpouštědla za vzniku gumovitého zbytku. Triturací vodou bylo získáno 340 miligramů (88 procent) požadovaného produktu, tj. 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxyethylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, ve formě pevné bílé látky. LC-MS: 405,4 (MH+, m/z).
Rt = 1,85 minuty. 204 *« ··♦· •I ·««« Příklad 127 ft · I» • »· • · « t
• · · · *» ··
G F
T 8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(3-methyl-sulfanylpropoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 12 miligramů (0,5 milimolu) hydridu sodného bylo přidáno k 0,5 mililitru 3-(methylthio)-1-propanolu a směs byla míchána v argonové atmosféře při teplotě 23 °C. Po uplynutí 5 minut ustalo uvolňování plynu a do reakční směsi bylo najednou přidáno 223 miligramů (0,5 milimolu) produktu z příkladu 48. Vzniklá směs byla míchána 30 minut. Většina přebytku 3-(methylthio)-1-propanolu byla odpařena ve vakuu a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Mžikovou chromatografií (s gradientovou elucí směsí 10 až 30 procent ethylacetátu v hexanu) s následným překrystalováním ze směsi dichlormethan/hexan byl získán požadovaný produkt ve formě bílé krystalické látky.
Teplota tání 127 - 128 °C. LC-MS (m/z) = 472 (MH+). 205
• t> ···· ·· ···· • · · t · · • · · »· · » • · · *··· ·· · · · .4» ··
Rt = 2,47 minuty. Příklad 128
O F
8-(2,6-Difluorfenyl)-4- (4-fluor-2-methylfenyl)-2-(3-methan-sulfonylpropoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 100 miligramů (0,21 milimolu) produktu z příkladu 127 v 10 mililitrech chloroformu bylo přidáno 135 miligramů (0,63 milimolu) 80procentní kyseliny 3-chlor-peroxybenzoové. Směs byla 2 hodiny míchána v argonové atmosféře při teplotě 23 °C. Po uplynutí této doby bylo ze směsi ve vakuu odpařeno rozpouštědlo a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a lmolární roztok uhličitanu sodného. Organická fáze byla promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Mžikovou chromatografií (s gradientovou elucí směsí 0 až 20 procent ethylacetátu v dichlormethanu) s následným překrystalováním ze směsi dichlormethan/hexan byl získán požadovaný produkt ve formě bílé krystalické látky.
Teplota tání 160 - 162 °C. • · · · · · • · · · · · 206 » · I · · · • ·· · · • · · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· · LC-MS (m/z) = 504 (MH+). Rt = 2,02 minuty. Příklad 129
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 100 miligramů (0,55 milimolu) 1,3-O-benzylidenglycerolu bylo rozpuštěno v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a vzniklý roztok byl míchán v argonové atmosféře při teplotě 23 °C. K roztoku bylo přidáno 14 miligramů (0,55 milimolu) hydridu sodného, směs byla 15 minut míchána při teplotě 23 °C a následně ochlazena na teplotu -78 °C. K reakční směsi bylo přidáno 222 miligramů (0,5 milimolu) produktu z příkladu 48 a směs byla ponechána pomalu ohřát na teplotu 23 °C.
Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, získaný zbytek byl rozpuštěn ve 2 mililitrech kyseliny octové a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 0,5 mililitru vody. Směs byla 3 hodiny zahřívána v olejové lázni na teplotu 60 °C a poté zbavena ve vakuu rozpouštědel, čímž byl získán surový produkt. Tento surový produkt byl dvakrát podroben mžikové chromatografii na silikagelu (s gradientovou elucí směsí 20 až 50 procent 207 • « • · · · · · • ·· ethylacetátu v dichlormethanu), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bílé amorfní látky.
Teplota tání 104 - 107 °C. LC-MS (m/z) = 458 (MH+).
Rt = 1,88 minuty. Příklad 130
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[2- (terc. butoxykarbonylamino)ethoxy]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin- 7-on 445 miligramů (1 milimol) produktu z příkladu 48 a 177 miligramů (1,1 milimolu) bylo rozpuštěno v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a vzniklý roztok byl za neustálého míchání v argonové atmosféře ochlazen na teplotu -78 °C. K roztoku bylo najednou přidáno 28 miligramů (1,1 milimolu) hydridu sodného. Směs byla ponechána pomalu ohřát na teplotu 23 °C, avšak bylo zjištěno, že reakce neproběhla úplně. K reakční směsi bylo přidáno dalších 10 miligramů (0,4 milimolu) hydridu sodného a reakce doběhla až do konce. Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl rozdělen 208 Μ ΦΦ ·· Μ·· « · · ·· · * Φ φ Φ · # · · · · • ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ Φ······ # φ Φ · φ ΦΦ ΦΦΦ · · · · ΦΦΦΦΦΦ ΦΦ · ·· ·· mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Tento surový produkt byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 0 až 10 procent ethylacetátu v hexanu), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bílé amorfní látky.
Teplota tání 103 - 105 °C. LC-MS (m/z) = 527 (MH+).
Rt = 2,44 minuty. Příklad 131
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl) -2-(2-aminoethoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 1 gram (1,9 milimolu) produktu z příkladu 130 byl rozpuštěno v 8 mililitrech dichlormethanu a mícháno v argonové atmosféře v ledové lázni. K roztoku bylo přidáno 40 mililitrů ochlazeného 25procentního roztoku kyseliny trifluoroctové (TFA) v dichlormethanu a výsledná směs byla 45 minut míchána při teplotě 0 °C. Ze směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a nasycený 209 ·· ···» « * ··· · roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Tento surový produkt byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 0 až 10 procent methanolu v dichlormethanu) , čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bílé amorfní látky.
Teplota tání 96 - 99 °C. LC-MS (m/z) = 427 (MH+).
Rt = 1,52 minuty. Příklad 132
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-acetylaminoethoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 61 miligramů (0,14 milimolu) produktu z příkladu 131 bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech dichlormethanu a vzniklý roztok byl míchán v argonové atmosféře při teplotě 0 °C. K roztoku bylo postupně přidáno 0,1 mililitru triethylaminu a 0,2 gramu (2 milimoly) acetanhydridu. Reakční směs byla ponechána pomalu ohřát na teplotu 23 °C a míchána dalších 18 hodin. Ze směsi 210 • · » ···· ·· • · • · byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 10 až 30 procent ethylacetátu v dichlormethanu), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bílé amorfní látky. Teplota tání 75 - 79 °C. LC-MS (m/z) = 469 (MH+).
Rt = 1,95 minuty. Příklad 133
F
8- (2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 15 miligramů (0,6 milimolu) hydridu sodného bylo přidáno k roztoku 2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiolu v 5 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). Směs byla 10 minut míchána v argonové atmosféře při teplotě 23 °C a poté ochlazena na teplotu -78 °C. K roztoku byl při teplotě -78 °C přidán roztok 224 miligramů (0,5 milimolu) produktu z příkladu 48 v 5 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), směs byla ponechána ohřát na teplotu 23 °C a míchána další 2 hodiny. Z reakční směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla « · Μ ···· • · ··· · 211 • ·· · ·· » · ♦ • * * »· · ·· ·· promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Tento surový produkt byl podroben mžikové chromatografii (s elucí směsí 70 procent ethylacetátu v dichlormethanu), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bílé amorfní látky.
Teplota tání 77 - 81 °C. LC-MS (m/z) = 472 (MH+).
Rt = 1,79 minuty. Příklad 134
8- (2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-methansulfonylaminoethoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 100 miligramů (0,23 milimolu) produktu z příkladu 131 bylo rozpuštěno ve 4 mililitrech dichlormethanu a vzniklý roztok byl míchán v argonové atmosféře při teplotě 23 °C. K roztoku bylo postupně přidáno 0,1 mililitru triethylaminu a roztok 29 miligramů (0,25 milimolu) methansulfonylchloridu v 1 mililitru dichlormethanu. Ze směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a 212
vodu. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Tento surový produkt byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 0 až 10 procent ethylacetátu v dichlormethanu), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bílé amorfní látky.
Teplota tání 95 - 99 °C. LC-MS (m/z) = 505 (MH+).
Rt = 2,02 minuty. Příklad 135
F
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-N-methansulfonyl-N-methylaminoethoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 20 miligramů (0,04 milimolu) produktu z příkladu 134 bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech acetonu a vzniklý roztok byl míchán v argonové atmosféře při teplotě 23 °C. K roztoku bylo postupně přidáno 7 miligramů uhličitanu draselného a roztok 6,4 miligramu (0,045 milimolu) methyljodidu v 1 mililitru 213 • · • · acetonu. Směs byla ponechána 18 hodin míchat, ve vakuu z ní byla odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Tento surový produkt byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 0 až 5 procent ethylacetátu v dichlormethanu), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bílé amorfní látky.
Teplota tání 89 - 92 °C. LC-MS (m/z) = 519 (MH+).
Rt = 2,2 minuty. Příklad 136
4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-ethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 200 miligramů (0,47 milimolu) produktu z příkladu 59 bylo rozpuštěno ve 4 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a ke vzniklému roztoku byl přidán roztok 115 miligramů (1,87 milimolu) ethanolaminu v 1 mililitru tetrahydrofuranu (THF). Směs byla 18 hodin míchána v argonové atmosféře při 214 φ Φ ΦΦ ·· ··♦· Φ Φ φ Φ · Φ Φ Φ ΦΦ φ Φ Φ • · Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ · Φ φ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ * Φ
teplotě 23 °C. Z reakční směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Tento surový produkt byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 0 až 15 procent ethylacetátu v dichlormethanu), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě světle žluté amorfní látky.
Teplota tání 120 - 124 °C. LC-MS (m/z) = 409 (MH+).
Rt = 1,84 minuty. Příklad 137
(S)-4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-8-(2,6-difluorfenyl)-2-[(1-hydroxyprop-2-yl)amino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 200 miligramů (0,45 milimolu) produktu z příkladu 48 a 75 miligramů (1 milimol) (S)-2-amino-l-propanolu bylo rozpuštěno v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a vzniklá směs byla 10 dní míchána v argonové atmosféře při teplotě 23 °C. Z reakčni směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a 215 ♦ · • • « • ·· • · • ♦ · ·♦ ···· • · • · • · ·· ··· · « získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Tento surový produkt byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 0 až 15 procent ethylacetátu v dichlormethanu), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bělavé amorfní látky. Teplota tání 96 - 101 °C. LC-MS (m/z) = 441 (MH+).
Rt = 2,04 minuty. Příklad 138
(R)-4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-8-(2,6-difluorfenyl)-2-f(1-hydroxyprop-2-yl)amino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 200 miligramů (0,45 milimolu) produktu z příkladu 48 a 75 miligramů (1 milimol) (R)-2-amino-l-propanolu bylo rozpuštěno v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a vzniklá směs byla 18 hodin míchána v argonové atmosféře při teplotě 23 °C. Z reakční směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu 216 ·· *··· ·· ····
• · • · • ♦ sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Tento surový produkt byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 0 až 15 procent ethylacetátu v dichlormethanu), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bělavé amorfní látky. Teplota tání 90 - 95 °C. LC-MS (m/z) = 441 (MH+).
Rt = 2,09 minuty. Příklad 139 p
4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-8-(2,6-difluorfenyl)-2-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 200 miligramů (0,45 milimolu) produktu z příkladu 48 a 94 miligramů (1 milimol) 95procentního 2-amino-2-methyl-1-propanolu bylo rozpuštěno v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a vzniklá směs byla 3 dny míchána v argonové atmosféře při teplotě 50 °C. Z reakční směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový 217 217 ·* ···· ·· ···· ·· ·· « I « · I · • ·« t · • · · ♦ * «#Μ ♦· ·· • · É ·
• · · t I • · · · * p ·· ·· produkt. Tento surový produkt byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 0 až 15 procent ethylacetátu v dichlormethanu), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bělavé amorfní látky.
Teplota tání 99 - 105 °C. LC-MS (m/z) = 455 (MH+).
Rt = 2,19 minuty. Příklad 140
2-Ethylamino~4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 200 miligramů (0,47 milimolu) produktu z příkladu 49 bylo smícháno a mícháno s 5 mililitry 2molárního roztoku ethylaminu v tetrahdrofuranu (THF). Po 5 minutách byla ze směsi ve vakuu odpařena rozpouštědla a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Tento surový produkt byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 0 až 2 procenta ethylacetátu v dichlormethanu) a překrystalování ze
! I 218
směsi dichlormethan/hexan, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě světle žluté krystalické látky.
Teplota tání 176 - 177 °C. LC-MS (m/z) = 393 (MH+).
Rt = 2,38 minuty. Příklad 141 Ψ o
Chirální (S)-4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-2-[(1-hydroxyprop-2-yl)amino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 200 miligramů (0,47 milimolu) produktu z příkladu 59 a 75 miligramů (1 milimol) (S)-2-amino-l-propanolu bylo rozpuštěno v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a vzniklá směs byla 18 hodin míchána v argonové atmosféře při teplotě 23 °C. Z reakční směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Tento surový produkt byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 0 až 20 procent ethylacetátu v dichlormethanu), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bělavé amorfní látky. 219 9 · • « « • 9 • · ·#·· ·· • · *· »* « ·· ···# 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99
Teplota tání 114 - 120 °C. LC-MS (m/z) = 423 (MH+).
Rt = 2,00 minuty. Příklad 142
Chirální (R)-4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-2-[(1— hydroxyprop-2-yl)amino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 200 miligramů (0,47 milimolu) produktu z příkladu 59 a 75 miligramů (1 milimol) (R)-2-amino-l-propanolu bylo rozpuštěno v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a vzniklá směs byla 18 hodin míchána v argonové atmosféře při teplotě 23 °C. Z reakční směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Tento surový produkt byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 0 až 20 procent ethylacetátu v dichlormethanu), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bělavé amorfní látky. Teplota tání 116 - 122 °C. LC-MS (m/z) = 423 (MH+). 220
• · ···« Μ *··· «· ···· « · · ♦ · ♦ · ♦ • φ · · ♦ ♦ ♦ · «· ··
Rt = 2,04 minuty Příklad 143
F O
2-(1,l-Dimethyl-2-hydroxyethylamino)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 200 miligramů (0,47 milimolu) produktu z příkladu 59 a 94 miligramů (1 milimol) 2-amino-2-methyl-1-propanolu bylo rozpuštěno v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a vzniklá směs byla 3 dny míchána v argonové atmosféře při teplotě 50 °C. Z reakční směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Tento surový produkt byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 0 až 15 procent ethylacetátu v dichlormethanu), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě světle žluté amorfní látky. Teplota tání 106 - 112 °C. LC-MS (m/z) = 437 (MH+).
Rt = 1,94 minuty. 221 ·· • · · • • ·· 0 * • • · • ···* »· «♦ ···· t ·« Μ»· I « 1 9 · · I tt ♦· Přiklad 144
2-Hydroxy-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Mnohem polárnější produkt vzniklý v příkladu 143 byl eluován z kolony pro mžikovou chromatografii naplněné silikagelem směsí 5 procent methanolu v dichlormethanu. Získaná látka byla překrystalována z ethylacetátu za vzniku výše uvedené sloučeniny ve formě bílé krystalické látky. Tento produkt pravděpodobně vznikl reakcí výchozího sulfonu s vodou, kterou byl kontaminován výchozí amin.
Teplota tání vyšší než 280 °C. LC-MS (m/z) = 366 (MH+).
Rt = 1,7 minuty. 222 222 • Φ ··· · ·« ···» • 4 *· t « t · · « • Φ« * · • » · · * « • · · · · ···· »· ·· • · · · • 4 4·
• · · t I • Φ · · · • *· ·· Příklad 145
2-Cyklohexylamino-4-(4-fluor-2-methylfenyl) -8-(2-fluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 200 miligramů (0,47 milimolu) produktu z příkladu 59 a 100 miligramů (1 milimol) cyklohexylaminu bylo rozpuštěno v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a vzniklá směs byla 18 hodin míchána v argonové atmosféře při teplotě 23 °C. Z reakční směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl podroben mžikové chromatografii na silikagelu (s gradientovou elucí směsí 50 až 100 procent dichlormethanu v hexanu). Překrystalováním izolovaného produktu ze směsi dichlormethan/hexan byl získán požadovaný produkt ve formě bílé krystalické látky.
Teplota tání 181 - 182 °C. LC-MS (m/z) = 447 (MH+).
Rt = 2,71 minuty. 223 223 • · · ·· · ·· Μ « * * «
·« ··*» • · » • · » • * «··« «· • · * • * · · Příklad 146 F o-
2- (Tetrahydropyran-4-ylamino)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 200 miligramů (0,47 milimolu) produktu z příkladu 59 a 102 miligramů (1 milimol) 4-aminotetrahydropyranu bylo rozpuštěno v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a vzniklá směs byla 18 hodin míchána v argonové atmosféře při teplotě 23 °C. Z reakční směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 0 až 15 procent ethylacetátu v dichlormethanu), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě světle žluté krystalické látky.
Teplota tání 211 - 212 °C. LC-MS (m/z) = 449 (MH+).
Rt = 2,71 minuty. 224 »« «·*· *· **·* • ·· · * • · · · · * » « · * * «·»· «· *4
Příklad 147
O F
2-Ethylamino-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2,6-difluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 200 miligramů (0,45 milimolu) produktu z příkladu 48 bylo smícháno a mícháno s 5 mililitry 2molárního roztoku ethylaminu v tetrahydrofuranu (THF). Po uplynutí 5 minut byla ze směsi ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Mžikovou chromatografií (s gradientovou elucí směsí 0 až 2 procent ethylacetátu v dichlormethanu) tohoto surového produktu s následným překrystalováním ze směsi dichlormethan/hexan byl získán požadovaný produkt ve formě bílé krystalické látky.
Teplota tání 195 - 196 °C. LC-MS (m/z) = 411 (MH+).
Rt = 2,4 minuty. Příklad 148
2-Cyklohexylamino-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2,6-difluor-fenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 200 miligramů (0,45 milimolu) produktu z příkladu 48 a 100 miligramů (1 milimol) cyklohexylaminu bylo rozpuštěno v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a vzniklá směs byla 18 hodin míchána v argonové atmosféře při teplotě 23 °C. Z reakční směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 50 až 100 procent dichlormethanu v hexanu). Překrystalováním získaného produktu ze směsi dichlormethan/ hexan byl získán požadovaný produkt ve formě bílé krystalické látky.
Teplota tání 218 - 219 °C. LC-MS (m/z) = 465 (MH+).
Rt = 2,8 minuty. • · · · · · 226 • · Příklad 149
2-(Tetrahydropyran-4-ylamino)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2,6-difluor-fenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 200 miligramů (0,45 milimolu) produktu z příkladu 48 a 102 miligramů (1 milimol) 4-aminotetrahydropyranu bylo rozpuštěno v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a vzniklá směs byla 18 hodin míchána v argonové atmosféře při teplotě 23 °C. Z reakční směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 0 až 15 procent ethylacetátu v dichlormethanu). Překrystalováním získaného produktu ze směsi dichlormethan/hexan byl získán požadovaný produkt ve formě světle žluté krystalické látky.
Teplota tání 231 - 232 °C. LC-MS (m/z) = 467 (MH+).
Rt = 2,27 minuty. Příklad 150
2-(2,2,2-Trifluorethylamino)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on 200 miligramů (0,47 milimolu) produktu z příkladu 59 a 200 miligramů (2 milimoly) trifluorethylaminu bylo rozpuštěno v 7 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a těsně uzavřeno ve viálce s argonovou atmosférou. Směs byla 4 dny zahřívána v olejové lázni na teplotu 60 °C. Z reakční směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 60 až 90 procent dichlormethanu v hexanu). Překrystalováním získaného produktu ze směsi dichlormethan/hexan byl získán požadovaný produkt ve formě bílé krystalické látky.
Teplota tání 187 - 188 °C. LC-MS (m/z) = 447 (MH+).
Rt = 2,27 minuty. Příklad 151
trans-2-(4-Hydroxycyklohexylamino)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 200 miligramů (0,47 milimolu) produktu z příkladu 59, 151 miligramů (1 milimol) hydrochloridu trans-4-aminocyklohexanolu a 0,28 mililitru (2 milimoly) triethylaminu bylo rozpuštěno v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a mícháno 2 dny v argonové atmosféře při teplotě 50 °C. Ze směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Mžikovou chromatografií (s gradientovou elucí směsí 0 až 20 procent ethylacetátu v dichlormethanu) tohoto surového produktu s následným překrystalováním ze směsi dichlormethan/hexan byl získán požadovaný produkt ve formě světle žluté krystalické látky. Teplota tání 148 - 151 °C. LC-MS (m/z) = 463 (MH+).
Rt = 2,0 minuty. Příklad 152
F
2-(l-Hydroxymethyl-l-methyl-2-hydroxyethylamino)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 200 miligramů (0,47 milimolu) produktu z příkladu 59 a 105 miligramů (1 milimol) 2-amino-2-methyl-l,3-propandiolu bylo rozpuštěno v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a mícháno 3 dny v argonové atmosféře při teplotě 50 °C. Z reakční směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 0 až 25 procent ethylacetátu v dichlormethanu). Překrystalováním získaného produktu ze směsi dichlormethan/ hexan byl získán požadovaný produkt ve formě bílé krystalické látky.
Teplota tání 160 - 162 °C. LC-MS (m/z) = 453 (MH+).
Rt = 1,75 minuty. 230 • · · · · • · Příklad 153
2-(2,2,2-Trifluorethylamino)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2,6-difluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 300 miligramů (0,67 milimolu) produktu z příkladu 48 a 300 miligramů (3 milimoly) trifluorethylaminu bylo rozpuštěno v 7 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a těsně uzavřeno ve viálce s argonovou atmosférou. Směs byla 4 dny zahřívána v olejové lázni na teplotu 60 °C. Z reakční směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 60 až 90 procent dichlormethanu v hexanu). Překrystalováním získaného produktu ze směsi dichlormethan/hexan byl získán požadovaný produkt ve formě bílé krystalické látky.
Teplota tání 195 - 196 °C. LC-MS (m/z) = 465 (MH+).
Rt = 2,38 minuty. Příklad 154
2-(l-Hydroxymethyl-l-methyl-2-hydroxyethylamino)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2,6-difluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 300 miligramů (0,67 milimolu) produktu z příkladu 48 a 158 miligramů (1,5 milimolu) 2-amino-2-methyl-1,3-propandiolu bylo rozpuštěno v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a mícháno 3 dny v argonové atmosféře při teplotě 50 °C. Z reakční směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl podroben mžikové chromatografii (s gradientovou elucí směsí 0 až 25 procent ethylacetátu v dichlormethanu). Překrystalováním získaného produktu ze směsi dichlormethan/ hexan byl získán požadovaný produkt ve formě bílé krystalické látky.
Teplota tání 158 - 160 °C. LC-MS (m/z) = 471 (MH+).
Rt = 1,75 minuty. 232 # * ···· • · • · · · • · Příklad 155
trans-2-(4-Hydroxycyklohexylamino)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2,6-difluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 300 miligramů (0,67 milimolu) produktu z příkladu 48, 226 miligramů (1,5 milimol) hydrochloridu trans-4-amino-cyklohexanolu a 0,42 mililitru (3 milimoly) triethylaminu bylo rozpuštěno v 15 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a mícháno 2 dny v argonové atmosféře při teplotě 50 °C. Ze směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž byl získán surový produkt. Mžikovou chromatografií (s gradientovou elucí směsí 0 až 20 procent ethylacetátu v dichlormethanu) tohoto surového produktu s následným překrystalováním ze směsi dichlormethan/hexan byl získán požadovaný produkt ve formě bílé krystalické látky.
Teplota tání 158 - 160 °C. LC-MS (m/z) = 481 (MH+).
Rt = 2,08 minuty. • · · · Μ 233 • · • ♦ Příklad 156
2-Ethoxy-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 200 miligramů (0,47 milimolu) produktu z příkladu 59 bylo umístěno do 10 mililitrů ethanolu a vzniklá směs byla míchána v argonové atmosféře. Za účelem vysušení byly ze směsi oddestilovány přibližně 2 mililitry ethanolu. Po ochlazení reakční směsi na teplotu 23 °C došlo k vykrystalování určitého množství výchozího sulfonu. Ke směsi bylo přidáno 11,5 gramu (0,46 milimolu) hydridu sodného. Protože reakce neproběhla úplně, byly do reakční směsi přidány další 4 miligramy (0,16 milimolu) hydridu sodného. Ze směsi byla ve vakuu odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl podroben mžikové chromatografii na silikagelu (s elucí směsí 60 až 100 procent dichlormethanu v hexanu). Následným překrystalováním ze směsi dichlormethan/hexan byl získán požadovaný produkt ve formě bílé krystalické látky.
Teplota tání 137 - 139 °C. LC-MS (m/z) = 394 (MH+).
Rt = 2,32 minuty. 234 Přiklad 157
• · •f ♦·*· ·· ΙΦ«· • · • · • · • · Ι
ΟΊ,
O F, 8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[(2-aminoethyl)amino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 0,89 gramu (0,002 molu) produktu z příkladu 48 [tj. 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-onu] bylo rozpuštěno v suchém tetrahydrofuranu a mícháno v argonové atmosféře při teplotě 23 °C. K roztoku bylo přidáno 668 mikrolitrů (0,01 molu) ethylendiaminu a reakční směs zoranžověla. Pomocí LC-MS bylo zjištěno, že reakční směs po 5 minutách neobsahovala výchozí sloučeninu. Směs byla odpařena do sucha a zisakný zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Jednotlivé vrstvy byly odděleny a pH vodné fáze bylo upraveno lOprocentním roztokem hydroxidu sodného na 10,5. Vodná fáze byla dvakrát extrahována ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným a odpařeny, čímž bylo získáno 0,762 gramu (89procent) požadovaného produktu ve formě pevné sklovité látky. LC-MS (m/e) = 426 (MH+).
Rt = 1,52 minuty. 235 235 ·· ··»« ·· ···♦ ·« ·«
t · « · ♦ · · · · I • ·« « · · · · · ····«·· ··· · • · · ··· ···· ·*·· ·· ·♦ · ·· ·· Příklad 158
1- [2- [8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]ethyl]-3-ethylmočovina 42,5 miligramu (0,0001 molu) produktu z příkladu 157 bylo rozpuštěno v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a mícháno v argonové atmosféře při teplotě 23 °C. K roztoku bylo najednou přidáno 9,6 miligramu (0,0001 molu) ethylisokyanátu. Po uplynutí 30 minut byl výsledný červený roztok odpařen do sucha, rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a nanesen na chrometotronovou rotační desku (o tloušťce 1000 mikrometrů). Uvedená deska byla eluována směsí dichlormethan/methanol (s gradientovou změnou koncentrace methanolu od 0 do 2 procent), čímž bylo získáno 30 miligramů (60,4 procenta) čistého požadovaného produktu.
Teplota tání: 130 až 133 °C. LC-MS (m/e) = 497 (MH+).
Rt = 2,04 minuty. *· ····
1-[2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]ethyl]-3-fenylmočovina 42,3 miligramu (0,0001 molu) produktu z přikladu 157 reagovalo stejným způsobem jako v přikladu 158 s 11,9 miligramu (0,00011 molu) fenylisokyanátu. Přečištěním bylo získáno 43 miligramů (79 procent) požadovaného produktu ve formě červené pevné látky.
Teplota tání: 142 až 148 °C. LC-MS (m/e) = 545 (MH+).
Rt = 2,34 minuty. 237 ** ·· *« « 1· *··* ·# *· «·«« · · « * ft · • ·Λ · · · ··· * · «·« « « · « · · • ♦ · · « « · » « · *«··«» ·· · Ο· Μ Příklad 160
1-[2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]ethyl]-3-cyklohexylmočovina 42,3 miligramu (0,0001 molu) produktu z příkladu 157 reagovalo stejným způsobem jako v příkladu 158 s 12,5 miligramu (0,00011 molu) cyklohexylisokyanátu. Přečištěním bylo získáno 43 miligramů (78 procent) požadovaného produktu ve formě červené pevné látky.
Teplota tání: 178 až 183 °C. LC-MS (m/e) = 551 (MH+).
Rt = 2,38 minuty. 238 ·· ·#*·· (#· ···· ·· • · 4 • tt ♦ * ·#*·· • 149 m • #»·# * • ·· « • * « • • « • ♦ ♦ 4 • • 4 · • • • • • • • ♦ 9 • · «··· • > 4· • 4« ·· Příklad 161
1- [2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]ethyl]-3-[3-fluorfenyl]močovina 42,3 miligramu (0,0001 molu) produktu z příkladu 157 reagovalo stejným způsobem jako v příkladu 158 s 12 miligramy (0,00011 molu) 3-fluorfenylisokyanátu. Přečištěním bylo získáno 38 miligramů (67,6 procenta) požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné látky.
Teplota tání: 131 až 144 °C. LC-MS (m/e) = 563 (MH+).
Rt = 2,22 minuty. • · • · · ·
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[1-(2-aminoethyl) -3-methylureido]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 150 miligramů (0,00035 molu) produktu z příkladu 157 reagovalo stejným způsobem jako v příkladu 158 s 22 mikrolitry (21,6 miligramu, 0,00035 molu) methylisokyanátu. Přečištěním bylo získáno 100,5 miligramu (59 procent) požadovaného produktu ve formě světle červené pevné látky.
Teplota tání: 124 až 133 °C. LC-MS (m/e) = 452 (MH+).
Rt = 1,85 minuty. ·· · ·
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-(2-aminoethyl)-3-benzamido]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 300 miligramů (0,00071 molu) produktu z přikladu 157 bylo rozpuštěno v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a mícháno v argonové atmosféře. K roztoku bylo postupně přidáno 78,8 miligramu (109 mikrolitrů, 0,00078 molu) triethylaminu a 119 miligramů (99 mikrolitrů, 0,00085 molu) benzoylchloridu. Reakční směs byla 18 hodin míchána při teplotě 23 °C, odpařena do sucha, zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a nanesen na chromatotronovou rotační desku (o tloušťce 2000 mikrometrů). Uvedená deska byla eluována směsí dichlormethan/methanol (s gradientovou změnou koncentrace methanolu od 0 do 2 procent), čímž bylo získáno 141 miligramů (37,5 procenta) čistého požadovaného produktu.
Teplota tání: 246 až 248 °C. LC-MS (m/e) =530 (MH+).
Rt = 2,25 minuty.
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[ethylester kyseliny N-(2-aminoethyl)karbamové]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin 7-on 300 miligramů (0,00071 molu) produktu z příkladu 157 reagovalo stejným způsobem jako v příkladu 163 s použitím 91,8 miligramu (81,2 mikrolitru, 0,00085 molu) chlorformiátu jakožto chlorkarbonylačního činidla. Přečištěním surového produktu bylo získáno 64 miligramů (18 procent) požadovaného produktu ve formě světle hnědé pevné látky.
Teplota tání: 91 až 109 °C. LC-MS (m/e) = 498 (MH+).
Rt = 2,09 minuty. 242 • · ·· ···· ι· ·»»· ·« • · · * · · · · ······ t#· · ·· ··· ···· • · tt · ·· ·· Příklad 165
ΛτΑτ CH, 8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfeny1)-2-[N-(2-amino-ethyl)propanamido]-8H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on 300 miligramů (0,00071 molu) produktu z přikladu 157 reagovalo stejným způsobem jako v přikladu 163 s použitím 110 miligramů (110 mikrolitrů, 0,00085 molu) anhydridu kyseliny propanové jakožto acylačního činidla. Přečištěním surového produktu bylo získáno 180 miligramů (53 procent) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 214 až 216 °C. LC-MS (m/e) = 482 (MH+).
Rt = 1,95 minuty. 243 243 • W ·* 4 · Μ ·»·· ·# ♦♦ • » ♦ · • ·· • · · * · · • « 4 • · · ·· · V · * # · * • · · · ·« ··
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-(2-amino-ethyl)-2,2-dimethylpropanamido]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 300 miligramů (0,00071 molu) produktu z přikladu 157 reagovalo stejným způsobem jako v přikladu 163 s použitím 102 miligramů (104 mikrolitrů, 0,00085 molu) 2,2-dimethyl-propanoylchloridu jakožto acylačního činidla. Přečištěním surového produktu bylo získáno 149 miligramů (41 procent) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 111 až 133 °C. LC-MS (m/e) = 510 (MH+).
Rt = 2,14 minuty. 244 ·* ΦΨ «·«· M ·♦·♦ • * « « * · · • · · • · · • · · • · · * ··« · «« ·« fr • 1 ·· Příklad 167
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[terc. butylester kyseliny N-(2-aminoethyl)karbamové]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 300 miligramů (0,00071 molu) produktu z příkladu 157 reagovalo stejným způsobem jako v příkladu 163 s použitím 185 miligramů (0,00085 molu) diterc. butyldikarbonátu jakožto činidla pro vytvoření karbamátu, přičemž při této reakci nebyl použit triethylamin. Přečištěním surového produktu bylo získáno 210 miligramů (56 procent) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 106 až 119 °C. LC-MS (m/e) = 526 (MH+).
Rt = 2,30 minuty. • · · · · ·
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(N-aminouracil-5-yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 100 miligramů (0,000225 molu) produktu z přikladu 48 [tj. 8-(2,β-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu] a 70 miligramů (0,00055 molu) 5-aminouracilu bylo rozpuštěno v 1,5 mililitru suchého dimethylsulfoxidu (DMSO), mícháno v argonové atmosféře a zahříváno 6,5 hodiny na teplotu 65 °C. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 23 °C, zředěna ethylacetátem a vzniklý roztok byl promyt vodou. Vodná fáze byla promyta ethylacetátem, spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným a odpařeny, čímž bylo získán pevný sklovitý produkt jantarového zbarvení. Tento sklovitý produkt byl překrystalován z malého množství methanolu, přičemž po vysušení vzniklých krystalů bylo získáno 15 miligramů (14 procent) požadovaného produktu ve formě žluté krystalické látky.
Teplota tání: vyšší než 300 °C. LC-MS (m/e) = 493 (MH+). 246
·· · · · · · · · · ···· • · · · · · · • · · · • · ·· · Μ ··
Rt = 1,82 minuty. Příklad 169
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-N-(2-amino-ethyl)-Ν'-(terč. butoxykarbonylglycyl)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on K roztoku 168 miligramů (0,0004 molu) produktu z příkladu 157 a 70 miligramů (0,0004 molu) terč. butoxy-karbonylglycinu ve 2 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) byl přidán roztok 82,4 miligramu (0,0004 molu) dicyklohexylkarbodiimidu ve 2 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF). Vzniklý roztok byl 16 hodin míchán při teplotě 23 °C, přefiltrován a odpařen do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a nanesen na chromatotronovou rotační desku (o tloušťce 1000 mikrometrů). Uvedená deska byla eluována směsí dichlormethan/methanol (s gradientovou změnou koncentrace methanolu od 0 do 3 procent), čímž bylo získáno 122 miligramů (52 procent) požadovaného produktu ve formě světle červené pevné látky. LC-MS (m/e) = 583 (MH+). 247 • · ··· · • · * · • · · • · · » · · • · · · · · • · · • · · • · · • · · ♦ • · · ·
Rt = 2,12 minuty. Příklad 170
8- (2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-(2-amino-ethyl)-Ν'-glycyl]-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on 80 miligramů (0,000137 molu) produktu z příkladu 169 bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech dichlormethanu, k roztoku byly přidány 2 mililitry kyseliny trifluoroctové (TFA) a vzniklý roztok byl míchán 0,5 hodiny při teplotě 23 °C za vzniku světle jantarového roztoku. Uvedený roztok byl odpařen, čímž byl získán jantarově zbarvený zbytek, který byl triturován diethyletherem za vzniku pevné látky. Tato pevná látka byla izolována a vysušena ve vakuu za vzniku 60 miligramů (62 procent) požadovaného produktu ve formě ditrifluor-acetátové soli. LC-MS (m/e) = 483 (MH+).
Rt = 1,55 minuty. 248 ·· ·· • · # * • · · • · · ·· · · ·· Příklad 171
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-([2,2-dimethyl-2-hydroxy]ethylamino)]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 150 miligramů (0,000337 molu) produktu z příkladu 48 v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo přidáno 50 miligramů (50 mikrolitrů, 0,00067 molu) 2,2-dimethylethanolaminu (jenž byl připraven postupem popsaným v publikaci Bijaya L. Rai a spolupracovníci, J. Med. Chem., 1998, 41, 3347). Směs byla míchána při teplotě 23 °C a průběh reakce byl monitorován LC-MS. Reakční směs byla odpařena do sucha, zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a nanesen na chromatotronovou rotační desku (o tloušťce 2000 mikrometrů). Uvedená deska byla eluována směsí dichlormethan/methanol (s gradientovou změnou koncentrace methanolu od 0 do 1,5 procenta), čímž bylo získáno 116 miligramů (69 procent) čistého požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. LC-MS (m/e) = 455 (MH+).
Rt = 1,99 minuty. 249 Příklad 172 ·· ···· • ·· ·
······· · · · · # · · ··· · · t · ···· ·· ·· · ·· ·· F Chirální A 'CRj r fí sA ΤΓΫ" Yi Jr 0¾ j Difluorfenyl) -4- (4 -fluor-2-methylfeny1) amino-2-propanol)]-8H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 150 miligramů (0,000337 molu) produktu z přikladu 48 v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo přidáno 76 miligramů (79 mikrolitrů, 0,00098 molu) S-(+)-l-amino-2-propanolu. Směs byla míchána při teplotě 23 °C a průběh reakce byl monitorován LC-MS. Reakční směs byla odpařena do sucha, zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a nanesen na chromatotronovou rotační desku (o tloušťce 2000 mikrometrů). Uvedená deska byla eluována směsí dichlormethan/methanol (s gradientovou změnou koncentrace methanolu od 0 do 1,5 procenta), čímž bylo získáno 76 miligramů (51 procent) čistého požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. LC-MS (m/e) = 441 (MH+).
Rt = 1,94 minuty. 250 ♦ · * · • ·· · · · · · · · ····· ·· · ·· · · Příklad 173
Chirální R-(-)-8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N~(1-amino-2-propanol)]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 150 miligramů (0,000337 molu) produktu z příkladu 48 v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo přidáno 50,5 miligramu (54 mikrolitrů, 0,00067 molu) R-(-)-l-amino-2-propanolu. Směs byla míchána při teplotě 23 °C a průběh reakce byl monitorován LC-MS. Reakční směs byla odpařena do sucha, zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a nanesen na chromatotronovou rotační desku (o tloušťce 2000 mikrometrů). Uvedená deska byla eluována směsí dichlormethan/methanol (s gradientovou změnou koncentrace methanolu od 0 do 1,5 procenta), čímž bylo získáno 89 miligramů (60 procent) čistého požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. LC-MS (m/e) = 441 (MH+).
Rt = 1,94 minuty. 251 ··· ♦ · * · * · ·· ···· • ·· • · · ♦ · * • · · · · · Přiklad 174
R-8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-(1-amino-2-hydroxy-2-fenylethyl)]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 150 miligramů (0,000337 molu) produktu z přikladu 48 v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo přidáno 93 miligramů (0,00067 molu) R-2-amino-l-fenylpropanolu. Směs byla míchána při teplotě 23 °C a průběh reakce byl monitorován LC-MS. Reakční směs byla odpařena do sucha, zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a nanesen na chromatotronovou rotační desku (o tloušťce 2000 mikrometrů). Uvedená deska byla eluována směsí dichlormethan/methanol (s gradientovou změnou koncentrace methanolu od 0 do 1,5 procenta), čímž bylo získáno 108 miligramů (64 procent) čistého požadovaného produktu ve formě světle oranžové gumovité látky. LC-MS (m/e) = 503 (MH+).
Rt = 2,20 minuty. ·· «·« · ·· ···#
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-trihydroxymethylaminomethyl-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on
Roztok 150 miligramů (0,000337 molu) produktu z přikladu 48 a 121 miligramů (0,0001 molu) TRIS (tj. trihydroxymethylaminomethanu) v 1,5 mililitru N-methylpyrrolidinu bylo 2 minuty vystaveno při teplotě 180 °C mikrovlnnému zářeni (s 3minutovým intervalem zvyšováni intenzity mikrovlnného záření) o intenzitě 300 wattů, a to pomocí zařízení MARS 5* Microwave (od společnosti CEM Corporation). Podle analýzy LC-MS reakční směs neobsahovala po této době žádnou výchozí sloučeninu. Z reakční směsi bylo pomocí vakuové pumpy odpařeno rozpouštědlo, zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a nanesen na chromatotronovou rotační desku (o tloušťce 2000 mikrometrů). Uvedená deska byla eluována směsí dichlormethan/methanol (s gradientovou změnou koncentrace methanolu od 0 do 1,5 procenta), čímž bylo získáno 42 miligramů (26 procent) čistého požadovaného produktu ve formě světle hnědé pevné látky. 253
• · • · ···« «* • · • ♦ · · • · · ·· #·*·
• · · · • · » · «« «* LC-MS (m/e) = 487 (MH+). Rt = 1,55 minuty. Příklad 176
F O
8-(2-Fluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-( [2,2-dimethyl-2-hydroxy] ethylamino) ] -8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-on K roztoku 144 miligramů (0,000337 molu) produktu z příkladu 59 v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo přidáno 50 miligramů (50 mikrolitrů, 0,00067 molu) 2,2-dimethylethanolaminu (jenž byl připraven postupem popsaným v publikaci Bijaya L. Rai a spolupracovníci, J. Med. Chem., 1998, 41, 3347). Směs byla míchána při teplotě 23 °C a průběh reakce byl monitorován LC-MS. Reakční směs byla odpařena do sucha, zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech dichlořmethanu a nanesen na chromatotronovou rotační desku (o tloušťce 2000 mikrometrů). Uvedená deska byla eluována směsí dichlormethan/methanol (s gradientovou změnou koncentrace methanolu od 0 do 1,5 procenta), čímž bylo získáno 254
m* #«»* • t • 9 t Φ* Μ 106 miligramů (72 procent) čistého požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. LC-MS (m/e) = 437 (MH+).
Rt = 1,92 minuty. Přiklad 177
F O
Chirální S-(+)-8-(2-Fluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-([2-methyl-2-hydroxy]ethylamino)]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 144 miligramů (0,000337 molu) produktu z příkladu 59 v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo přidáno 76 miligramů (79 mikrolitrů, 0,00098 molu) S-(+)-l-amino-2-propanolu. Směs byla míchána při teplotě 23 °C a průběh reakce byl monitorován LC-MS. Reakční směs byla odpařena do sucha, zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a nanesen na chromatotronovou rotační desku (o tloušťce 2000 mikrometrů). Uvedená deska byla eluována směsí dichlormethan/methanol (s gradientovou změnou koncentrace methanolu od 0 do 1,5 procenta), čímž bylo získáno 132 miligramů (93 procent) čistého požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné látky. LC-MS (m/e) = 423 (MH+).
Rt = 1,82 minuty. Příklad 178
F
Chirální R- (-)-8-(2-Fluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-([2-methyl-2-hydroxy]ethylamino)]-8H-pyrido[2,3—d]pyrimidin-7-on K roztoku 150 miligramů (0,000337 molu) produktu z příkladu 59 v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo přidáno 50,5 miligramu (54 mikrolitrů, 0,00067 molu) R-(-)-l-amino-2-propanolu. Směs byla míchána při teplotě 23 °C a průběh reakce byl monitorován LC-MS. Reakční směs byla odpařena do sucha, zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a nanesen na chromatotronovou rotační desku (o tloušťce 2000 mikrometrů). Uvedená deska byla eluována směsí dichlormethan/methanol (s gradientovou změnou koncentrace methanolu od 0 do 1,5 procenta), čímž bylo získáno 151 miligramů (kvantitativní výtěžek) čistého požadovaného produktu ve formě světle žluté gumovité látky. 256 • · Μ·· ·· ·· · ·· Μ LC-MS (m/e) = 423 (ΜΗ+).
Rt = 1,84 minuty. Příklad 179
4-Chlor-2-methylsulfanyl-6-cyklohexylaminopyrimidin-5- karboxaldehyd K roztoku 4,0 gramů (0,018 molu) 4,6-dichlor-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxaldehydu v 65 mililitrech acetonitrilu bylo za rychlého míchání přidáno během 1 minuty 3,76 gramu (4,3 mililitru, 0,038 molu) cyklohexylaminu. Reakce byla 16 hodin míchána a zředěna 3 objemy vody. Vysrážená pevná látka byla izolována, promyta vodou a usušena ve vakuu, čímž bylo získáno 5,1 gramu (99 procent) čistého požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky. LC-MS (m/e) = 286 (MH+).
Rt = 2,85 minuty. Příklad 180
2-Methylsulfanyl-4-(2-methyl-4-fluorfenyl)- 6-cyklohexylamino-pyrimidin-5-karbaldehyd
Směs 5,1 gramu (0,018 molu) sloučeniny z příkladu 180, 5,54 gramu (0,036 molu) 2-methyl-4-fluorboronové kyseliny, 3,82 gramu (0,036 molu) uhličitanu sodného, tetrakis(trifenyl-fosfin)palladia, 100 mililitrů dioxanu a 50 mililitrů vody byla 16 hodin míchána v argonové atmsoféře při teplotě 65 °C. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 23 °C, zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a následně odpařena, čímž byl získán viskózní sirup. Uvedený sirup byl krystalizován z malého množství methanolu s použitím sonikace a mírného zahřívání. Tímto postupem bylo získáno 5,5 gramu (86 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky. LC-MS (m/e) = 360 (MH+).
Rt = 3,00 minuty. 258 ··· · · · · · · ♦ ······ ♦♦ · ·♦ ♦· Přiklad 181
8-Cyklohexyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylthio-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 3,87 mililitru (0,01953 molu) triethylfosfono-acetátu v 56 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo přidáno 967,5 miligramu (0,0243 molu) hydridu sodného ve formě 60procentní disperze v minerálním oleji. Směs byla míchána 30 minut za vzniku čirého roztoku. K reakční směsi byl najednou přidán roztok 4,5 gramu (0,0125 molu) sloučeniny z příkladu 180 v 75 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a výsledný roztok byl zahříván 72 hodin tak, aby mírně vařil. Po ochlazení na teplotu 23 °C byla reakční směs zředěna diethyletherem a postupně promyta nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a následně odpařena, čímž byl získán viskózní sirup. Uvedený sirup byl podroben mžikové chromatografii (s elucí směsí dichlormethan/hexan, ve které se koncentrace hexanu gradientově měnila od 20 do 0 procent), čímž bylo získáno prvních 920 miligramů (19 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky. ·««· ·· #·· · 259 LC-MS (m/e) = 384 (MH+).
Rt = 2,79 minuty. Příklad 182
8-Cyklohexyl-4 -(4-fluor-2-methylfenyl)-2-ethoxy-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
Kolona z příkladu 181 byla eluována dalším podílem směsi dichlormethan/hexan, čímž bylo získáno 580 miligramů (12,2 procenta) výše uvedené sloučeniny ve formě pevné bílé látky. LC-MS (m/e) = 382 (MH+).
Rt = 2,67 minuty. Přiklad 183
8-Cyklohexyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on K míchanému roztoku 850 miligramů (0,0022 molu) sloučeniny z příkladu 181 ve 100 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 992 miligramů (0,0044 molu) kyseliny m-chlorperoxybenzoové. Výsledný roztok byl míchán přes noc při teplotě 23 °C.
Analýzou LC-MS bylo zjištěno, že došlo k přibližně 90procentní konverzi na požadovaný produkt a proto bylo k reakční směsi přidáno dalších 120 miligramů kyseliny m-chlorperoxybenzoové.
Po uplynutí 1 hodiny byla reakční směs postupně promyta 5procentním vodným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Pro rozložení přebytečných peroxidů bylo ke směsi přidáno 0,5 mililitru methylsulfidu. Odpařením roztoku bylo získáno 0,96 gramu (kvantitativní výtěžek) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky. LC-MS (m/e) = 416 (MH+).
Rt = 2,24 minuty. Příklad 184
8-Cyklohexyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-2,2-dimethyl-ethanolamino]-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 150 miligramů (0,00036 molu) produktu z příkladu 183 ve 2,5 mililitru suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo přidáno 64 miligramů (64 mikrolitrů, 0,00072 molu) 2,2-dimethylethanolaminu (jenž byl připraven postupem popsaným v publikaci Bijaya L. Rai a spolupracovníci, J. Med. Chem., 1998, 41, 3347). Směs byla 16 hodin míchána při teplotě 23 °C a průběh reakce byl monitorován LC-MS. Reakční směs byla odpařena do sucha, zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a nanesen na chromatotronovou rotační desku (o tloušťce 2000 mikrometrů). Uvedená deska byla eluována směsí dichlormethan/methanol (s gradientovou změnou koncentrace methanolu od 0 do 2 procent), čímž bylo získáno 107 miligramů (70 procent) čistého požadovaného produktu ve formě bezbarvé sklovité pevné látky. LC-MS (m/e) = 425 (MH+).
Rt = 2,22 minuty. 262 • * * · · · ··· ··· · · · · ·««« ♦· ·· I ·· ·· Příklad 185
(S)-(+)-8-Cyklohexyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-l-amino-2-hydroxypropanyl]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 150 miligramů (0,00036 molu) produktu z příkladu 183 ve 2,5 mililitru suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo přidáno 76 miligramů (79 mikrolitrů, 0,00098 molu) S-(+)-l-amino-2-propanolu. Směs byla míchána při teplotě místnosti a průběh reakce byl monitorován LC-MS. Reakční směs byla 15 hodin zahřívána na teplotu 90 °C a následně odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a nanesen na chromatotronovou rotační desku (o tloušťce 2000 mikrometrů). Uvedená deska byla eluována směsí dichlormethan/methanol (s gradientovou změnou koncentrace methanolu od 0 do 2 procent), čímž bylo získáno 118 miligramů (80 procent) čistého požadovaného produktu ve formě bezbarvé gumovité látky. LC-MS (m/e) = 411 (MH+).
Rt = 2,10 minuty. 263 ·· ··#· ·· ·· • · ·
• · · · ♦ ♦ · • · · · · • · · · ·» · •· ···· • ♦ -· Příklad 186
F O
Chirální (R)-(-)-8~Cyklohexyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-l-amino-2-hydroxypropanyl]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 150 miligramů (0,00036 molu) produktu z příkladu 183 ve 2,5 mililitru suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo přidáno 54 miligramů (58 mikrolitrů, 0,00072 molu) R-(-)-l-amino-2-propanolu. Směs byla míchána 16 hodin při teplotě 23 °C a průběh reakce byl monitorován LC-MS. Reakční směs odpařena do sucha, zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a nanesen na chromatotronovou rotační desku (o tloušťce 2000 mikrometrů). Uvedená deska byla eluována směsí dichlormethan/methanol (s gradientovou změnou koncentrace methanolu od 0 do 2 procent), čímž bylo získáno 158 miligramů (kvantitativní výtěžek) čistého požadovaného produktu ve formě bezbarvé gumovité látky. LC-MS (m/e) = 411 (MH+).
Rt = 2,12 minuty. 264 ·· ··»« •i ···· 264 ·· ··»« •i ···· • « I • · · * · · • · · · Μ Μ • · · · · · • ·· · · · • « · · · · · • · · · · · ·««· ·· ·· ·
8-Cyklohexyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-dihydroxymethyl-methylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 150 miligramů (0,00036 molu) produktu z přikladu 183 ve 2,5 mililitru suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo přidáno 62 miligramů (0,000674 molu) serinolu. Směs byla zahřívána 16 hodin na teplotu 90 °C a průběh reakce byl monitorován LC-MS. Reakční směs odpařena do sucha, zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a nanesen na chromatotronovou rotační desku (o tloušťce 2000 mikrometrů). Uvedená deska byla eluována směsí dichlormethan/methanol (s gradientovou změnou koncentrace methanolu od 0 do 2 procent), čímž bylo získáno 163 miligramů (kvantitativní výtěžek) čistého požadovaného produktu ve formě bezbarvé gumovité látky. LC-MS (m/e) = 427 (MH+).
Rt = 1,75 minuty. 265 «« ·♦ • ♦ ♦ ·
*« ··«· ♦ ♦ · • « · · · • ♦ · · ·♦ ♦ • · ♦ ·
Příklad 188
C F
.a 8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-(2-chlorethylamino)]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 890 miligramů (0,002 molu) produktu z příkladu 48 v 18 mililitrech suchého N,N-dimethylformamidu (DMF) bylo za neustálého míchání přidáno 345 miligramů (0,003 molu) 2-chlorethylaminu a 207 miligramů (0,0015 molu) uhličitanu draselného. Směs byla míchána 16 hodin při teplotě 23 °C. Poté byla reakční směs odpařena do sucha, zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, vzniklý roztok byl dvakrát promyt vodou a organický extrakt byl vysušen nad bezvodým síranem sodným a odpařen, čímž byl získán hnědý gumovitý produkt.
Tento zbytek byl rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu a nanesen na chromatotronovou rotační desku (o tloušťce 2000 mikrometrů). Uvedená deska byla eluována dichlormethanem, čímž bylo získáno 150 miligramů požadovaného produktu o vyšší čistotě. Uvedená sloučenina byla rozpuštěna ve 2 mililitrech acetonitrilu a sonikována za vzniku krystalické látky. Tato pevná látka byla izolována a usušena, čímž bylo získáno 280 miligramů (31,5 procenta) čistého požadovaného produktu. 266 ·« #« • • • · · • · • • • • • · • · « « « · • • • • • « » 9 · • · ·♦« · • 9 ♦ · « t · LC-MS (m/e) = 445 (MH+). Rt = 2,44 minuty. Příklad 189
N-[2-[[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7,8-dihydro-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]methan-sulfonamid
Roztok 250 miligramů (0,58 milimolu) produktu z příkladu 157 a 111 mikrolitrů (0,64 milimolu) diisopropylethylaminu v 10 mililitrech dichlormethanu byl ochlazen na teplotu -5 °C, bylo k němu přidáno 50 mikrolitrů (0,64 milimolu) methansulfonylchloridu a výsledný roztok byl ponechán ohřát na teplotu 23 °C, 15 minut míchán při této teplotě. Reakční směs byla zředěna 75 mililitry dichlormethanu a postupně promyta 2 x 20 mililitry lOprocentního vodného roztoku hydroxidu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna za vzniku hnědého pevného zbytku. Chromatotronovou chromatografií (s elucí směsí dichlormethan/methanol) a krystalizací z diethyletheru byla získána růžová pevná látka.
Teplota tání = 105 až 115 °C (s rozkladem). 267 *4 ···* ·« a· • · * · · * ι ·# · · *« ···· i t i · • · » · · • I t · · • v« t« LC-MS (m/e) = 504,2 (MH+). Rt = 1,94 minuty. Příklad 190
Methyl-N-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7,8-dihydro-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl] glycinát
Roztok 2,25 gramu (5,0 milimolů) produktu z příkladu 48, 3,13 gramu (25,0 milimolů) hydrochloridu methylglycinátu a 3,45 gramu (25,0 milimolů) uhličitanu draselného ve 25 mililitrech 1-methyl-2-pyrrolidinonu (NMP) byl 1 hodinu míchán při teplotě 60 °C. Reakční směs byla zředěna 200 mililitry ethylacetátu, promyta 2 x 25 mililitry lOprocentního vodného roztoku kyseliny citrónové, 25 mililitry vody a 40 mililitry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna. Získaný hnědý zbytek byl přefiltrován přes vrstvu oxidu křemičitého (350 mililitrů) (s elucí směsí dichlormethan/ methanol) za vzniku hnědé pěny. Triturací diethyletherem byl získán požadovaný produkt, tj. methyl-N-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4 - fluor-2-methylfenyl)-7,8-dihydro-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]glycinát, ve formě pevné bílé látky. 268 • · • « · · · · · » ♦ · · · * I · · Μ ·· ·
Teplota tání = 212 až 213 °C. Příklad 191
N-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7,8-dihydro-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]glycin
Produkt z příkladu 190 reagoval postupem popsaným v příkladu 84 za vzniku N- [8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7,8-dihydro-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]glycinu ve formě pevné bílé látky.
Teplota tání = 260 až 261 °C. Příklad 192
269 ···· ·· ·· ···· • · • · · 2-[[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7,8-dihydro-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]-N-ethylacetamid 50 miligramů (0,11 milimolu) produktu z přikladu 191 bylo rozpuštěno spolu s 21 miligramy (0,34 milimolu) n-hydroxy-benzotriazolu, 19 mikrolitry (0,172 milimolu) 1-methyl-morfolinu a 2,5 milimolu N-methylpyrrolidinonu a ke vzniklému roztoku bylo následně přidáno 66 miligramů (0,34 milimolu) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. Směs byla míchána 1 hodinu, byl k ní přidán 1 mililitr (2,0 milimoly) 2molárního roztoku ethylaminu v tetrahydro-furanu (THF) a reakční směs byla míchána 16 hodin při teplotě 23 °C. Poté byla směs zředěna 50 mililitry ethylacetátu a postupně promyta 2 x 20 mililitry lOprocentni kyseliny citrónové, 20 mililitry vody a 20 mililitry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zahuštěna a získaný zbytek byl přečištěn chromatotronovou chromatografií (s elucí směsí dichlormethan/methanol), čímž bylo získáno 35 miligramů požadovaného produktu, tj. 2-[ [8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7,8-dihydro-7-oxopyrido[2,3-d)pyrimidin-2-yl]amino]-N-ethylacetamidu, ve formě bílého prášku.
Teplota tání = 250 až 253 °C (s rozkladem). LC-MS (m/e) = 468,2 (MH+).
Rt = 1,87 minuty. 270
Příklad 193
0 F
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Roztok 58 miligramů (0,66 milimolu) morfolinu a 0,33 mililitru (0,66 milimolu) 2molárn£ho roztoku trimethylhliníku v toluenu v dichlormethanu byl míchán 10 minut v argonové atmosféře. K roztoku byl následně přidán roztok 100 miligramů (0,22 milimolu) produktu z příkladu 190 ve 2 mililitrech dichlormethanu. Vzniklá směs byla míchána 16 hodin, zředěna ethylacetátem a promyta vodou, čímž byl získán surový produkt. Přečištěním tohoto surového produktu mžikovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí ethylacetát:hexan:triethylamin (70:30:2, vyjádřeno v objemových dílech) s následným překrystalováním ze směsi dichlormethanu a hexanu bylo získáno 35 miligramů (31 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 510,10 (MH+).
Rt = 1,96 minuty. Přiklad 194
4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-2-((R)-2-hydroxy-l-methyl-ethylamino)-o-tolyl-8H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 126, reagovalo 200 miligramů (0,47 milimolu) produktu z příkladu 121 a 0,18 mililitru (2,36 milimolu) (R)-(-)-2-amino-1-propanolu za vzniku 170 miligramů (86 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 419,2 (MH+).
Rt = 2,00 minuty. Příklad 195 272 • · · ·
4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-2-(4-hydroxylcyklohexylamino)-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Roztok 270 miligramů (2,35 milimolu) hydrochloridu trans-4-aminocyklohexanolu v 1 mililitru l-methyl-2-pyrrolidinonu (NMP) a 0,33 mililitru (2,35 milimolu) triethylaminu byl 10 minut míchán při teplotě 23 °C. K roztoku bylo přidáno 200 miligramů (0,47 milimolu) produktu z příkladu 121 a reakční směs byla míchána 2 hodiny, zředěna ethylacetátem a promyta vodou. Oddělením organické fáze a odpařením rozpouštědla byl získán surový produkt, který byl přečištěn postupem popsaným v příkladu 126, čímž bylo získáno 98 miligramů (46 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 459,4 (MH+).
Rt = 2,12 minuty. Příklad 196
Chirální 4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-2-((S)-2-hydroxy-l-methyl-ethylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 126, reagovalo 200 miligramů (0,47 milimolu) produktu z 273 • · ♦ · · · • *
• · přikladu 121 a 0,18 mililitru (2,36 milimolu) (S)-(+)-2-amino-1-propanolu za vzniku 185 miligramů (94 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 419,2 (MH+).
Rt = 1,96 minuty. Přiklad 197
F
4- (4-Fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-l,1-dimethyl-ethylamino)- 8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v přikladu 126, reagovalo 222 miligramů (0,52 milimolu) produktu z přikladu 121 a 0,25 mililitru (2,62 milimolu) 2-amino-2-methyl-l-propanolu za vzniku surového produktu. Přečištěním tohoto surového produktu mžikovou chromatografií (s elucí směsí dichlormethan:ethanol:triethylamin (100:1:2, vyjádřeno v objemových dílech) s následnou preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s gradientovou elucí směsí acetonitril: voda (10:90) až (90:10), vyjádřeno v objemových dílech, přičemž k uvedené změně poměru jednotlivých rozpouštědel došlo během 10 minut) bylo získáno 25 miligramů (11 procent) požadovaného produktu. 274
• · • · • · ····
• · ·« · · ·· • · LC-MS (m/e) = 433,4 (MH+).
Rt = 2,10 minuty. Příklad 198 0
2-Ethylamino-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 126, reagovalo 200 miligramů (0,47 milimolu) produktu z příkladu 121 a 1,18 mililitru (2,36 milimolu) ethylaminu za vzniku surového produktu. Přečištěním tohoto surového produktu mžikovou chromatografií (s elucí směsí ethylacetát:hexan: triethylamin (30:70:2, vyjádřeno v objemových dílech) s následným překrystalováním ze směsi dichlormethanu a hexanu bylo získáno 150 miligramů (82 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 389,2 (MH+).
Rt = 2,39 minuty. 275 ·» ···· • » · · · · • · • · ·
·«·«·· · · *
Příklad 199
2-Cyklohexylamino-4-(4-fluor-2-methylfenyl) -8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 126, reagovalo 200 miligramů (0,47 milimolu) produktu z příkladu 121 a 0,27 mililitru (2,36 milimolu) cyklohexylaminu za vzniku surového produktu, který byl přečištěn postupem popsaným v příkladu 198, čímž bylo získáno 100 miligramů (48 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 443,4 (MH+).
Rt = 2,79 minuty. Příklad 200
4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-2-(tetrahydropyran-4-ylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 126, reagovalo 150 miligramů (0,35 milimolu) produktu z příkladu 121 a 179 miligramů (1,77 milimolu) 4-aminotetra-hydropyranu za vzniku surového produktu, který byl přečištěn postupem popsaným v příkladu 198, čímž bylo získáno 140 miligramů (90 procent) požadovaného produktu. LC-MS (rn/e) = 445,4 (MH+).
Rt = 2,27 minuty. Příklad 201
4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-8-o-tolyl-2-(2,2,2-trifluorethyl-amino)-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 126, reagovalo 150 miligramů (0,35 milimolu) produktu z příkladu 121 a 176 miligramů (1,77 milimolu) 2,2,2-trifluor-ethylaminu za vzniku surového produktu, který byl přečištěn 277 44 •4 4444 44 4444 postupem popsaným v přikladu 198, čímž bylo získáno 130 miligramů (84 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 443,0 (MH+).
Rt = 2,27 minuty. Příklad 202
4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl-l-methylethylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 60, reagovalo 200 miligramů (0,47 milimolu) produktu z příkladu 121 a 494 miligramů (4,7 milimolu) 2-amino-2-methyl-1,3-propandiolu za vzniku surového produktu, který byl přečištěn postupem popsaným v příkladu 126, čímž bylo získáno 130 miligramů (62 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 449,0 (MH+).
Rt = 1,67 minuty. 278 *· ·♦»· • · · • ·· » · · Příklad 203
2- [8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-N,N-dimethylacetamid
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 193, reagovalo 1,1 mililitru (2,2 milimolu) dimethylaminu, 1,1 mililitru (2,2 milimolu) trimethylhliníku a 100 miligramů (0,22 milimolu) produktu z příkladu 190 za vzniku 56 miligramů (54 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 468,2 (MH+).
Rt = 2,00 minuty. Příklad 204
O· F. .F H O 279
·* ~ - 2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-oxo-2-pyrrolidin-l-yl-ethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 193, reagovalo 0,18 mililitru (2,2 milimolu) pyrrolidinu, 1,1 mililitru (2,2 milimolu) trimethylhliníku a 100 miligramů (0,22 milimolu) produktu z příkladu 190 za vzniku 52 miligramů (48 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 494,4 (MH+).
Rt = 2,10 minuty. Příklad 205
2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-methoxyethyl)-acetamid
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 193, reagovalo 0,17 mililitru (2,2 milimolu) 2-methoxyethylaminu, 1,1 mililitru (2,2 milimolu) trimethylhliníku a 200 miligramů (0,44 milimolu) produktu z příkladu 190 za vzniku 145 miligramů (66 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 498,2 (MH+). 280 Ι· ♦· 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 ·«·· *· ·* t 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 * 99 99
Rt = 1,90 minuty. Příklad 206
3-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]propionitril
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 126, reagovalo 500 miligramů (1,12 milimolu) produktu z příkladu 48 a 0,41 mililitru (5,6 milimolu) 3-aminopropionitrilu za vzniku 270 miligramů (55 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 436,0 (MH+).
Rt = 2,17 minuty. Příklad 207
281 ·« *· 9 * · • 9 · • 9 ·«·· 99
4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-2-morfolin-4-yl-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 193, reagovalo 100 miligramů (0,22 milimolu) produktu z příkladu 121, 58 miligramů (0,66 milimolu) morfolinu a 0,33 mililitru (0,66 milimolu) trimethylhliníku za vzniku 61 miligramů (64 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 431,2 (MH+).
Rt = 2,46 minuty. Příklad 208 F o·
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(1SR,2SR)-2-hydroxycyklohexylamino-8H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 195, reagovalo 200 miligramů (0,45 milimolu) produktu z příkladu 48, 341 miligramů (2,25 milimolu) hydrochloridu trans-2-hydroxy-l-cyklohexylaminu a 0,31 gramu (2,25 milimolu) triethylaminu za vzniku surového produktu, který byl přečištěn postupem popsaným v příkladu 193, čímž bylo získáno 100 miligramů (46 procent) požadovaného produktu. 282 ·· • * • « • • • * Φ • · «· · · ·· ·#%· • « • ·
·· MM • · # · ♦ · LC-MS (m/e) = 481,2 (MH+). Rt = 2,25 minuty. Příklad 209
2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino] -N-(2-hydroxyethyl)- acetamid K roztoku 50 miligramů (0,1 milimolu) produktu z příkladu 205 ve 2 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 0,5 mililitru (0,5 milimolu) lmolárního roztoku bromidu boritého v dichlormethanu. Reakční směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 23 °C, byla k ní přidána voda a byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna, čímž byl získán surový produkt. Překrystalováním ze směsi dichlormethanu a hexanu bylo získáno 30 miligramů (62 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 484,2 (MH+).
Rt = 1,59 minuty. 283 ·· «*♦·· ·« ·*ι· ♦ 9 9 • ·· • · ♦ · ·«·· ·· • ♦ • ♦ · • · ·· 9 9 9 9 9 9 9
Příklad 210
F
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Suspenze 200 miligramů (0,46 milimolu) produktu z příkladu 206, 630 miligramů (4,6 milimolu) hydrochloridu triethylaminu a 299 miligramů (4,6 milimolu) azidu sodného ve 20 mililitrech toluenu byla 60 hodin zahřívána na teplotu varu toluenu. Preparativní vysokoúčinnou chromatografií (HPLC) bylo získáno 100 miligramů (45 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 479,0 (MH+).
Rt = 1,82 minuty. Příklad 211
F
284 ·· ·· * · ♦ ♦ • 99 9 9 · • · · •••t 99 ·· m* * * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 ·« ·«·« 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 N-Cyklopropyl-2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]acetamid
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v přikladu 193, reagovalo 0,23 mililitru (3,3 milimolu) cyklopropylaminu, 1,7 mililitru (3,3 milimolu) trimethylhliníku a 150 miligramů (0,33 milimolu) produktu z příkladu 190 za vzniku 20 miligramů (13 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 480,0 (MH+).
Rt = 1,89 minuty. Příklad 212
2- [8- (2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-((1H-tetrazol-5-ylmethyl)amino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on a) [8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]acetonitril
Podle obecného postupu, který byl popsán v příkladu 195, reagovalo po dobu 2 hodin při teplotě 65 °C 500 miligramů (1,12 milimolu) produktu z příkladu 48 spolu s 1,16 gramu (5,6 milimolu) hydrogensíranu aminoacetonitrilu a 285 »· «··· »· • • · * • · • • · * • · • • ♦ · · · « » t • • • · · ♦ ♦ ♦ * • Φ · ·· ·· 0,78 mililitru (5,6 milimolu) triethylaminu za vzniku 460 miligramů surového produktu. LC-MS (m/z): 421,8 (MH+).
Rt = 2,08 minuty. b) 2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-((1H-tetrazol-5-ylmethyl)amino-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, který byl popsán v přikladu 210, reagovalo 460 miligramů produktu z přikladu 212(a), tj. 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]acetonitrilu, spolu s 1,54 gramu (11,2 milimolu) hydrochloridu triethylaminu a 728 miligramy (11,2 milimolu) azidu sodného za vzniku 50 miligramů (9,6 procenta) surového produktu. LC-MS (m/z): 465,2 (MH+).
Rt = 1,79 minuty. Příklad 213
2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(1SR,2SR)-2-hydroxycyklopentylamino)-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on 286 *· *·«♦ Μ *#··
• t ·· • · ♦ · • ·· • * * I « < ·«»· «I
* * » • « • · • * · a) trans-2-Azidocyklopentanol K roztoku 2 gramů (23,8 milimolu) cyklopentenoxidu ve 40 mililitrech směsi methanol:voda (4:1, vyjádřeno v objemových dílech) bylo přidáno 7,73 gramu (119 milimolu) azidu sodného a 3,17 gramu (59,2 milimolu) chloridu amonného. Vzniklá směs byla 18 hodin zahřívána na teplotu varu rozpouštědla a následně ponechána zchladnout na teplotu 23 °C. Reakční směs byla zahuštěna, zbytek byl zředěn ethylacetátem a vzniklý roztok byl promyt vodou, organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna, čímž bylo získáno 2,8 gramu (93 procent) požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13) : δ 4,10 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 2,10 (m, 2H) , 1,72-1,60 (m, 4H). b) Hydrochlorid trans-2-aminocyklopentanolu K roztoku 1,0 gramu (7,87 milimolu) trans-2-azidocyklo-pentanolu v ethylacetátu bylo přidáno 0,5 gramu lOprocentního palladia na uhlí (Pd/C). Směs byla propláchnuta argonem a 2 hodiny míchána při teplotě 23 °C a tlaku vodíku 275,76 kilopascalu (tj. 40 psi) na aparatuře Parr. Poté byla reakční směs přefiltrována přes celit, který byl následně promyt ethylacetátem. Získaný filtrát byl okyselen 3 mililitry 4molárního chlorovodíku v 1,4-dioxanu, čímž došlo k vysrážení pevné bílé látky. Směs byla přefiltrována a pevná látka byla izolována, čímž bylo získáno 0,76 gramu (99 procent) požadovaného produktu. 1H NMR (MeOD-d4) : δ 4,09-4,04 (m, 1H) , 3,29-3,25 (m, 1H) , 2,18 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 2H). 287 • · · » ·· • · ♦· ··*♦ • ♦ # « « « • ·
·# «· c) 2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(1SR,2SR)-2-hydroxycyklopentylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, který byl popsán v přikladu 195, reagovalo po dobu 2 hodin 200 miligramů (0,45 milimolu) produktu z přikladu 48 spolu s 227 miligramy (2,25 milimolu) hydrochloridu 2-aminocyklopentanolu a 0,31 mililitru (2,25 milimolu) triethylaminu za vzniku 63 miligramů (30 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z): 467,0 (MH+).
Rt = 2,09 minuty. Přiklad 214
F
2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(3-methylsulfanylpropylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, který byl popsán v přikladu 126, reagovalo 200 miligramů (0,44 milimolu) produktu z přikladu 48 a 231 miligramů (2,2 milimolu) 3-(methylthio)propylaminu za vzniku 108 miligramů (52 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z): 471,2 (MH+).
Rt = 2,37 minuty. Příklad 215
2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(3-methansulfanylpropylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 120 miligramů (0,26 milimolu) produktu z příkladu 214 v 5 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 130 miligramů (0,52 milimolu) kyseliny m-chlorperoxybenzoové Vzniklá směs byla míchána 1,5 hodiny při teplotě 23 °C. Poté byla směs zředěna ethylacetátem a promyta vodou, čímž byl získán surový produkt. Přečištěním tohoto surového produktu sloupcovou chromatografií (s elucí směsí ethylacetát: triethylamin (100:2, vyjádřeno v objemových dílech) s následným překrystalováním ze směsi dichlormethanu a hexanu bylo získáno 80 miligramů (61 procent) požadovaného produktu LC-MS (m/z): 503,2 (MH+).
Rt = 1,94 minuty. ·· ···♦ 289 ♦·Φ· ·· Příklad 216
2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4- (4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-oxo-2-(3-oxopiperazin-l-yl)ethylaraino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, který byl popsán v příkladu 193, reagovalo 165 miligramů (1,65 milimolu) piperazin-2-onu spolu s 0,83 mililitru (1,65 milimolu) trimethylhliníku a 150 miligramy (0,33 milimolu) produktu z příkladu 190 za vzniku surového produktu. Preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) tohoto surového produktu (s gradientovou elucí směsí acetonitril:voda (10:90 až 90:10, vyjádřeno v objemových dílech, přičemž k uvedené změně poměru jednotlivých rozpouštědel došlo během 10 minut) s následným překrystalováním ze směsi dichlormethanu a hexanu bylo získáno 50 miligramů (29 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z): 523,2 (MH+).
Rt = 1,68 minuty. 290 • · · · • · · · • Μ • · ·
• · · · II ·· · Příklad 217
2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[(5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)amino]-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
Roztok 150 miligramů (0,34 milimolu) produktu z příkladu 48 a 190 miligramů (1,7 milimolu) (5-methyl-4H-[1,2,4] triazol-3-yl)methylaminu ve 2 mililitrech l-methyl-2-pyrrolidinonu (NMP) byl 16 hodin míchán při teplotě 100 °C za vzniku surového produktu. Preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) tohoto surového produktu (s gradientovou elucí směsí acetonitril:voda (10:90 až 90:10, vyjádřeno v objemových dílech, přičemž k uvedené změně poměru jednotlivých rozpouštědel došlo během 10 minut) bylo získáno 23 miligramů (14 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z): 478,2 (MH+).
Rt = 1,70 minuty. V alternativním provedení je možné uvedený surový produkt přěčistit mžikovou chromatografií (s elucí směsí ethylacetát:triethylamin (100:2), vyjádřeno v objemových 291 • · ·Μ· • · • · · · • * · ♦ · · · ι « • · · ··· ··· ·····«· ··· • · · · · · ··· ······ Μ · ·· »· dílech) s následným překrystalováním ve formě hydrochloridu ze směsi ethylacetátu a methanolu. Příklad 218
2- [8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl) -2-((1,1-dioxotetrahydro-1-thiofen-3-ylmethyl)amino-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, který byl popsán v příkladu 217, reagovalo 100 miligramů (0,22 milimolu) produktu z příkladu 48 a 328 miligramů (2,2 milimolu) 3-aminomethylsulfolanu za vzniku surového produktu. Přečištěním tohoto surového produktu mžikovou chromatografií (s elucí směsí ethylacetát:hexan: triethylamin (65:35:2, vyjádřeno v objemových dílech) bylo získáno 25 miligramů (22 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 515,4 (MH+).
Rt = 1,97 minuty. 292 • · · · • · • · · · ·· ·« Příklad 219
2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-((3-methylisoxazol-5-ylmethyl)amino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, který byl popsán v příkladu 217, reagovalo 100 miligramů (0,22 milimolu) produktu z příkladu 48 a 125 miligramů (1,12 milimolu) (3-methylisoxazol-5-yl)methyl-aminu za vzniku 50 miligramů (44 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 478,2 (MH+).
Rt = 2,20 minuty. Příklad 220
293 ···· • · • · · ♦ 2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-((3S,4S)-4-hydroxy-l,1-dioxotetrahydro-l-amino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, který byl popsán v přikladu 217, reagovalo 100 miligramů (0,22 milimolu) produktu z přikladu 48 a 169 miligramů (1,12 milimolu) 3(S)-amino-4(S)-hydroxy-sulfolanu za vzniku 50 miligramů (44 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 517,0 (MH+).
Rt = 1,87 minuty. Přiklad 221
2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-oxo-2,3-dihydropyrimidin-4-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin- 7-on
Podle obecného postupu, který byl popsán v přikladu 217, reagovalo 100 miligramů (0,22 milimolu) produktu z přikladu 48 a 124 miligramů (1,12 milimolu) cytosinu za vzniku surového produktu. Preparátivni vysokoúčinnou kapalinovou 294 294 ·· · · • · ·· ·· • · · · · · · ·· · • · · » f # « f « • · · · · · ···· Ml· ·· ·· I · · ·· chromatografií (HPLC) bylo získáno 27 miligramů (20 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 477,2 (MH+).
Rt = 1,77 minuty. Příklad 222
2- [8-(2,6-Difluorfeny1)-4-(4-fluor-2-methylfenyl) -2-((1H-imidazol-2-ylmethyl)amino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Roztok 184 miligramů (1,1 milimolu) dihydrochloridu (lH-imidazol-2-yl)methylaminu v 1 mililitru l-methyl-2-pyrrolidinonu (NMP), který dále obsahoval 0,31 mililitru (2,2 milimolu) triethylaminu, byl 10 minut míchán při teplotě 23 °C. Ke směsi bylo přidáno 100 miligramů (0,22 milimolu) produktu z příkladu 48 a reakční směs byla 16 hodin míchána při teplotě 100 °C za vzniku surového produktu. Preparátivní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo získáno 36 miligramů (29 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 463,2 (MH+).
Rt = 1,42 minuty. Příklad 223
F
2-[8-(2, β-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(1H-[1,2,4] triazol-3-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, který byl popsán v příkladu 217, reagovalo 150 miligramů (0,33 milimolu) produktu z příkladu 48 a 141 miligramů (1,68 milimolu) 3-amino-1,2,4-triazolu za vzniku surového produktu. Preparátivní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo získáno 28 miligramů (15 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 450,2 (MH+).
Rt = 1,79 minuty. Příklad 224
F
296 ·· ·· ·· ··»· ·· ···· ♦ ··· · · · « · » 2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(1H-tetrazol-5-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, který byl popsán v přikladu 217, reagovalo 150 miligramů (0,33 milimolu) produktu z přikladu 48 a 143 miligramů (1,68 milimolu) 5-amino-lH-tetrazolu za vzniku surového produktu, který byl přečištěn preparativni vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC), čímž bylo získáno 17 miligramů (9 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 451,0 (MH+).
Rt = 2,04 minuty. Příklad 225
2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-methoxyethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Roztok 150 miligramů (0,34 milimolu) produktu z příkladu 48 a 0,09 mililitru (1,01 milimolu) 2-methoxyethyl-aminu ve 2 mililitrech Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) byl 16 hodin míchán při teplotě 23 °C. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a promyta vodou za vzniku surového produktu, který byl přečištěn postupem podle příkladu 198, čímž bylo získáno 70 miligramů (47 procent) požadovaného produktu. 297 «« ♦· ·« ···· ·» ···· • ♦ · · ·· · · t * ··· t · « » · t ♦ · · ··· ··#· ···#·· ·· · «· ·· LC-MS (m/z) = 441,2 (MH+). Rt = 2,10 minuty. Příklad 226
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(tetrahydrofuran-3-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on a) terč. Butylester kyseliny (tetrahydrofuran-3-yl)karbamové K roztoku 500 miligramů (4,30 milimolu) kyseliny (+/-)-tetrahydro-3-furové ve 2 mililitrech N,N-dimethyl-formamidu (DMF) bylo v argonové atmosféře postupně přidáno 0,66 mili-litru (4,74 milimolu) triethylaminu a 1,02 mililitru (4,74 milimolu) difenylfosforylazidu. Reakčni směs byla 3 hodiny míchána při teplotě 80 °C, ponechána zchladnout na teplotu 23 °C, byly k ní přidány 3 mililitry terč. butyl-alkoholu a výsledná směs byla 16 hodin míchána při teplotě 23 °C. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna, čímž bylo získáno 670 miligramů surového meziproduktu. 298 ···« ·· · ·· ·· • · b) Hydrochlorid tetrahydrofuran-3-ylaminu K roztoku 460 miligramů surového terč. butylesteru kyseliny (tetrahydrofuran-3-yl)karbamové v 10 mililitrech ethylacetátu byly přidány 2 mililitry 4molárního roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu. Směs byla 16 hodin míchána při teplotě 23 °C a následně zahuštěna za vzniku 240 miligramů surového produktu. c) 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2- (tetrahydrofuran-3-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, který byl popsán v příkladu 195, reagovalo 125 miligramů (0,28 milimolu) produktu z příkladu 48, 240 miligramů surového hydrochloridu tetrahydrofuran-3-ylaminu a 0,27 mililitru (1,9 milimolu) triethylaminu za vzniku surového produktu. Přečištěním tohoto surového produktu mžikovou chromatografií (s elucí směsí ethylacetát:hexan:triethylamin (50:50:2, vyjádřeno v objemových dílech) bylo získáno 38 miligramů (30 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 453.2 (MH+).
Rt = 2,20 minuty. Příklad 227
299 299 ♦ · φ · ·* ·ΦΦΦ ·· ·· Φ· • ♦ ♦ ♦ · · · · ι « • ·· Φ Φ ♦ Φ · · ♦ ♦ Φ Φ Φ Φ Φ · · · · Φ Φ Φ Φ Φ # Φ Φ · φ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ Φ· »· 8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2 -[(2 — hydroxyethyl)methylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, který byl popsán v příkladu 126, reagovalo 2 hodiny 100 miligramů (0,22 milimolu) produktu z příkladu 48 spolu s 0,05 mililitru (0,66 milimolu) N-methylethanolaminu za vzniku surového produktu, který byl přečištěn preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), čímž bylo získáno 26 miligramů (27 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 441,2 (MH+).
Rt = 2,19 minuty. Příklad 228
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[(2-(1H-imidazol-4-yl)ethylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, který byl popsán v příkladu 217, reagovalo 150 miligramů (0,34 milimolu) produktu z příkladu 48 a 187 miligramů (1,68 milimolu) histaminu za vzniku 50 miligramů (31 procent) požadovaného produktu. 300 ♦ · mm t · · t ·· • · ♦ ♦ ♦ ♦ ··· ♦♦ *« ···· • · · · mm mmmm ♦ · · • ♦ · · · ♦ ♦ · · t · ♦ ·· ♦ ·· ·· LC-MS (m/z) = 477,0 (MH+). Rt = 1,59 minuty. Příklad 229
[8- (2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl) -7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]acetamid
Roztokem 3,3 mililitru (6,6 mililitru) trimethylhliníku v dichlormethanu byl 30 minut probubláván plynný amoniak a k tomuto roztoku bylo následně přidáno 500 miligramů (1,1 milimolu) produktu z příkladu 190. Výsledná směs byla 16 hodin míchána, zředěna ethylacetátem a promyta vodou, čímž byl získán surový materiál. Přečištěním preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s elucí směsí ethylacetát:triethylamin (100:2, vyjádřeno v objemových dílech) bylo získáno 263 miligramů (54 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 440,0 (MH+).
Rt = 1,75 minuty. 301 ·* ·«·· Φ· ···· • · « · · · ·· + · ♦· ·· ♦ • · · • · · • · ♦ · *· ·· Příklad 230
[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl] amid kyseliny cyklopropan-karboxylové a) 2-Amino-8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Roztokem 1,0 gramu (2,2 milimolu) produktu z příkladu 48 a 1 mililitru triethylaminu ve 2 mililitrech l-methyl-2-pyrrolidinonu (NMP) byl při teplotě 23 °C 30 minut probubláván plynný amoniak. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta vodou, čímž byl získán surový materiál. Přečištěním preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s elucí směsí ethylacetát:hexan:triethylamin (50:50:2, vyjádřeno v objemových dílech) s následným překrystalováním ze směsi dichlormethanu a hexanu bylo získáno 360 miligramů (43 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 383,0 (MH+).
Rt = 1,95 minuty. 302 ·· ··«· ·· ·«#· ··
• · f · t · ··#· ··*« ·· ♦♦ ♦ ♦· ·♦ b) [8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amid kyseliny cyklopropan-karboxylové K roztoku 100 miligramů (0,26 milimolu) produktu z přikladu 230(a), tj. 2-amino-8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-onu, ve 3 mililitrech tetrahydrofuranu bylo přidáno 19 miligramů (0,78 milimolu) hydridu sodného. Reakčni směs byla 20 minut míchána při teplotě 23 °C a poté k ní byl přidán roztok 27 miligramů (0,26 milimolu) cyklopropankarbonylchloridu v 1 mililitru tetrahydrofuranu. Výsledná směs byla 16 hodin zahřívána na teplotu varu rozpouštědla za vzniku surového produktu, jehož přečištěním preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografi£ (HPLC) bylo získáno 25 miligramů (21 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 451,2 (MH+).
Rt = 2,14 minuty. Příklad 231
303 ·· tf *« 1« ·»·· • · « « · t * φ Ψ φ ·« * · · · · ♦ · ···* »» ·« * ·« *· (1-Cyklopropylmethanoyl)-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amid kyseliny cyklopropankarboxylové
Po přečištěni vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo získáno 33 miligramů (24 procent) výše uvedené sloučeniny jakožto druhého produktu reakce podle příkladu 230. LC-MS (m/z) = 519,0 (MH+).
Rt = 2,37 minuty. Příklad 232
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-oxo-2-thiomorfolin-4-ylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, který byl popsán v příkladu 193, reagovalo 0,22 mililitru (2,2 milimolu) thiomorfolinu, 1,1 mililitru (2,2 milimolu) trimethylhliníku a 200 miligramů (0,44 milimolu) produktu z příkladu 190 za vzniku 200 miligramů (86 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 526,0 (MH+).
Rt = 2,07 minuty. 304 304 ·* »««« **> ··*« • t «· • »44 » · · Φ « · • 4* * · · · · · • φ · φ · « · * # · é • · · · · · * · · · φφφφ 41 «· · «· ·Φ Příklad 233
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[ (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, který byl popsán v příkladu 225, reagovalo 100 miligramů (0,22 milimolu) produktu z příkladu 48 a 0,07 mililitru (0,66 milimolu) tetrahydrofurfurylaminu za vzniku 50 miligramů (49 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 467,0 (MH+).
Rt = 2,22 minuty. 305
• · • * • · * f· · Příklad 234
F O
>-WNí’Xf >
HO 8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethylamino]-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on a) Hydochlorid azetidin-3-olu K roztoku 1,0 gramu (4,16 milimolu) 1-benzhydrylazetan-3-olu ve 20 mililitrech methanolu byl přidán 1,0 gram lOprocentního palladia na uhlí (Pd/C) a 2 mililitry 4molárn£ho roztoku chlorovodíku v 1,4-dioxanu. Směs byla propláchnuta argonem a 6 hodin míchána při teplotě 60 °C a tlaku vodíku 275,76 kilopascalu (tj. 40 psi) na aparatuře Parr. Poté byla reakční směs přefiltrována přes celit. Získaný filtrát byl zahuštěn a vzniklá pevná látka byla promyta diethyletherem, čímž bylo získáno 0,31 gramu (68 procent) požadovaného produktu. 1H NMR (MeOD-d<f) : δ 4,17 (m, 1H) , 4,22 (m, 2H) , 3,91 (m, 2H) . 306
b) 8-(2, 6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[2-(3- hydroxyazetidin-l-yl)-2-oxoethylamino]-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
Směs 100 miligramů (0,23 milimolu) kyseliny [8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]octové, 37 miligramů (0,34 milimolu) hydrochloridu azetidin-3-olu, 129 miligramů (0,34 milimolu) o-benzotriazol-l-yl-N,N,Ν',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorfosfátu a 0,12 mililitru (1,13 milimolu) N-methylmorfolinu ve 2 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) byla 16 hodin míchána při teplotě 23 °C za vzniku surového materiálu, jehož přečištěním preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo získáno 56 miligramů (49 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/z) = 496,2 (MH+).
Rt = 1,69 minuty. Příklad 235
Chirální 307 307 ·· ···· • · • · ·· · · ···· « · · · · · · • Μ · · · • t · · · · ···· ·· ·· · 4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-2-((R)-2-hydroxypropylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 225, reagovalo 120 miligramů (0,28 milimolu) produktu z příkladu 121 a 0,064 mililitru (0,85 milimolu) R-(-)-1-amino-2-propanolu za vzniku surového produktu. Přečištěním tohoto surového produktu mžikovou chromatografií (s eluci směsi ethylacetát:hexan:triethylamin (50:50:2, vyjádřeno v objemových dílech) s následným překrystalováním ze směsi dichlormethanu a hexanu bylo získáno 110 miligramů (94 procent) požadovaného produktu. LC-MS (rn/e) = 419,0 (MH+).
Rt = 1,83 minuty. Příklad 236
4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 225, reagovalo 120 miligramů (0,28 milimolu) produktu z příkladu 121 a 76 miligramů (0,85 milimolu) 1-amino-2-methyl- 308 ·· ····
« · · · 2-propanolu za vzniku surového produktu. Přečištěním tohoto surového produktu mžikovou chromatografií (s elucí směsí ethylacetát:hexan:triethylamin (50:50:2, vyjádřeno v objemových dílech) s následným překrystalováním ze směsi dichlormethanu a hexanu bylo získáno 96 miligramů (79 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 433,4 (MH+).
Rt = 1,87 minuty. Příklad 237
Amid kyseliny (1SR,2RS)-2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-2-ylamino]cyklopentankarboxylové
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 225, reagovalo 150 miligramů (0,34 milimolu) produktu z příkladu 150 a 139 miligramů (1,02 milimolu) cis-2-amino-l-cyklopentankarboxamidu za vzniku surového produktu. Přečištěním tohoto surového produktu mžikovou chromatografií (s elucí směsí ethylacetát:hexan:triethylamin (50:50:2, vyjádřeno v objemových dílech) s následným překrystalováním ze směsi dichlormethanu a hexanu bylo získáno 87 miligramů (52 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 494,0 (MH+).
Rt = 2,00 minuty. Příklad 238
F
Chirální 4-(4-Fluor-2-methylfenyl)-2-((S)-2-hydroxypropylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 225, reagovalo 220 miligramů (0,52 milimolu) produktu z příkladu 121 a 0,12 mililitru (1,56 milimolu) (S)-(+)-1-amino-2-propanolu za vzniku surového produktu. Přečištěním tohoto surového produktu mžikovou chromatografií (s elucí směsí ethylacetát:hexan:triethylamin (50:50:2, vyjádřeno v objemových dílech) s následným překrystalováním ze směsi dichlormethanu a hexanu bylo získáno 135 miligramů (62 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 419,2 (MH+).
Rt = 1,79 minuty. 310 • · • · Μ·· • · · · · · • · · · ·
• · · · · I • · · · · · ·· · ·· ·· Příklad 239
2-[8-(2,6-Difluorfeny1)-4-(4 - fluor-2-methylfenyl)-2-methylamino-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 225, reagoval 1,0 gram (2,24 milimolu) produktu z příkladu 48 a 5,6 mililitru (11,2 milimolu) methylaminu za vzniku surového produktu. Přečištěním tohoto surového produktu mžikovou chromatografií (s elucí směsí ethylacetát:hexan:triethylamin (30:70:2, vyjádřeno v objemových dílech) s následným překrystalováním ze směsi dichlormethanu a hexanu bylo získáno 430 miligramů (48 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 397,2 (MH+).
Rt = 2,14 minuty. 311 Μ ·· ·· ·· · ♦ ·· ···· ···· · · · ·· · Příklad 240
8- (2,6-Dif luorfenyl) -2- [2- (1, l-dioxo-lle-thiomorfolin-4-yl) -2-oxoethylamino]-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v příkladu 215, reagovalo 164 miligramů (0,31 milimolu) produktu z příkladu 232, tj. 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-oxo-2-thiomorfolin-4-ylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onu, a 156 miligramu (0,62 milimolu) kyseliny m-chlorperoxybenzoové za vzniku 165 miligramů (95 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 558,2 (MH+).
Rt = 1,77 minuty. i • · · · • · «· ·* ♦ ♦ · ♦ * · « ·· * · · · ·
2-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4 -fluor-2-methylfenyl)-2-(3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Podle obecného postupu, jenž byl popsán v přikladu 225, reagovalo 100 miligramů (0,22 milimolu) produktu z přikladu 48 a 96 miligramů (0,67 milimolu) N-(3'-aminopropyl)-2-pyrrolidinonu za vzniku surového produktu. Přečištěním tohoto surového produktu mžikovou chromatografií (s elucí směsí ethylacetát:hexan:triethylamin (70:30:2, vyjádřeno v objemových dílech) s následným překrystalováním ze směsi ethanolu a hexanu bylo získáno 95 miligramů (85 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 508,2 (MH+).
Rt = 2,02 minuty. Příklad 242
3-[8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-N-hydroxypropion-amidin
Roztok 119 miligramů (1,72 milimolu) hydrochloridu hydroxylaminu a 0,26 mililitru (1,89 milimolu) triethylaminu v 5 mililitrech dimethylsulfoxidu (DMSO) byl 5 minut míchán v argonové atmosféře při teplotě místnosti a následně k němu bylo přidáno 150 miligramů (0,34 milimolu) produktu z příkladu 206, tj. 3-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-2-ylamino]propionitrilu. Vzniklá směs byla 16 hodin zahřívána na teplotu 80 °C. Preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) s následným překrystalováním ze směsi ethanolu a hexanu bylo získáno 80 miligramů (45 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 469,2 (MH+).
Rt = 1,52 minuty. 314 ·· ♦♦ ♦··♦ ·* ···· Příklad 243
8-(2,6-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[2-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)ethylamino-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on K roztoku 100 miligramů (0,20 milimolu) produktu z příkladu 242, tj. 3-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-N-hydroxypropionamidinu a 0,048 mililitru (0,6 milimolu) pyridinu bylo v argonové atmosféře přidáno 0,039 mililitru (0,2 milimolu) 2-ethylhexylchlorformiátu. Vzniklá směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti, zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a zahuštěna. Získaný zbytek byl zředěn 10 mililitry toluenu a 18 hodin zahříván na teplotu varu za vzniku surového produktu, jehož přečištěním preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo získáno 28 miligramů (28 procent) požadovaného produktu. LC-MS (m/e) = 495,0 (MH+).
Rt = 1,96 minuty. 315 •4 ·♦··
Obsah všech publikaci, včetně patentové literatury, citovaných v tomto textu je zároveň zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Výše uvedený text zcela popisuje podstatu předmětného vynálezu, včetně jeho výhodných provedeni. Modifikace a vylepšení konkrétně popsaných provedení předmětného vynálezu rovněž spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Průměrný odborník v dané oblasti techniky by měl být na základě výše uvedeného popisu schopen využívat předmětný vynález v jeho plném rozsahu, aniž by za tímto účelem bylo potřeba provádět další výzkum. Z tohoto důvodu slouží všechny výše popsané příklady pouze pro ilustraci a lepší pochopení podstaty tohoto vynálezu a nijak neomezují jeho rozsah. Rozsah předmětného vynálezu je pak definován níže uvedenými patentovými nároky.

Claims (12)

1. 316 • · ♦ · ♦ ♦♦ ··*· • · · ···· ·· Μ* ♦ · • ·
^®°2>·Μ7.γ PATENTOVÉ NÁROKY Sloučenina obecného vzorce (I) a (Ia) R 0
X R 0
X (I) (Ia) kde Ri je případně substituovaný arylový kruh nebo případně substituovaný heteroarylový kruh; R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované, nebo skupina R2 představuje skupinu Xi (CR10R2o) qC (Αχ) (A2) (A3) nebo skupinu C (Ai) (A2) (A3) ; 317 Μ ··*· tf ···· 9 « « « * · · • ♦· · · · • · · ·· ♦· ♦ * · · · * * • · * · * ♦ ······ ·♦ · Αχ je případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; A2 je případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; A3 je atom vodíku nebo případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; R3 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cyklo-alkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklyl-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované; R4 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou 318 •· φφ « * · · • ·· • · · ♦ • I · φφφφ φφ ·· Φφφφ • · • « • φ φ φ • Φ • Φ ΦΦΦΦ ♦ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ skupinu a případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo R4 a R14 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří případně substituovaný 4- až 7členný heterocyklický kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a skupinu NRg; R6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklyl-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované; R9 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu C(Z)R6, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu a případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku; Rio a R?o jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; 319 ·· *· • ·· · • ·· t « · · • · · ···· ·* »· ·#«· • · * · • t t « • Φ * ·· ··· · t · • · ♦ • · · * t · Μ M * X je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu R2, skupinu 0R2, skupinu S(0)mR2, skupinu (CH2) nN (R10) S (O) mR2, skupinu (CH2) nN (R10) C (O) R2, skupinu (CH2)nNR4R14 a skupinu (CH2) nN (R2) 2 ; Xi představuje skupinu N(Ri0), atom kyslíku, skupinu S(0)m nebo skupinu CR10R2o; n je 0 nebo celé číslo od 1 do 10; m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2; q je 0 nebo celé číslo od 1 do 10; Z je atom kyslíku nebo atom síry; nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
2. Sloučenina podle nároku 1, jejíž strukturu vystihuje obecný vzorec (I).
3. Sloučenina podle nároku 1, jejíž strukturu vystihuje obecný vzorec (Ia).
4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, ve které skupina Ri představuje případně substituovanou fenylovou skupinu nebo případně substituovanou naftylovou skupinu. 3206. 7 . 8. 9. 10. * · · · · • ·· « • · · 4 4 • · · · ··«· • 4 • 4 • 4 • · 44 • 4 4444 t · · • 4 4
Sloučenina podle nároku 4, ve které je uvedená fenylová skupina substituována jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aminoskupinu nebo halogenem substituovanou alkylovou skupinu. Sloučenina podle nároku 5, ve které jsou uvedené substituenty nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom fluoru, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a trifluormethylovou skupinu. Sloučenina podle nároku 5 nebo 6, ve které je uvedený fenylový kruh substituovaný v poloze 2, 4 nebo 6, nebo disubstituovaný v polohách 2 a 4, nebo trisubstituovaný v polohách 2, 4 a 6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, ve které skupina X představuje skupinu OR2 nebo skupinu S(0)mR2. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, ve které skupina X představuje skupinu (CH2)nNR4Ri4 nebo skupinu (CH2)nN(R2)2. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, ve které skupina X představuje skupinu R2 nebo skupinu (CH2) nN (Rio) S (O) raR2 nebo skupinu (CH2) nN (R10) C (O) R2 . Sloučenina podle nároku 1, ve které je skupina R2 případně substituovaná jedním nebo více substituenty 11. ·· 44 4 V ·♦* 44 ·«*· • * 4 • 4 • • » · • ♦ » * • • « • · • • · é · · • • • 4 4 • • · • · 4 • • 4 • · *««« 44 ♦ ♦ 4 44 ♦ * vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 7 atomů uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkenylové části od 5 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, atom halogenu, skupinu -C(O), kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu (CRi0R20) nOR6, skupinu (CRi0R20) nSH, skupinu (CR10R2o) nS (O) mR7, skupinu (CR10R20) nNRioS (0) 2R7, skupinu (CRi0R20) nNR4Ri4, skupinu (CR10R20) nCN, skupinu (CR10R2o) nS (O) 2NR4R14, skupinu (CRi0R2o) nC (Z) Rs, skupinu (CRi0R2o) nOC (Z) R6, skupinu (CR10R20) nC (Z) 0R6, skupinu (CRi0R20) nC (Z)NR4Ri4, skupinu (CRiqR2o ) nNRioC (Z) Rg, skupinu (CR10R20) nNRioC (=NRio) NR4R44, skupinu (CR10R20) nC (=N0R6) NR4R14, skupinu (CR10R20) nOC (Z) NR4Ri4, skupinu (CR10R20) nNRioC (Z) NR4Ri4 a skupinu (CR10R20) nNRioC (Z) 0RV . 12. Sloučenina podle nároku 6, ve které skupina R2 představuje případně substituovanou alkylovou skupinu. Sloučenina podle nároku 12, ve které je uvedená alkylová skupina případně substituovaná skupinou (CR10R20) nC (Z) OR6, skupinou (CRi0R20) nOR6 nebo skupinou (CR10R20) nNR4Ri4. 13 . 322 14. 15. 16. 17. 18. 19. ·· ·* ♦«-»· ♦ · ·#·· • » « • • « * • • • ♦ ·· ♦ · * • • • • · Λ • · · · • · • • * · 9 • · * • • · *··* • 4 • 4» · • 9 ·· Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, ve které skupina R2 představuje skupinu Xx (CRioRaoJqCťAi) (A2) (A3) nebo skupinu C(Ai) (A2) (A3) . Sloučenina podle nároku 14, ve které skupina X3 představuje atom kyslíku nebo skupinu N(R10). Sloučenina podle nároku 14, ve které je alespoň jedna ze skupin Aiř A2 a A3 substituovaná skupinou (CR10R2o)nOR6. Sloučenina podle nároku 16, ve které je hodnota indexu g 1 nebo 2. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, ve které skupina R3 představuje případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkýlovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu. Sloučenina podle nároku 18, ve které je skupina R3 případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a 323 v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, cyklo-alkenylovou skupinu obsahující od 5 do 7 atomů uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu obsahující v cyklo-alkenylové části od 5 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu (CRi0R2o) nOR6, skupinu (CRi0R2o)nSH, skupinu (CR10R20)nS (0)mR7, skupinu (CRi0R2o) nNRioS (O) 2R7, skupinu (CRi0R20) nNR4Ri4, skupinu (CRi0R2o) nCN, skupinu (CR10R20) nS (O) 2NR4Ri4 , skupinu (CRi0R2o) nC (Z) R6, skupinu (CRi0R20) nOC (Z) R6, skupinu (CRi0R2o) nC (Z) OR6, skupinu (CRioR2o)nC(Z)NR4R14, skupinu (CRi0R2o) nNRioC (Z) R6, skupinu (CR10R20) nNRioC (=NRio) NR4Ri4 , skupinu (CR10R20) nOC (Z) NR4Ri4, skupinu (CRi0R2o) nNRi0C (Z) NR4R14 a skupinu (CR10R20) nNRi0C (Z) OR7 . 20. Sloučenina podle nároku 19, ve které je uvedený případný substituent vybraný ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aminoskupinu a halogenem substituovanou alkylovou skupinu. 21. ♦· • · • · • · • «· • · • • · • ♦ ···· ·· ·· ···· • » ♦ • • · • · ·· ·« Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-methylsulfanyl-4,8-difenyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-methansulfonyl-4,8-difenyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin- 7- on; 2-(2-diethylaminoethylamino)-4,8-difenyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8- (2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methoxy-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-2-ethoxy-4-(4-fluor-2-methylfenyl)- 324 ···· ·· ··♦· A · · · ♦ • ·· ♦· 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-butoxy-8- (2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 - on ; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. 22 . Sloučenina podle nároku 1, kterou je 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4.8- bis(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2-chlorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido [2,3 -d] pyritnidin-7-on; 4.8- bis(2-chlorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-cyklopropylmethyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-cyklopropyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-sek. butyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidín-7-on; 4-(2-fluorfenyl)-8-isopropyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-cyklopropyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-cyklopropyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-sek. butyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 325 • · · · · · ···· · · · ·· · • ·· ♦ # ♦ ♦ ♦ · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 00 00 · ·· ·· 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-isopropyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(2 -fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2;3-d]pyrimidin-7-on; 4-(2-chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-methansulfonyl-4,8-difenyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 - on ; 4.8- bis(2-chlorfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4.8- bis(2-fluorfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-cyklopropylmethyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methansulfonyl-8H pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-sek. butyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(2-fluorfenyl)-8-isopropyl-2-methansulfonyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-cyklopropylmethyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-cyklopropyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-sek. butyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-isopropyl-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-methansulfonyl- • · · 326 • · · · · 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2-chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-(2-diethylaminoethylamino)-4,8-difenyl-8H-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 2-(2-diethylaminoethylamino)-8-(2,β-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4.8- bis(2-chlorfenyl)-2 -(2-diethylaminoethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2-chlorfenyl)-2-(2-diethylaminoethylamino)-4-(2-fluor-fenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 4.8- bis(2-chlorfenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(2-fluorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 - on ; 4-(2-chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxy-l-methylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 - on ; 4-(2-fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-cyklopropyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(4 -fluor-2-methylfeny1)-8-(2-fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 - on; 327 • · · · • · · · ···· ·· · · · · • · · · «··· ·· *· 8-cyklopropylmethyl-4-(2-fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-sek. butyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxy-1-methylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin- 7- on; 4.8- bis(2-fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl-amino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8- (2,6-difluorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-cyklopropylmethyl-4 -(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hyd roxyme t hy1ethy1amino)-8-i sopropy1-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4.8- bis(2-chlorfenyl)-2-(2-dimethylaminoethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4.8- bis(2-chlorfenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4.8- bis(2-chlorfenyl)-2-(l-methylpiperidin-4-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4.8- bis(2-chlorfenyl)-2-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl-l-methylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on; 4.8- bis(2-chlorfenyl)-2-(2-hydroxyethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-(2-aminoethylamino)-4,8-bis(2-chlorfenyl)-8H-pyrido-[2,3-d] pyrimidin-7-on; ethylester kyseliny [4,8-bis(2-chlorfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]octové; kyselina [4,8-bis(2-chlorfenyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]octová; • · «-· • · · · • · « · · · 328 • · · · · · • · ·
• · 4-(2-chlorfenyl)-2-(2-diethylaminoethylamino)-8-(1-ethylpropyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-(2-aminoethylamino)-4-(2-chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(2-chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-(2-hydroxyethyl-amino)-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(2-chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-((R)-2-hydroxy-l-methylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(2-chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)-2-(1-methylpiperidin- 4-ylamino)-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on; ethylester kyseliny [4-(2-chlorfenyl)-8-(1-ethylpropyl)- 7- oxo-7,8-dihydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-octové; 8- (2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxyethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4 - fluor-2-methylfenyl)-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; N-(7-oxo-4,8-difenyl-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2 -yl)methansulfonamid; N-[4,8-bis(2-fluorfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methansulfonamid; N-[4-(2-fluorfenyl)-8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methansulfonamid; N-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methansulfonamid; N-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]methansulfonamid; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methoxy-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-butoxy-8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)- 329 • · ···· 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2-chlorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-methoxy-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4.8- bis(2-chlorfenyl)-2-methoxy-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-methoxy-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(1-ethylpropyl)-4-(4-fluor-2-methylfeny1)-2-methoxy-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4.8- bis(2-chlorfenyl)-2-(2-hydroxyethoxy)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 4-(2-fluorfenyl)-8-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido-[2, 3-d]-pyrimidin-7-on; 8-ethyl-4-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-8-pyrido-[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 2-amino-8-(2,6-difluorfenyl)-4-(2-fluorfenyl)-8H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. 23. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on; 2-(2-diethylaminoethylamino)-8-(2,6-difluorfenyl)-4- (4-fluor-2-methylfenyl)-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxyethylamino)-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; N-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo- 330 Μ «« • · · · • ·· • * · • · « ···· ·« ·· «·«· • ·* · ·· · · 7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-N-methylmethan-sulfonamid; N-[4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-isopropyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-N-methylmethan-sulfonamid; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-hydroxy 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-dimethylfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(4 - fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-dimethylfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-dimethylfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxyethylamino)-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on; 8-(2,6-dimethylfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxyme thy1ethy1amino)-8H-pyri do-[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxyethylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,β-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(3-methylsulfanylpropoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(3-methansulfonylpropoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethýlethoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin 7 - on; 331 • · * · · · • · · · • · «·· ···· « · « · ·· * · · ·· 8-(2,β-difluorfenyl)-4-(4 -fluor-2-methylfenyl)-2-[2-(terc. butoxykarbonylami.no) ethoxy] -8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-aminoethoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4 -fluor-2-methylfenyl)-2-(2-acetylaminoethoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-methansulfonylaminoethoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin- 7- on; 8- (2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-N-methansulfonyl-N-methylaminoethoxy)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-ethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; (S)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2,6-difluorfenyl)-2-[(1 hydroxyprop-2-yl)amino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; (R) -4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2,6-difluorfenyl)-2-[(1 hydroxyprop-2-yl)amino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2,6-difluorfenyl)-2-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-ethylamino-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; (S) -4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-2-[(1-hydroxyprop-2-yl)amino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; (R) -4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-2-[(1-hydroxyprop-2-yl)amino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 332 ·· ·Μ« ···· · I · * · · • ·· · · · · · · ····»·· · · · · • ·· ··«> · · · # ·«·« ·· ·· « ·· ·· 2-(1,l-dimethyl-2-hydroxyethylamino)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8- (2-fluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 - on ; 2-hydroxy-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-cyklohexylamino-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-(tetrahydropyran-4-ylamino)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-ethylamino-4- (4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2,6-difluor-fenyl)-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-cyklohexylamino-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2,6-difluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-(tetrahydropyran-4-ylamino)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2,6-difluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-on; 2-(2,2,2-trifluorethylamino)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; trans-2- (4-hydroxycyklohexylatnino) -4- (4-fluor-2-methylfenyl)-8- (2-fluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 - on; 2-(1-hydroxymethyl-l-methyl-2-hydroxyethylamino)-4- (4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 2-(2,2,2-trifluorethylamino)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2,6-difluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-(1-hydroxymethyl-l-methyl-2-hydroxyethylamino)-4- (4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2,6-difluorfenyl)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on; trans-2-(4-hydroxycyklohexylamino)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2,6-difluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 333 «* ···t «· ·#· · • · · • · · · 9 I · · · * ·«··«· ·· <1 ·· ·· 2-ethoxy-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-(2-fluorfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2- [ (2-aminoethyl)amino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 1-[2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]ethyl]-3 ethylmočovina; 1-[2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]ethyl]-3 fenylmočovina; 1-[2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]ethyl]-3 cyklohexylmočovina; 1-[2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]ethyl]-3 [3-fluorfenyl]močovina; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2- [1-(2-aminoethyl)-3-methylureido]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin- 7- on; 8- (2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2- [N-(2-aminoethyl)-3-benzamido]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[ethylester kyseliny N-(2-aminoethyl)karbamové]-8H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2- [N-(2-aminoethyl)propanamido]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2- [N-(2-aminoethyl)-2,2-dimethylpropanamido]-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[terc. butylester kyseliny N-(2-aminoethyl)karbamové]-8H 334 ··♦· 9«·· 9 * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 « · 9 9 9 9 9 #9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 99 ·· · ·· ♦· pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(N-aminouracil-5-yl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-N-(2-aminoethyl)-Ν' -(terč. butoxykarbonylglycyl)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-(2-aminoethyl)-N'-glycyl]-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-( [2,2-dimethyl-2-hydroxy]ethylamino)]-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; S-(+)-8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-(l-amino-2-propanol)]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; R-(-)-8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-(l-amino-2-propanol)]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; R-8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-(1 amino-2-hydroxy-2-fenylethyl)]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin 7- on; 8- (2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-trihydroxymethylaminomethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 - on ; 8-(2-fluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2 - [N-([2,2-dimethyl-2-hydroxy]ethylamino)]-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; S-(+)-8-(2-fluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-([2-methyl-2-hydroxy]ethylamino)]-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; R-(-)-8-(2-fluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-([2-methyl-2-hydroxy]ethylamino)]-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 8-cyklohexyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylthio-8H- ·· t# • · • IM • · ···· # « · · ♦ ♦ • • · • • ·· • t Ψ • • ♦ • · « • · • • ♦ · t • f · • * • • • • ♦ ♦#·· ·· • • · • · pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-cyklohexyl-4 -(4-fluor-2-methylfenyl)-2-ethoxy-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-cyklohexyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-cyklohexyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-2,2-dimethyl ethanolamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; (S)-(+)-8-cyklohexyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-l-amino-2-hydroxypropanyl]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; (R)-(-)-8-cyklohexyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-l-amino-2-hydroxypropanyl]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-cyklohexyl-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-dihydroxymethylmethylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin- 7- on; 8- (2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[N-(2-chlorethylamino)]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; N-[2-[[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)- 7.8- dihydro-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]-ethyl]methansulfonamid; methyl-N-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl) 7.8- dihydro-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]glycinát; N-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7,8-dihydro-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]glycin; 2-[[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7,8-dihydro-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl] amino]-N-ethylacetamid; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin 7-on; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-((R)-2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 336 ·· ·««« « · « « ♦ · ···· ···· ·· »· t ·· ♦♦ 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(4-hydroxylcyklohexylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(4 -fluor-2-methylfenyl)-2-((S)-2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-ethylamino-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-cyklohexylamino-4 -(4-fluor-2-methylfenyl)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(tetrahydropyran-4-ylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8-o-tolyl-2-(2,2,2-trifluorethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-1-methylethylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin- 7- on; 2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo- 7.8- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino] -N,N-dimethylacetamid; 2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-oxo-2-pyrrolidin-l-ylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 2- [8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo- 7.8- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-methoxyethyl)acetamid; 3- [8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo- 7.8- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]propionitril; 4- (4-fluor-2-methylfenyl)-2-morfolin-4-yl-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8- (2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2- 337 »· ·· ♦♦ ··%· *··%·· · ♦ · t • · · ♦ · ♦ * ··· · · ♦ · t ♦ · ···« t« »« ♦ ·· ♦ · (1SR, 2SR)-2-hydroxycyklohexylamino-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2 ř 3-d]pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroxyethyl)acetamid; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on N-cyklopropyl-2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]acetamid; 2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-((1H tetrazol-5-ylmethyl)amino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(1SR,2SR)-2-hydroxycyklopentylamino)-8H-pyrido [2,3-d]-pyrimidin-7-on; 2 -[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(3-methylsulfanylpropylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 - on ; 2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(3-methansulfanylpropylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-oxo-2-(3-oxopiperazin-l-yl)ethylamino-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[(5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)amino]-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-((1,l-dioxotetrahydro-l-thiofen-3-ylmethyl)amino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-((3- 338 99 9999 99 999 · 9«··· · · · I · 9 ··· 9 9 9 9 9 9 • 9 999«· 99 9 9 9 99 999 #999 9999 99 ·9 · 99 99 methylisoxazol-5-ylmethyl)amino-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin- 7-on; 2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-((3Sř 4S)-4-hydroxy-1,1-dioxotetrahydro-l-amino)-8H-pyrido[2, 3-d]-pyrimidin-7-on,- 2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-oxo-2,3-dihydropyrimidin-4-ylamino)-8H-pyrido [2,3-d]-pyrimidin-7-on; 2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-((1H-imidazol-2-ylmethyl)amino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(1H-tetrazol-5-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-methoxyethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(tetrahydrofuran-3-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 - on ; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[(2-hydroxyethyl)methylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[(2-(1H-imidazol-4-yl)ethylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; [8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo- 7.8- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]acetamid; [8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo- 7.8- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amid kyseliny cyklopropankarboxylové; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-oxo-2-thiomorfolin-4-ylethylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 339 339 ·« ·Μ· ΦΦ MM *Φ ΦΦ • · · « Φ Φ · φ φ φ Φ ΦΦ φφ· Φ φ φ Φ····#· ΦΦΦ φ Φ····· ΦΦ·Φ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ ΦΦ Φφ 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2- [2-(3-hydroxyazetidin-l-yl)-2-oxoethylamino]-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimídin-7-on; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-((R)-2-hydroxypropylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(2-hydroxy-2-methylpropyl-amino)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; amid kyseliny (1SR,2RS)-2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]-pyrimi di n- 2 -y1ami no]cyklopent ankarboxy1ové; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-((S)-2-hydroxypropylamino)-8-o-tolyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-[8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 8-(2, β-difluorfenyl)-2- [2-(1,l-dioxo-lle-thiomorfolin-4-yl)-2-oxoethylamino]-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2- [8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimídin-7-on; 3- [8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-N-hydroxypropionamidin; 8-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-fluor-2-methylfenyl)-2- [2-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)ethylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimídin-7-on; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. 340 24. 340 24. »· ·»· · »· ·*· « ·« *· • t · · » « « # · f ··· « t * *·· ««*«««· · · · t ·«· « · · · · · « ·♦·* »· ·· · ·« M Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1, 21, 22 nebo 23 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. 25. Způsob léčby nemoci zprostředkované CSBP/RK/p38 kinasou u savce, který potřebuje takovouto léčbu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1, 21, 22 nebo 23 uvedenému savci. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedenou nemocí zprostředkovaniou CSBP/RK/p38 kinasou je psoriatická artritida, Reiterův syndrom, dna,traumatická artritida, zarděnková artritida, akutní synovitida, revmatická artritida, revmatická spondylitida, osteoartritida, dna a další druhy artritid, sepse, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepse, syndrom toxického šoku, cerebrální malárie, meningitida, ischemická a hemoragická mrtvice, neurotraumatické/ uzavřené poranění hlavy, astma, respirační syndrom úzkosti u dospělých, chronická zánětlivá pulmonární choroba, chronická obstruktivní pulmonární choroba, silikóza, pulmonární sarkoidóza, vstřebávání kostní tkáně, osteoporóza, restenóza, srdeční a mozkové a renální reperfúzní poranění, městnavé selhání srdce, chirurgická transplantace bypasu koronární arterie (CABG), trombóza, glomerulonefritida, chronické selhání ledvin, diabetes, diabetická retinopatie, skvrnitá degenerace, reakce transplantátu proti hostiteli, odmítnutí transplantátu, zánětlivé střevní onemocnění, 341 ·« • · • • *« • ··« · • · ·· • • • *· « 4 • ♦ • • • · « · • « 4 4 • « • * • · t » • · »» P9 • ·· *· Crohnova choroba, vředová kolitida, neurodegenerativní onemocnění, svalová degenerace, diabetická retinopatie, skvrnitá degenerace, růst nádoru a metastázování, angiogenní onemocnění, chřipkou vyvolaná pneumónie, ekzém, kontaktní dermatitida, psoriáza, popálení vlivem slunečního záření nebo konjunktivitida. 27. Způsob léčby běžného nachlazení nebo respiračních virových infekcí způsobených lidským rinovirem (HRV), jinými enteroviry, koronavirem, chřipkovým virem, virem způsobujícím akutní chřipkové onemocnění, respiračním syncytiálním virem nebo adenovirem u člověka, který potřebuje takovouto léčbu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1, 21, 22 nebo 23 uvedenému savci. 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že uvedená respirační virová infekce zhoršuje astma, zhoršuje chronickou bronchitidu, zhoršuje chronickou obstruktivní pulmonární onemocnění, zhoršuje zánět středního ucha, zhoršuje sinusitidu, nebo je uvedená respirační virová infekce spojená se sekundární bakteriální infekcí, zánětem středního ucha, sinusitidou nebo pneumónií. 29. Sloučenina obecného vzorce (VI) 342 342 •f »·«Λ • · *ψ « »« · ·· «· # * · · 9 • · · · # • · 9 « » · ***<·· MM ·» ·· > · · • % · · · • t * * · • tf« ·*
(VI) kde Rx je atom halogenu, případně substituovaný arylový kruh nebo případně substituovaný heteroarylový kruh; R3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkýlovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované; s tou podmínkou, že pokud R3 je atom vodíku, potom Rx představuje jinou skupinu než atom chloru; m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2; a Rg je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku. 30. 343 *· ·· ·· ···· ·· »·*· * · • • • · • • · · • ·· ♦ • • 9 9 9 • • • • · • • <1 · · · • • • • • • • · · 9 ···· «· • • 9 ·· 31. 32. 33 . 34. Sloučenina podle nároku 29, ve které skupina Rx představuje atom halogenu. Sloučenina podle nároku 25, ve které skupina Rx představuje případně substituovaný arylový kruh. Sloučenina podle nároku 31, ve které je uvedenou arylovou skupinou fenylová skupina, která je substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku. Sloučenina podle nároku 32, ve které je uvedená fenylová skupina substituovaná v poloze 2, 4 nebo 6, disubstituovaná v polohách 2 a 4, nebo trisubstituovaná v polohách 2, 4 a 6. Sloučenina podle nároku 31, ve které je skupina R3 vybraná ze skupiny zahrnující případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkýlovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a arylovou skupinu. Sloučenina podle nároku 34, ve které jsou uvedené případné substituenty vybrané nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou 35. skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, cykloalkýlovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkýlovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 7 atomů uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkenylové části od 5 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, atom halogenu, skupinu (CRi0R2o) nOR6, skupinu (CR10R20) nSH, skupinu (CR10R2o)nS (0)mR7, skupinu (CR10R20) nNRi0S (0) 2R7, skupinu (CR10R20) nNR4Ri4 / skupinu (CR10R20) nCN, skupinu (CR10R20) nS (0) 2NR4Ri4, skupinu (CR10R20) nC (Z) Rs, skupinu (CRi0R20) nOC (Z) R6; skupinu (CRi0R20) nC (Z) OR6, skupinu (CR10R20) nC (Z)NR4Ri4, skupinu (CRi0R20) nNRioC (Z) R6/ skupinu (CR10R20) nNRioC ( =NR7o) NR4R14, skupinu (CR10R20) nOC (Z) NR4R14, skupinu (CR10R20) nNRioC (Z) NR4R14 a skupinu (CR10R20) nNRioC (Z) OR7. Sloučenina podle nároku 35, ve které jsou uvedené případné substituenty vybrané nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aminoskupinu a halogenem substituovanou alkylovou skupinu. Sloučenina podle nároku 29, kterou je 4-chlor-2-methylsulfanyl-6-fenylaminopyrimidin-5-karbaldehyd; 4-chlor-6-(2,6-difluorfenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd; • · ·· » ··
·♦ ♦ ♦ 345 4- chlor-6-(2-chlorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin- 5- karbaldehyd; 4- chlor-6-(2-fluorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin- 5- karbaldehyd; 4- chlor-6-(1-ethylpropylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin- 5- karbaldehyd; 4-chlor-6-isopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4 -chlor-6-cyklopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-chlor-6-(cyklopropylmethylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin- 5-karbaldehyd; 2-methylsulfanyl-4-fenyl-6-fenylaminopyrimidin-5-karbaldehyd; 4-(2-chlorfenyl)-6-(1-ethylpropylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin- 5-karbaldehyd; 4-(2-chlorfenyl)-6-(2-chlorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin- 5-karbaldehyd; 4-(2-fluorfenyl)-6-(2-chlorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin- 5 -karbaldehyd; 4-(2-fluorfenyl)-6-isopropylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd.
38. Sloučenina podle nároku 29, kterou je 4-amino-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-cyklopropylamino-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd; 4-(cyklopropylmethylamino)-6-(2-fluorfenyl)-2-methyl-sulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-(2,6-difluorfenylamino)-6-(2-fluorfenyl)-2-methyl- 346 346 * · ·· ···· ·· ·· • · * I • ·· • · < • · « • · · · · · ·· ···· • · · • I t ·· · • · · * · · • · · • · · · ·· ·· sulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-(2-fluorfenyl)-6-(2-fluorfenylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin- 5-karbaldehyd; 4-sek. butylamino-6-(2-fluorfenyl) -2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-6-isopropylamino-2-methylsulf anylpyrimidin- 5 -karbaldehyd; 4-cyklopropylamino-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methyl-sulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-(cyklopropylmethylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulf anylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-(4-fluor-2-methylfenyl)-6-(2-fluorfenylamino)-2-methyl-sulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-sek. butylamino-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methyl-sulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-amino-6-(2-fluorfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-amino-6-chlor-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-sek. butylamino-6-chlor-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-(2,6-difluorfenylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methy1sulf anylpyrimidin-5-karbaldehyd; 4-(1-ethylpropylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulf anylpyrimidin-5-karbaldehyd; 2-methylsulfanyl-4-(2-methyl-4-fluorfenyl)-6-cyklohexyl-aminopyrimidin-5-karbaldehyd; 4 - chlor - 2 -methyl sul f anyl - 6 - cyklohexylaminopyr imidin- 5 -karbaldehyd. 39. Sloučenina obecného vzorce (III)
kde Ri je arylový kruh nebo heteroarylový kruh, přičemž tyto kruhy mohou být případně substituované; R3 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované; R12 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a arylalkylovou skupinu; m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2; a 348
·· 4»#· V · » « *· ·
« 4 P Rg je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku. 40. Sloučenina podle nároku 39, ve které je skupina R3 vybraná ze skupiny zahrnující případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a arylovou skupinu.
41. Sloučenina podle nároku 40, ve které jsou uvedené případné substituenty vybrané nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 7 atomů uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkenylové části od 5 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, atom halogenu, skupinu (CRi0R2o)nOR6, skupinu (CR10R2o)nSH, skupinu (CRi0R2o) nS (0)mR7, skupinu (CRi0R20) nNRi0S (O) 2R7, skupinu (CRi0R2o) nNR4Ri4 / skupinu (CRi0R2o) nCN, skupinu (CRi0R20) nS (O) 2NR4R14, skupinu (CRi0R2o) nC (Z) R6, skupinu (CRi0R2o) nOC (Z) R6, skupinu (CRi0R20) nC (Z) OR6, skupinu (CRi0R2o) nC (Z) NR4R14, skupinu (CRi0R20) nNRi0C (Z) R6, skupinu (CR10R20) nNRi0C (=NR10) NR4R14, skupinu (CRi0R20) n0C (Z)NR4Ri4, ·» ··· · 349
• · 42. 43. 44. 45. skupinu (CR10R20) nNRioC (Z)NR4Ri4 a skupinu (CR10R 20 ) nNR10C (Z) OR7 . Sloučenina podle nároku 41, ve které jsou uvedené případné substituenty vybrané nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aminoskupinu a halogenem substituovanou alkylovou skupinu. Sloučenina podle nároku 40, ve které skupina Ri představuje případně substituovanou arylovou skupinu. Sloučenina podle nároku 43, ve které je uvedenou arylovou skupinou fenylová skupina, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aminoskupinu a halogenem substituovanou alkylovou skupinu. Sloučenina podle nároku 44, ve které je uvedená fenylová skupina substituovaná v poloze 2, 4 nebo 6, disubstituovaná v polohách 2 a 4, nebo trisubstituovaná v polohách 2, 4 a 6. Sloučenina podle nároku 40, ve které skupina Ri2 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku. 46. 350
47. Sloučenina podle nároku 40, kterou je ethylester kyseliny (E)-3- [4-(2,6-difluorfenylamino)-6-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]akrylové. 48. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (Ia) R
(Ia) kde Ri je případně substituovaný arylový kruh nebo případně substituovaný heteroarylový kruh; R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované, nebo skupina R2 představuje skupinu Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) nebo skupinu C(Ai) (A2) (A3) ; 351 m · • ·
Αχ je případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; A2 je případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; A3 je atom vodíku nebo případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; R3 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované; R4 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 352 • · • · · · • · · · · · ···· ·· · · · « ··· ··· I · · · ··#··· ·· « ·· ·· 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu a případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo R4 a Ri4 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří případně substituovaný 4- až 7členný heterocyklický kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a skupinu NR9; R6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklyl-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované; R9 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu C(Z)R6, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu a případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku; 353 ·· ··«· • · « · · · • ·· ♦ · · Rio a R20 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; X je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu R2/ skupinu 0R2, skupinu S(0)mR2, skupinu (CH2) nN (Ri0) S (0) raR2, skupinu (CH2) nN (R10) C (0) R2, skupinu (CH2)nNR4Ri4 a Skupinu (CH2) nN(R2) 2; Xi představuje skupinu N(R10), atom kyslíku, skupinu S(0)m nebo skupinu CRi0R2o; n je 0 nebo celé číslo od 1 do 10; m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2; q je 0 nebo celé číslo od 1 do 10; Z je atom kyslíku nebo atom síry; nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (Via)
kde 354 • · • · • · ······ ♦ ♦ ♦ · ···«· ·· · ·· · · Ri představuje atom halogenu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou heteroarylovou skupinu; R3 představuje případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou heteroarylovou skupinu, se směsí acetylačního činidla a báze, přičemž takto se získaná reakční směs se může případně zahřívat, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ia) a, v případě potřeby, následnou přeměnu prekurzoru skupiny Ri, R3 a X na skupinu R3, R3 a X, jejichž význam byl definován výše v souvislsoti s definicí sloučeniny obecného vzorce (Ia). 49. Způsob podle nároku 48, vyznačující se tím, že uvedenou bází je pyridin, diisopropylethylamin nebo pyrrolidin. 50. Způsob podle nároku 48 nebo 49, vyznačující se tím, že uvedeným acetylačním činidlem je acetanhydrid, acetylchlorid nebo keten. 51. Způsob podle nároku 48, vyznačující se tím, že skupina R3 představuje případně substituovanou arylovou skupinu. Způsob podle nároku 48, vyznačující se tím, že skupina Ri představuje atom halogenu nebo případně substituovanou arylovou skupinu. 52 . 355 53. 54. 55. 56. 57. ·· «· ·« ···« ·♦ ·♦♦· ♦ · · · ·· · ·· · ··· ··· ··· • ·· ··· · ♦ · · ······ ·· · ·♦ · · Způsob podle nároku 52, vyznačující se tím, že uvedenou arylovou skupinou je fenylová skupina, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aminoskupinu a halogenem substituovanou alkylovou skupinu. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že uvedená fenylová skupina je substituovaná v poloze 2, 4 nebo 6, disubstituovaná v polohách 2 a 4, nebo trisubstituovaná v polohách 2, 4 a 6. Způsob podle nároku 48 nebo 52, vyznačující se tím, že skupina X představuje skupinu (CH2)nNR4Ri4 nebo skupinu (CH2) nN (R2) 2 . Způsob podle nároku 48 nebo 52, vyznačující se tím, že skupina R2 představuje skupinu Xi (CRi0R20) qC (Α3) (A2) (A3) nebo skupinu C(Ai) (A2) (A3) . Způsob podle nároku 56, vyznačující se tím, že skupina X3 představuje atom kyslíku nebo skupinu N(R10). Způsob podle nároku 57, vyznačující se tím, že alespoň jedna ze skupin Ai, A2 a A3 je substituovaná skupinou (CR10R20) n0R6. 58. 356 ··*♦ •· ··♦· + ··*·· · ♦ · · • ·· · · · Φ · · • ·♦ ··· · » · · ···· ♦ · ·· · ·· ·· 59. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (Ia)
kde Ri je případně substituovaný arylový kruh nebo případně substituovaný heteroarylový kruh; R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované, nebo skupina R2 představuje skupinu X1(CR10R2o)qC(Ai) (A2) (A3) nebo skupinu C(Ai) (A2) (A3) ; Ai je případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; 357 357 t« ···· ·· ··· · ·« ♦· • · · · « * - · · » · • · · · « * # · · • · · ··· ···· ·♦♦· ·· ·· · ·· ·· A2 je případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; A3 je atom vodíku nebo případně substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku; R3 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované; R4 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu a případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů 358 358 «« ··· · • · ·«·« ·· ♦ · t φ « · # Φ · Φ Φ · « ΦΦ Φ Φ · Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ · · Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ •ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ ΦΦ ΦΦ uhlíku, nebo R4 a Ri4 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří případně substituovaný 4- až 7členný heterocyklický kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a skupinu NR9; R6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklyl-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované; R9 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu C(Z)Re, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu a případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku; Rio a R2o jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; 359 ♦ 9 ·· #*·· • » «
• · • · X je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu R2, skupinu 0R2/ skupinu S (O) mR2, skupinu (CH2) nN (Rio) S (O) mR2, skupinu (CH2) nN (Rio) C (O) R2, skupinu (CH2)nNR4R14 a skupinu (CH2) nN (R2) 2; Xx představuje skupinu N(Ri0), atom kyslíku, skupinu S(0)m nebo skupinu CR10R20; n je 0 nebo celé číslo od 1 do 10; m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2; q je 0 nebo celé číslo od 1 do 10; Z je atom kyslíku nebo atom síry; nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (Va)
(Va) kde Ri je případně substituovaný arylový kruh nebo případně substituovaný heteroarylový kruh; 360 360 ·*« * ·· ·?; Φ # * · » · · » « « · · » « t f ··»··*· · · · · ·*«·*· 4»»·· ·«·« ·· 41 »» 1« R3 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cyklo-alkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované; R12 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a arylalkylovou skupinu; a m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2; a Rg je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž uvedená reakce se provádí zahříváním ve vhodném organickém rozpouštědle a případně v přítomnosti báze.
60. Způsob podle nároku 59, vyznačující se tím, že uvedeným organickým rozpouštědlem je organický uhlovodík, kresol, dioxan, N,N-dimethylformamid (DMF), pyridin nebo xylen. 361 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. ·· ·· ·· ···· ·· ···· ···· ·· · ·· · • · · ··· ···· ······ ·· · ·· ·· Způsob podle nároku 59, vyznačujíc! se tím, že uvedenou bází je diisopropylethylamin, pyridin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), lithiumbis-(trimethylsilyl)amid nebo lithiumdiisopropylamid. Způsob podle nároku 59, vyznačující se tim, že skupina R3 představuje případně substituovanou arylovou skupinu. Způsob podle nároku 59, vyznačujíc! se tlm, že skupina X představuje skupinu (CH2)nNR4R14 nebo skupinu (CH2)nN(R2)2. Způsob podle nároku 59, vyznačující se tlm, že skupina R2 představuje skupinu Xi (CR10R20) qC (Αχ) (A2) (A3) nebo skupinu C(AX) (A2) (A3) . Způsob podle nároku 64, vyznačujíc! se tlm, že skupina X3 představuje atom kyslíku nebo skupinu N(R10). Způsob podle nároku 65, vyznačujíc! se tlm, že alespoň jedna ze skupin Αχ, A2 a A3 je substituovaná skupinou (CR10R20) n0R6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 64 až 66, vyznačujíc! se tlm, že skupina Ri představuje případně substituovanou arylovou skupinu. Způsob podle nároku 67, vyznačujíc! se tlm, že uvedenou arylovou skupinou je fenylová skupina, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty, 68. 362 • · · · · · ···· ·· · · · · ··· · · · ··· ·· ··· ·· ·· · · • ·· ··· · · · · ······ Μ · ·· · · které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aminoskupinu a halogenem substituovanou alkylovou skupinu. 69. Způsob podle nároku 68, vyznačujíc! se tím, že uvedená fenylová skupina je substituovaná v poloze 2, 4 nebo 6, disubstituovaná v polohách 2 a 4, nebo trisubstituovaná v polohách 2, 4 a 6. 70. • · · · · · »· · · Sloučenina obecného vzorce (VII)
kde Ri je případně substituovaný arylový kruh nebo případně substituovaný heteroarylový kruh; R3 je případně substituovaný arylový kruh nebo případně substituovaný heteroarylový kruh; m je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2; a Rg je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku. 363 71. • · · · Sloučenina podle nároku 70, ve které jsou případné substituenty skupiny R3 vybrané nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, cyklo- alkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahuj ící v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 7 atomů uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkenylové části od 5 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, atom halogenu, skupinu (CR10R20)nOR6, skupinu (CR10R20)nSH, skupinu (CR10R2o) nS (0) mR7, skupinu (CRi0R20) nNRi0S (O) 2R7, skupinu (CR10R2o) nNR4Ri4 ř skupinu (CRi0R2o) nCN, skupinu (CR10R20) nS (0) 2NR4R14, skupinu (CR10R20) nC (Z) Rs, skupinu (CR10R20) nOC (Z) Rs, skupinu (CR10R20) nC (Z) 0R6, skupinu (CR10R20) nC (Z) NR4R14, skupinu (CR10R20) nNRioC (Z) Rs, skupinu (CR10R20) nNRi0C (=NRio) NR4R14, skupinu (CRi0R20) n0C (Z) NR4R14, skupinu (CR10R2o) nNRioC (Z) NR4R14 a skupinu (CR10R20) nNRioC (Z) 0R7. Sloučenina podle nároku 71, ve které jsou uvedené případné substituenty vybrané nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aminoskupinu a halogenem substituovanou alkylovou skupinu. 72. 364 73. ·· ·· ·· ···· ·· ···· ··· · · · ·· · • · · ·· · ·· · • · · · I · · · « · ····· ·· · ·· · · Sloučenina podle nároku 70, ve které skupina Ri představuje arylovou skupinu, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu (CRi0R2o) vNR4Ri4, skupinu (CR10R20) vC (Z)NR4Ri4, skupinu (CRi0R2o) VC (Z) OR8, skupinu (CR10R2o) vCORa-, skupinu (CRi0R20) VC (0) H, skupinu SR5, skupinu S(0)R5, skupinu S(0)2R5, skupinu (CRi0R2o) vORs, skupinu ZC(Z)Rn, skupinu NRi0C(Z)Rn a skupinu NRi0S(O)2R7· 74. Sloučenina podle nároku 56, ve které skupinou Rx je fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aminoskupinu a halogenem substituovanou alkylovou skupinu. Sloučenina podle nároku 74, ve které je uvedená fenylová skupina substituovaná v poloze 2, 4 nebo 6, disubstituovaná v polohách 2 a 4, nebo trisubstituovaná v polohách 2, 4 a 6. 75. 365 • · • · · φ · · • · ψ ·· · · · ···· ··«··« · · · ·· ·· 76. Sloučenina obecného vzorce (IV)
Rg (IV) kde Rx je případně substituovaný arylový kruh nebo případně substituovaný heteroarylový kruh; R3 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cyklo-alkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované; R12 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu 366 ·· ·· ·« ···· ·· ···· • · · · · f · ·« · • #· ♦ · · · · t • ·· ··· ···· ······ ·· · ·· ·· m je O nebo celé číslo 1 nebo 2; a Rg je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku. 77. Sloučenina podle nároku 76, ve které skupina R3 představuje případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou cykloalkýlovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, případně substituovanou cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku nebo případně substituovanou arylovou skupinu. 78. Sloučenina podle nároku 77, ve které jsou uvedené případné substituenty vybrané nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, cyklo- alkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 7 atomů uhlíku, cykloalkenylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkenylové části od 5 do 7 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, atom halogenu, skupinu (CRi0R2o) nORg, skupinu (CRi0R2o) nSH, skupinu (CR10R20) nS (0)mR7/ skupinu (CR10R20) nNRi0S (O) 2R7, skupinu (CRi0R2o) 11NR4R14, skupinu (CRi0R20) nCN, skupinu (CRi0R2o)nS (O) 2NR4Ri4, skupinu (CRi0R2o) nC (Z) R6, skupinu 367 367 ·· ··«· • · «·Μ ·· «« «····* ··· t • ·· ··· · · · ·· · · · · · ·· · · ··· · · · ···« ······ ·· · · · «· (CR10R20) n0C (Z) R6, skupinu (CR10R20) nC (Z) OR6, skupinu (CR10R20) nC (Z) NR4R14, skupinu (CR10R20) nNRioC (Z) R6, skupinu (CR10R20) nNRioC (=NRio) NR4R14, skupinu (CR10R20) nOC (Z) NR4R14, skupinu (CR10R20) nNRioC (Z) NR4R14 a skupinu (CR10R2o) nNRioC (Z) OR7.
79. Sloučenina podle nároku 78, ve které jsou uvedené případné substituenty vybrané nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aminoskupinu a halogenem substituovanou alkylovou skupinu.
80. Sloučenina podle nároku 76, ve které skupina Ri představuje případně substituovanou arylovou skupinu.
81. Sloučenina podle nároku 80, ve které je uvedenou arylovou skupinou fenylová skupina, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aminoskupinu a halogenem substituovanou alkylovou skupinu.
82. Sloučenina podle nároku 81, ve které je uvedená fenylová skupina substituovaná v poloze 2, 4 nebo 6, disubstituovaná v polohách 2 a 4, nebo trisubstituovaná v polohách 2, 4 a 6.
83. Sloučenina podle nároku 76, ve které skupina R12 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku. Zastupuje: Dr. Pavel Zelený
CZ20031125A 2000-10-23 2001-10-23 Nové sloučeniny CZ20031125A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24246100P 2000-10-23 2000-10-23
US31034901P 2001-08-06 2001-08-06
US32661801P 2001-10-02 2001-10-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031125A3 true CZ20031125A3 (cs) 2003-10-15

Family

ID=27399571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031125A CZ20031125A3 (cs) 2000-10-23 2001-10-23 Nové sloučeniny

Country Status (21)

Country Link
US (8) US7323472B2 (cs)
EP (2) EP1333833B1 (cs)
JP (3) JP4524072B2 (cs)
KR (1) KR100850812B1 (cs)
CN (2) CN100525768C (cs)
AT (1) ATE521353T1 (cs)
AU (1) AU2002246855B2 (cs)
BR (1) BR0114829A (cs)
CA (1) CA2426654C (cs)
CY (1) CY1112100T1 (cs)
CZ (1) CZ20031125A3 (cs)
DK (1) DK1333833T3 (cs)
ES (1) ES2372028T3 (cs)
HU (1) HU229471B1 (cs)
IL (5) IL155367A0 (cs)
MX (1) MXPA03003612A (cs)
NO (1) NO326830B1 (cs)
NZ (1) NZ524806A (cs)
PL (1) PL362049A1 (cs)
PT (1) PT1333833E (cs)
WO (1) WO2002059083A2 (cs)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
CA2341370A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
DE69914357T2 (de) 1998-11-04 2004-11-11 Smithkline Beecham Corp. Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
US7053099B1 (en) 1999-11-23 2006-05-30 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors
AU1783201A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
CZ20031125A3 (cs) 2000-10-23 2003-10-15 Smithkline Beecham Corporation Nové sloučeniny
CA2431904A1 (en) * 2000-12-20 2002-08-01 Merck & Co., Inc. (halo-benzo carbonyl)heterocyclo fused phenyl p38 kinase inhibiting agents
ES2295553T3 (es) 2002-02-12 2008-04-16 Smithkline Beecham Corporation Derivados de nicotinamida utiles como inhibidores de p38.
CN1646131A (zh) * 2002-04-19 2005-07-27 史密丝克莱恩比彻姆公司 新化合物
DK1599468T3 (da) 2003-01-14 2008-02-04 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser forbundet dermed såsom diabetes og hyperglykæmi
RU2328497C2 (ru) 2003-05-05 2008-07-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Конденсированные производные пиримидина и лекарственное средство, обладающее активностью в отношении crf
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
CN1560035A (zh) * 2004-03-12 2005-01-05 沈阳药科大学 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物
AU2005316668B2 (en) * 2004-12-13 2012-09-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
US7842809B2 (en) * 2005-01-24 2010-11-30 Bayer Schering Pharma Ag Pyrazolopyridines and salts thereof, a pharmaceutical composition comprising said compounds, a method of preparing same and use of same
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
WO2006110298A2 (en) * 2005-03-25 2006-10-19 Glaxo Group Limited 8-alkyl/aryl-4-aryl-2-n- (alkylamino)-n'-substituted-n'-cyanoguanidino-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds and use thereof
JP2008537937A (ja) * 2005-03-25 2008-10-02 グラクソ グループ リミテッド ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよび３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の製造方法
UY29439A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
US20060281791A1 (en) * 2005-04-29 2006-12-14 Children's Medical Center Corporation Methods of increasing proliferation of adult mammalian cardiomyocytes through p38 map kinase inhibition
WO2006124490A2 (en) * 2005-05-17 2006-11-23 Schering Corporation Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyslipidemia
AU2006202209B2 (en) 2005-05-27 2011-04-14 Lifescan, Inc. Amniotic fluid derived cells
ES2400916T3 (es) * 2005-06-08 2013-04-15 Janssen Biotech, Inc. Una terapia celular para degeneración ocular
PE20100742A1 (es) * 2005-11-15 2010-11-25 Glaxo Group Ltd Nuevos procedimientos y formulaciones
US20070122448A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Alireza Rezania Compositions and methods to create a vascularized environment for cellular transplantation
US8741643B2 (en) 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
ES2725601T3 (es) 2006-04-28 2019-09-25 Lifescan Inc Diferenciación de células madre embriónicas humanas
JP2009542818A (ja) * 2006-06-16 2009-12-03 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
US20100144755A1 (en) * 2006-06-16 2010-06-10 Glaxo Group Limited Novel Compounds
WO2007147104A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 Glaxo Group Limited Novel compounds
HUE035116T2 (hu) * 2006-08-08 2018-05-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PI3K inhibitor pirimidinszármazékok és alkalmazásuk
GB0621830D0 (en) * 2006-11-02 2006-12-13 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of p38 mitogen-activated protein kinase
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
EP2126045A4 (en) * 2007-01-30 2010-05-26 Univ Georgia EARLY MESODERM CELLS, STABLE POPULATION OF MESENDODERM CELLS WITH THE ABILITY TO GENERATE ENDODERM AND MESODERM CELL LINES AND MULTIPOTENTIAL MIGRATION CELLS
KR20160054032A (ko) 2007-07-01 2016-05-13 라이프스캔, 인코포레이티드 단일 다분화성 줄기 세포 배양
US9080145B2 (en) 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
CN105176919A (zh) 2007-07-18 2015-12-23 生命扫描有限公司 人胚胎干细胞的分化
BRPI0814894A2 (pt) 2007-07-31 2014-10-21 Lifescan Inc Diferenciação de células-tronco embrionárias de ser humano.
CA2954431C (en) 2007-11-27 2021-08-24 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells to pancreatic cells
JP5733986B2 (ja) 2008-02-21 2015-06-10 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 細胞の付着、培養、及び剥離のための方法、表面改質されたプレート、並びに組成物
US8623648B2 (en) 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
RU2533805C2 (ru) 2008-06-30 2014-11-20 Сентокор Орто Байотек Инк. Дифференцирование плюрипотентных стволовых клеток, представляющих собой линию клеток человека
US20110305672A1 (en) 2008-07-25 2011-12-15 University Of Georgia Research Foundation, Inc. COMPOSITIONS FOR MESODERM DERIVED ISL1+ MULTIPOTENT CELLS (IMPs), EPICARDIAL PROGENITOR CELLS (EPCs) AND MULTIPOTENT CD56C CELLS (C56Cs) AND METHODS OF PRODUCING AND USING SAME
AU2009274517B2 (en) 2008-07-25 2015-03-26 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions for Mesoderm derived ISL1+ Multipotent cells (IMPs), epicardial progenitor cells (EPCs) and multipotent CXCR4+CD56+ cells (C56Cs) and methods of use
US20100028307A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 O'neil John J Pluripotent stem cell differentiation
AU2009309044B2 (en) 2008-10-31 2015-07-09 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells to the pancreatic endocrine lineage
BRPI0919885A2 (pt) 2008-10-31 2015-08-11 Centocor Ortho Biotech Inc Diferenciação de células-tronco embrionárias humanas para a linhagem endócrina pancreática
BRPI0921996A2 (pt) * 2008-11-20 2015-08-18 Centocor Ortho Biotech Inc Métodos e composições para cultura e ligação de células em substratos planos.
KR101774546B1 (ko) 2008-11-20 2017-09-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 마이크로-캐리어 상의 만능 줄기 세포 배양
EP2373317B1 (en) * 2008-11-25 2016-12-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-amino-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one or 4-amino-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-one derivatives as activators of the soluble guanylat cyclase for the treatment of cardiovascular diseases
US20100260825A1 (en) * 2009-04-13 2010-10-14 Nair Madhavan G Antifolates for the treatment of cardiovascular, inflammatory, neoplastic, autoimmune and related diseases in sublingual dosage units, film strips, or skin patches
JP5819825B2 (ja) 2009-07-20 2015-11-24 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド ヒト胚性幹細胞の分化
KR102058901B1 (ko) 2009-07-20 2019-12-24 얀센 바이오테크 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 분화
MX2012000898A (es) 2009-07-20 2012-06-01 Janssen Biotech Inc Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas.
ES2665006T3 (es) 2009-10-29 2018-04-24 Janssen Biotech, Inc. Células madre pluripotentes
RU2610176C2 (ru) 2009-12-23 2017-02-08 Янссен Байотек, Инк. Дифференцировка человеческих эмбриональных стволовых клеток
PH12012501254A1 (en) * 2009-12-23 2012-11-05 Janssen Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells
PH12012501686A1 (en) * 2010-03-01 2020-10-19 Janssen Biotech Inc Methods for purifying cells derived from pluripotent stem cells
DK2569419T3 (da) 2010-05-12 2019-05-13 Janssen Biotech Inc Differentiering af humane embryoniske stamceller
EP2590979A1 (de) * 2010-07-09 2013-05-15 Bayer Intellectual Property GmbH Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
PH12013500199A1 (en) 2010-08-12 2019-06-26 Janssen Biotech Inc Treatment of diabetes with pancreatic endocrine precursor cells
KR101836855B1 (ko) 2010-08-31 2018-04-19 얀센 바이오테크 인코포레이티드 만능 줄기 세포의 분화
EP2611910B1 (en) 2010-08-31 2018-01-17 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
EP2611909B1 (en) 2010-08-31 2018-01-17 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
CN103539791B (zh) 2010-09-22 2017-01-11 艾尼纳制药公司 Gpr119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
JP6184866B2 (ja) 2010-10-27 2017-08-23 ウォルター アンド エリザ ホール インスティテュート オブ メディカル リサーチ 新規抗がん剤
JP6139410B2 (ja) 2010-12-02 2017-05-31 テクニオン リサーチ アンド ディベロップメント ファウンデーション リミテッド 角膜細胞の作製方法および該角膜細胞を含む細胞集団
EP2652125B1 (en) 2010-12-15 2017-04-26 Kadimastem Ltd. Insulin producing cells derived from pluripotent stem cells
CN103619845B (zh) 2011-04-21 2016-08-17 拜耳知识产权有限责任公司 氟烷基取代的吡唑并吡啶及其用途
JP6441080B2 (ja) 2011-12-22 2018-12-19 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 単一ホルモンのインスリン陽性細胞へのヒト胚性幹細胞の分化
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
JP6140738B2 (ja) 2012-03-06 2017-05-31 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換アザ二環およびその使用
AU2013230020B2 (en) 2012-03-07 2018-08-09 Janssen Biotech, Inc. Defined media for expansion and maintenance of pluripotent stem cells
RU2018108851A (ru) 2012-06-08 2019-02-26 Янссен Байотек, Инк. Дифференцировка эмбриональных стволовых клеток человека в панкреатические эндокринные клетки
HK1217727A1 (zh) 2012-12-31 2017-01-20 Janssen Biotech, Inc. 用於分化成胰腺內分泌細胞的人多能細胞的懸浮和群集
EP2938723B1 (en) 2012-12-31 2023-02-01 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells using hb9 regulators
HK1217110A1 (zh) 2012-12-31 2016-12-23 Janssen Biotech, Inc. 在空氣-液體界面處培養人胚胎幹細胞以用於分化成胰腺內分泌細胞
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
CA2902993A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Trifluormethyl-substituted ring-fused pyrimidines and use thereof
PL2972193T3 (pl) 2013-03-13 2020-08-24 University Of Miami Sposób izolacji i oczyszczania mikropącherzyków z supernatantów hodowli komórkowej i płynów biologicznych
EP3019506A1 (de) 2013-07-10 2016-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine und ihre verwendung
CN106414720A (zh) 2014-05-16 2017-02-15 詹森生物科技公司 小分子增强胰腺内分泌细胞中的mafa表达的用途
SI3242666T1 (sl) 2015-01-06 2025-03-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Spojina za uporabo pri zdravljenju stanj, povezanih z receptorjem s1p1
EP3939965A1 (en) 2015-06-22 2022-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid for use in sipi receptor-associated disorders
JP6394547B2 (ja) * 2015-09-18 2018-09-26 トヨタ自動車株式会社 車両制御装置
US11679133B2 (en) 2015-11-30 2023-06-20 Kadimastem Ltd. Methods for differentiating and purifying pancreatic endocrine cells
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
GB201611712D0 (en) 2016-07-02 2016-08-17 Hvivo Services Ltd Methods and compounds for the treatment or prevention of severe or persistent influenza
MA47504A (fr) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharm Inc Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive
HUE060024T2 (hu) 2017-10-05 2023-01-28 Fulcrum Therapeutics Inc DUX4 és a DUX4-reakcióút késõbbi génjei expresszióját csökkentõ P38-kináz-inhibitorok FSHD kezelésére
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
GB201721793D0 (en) 2017-12-22 2018-02-07 Hvivo Services Ltd Methods and compunds for the treatment or prevention of hypercytokinemia and severe influenza
MA52778A (fr) 2018-06-06 2021-04-21 Arena Pharm Inc Méthodes de traitement de troubles associés au récepteur s1p1
TW202112368A (zh) 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
CN114901659A (zh) 2019-11-26 2022-08-12 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为jak抑制剂的稠合嘧啶吡啶酮化合物
WO2021202990A2 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 TEPPER, Mark, Allan Methods for the treatment of betacoronavirus infections
KR20230074475A (ko) 2020-08-21 2023-05-30 더 유니버시티 오브 마이애미 골수-유래 중간엽 줄기 세포로부터의 미세소포를 사용한 치료의 조성물 및 방법
WO2023205158A1 (en) 2022-04-19 2023-10-26 University Of Miami Compositions comprising microvesicles for use in the prevention and treatment of graft versus host disease

Family Cites Families (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2833779A (en) * 1956-10-29 1958-05-06 American Cyanamid Co Substituted pyrazoles
US3910913A (en) 1969-11-04 1975-10-07 American Home Prod 4,5-Diamino-7H-pyrrolo{8 2,3-d{9 pyrimidine derivatives
US3631045A (en) 1969-11-04 1971-12-28 American Home Prod 4 5-diamino-7h-pyrrolo(2 3-d)pyrimidine derivatives
US3795674A (en) * 1970-06-18 1974-03-05 American Home Prod Certain 2-substituted-4,6-diamino-5-pyrimidinecarboxaldehydes
US3725405A (en) * 1970-06-18 1973-04-03 American Home Prod 2,4,7-TRISUBSTITUTED-{8 PYRIDO 2,3-d{9 PYRIMIDINE-6-CARBOXAMIDES
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3940486A (en) * 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
US3929807A (en) 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
CA966134A (en) 1972-05-05 1975-04-15 Haydn W.R. Williams 1,8-naphthyridine compounds
US4058614A (en) 1973-12-04 1977-11-15 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds and therapeutic compositions therewith
US4199592A (en) * 1978-08-29 1980-04-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles
JPS5618982A (en) 1979-06-14 1981-02-23 Wellcome Found Pyrimidine derivatives and medicinal drug containing them
GR75287B (cs) * 1980-07-25 1984-07-13 Ciba Geigy Ag
WO1983002613A1 (en) 1981-07-20 1983-08-04 Sallmann, Alfred Trisubstituted oxazo compounds
US4503065A (en) * 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
JPS60226882A (ja) * 1984-04-24 1985-11-12 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミドピリミジン誘導体
US4565875A (en) * 1984-06-27 1986-01-21 Fmc Corporation Imidazole plant growth regulators
US4560691A (en) 1984-07-13 1985-12-24 Sterling Drug Inc. 5-(Phenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, their cardiotonic use and preparation
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
IL83467A0 (en) * 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
AU598093B2 (en) 1987-02-07 1990-06-14 Wellcome Foundation Limited, The Pyridopyrimidines, methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
JPH01261306A (ja) 1988-04-13 1989-10-18 Nippon Kayaku Co Ltd ２−アルキルチオ−４−アミノピリミジン誘導体を有効成分とする開花促進剤
BG94957A (bg) 1990-08-10 1993-12-24 Ciba - Geigy Ag Пиримидинови производни и средство за борба срещу вредители по растенията
FR2665898B1 (fr) 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IE913473A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
WO1992012154A1 (en) 1990-12-31 1992-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazotriazine derivatives
JP3375659B2 (ja) * 1991-03-28 2003-02-10 テキサス インスツルメンツ インコーポレイテツド 静電放電保護回路の形成方法
ATE159009T1 (de) 1991-05-10 1997-10-15 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
FR2676734B1 (fr) 1991-05-23 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyrimidine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IL102764A0 (en) 1991-08-16 1993-01-31 Merck & Co Inc Quinazoline derivatives,and pharmaceutical compositions containing them
DE4131029A1 (de) 1991-09-18 1993-07-29 Basf Ag Substituierte pyrido (2,3-d) pyrimidine als antidots
US5656644A (en) * 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
US5916891A (en) * 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
MX9300141A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
US6008235A (en) 1992-01-13 1999-12-28 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
US5716972A (en) * 1993-01-13 1998-02-10 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
GB9303993D0 (en) 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
US5466692A (en) 1993-03-24 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted pyridopyrimidines and antihypertensives
US5593991A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5670527A (en) 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5783664A (en) * 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
PT724588E (pt) 1993-09-17 2000-05-31 Smithkline Beecham Corp Proteina de ligacao a farmacos
US5869043A (en) * 1993-09-17 1999-02-09 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
US5426110A (en) 1993-10-06 1995-06-20 Eli Lilly And Company Pyrimidinyl-glutamic acid derivatives
DE69433501T2 (de) 1993-11-08 2004-11-04 Smithkline Beecham Corp. Oxazole zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
US5547954A (en) 1994-05-26 1996-08-20 Fmc Corporation 2,4-Diamino-5,6-disubstituted-and 5,6,7-trisubstituted-5-deazapteridines as insecticides
US5545669A (en) * 1994-06-02 1996-08-13 Adams; Jerry L. Anti-inflammatory compounds
TW530047B (en) 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
WO1996006843A1 (fr) 1994-08-29 1996-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de naphtyridine et composition medicinale a base de ce derive
IL115256A0 (en) 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
US5620981A (en) 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
JPH08325248A (ja) * 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
HUP9900871A3 (en) 1995-06-07 2000-07-28 Wyeth Corp Process for preparation of biphenyl derivatives
US5658903A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5760220A (en) 1995-06-07 1998-06-02 American Home Products Corporation Process for preparation of biphenyl derivatives
ZA9610687B (en) * 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
CN1213306A (zh) 1996-01-11 1999-04-07 史密丝克莱恩比彻姆公司 新的取代咪唑化合物
US5767097A (en) 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
US20020137696A1 (en) 1996-01-23 2002-09-26 Robert Tam Specific modulation of TH1/TH2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
US6150337A (en) 1996-01-23 2000-11-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by Ribavirin in activated T-lymphocytes
WO1997032583A1 (en) 1996-03-08 1997-09-12 Smithkline Beecham Corporation Use of csaidtm compounds as inhibitors of angiogenesis
EP0888335A4 (en) * 1996-03-13 2002-01-02 Smithkline Beecham Corp NEW PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CYTOKININ MEDIATOR DISEASES
EP0889888A4 (en) 1996-03-25 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp NEW TREATMENT OF LESIONS IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
WO1997035855A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
CA2250943A1 (en) 1996-04-12 1997-10-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
US6875769B2 (en) 1996-05-23 2005-04-05 Pfizer Inc. Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives
ZA973884B (en) * 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
NZ333727A (en) 1996-08-06 2000-09-29 Pfizer Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
US6509320B1 (en) 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
US6455690B1 (en) 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
ATE271063T1 (de) * 1996-10-16 2004-07-15 Icn Pharmaceuticals Purin-l-nukleoside, deren analoga und verwendungen
EP0946554A1 (en) 1996-11-27 1999-10-06 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US6268310B1 (en) 1997-01-28 2001-07-31 Nippon Soda Co., Ltd. Oxazole derivative, process for producing the same, and herbicide
US5945422A (en) 1997-02-05 1999-08-31 Warner-Lambert Company N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines
US6498163B1 (en) 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
JP2001509805A (ja) 1997-02-05 2001-07-24 ワーナー−ランバート・コンパニー 細胞増殖阻害剤としてのピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンおよび４−アミノピリミジン
WO1999017776A1 (en) * 1997-10-08 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkenyl substituted compounds
CA2314980A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
US6423695B1 (en) 1998-01-13 2002-07-23 Ribapharm, Inc. Cytokine related treatments of disease
DE69909756D1 (de) 1998-02-17 2003-08-28 Tularik Inc Antivirale pyrimidinderivate
US6306866B1 (en) 1998-03-06 2001-10-23 American Cyanamid Company Use of aryl-substituted pyrimidines as insecticidal and acaricidal agents
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
HUP0102514A3 (en) 1998-05-26 2002-03-28 Warner Lambert Co Pyrido-pyrimidin and pyrimido-pyrimidin derivatives as inhibitors of cellular proliferation and pharmaceutical compositions thereof
US6423425B1 (en) * 1998-05-26 2002-07-23 Ppg Industries Ohio, Inc. Article having a chip-resistant electrodeposited coating and a process for forming an electrodeposited coating
US6248225B1 (en) 1998-05-26 2001-06-19 Ppg Industries Ohio, Inc. Process for forming a two-coat electrodeposited composite coating the composite coating and chip resistant electrodeposited coating composition
US20040044012A1 (en) * 1998-05-26 2004-03-04 Dobrusin Ellen Myra Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
WO1999064400A1 (en) 1998-06-12 1999-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
JP2002526482A (ja) * 1998-09-18 2002-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
IL142257A0 (en) 1998-10-01 2002-03-10 Astrazeneca Ab Amide derivatives, process for their preparation, compositions containing them and use thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of cytokine-mediated diseases
WO2000023444A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Abbott Laboratories 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
ID28276A (id) 1998-10-23 2001-05-10 Hoffmann La Roche Heterolingkar nitrogen bisiklik
US6358959B1 (en) 1999-01-26 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Polyazanaphthalenone derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
ES2260033T3 (es) * 1999-07-02 2006-11-01 Stuart A. Lipton Uso de los inhibidores p38 mapk en efermadades oftalmicas.
BR0014075A (pt) 1999-09-17 2002-07-16 Abbott Gmbh & Co Kg Inibidores de quinase como agentes terapêuticos
WO2001019322A2 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Smithkline Beecham Corporation Use of csaids in rhinovirus infection
WO2001042243A2 (en) 1999-12-08 2001-06-14 Advanced Medicine, Inc. Protein kinase inhibitors
US20030139434A1 (en) 2000-01-21 2003-07-24 Bork Balkan Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitor
AR030044A1 (es) 2000-01-25 2003-08-13 Warner Lambert Co Pirido (2,3-d ) pirimidin-2,7-diaminas inhibidores de quinasas
US20040224958A1 (en) 2000-01-27 2004-11-11 Booth Richard John Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease
MY141144A (en) * 2000-03-02 2010-03-15 Smithkline Beecham Corp 1, 5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido 4,5-dipyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
DZ3308A1 (fr) 2000-03-06 2001-09-27 Warner Lambert Co Inhibiteurs de tyrosine kinase a base de 5-alkylpyrido [2,3-d] pyrimidines
EP1337255A4 (en) 2000-10-19 2006-01-25 Smithkline Beecham Corp USE OF P38 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY COUGH
CZ20031125A3 (cs) * 2000-10-23 2003-10-15 Smithkline Beecham Corporation Nové sloučeniny
JP2002205986A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジン誘導体およびそれを含有する除草剤
CA2431904A1 (en) 2000-12-20 2002-08-01 Merck & Co., Inc. (halo-benzo carbonyl)heterocyclo fused phenyl p38 kinase inhibiting agents
WO2002064096A2 (en) 2001-02-16 2002-08-22 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
DE10108481A1 (de) 2001-02-22 2002-10-24 Bayer Ag Pyridylpyrimidine
US7105667B2 (en) 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
WO2002088079A2 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
PE20030008A1 (es) * 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
US7087614B2 (en) * 2001-06-19 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4178783B2 (ja) 2001-10-19 2008-11-12 三菱化学株式会社 光学記録媒体
US7019002B2 (en) 2001-12-11 2006-03-28 Pharmacia & Upjohn, S.P.A. Pyridopyrimidinones derivatives as telomerase inhibitors
CA2484921A1 (en) 2002-05-06 2003-11-13 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
ITBO20020304A1 (it) * 2002-05-17 2003-11-17 Magneti Marelli Powertrain Spa Nuovi condotti in materiale polimerico
TW200413381A (en) * 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AU2003291310A1 (en) 2002-11-06 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds and use thereof
JP2004203751A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Pfizer Inc 置換６，６−ヘテロ二環式誘導体
CA2512646A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
US7138412B2 (en) 2003-03-11 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors
JP2007501854A (ja) 2003-05-27 2007-02-01 ファイザー・プロダクツ・インク 受容体型チロシンキナーゼ阻害薬としてのキナゾリン類およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジン類
EP1663994B1 (en) 2003-08-05 2012-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydroquinazoline compounds as inhibitors of voltage-gated ion channels
DE102004020908A1 (de) * 2004-04-28 2005-11-17 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8,-Tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl- und 5,6,7,8,-Tetrahydro-chinazolin-2-yl-Verbindungen
US7098222B2 (en) 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
UY29439A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
WO2006110298A2 (en) 2005-03-25 2006-10-19 Glaxo Group Limited 8-alkyl/aryl-4-aryl-2-n- (alkylamino)-n'-substituted-n'-cyanoguanidino-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds and use thereof
JP2008537937A (ja) 2005-03-25 2008-10-02 グラクソ グループ リミテッド ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよび３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の製造方法
WO2006127678A2 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of p38 mark for treatment of obesity
EP1931667A1 (en) 2005-09-28 2008-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrido-pyridimidine derivatives useful as antiinflammatory agents
HRP20130902T1 (hr) 2005-10-07 2013-11-08 Exelixis Inc. PIRIDOPIRIMIDINONSKI INHIBITORI PI3Kalfa
PE20100742A1 (es) 2005-11-15 2010-11-25 Glaxo Group Ltd Nuevos procedimientos y formulaciones
TW200811185A (en) * 2005-12-22 2008-03-01 Prolexys Pharmaceuticals Inc Fused pyrimidones and thiopyrimidones, and uses thereof
TW200800997A (en) 2006-03-22 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE549334T1 (de) * 2006-11-20 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one und verwandte bicyclische verbindungen als hemmer der dipeptidyl-peptidase iv sowie verfahren
WO2009132980A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE521353T1 (de) 2011-09-15
IL192339A0 (en) 2008-12-29
US8058282B2 (en) 2011-11-15
HUP0302274A2 (hu) 2003-11-28
KR100850812B1 (ko) 2008-08-06
WO2002059083A3 (en) 2003-04-10
BR0114829A (pt) 2003-09-23
US20110009625A1 (en) 2011-01-13
WO2002059083A2 (en) 2002-08-01
US7314881B2 (en) 2008-01-01
EP1333833A2 (en) 2003-08-13
JP2010195795A (ja) 2010-09-09
EP2404603A1 (en) 2012-01-11
IL155367A0 (en) 2003-12-23
IL155367A (en) 2010-12-30
PT1333833E (pt) 2011-12-09
HUP0302274A3 (en) 2012-12-28
CN1561216A (zh) 2005-01-05
CA2426654C (en) 2010-12-21
AU2002246855B2 (en) 2005-12-22
US7323472B2 (en) 2008-01-29
KR20040010548A (ko) 2004-01-31
US20090105478A1 (en) 2009-04-23
IL192338A0 (en) 2008-12-29
NO20031794D0 (no) 2003-04-22
PL362049A1 (en) 2004-10-18
US20110046109A1 (en) 2011-02-24
NO326830B1 (no) 2009-02-23
DK1333833T3 (da) 2011-12-12
EP1333833B1 (en) 2011-08-24
CY1112100T1 (el) 2015-11-04
US20040116697A1 (en) 2004-06-17
IL192337A0 (en) 2008-12-29
CN1847229B (zh) 2011-05-04
JP2004517922A (ja) 2004-06-17
US20080032969A1 (en) 2008-02-07
NZ524806A (en) 2006-03-31
EP1333833A4 (en) 2007-10-24
JP4524072B2 (ja) 2010-08-11
US20080033170A1 (en) 2008-02-07
HU229471B1 (en) 2014-01-28
MXPA03003612A (es) 2003-06-19
NO20031794L (no) 2003-06-23
CN100525768C (zh) 2009-08-12
US20040209901A1 (en) 2004-10-21
US7759486B2 (en) 2010-07-20
ES2372028T3 (es) 2012-01-13
US20050203109A1 (en) 2005-09-15
HK1059562A1 (en) 2004-07-09
CA2426654A1 (en) 2002-08-01
US7314934B2 (en) 2008-01-01
JP2009221233A (ja) 2009-10-01
CN1847229A (zh) 2006-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031125A3 (cs) Nové sloučeniny
AU2002246855A1 (en) Novel compounds
CZ20022933A3 (cs) 1,5-Disubstituované-3,4-dihydro-1H-pyrimido [4,5-D] pyrimidin-2-onové sloučeniny a jejich použití při léčbě nemocí zprostředkovaných CSBP/P38 kinasou
JP4603268B2 (ja) 新規化合物
NZ541441A (en) Tri-substituted 8H-pyrido[2,3-D]pyrimidin-7-one compounds
HK1059562B (en) Novel trisubstituted-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compound for the treatment of csbp/p38 kinase mediated diseases
ZA200302387B (en) Novel compounds.
TW200815433A (en) Novel substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds, pharmaceutical composition containing the same and their medical uses