DE69914357T2 - Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Pyrazin-substituierte Verbindungen, Verfahren für deren Herstellung, die Verwendung davon beim Behandeln von Cytokin-vermittelten Erkrankungen und Arzneimittel für die Verwendung in einer derartigen Therapie.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Intrazelluläre Signalübertragung ist das Mittel, durch welches Zellen auf extrazelluläre Stimuli reagieren. Ohne Rücksicht auf die Beschaffenheit der Zelloberflächenrezeptoren (z. B. Proteintyrosin-Kinase oder Sieben-Transmembran-G-Protein gekoppelte), sind Proteinkinasen und Phosphatasen gemeinsam mit Phospholipasen die essentielle Maschinerie, durch welche das Signal innerhalb der Zelle weiter übertragen wird [Marshall, J. C., Cell, 80, 179–278 (1995)]. Proteinkinasen können in fünf Klassen klassifiziert werden, wobei die zwei Hauptklassen Tyrosinkinasen und Serin/Threoninkinasen sind, abhängig davon, ob das Enzym seine) Substrate) an (einem) spezifische(n) Thyrosin- oder Serin-/Threoninrest(e) phosphoryliert [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) S. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; Hrsg. Band 200, Academic Press; San Diego, 1991].
  • An den meisten biologischen Antworten sind mehrere intrazelluläre Kinasen beteiligt und eine einzelne Kinase kann an mehr als einem Signalübertagungsvorgang beteiligt sein. Diese Kinasen sind oft cytosolisch und können in den Nukleus oder in die Ribosomen, wo sie transkriptionale bzw. translationale Vorgänge beeinflussen, translozieren. Die Beteiligung der Kinasen an der transkriptionellen Kontrolle ist gegenwärtig viel besser verstanden als ihr Effekt auf die Translation, wie durch die Untersuchungen an durch Wachstumsfaktoren induzierte Signalübertragung, an welcher MAP/ERK-Kinase beteiligt ist, veranschaulicht wird [Marshall, C. J. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R., und Krebs, E. G. FASEB J., 726–735 (1995)].
  • Während viele Signalübertragungswege Teil der Zellhomöostasie sind, werden zahlreiche Cytokine (z. B. IL-1 und TNF) und bestimmte andere Vermittler von Entzündungen (z. B., COX-2 und iNOS) nur als eine Antwort auf Stresssignale, wie zum Beispiel bakterielles Lipopolysaccharid (LPS) hergestellt. Die ersten Anzeichen, welche nahe legen, dass der Signalübertragungsweg, welcher zur LPS-induzierten Cytokinbiosynthese führt, Proteinkinasen einbezieht, kamen von den Untersuchungen von Weinstein [Weinstein, et. al., J. Immunol. 151, 3829 (1993)], aber die spezifischen beteiligten Proteinkinasen wurden nicht identifiziert. Durch Arbeiten aus einer ähnlichen Perspektive identifizierte Han [Han, et. al., Science 265, 808 (1994)] Murin p38 als eine Kinase, welche am Thyrosin als Antwort auf LPS phosphoryliert wird.
  • Der endgültige Beweis für die Beteiligung der p38-Kinase beim LPS-stimulierten Signalübertragungsweg, welcher zur Initiation der proinflammatorischen Cytokinbiosynthese führt, wurde durch die unabhängige Entdeckung von p38-Kinase von Lee [Lee; et. al., Nature, 372, 739 (1994)] als das molekulare Ziel für eine neue Klasse von anti-entzündlichen Mitteln bereitgestellt. Die Entdeckung von p38 (von Lee als CSBP 1 und 2 bezeichnet) stellte einen Wirkungsmechanismus einer Klasse von anti-enzündlichen Verbindungen bereit, für welche SK&F 86002 das prototypische Beispiel war. Diese Verbindungen inhibierten die IL-1 und TNF Synthese in menschlichen Monozyten bei Konzentrationen im unteren μM Bereich [Lee, et. al., Int. J. Immunopharmac. 10 (7), 835 (1988)] und zeigten eine Aktivität in Tiermodellen, welche gegen Cyclooxygenaseinhibitoren unempfänglich sind [Lee; et. al., Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993).
  • MITOGEN UND STRESS AKTIVIERTE PROTEINKINASEKASKADEN
    Figure 00030001
    Figur 1
  • Es ist nun fest etabliert, dass CSBP/p38 eine von mehreren Kinase ist, welche an einem auf Stress antwortenden Signalübertragungsweg beteiligt sind, welcher parallel und weitgehend unabhängig von der analogen Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAP) Kinasekaskade (1) ist. Stresssingale, einschließlich LPS, proinflammatorischen Cytokine, Oxidantien, UV-Licht und osmotischer Stress aktivieren Kinasen, welche stromaufwärts von CSBP/p38 liegen, welche wiederum CSBP/p38 am Threonin 180 und Tyrosin 182 phosphorylieren, was in einer Aktivierung von CSBP/p38 resultiert. MAPKAP Kinase-2 und MAPKAP Kinase-3 sind als Substrate stromabwärts von CSBP/p38 identifiziert worden, welche wiederum Hitzeschockprotein Hsp 27 phosphorylieren (2). Es ist noch nicht bekannt, ob MAPKAP-2, MAPKAP-3, Mnk1 oder Mnk2 an der Cytokinbiosynthese beteiligt sind, oder ob alternativ dazu diese Inhibitoren von CSBP/p38-Kinase die Cytokinbiosynthese durch Blockieren eines nocht nicht identifizierten Substrats, welches stromabwärts von CSBP/p38 liegt, inhibieren könnten [Cohen, P. Trends Cell Biol., 35–361 (1997)].
  • p38-Kinaseweg
    Figure 00040001
    Figur 2
  • Was allerdings bekannt ist, ist, dass neben dem Inhibieren von IL-I und TNF, CSBP/p38-Kinaseinhibitoren (SK&F 86002 und SB 203580) auch die Synthese von einer breiten Vielzahl an proinflammatorischen Proteinen, einschließlich IL-6, IL-8, GM-CSF und COX-2, senken. Von Inhibitoren der CSBP/p38-Kinase ist auch gezeigt worden, dass sie die TNF-induzierte Expression von VCAM-I auf Endothelzellen, die TNF-induzierte Phosphorylierung und Aktivierung von cytosolischem PLA2 und die IL-1 stimulierte Synthese von Collagenase und Stromelysin unterdrücken. Diese und zusätzliche Daten zeigen, dass CSBP/p38 nicht nur an der Cytokinsynthese, sondern auch an der Cytokinsignalübertragung beteiligt ist [CSBP/P38-Kinase, zusammengefasst in Cohen, P. Trends Cell Biol., 353–361 (1997)].
  • Interleukin-1 (IL-1) und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) sind biologische Substanzen, welche von einer Vielzahl an Zellen hergestellt werden, wie zum Beispiel Monocyten oder Makrophagen. Von IL-1 ist gezeigt worden, dass es eine Vielzahl an biologischen Aktivitäten vermittelt, von denen gedacht wird, dass sie bei der Immunregulation und anderen physiologischen Zuständen, wie zum Beispiel Entzündung [siehe, z. B., Dinarello et. al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)] wichtig sind. Die Myriade an bekannten biologischen Aktivitäten von IL-1 schließen die Aktivierung von T-Helferzellen, Induktion von Fieber, Stimulierung von Prostaglandin- oder Collagenaseherstellung, neutrophile Chemotaxis, Induktion von Akutphasenproteinen und die Unterdrückung von Eisenmengen im Plasma ein.
  • Es gibt viele Erkrankungszustände, bei denen übermäßige oder unregulierte IL-1-Herstellung mit der Verschlechterung und/oder dem Verursachen der Erkrankung in Zusammenhang gebracht wird. Diese schließen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, endogene Toxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder entzündliche Erkrankungszustände, wie zum Beispiel die entzündliche Reaktion ein, welche durch Endotoxin oder entzündliche Darmerkrankung; Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Auszehrung, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, mit Röteln verbundene Arthritis und akute Synovitis induziert werden. Vor Kurzem gefundene Beweise verbinden auch die IL-1-Aktivität mit Diabetes und pankreatischen β-Zellen [Aufsatz über die biologischen Aktivitäten, welche IL-1 zugeschrieben werden, Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287–297 (1985)].
  • Übermäßige oder unregulierte TNF-Herstellung ist mit dem Vermitteln oder dem Verschlechtern einer Anzahl von Erkrankungen in Zusammenhang gebracht worden, einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände; Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gram-negativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Schocklunge (ARDS), zerebraler Malaria, chronischer Lungenentzündung, Silikose, Lungensarkosose, Knochenresorptionserkrankungen, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßung, Fieber und Muskelschmerzen aufgrund von Infektion, wie zum Beispiel Influenza, Auszehrung, welche sekundär zu Infektion oder Malignom auftritt, Auszehrung, welche sekundär zum erworbenen Immundefektsyndrom (AIDS), AIDS, ARC, (AIDS-related-Complex) auftritt, Keloidbildung, Bildung von Narbengewebe, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Psoriasis.
  • Interleukin-8 (IL-8) ist ein chemotaktischer Faktor, welcher von einigen Zellarten, einschließlich einkerniger Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen und Keratinozyten hergestellt wird. Seine Herstellung aus Endothelzellen wird durch IL-1, TNF oder Lipopolysaccharide (LPS) induziert. IL-8 stimuliert eine Anzahl von Funktionen in vitro. Von ihm ist gezeigt worden, dass es chemoattraktive Eigenschaften für Neutrophile, T-Lymphocyten und Basophile aufweist. Zusätzlich induziert es die Histaminfreisetzung von Basophilen von sowohl normalen als auch atopischen Individuen ebenso wie eine Freisetzung von lysosomalen Enzymen und einen starken Aktivitätsanstieg („respiratory burst") von Neutrophilen. Von IL-8 ist auch gezeigt worden, dass es die Oberflächenexpression von Mac-1 (CD11b/CD18) auf Neutrophilen ohne de novo Proteinsynthese steigert, dies kann zu gesteigerter Adhäsion der Neutrophilen an vaskulären Endothelzellen beitragen. Viele Erkrankungen sind durch eine massive Infiltration mit Neutrophilen gekennzeichnet. Zustände, welche mit einer Steigerung der IL-8-Herstellung (welche für die Chemotaxis von Neutrophilen an die entzündete Stelle verantwortlich ist) in Zusammenhang gebracht werden, würden aus Verbindungen, welche die IL-8-Herstellung unterdrücken, Nutzen ziehen.
  • IL-1 und TNF beeinflussen eine breite Vielzahl an Zellen und Geweben, und diese Cytokine sind, ebenso wie andere von Leukocyten abgeleitete Cytokine wichtige und entscheidende Entzündungsvermittler einer breiten Vielfalt von Erkrankungszuständen und -bedingungen. Die Inhibierung dieser Cytokine ist beim Kontrollieren, beim Reduzieren und Verbessern von vielen dieser Erkrankungszustände von Nutzen.
  • Von der Inhibierung von Signalübertragung über CSBP/p38, welche zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen IL-1, TNF und IL-8 für die Synthese und/oder Wirkung von einigen zusätzlichen proinflammatorischen Proteinen (d. h. IL-6, GM-CSF, COX-2, Collagenase und Stromelysin) erforderlich sind, wird erwartet, dass dies ein hoch wirksamer Mechanismus für die Regulation der übermäßigen und zerstörenden Aktivierung des Immunsystems ist. Diese Erwartung wird durch die starken und diversen anti-entzündlichen Aktivitäten, welche für CSBP/p38-Kinase Inhibitoren [Badger, et. al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453–1461, (1996); Griswold, et. al., Pharmacol. Comm. 7, 333–229 (1996)] beschrieben sind, unterstützt.
  • Auf diesem Gebiet der Behandlung bleibt ein Bedarf für Verbindungen bestehen, welche cytokin-unterdrückende anti-entzündliche Arzneistoffe sind, d. h. Verbindungen, welche in der Lage sind, die CSBP/p38/RK-Kinase zu inhibieren.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft die neuen Verbindungen der Formel (I) und Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Diluent oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung einer durch CSBP/RK/p38-Kinase vermittelten Erkrankung in einem Säuger, der derselben bedarf, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an den Säuger umfasst.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Inhibierung von Cytokinen und die Behandlung einer cytokin-vermittelten Erkrankung in einem Säuger, der derselben bedarf, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an den Säuger umfasst.
  • Diese Erfindung betrifft spezifischer ein Verfahren zur Inhibierung der Herstellung von IL-I in einem Säuger, der derselben bedarf, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an den Säuger umfasst.
  • Diese Erfindung betrifft spezifischer ein Verfahren zur Inhibierung der Herstellung von IL-8 in einem Säuger, der derselben bedarf, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an den Säuger umfasst.
  • Diese Erfindung betrifft spezifischer ein Verfahren zur Inhibierung der Herstellung von TNF in einem Säuger, der derselben bedarf, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an den Säuger umfasst.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel bereit:
    Figure 00070001
    wobei
    R1 Wasserstoff, X-Ra, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkylsulfinyl, CH2OR12, Amino, mono- und di-C1-6-alkylsubstituiertes Amino, N(R10)C(O)Rb, N(R10)S(O)2Rd, oder einen N-heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15, enthält, bedeutet;
    Y für CH oder N steht;
    X Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet;
    Ra C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, eine heterocyclische Einheit, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-6-alkyl bedeutet, wobei jede dieser Einheiten gegebenenfalls substituiert sein kann;
    Rb Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, einen heterocyclischen Rest oder Heterocyclyl-C1-4-alkyl bedeutet;
    Rd C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, einen heterocyclischen Rest oder Heterocyclyl-C1-4-alkyl bedeutet;
    n für 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 steht;
    v für 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 steht;
    m für 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 steht;
    m' eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt;
    m'' für 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CR10R23)nOR9, (CR10R23)nOR11, C1-10-Alkyl, halogensubstituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, einen heterocyclischen Rest, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, (CR10R23)nS(O)mR18, (CR10R23)nNHS(O)2R18, (CR10R23)nNR13R14, (CR10R23)nNO2, (CR10R23)nCN, (CR10R23)nS(O)m'NR13R14, (CR10R23)nC(Z)R11, (CR10R23)nOC(Z)R11, (CR10R23)nC(Z)OR11, (CR10R23)nC(Z)NR13R14, (CR10R23)nC(Z)NR11OR9, (CR10R23)nNR10C(Z)R11, (CR10R23)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R23)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R23)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R23)nC(=NOR6)R11, (CR10R23)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R23)nOC(Z)NR13R14, (CR10R23)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R23)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-Oxadiazol-3-yl oder 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-Dihydro- 1,2,4-oxadiazol-3-yl bedeuten; wobei die Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, heterocyclischen Einheiten und Heterocyclyl-Alkyleinheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
    R4 einen Phenyl-, Naphth-1-yl- oder Naphth-2-ylring oder einen Heteroarylring bedeutet, wobei der Ring gegebenenfalls unabhängig voneinander mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, bei denen es sich im Falle eines 4-Phenyl-, 4-Naphth-1-yl-, 5-Naphth-2-yl- oder 6-Naphth-2-yl-Substituenten um Halogen, Cyano, Nitro, C(Z)NR7R17, C(Z)OR16, (CR10R20)vCOR12, SR5, S(O)R5, OR12, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl, ZC(Z)R12, NR10C(Z)R16 oder (CR10R20)vNR10R20 und im Falle von anderen Substitutionsstellen um Halogen, Cyano, Nitro, Phenyl, C(Z)NR13R14, C(Z)OR25, (CR10R20)m''COR25, S(O)mR25, OR25, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, C1-10-Alkyl, ZC(Z)R25, gegebenenfalls substituiertes Phenyl (CR10R20)m''NR10C(Z)R25, NR10S(O)m'R8, NR10S(O)m'NR7R17 oder (CR10R20)m''NR13R14 handelt;
    R5 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl oder NR7R17 bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Einheit SR5 nicht SNR7R17 und die Einheit SOR5 nicht SOH ist;
    R6 Wasserstoff, ein pharmazeutisch verträgliches Kation, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, einen heterocyclischen Rest, Aroyl oder C1-10-Alkanoyl bedeutet;
    R7 und R17 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ausgewählt sind oder R7 und R17 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteratom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15, enthält;
    R8 C1-10-Alkyl, halogensubstituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18 oder (CR10R20)nNR13R14 bedeuten; wobei die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyleinheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
    R9 Wasserstoff, C(Z)R11 oder gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, S(O)2R18, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl bedeutet;
    R10 und R20 jeweils unabhängig aus Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ausgewählt sind;
    R11 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, einem heterocyclischen Rest, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder eine Heteroaryl-C1-10-alkyleinheit bedeutet, wobei die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyleinheiten, die heterocyclischen Reste oder Heterocyclylalkyleinheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
    R12 Wasserstoff oder R16 bedeutet;
    R13 und R14 jeweils unabhängig aus Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl ausgewählt sind oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9, enthält;
    R15 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C(Z)-C1-4-alkyl bedeutet;
    R16 C1-4-Alkyl, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl bedeutet;
    R18 C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, einen heterocyclischen Rest, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, einen heterocyclischen Rest, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Heteraryl oder eine Heteroarylalkyleinheit bedeutet, wobei die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyleinheiten, heterocyclischen Reste oder Heterocyclylalkyleinheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
    R19 Wasserstoff, Cyano, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder Aryl bedeutet;
    R23 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, einen heterocyclischen Rest oder eine Heterocyclyl-C1-4-alkyleinheit bedeutet, wobei alle Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
    R25 einen heterocyclischen Rest, Heterocyclyl-C1-10-alkyl oder R8 bedeutet; und
    Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • DETAILERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die neuen Verbindungen der Formel (II) und Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (II) und einen pharmazeutisch verträglichen Diluent oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung einer CSBP/RK/p38-Kinase vermittelten Erkrankung in einem Säuger, der derselben bedarf, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (II) an den Säuger umfasst.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Inhibierung von Cytokinen und die Behandlung einer Cytokin vermittelten Erkrankung in einem Säuger, der derselben bedarf, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (II) an den Säuger umfasst.
  • Diese Erfindung betrifft spezifischer ein Verfahren zur Inhibierung der IL-1-Herstellung in einem Säuger, der derselben bedarf, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (II) an den Säuger umfasst.
  • Diese Erfindung betrifft spezifischer ein Verfahren zur Inhibierung der IL-8-Herstellung in einem Säuger, der derselben bedarf, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (II) an den Säuger umfasst.
  • Diese Erfindung betrifft spezifischer ein Verfahren zur Inhibierung der TNF-Herstellung in einem Säuger, der derselben bedarf, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (II) an den Säuger umfasst.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
    Figure 00120001
    bereit,
    wobei
    R1 Wasserstoff, X-Ra, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkylsulfinyl, CH2OR12, Amino, mono- und di-C1-6-alkylsubstituiertes Amino, N(R10)C(O)Rb, N(R10)S(O)2Rd, oder einen N-heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15, enthält, bedeutet;
    Y für CH oder N steht;
    X Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet;
    Ra C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, eine heterocyclische Einheit, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-6-alkyl bedeutet, wobei jede dieser Einheiten gegebenenfalls substituiert sein kann;
    Rb Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, einen heterocyclischen Rest oder Heterocyclyl-C1-4-alkyl bedeutet;
    Rd C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, einen heterocyclischen Rest oder Heterocyclyl-C1-4-alkyl bedeutet;
    n für 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 steht;
    v für 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 steht;
    m für 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 steht;
    m' eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt;
    m'' für 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CR10R23)nOR9, (CR10R23)nOR11, C1-10-Alkyl, halogensubstituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, einen heterocyclischen Rest, Heterocyclyl-C1-10-alkyl (CR10R23)nS(O)mR18, (CR10R23)nNHS(O)2R18, (CR10R23)nNR13R14, (CR10R23)nNO2, (CR10R23)nCN, (CR10R23)nS(O)m'NR13R14, (CR10R23)nC(Z)R11, (CR10R23)nOC(Z)R11, (CR10R23)nC(Z)OR11, (CR10R23)nC(Z)NR13R14, (CR10R23)nC(Z)NR11OR9, (CR10R23)nNR10C(Z)R11, (CR10R23)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R23)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R23)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R23)nC(=NOR6)R11, (CR10R23)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R23)nOC(Z)NR13R14, (CR10R23)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R23)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-Oxadiazol-3-yl oder 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-Dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl bedeuten; wobei die Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, heterocyclischen Einheiten und Heterocyclylalkyleinheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
    R4 einen Phenyl-, Naphth-1-yl- oder Naphth-2-ylring oder einen Heteroarylring bedeutet, wobei der Ring gegebenenfalls unabhängig voneinander mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, bei denen es sich im Falle eines 4-Phenyl-, 4-Naphth-1-yl-, 5-Naphth-2-yl- oder 6-Naphth-2-yl-Substituenten um Halogen, Cyano, Nitro, C(Z)NR7R17, C(Z)OR16, (CR10R20)vCOR12, SR5, S(O)R5, OR12, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl, ZC(Z)R12, NR10C(Z)R16 oder (CR10R20)vNR10R20 und im Falle von anderen Substitutionsstellen um Halogen, Cyano, Nitro, Phenyl, C(Z)NR13R14, C(Z)OR25, (CR10R20)m''COR25, S(O)mR25, OR25, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, C1-10-Alkyl, ZC(Z)R25, gegebenenfalls substituiertes Phenyl (CR10R20)m''NR10C(Z)R25, NR10S(O)m'R8, NR10S(O)m'NR7R17 oder (CR10R20)m''NR13R14 handelt;
    R5 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl oder NR7R17 bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Einheit SR5 nicht SNR7R17 und die Einheit SOR5 nicht SOH ist;
    R6 Wasserstoff, ein pharmazeutisch verträgliches Kation, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, einen heterocyclischen Rest, Aroyl oder C1-10-Alkanoyl bedeutet;
    R7 und R17 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ausgewählt sind oder R7 und R17 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteratom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15, enthält;
    R8 C1-10-Alkyl, halogensubstituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18 oder (CR10R20)nNR13R14 bedeutet; wobei die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyleinheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
    R9 Wasserstoff, C(Z)R11 oder gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, S(O)2R18, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl bedeutet;
    R10 und R20 jeweils unabhängig aus Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ausgewählt sind;
    R11 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, einen heterocyclischen Rest, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder eine Heteroaryl-C1-10-alkyleinheit bedeutet, wobei die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyleinheit, der heterocyclische Rest oder Heterocyclylalkyleinheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
    R12 Wasserstoff oder R16 bedeutet;
    R13 und R14 jeweils unabhängig aus Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl ausgewählt sind oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9, enthält;
    R15 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C(Z)-C1-4-alkyl bedeutet;
    R16 C1-4-Alkyl, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl bedeutet;
    R18 C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, einen heterocyclischen Rest, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, einen heterocyclischen Rest, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Heteraryl oder eine Heteroarylalkyleinheit bedeutet, wobei die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyleinheiten, die heterocyclischen Reste oder Heterocyclylalkyleinheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
    R19 Wasserstoff, Cyano, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder Aryl bedeutet;
    R23 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, einen heterocyclischen Rest oder eine Heterocyclyl-C1-4-alkyleinheit bedeutet, wobei alle Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
    R25 einen heterocyclischen Rest, Heterocyclyl-C1-10-alkyl oder R8 bedeutet; und
    Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die neuen Verbindungen der Formel (I) und (II) hierin können auch in Assoziation mit der veterinären Behandlung von Säugern, welche von Menschen verschieden sind, die der Inhibierung von Cytokininhibition oder -herstellung bedürfen, verwendet werden. Insbesondere schließen Cytokin vermittelte Erkrankungen für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung bei Tieren Erkrankungszustände, wie zum Beispiel jene, welche hierin im Abschnitt der Verfahren für die Behandlung angegeben sind, aber insbesondere Virusinfektionen, ein. Beispiele für derartige Viren schließen Lentivirus-Infektionen, wie zum Beispiel, equine infektiöse Anämie-Virus, caprine Arthritis-Virus, Visna-Virus- oder Maedi-Virus- oder Retrovirus-Infektionen, wie zum Beispiel feliner Immundefektvirus (FIV), boviner Immundefektvirus oder caniner Immundefektvirus oder andere Retrovirusinfektionen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Wie aus der chemischen Struktur von Formel (I) und (II) leicht gesehen werden kann, sind die Verbindungen der Formel (II) die Dihydroderivate von Verbindungen der Formel (I). Daher sind die Beschreibungen der Substituentenreste, wie hierin gezeigt, für Verbindungen der Formel (I) wie für Verbindungen der Formel (II) die gleichen, außer es ist speziell angegeben.
  • Daher schließen in Verbindungen der Formel (I) und (II) geeignete R1-Einheiten Wasserstoff, Y, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkylsulfinyl, CH2OR12, Amino, mono und di-C1-6-alkylsubstituiertes Amino, N(R10)C(O)Rb; N(R10)S(O)2Rd; oder einen N-Heterocyclylring ein, wobei der Ring von 5 bis 7 Glieder aufweist und gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15. Vorzugsweise ist der Pyridin- oder Pyrimidinring substituiert.
  • Geeigneterweise steht Y für X1-Ra; und X1 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, vorzugsweise Sauerstoff.
  • Geeigneterweise bedeutet Ra C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, eine heterocyclische Einheit, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-6-Alkyl, wobei jede dieser Einheiten wie hierin definiert modifiziert sein kann.
  • Falls der Substituent die Ra-Einheit enthält, und Ra Aryl bedeutet, ist es vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl. Falls Ra Arylalkyl bedeutet, ist es vorzugsweise Benzyl oder Naphthylbenzyl. Falls Ra eine heterocyclische Einheit oder eine heterocyclische Alkyleinheit bedeutet, ist der heterocyclische Teil vorzugsweise Pyrrolindinyl, Piperidin, Morpholino, Tetrahydropyran, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothiopyransulfinyl, Tetrahydrothiopyransulfonyl, Pyrrolindinyl, Indol oder Piperonyl. Es wird angemerkt, dass die heterocyclischen Ringe hierin Ungesättigtheit, wie zum Beispiel in einem Indolring, enthalten können. Falls Ra eine Heteroaryleinheit oder eine Heteroarylalkyleinheit bedeuten, ist sie so wie hierin definiert.
  • Diese Ra Aryl, heterocyclischen Ringe und Heteroarylringe können gegebenenfalls auch ein oder mehrere Male unabhängig voneinander mit Halogen; C1-4-Alkyl, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder t-Butyl; halogensubstitutiertem Alkyl, wie zum Beispiel CF3; Hydroxy; Hydroxy substitutiertem C1-4-Alkyl; C1-4-Alkoxy, wie zum Beispiel Methoxy oder Ethoxy; S(O)m-Alkyl und S(O)m-Aryl (wobei m für 0, 1, oder 2 steht); C(O)OR11, wie zum Beispiel C(O)C1-4-Alkyl oder C(O)OH Einheiten; C(O)R11; OC(O)RC; O-(CH2)s-O-, wie zum Beispiel in einer Ketal oder Dioxyalkylenbrücke und s für 1 bis 3 steht; Amino; mono- und di-C1-6-alkylsubstitutiertem Amino; N(R10)C(O)Rb; N(R10)SO2Rd; C(O)NR10R20; S(O)2(CR10R20)tNR13R14 (wobei t 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist); Cyano, Nitro oder einem N-Heterocyclylring, welcher 5 bis 7 Glieder aufweist und gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15; Aryl, wie zum Beispiel Phenyl; einem gegebenenfalls substituierten Arylalkyl, wie zum Beispiel Benzyl oder Phenethyl; Aryloxy, wie zum Beispiel Phenoxy; oder Arylalkyloxy, wie zum Beispiel Benzyloxy, substituiert sein.
  • Geeigneterweise bedeutet Rb Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-Alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, eine heterocyclische Einheit oder Heterocyclyl-C1-4-alkyl, wobei jede dieser Einheiten gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Geeigneterweise bedeutet Rc Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Aryl- Aryl-C1-4-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-4-alkyl-, eine heterocyclische Einheit oder Heterocyclyl-C1-4-Alkyleinheit, wobei jede davon gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Geeigneterweise bedeutet Rd eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-4-alkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-C1-4-alkyleinheit, wobei jede davon gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Falls die Ra-Einheit eine Alkylgruppe bedeutet, kann sie gegebenenfalls wie hierin definiert substituiert sein. Auch kann der Alkylteil der R1-Substituenten, der mono- und di-C1-6-Alkylaminoeineheiten auch halogensubstituiert sein.
  • Vorzugsweise bedeutet der Rest Ra ein Alkyl, wie zum Beispiel Methyl, ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie zum Beispiel Phenyl, oder ein gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl, wie zum Beispiel Benzyl.
  • Falls die Substituentengruppe von R1 für N(R10)C(O)Rb steht, bedeutet Rb vorzugsweise ein C1-6-Alkyl; und R10 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Es ist auch anerkannt, dass all die Rb-Einheiten, insbesondere die C1-6-Alkylreste gegebenenfalls substituiert sein können, vorzugsweise von ein bis drei Mal wie hierin definiert. Vorzugsweise bedeutet Rb ein C1-6-Alkyl, welches mit Halogen, wie zum Beispiel Fluor, wie in Trifluormethan oder Trifluorethyl, substituiert ist.
  • Geeigneterweise bedeutet R4 einen Phenyl-, Naphth-1-yl- oder Naphth-2-yl- oder Heteroarylring. Vorzugsweise bedeutet R4 einen Phenyl- oder Naphthylring.
  • Geeigneterweise ist R4 gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert, wobei jeder unabhängig voneinander ausgewählt wird und bei denen es sich im Falle eines 4-Phenyl-4-Naphth-1-yl-, 5-Naphth-2-yl oder 6-Naphthyl-2-yl- oder Heteroarylsubstituenten um Halogen, Cyano, Nitro, C(Z)NR7R17, C(Z)OR16, (CR10R20)vCOR12, SR5, S(O)R5, OR12, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl, ZC(Z)R12, NR10C(Z)R16 oder (CR10R20)vNR10R20 handelt, und im Falle von anderen Substitutionsstellen um Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, C(Z)NR13R14, C(Z)OR25, (CR10R20)m''COR25, S(O)mR25, OR25, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, C1-10-Alkyl, ZC(Z)R25, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, (CR10R20)m''NR10C(Z)R25, NR10S(O)m'R8, NR10S(O)m'NR7R17 oder (CR10R20)m''NR13R14 handelt.
  • Vorzugsweise werden die Substituenten für die 4-Position auf dem Phenylring und dem Naphth-1-ylring aus Halogen, SR5, SOR5, OR12, CF3 oder (CR10R20)vNR10R20 ausgewählt und für andere Positionen der Substitution an diesen Ringen ist die bevorzugte Substitution Halogen, S(O)mR25, OR25, CF3, (CR10R20)m''NR13R14, NR10C(Z)R25 oder NR10S(O)m'R8.
  • Stärker bevorzugte Substituenten für die 4-Position im Phenyl und Naphth-1-yl und an der 5-Position im Naphth-2-yl schließen Halogen, speziell Fluor und Chlor, und SR5 und SOR5 ein, wobei R5 vorzugsweise ein C1-2-Alkyl, stärker bevorzugt eine Methylgruppe ist, von der das Fluor oder Chlor stärker bevorzugt ist und speziell am meisten bevorzugt ist Fluor.
  • Für alle anderen Substituenten, insbesondere für die 3-Position in den Phenyl- und Naphth-1-ylringen, werden die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, speziell Fluor und Chlor; OR25, speziell C1-4-Alkoxy; CF3, NR10R20, wie zum Beispiel Amino; NR10C(Z)R25, speziell NHCO(C1-10-Alkyl); NR10S(O)m'R8, speziell NHSO2(C1-10-Alkyl); und SR25 und SOR25, wobei R25 vorzugsweise ein C1-2-Alkyl, stärker bevorzugt eine Methylgruppe, bedeutet.
  • Falls der Phenylring disubstituiert ist, sind es vorzugsweise zwei unabhängige Halogeneinheiten, wie zum Beispiel Fluor und Chlor, vorzugsweise di-Chlor und stärker bevorzugt an der 3,4-Position. Es wird auch bevorzugt, dass für die 3-Position von sowohl den OR25 als auch den ZC(Z)R25 Einheiten, R25 auch Wasserstoff einschließen kann.
  • Stärker bevorzugt bedeutet die R4 Einheit ein unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl. Falls R4 substituiertes Phenyl ist, ist es vorzugsweise an der 4-Position mit Fluor substituiert und/oder an der 3-Position mit Fluor, Chlor, C1-4-Alkoxy, Methansulfonamid oder Acetamid substituiert, oder R4 bedeutet eine an der 3,4-Position unabhängig voneinander mit Chlor oder Fluor, stärker bevorzugt mit Chlor, disubstituiertes Phenyl. Am meisten bevorzugt ist R4 4-Fluorphenyl.
  • In Formel (I) bedeutet R25 Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl oder R8;
  • In Formel (I) bedeutet Z geeigneterweise Sauerstoff oder Schwefel.
  • Geeigneterweise werden R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, (CR10R23)nOR9, (CR10R23)nOR11, C1-10-Alkyl, Halogen-substituiertertem C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, einem heterocyclischen Rest, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, (CR10R23)nS(O)mR18, (CR10R23)nNHS(O)2R18, (CR10R23)nNR13R14, (CR10R23)nNO2, (CR10R23)nCN, (CR10R23)nS(O)m'NR13R14, (CR10R23O)nC(Z)R11, (CR10R23)nOC(Z)R11, (CR10R23)nC(Z)OR11, (CR10R23)nC(Z)NR13R14, (CR10R23)nC(Z)NR11OR9, (CR10R23)nNR10C(Z)R11, (CR10R23)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R23)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R23)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R23)nC(=NOR6)R11, (CR10R23)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R23)nOC(Z)NR13R14, (CR10R23)nNR10OC(Z)NR13R14, (CR10R23)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-Oxadizaol-3-yl oder 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-Dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl; wobei die Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkylreste, heterocyclischen und heterocyclischen Alkylreste gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Geeigneterweise bedeutet R23 Wasserstoff, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl-C1-4-Alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-4-alkyleinheit, wobei alle von diesen wie nachstehend definiert substituiert sein können.
  • Vorzugsweise bedeuten R2 und R3 Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclylring und ein gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl-C1-10-alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes C3-7-Cycloalkyl, ein gegebenenfalls substituiertes C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, (CR10R23)nC(Z)OR11, (CR10R23)nNR13R14, (CR10R23)nNHS(O)2R18, (CR10R23)nS(O)mR18, ein gegebenenfalls substituiertes Aryl; ein gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-10-alkyl, (CR10R23)nOR11, (CR10R23)nC(Z)R11 oder (CR10R23)nC(=NOR6)R11.
  • Vorzugsweise wird R2 aus Wasserstoff, C1-10-Alkyl, einem gegebenenfalls substituierten Heterocyclyl, einem gegebenenfalls substituierten Heterocyclycyl-C1-10-alkyl, (CR10R23)nNS(O)2R18, (CR10R23)nS(O)mR18, Aryl-C1-10-alkyl, (CR10R23)nNR13R14, einem substitutierten C3-7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls substituierten C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl ausgewählt.
  • Falls R2 ein gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl bedeutet, ist der Ring vorzugsweise eine Morpholino-, Pyrrolidinyl- oder eine Piperidinylgruppe. Falls der Ring gegebenenfalls substituiert ist, können die Substituenten direkt an den freien Stickstoff, wie zum Beispiel in der Piperidinylgruppe oder dem Pyrrolring, oder an dem Ring selbst gebunden sein. Vorzugsweise bedeutet der Ring ein Piperidin oder Pyrrol, stärker bevorzugt Piperidin. Der Heterocyclylring kann gegebenenfalls ein bis vier Mal unabhängig voneinander mit Halogen, C1-4-Alkyl; Aryl, wie zum Beispiel Phenyl; Arylalkyl, wie zum Beispiel Benzyl – wobei die Aryl- oder Arylalkyleinheiten selbst gegebenenfalls substituiert sein können (wie nachstehend im Definitionsabschnitt); C(O)OR11, wie zum Beispiel die C(O)C1-4-Alkyl- oder C(O)OH Einheiten; C(O)H; C(O)C1-4-Alkyl, hydroxysubstituiertes C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, S(O)mC1-4-Alkyl (wobei m für 0, 1 oder 2 steht), NR10R20 (wobei R10 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeuten) substituiert sein.
  • Falls der Ring ein Piperidin bedeutet, sind die Substituenten vorzugsweise direkt an den verfügbaren Stickstoff gebunden, d. h. ein 1-Formyl-4-piperidin, 1-Benzyl-4-piperidin, 1-Methyl-4-piperidin, 1-Ethoxycarbonyl-4-piperidin. Falls der Ring mit einem Alkylrest substituiert ist und der Ring in der 4-Position gebunden ist, ist er vorzugsweise an der 2- oder 6-Position oder beiden substituiert, wie zum Beispiel 2,2,6,6-Tetramethyl-4-piperidin.
  • Falls R2 einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclyl-C1-10-alkylrest bedeutet, ist der Ring vorzugsweise eine Morpholino-, Pyrrolidinyl- oder eine Piperidinylgruppe. Vorzugsweise ist diese Alkyleinheit von 1 bis 4, stärker bevorzugt 3 oder 4, und am meisten bevorzugt 3, wie zum Beispiel in einer Propylgruppe. Bevorzugte heterocyclische Alkylreste schließen Morpholinoethyl-, Morpholinopropyl-, Pyrrolidinylpropyl- und Piperidinylpropyleinheiten ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Falls R2 ein gegebenenfalls substituiertes C3-7-Cycloalkyl oder ein gegenenfalls substituiertes C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl bedeutet, ist der Cycloalkylrest vorzugsweise ein C4 oder C6 Ring, am meisten bevorzugt ein C6 Ring, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist. Der Cycloalkylring kann gegebenenfalls ein bis drei Mal unabhängig voneinander substituiert sein mit Halogen, wie zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Hydroxy; OC(O)Rb, C1-10-Alkoxy, wie zum Beispiel Methoxy oder Ethoxy; S(O)m-Alkyl, wobei m für 0, 1 oder 2 steht, wie zum Beispiel Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl; S(O)m-Aryl; Cyano, Nitro, Amino, mono und di-substitutiertes Amino, wie zum Beispiel im Rest NR7R17, wobei R7 und R17 wie in Formel (I) definiert sind oder wobei der Rest R7R17 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, cyclisieren können, um einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern zu bilden, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom einschließt, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15; N(R10)C(O)X1, wobei X1 C1-4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-4-alkyl bedeutet; C1-10-Alkyl, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder t-Butyl; gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wobei die Substituenten Halogen (wie zum Beispiel CF3), Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, mono und dialkylsubstitutiertes Amino, wie zum Beispiel im Rest NR7R17, S(O)m-Alkyl und S(O)m-Aryl sind, wobei m für 0, 1 oder 2 steht; gegebenenfalls substituiertes Alkylen, wie zum Beispiel Ethylen oder Propylen; gegebenenfalls substituiertes Alkin, wie zum Beispiel Ethin; C(O)OR11, wie zum Beispiel die freie Säure oder das Methylesterderivat; der Rest Re; C(O)H; =O; =N-OR11; N(H)-OH (oder substitutierte Alkyl- oder Arylderivate davon an der Stickstoff- oder der Oximeinheit); N(ORf)-C(O)-R21; ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie zum Beispiel Phenyl; ein gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl, wie zum Beispiel Benzyl oder Phenethyl; ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus oder heterocyclisches C-1-4-Alkyl, und überdies diese Aryl-, Arylalkyl-, heterocyclischen Einheiten und heterocyclischen Alkyleinheiten gegebenenfalls ein bis zwei Mal mit Halogen, Hydroxy, C1-10-Alkoxy, S(O)m-Alkyl, Cyano, Nitro, Amino, mono und disubstitutiertem Amino, wie zum Beispiel in der Gruppe NR7R17, einem Alkyl oder einem halogensubstituierten Alkyl, substituiert sind.
  • Geeigneterweise bedeutet Re einen 1,3-Dioxyalkylenrest der Formel -O-(CH2)s-O-, wobei s für 1 bis 3 steht, vorzugsweise s für 2 steht, wobei sich eine 1,3-Dioxyethyleneinheit oder eine Ketalfunktionalität ergibt.
  • Geeigneterweise bedeutet Rf Wasserstoff, ein pharmazeutisch verträgliches Kation, Aroyl oder einen C1-10-Alkanoylrest.
  • Geeigneterweise bedeutet R21 NR22R24, ein halogen substituiertes Alkyl1-6, hydroxysubstituiertes Alkyl1-6; Alkenyl2-6; Aryl oder Heteroaryl, welche gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl1-6, halogensubstituiertem Alkyl1-6, Hydroxyl oder Alkoxy1-6 substituiert sind.
  • Geeigneterweise steht R22 für H oder Alkyl1-6.
  • Geeigneterweise bedeutet R24 H, Alkyl1-6, Aryl, Benzyl, Heteroaryl, Alkyl, welches mit Halogen oder Hydroxyl substituiert ist, oder Phenyl, welches mit einem Glied ausgewählt aus Halogen, Cyano, Alkyl1-12, Alkoxy1-6, halogensubstituiertes Alkyl1-6, Alkylthio, Alkylsulfonyl oder Alkylsulfinyl substituiert ist; oder R22 und R24 können zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei die Glieder gegebenenfalls mit einem Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein können. Der Ring kann gesättigt sein oder mehr als eine ungesättigte Bindung enthalten. Vorzugsweise steht R21 für NR22R24 und R22 und R24 bedeuten vorzugsweise Wasserstoff.
  • Falls die R2 Cycloalkyleinheit mit dem Rest NR7R17 oder dem Rest NR7R17-C1-10-Alkyl substituiert ist, und R7 und R17 wie in Formel (I) definiert sind, bedeutet der Substitutent vorzugsweise eine Amino-, Aminoalkyl- oder gegebenenfalls substituierte Pyrrolidinyleinheit.
  • Eine bevorzugte Position der Ringsubstituion an der C6-Cycloalkyleinheit ist die 4-Position. Falls der C6-Cycloalkylring disubstitutiert ist, ist er vorzugsweise an der 4-Position als R1' und R2' disubstituiert. R1' und R2' sind unabhängig voneinander optionale Substituenten, welche vorstehend für R2 angegeben sind. Vorzugsweise sind R1' und R2' Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, substitutiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkin, Aryl, Arylalkyl, NR7R17 und N(R10)C(O)R11. Geeigneterweise bedeutet Alkyl C1-4-Alkyl, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl oder Isopropyl; NR7R17 und NR7R17-Alkyl, wie zum Beispiel Amino, Methylamino, Aminomethyl, Aminoethyl; substitutiertes Alkyl, wie zum Beispiel in Cyanomethyl, Cyanoethyl, Nitroethyl, Pyrrolidinyl; Aryl, wie zum Beispiel in Phenyl; Arylalkyl, wie zum Beispiel in Benzyl; gegebenenfalls substituiertes Alkin, wie zum Beispiel Ethin oder Propinyl; oder R1' und R2' sind zusammen eine Ketofunktionalität.
  • In allen Fällen hierin, wenn es eine Alkenyl- oder Alkinyleinheit als einen Substituentenrest gibt, ist die ungesättigte Bindung, d. h. die Vinylen- oder Acetylenbindung vorzugsweise nicht direkt an die Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefeleinheiten gebunden, beispielsweise in OR3 oder für bestimmte R2 Einheiten.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze sind Fachleuten gut bekannt und schließen basische Salze von anorganischen und organischen Säuren ein, wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäue, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure. Zusätzlich können pharmazeutisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I) auch mit einem pharmazeutisch verträglichen Kation gebildet werden, beispielsweise falls ein Substituent eine Carboxyeinheit umfasst. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Kationen sind Fachleuten gut bekannt und schließen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und quaternäre Ammoniumkationen ein.
  • Wie hierin verwendet, soll „gegebenenfalls substituiert", außer es ist speziell anders definiert, derartige Reste, wie Halogen, wie zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Hydroxy; hydroxysubstitutierte C1-10-Alkyl; C1-10-Alkoxy, wie zum Beispiel Methoxy oder Ethoxy; S(O)m-Alkyl, wobei m für 0, 1 oder 2 steht, wie zum Beispiel Methylthio; Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl; halogensubstitutiertes C1-10-Alkoxy; Amino, mono und disubstituiertes Amino, wie zum Beispiel im Rest NR7R17; oder wo der Rest R7R17 zusammen mit dem Stickstoff, an welchen er gebunden ist, cyclisiseren kann, um einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern zu bilden, wobei er gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O/N/S einschließt; C1-10-Alkyl, Cycloalkyl oder ein Cycloalkylalkylrest, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, usw. oder Cyclopropylmethyl; halogensubstitutiertes C1-10-Alkyl, wie CF3; ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie zum Beispiel Phenyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl, wie zum Beispiel Benzyl oder Phenethyl, wobei diese Aryleinheiten auch ein bis drei Mal mit Halogen; Hydroxy; hydroxysubstitutiertem Alkyl; C1-10-Alkoxy; S(O)m-Alkyl; Amino, mono und disubstitutiertem Amino, wie zum Beispiel im Rest NR7R17; Alkyl oder CF3 substituiert sein können, bedeuten.
  • Die folgenden Ausdrücke, wie hierin verwendet, bezeichnen:
    • – „Halo" oder „Halogene" schließen die Halogenatome Chlor, Fluor, Brom und Iod ein.
    • – „C1-10-Alkyl" oder „Alkyl" – sowohl gerade als auch verzweigtkettige Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, außer die Kettenlänge ist anderweitig beschränkt, einschließlich Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und dergleichen, aber nicht beschränkt darauf.
    • – „Cycloalkyl" wird hierin verwendet, um cyclische Reste, vorzugsweise von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, zu bedeuten, einschließlich Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, und dergleichen, aber nicht beschränkt darauf.
    • – „Cycloalkenyl" wird hierin verwendet, um cyclische Reste, vorzugsweise von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, zu bedeuten, welche mindestens eine Bindung aufweisen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, und dergleichen.
    • – „Alkenyl" wird bei jedem Auftreten hierin verwendet, um gerade oder verzweigtkettige Reste von 2–10 Kohlenstoffatomen zu bedeuten, außer die Kettenlänge ist anderweitig beschränkt, einschließlich Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und dergleichen, aber nicht beschränkt darauf.
    • – „Aryl" – Phenyl und Naphthyl.
    • – „Heteroaryl" (allein oder in einer beliebigen Kombination, wie zum Beispiel „Heteroaryloxy", oder „Heteroarylalkyl") – ein aromatisches Ringsystem mit 5–10 Gliedern, bei dem ein oder mehr Ringe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S enthalten, wie zum Beispiel Pyrrol, Pyrazol, Furan, Thiophen, Indol, Chinolin, Isochinolin, Chinazolinyl, Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Triazol, Imidazol oder Benzimidazol, aber nicht beschränkt darauf.
    • – „heterocyclische(r) Einheit (Rest)" (allein oder in einer beliebigen Kombination, wie zum Beispiel „Heterocyclylalkyl") – ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 4–10 Gliedern, bei dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O, oder S enthalten; wie zum Beispiel Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran oder Imidazolidin, aber nicht beschränkt darauf.
    • – „Aralkyl" oder „Heteroarylalkyl" oder „heterocyclisches Alkyl" wird hierin verwendet, um C1-4-Alkyl wie vorstehend definiert zu meinen, wobei es an eine Aryl-, Heteroaryleinheit oder heterocyclische Einheit gebunden ist, wie hierin auch definiert ist, außer es ist anders angegeben.
    • – „Sulfinyl" – das Oxid S(O) des entsprechenden Sulfids, der Ausdruck „Thio" bezeichnet das Sulfid, und der Ausdruck „Sulfonyl" bezeichnet die voll oxidierte S(O)2 Einheit.
    • – „Aroyl" – ein C(O)Ar, wobei Ar etwa ein Phenyl-, Naphthyl- oder Arylalkylderivat, wie zum Beispiel vorstehend definiert ist, ein derartiger Rest schließt Benzyl und Phenethyl ein, ist aber nicht beschränkt darauf.
    • – „ Alkanoyl" – ein C(O)C1-10-Alkyl, wobei das Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Es ist anerkannt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als Stereoisomere, Regioisomere oder Diastereomer vorliegen können. Diese Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in racemischen und optisch aktiven Formen existieren. Alle diese Verbindungen sind innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel (I) sind:
    2-(4-Fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)pyrazin;
    2-(6-Methoxy)napthyl-2-yl-3-(4-pyridyl)pyrazin;
    2-Napthyl-2-yl-3-(4-pyridyl)pyrazin; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine beispielhafte Verbindung der Formel (II) ist
    2,3-Dihydro-5-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)pyrazin; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Synthetische Verfahren
  • Die Verbindungen der Formel (I) und (II) können durch Anwenden synthetischer Verfahren, von denen einige nachstehend in Schema 1 illustriert sind, erhalten werden. Die in diesen Schemata bereitgestellte Synthese ist für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (II) anwendbar, welche eine Vielfalt verschiedener Reste R1, R2 und R4 aufweisen, welche unter Anwendung von optionalen Substituenten umgesetzt werden, welche geeignet geschützt sind, um eine Kompatibilität mit den hierin skizzierten Umsetzungen zu erreichen. Nachfolgende Entschützung liefert in jenen Fällen dann Verbindungen von der allgemein offenbarten Art. Ist der Kern einmal etabliert worden, können weitere Verbindungen der Formel (I) und (II) durch Anwenden von Standardtechniken zur Umwandlung funktioneller Gruppen, welche alle im Fachgebiet gut bekannt sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) und (II) sind Pyrazinderivate, welche unter Verwendung von Verfahren, die Fachleuten gut bekannt sind, leicht hergestellt werden können und durch Verfahren, welche analog zu den hierin nachstehend angegebenen sind, hergestellt werden können.
  • 2-Aryl-3-(2-substituiertes-pyrimidin-4-yl)pyrazine und 2-Aryl-3-(pyridin-4-yl)pyrazine können durch Umsetzung des entsprechenden 1-Aryl-2(2-substituierten-pyrimidin-4-yl)ethandions oder 1-Aryl-2-(pyridin-4-yl)ethandions mit einem passenden 1,2-Diamin, wie zum Beispiel 1,2-Diaminoethan, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Pyridin, hergestellt werden, um das entsprechende 2,3-Dihydropyrazin zu ergeben, welches dann mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie zum Beispiel Eisen(III)chlorid in Ethanol zum Pyrazin oxidiert werden kann wie nachstehend in Schema 1 skizziert wird. Siehe Buehler et al., J. Org. Chem., 1955, 20, 1350–1355 und Steel et al., J. Organometallic Chem., 1990, 395, 359–373.
  • Schema 1
    Figure 00260001
  • In einer anderen Ausführungsform können 2-Aryl-3-(2-substituierte-pyrimidin-4-yl)pyrazine und 2-Aryl-3(pyridin-4-yl)pyrazine durch Umsetzung eines passenden Ketonderivates, wie zum Beispiel das entsprechende Oxim eines 1-Aryl-2-(2-substituierten-pyrimidin-4-yl)ethandions oder 1-Aryl-2-(pyridin-4-yl)ethandions mit einem passenden 1,2-Diamin, wie zum Beispiel 1,2-Diaminoethan, bei erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Essigsäure hergestellt werden, um das entsprechende 2,3-Dihydropyrazin zu ergeben, welches dann mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie zum Beispiel Eisen(III)chlorid in Ethanol zu dem entsprechenden Pyrazin oxidiert werden kann, wie nachstehend in Schema 2 skizziert wird. Siehe Steel et al., supra; und Landquist et al., J. Chem. Soc. 1953, 2822–2830.
  • Schema 2
    Figure 00270001
  • In einer anderen Ausführungsform können 2-Aryl-3-(2-substituierte-pyrimidin-4-yl)pyrazine, wie nachstehend in Schema 3 skizziert wird, durch Oxidieren eines in geeigneter Weise substituierten Benzoylacetats (1) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie zum Beispiel Selendioxid, hergestellt werden, um das entsprechende substituierte 2,3-Dioxopropionat (2) zu ergeben. Siehe Dayer F. et. al., Helv. Chim. Acta, 1974, 2201–2209. Umsetzung von (2) mit einem passenden 1,2-Diamin, wie zum Beispiel 1,2-Diamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Pyridin, ergibt den entsprechenden 2,3-Dihydropyrazinester, welcher dann mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie zum Beispiel Eisen(III)chlorid in Ethanol zu dem entsprechenden Pyrazinester oxidiert werden kann (3). Siehe Reetz et al., Suk-Hun, Tett. Lett., 1985, 6333–6336. Die Umwandlung des Esters (3) in die entsprechende Säure kann auf verschiedenen Wegen erreicht werden, wie zum Beispiel Verseifung mit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel wässriges Tetrahydrofuran, oder durch saure Hydrolyse mit einem geeigneten Reagenz, wie zum Beispiel wässrige Salzsäure, oder durch Spaltung eines säurelabilen Esters, wie zum Beispiel eines t-Butylesters mit Trifluoressigsäure. Die Umwandlung dieser Carbonsäure in das Methylketon (4a) kann in einem Schritt mit Methyllithium und Schützen des intermediären Dilithiumsalzes mit TMS-Cl, vor Quenchen des überschüssigen MeLi mit HCl unter Bedingungen, welche nachfolgend die TMS-Gruppen entfernen, bewirkt werden. Siehe Rubottom et al., J. Org. Chem., 1983, 48, 1550–1552. In einer anderen Ausführungsform gibt es zahlreiche gut etablierte Zwei-Stufen-Verfahren, worin die Carbonsäure zuerst aktiviert und nachfolgend mit einer geeigneten metallorganischen Verbindung in das Methylketon umgewandelt wird.
  • Schema 3
    Figure 00280001
  • Die Synthese der 3-(Pyrimidin-4-yl)pyrazine kann dann durch das, zuerst von Brederick und Mitarbeitern [Bredereck et al., Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1964, 97, 3397–3406] beschriebene Verfahren abgeschlossen werden und nachfolgend angewendet werden, um 4-Heterocyclus-substituierte Pyrimidine, beschrieben durch andere, herzustellen. Siehe Sisko, J., J Org. Chem, 1998, 63, 4529–4531 und Paul, R. et al., J. Med. Chem, 1993, 36, 2716–2725. Folglich kann das Methylketon (4a-Schema 3) mit Dimethylformamiddimethylacetal umgesetzt werden, um das Enamin zu bilden (4b-Schema 3), welches mit Harnstoff, Thioharnstoff, Isothioharnstoff, Guanidinen oder Formamidinen weiter umgesetzt wird, um Pyrimidine (5-Schema 3) mit verschiedener Substitution an der 2-Position zu ergeben. Ein Verfahren, für welches bewiesen wurde, dass es wirksam für die Synthese von 2-S-Alkyl-substituierten Pyrimidinen ist und welches in Beispiel 1 verwendet wurde, schließt die Bildung des Salzes von 2-Thiopyrimidin aus dem Enamin und Thioharnstoff in methanolischem NaOMe und das Versehen des Salzes mit einem Alkylhalogenid ein. Siehe, Beispiel 1, Adams, J. L. et al., US Pat. 5,716,955 (1998).
  • Eine Anzahl der erforderlichen 1,2-Diaminoethane zur Verwendung bei der Erzeugung von Verbindungen der Formel (I) sind im Handel erhältlich. Geeignete synthetische Wege, die gewünschten intermediären Verbindungen für die Verwendung hierin zu erzeugen, sind in der Literatur leicht erhältlich. Einige von diesen schließen ein: Umwandlung von Alkenen in primäre vicinale aliphatische Diamine (Becker, P. N. und Bergman, R. G., Organometallics, 1983, 2, N7, 787–796), Umwandlung von Aminosäuren in vicinale Diamine (Brunner, Henri et al., Eur. J. Med. Chem., 1990, 35–44), Öffnung von Aziridinen mit Aminen (Zygmunt, J. Tetrahedron, 1985, 41, 4979–4982), Umwandlung von vicinalen Aminoalkohole in Diamine (Benalil, A. et al., Tetrahedron, 1991, 47) und Umwandlung von Nitroolefinen in Diamine (Imagawa, K. et al., Chem. Lett. 1996, 291–292).
  • Geeignete Schutzgruppen für die erfindungsgemäße Verwendung sind im Fachgebiet gut bekannt und in vielen Referenzen beschrieben, beispielsweise in: Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W, Wiley-Interscience, New York, 1981.
  • Pharmazeutische Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) können auf bekannte Weise erhalten werden, zum Beispiel durch Behandlung davon mit einer passenden Säuremenge in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels.
  • Die Erfindung wird nun durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, welche lediglich veranschaulichend und nicht als eine Beschränkung des erfindungsgemäßen Umfangs aufzufassen sind.
  • Synthetische Beispiele
  • Die Erfindung wird nun durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, welche lediglich veranschaulichend und nicht als eine Beschränkung des erfindungsgemäßen Umfangs aufzufassen sind. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben, alle Lösungsmittel sind von höchster erhältlicher Reinheit und alle Reaktionen laufen unter wasserfreien Bedingungen in einer Argonschutzatmosphäre ab, außer es ist anders angegeben. Massenspektren wurden über ein VG Zab Massenspektrometer, welches schnellen Atombeschuß verwendet, durchgeführt, außer es ist anders angegeben. 1H-NMR (nachstehend "NMR")-spektren wurden bei 250 MHz unter Verwendung eines Bruker AM 250 oder AM 400 Spektrometers aufgezeichnet. Angegebene Multiplizitäten sind: s = Singlett, d = Duplett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett und br gibt ein breites Signal an. Sat. gibt eine gesättigte Lösung an, äq. gibt den Anteil eines molaren Reagenzäquivalents relativ zum Hauptrektant an. Flash-Chromatographie wird über Merck Silicagel 60 (Maschenzahl 230–400) laufen gelassen.
  • Unter Verwendung synthetischer Verfahren, wie hierin im Verfahrensabschnitt beschrieben wurden, sind die folgenden Verbindungen hergestellt worden:
  • Beispiel 1
  • 2,3-Dihydro-5(4-Fluorphenyl)-6-(pyridin-4-yl)pyrazin
  • a) 2,3-Dihydro-5(4-Fluorphenyl)-6-(pyridin-4-yl)pyrazin
  • Die Verbindung, 1-(4-Fluorphenyl)-2-(pyridin-4-yl)ethandion, deren Verfahren, in US Patent 5,656,644, Beispiel 13 (b), gefunden werden kann, dessen Offenbarung hierin durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit aufgenommen wird, (0,2 g, 0,87 mMol) und 1,2-Diaminoethan (0,1 g, 1,67 mMol) wurden in Methylenchlorid (1 ml) gelöst und unter Argon bei 23°C etwa 12 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert, wobei mit 1–3% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid Hexan gab die Titelverbindung als einen gelben kristallinen Feststoff. ES (+) MS m/e = 254 (MH+).
  • Beispiel 2
  • 2-(4-Fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)pyrazin
  • a) 2-(4-Fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)pyrazin
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Beispiel 1a (0,1 g, 0,4 mMol) wurde mit einer Lösung Eisen(III)chlorid (0,13 g, 0,8 mMol) in Ethanol (1 ml) behandelt und 12 Stunden lang bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um das Rohprodukt, welches über Silicagel chromatographiert wurde, wobei mit 1–3% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde, zu ergeben. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid Hexan ergab die Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff. ES (+) MS m/e = 252 (MH+).
  • Beispiel 3
  • 2-(6-Methoxy)napthyl-2-yl-3-(4-pyridyl)pyrazin
  • a) Herstellung von 6-Methoxy-2-naphth-N-methoxy-N-methylamid
  • Bei 0°C wurde SOCl2 (1,15 ml, 15,8 mMol) sehr langsam zu einer gerührten Lösung aus 6-Methoxy-2-naphthoesäure (2,9 g, 14,3 mMol) in CH2Cl2, (40 ml) und Et3N (7,9 ml, 57,2 mMol) gegeben. Die Lösung wurde dunkel und homogen. Nach etwa 40 min langem Rühren bei Raumtemperatur wurde N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (1,86 g, 17,16 mMol) zugegeben. Nachdem die Reaktion 2 Stunden lang gerührt worden war, wurde sie mit Wasser gequencht, dann mit CH2Cl2 (3 ×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Na2CO3 (3 ×) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um 2 zu ergeben. MS (ES) m/e 246 [M + H]+.
  • b) Herstellung von 6-Methoxynaphth-2-yl-4-pyridylmethylketon
  • Bei 0°C wurde n-BuLi (2,5 M in Hexan, 8,12 ml, 20,3 mMol) zu einer Lösung aus Diisopropylamin (3,32 ml, 23,6 mMol) in THF (20 ml) gegeben, um LDA zu erzeugen. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt, 4-Picolin (2,00 ml, 20,3 mMol) wurde zu der Lösung gegeben, die Lösung wurde bei –78°C gehalten und 15 Minuten lang gerührt, dann wurde das Produkt des vorstehenden Beispiels 3(a) (3,65 g, 14,9 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde in 0,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde durch NH4Cl (5 ml) gequencht, mit CH2Cl2 (3 ×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Flash-Säule unterzogen (von 1% MeOH in CH2Cl2 bis zu 4% MeOH in CH2Cl2), um die Titelverbindung zu ergeben. MS(ES) m/e 278 [M + H]+.
  • c) Herstellung von 2-Hydroxyimino-1-(6-methoxynaphth-2-yl-)-2-(4-pyridyl)ethan-1-on
  • NaNO2 (0,27 g, 3,9 mMol) wurde zu einer Suspension aus dem Produkt des vorstehenden Beispiels 3(b) (0,88 g, 3,2 mMol) in 3 N HCl (20 ml) und H2O (20 ml) gegeben. Die Aufschlämmung wurde 3 Stunden lang gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, um die Titelverbindung zu geben. MS(ES) m/e 307 [M + H]+.
  • d) Herstellung von 2-(6-Methoxy)naphth-2-yl-3-(4-pyridyl)pyrazin 5 (SB-422574)
  • Ethylendiamin (0,027 ml, 0,40 mMol) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren langsam zu einer Lösung aus dem vorstehenden Schritt (c) (60 mg, 0,20 mMol) in EtOH (7 ml) gegeben. Dann wurde die Lösung etwa 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde nach Abkühlung konzentriert und der Rückstand chromatographiert, um die Titelverbindung zu geben. MS(ES) m/e 313,4 [M + H]+.
  • Beispiel 4
  • 2-Naphthyl-2-yl-3-(4-pyridyl)pyrazin
  • a) Herstellung von 2-Naphth-N-methoxy-N-methylamid
  • SOCl2 (5 ml, 68,5 mMol) wurde bei 0°C sehr langsam zu einer gerührten Lösung aus 2-Naphthoesäure (10 g, 58,0 mMol) in CH2Cl2 (110 ml) und Et3N (28,3 ml, 203,0 mMol) gegeben. Die Lösung wurde dunkel und homogen. Nach 40 min langem Rühren bei Raumtemperatur wurde N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (5,85 g, 60 mMol) zugegeben. Nachdem die Reaktion 2 Stunden lang gerührt wurde, wurde sie mit Wasser gequencht, dann mit CH2Cl2 (3 ×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Na2CO3 (3 ×) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben MS(ES) m/e 216 [M + H]+.
  • b) Herstellung von 2-Naphthyl-4-pyridylmethylketon
  • Bei 0°C wurde n-BuLi (2,5 M in Hexan, 2,23 ml, 5,58 mMol) zu einer Lösung aus Diisopropylamin (0,91 ml, 6,51 mMol) in THF (20 ml) gegeben, um LDA zu erzeugen. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt, 4-Picolin (0,54 ml, 5,58 mMol) wurde zu der Lösung gegeben, die Lösung wurde bei –78°C gehalten und 15 Minuten lang gerührt, dann wurde das Produkt des vorstehenden Beispiels 4(a) (1 g, 4,65 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde über 0,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde mit NH4Cl (5 ml) gequencht, mit CH2Cl2 (3 ×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Flasch-Säule unterzogen (von 1% MeOH in CH2Cl2 bis 4% MeOH in CH2Cl2), um die Titelverbindung zu ergeben. MS(ES) m/e 248 [M + H]+.
  • c) Herstellung von 2-Hydroxyimino-1-(naphth-2-yl)-2-(4-pyridyl)ethan-1-on
  • NaNO2 (0,35 g, 5 mMol) wurde zu einer Suspension aus dem Produkt des vorstehenden Schritts (b) (0,98 g, 4 mMol), in 3 N HCl (20 ml) und H2O (20 ml) gegeben. Die Aufschlämmung wurde 3 Stunden lang gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, um die Titelverbindung zu geben. MS(ES) m/e 277 [M + H]+.
  • d) Herstellung von 2-Naphth-2-yl-3-(4-pyridyl)pyrazin
  • Ethylendiamin (0,1 ml, 1,5 mMol) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren langsam zu einer Lösung aus dem vorstehenden Schritt (c) (90 mg, 0,33 mMol) in EtOH (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde dann etwa 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde nach Abkühlung konzentriert und der Rückstand chromatographiert, um die Titelverbindung zu geben. MS(ES) m/e 283 [M + H]+.
  • BEHANDLUNGSVERFAHREN
  • Die Verbindungen der Formel (I) und (II) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon können bei der Herstellung eines Medikamentes für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung jeden Erkrankungszustands bei einem Menschen oder einem anderen Säuger verwendet werden, welcher durch übermäßige oder unregulierte Cytokin-Herstellung durch eine derartige Säugerzelle, wie zum Beispiel Monozyten und/oder Makrophagen, aber nicht darauf beschränkt, verschlechtert oder verursacht wird.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnen und schließen Verbindungen der Formel (I) auch Verbindungen der Formel (II) ein, außer es ist speziell angegeben.
  • Verbindungen der Formel (I) sind in der Lage, proinflammatorische Cytokine, wie zum Beispiel IL-1, IL-6, IL-8 und TNF zu inhibieren und sind deshalb für eine Therapie von Nutzen. IL-1, IL-6, IL-8 und TNF betreffen eine breite Vielfalt von Zellen und Geweben und diese Cytokine, ebenso wie andere von Leukozyten abgeleitete Cytokine, sind wichtige und entscheidende Entzündungsmediatoren für eine breite Vielfalt von Erkrankungszuständen und Bedingungen. Die Inhibition dieser proinflammatorischen Cytokine ist beim Kontrollieren, Reduzieren und Lindern vieler dieser Erkrankungszustände von Nutzen.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln einer Cytokin vermittelten Erkrankung bereit, welche das Verabreichen einer zur Cytokin-Beeinflussung wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfasst.
  • Insbesondere sind Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bei der Prophylaxe oder Therapie jedes Erkrankungszustands bei einem Menschen oder einem anderen Säuger nützlich, welcher durch übermäßige oder unregulierte IL-1, IL8 oder TNF-Herstellung durch eine derartige Säugerzelle, wie zum Beispiel Monozyten und/oder Makrophagen, aber nicht beschränkt darauf, verschlechtert oder verursacht ist.
  • Folglich betrifft diese Erfindung in einer anderen Ausführungsform ein Verfahren zum Inhibieren der IL-1 Herstellung in einem Säuger, der derselben bedarf, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Es gibt viele Erkrankungszustände, in welchen übermäßige und unregulierte IL-1-Herstellung mit dem Verschlechtern und/oder Verursachen der Erkrankung in Zusammenhang gebracht wird. Diese schließen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Meningitis, ischämischen und hämorrhagischen Schlaganfall, Neurotrauma/geschlossenes Schädeltrauma, Schlaganfall, endogene Toxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische entzündliche Erkrankungszustände, wie zum Beispiel die Entzündungsreaktion, hervorgerufen durch Endotoxin oder eine entzündliche Darmerkrankung, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, multiple Sklerose, Kachexie, Knochenresorption, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, mit Röteln verbundene Arthritis und akute Synovitis ein. Neue Beweise verbinden IL-1 Aktivität auch mit Diabetes, pankreatischen β-Zellen-Erkrankungen und der Alzheimer-Krankheit.
  • Die Verwendung eines CSAID für die Behandlung von CSBP vermittelten Erkrankungszuständen kann neurodegenerative Erkrankungen, wie zum Beispiel die Alzheimer-Krankheit (wie vorstehend angemerkt), die Parkinson-Krankheit und multiple Sklerose, etc., einschließen, ist aber nicht beschränkt darauf.
  • Diese Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform ein Verfahren zum Inhibieren der TNF-Herstellung in einem Säuger, der derselben bedarf, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfasst.
  • Übermäßige oder unregulierte TNF-Herstellung ist mit dem Vermitteln oder Verschlechtern einer Anzahl von Erkrankungen in Zusammenhang gebracht worden, einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und anderen arthritischen Zuständen, Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gram-negativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Schocklunge (ARDS), chronischer Lungenentzündung und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Silikose, Lungensarcosose, Knochenresorptionserkrankungen, wie zum Beispiel Osteoporose, Herz-, Gehirn- und Nierenreperfusionsverletzungen, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßung, Fieber und Muskelschmerzen, welche durch Infektion verursacht werden, wie zum Beispiel Influenza, Gehirninfektionen, einschließlich Enzephalitis (einschließlich durch HIV hervorgerufene Formen), zerebraler Malaria, Meningitis, ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall, sekundärer Kachexie durch Infektion oder Malignom, sekundärer Kachexie durch das erworbene Immundefektsyndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-related Complex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Pyrese.
  • Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung viraler Infektionen nützlich, wo derartige Viren sensibel auf Heraufregulieren durch TNF sind oder TNF-Herstellung in vivo auslösen werden. Die hierin für eine Behandlung betrachteten Viren sind jene, welche TNF als ein Ergebnis einer Infektion herstellen oder jene, welche sensibel für eine Inhibition sind, wie zum Beispiel durch eine verringerte Replikation, direkt oder indirekt, durch die TNF inhibierenden Verbindungen der Formel (I). Derartige Viren schließen HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Influenza, Adenovirus und die Gruppe der Herpesviren, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Herpes Zoster und Herpes Simplex ein, sind aber nicht beschränkt darauf. Folglich betrifft diese Erfindung in einer anderen Ausführungsform ein Verfahren zum Behandeln eines an einem menschlichen Immundefektvirus (HIV) leidenden Säugers, was das Verabreichen einer wirksamen Menge einer TNF inhibierenden Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen derartigen Säuger umfasst.
  • Es ist auch anerkannt, dass sowohl IL-6 als auch IL-8 während einer Rhinovirus(HVR)-Infektion hergestellt werden und zur Pathogenese einer gewöhnlichen Erkältung und Verschlechterung von mit HVR-Infektion verbundenen Asthmas beitragen (Turner et al., (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, Seite 840; Teren et al., (1997), Am. J Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, Seite 1362; Grunberg et al., (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., 156: 609 und Zhu et al., J. Clin. Invest., (1996), 97: 421). Es ist in vitro auch gezeigt worden, dass eine Infektion der Lungenepithelzellen mit HVR in der Herstellung von IL-6 und IL-8 (Subauste et al., J. Clin. Invest., 1995, 96: 549) resultiert. Epithelzellen stellen die primäre Infektionsstelle für HVR dar. Deshalb ist eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform ein Behandlungsverfahren, um eine mit Rhinovirusinfektion in Zusammenhang stehende Entzündung zu verringern, nicht notwendigerweise eine direkte Wirkung auf das Virus selbst.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch in Assoziation mit der tierärztlichen Behandlung, von Säugern, welche von Menschen verschieden sind, die der Inhibition der TNF-Herstellung bedürfen, verwendet werden. TNF vermittelte Erkrankungen für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung bei Tieren, schließen Erkrankungszustände, wie zum Beispiel jene vorstehend bezeichneten, aber insbesondere virale Infektionen ein. Beispiele derartiger Viren schließen Lentivirus-Infektionen, wie zum Beispiel equine infektiöse Anämievirus, caprine Arthritisvirus, Visna-Virus- oder Maedi-Virus- oder Retrovirusinfektionen, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf feliner Immundefektvirus (FIV), boviner Immundefekt oder caniner Immundefektvirus oder andere retrovirale Infektionen ein, sind aber nicht beschränkt darauf.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch topisch bei der Behandlung oder Prophylaxe von topischen Erkrankungszuständen verwendet werden, welche durch durch übermäßige Cytokin-Herstellung, wie zum Beispiel durch IL-1 beziehungsweise TNF vermittelt oder verschlechtert werden, wie zum Beispiel entzündete Gelenke, Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis und andere entzündliche Hautzustände, wie zum Beispiel Sonnenbrand, entzündliche Augenzustände einschließlich Bindehautentzündung, Pyrese, Schmerz und andere mit Entzündung in Zusammenhang stehende Zustände.
  • Von Verbindungen der Formel (I) ist auch gezeigt worden, dass sie die Herstellung von IL-8 (Interleukin-8, NAP) inhibieren. Folglich betrifft diese Erfindung in einer weiteren Ausführungsform ein Verfahren zum Inhibieren der Herstellung von IL-8 in einem Säuger, der derselben bedarf, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger umfasst.
  • Es gibt viele Erkrankungszustände, bei denen übermäßige oder unregulierte IL-8-Herstellung mit dem Verschlechtern und/oder Verursachen der Erkrankung in Zusammenhang gebracht wird. Diese Erkrankungen sind gekennzeichnet durch massive neutrophile Infiltration, wie zum Beispiel Psoriasis, entzündliche Darmerkrankung, Asthma, Herz-, Gehirn- und Nierenreperfusionsverletzung, Schocklunge, Thrombose und Glomerulonephritis. Alle diese Erkrankungen sind mit steigender IL-8-Herstellung assoziiert, welche für die Chemotaxis von Neutrophilen in den Entzündungsherd hinein verantwortlich ist. Im Gegensatz zu anderen entzündlichen Cytokinen (IL-1, TNF und IL-6) weist IL-8 die einzigartige Eigenschaft des Förderns von neutrophiler Chemotaxis und Aktivierung auf. Deshalb würde die Inhibierung der IL-8-Herstellung zu einer direkten Reduktion der neutrophilen Infiltration führen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden in einer Menge verabreicht, welche ausreicht, die Herstellung von Cytokinen, insbesondere IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, derartig zu inhibieren, dass sie auf normale Werte oder in einigen Fällen auf subnormale Werte herunterreguliert wird, um so den Erkrankungszustand zu verbessern oder zu verhindern. Abnormale Werte für IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF machen zum Beispiel im erfindungsgemäßen Zusammenhang aus: (i) Werte von freiem (nicht an Zellen gebundenen) IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF größer als oder gleich 1 Picogramm per ml; (ii) jedes zellverbundene IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF oder (iii) die Anwesenheit von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF mRNS über den Grundwerten in Zellen oder Geweben, in welchen IL-1, IL-6, IL-8 beziehungsweise TNF hergestellt wird.
  • Die Entdeckung, dass die Verbindungen der Formel (I) Inhibitoren von Cytokinen sind, speziell von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, basiert auf den Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) auf die Herstellung von IL-1, IL-8 und TNF in in vitro Versuchen, welche hierin beschrieben sind.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff „Inhibieren der Herstellung von IL-1 (IL-6, IL-8 oder TNF)":
    • a) eine Abnahme von übermäßigen in vivo Werten der Cytokine (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) in einem Menschen auf normale oder subnormale Werte durch die Inhibierung der in vivo Freisetzung der Cytokine durch alle Zellen, einschließlich Monozyten oder Makrophagen, aber nicht beschränkt darauf;
    • b) eine Herunterregulierung, auf der genomischen Ebene, von übermäßigen in vivo Werten der Cytokine (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) in einem Menschen auf normale oder subnormale Werte;
    • c) eine Herunterregulierung durch Inhibierung der direkten Cytokinsynthese (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) als ein posttranslationales Ereignis; oder
    • d) eine Herunterregulierung auf der translationalen Ebene von übermäßigen in vivo Werten der Cytokine (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) in einem Menschen auf normale oder subnormale Werte.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff „TNF vermittelte Erkrankung oder Erkrankungszustand" jeden und alle Erkrankungszustände, bei welchen TNF eine Rolle spielt, entweder durch die Herstellung von TNF selbst oder durch das Verursachen von TNF, ein anderes Monokin freizusetzen, wie zum Beispiel IL-1, IL-6 oder IL-8, aber nicht beschränkt darauf. Ein Erkrankungszustand, bei dem beispielsweise IL-1 eine Hauptkomponente ist und dessen Herstellung oder Wirkungsweise verschlechtert wird oder als Antwort auf TNF abgesondert wird, würde deshalb als ein durch TNF vermittelter Erkrankungszustand betrachtet werden.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff „Cytokin" jedes abgesonderte Polypeptid, welches die Zellfunktionen betrifft und ein Molekül ist, welches die Wechselwirkung zwischen Zellen in der Immun-, Entzündungs- und Hämatopoetischen-Antwort moduliert. Ein Cytokin schließt Monokine und Lymphokine ein, ist aber nicht beschränkt darauf, ungeachtet dessen, welche Zellen sie produzieren. Beispielsweise wird ein Monokin im Allgemeinen als ein von einer mononukleären Zelle, wie zum Beispiel einem Makrophagen und/oder Monocyten, hergestellt und abgesondert, bezeichnet. Viele andere Zellen produzieren aber auch Monokine, wie zum Beispiel natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Gehirnastrozyten, Knochenmark-Stromazellen, epidermale Keratinozyten und B-Lymphozyten. Lymphokine werden allgemein als von Lymphozytenzellen produziert bezeichnet. Beispiele für Cytokine schließen Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6) Interleukin-8 (IL-8), Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-α) und Tumor-Nekrose-Faktor beta (TNF-β) ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Cytokin-beeinflussend" oder Cytokinunterdrückende Menge" eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), welche eine Abnahme der in vivo Cytokin-Werte auf normale oder subnormale Werte verursachen wird, wenn es einem Patienten zur Prophylaxe oder Behandlung eines Erkrankungszustandes, welcher durch übermäßige oder unregulierte Cytokinherstellung verschlechtert oder verursacht wird, gegeben wird.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet das Cytokin im Satz „Inhibierung eines Cytokins für die Verwendung bei der Behandlung eines HIV infizierten Menschen" ein Cytokin, welches mit (a) der Einleitung und/oder Erhaltung der T-Zellaktivierung und/oder T-Zellen vermittelter, aktivierter HIV-Genexpression und/oder Replikation und/oder (b) jedem mit einer Cytokinvermittelten Erkrankung assoziiertem Problem, wie zum Beispiel Kachexie oder Muskeldegeneration in Zusammenhang gebracht wird.
  • Da TNF-β (auch bekannt als Lymphotoxin) enge strukturelle Homologie zu TNF-α (auch bekannt als Cachectin) aufweist und da jedes ähnliche biologische Antworten induziert und an denselben zellulären Rezeptor bindet, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β durch erfindungsgemäße Verbindungen inhibiert und deshalb hierin vereint als „TNF" bezeichnet, außer es ist andernfalls speziell beschrieben.
  • Ein Mitglied der MAP Kinase-Familie, welches alternativ CSBP, p38 oder RK genannt wird, ist unabhängig durch mehrere Laboratorien identifiziert worden [siehe Lee et al., Nature, Vol. 300 n(72), 739–746, (1994)]. Aktivierung dieser neuen Proteinkinase über doppelte Phosphorylierung ist in verschiedenen Zellsystemen nach Stimulierung mit einem breiten Spektrum an Reizen beobachtet worden, wie zum Beispiel physikochemischer Stress und Behandlung mit Lipopolysacchariden oder proinflammatorischen Cytokinen, wie zum Beispiel Interleukin-1 und Tumor-Nekrose-Faktor. Von den erfindungsgemäßen Inhibitoren der Cytokinbiosynthese, Verbindungen der Formel (I), ist bestimmt worden, dass sie starke und selektive Inhibitoren der CSBP/p38/RK-Kinaseaktivität sind. Diese Inhibitoren sind hilfreich bei der Bestimmung der Beteiligung des Signalwegs bei Entzündungsantworten. Insbesondere kann zum ersten Mal definitiv ein Signalübertragungsweg für die Wirkungsweise von Lipopolysacchariden bei der Cytokinherstellung von Makrophagen beschrieben werden. Neben den bereits vorstehend aufgeführten Erkrankungen sind die Behandlung von Schlaganfall, Neurotrauma, Herz- und Nierenreperfusionsverletzung, Thrombose, Glomerulonephritis, Diabetes und pankreatischen β-Zellen, multipler Sklerose, Muskeldegeneration, Ekzem, Psoriasis, Sonnenbrand und Bindehautentzündung auch eingeschlossen.
  • Die Cytokininhibitoren wurden nachfolgend in einer Anzahl von Tiermodellen auf Anti-Entzündungsaktivität getestet. Modellsysteme wurden ausgewählt, die relativ unsensibel für Cyclooxygenaseinhibitoren waren, um die einzigartige Aktivität der Cytokin-unterdrückenden Mittel aufzudecken. Die Inhibitoren entfalteten signifikante Aktivität in vielen derartigen in vivo Studien. Äußerst bemerkenswert ist ihre Wirksamkeit im Kollagen-induzierten Arthritismodell und die Inhibition der TNF-Herstellung im endotoxischen Schockmodell. In der letztgenannten Studie korreliert die Reduktion des Plasmawerts von TNF mit Überleben und Schutz vor der mit dem endotoxischen Schock in Zusammenhang stehenden Mortalität. Von großer Wichtigkeit sind auch die Wirksamkeit der Verbindungen beim Inhibieren von Knochenresorption in einem fötalem Ratten Organkultursystem langer Knochen. Griswold, et al., (1988), Arthritis Rheum., 31: 1406–1412; Badger, et al., (1989), Circ. Shock, 27, 51–61; Votta, et al., (1994) in vitro. Bone, 15, 533–538; Lee, et al., (1993), B Ann. N. Y. Acad. Sci., 696, 149–170.
  • Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform ist die neuartige Verwendung dieser CSBP/Cytokin-Inhibitoren bei der Behandlung chronischer entzündlicher oder proliferativer oder angiogenetischer Erkrankungen, welche durch übermäßige oder unpassende Angiogenese verursacht werden.
  • Chronische Erkrankungen, welche eine unpassende angiogenetische Komponente aufweisen, sind verschiedene okuläre Gefäßneubildungen, wie zum Beispiel diabetische Retinopathie und Makuladegeneration. Andere chronische Erkrankungen, welche eine übermäßige oder gesteigerte Proliferation von Gefäßsystemen aufweisen, sind Tumorwachstum und Metastase, Atheriosklerose und bestimmte arthritische Zustände. Atheriosklerose als eine Erkrankung kann auch Transplantat-Wirt induzierte Atheriosklerose einschließen. Deshalb werden die Cytokininhibitoren bei der Blockierung der angiogenetische Komponente dieser Erkrankungszustände von Nutzen sein.
  • Der Begriff „übermäßige oder gesteigerte Proliferation von Gefäßsystemen, unpassende Angiogenese" schließt, wie hierin verwendet, Erkrankungen ein, welche durch Hämangiome und okuläre Erkrankungen gekennzeichnet sind, ist aber nicht beschränkt darauf.
  • Der Begriff „unpassende Angiogenese" schließt, wie hierin verwendet, Erkrankungen ein, welche durch Vesikelproliferation mit begleitender Gewebeproliferation gekennzeichnet sind, wie es zum Beispiel bei Krebs, Metastase, Arthritis und Atheriosklerose geschieht, ist aber nicht beschränkt darauf.
  • Um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in der Therapie zu verwenden, wird es normalerweise in einem Arzneimittel in Übereinstimmung mit pharmazeutischer Standardpraxis formuliert. Diese Erfindung betrifft deshalb auch ein Arzneimittel, umfassend eine wirksame, nicht toxische Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder einen pharmazeutisch verträglichen Diluent.
  • Verbindungen der Formel (I), pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Arzneimittel, welche derartige einbeziehen, können zweckmäßigerweise über jeden der konventionell für die Arzneimittelverabreichung verwendeten Wege, zum Beispiel oral, topisch, parenteral oder durch Inhalation, verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel (I) können in herkömmlicher Dosierungsform verabreicht werden, welche durch Kombination einer Verbindung der Formel (I) mit pharmazeutischen Standardträgern gemäß herkömmlicher Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in herkömmlicher Dosierung in Kombination mit einer bekannten zweiten therapeutisch aktiven Verbindung verabreicht werden. Diese Verfahren können Mischen, Granulieren und Komprimieren oder Auflösen der Inhaltsstoffe, wie es für die gewünschte Herstellung passend ist, einbeziehen. Es ist ersichtlich, dass Form und Merkmal des pharmazeutisch verträglichen Merkmals oder Diluents durch die Menge der Wirkstoffe, mit welchen es kombiniert werden soll, den Verabreichungsweg und andere gut bekannte Variablen vorgeschrieben ist. Der (die) Träger muss (müssen) im dem Sinne „verträglich" sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Empfänger davon sind.
  • Der angewendete pharmazeutische Träger kann zum Beispiel entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispielhaft für feste Träger sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Beispielhaft für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. Gleichermaßen kann der Träger oder der Diluent ein im Fachgebiet gut bekanntes Zeitverzögerungsmaterial, wie zum Beispiel Glycerolmonostearat oder Glyceroldistearat, allein oder mit einem Wachs, einschließen.
  • Eine breite Vielfalt pharmazeutischer Formen kann angewendet werden. Daher kann, wenn ein fester Träger verwendet wird, das Präparat tablettiert, in einer Hartgelatinekapsel untergebracht, in Pulver- oder Pelletform oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette untergebracht werden. Die Menge an festen Träger wird breit variieren, wird aber bevorzugt etwa 25 mg bis etwa 1 g sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird das Präparat in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie zum Beispiel eine Ampulle oder eine nichtwässrige Suspension, sein.
  • Verbindungen der Formel (I) können topisch verabreicht werden, das heißt durch nicht-systemische Verabreichung. Dieses schließt die Anwendung einer Verbindung der Formel (I) von außen auf die Epidermis oder Vestibulum oris und die Eintröpfelung von einer derartigen Verbindung in das Ohr, Auge oder Nase ein, sodass die Verbindung nicht wesentlich in die Blutbahn eindringt. Im Gegensatz dazu bezeichnet systemische Verabreichung eine orale, intravenöse, intraperitoneale und intramuskuläre Verabreichung.
  • Für die topische Verabreichung geeignete Formulierungen schließen flüssige oder halbflüssige Präparate für das Eindringen durch die Haut zu dem Entzündungsort, wie zum Beispiel Linimente, Lotionen, Cremes, Salben oder Pasten und Tropfen, welche für die Verabreichung in das Auge, Ohr und die Nase geeignet sind, ein. Der Wirkstoff kann für die topische Verabreichung von 0,001% bis 10% Gew./Gew., zum Beispiel von 1% bis 2% Gewichtsprozent der Formulierung umfassen. Er kann allerdings bis zu 10% Gew./Gew. umfassen, wird aber vorzugsweise weniger als 5% Gew./Gew., stärker bevorzugt von 0,1% bis 1% Gew./Gew. der Formulierung umfassen.
  • Erfindungsgemäße Lotionen schließen jene ein, welche für eine Anwendung auf die Haut oder das Auge geeignet sind. Eine Augenlotion kann eine sterile wässrige Lösung, welche gegebenenfalls ein Bakteriozid enthält, umfassen und durch Verfahren, welche ähnlich denen für die Herstellung von Tropfen sind, hergestellt werden. Lotionen oder Linimente für die Anwendung auf der Haut können auch ein Mittel das Trocknen zu beschleunigen und die Haut zu kühlen, wie zum Beispiel einen Alkohol oder Aceton und/oder einen Befeuchter, wie zum Beispiel Glycerol oder ein Öl, wie zum Beispiel Rizinusöl oder Erdnussöl enthalten.
  • Erfindungsgemäße Cremes, Salben oder Pasten sind halbfeste Formulierungen des Wirkstoffes für die äußerliche Anwendung. Sie können durch Mischen des Wirkstoffes in fein verteilter oder gepulverter Form, alleine oder in Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit, mit Hilfe einer geeigneten Maschinerie, mit einer fettigen oder nicht-fettigen Grundlage erzeugt werden. Die Grundlage kann Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel hartes, weiches oder flüssiges Paraffin, Glycerol, Bienenwachs, eine metallische Seife; Mucilago; ein Öl natürlichen Ursprungs, wie zum Beispiel Mandel-, Mais-, Erdnuss-, Rizinus- oder Olivenöl, Wollfett oder seine Derivate oder eine Fettsäure, wie zum Beispiel Stearin- oder Ölsäure, zusammen mit einem Alkohol, wie zum Beispiel Propylenglycol oder ein Macrogel umfassen. Die Formulierung kann jedes geeignete oberflächenaktive Mittel, wie zum Beispiel ein anionisches, kationisches oder nicht ionisches Tensid, wie zum Beispiel einen Sorbitanester oder ein Polyoxyethylenderivat davon einbeziehen. Suspensionsmittel, wie zum Beispiel natürliche Gummi, Cellulosederivate oder anorganische Materialien, wie zum Beispiel silikatische Siliziumdioxide und andere Inhaltsstoffe, wie zum Beispiel Lanolin können auch eingeschlossen sein.
  • Erfindungsgemäße Tropfen können sterile wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen umfassen und durch Lösen des Wirkstoffs in einer geeigneten wässrigen Lösung eines bakterioziden und/oder fungiziden Mittels und/oder jedes anderen geeigneten Konservierungsmittels hergestellt werden und vorzugsweise ein oberflächenaktives Mittel enthalten. Die so erhaltene Lösung kann dann durch Filtration geklärt werden, in einen geeigneten Behälter überführt werden, welcher dann verschlossen wird und durch autoklavieren oder Halten auf 98–100°C für eine halbe Stunde sterilisiert wird. In einer anderen Ausführungsform kann die Lösung durch Filtration sterilisiert werden und in einen Behälter durch eine aseptische Technik überführt werden. Beispiele für bakteriozide und fungizide Mittel, welche für das Einbeziehen in Tropfen geeigent sind, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002%), Benzalkoniumchlorid (0,01%) und Chlorhexidinacetat (0,01%). Geeignete Lösungsmittel für die Herstellung einer öligen Lösung schließen Glycerol, verdünnten Alkohol und Propylenglycol ein.
  • Verbindungen der Formel (I) können parenteral verabreicht werden, das heißt über intravenöse, intramuskuläre, subcutane, intranasale, intrarektale, intravaginale oder intraperitonale Verabreichung. Die subcutanen und intramuskulären Formen der parenteralen Verabreichung werden im Allgemeinen bevorzugt. Für eine derartige Verabreichung passende Dosierungsformen können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I) können auch durch Inhalation verabreicht werden, das heißt, eine Verabreichung über intranasale und orale Inhalation ist. Für eine derartige Verabreichung passende Dosierungsformen, wie zum Beispiel eine Aerosolformulierung oder einen Inhalator mit festgelegter Dosierung, können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden.
  • Für alle Verfahren der Verwendung, welche hierin offenbart für die Verbindungen der Formel (I) werden, wird das bevorzugte tägliche orale Dosierungsschema von etwa 0,1 bis etwa 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein, vorzugsweise von etwa 0,2 bis etwa 30 mg/kg, stärker bevorzugt von etwa 0,5 mg bis 15 mg. Das tägliche parenterale Dosierungsschema etwa 0,1 bis etwa 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht, vorzugsweise von etwa 0,2 bis etwa 30 mg/kg, stärker bevorzugt von etwa 0,5 mg bis 15 mg. Das tägliche topische Dosierungsschema wird vorzugsweise von 0,1 mg bis 150 mg sein, welches ein bis vier, bevorzugt zwei oder drei Mal täglich verabreicht wird. Das tägliche Dosierungsschema für die Inhalalation wird vorzugsweise von etwa 0,01 mg/kg bis zu etwa 1 mg/kg pro Tag sein. Es wird auch von Fachleuten anerkannt werden, dass die optimale Menge und der Abstand der einzelnen Dosierungen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, durch die An und das Ausmaß des zu behandelnden Zustands, der Form, dem Weg und dem Ort der Verabreichung und dem speziellen zu behandelnden Patienten bestimmt werden wird und dass derartige Optima durch herkömmliche Techniken bestimmt werden können. Es ist für Fachleute auch ersichtlich, dass der optimale Verlauf der Behandlung, d. h. die Anzahl der Dosen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon pro Tag für eine bestimmte Anzahl von Tagen gegeben von Fachleuten unter Verwendung herkömmlicher Bestimmungstests für den Behandlungsverlauf ermittelt werden kann.
  • Die Erfindung wird nun durch Bezugnahme auf die folgenden biologischen Beispiele beschrieben, welche lediglich veranschaulichend und nicht als eine Beschränkung des erfindungsgemäßen Umfangs aufzufassen sind.
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • Die Cytokin-Inhibierungswirkungen von erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch die folgenden in vitro Analysen bestimmt:
  • Analysen für Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-8 (IL-8) und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) sind im Fachgebiet gut bekannt und können in einer Anzahl von Veröffentlichungen und Patenten gefunden werden. Repräsentative, geeignete Analysen für die Verwendung hierin sind in Adams et al., US 5,593,992 beschrieben, dessen Offenbarung durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit aufgenommen wird.
  • Interleukin-1 (IL-1)
  • Menschliche Monocyten, welche von entweder frischen Blutpräparationen freiwilliger Spender oder aus Blutbank „Buffy Coats" isoliert werden, werden aus peripherem Blut isoliert und gereinigt, gemäß dem Verfahren von Colotta et al, J. Immunol., 132, 936 (1984). Diese Monocyten (1 × 106) werden in eine Platte mit 24 Vertiefungen mit einer Konzentration von 1–2 Millionen/ml pro Vertiefung ausplattiert. Man läßt die Zellen 2 Stunden lang anhaften, nach dieser Zeit werden nicht-haftende Zellen durch sanftes Waschen entfernt. Testverbindungen werden dann 1 Stunde vor der Zugabe von Lipopolysaccharid (50 mg/ml) zu den Zellen gegeben und die Kulturen weitere 24 h lang bei 37°C inkubiert. Am Ende dieses Zeitraums werden Kulturüberstände entfernt und von Zellen und allen Trümmern geklärt. Kulturüberstände werden sofort auf biologische Aktivität von IL-1 untersucht, entweder mit dem Verfahren von Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985) (basierend auf der Fähigkeit von IL-1 zusammen mit dem Ionophor A23187, eine Interleukin 2 produzierende Zellline (EL-4) zu stimulieren, IL-2 abzusondern) oder dem Verfahren von Lee et al., J. Immuno Therapy, 6 (1), 1–12, (1990) (ELISA-Analyse).
  • In vivo TNF Analyse
    • (1) Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6), 243–248, (1993); oder
    • (2) Boehm, et al., Journal Of Medicinal Chemistry, 39, 3929–3937, (1996) deren Offenbarungen hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden.
  • LPS induzierte TNF-α Herstellung in Mäusen und Ratten
  • Um die in vivo Inhibierung von LPS induzierter TNFα Herstellung in Nagetieren zu bewerten, werden Mäuse und Ratten mit LPS injiziert.
  • Maus-Verfahren
  • Männliche Balb/c Mäuse aus den Charles River Laboratorien werden mit einer Verbindung oder einem Vehikel vorbehandelt (30 Minuten). Nach den 30 Minuten Vorbehandlungszeit, wird den Mäusen LPS (Lipopolysaccharid von Escherichia coli Serotyp 055-85, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) 25 μg/Maus in 25 μl Phosphat gepufferter Salzlösung (pH-Wert 7,0) intraperitoneal gegeben. Zwei Stunden später werden die Mäuse durch CO2 Inhalation getötet und Blutproben durch Ausbluten in heparinisierte Blutsammelgefäße gesammelt und auf Eis aufbewahrt. Die Blutproben werden zentrifugiert und das Plasma gesammelt und bei –20°C aufbewahrt, bis sie auf TNF-α durch ELISA untersucht wurden.
  • Ratten-Verfahren
  • Männliche Lewis-Ratten aus den Charles River Laboratorien werden mit einer Verbindung oder einem Vehikel zu verschiedenen Zeiten vorbehandelt. Nach einer bestimmten Vorbehandlungszeit wird den Ratten LPS (Lipopolysaccharid von Escherichia coli Serotyp 055-85, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) 3,0 mg/kg intraperitoneal gegeben. Die Ratten werden durch CO2 Inhalation getötet und heparinisiertes Gesamtblut von jeder Ratte durch Herzpunktion 90 Minuten nach der LPS Injektion gesammelt. Die Blutproben werden zentrifugiert und das Plasma für die Analyse von TNF-α-Werten durch ELISA gesammelt.
  • ELISA-Verfahren
  • TNF-α-Werte wurden unter Verwendung eines Sandwich-ELISA's gemessen, wie bei Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301–306, (1992), beschrieben wird, dessen Offenbarung hierin durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit aufgenommen wird, unter Verwendung von monoklonalem Hamster-Antimurin-TNF-α (Genzyme, Boston, MA) als 1. Antikörper und von polyklonalem Kaninchen-Antimurin-TNF-α (Genzyme) als 2. Antikörper. Für die Detektion wurde ein Peroxidase konjugierter Ziegen-Anti-Kaninchen-Antikörper (Pierce, Rockford, IL) zugegeben, gefolgt von einem Substrat der Peroxidase (1 mg/ml Orthophenylendiamin mit 1% Harnstoffperoxid). TNF-α Werte in den Plasmaproben von jedem Tier wurden aus einer Standardkurve, mit rekombinatem Murin-TNFα (Genzyme) erzeugt, berechnet worden.
  • LPS-stimulierte Cytokinherstellung in menschlichem Gesamtblut
  • Analyse
  • Konzentrationen von Testverbindungen wurden 10 × konzentriert hergestellt und LPS zu 1 μg/ml (Endkonz. von 50 ng/ml LPS) hergestellt und in 50 μl Volumina in 1,5 ml Eppendorfgefäße gegeben. Heparinisiertes menschliches Gesamtblut wurde von gesunden Freiwilligen erhalten und wurden auf Eppendorfgefäße, welche Verbindungen und LPS in 0,4 ml Volumen enthalten, verteilt und die Gefäße bei 37°C inkubiert. Nach einer 4 stündige Inkubation, wurden die Gefäße bei 5000 U/min 5 Minuten lang in einer TOMY Mikrofuge zenrifugiert, das Plasma wurde entnommen und bei –80°C eingefroren.
  • Cytokinmessung
  • IL-1 und/oder TNF wurden unter Verwendung einer standardisierten ELISA Technologie quantifiziert. Ein hauseigener ELISA Kit wurde verwendet, um menschliches IL-1 und TNF zu detektieren. Il-1 und TNF Konzentrationen wurden aus Standardkurven eines passenden Cytokins bestimmt und IC50-Werte für die Testverbindung (die Konzentration, welche 50% der LPS stimulierten Cytokin Herstellung inhibiert) wurden durch eine lineare Regressionsanalyse berechnet.
  • Prostoglandin Endoperoxidsynthase-2 (PGHS-2) Analyse
  • Diese Analyse beschreibt ein Verfahren für die Bestimmung der inhibitorischen Wirkungen von Verbindungen der Formel (I) auf menschliche PGHS-2 Proteinexpression in LPS stimulierten menschlichen Monocyten. Eine geeignete Analyse für PGHS-2 Proteinexpression kann in einer Anzahl von Veröffentlichungen, einschließlich US Patent 5,593,992, dessen Offenbarung durch Bezugnahme hierin aufgenommen wird, gefunden werden.
  • CSBP Kinase Analyse
  • Diese Analyse mißt den CSBS katalysierten Transfer von 32P aus [α-32P]ATP auf Threoningruppen in einem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) abgeleiteten Peptid (T669), mit der Sequenz: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (Gruppen 661–681). (Siehe Gallagher et al., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSPB Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49–64).
  • Reaktionen wurden in einer Platte mit 96 Vertiefungen mit runden Böden (von Corning) in einem 30 ml Volumen durchgeführt. Reaktionen enthielten (als Endkonzentration) 25 mM Hepes, pH-Wert 7,5, 10 mM MgCl2, 0,17 mM ATP (der Km[ATP] von p38 (siehe Lee et al., Nature, 300, n72, Seite 639–746, (Dez. 1994) und Young et al., J. Biol. Chem., 272, n18, Seite 12116–12121, (Mai 1997)), 2,5 μCi [γ-32P]-ATP, 0,2 mM Natriumorthovanadat, 1 mM DTT, 0,1% BSA, 10% Glycerol, 0,67 mM T669 Peptid und 2–4 nM in Hefe exprimertes, aktiviertes und gereinigtes p38. Reaktionen wurden durch die Zugabe von [Gamma-32P]Mg/ATP gestartet und 25 min lang bei 37°C inkubiert. Inhibitoren (gelöst in DMSO) wurden 30 Minuten lang vor der Zugabe des 32P-ATP's zum Reaktionsgemisch auf Eis inkubiert. Endkonzentration DMSO war 0,16%. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von 10 μl einer 0,3 M Phosphorsäure beendet, und phosphoryliertes Peptid wurde durch Einfangen auf p81 Phosphocellulosefilter (Whatman) aus der Reaktion isoliert. Filter wurden mit 75 mM Phosphorsäure gewaschen, und eingebautes 32P wurde unter Verwendung eines Beta-Szintillationszählers quantifiziert. Unter diesen Bedingungen war die spezifische Aktivität von p38 400–450 pMol/pMol Enzym und die Aktivität war bis zu 2 Stunden Inkubation linear. Die Kinaseaktivitätswerte wurden nach Abzug der in Abwesenheit von Substrat erzeugten Werte, welche 10–15% der Gesamtwerte waren, erhalten.
  • Repräsentative Endverbindungen der Formel (I) und (II), Beispiele 2 und 4 haben eine positive inhibitorische Aktivität mit einem IC50-Wert von < 50 μM in diesem Bindungsanalyse gezeigt. Beispiel 3 erwies sich nach Nachtestung in diesen mikromolaren Mengen als nicht aktiv. Von Beispiel 1 und Beispiel 3 wird erwartet, dass sie eine positive inhibitorische Aktivität mit einem IC50-Wert von < 100 μM in dieser Bindungsanalyse zeigen.
  • Analyse von TNF-α in einer traumatischen Gehirnverletzung
  • Diese Analyse stellt die Untersuchung der Expression von Tumor-Nekrose-Faktor mRNS in spezifischen Gehirnregionen, welche auf eine experimentell induzierte laterale traumatische Flüssigkeitsperkussionsgehirnverletzung (TBI) in Ratten folgt, bereit. Weil TNF-α in der Lage ist, Nervenwachstumsfaktor (NGF) zu induzieren und die Freisetzung anderer Cytokine aus aktivierten Astrocyten zu stimulieren, spielt diese post-traumatische Veränderung in der Genexpression von TNF-α eine wichtige Rolle sowohl in der akuten als auch regenerativen Antwort auf das ZNS Trauma. Eine geeignete Analyse kann in WO 97/35856 gefunden werden, dessen Offenbarung durch Bezugnahme hierin aufgenommen wird.
  • ZNS Verletzungmodell für IL-β mRNA
  • Diese Analyse kennzeichnet die regionale Expression von Interleukin-1β (IL-1β) mRNA in spezifischen Gehirnregionen, welche auf eine experimentelle laterale traumatische Flüssigkeitsperkussionsgehirnverletzung (TBI) in Ratten folgt. Ergebnisse dieser Analyse geben an, dass auf TBI folgend, die zeitliche Expression von IL-1β mRNA in spezifischen Gehirnregionen regional stimuliert wird. Diese regionalen Veränderungen in Cytokinen, wie zum Beispiel IL-1β spielen eine Rolle bei den post-traumatischen pathologischen oder regenerativen Folgen der Gehirnverletzung. Eine geeignete Analyse kann in WO 97/35856 gefunden werden, dessen Offenbarung durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist.
  • Angiogenese Analyse
  • In WO 97/32583, dessen Offenbarung durch Bezugnahme hierin aufgenommen wird, ist eine Analyse zur Bestimmung der entzündlichen Angiogenese beschrieben, welche verwendet werden kann, um zu zeigen, dass die Cytokininhibierung die Gewebezerstörung von übermäßigem oder unpassendem Wachstum von Blutgefäßen stoppen wird.
  • Alle Veröffentlichungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Patente und Patentanmeldungen, welche in dieser Spezifikation zitiert sind, werden hierin durch Bezugnahme aufgenommen, so als wäre für jede einzelne Veröffentlichung speziell und individuell angegeben, durch Bezugnahme hierin aufgenommen zu werden, als ob sie vollständig ausgeführt würden.
  • Die vorstehende Beschreibung offenbart die Erfindung voll, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen davon. Hierin besonders offenbarte Modifikationen und Verbesserungen der Ausführungsformen liegen im Umfang der folgenden Ansprüche. Ohne weitere Ausarbeitung wird geglaubt, dass jemand, der mit dem Fachgebiet vertraut ist, unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung, die vorliegende Erfindung in ihrem vollständigen Ausmaß nutzen kann. Deshalb sind die Beispiele hierin lediglich illustrativ und nicht auf irgend eine Art als eine Beschränkung des erfindungsgemäßen Umfangs davon aufzufassen. Die erfindungsgemäßen Ausführungsformen, in welchen exklusives Eigentum oder Privileg beansprucht wird, sind wie folgt definiert.

Claims (22)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00510001
    wobei R1 Wasserstoff, X-Ra, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkylsulfinyl, CH2OR12, Amino, mono- und di-C1-6-alkylsubstituiertes Amino, N(R10)C(O)Rb, N(R10)S(O)2Rd, oder einen N-heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15, enthält, bedeutet; Y für CH oder N steht; X Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet; Ra C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, eine heterocyclische Einheit, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-6-alkyl bedeutet, wobei jede dieser Einheiten gegebenenfalls substituiert sein kann; Rb Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, einen heterocyclischen Rest oder Heterocyclyl-C1-4-alkyl bedeutet; Rd C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, einen heterocyclischen Rest oder Heterocyclyl-C1-4-alkyl bedeutet; n für 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 steht; v für 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 steht; m für 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 steht; m' eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt; m'' für 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 steht; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CR10R23)nOR9, (CR10R23)nOR11, C1-10-Alkyl, halogensubstituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, einen heterocyclischen Rest, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, (CR10R23)nS(O)mR18, (CR10R23)nNHS(O)2R18, (CR10R23)nNR13R14, (CR10R23)nNO2, (CR10R23)nCN, (CR10R23)nS(O)m'NR13R14, (CR10R23)nC(Z)R11, (CR10R23)nOC(Z)R11, (CR10R23)nC(Z)OR11, (CR10R23)nC(Z)NR13R14, (CR10R23)nC(Z)NR11OR9, (CR10R23)nNR10C(Z)R11, (CR10R23)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R23)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R23)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R23)nC(=NOR6)R11, (CR10R23)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R23)nOC(Z)NR13R14, (CR10R23)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R23)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-Oxadiazol-3-yl oder 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-Dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl bedeuten; wobei die Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, heterocyclischen Einheiten und Heterocyclyl-Alkyleinheiten gegebenenfalls substituiert sein können; R4 einen Phenyl-, Naphth-1-yl- oder Naphth-2-ylring oder einen Heteroarylring bedeutet, wobei der Ring gegebenenfalls unabhängig voneinander mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, bei denen es sich im Falle eines 4-Phenyl-, 4-Naphth-1-yl-, 5-Naphth-2-yl- oder 6-Naphth-2-yl-Substituenten um Halogen, Cyano, Nitro, C(Z)NR7R17, C(Z)OR16, (CR10R20)vCOR12, SR5, S(O)R5, OR12, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl, ZC(Z)R12, NR10C(Z)R16 oder (CR10R20)vNR10R20 und im Falle von anderen Substitutionsstellen um Halogen, Cyano, Nitro, Phenyl, C(Z)NR13R14, C(Z)OR3, (CR10R20)m''COR25, S(O)mR25, OR25, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, C1-10-Alkyl, ZC(Z)R25, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, (CR10R20)m''NR10C(Z)R25, NR10S(O)m'R8, NR10S(O)m'NR7R17 oder (CR10R20)m''NR13R14 handelt; R5 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl oder NR7R17 bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Einheit SR5 nicht SNR7R17 und die Einheit SOR5 nicht SOH ist; R6 Wasserstoff, ein pharmazeutisch verträgliches Kation, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, einen heterocyclischen Rest, Aroyl oder C1-10-Alkanoyl bedeutet; R7 und R17 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ausgewählt sind oder R7 und R17 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteratom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15, enthält; R8 C1-10-Alkyl, halogensubstituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl; C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18 oder (CR10R20)nNR13R14; wobei die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyleinheiten gegebenenfalls substituiert sein können; R9 Wasserstoff, C(Z)R11 oder gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, S(O)2R18, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl bedeutet; R10 und R20 jeweils unabhängig aus Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ausgewählt sind; R11 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, einem heterocyclischen Rest, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder eine Heteroaryl-C1-10-alkyleinheit bedeutet, wobei die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyleinheiten, die heterocyclischen Reste oder Heterocyclylalkyleinheiten gegebenenfalls substituiert sein können; R12 Wasserstoff oder R16 bedeutet; R13 und R14 jeweils unabhängig aus Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl ausgewählt sind oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9, enthält; R15 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C(Z)-C1-4-alkyl bedeutet; R16 C1-4-Alkyl, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl bedeutet; R18 C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, einen heterocyclischen Rest, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, einen heterocyclischen Rest, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Heteraryl oder eine Heteroarylalkyleinheit bedeutet, wobei die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyleinheiten, heterocyclischen Reste oder Heterocyclylalkyleinheiten gegebenenfalls substituiert sein können; R19 Wasserstoff, Cyano, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder Aryl bedeutet; R23 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, einen heterocyclischen Rest oder eine Heterocyclyl-C1-4-alkyleinheit bedeutet, wobei alle Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können; R25 einen heterocyclischen Rest, Heterocyclyl-C1-10-alkyl oder R8 bedeutet; und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 eine gegebenenfalls substituierte Pyrid-4-yl-Gruppe ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 eine gegebenenfalls substituierte Pyrimidin-4-yl-Gruppe ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, wobei der fakultative Substituent Y ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, wobei R4 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe ein- oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, SR5, S(O)R5, OR12, halogensubstituiertem C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyl substituiert ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 Wasserstoff ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um 2-(4-Fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)pyrazin; 2-(6-Methoxy)naphthyl-2-yl-3-(4-pyridyl)pyrazin; 2-Naphthyl-2-yl-3-(4-pyridyl)pyrazin; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.
  9. Arzneimittel umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.
  10. Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch CSBP/RK/p38-Kinase vermittelten Erkrankung in einem Säuger, der derselben bedarf, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 an den Säuger.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die durch CSBP/RK/p38-Kinase vermittelte Erkrankung psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, Gicht, traumatische Arthritis, mit Röteln verbundene Arthritis und akute Synovitis, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, zerebrale Malaria, Meningitis, ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall, Neurotrauma/geschlossenes Schädeltrauma, Asthma, Schocklunge (ARDS), chronische Lungenentzündung, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Silikose, Lungensarkosose, Knochenresorptionserkrankung, Osteoporose, Restenose, Herzkrankheit, Gehirn- und Nierenreperfusionsverletzung, Thrombose, Glomerulonephritis, chronisches Nierenversagen, Diabetes, diabetische Retinopathie, Makuldegeneration, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßung, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, neurodegenerative Erkrankung, Muskeldegeneration, diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, Tumorwachstum und Metastasierung, angiogenetische Erkrankung, Rhinovirusinfektion, Ekzeme, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand und Bindehautentzündung ist.
  12. Verbindung der Formel:
    Figure 00550001
    wobei R1 Wasserstoff, X-Ra, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxyl, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkylsulfinyl, CH2OR12, Amino, mono- und di-C1-6-alkylsubstituiertes Amino, N(R10)C(O)Rb, N(R10)S(O)2Rd, oder einen N-heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15, enthält, bedeutet; Y für CH oder N steht; X Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet; Ra C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, eine heterocyclische Einheit, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-6-alkyl bedeutet, wobei jede dieser Einheiten gegebenenfalls substituiert sein kann; Rb Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, einen heterocyclischen Rest oder Heterocyclyl-C1-4-alkyl bedeutet; Rd C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, einen heterocyclischen Rest oder Heterocyclyl-C1-4-alkyl bedeutet; n für 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 steht; v für 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 steht; m für 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 steht; m' eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt; m'' für 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 steht; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CR10R23)nOR9, (CR10R23)nOR11, C1-10-Alkyl, halogensubstituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, einen heterocyclischen Rest, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, (CR10R23)nS(O)mR18, (CR10R23)nNHS(O)2R18, (CR10R23)nNR13R14, (CR10R23)nNO2, (CR10R23)nCN, (CR10R23)nS(O)m'NR13R14, (CR10R23)nC(Z)R11, (CR10R23)nOC(Z)R11, (CR10R23)nC(Z)OR11, (CR10R23)nC(Z)NR13R14, (CR10R23)nC(Z)NR11OR9, (CR10R23)nNR10C(Z)R11, (CR10R23)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R23)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R23)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R23)nC(=NOR6)R11, (CR10R23)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R23)nOC(Z)NR13R14, (CR10R23)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R23)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-Oxadiazol-3-yl oder 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-Dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl bedeuten; wobei die Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, heterocyclischen Einheiten und Heterocyclyl-Alkyleinheiten gegebenenfalls substituiert sein können; R4 einen Phenyl-, Naphth-1-yl- oder Naphth-2-ylring oder einen Heteroarylring bedeutet, wobei der Ring gegebenenfalls unabhängig voneinander mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, bei denen es sich im Falle eines 4-Phenyl-, 4-Naphth-1-yl-, 5-Naphth-2-yl- oder 6-Naphth-2-yl-Substituenten um Halogen, Cyano, Nitro, C(Z)NR7R17, C(Z)OR16, (CR10R20)vCOR12, SR5, S(O)R5, OR12, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl, ZC(Z)R12, NR10C(Z)R16 oder (CR10R20)vNR10R20 und im Falle von anderen Substitutionsstellen um Halogen, Cyano, Nitro, Phenyl, C(Z)NR13R14, C(Z)OR25, (CR10R20)m''COR25, S(O)mR25, OR25, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, C1-10-Alkyl, ZC(Z)R25, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, (CR10R20)m''NR10C(Z)R25, NR10S(O)m'R8, NR10S(O)m'NR7R17 oder (CR10R20)m''NR13R14 handelt; R5 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl oder NR7R17 bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Einheit SR5 nicht SNR7R17 und die Einheit SOR5 nicht SOH ist; R6 Wasserstoff, ein pharmazeutisch verträgliches Kation, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, einen heterocyclischen Rest, Aroyl oder C1-10-Alkanoyl bedeutet; R7 und R17 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ausgewählt sind oder R7 und R17 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteratom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR15, enthält; R8 C1-10-Alkyl, halogensubstituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18 oder (CR10R20)nNR13R14; wobei die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyleinheiten gegebenenfalls substituiert sein können; R9 Wasserstoff, C(Z)R11 oder gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, S(O)2R18, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl bedeutet; R10 und R20 jeweils unabhängig aus Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ausgewählt sind; R11 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, einen heterocyclischen Rest, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder eine Heteroaryl-C1-10-alkyleinheit bedeutet, wobei die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyleinheit, der heterocyclische Rest oder Heterocyclylalkyl-einheiten gegebenenfalls substituiert sein können; R12 Wasserstoff oder R16 bedeutet; R13 und R14 jeweils unabhängig aus Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl ausgewählt sind oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9, enthält; R15 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C(Z)-C1-4-alkyl bedeutet; R16 C1-4-Alkyl, halogensubstituiertes C1-4-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl bedeutet; R18 C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, einen heterocyclischen Rest, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, einen heterocyclischen Rest, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Heteraryl oder eine Heteroarylalkyleinheit bedeutet, wobei die Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyleinheiten, die heterocyclischen Reste oder Heterocyclylalkyleinheiten gegebenenfalls substituiert sein können; R19 Wasserstoff, Cyano, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder Aryl bedeutet; R23 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, einen heterocyclischen Rest oder eine Heterocyclyl-C1-4-alkyleinheit bedeutet, wobei alle Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können; R25 einen heterocyclischen Rest, Heterocyclyl-C1-10-alkyl oder R8 bedeutet; und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei R1 eine gegebenenfalls substituierte Pyrid-4-yl-Gruppe ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei R1 eine gegebenenfalls substituierte Pyrimidin-4-yl-Gruppe ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 13 oder 14, wobei der fakultative Substituent Y ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 13 oder 14, wobei R4 eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe ein- oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, SR5, S(O)R5, OR12, halogensubstituiertem C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyl substituiert ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 12, wobei R2 Wasserstoff ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 12, bei welcher es sich um 2,3-Dihydro-5-(4-fluorphenyl)-3-(pyridin-4-yl)pyrazin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.
  20. Arzneimittel umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 12 bis 19 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.
  21. Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch CSBP/RK/p38-Kinase vermittelten Erkrankung in einem Säuger, der derselben bedarf, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (II) nach einem der Ansprüche 12 bis 19 an den Säuger.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei die durch CSBP/RK/p38-Kinase vermittelte Erkrankung psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, Gicht, traumatische Arthritis, mit Röteln verbundene Arthritis und akute Synovitis, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, zerebrale Malaria, Meningitis, ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall, Neurotrauma/geschlossenes Schädeltrauma, Asthma, Schocklunge (ARDS), chronische Lungenentzündung, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Silikose, Lungensarkosose, Knochenresorptionserkrankung, Osteoporose, Restenose, Herzkrankheit, Gehirn- und Nierenreperfusionsverletzung, Thrombose, Glomerulonephritis, chronisches Nierenversagen, Diabetes, diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßung, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, neurodegenerative Erkrankung, Muskeldegeneration, diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, Tumorwachstum und Metastasierung, angiogenetische Erkrankung, Rhinovirusinfektion, Ekzeme, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand und Bindehautentzündung ist.
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