JP2002504909A - 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規なピリジルまたはピリミジニル置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物および治療にて用いるための組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物発明の分野 本発明は新規な一群のピラゾール含有化合物、その製法、サイトカイン介在疾 患の治療におけるその使用およびかかる治療にて用いるための医薬組成物に関す る。発明の背景 細胞内シグナル伝達は細胞がそれにより細胞外部刺激に応答する手段である。 細胞表面受容体（例えば、蛋白チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ−蛋白結合 受容体）の特性に拘わらず、プロテインキナーゼおよびホスファターゼはホスホ リパーゼと共に必須の構成要素であり、それによりシグナルがさらに細胞内部に 伝達される[Marshall,J.C.、Cell ８０、１７９-２７８（１９９５）]。プロテ インキナーゼは、主に２つのクラス、すなわち、酵素が基質のチロシン残基また はセリン／チロシン残基を特異的にリン酸化するかに応じて、チロシンキナーゼ およびセリン／チロシンキナーゼの、５つのクラスに分類することができる［Hu nter,T.、Methods in Enzvmologv （Protein Kinase Classification）３頁、Hun ter,T.,Sefton,B.M.編、第２００巻、Academic Press；San Diego、1991］。 大抵の生物学的応答では、複数の細胞内キナーゼが関与しており、個々のキナ ーゼは１以上のシグナル化事象に関与することができる。これらのキナーゼは、 しばしば、細胞質に存在し、核またはリボソームに移行でき、その場所でキナー ゼは、各々、転写および翻訳事象に影響する。キナーゼの転写制御における関与 は、今日、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼを含む、シグナル伝達を誘発する成長因子に ついての研究により明らかにされたように、その翻訳に関する作用よりもずっと 詳細に解っている［Marshall,C.J.、Cell ８０、１７９（１９９５）；Herskowi tz,I．Cell、８０、１８７（１９９５）；Hunter,T.、Cell、８０、２２５（１ ９９５）；Seger,R．およびKrebs,E.G.、FASEB J.、７２６-７３５（１９９５） ］。 多くのシグナル化経路は細胞系ホメオスターシスの一部であるが、多数のサイ トカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）およびある特定の他の炎症伝達物質 （例えば、ＣＯＸ−２およｉＮＯＳ）は、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのスト レスシグナルに対する反応物として産生されるにすぎない。ＬＰＳ−誘発性サイ トカイン生合成に至るシグナル伝達経路がプロテインキナーゼに関与することを 示唆する最初の指摘は、ウェインスタイン（Weinstein）の研究によるものであ った［Weinsteinら、J.Immunol ．１５１、３８２９（１９９３）］が、関与する 特定のプロテインキナーゼは同定されなかった。同様の観点からの研究で、ハン (Han)[Hanら、Scinece ２６５、８０８（１９９４）］は、ＬＰＳに応答してチ ロシンをリン酸化するキナーゼとしてネズミｐ３８を同定した。プロ炎症性サイ トカイン生合成の開始をもたらすＬＰＳ刺激のシグナル伝達経路におけるｐ３８ キナーゼの関与を示す決定的な証拠が、リー（Lee）［Leeら、Nature、３７２、 ７３９（１９９４）］が新しい一連の抗炎症薬についての分子標的としてｐ３８ キナーゼを別個発見したことにより得られた。ｐ３８（リーはＣＳＢＰＩおよび ２と命名した）の発見により、ＳＫ＆Ｆ８６００２が始原型である、一連の抗炎 症性化合物の作用機序が得られた。これらの化合物は、濃度が低いμＭの範囲に てヒト単球でのＩＬ−１およびＴＮＦの合成を阻害し［Leeら、Int ．J．Immunop harmac. 、１０(７)、８３５（１９８８）］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤で治 療できない動物実験にて活性を示した［Leeら、Annals N.Y ．Acad．Sci.、６９ ６、１４９（１９９３）］。 図１ 今日、ＣＳＢＰ／ｐ３８が、類似するミトゲン活性化プロテインキナーゼ（Ｍ ＡＰ）キナーゼカスケードと平行して、かつ全く別個に、ストレス応答シグナル の伝達経路に関与する数種類のキナーゼのうちの１つであることが完全に確立さ れている（図１）。ＬＰＳ、プロ炎症性サイトカイン、オキシダント、ＵＶ光お よび浸透圧を含む、ストレスシグナルがＣＳＢＰ／ｐ３８の上流にあるキナーゼ を活性化し、順次、ＣＳＢＰ／ｐ３８をトレオニン１８０およびチロシン１８２ でリン酸化し、ＣＳＢＰ／ｐ３８の活性化が得られる。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ− ２およびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある基質であり 、次に熱ショック蛋白Ｈｓｐ２７をリン酸化することが同定された（図２）。Ｍ ＡＰＫＡＰ−２、ＭＡＰＫＡＰ−３、Ｍｎｋ１またはＭｎｋ２がサイトカイン生 合成に関与しているか、あるいはまたＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある未だ同定さ れていない基質を遮断することでＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤がサイトカ インの生合成を制御するかどうかは、今のところ解っていない［Cohen,P.Trends Cell Biol. 、３５３−３６１(１９９７)］。 図２ しかし、既知の事項として、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤（ＳＫ＆Ｆ８６ ００２およびＳＢ２０３５８０）は、ＩＬ−１およびＴＮＦの阻害に加えて、Ｉ Ｌ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む多種のプロ炎症性蛋白 の合成も減少させることである。ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤はまた、内 皮細胞におけるＴＮＦ誘発のＶＣＡＭ−１の発現、ＴＮＦ誘発の細胞質ＰＬＡ２ のリン酸化および活性化、ならびにＩＬ−１刺激のコラゲナーゼおよびストロメ ライシンの合成を抑制することも明らかにされた。これらのおよび付加的なデー タは、ＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカイン合成だけでなく、サイトカインのシグナ ル化にも関与して いることを示す［Cohen,P．Trends Cell Biol.，３５３−３６１（１９９７）に 記載のＣＳＢＰ／ｐ３８］。 インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は単球また はマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。ＩＬ −１は免疫調節および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考えら れる種々の生物学的活性を媒介することが立証されている［例えば、Dinarello ら、Rev．Infect．Disease、６、５１（１９８４）を参照のこと］。ＩＬ−１の 無数にある公知の生物学的活性として、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱、プロス タグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期蛋白の誘 発および血漿中鉄濃度の抑制が挙げられる。 ＩＬ−１の過度または未調節の産生が疾患の悪化および／または発病に関与す る多くの病態がある。これらの病態は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒 素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応 または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態；結核、アテローム硬 化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ 、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎を包含する。最新の証拠は また、ＩＬ−１活性を糖尿病および膵臓β細胞に関連付けている［ＩＬ−１に帰 因する生物学的活性の報文、Dinarello、J.Clinical Immunology、５（５）、２ ８７−２９７（１９８５）］。 ＴＮＦの過度または未調節の産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、 変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック 、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候 群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅 流傷害、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感 染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的なカヘキシー 、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対して二次的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、 ＡＲＳ（ＡＩＤＳ関連複合症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰 瘍性大腸炎または熱病を含む、多くの疾患の媒介または悪化に関与する。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およ びケラチノサイトを含む、数種の細胞により産生される化学走性因子である。そ の内皮細胞からの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦまたはリポ多糖（ＬＰＳ）により誘 発される。ＩＬ−８はインビトロでの多くの機能を刺激する。ＩＬ−８は、好中 球、Ｔリンパ球および好塩基球に対する化学誘引性を有することが解っている。 加えて、正常およびアトピー性の両方の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放 出、ならびに好中球からのリソチーム酵素放出および呼吸バーストを誘発する。 ＩＬ−８はさらに、新たな蛋白を合成することなく、好中球上でＭａｃ−１（Ｃ Ｄ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが解っており、これが原因で 好中球の血管内皮細胞への付着が増加しているかもしれない。大きな好中球浸潤 により多くの疾患が特徴付けられる。（好中球の炎症部位への走化性に関与して いる）ＩＬ−８産生の増加に伴う症状は、ＩＬ−８産生を抑制する化合物で改善 されるであろう。 ＩＬ−１およびＴＮＦは多種の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイ トカインならびに他のサイトカイン由来の白血球は、多種の病態および症状の重 要かつ臨界的な炎症性伝達物質である。これらのサイトカインの阻害は、これら の病態の多くを制御、軽減ならびに緩和するのに有用である。 前記したＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−８に加えて、数種の付加的なプロ炎症 性蛋白（すなわち、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよび ストロメライシン）の合成および／または作用にも不可欠な、ＣＳＢＰ／ｐ３８ を介するシグナル伝達の阻害が、免疫系の過度および破壊的な活性化を調節する ための極めて効果的な機構であると考えられる。この考えはＣＳＢＰ／ｐ３８キ ナーゼ阻害剤に関する強力かつ多様的な抗炎症活性により支持される[Badgerら 、J ．Pharm．Exp．Thera．２７９（３）：１４５３−１４６１（１９９６）；Gr iswoldら、Pharmacol ．Comm．７、３２３−２２９（１９９６）］。 この分野において、治療用に、サイトカイン抑制性抗炎症薬、すなわち、ＣＳ ＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼの阻害能を有する化合物についての要求がある。発明の要約 本発明は、式（Ｉ）および（II）の新規な化合物、ならびに式（Ｉ）または（ II）の化合物と医薬上許容される希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物に関 する。 本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳 動物におけるその治療法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（II） の化合物を投与することからなる方法に関する。 本発明はまた、サイトカインの阻害およびサイトカイン介在疾患の治療を必要 とする哺乳動物におけるその阻害方法およびその治療方法であって、該哺乳動物 に有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物を投与することからなる方法に関する 。 本発明は、より詳細には、ＩＬ−１産生の阻害を必要とする哺乳動物における その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物を 投与することからなる方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＩＬ−６産生の阻害を必要とする哺乳動物における その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物を 投与することからなる方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＩＬ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物における その阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物を 投与することからなる方法に関する。 本発明は、より詳細には、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるそ の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物を投 与することからなる方法に関する。 したがって、本発明は、式： ［式中、 Ｒ₁は４-ピリジル、４-ピリミジニル、４-ピリダジニル、１,２,４-トリアジ ン-５-イル、４-キノリル、６-イソキノリニルまたはキナゾリン-４-イル環であ り、ここで、該環は、独立して、Ｙ、ＮＨＲ_a、置換されていてもよいＣ_1-4アル キル、 ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシ、置換されて いてもよいＣ_1-4アルキルチオ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルスルフィニ ル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよびジ-Ｃ_1-6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ₁₀) Ｃ(Ｏ)Ｒ_b、Ｎ(Ｒ₁₀)Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_dまたは５ないし７員環であって、酸素、硫黄ま たはＮＲ₁₅より選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよいＮ-ヘテロサ イクリル環で置換されていてもよく； ＹはＸ₁−Ｒ_aであり； Ｘ₁は硫黄または酸素であり； Ｒ_aはＣ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、複素環、ヘテロサ イクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-6アルキルで あり、ここでこれらの基は、各々、置換されていてもよく； Ｒ_bは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり； Ｒ_dはＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたは ヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₄はフェニル、ナフト-１-イルまたはナフト-２-イルあるいはヘテロアリー ルであり、ここで該環は１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、その各 置換基は独立して選択され、４-フェニル、４-ナフト-１-イル、５-ナフト-２- イルまたは６-ナフト-２-イルの置換基の場合、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ( Ｚ)ＮＲ₇Ｒ₁₇、Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＣＯＲ₁₂、ＳＲ₅、Ｓ(Ｏ)Ｒ₅、Ｏ Ｒ₁₂、ハロゲン置換-Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ₁₂、ＮＲ₁₀Ｃ( Ｚ)Ｒ₁₆または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の位置の置換の場合、ハロゲ ン、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、Ｃ(Ｚ)ＯＲ₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_m"ＣＯＲ₃、Ｓ(Ｏ)_mＲ₃、ＯＲ₃、ハロゲン置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-10アルキル 、ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃、置換されていてもよいフェニル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ) Ｒ₃、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₈、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₇Ｒ₁₇または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＮＲ_{1 3} Ｒ₁₄であ り； ｎは０または１ないし１０の整数であり； ｖは０または１もしくは２の整数であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり； ｍ'は１または２の整数であり； ｍ"は０または１ないし５の整数であり； Ｒ₂は水素、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＲ₁₁、Ｃ_1-10アルキル、ハ ロゲン置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シク ロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、Ｃ_5-7 シクロアルケニルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイ クリルＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＨＳ(Ｏ)₂ Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＯ₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣＮ、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯ Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃）_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃）_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₁ＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃ )_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(Ｃ Ｒ₁₀Ｒ₂₃)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃ )_nＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀、５-(Ｒ_{1 8} )-１,２,４-オキサジアゾール-３-イルまたは４-(Ｒ₁₂)-５-(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)-４,５- ジヒドロ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イルであり、ここでシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールアルキル、複素環および複素環式アルキル基は置換されていてもよく ； Ｒ₃はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキルまたはＲ₈であり； Ｒ₅は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₇ Ｒ₁₇である；ただし、ＳＲ₅基がＳＮＲ₇Ｒ₁₇である場合、およびＳＯＲ₅がＳＯ Ｈである場合を除く； Ｒ₆は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキ ル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、複素環、アロイルまたはＣ_1-10アルカノイルであり； Ｒ₇およびＲ₁₇は、各々独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択されるか 、またはＲ₇およびＲ₁₇はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄また はＮＲ₁₅より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員 の複素環式環を形成し； Ｒ₈はＣ_1-10アルキル、ハロゲン置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_{2 -10} アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、ア リールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、(Ｃ Ｒ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり、ここでアリ ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは、置換さ れていてもよく； Ｒ₉は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁または置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)₂ Ｒ₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール-Ｃ_{1 -4} アルキルであり； Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、各々独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択され； Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘ テロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロア リールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり、ここでアリール、アリール アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよび ヘテロサイクリルアルキル基は置換されていてもよく； Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ_1-4ア ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール- Ｃ_1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって 、酸素、硫黄またはＮＲ₉から選択される付加的なヘテロ原子を含有していても よい ５ないし７員の複素環式環を形成し； Ｒ₁₅は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ(Ｚ)-Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₅はＣ_1-4アルキル、ハロゲン置換-Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール 、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-Ｃ_1-10アル キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここでアリール、 アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリ ルおよびヘテロサイクリルアルキル基は置換されていてもよく； Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールで あり； Ｒ₂₃は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_{1- 4} アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキル基であり、そのすべては置換されていて もよく； Ｚは酸素または硫黄を意味する； ただし、Ｒ₁が４-ピリジルであり、Ｒ₄が４-ＮＨ₂Ｓ(Ｏ)２フェニルである場合 、Ｒ₂は3-位のトリフルオロメチル基以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。発明の詳細な記載 式（Ｉ）または（II）の新規な化合物はまた、サイトカイン生成の阻害を必要 とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療と組み合わせて用いることができる 。特に、動物において治療的または予防的に処理されるサイトカイン介在疾患は 、本明細書中、治療セクションの方法に記載されているような病態を包含するが 、詳しくはウイルス感染症である。そのようなウイルス感染症として、例えば、 レンチウイルス感染症、限定されるものではないが、例えば、ウマ伝染性貧血性 ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエジウイルス感染症を 包含し、または レトロウイルス感染症、例えば、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不 全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルス感染症、あるいは他のレトロウイルス感 染症を包含する。 式（Ｉ）において、適当なＲ₁基は、４-ピリジル、４-ピリミジニル、４-ピリ ダジニル、１,２,４-トリアジン-５-イル、４-キノリル、６-イソキノリニルま たは４-キナゾリニルを包含し、その中４-ピリジルまたは４-ピリミジニルが好 ましい。４-ピリジル誘導体でのＲ₁置換基の好ましい環置換は、２-メトキシ-４ -ピリジルのように、２-位でなされる。４-ピリミジニル環での好ましい環置換 もまた、２-メトキシ-４-ピリミジニルのように、２-位でなされる。 式（Ｉ）の好ましい具体例は、Ｒ₁が式（Ｉ）に上記されているように置換さ れていてもよい、４-ピリダジニルまたは１,２,４-トリアジン-５-イル環のもの である。 Ｒ₁ヘテロアリール環についてのさらに適当な置換基は、Ｙ、ＮＨＲ_a、置換さ れていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよ いＣ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルチオ、置換されていて もよいＣ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよびジ-Ｃ_1-6 アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_b、Ｎ(Ｒ₁₀)Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_dまたは５ないし ７員環であって、酸素、硫黄またはＮＲ₁₅より選択される付加的なヘテロ原子を 有していてもよいＮ-ヘテロサイクリル環である。 適当には、ＹはＸ₁−Ｒ_aであり、Ｘ₁は酸素または硫黄、好ましくは酸素であ る。 適当には、Ｒ_aはＣ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、複素環 、複素環式Ｃ_1-6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-6アルキル であり、これらの基は、各々、上記したように置換されていてもよい。 Ｒ_aがアリールである場合、該基は好ましくはフェニルまたはナフチルである 。Ｒ_aがアリールＣ_1-6アルキルである場合、該基は好ましくはベンジルまたはナ フチルメチルである。Ｒ_aがヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ_1-6アル キル基である場合、そのヘテロサイクリル基は好ましくはピロリジニル、ピペラ ジン、ピペリジン、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラニ ル、テト ラヒドロチオピランスルフィニル、テトラヒドロチオピランスルホニル、ピロリ ジニル、インドールまたはピペロニルである。この複素環式環はインドール環に あるような不飽和を有していてもよい。Ｒ_aがヘテロアリールまたはヘテロアリ ールアルキル基である場合、それは定義セクションで定義されているとおりであ る。 さらに、Ｒ_aアリール、複素環およびヘテロアリールを含有する環は、独立し て、１またはそれ以上の回数、好ましくは１ないし３回、ハロゲン、例えば、フ ルオロまたはクロロ；Ｃ_1-4アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ プロピルまたはｔ−ブチル；ハロゲン置換アルキル、例えばＣＦ₃；ヒドロキシ ；ヒドロキシ置換Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキシ、例えばメトキシまたはエト キシ；Ｓ(Ｏ)_mアルキルおよびＳ(Ｏ)_mアリール；Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₁、例えばＣ(Ｏ)Ｃ_1-4 アルキルまたはＣ(Ｏ)ＯＨ基；Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁；ＯＣ(Ｏ)Ｒ_c；Ｏ-(ＣＨ₂)₅-Ｏ- （ｓは１ないし３である）、例えばケタールまたはジオキシアルキレン結合；ア ミノ；ＮＲ₁₃Ｒ₁₄；Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_b；Ｎ(Ｒ₁₀)Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_d；Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ_{2 0} ；Ｓ(Ｏ)₂(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_tＮＲ₁₃Ｒ₁₄（ｔは０または１ないし３の整数である） ；シアノ；ニトロ；アリール、例えばフェニル；置換されていてもよいアリール Ｃ_1-6アルキル、例えばベンジルまたはフェネチル；アリールオキシ、例えばフ ェノキシ；またはアリールＣ１−６アルキルオキシ、例えばベンジルオキシで置 換されていてもよい。 適当には、Ｒ_bは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、ア リールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロ サイクリルまたはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり、これらの基はすべて 置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_cは水素、置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロア ルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール Ｃ_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキル基であ り、これらの基はすべて置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_dはＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリール Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイク リルまたはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり、これらの基はすべて置換さ れていてもよい。 Ｒ_a基がアルキル基である場合、該基は以下の定義セクションにて定義される ように置換されていてもよい。また、適用できる場合、モノ−およびジ−Ｃ_1-6 アルキルアミノ基などの、Ｒ₁置換基のアルキル部も置換されていてもよい。 好ましくは、Ｒ_a基はアルキル、例えばメチル、置換されていてもよいアリー ル、例えばフェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベ ンジルである。 任意のＲ₁置換基がＮ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_bである場合、Ｒ_bは好ましくはＣ_1-6アル キルであり、Ｒ₁₀は水素であることが好ましい。Ｒ_b基はすべて、特にＣ_1-6アル キル基は、好ましくは１ないし３回、前記したように置換されていてもよい。好 ましくは、Ｒ_bは、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルのように、ハ ロゲン、例えばフッ素で置換されたＣ_1-6アルキルである。 適当には、Ｒ₄はフェニル、ナフト１-イルまたはナフト-２-イル、ヘテロアリ ール環または縮合環を有する環系である。好ましくは、Ｒ₄はフェニルまたはナ フチル環である。 Ｒ₄が４-フェニル、４-ナフト-１-イル、５-ナフト-２-イルまたは６-ナフト- ２-イル基である場合、それは１ないし３回、好ましくは１または２回置換され ているのが適当であり、その置換基は、各々、独立して、ハロゲン、ＳＲ₅、Ｓ ＯＲ₅、ＯＲ₁₂、ＣＦ₃または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＮＲ₁₀Ｒ₂₀より選択され、これらの 環が他の位置で置換されている場合、好ましい置換基は、ハロゲン、Ｓ(Ｏ)_mＲ₃ 、ＯＲ₃、ＣＦ₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₃およびＮＲ₁₀Ｓ( Ｏ)ｍ_'Ｒ₈である。フェニルおよびナフト-１-イルの４-位での、およびナフト- ２-イルの５-位での好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオロおよびクロロ、 ならびにＳＲ₅およびＳＯＲ₅（Ｒ₅は、好ましくはＣ_1-2アルキル、より好ましく はメチルである）を包含し、その中でさらに好ましくはフルオロおよびクロロで あり、最も好ましくはフルオロである。ヘテロアリール環および縮合フェニル環 系を含む、他のすべての置換基またはフェニルおよびナフト-１-イル環の３-位 での置換基の場合、それ は独立して、ハロゲン、特にフルオロおよびクロロ；ＯＲ₃、特にＣ_1-4アルコキ シ；ＣＦ₃；ＮＲ₁₀Ｒ₂₀、例えばアミノ；ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₃、特にＮＨＣＯ(Ｃ_{1-1 0} アルキル)；ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₈、特にＮＨＳＯ₂(Ｃ_1-10アルキル)；ならびにＳ Ｒ₃およびＳＯＲ₃（Ｒ₃は好ましくはＣ_1-2アルキル、より好ましくはメチルであ る）より選択される。 フェニル環が二置換されている場合、それは２個の独立したハロゲン基、例え ばフルオロおよびクロロ、好ましくはジクロロで、より好ましくは３,４-位で置 換されている。ＯＲ₃およびＺＣ(Ｚ)Ｒ₃基が共に３-位にある場合、Ｒ₃はまた水 素も包含することが好ましい。 好ましくは、Ｒ₄基は、置換されていないかまたは置換されているフェニル基 である。より好ましくは、Ｒ₄はフェニルまたは４−位がフルオロ置換されてい るおよび／または３−位がフルオロ、クロロ、Ｃ_1-4アルコキシ、メタン−スル ホンアミドまたはアセトアミド置換されているフェニルであるか、またはＲ₄は ３,４−位がクロロまたはフルオロで、より好ましくはクロロで独立して二置換 されているフェニルである。最も好ましくは、Ｒ₄は４−フルオロフェニルであ る。Ｒ₃がＮＲ₁₃ＮＲ₁₄であって、Ｒ₁₃およびＲ₁₄が水素である場合、４-位にて ＮＨ₂Ｓ(Ｏ)₂-基を形成するように、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₃で置換されていないことが好ま しい。 Ｒ₄置換基はまた、フェニルを含有する縮合環系、すなわち、別の４ないし７ 員炭素環または複素環式環（１個またはそれ以上のＯ／Ｓ／Ｎを含有する）に縮 合したベンゼン環を包含し、その別の環は芳香族環でなくてもよく、すなわち、 不飽和を含有しうる。この縮合環系は、テトラヒドロナフタレン環、インドリン 環、インドールまたはベンズイミダゾール環系を包含しうる。 式（Ｉ）において、Ｚは、適当には、酸素または硫黄である。 適当には、Ｒ₂は水素、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＲ₁₁、Ｃ_1-10ア ルキル、ハロゲン置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、 Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアル ケニル、Ｃ_5-7シクロアルケニルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10ア ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_n ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＯ₂、(ＣＲ₁₀Ｒ_{2 3} )_nＣＮ、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₃)_nＯＣ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃ Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₁ＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₁₁、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ_{1 4} 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀ 、５-(Ｒ₁₈)-１,２,４-オキサジアゾール-３-イルまたは４-(Ｒ₁₂)-５-(Ｒ₁₈Ｒ_{1 9} )-４,５-ジヒドロ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イルであり、ここでシクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ ール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環式アルキル基は置換されて いてもよい。 適当には、Ｒ₂₃は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、ア リールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロ サイクリルまたはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキル基であり、そのすべては以下 に定義されるように置換されていてもよい。 好ましくは、Ｒ₂は水素、置換されていてもよいヘテロサイクリル環、置換さ れていてもよいヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいＣ_1-10 アルキル、置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル、置換されていてもよい Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₁基、(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈ 、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-10アルキ ル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)Ｒ₁₁または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(＝ ＮＯＲ₆)Ｒ₁₁基である。 好ましくは、Ｒ₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいヘテロサイ クリル、置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_n ＮＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、アリールＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキルまたは置換さ れていてもよいＣ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキルから選択される。 式（Ｉ）の化合物について、Ｒ₂が３-位で置換されている場合、Ｒ₂はハロゲ ン置換のアルキル、例えばＣＦ₃以外の基である。Ｒ₁が４−ピリジルであり、Ｒ₄ が４-ＮＨ₂Ｓ(Ｏ)。フェニルである場合、Ｒ₂は３-位にあるトリフルオロメチ ル基以外の基であるのが適当である。 Ｒ₂が置換されていてもよいヘテロサイクリルである場合、該環は、好ましく は、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル基である。該 環が置換されていてもよい場合、その置換基は、ピペリジニル基またはピロール 環にあるような遊離窒素に、あるいは該環それ自体に直接結合していてもよい。 好ましくは、該環はピペリジンまたはピロールであり、より好ましくはピペリジ ンである。該ヘテロサイクリル環は、ハロゲン；Ｃ_1-4アルキル；アリール、例 えばフェニル；アリールアルキル、例えばベンジル（ここで、アリールまたはア リールアルキル基それ自体が後記する定義セクションにて定義されるように置換 されていてもよい）；Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₁、例えばＣ(Ｏ)Ｃ_1-4アルキルまたはＣ(Ｏ) ＯＨ基;Ｃ(Ｏ)Ｈ;Ｃ(Ｏ)Ｃ_1-4アルキル；ヒドロキシ置換Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4 アルコキシ； Ｓ(Ｏ)_mＣ_1-4アルキル；またはＮＲ₁₀Ｒ₂₀で、別個独立して、１ないし４回置換 されていてもよい。 該環がピペリジンであるならば、１−ホルミル−４−ピペリジン、１−ベンジ ル−４−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン、１−エトキシカルボニル− ４−ピペリジンのように、置換基は利用可能な窒素に直接結合していることが好 ましい。該環がアルキル基で置換されており、その環が４−位で結合している場 合、２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジンのように、２−または６−位 で、あるいは両方で置換されていることが好ましい。 Ｒ₂が置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ_1-10アルキル基である場合、 該環はモルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジ ニル基であることが好ましい。アルキル鎖は、好ましくは１ないし４個、より好 ましく は３または４個の、最も好ましくはプロピル基のように３個の炭素原子を有する 。好ましい複素環式アルキル基は、限定されるものではないが、モルホリノエチ ル、モルホリノプロピル、ピロリジニルプロピルおよびピペリジニルプロピル基 を包含する。 Ｒ₂が置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキルまたは置換されていてもよい Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキルである場合、シクロアルキル基は、好まし くは炭素数３または６の環、最も好ましくは炭素数６の環であり、その環は置換 されていてもよい。シクロアルキル環は、所望により、ハロゲン、例えばフッ素 、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ＯＣ(Ｏ)Ｒ_b、Ｃ_1-10アルコキシ、例 えばメトキシまたはエトキシ；Ｓ(Ｏ)_mアルキル、例えばメチルチオ、メチルス ルフィニルまたはメチルスルホニル；Ｓ(Ｏ)_mアリール；シアノ；ニトロ；ＮＲ₇ Ｒ₁₇；Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｘ₁（Ｘ₁はＣ_1-4アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-4 アルキル）；Ｃ_1-10アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル またはｔ−ブチル；置換されていてもよいアルキル(置換基はハロゲン、例えば ＣＦ₃、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＮＲ₇Ｒ₁₇、Ｓ(Ｏ)_mアルキルお よびＳ(Ｏ)ｍアリールである)；置換されていてもよいアルキレン、例えばエチ レンまたはプロピレン；置換されていてもよいアルキン、例えばエチン；Ｃ(Ｏ) ＯＲ₁₁、例えば遊離酸またはメチルエステル誘導体；Ｒ_e基；Ｃ(Ｏ)Ｈ；＝Ｏ； ＝Ｎ−ＯＲ₁₁；Ｎ(Ｈ)-ＯＨ（またはその窒素またはオキシム部分の置換アルキ ルまたはアリール誘導体）；Ｎ(ＯＲ_f)-Ｃ(Ｏ)-Ｒ₂₁；置換されていてもよいア リール、例えばフェニル；置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、例え ばベンジルまたはフェネチル；置換されていてもよいヘテロサイクリルまたは複 素環式Ｃ_1-4アルキルにより、１ないし３回、独立して置換されていてもよく、 さらにはこれらのアリール、アリールアルキル、複素環または複素環式環を含有 する基もまた、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍアルキル、 シアノ、ニトロ、アミノ、モノ＆ジー置換Ｃ_1-6アミノ、Ｃ_1-10アルキルまたは ハロゲン置換Ｃ_1-10アルキルで１ないし２回置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_eは、式：-Ｏ-(ＣＨ₂)_s-Ｏ-の１,３-ジオキシアルキレン基であ り、 ここでｓは１ないし３、好ましくはｓは２であり、１,３-ジオキシエチレン基ま たはケタール官能基を形成する。 適当には、Ｒ_fは水素、医薬上許容されるカチオン、アロイルまたはＣ_1-10ア ルカノイル基である。 適当には、Ｒ₂₁は、ＮＲ₂₂Ｒ₂₄;Ｃ_1-6アルキル;ハロゲン置換Ｃ_1-6アルキル； ヒドロキシ置換Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；アリールあるいはハロゲン、 Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン置換Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシルまたはＣ_1-6アルコ キシで置換されていてもよいヘテロアリールである。 適当には、Ｒ₂₂はＨまたはＣ_1-6アルキルである。 適当には、Ｒ₂₄はＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール 、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されたアルキル、あるいはハロゲン、シア ノ、Ｃ_1-2アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ_1-6アルキル、アルキル チオ、アルキルスルホニルまたはアルキルスルフィニルからなる群より選択され る基で置換されたフェニルであるか、またはＲ₂₂およびＲ₂₄はそれらが結合する 窒素と一緒になって５ないし７員環を形成してもよく、その環原子は酸素、硫黄 または窒素より選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい。該環は飽和であ ってもよく、あるいは１以上の不飽和結合を有していてもよい。Ｒ₂₁はＮＲ₂₂Ｒ₂₄ であることが好ましく、Ｒ₂₂およびＲ₂₄は水素であることが好ましい。 Ｒ₂シクロアルキル基がＮＲ₇Ｒ₁₇基またはＮＲ₇Ｒ₁₇Ｃ_1-10アルキル基（ここ でＲ₇およびＲ₁₇は式（Ｉ）の記載と同意義である）で置換されている場合、そ の置換基は、好ましくはアミノ、アミノアルキル、置換されていてもよいピロリ ジニル基である。ＮＲ₇Ｒ₁₇およびＮＲ₁₃Ｒ₁₄が一緒になって環化し、５ないし ７員環を形成するような場合には、これらの環は定義セクションに定義されるよ うに１ないし３回置換されていてもよい。 Ｃ₆シクロアルキル基上で環置換される好ましい位置は４-位である。シクロア ルキル基が二置換されている場合、式： ［式中、Ｒ^1'およびＲ^2'は、独立して、Ｒ₂について上記したような任意の置換 基を意味する］で示されるように、４-位で二置換されていることが好ましい。 好ましくは、Ｒ^1'およびＲ²’は水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、 置換されていてもよいアルキン、アリール、アリールアルキル、（ＣＲ₁₀Ｒ₂₃）_n ＮＲ₇Ｒ₁₇およびＮ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁である。適当には、アルキルはＣ_1-4アル キル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル；ＮＲ₇Ｒ₁₇およびＮＲ₇Ｒ₁₇ア ルキル、例えばアミノ、メチルアミノ、アミノメチル；置換アルキル、例えばシ アノメチル、シアノエチル；ニトロエチル；ピロリジニル；アリール、例えばフ ェニル；アリールアルキル、例えばベンジル；置換されていてもよいアルキン、 例えばエチンまたはプロピニル；またはＲ^1'およびＲ^2'が一緒になってケト官能 基を形成する。 本明細書中に置換基としてアルケニルまたはアルキニル基があるような場合に はすべて、例えばＯＲ₃またはＲ₂基のように、不飽和結合、すなわち、ビニレン またはアセチレン結合は、窒素、酸素、硫黄に直接結合していないことが好まし い。 適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸 、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸 、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サ リチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を 包含する。加えて、例えば置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容される カチオンとの式(Ｉ)の化合物の医薬上許容される塩が形成されてもよい。適当な 医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、ア ンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包含する。 本明細書で用いる、「置換されていてもよい」とは、特記しない限り、ハロゲ ン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換 Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；Ｓ(Ｏ)_m アルキル(ここで、ｍは０、１または２である)、例えばメチルチオ、メチルスル フィニルまたはメチルスルホニル;ハロゲン置換Ｃ_1-10アルコキシ;ＮＲ，Ｒ₁₇； Ｃ_1-10アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、例えばメチ ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等、またはシクロプロピルメ チル；ハロゲン置換Ｃ_1-10アルキル、例えばＣＦ₃；置換されていてもよいアリ ール、例えばフェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えば ベンジルまたはフェネチルで置換されていてもよいことを意味し、ここで、これ らのアリール含有基もまた、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル； Ｃ_1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)_mアルキル；アミノ、モノ＆ジ−Ｃ_1-6アルキル置換ア ミノ；Ｃ_1-6アルキル；またはＣＦ₃で１ないし３回置換されていてもよい。 以下の用語は本明細書において用いる場合、次のものを意味する： ・「ハロ」または「ハロゲン」は、ハロゲン：クロロ、フルオロ、ブロモおよ びヨードを包含する。 ・「Ｃ_1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が特記されていない場合、 炭素数１〜１０の直鎖および分岐鎖基の両方を意味し、メチル、エチル、ｎ−プ ロピル、イソープロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソーブチル、ｔｅｒ ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「シクロアルキル」なる語は、本明細書において、好ましくは３ないし８個 の炭素原子を有する環状基を意味するのに用い、シクロプロピル、シクロペンチ ル、シクロヘキシルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「シクロアルケニル」なる語は、本明細書において、好ましくは５ないし８ 個の炭素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を有する環状基を意味するのに 用い、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを包含するが、これに限定され ない。 ・「アルケニル」なる語は、本明細書のあらゆる場合において、鎖長が限定れ ない限り、炭素数２−１０の直鎖または分岐鎖の基を意味するのに用い、エテニ ル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテ ニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「アリール」なる語は、本明細書中、フェニルおよびナフチルをいうのに用 いる。 ・「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」または「 ヘテロアリールアルキル」などの組合せにおいて）なる語は、本明細書中、ピロ ール、ピラゾール、フラン、チオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン 、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジア ゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールなど（これに限 定されない）の、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択 される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５ないし１０員の芳香族環系をい うのに用いる。 ・「ヘテロサイクリック」（それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」 などの組合せにおいて）なる語は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モル ホリン、テトラヒドロピランまたはイミダゾリジンなど（これに限定されない） の、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個ま たはそれ以上のヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４ないし１０員 の環系をいうのに用いる。 ・「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリ ックアルキル」なる語は、本明細書において、特記しない限り、上記したアリー ル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した上記のＣ_1-4アルキ ルを意味するのに用いる。 ・「スルフィニル」なる語は、本明細書中、対応するスルフィドのオキシドＳ (Ｏ)をいい、「チオ」なる語はスルフィドをいい、「スルホニル」なる語は完全 に酸化されたＳ(Ｏ)₂基をいうのに用いる。 ・「アロイル」なる語は、Ｃ(Ｏ)Ａｒをいうのに用い、ここでＡｒはフェニル 、ナフチルまたは上記した、例えば、限定するものではないが、ベンジルまたは フェネチルを含む、アリールＣ_1-4アルキル誘導体である。 ・「アルカノイル」なる語は、Ｃ(Ｏ)Ｃ_1-10アルキルをいうのに用い、ここで アルキルは上記と同意義である。 本発明の化合物は立体異性体、位置異性体またはジアステレオマーとして存在 してもよい。これらの化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有していて もよく、ラセミ体または光学活性な形態にて存在してもよい。これらの化合物は すべて本発明の範囲内に含まれる。 式（Ｉ）の代表的な化合物は： ４-[１-(４-フルオロフェニル)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル]ピリ ジン、 ４-[４-ブロモ-１-(４-フルオロフェニル)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-５- イル]ピリジン、 ４-[１-(４-フルオロフェニル)-３-[４-(メチルチオ)フェニル]-１Ｈ-ピラゾ ール-５-イル]ピリジン、 ４-[１-(４-フルオロフェニル)-３-[４-(メチルスルホニル)フェニル]-１Ｈ- ピラゾール-５-イル]ピリジン、 ４-[１-(４-フルオロフェニル)-３-[４-(メチルスルフィニル)フェニル]-１Ｈ -ピラゾール-５-イル]ピリジン； またはその医薬上許容される塩を包含する。 本発明のもう一つ別の態様は、構造式：［式中、 Ｒ₄は４-ピリジル、４-ピリミジニル、４-ピリダジニル、４-トリアジン-５- イル、キノリル、イソキノリニルまたはキナゾリン-４-イル環であり、ここで、 該環は、独立して、Ｙ、ＮＨＲ_a、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロゲ ン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシ、置換されていても よいＣ_1-4アルキルチオ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルスルフィニル、Ｃ Ｈ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよびジ-Ｃ_1-6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ) Ｒ_b、Ｎ(Ｒ₁₀ )Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_dまたは５ないし７員環であって、酸素、硫黄またはＮＲ₁₅より選 択される付加的なヘテロ原子を有していてもよいＮ-ヘテロサイクリル環で置換 されていてもよく； ＹはＸ₁−Ｒ_aであり； Ｘ₁は硫黄または酸素であり； Ｒ_aはＣ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、複素環、ヘテロサ イクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-6アルキルで あり、ここでこれらの基は、各々、置換されていてもよく； Ｒ_bは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり； Ｒ_dはＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたは ヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₄はフェニル、ナフト-１-イルまたはナフト-２-イル、フェニル含有の縮合 環系あるいはヘテロアリールであり、ここで該環は１ないし３個の置換基で置換 されていてもよく、その各置換基は独立して選択され、４-フェニル、４-ナフト -１-イル、５-ナフト-２-イルまたは６-ナフト-２-イルの置換基の場合、ハロゲ ン、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ₇Ｒ₁₇、Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＣＯＲ₁₂ 、ＳＲ₅、ＳＯＲ₅、ＯＲ₁₂、ハロゲン置換-Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｚ Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₂、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₆または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の位 置の置換の場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、Ｃ(Ｚ)ＯＲ₃、（ＣＲ_{1 0} Ｒ₂₀）_m"ＣＯＲ₃、Ｓ(Ｏ)_mＲ₃、ＯＲ₃、ハロゲン置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ア ルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₃、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₈、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m' ＮＲ₇Ｒ₁₇、ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり； ｎは０または１ないし１０の整数であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり； ｍ'は１または２の整数であり； ｍ"は０または１ないし５の整数であり； ｖは０または１もしくは２の整数であり； Ｒ₂は水素、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＲ₁₁、Ｃ_1-10アルキル、ハ ロゲン置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シク ロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、Ｃ_5-7 シクロアルケニルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイ クリルＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＨＳ(Ｏ)₂ Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＯ₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣＮ、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯ Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₁ＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ_{2 3} )_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₃)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃ )_nＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃ Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀ 、５-(Ｒ₁₈)-１,２,４-オキサジアゾール-３-イルまたは４-(Ｒ₁₂)-５-(Ｒ₁₈ Ｒ₁₉)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イルであり、ここでシク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環式アルキル基は置換され ていてもよく； Ｒ₃はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキルまたはＲ₈であり； Ｒ₅は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₇ Ｒ₁₇である；ただし、ＳＲ₅基がＳＮＲ₇Ｒ₁₇である場合、およびＳＯＲ₅がＳＯ Ｈである場合を除く； Ｒ₆は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキ ル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、複素環、アロイルまたはＣ_1-10アルカノイルであり； Ｒ₇およびＲ₁₇は、各々独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択されるか 、またはＲ₇およびＲ₁₇はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄また はＮＲ₁₅より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員 の複素環式環を形成し； Ｒ₈はＣ_1-10アルキル、ハロゲン置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_{2 -10} アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、ア リールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、(Ｃ Ｒ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり、ここでアリール、アリールアルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールアルキルを含有する部分は置換されていてもよく； Ｒ₉は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁または置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)₂ Ｒ₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール-Ｃ_{1 -4} アルキルであり； Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、各々独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択され； Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘ テロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロア リールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり； Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ_1-4ア ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール- Ｃ_1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって 、酸素、硫黄またはＮＲ₉から選択される付加的なヘテロ原子を含有していても よい５ないし７員の複素環式環を形成し； Ｒ₁₅は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ(Ｚ)-Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル、ハロゲン置換-Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール 、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-Ｃ_1-10アル キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールで あり； Ｒ₂₃は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_{1- 4} アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキル基であり、そのすべては置換されていて もよく； Ｚは酸素または硫黄を意味する］ で示される式（II）の新規な化合物またはその医薬上許容される塩にある。 式（II）中で、式（II）の化合物にて用いるのに適当なＲ１、Ｒ２およびＲ４ 可変基は、式（Ｉ）の化合物について上記した基と同じであり、本明細書中に記 載されているものとする。上記されているように、式（Ｉ）と式（II）の化合物 の違いは核となる環系の飽和状態にある。 式（II）の代表的な化合物は： ４−[１-(４-フルオロフェニル)-４,５-ジヒドロ-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾー ル-５-イル]ピリジン、 ４-[１-(４-フルオロフェニル)-４,５-ジヒドロ-３-[４-(メチルチオ)フェニ ル]-１Ｈ-ピラゾール-５-イル]ピリジン を包含する。 合成方法 式（Ｉ）および（II）の化合物は合成操作により得ることができ、そのいくつ かを以下のスキームＩおよびIIにて示す。これらのスキームに示される方法は、 本明細書に示す反応と適合するように、適宜保護した置換基を利用して反応させ る種々のＲ₁、Ｒ₂およびＲ₄を有する、式（Ｉ）および（II）の化合物を生成す るのに用いることができる。この場合、その後に脱保護して一般に開示されてい る性質を有 する化合物を得る。一旦、ピラゾールまたはピラゾリン核が形成されると、他の 式（Ｉ）または（II）の化合物は、当業者に周知の、官能基変換についての常法 を用いることで製造することができる。 例えば、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄は、触媒性金属シアニド、例えば、ＮａＣＮと共に または無しで、ＣＨ₃ＯＨ中、ＨＮＲ₁₃Ｒ₁₄と加熱することでＣＯ₂ＣＨ₃より； ＯＣ（Ｏ）Ｒ₃は、例えば、ピリジン中、ClC(Ｏ)Ｒ₃を用いてＯＨより；ＮＲ₁₀ Ｃ(Ｓ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄は、イソチオシアン酸アルキルまたはチオシアン酸を用いてＮ ＨＲ₁₀より；ＮＲ₆Ｃ(Ｏ)ＯＲ₆は、クロロギ酸アルキルを用いてＮＨＲ₆から； ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄は、イソシアネート、例えば、ＨＮ=Ｃ=ＯまたはＲ₁₀Ｎ =Ｃ=Ｏと反応させることによりＮＨＲ₁₀より；ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₈は、ピリジン中 、Cl−Ｃ(Ｏ)Ｒ₃と反応させることでＮＨＲ₁₀より；Ｃ(=ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄は、 Ｈ₃ＮＲ₃ ⁺ＯＡｃ^-と一緒にアルコール中で加熱することによりＣ(ＮＲ₁₃Ｒ₁₄)Ｓ Ｒ₃より;Ｃ(ＮＲ₁₃Ｒ₁₄)ＳＲ₃は、不活性溶媒、例えばアセトン中、Ｒ₆Ｉを用い てＣ(Ｓ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄より；Ｃ(Ｓ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄（Ｒ₁₃またはＲ₁₄は水素以外の基で ある）は、ＨＮＲ₁₃Ｒ₁₄を用いてＣ(Ｓ)ＮＨ₂から；Ｃ(=ＮＣＮ)-ＮＲ₁₃Ｒ₁₄は 、ＮＨ₂ＣＮと一緒に無水アルコール中で加熱することでＣ(=ＮＲ₁₃Ｒ₁₄)ＳＲ₃ から、あるいはまた、EtOH中、BrCNおよびNaOEtと反応させることで−Ｃ(=ＮＨ) -ＮＲ₁₃Ｒ₁₄から；ＮＲ₁₀Ｃ(=ＮＣＮ)ＳＲ₈は、(Ｒ₈Ｓ)₂Ｃ=ＮＣＮと反応させる ことによりＮＨＲ₁₀より；ＮＲ₁₀ＳＯ₂Ｒ₃は、ClSO₂Ｒ₃とピリジン中で加熱する ことによりＮＨＲ₁₀より；ＮＲ₁₀Ｃ(Ｓ)Ｒ₃は、ローソン試薬［２,４-ビス(４- メトキシフェニル)-１,３,２,４-ジチアジホスフェタン-２,４-ジスルフィド］ と反応させることでＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₈より；ＮＲ₁₀ＳＯ₂ＣＦ₃は、無水トリフル オロメタンスルホン酸および塩基を用いてＮＨＲ₆より製造することができる； ここで、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₁₀、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、式（Ｉ）の記載と同意義である。 式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の操作を用いて容易に製造することができ 、かつ以下に記載の方法に類似する方法により製造することができるピラゾール 誘導体である。 スキームＩ スキームＩは、エノン形成を行うために触媒としてCo(OAc)₂を用い、異性体と して純粋なピラゾールを得るための位置選択的合成方法を示すものである。スキ ームＩ−１の化合物を合成するための別の合成法として、アセチレンからビニル 有機錫またはジルコニウム試薬を調製し、パラジウム触媒を用いて適宜官能基導 入したヘテロサイクリル（例えば、４-ブロモピリジン）とカップリングさせる 。化合物１にて多種の置換を可能とする種々の付加的な方法を利用することがで きる。同様に、多くの置換アリールヒドラジンが入手可能であり、あるいは標準 的な文献操作を用いて容易に調製することもできる。ピラゾリン２は二酸化マン ガンで容易に３に酸化されるが、ＤＤＱなどの他の酸化剤も用いることができる 。ピラゾリン２化合物は本明細書における式(II)の化合物である。スキームＩに おける説明は式(ＩおよびII)の特定の化合物（すなわち、スキームＩ、Ｒ₁＝ピ リジル、Ｒ₄＝４-フルオロフェニル、Ｒ₂＝フェニル）の調製に関するものであ るが、適当な出発物質を利用して該合成を行い、本明細書にてＲ₁、Ｒ₂およびＲ₄ として示されている基を得ることも可能である。 スキームII スキームIIは、多くの場合、IIおよびIIIの位置異性体を生成するであろう。 しかし、条件を調節することで、この割合を所望の生成物IIが優勢であるように 変えることが可能である。IIのスルホキシドまたはスルホンへの酸化は、その複 素環式環を求核置換に対して活性化する。許容される求核分子はアルコール（化 合物Ｖ）、フェノール、アニリンおよびアミンである。求核置換は、広範に及ぶ 溶媒（エーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、グライム等）中、酸性および中性 の両方の条件下で起こるが、求核物質のアルカリ金属塩を用いて行うことが好ま しい。 本発明にて用いるのに適当な保護基は当該分野にて周知であり、多くの文献、 例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis，Greene TW，Wiley-Intersc ience，New York，1981に記載されている。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は公知方法、例えば、適当な溶 媒の存在下、その化合物を適量の酸と反応させることで得ることができる。 本発明のもう一つ別の態様は、式（Ｉ）の化合物の製法であって、式： ［式中、Ｒ₂は、式（Ｉ）について定義したように、置換されていてもよいフェ ニルを意味する］ で示される化合物を、式： Ｒ₄ＮＨＮＨ₂ ［式中、Ｒ₄は式（Ｉ）に記載されているとおりである］ で示される化合物を用いて環化し、式（Ｉ）の化合物を得、あるいは必要ならば 、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄の前駆体をＲ₁、Ｒ₂およびＲ₄基に変換することからなる方 法にある。 本発明のもう一つ別の態様は、Ｒ₁が置換されていてもよいピリジルである、 式（Ｉ）の化合物の製法であって、式： ［式中、Ｒ₂は、式（Ｉ）に記載されているように、置換されていてもよいフェ ニルを意味する］ で示される化合物を、式： Ｒ₄ＮＨＮＨ₂ ［式中、Ｒ₄は式（Ｉ）の記載と同意義である］ で示される化合物を用いて環化して式（Ｉ）の化合物を得、あるいは要すれば、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄の前駆体をＲ₁、Ｒ₂およびＲ₄基に変換することからなる方法 にある。 本発明を以下の実施例を用いて説明するが、それは単なる例示にすぎず、本発 明の範囲を何ら制限するものではない。 合成例 実施例１フェニル-１-(４-ピリジル)プロプ-１-エン-３-オン ピリジン（０.６ｇ、７.５ミリモル）および酢酸コバルト（II）（１.３ｇ、 ７.５ミリモル）をDMFに溶かして複合体の青色溶液を得、それに４-ピリジンカ ルボキシアルデヒド（５ｇ、４６.７ミリモル）およびアセトフェノン（６.２ｇ 、５１.４ミリモル）を加えた。得られた混合物を９０℃で１８時間撹拌した。 そのDMFの大部分を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル）に付して３０％酢酸エチル／ヘキサンで精製し、白色固体の標記化 合物（５ｇ）を得た。ＥＳＰ＋（質量スペクトル）ｍ／ｚ ２１０（ＭＨ＋）。 実施例２１-(４-フルオロフェニル)-３-フェニル-５-(４-ピリジル)-１,２-ピラゾリン フェニル-１-(４-ピリジル)プロプ-１-エン-３-オン（４ｇ、１９.１ミリモル ）および４-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（４.７ｇ、２８.７ミリモル） をエタノールに溶かした。酢酸ナトリウム（２.４ｇ、２８.７ミリモル）を加え た。得られた混合物を７５℃で１８時間撹拌した。エタノールの大部分を真空下 で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、褐色がかった固体（６ｇ）として粗製の エネアミンを得た。ＥＳＰ＋（質量スペクトル）ｍ／ｚ ３１８（ＭＨ＋）。該 エネアミン（４.５ｇ、１４.２ミリモル）をエタノールに溶かし、３Ｎ塩酸をゆ っくりと添加した。得られた混合物を７５℃で１８時間撹拌し、冷却し、水中に 注いで濾過し、その白色固体を風乾した。酢酸エチル／ヘキサン（２：１０）か ら再結晶し、標記化合物（４.５ｇ）を得た。ＥＳＰ＋（質量スペクトル）ｍ／ ｚ ３１７（ＭＨ＋）。 実施例３１-(４-フルオロフェニル)-３-フェニル-５-(４-ピリジル)ピラゾール 1-(４-フルオロフェニル)-３-フェニル-５-(４-ピリジル)-１,２-ピラゾリン( ０. ５ｇ、１.５７ミリモル)および酸化マンガン（IV）（０.１６ｇ、１.８８ミリモ ル）をベンゼンに溶かした。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、セライ トを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル）に付し、４０％酢酸エチル／ヘキサンで精製し、黄色固体の標記化 合物（５ｇ）を得た。ＥＳＰ＋（質量スペクトル）ｍ／ｚ ３１６（ＭＨ＋）。 実施例４１-(４-フルオロフェニル)-３-フェニル-４-ブロモ-５-(４-ピリジル)ピラゾー ル １-(４-フルオロフェニル)-３-フェニル-５-(４-ピリジル)-１,２-ピラゾリン (０.６ｇ、１.８９ミリモル)を５％水性ブロミンに溶かした。得られた混合物を ２５℃で１８時間攪拌した。残渣を水性水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して灰白色固 体を得た。酢酸エチル／ヘキサン（２：１０）から再結晶し、標記化合物（１７ ｍｇ）を得た。ＥＳＰ＋（質量スペクトル）ｍ／ｚ ３９５（ＭＨ＋）。 実施例５( Ｅ)-１-(４-メチルチオフェニル)-３-(４-ピリジル)-２-プロペノン 酢酸コバルト（II）（４ｇ、２３.０ミリモル）のピリジン中混合物に、４-ピ リジンカルボキシアルデヒド（５ｇ、４６.７ミリモル）および４-(メチルチオ) アセトフェノン（８ｇ、４８.１２モル）を加えた。得られた混合物を９０℃で １８時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル）に付して３０％酢酸エチル／ヘキサンで精製し、白色固体の標記 化合物（３ｇ）を得た。ＥＳＰ＋（質量スペクトル）ｍ／ｚ ２５６（ＭＨ＋） 。 実施例６１-(４-フルオロフェニル)-３-(４-チオメチルフェニル)-５-(４-ピリジル)-１ ．２-ピラゾリン (Ｅ)-１-(４-メチルチオフェニル)-３-(４-ピリジル)-２-プロペノン（３ｇ、 １ １.７ミリモル）および４-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（３ｇ、１８.５ ミリモル）をエタノールに溶かし、それに酢酸ナトリウム（１.５ｇ、１８.５ミ リモル）を加えた。得られた混合物を７５℃で１８時間攪拌し、その後にエタノ ールの大部分を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層をブライ ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、褐色がかった固体として粗製 エネアミン（３ｇ）を得た。ＥＳＰ＋（質量スペクトル）ｍ／ｚ ３６３（ＭＨ ＋）。エネアミン（６ｇ）を得た。ＥＳＰ＋（質量スペクトル）ｍ／ｚ ３１８ （ＭＨ＋）。 該エネアミン（３ｇ、８.３ミリモル）をエタノールに溶かし、３Ｎ塩酸をゆ っくりと加えた。得られた混合物を７５℃で１８時間攪拌し、冷却し、水中に注 いだ。 得られた沈殿物を濾過し、白色固体を風乾した。酢酸エチル／ヘキサン（２：１ ０）から再結晶し、標記化合物（４.５ｇ）を得た。ＥＳＰ＋（質量スペクトル ）ｍ／ｚ ３６３（ＭＨ＋）。 実施例７１-(４-フルオロフェニル)-３-(４-チオメチルフェニル)-５-(４-ピリジル)ピラ ゾール １-(４-フルオロフェニル)-３-(４-チオメチルフェニル)-５-(４-ピリジル)- １,２-ピラゾリン（２.１ｇ、５.８ミリモル）および酸化マンガン（IV）（０. ６６ｇ、７.６ミリモル）をベンゼンに溶かした。得られた混合物を２５℃で１ ８時間攪拌し、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル）に付して４０％酢酸エチル／ヘキサンで精製 し、褐色がかった固体として標記化合物（１２５ｍｇ）を得た。ＥＳＰ＋（質量 スペクトル）ｍ／ｚ ３６２（ＭＨ＋）。 実施例８１-(４-フルオロフェニル)-３-(４-メチルスルホニルフェニル)-５-(４-ピリジ ル)ピラゾール １-(４-フルオロフェニル)-３-(４-チオメチルフェニル)-５-(４-ピリジル)ピ ラ ゾールを−１０℃に冷却したＴＨＦに溶かし、水（１５ｍｌ）中のオクソン（３ .２ｇ、５.２６ミリモル）を滴下した（Ｔ＜５℃）。得られた混合物を５０分間 にわたって２０℃に加温し、ついで激しく攪拌した１０％水酸化ナトリウム水溶 液(１６０ｍｌ)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、 褐色がかった固体にまで濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）から再結 晶し、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。ＥＳＰ＋（質量スペクトル）ｍ／ｚ ３ ９４（ＭＨ＋）。治療方法 式（Ｉ）または（II）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは 他の哺乳動物における、該哺乳動物の細胞、例えば単球および／またはマクロフ ァージ（これに限定されない）による過剰または未調節のサイトカイン産生によ り悪化または引き起こされる病態を予防的または治療的に処置するための医薬の 製造において用いることができる。 本明細書において用いる場合、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物はまた、式 （II）の化合物を包含する。 式（Ｉ）の化合物は、プロ炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６ 、ＩＬ−８およびＴＮＦの抑制能を有し、したがって治療において用いることが できる。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、広範囲の細胞および組 織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカイ ンは、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターであ る。これらのプロ炎症性サイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽 減および緩和するのに有用である。 したがって、本発明は、サイトカイン介在疾患の治療法であって、サイトカイ ンの干渉に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与す ることからなる方法を提供する。 特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺 乳動物の細胞、例えばこれに限定されないが、単球および／またはマクロファー ジなどによる過剰または未調節のＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生により悪 化するかまたは引き起こされるこのような哺乳動物における病態の予防または治 療に有用である。 したがって、もう一つ別の態様において、本発明はＩＬ−１の産生の阻害を必 要とする哺乳動物におけるＩＬ−１の産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効 量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法 に関する。 過度または未調節のＩＬ−１産生が疾患の増悪および／または発病に関与する 多くの病態がある。これらの疾患には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、発作 、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症 性反応または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態、結核、アテロ ーム性動脈硬化症、筋変性、多発性硬化症、カヘキシー、骨吸収、乾癬性関節炎 、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および 急性滑膜炎が含まれる。最近では、ＩＬ−１活性が糖尿病、膵臓β細胞およびア ルツハイマー病に関連することも明らかにされている。 さらに別の態様において、本発明はＴＮＦの産生の阻害を必要とする哺乳動物 におけるＴＮＦの産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合 物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。 過度または未調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変 形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショック、内毒 素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、発 作、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨 吸収疾患、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフ ルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に二次的な カヘキシー、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に二次的なカヘキシー、ＡＩＤ Ｓ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾 患、クローン病、潰瘍性結腸炎、または熱病を含む、多くの疾患の介在または増 悪に関与する。 式（Ｉ）の化合物はさらに、ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレーション に対して感受性であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を惹起するようなウイル ス感染症の治療においても有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感 染の結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害化 合物により、直接または間接的に複製が減少するなど、阻害に対して感受性のも のである。このようなウイルスとして、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ− ３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよび ヘルペス群のウイルス、例えば帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスが挙げられるが 、これに限定されない。したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト免 疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳動物の治療法であって、該哺乳動物に ＴＮＦ阻害に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与 することからなる方法に関する。 式（Ｉ）の化合物はさらに、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動 物の獣医学的治療に関して用いることができる。動物において治療的または予防 的に処置するためのＴＮＦ介在疾患は、上記のような病態を包含するが、特にウ イルス感染症である。このようなウイルスの例として、ウマ感染性貧血ウイルス 、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイルスなどのレンチウ イルス感染症、あるいはレトロウイルス感染症、例えばこれに限定されないが、 ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウ イルスまたは他のレトロウイルス感染症が挙げられるが、これに限定されない。 式（Ｉ）の化合物はさらに、それぞれＩＬ−１またはＴＮＦなどによる過度の サイトカイン産生により介在されるかまたは悪化する局所的病態、例えば、炎症 を起こした関節、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬および他の炎症性皮膚症状、例えば 日焼け；結膜炎を含む眼の炎症性症状；熱病、痛みおよび炎症に伴う他の症状の 治療または予防において局所的に用いることができる。 式（Ｉ）の化合物はまた、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の産生 を阻害することが判明した。したがって、さらなる態様において、本発明は、Ｉ Ｌ−８産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８産生の阻害法であって 、 該乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する ことからなる方法に関する。 過度または未調節のＩＬ−８産生がその悪化および／または発病に関与する多 くの疾患がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓 再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎など、広範囲に及ぶ 好中球浸潤により特徴付けられる。これらの疾患はすべて、好中球の炎症性部位 への化学走性の原因であるＩＬ−８産生の増加に付随している。他の炎症性サィ トカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は好中球 化学走性および活性化を促進する独特な特性を有する。したがって、ＩＬ−８産 生の阻害は、好中球浸潤の直接減少をもたらす。 式（Ｉ）の化合物は、サイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８また はＴＮＦ産生を阻害し、これを正常なレベル、または場合によっては正常なレベ ル以下に調節して、病態を改善または予防するのに十分な量にて投与される。例 えば、本発明に関するＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベ ルは、（ｉ）１ピコグラム／ｍｌ以上の遊離（細胞に結合していない）ＩＬ−１ 、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ii）いずれかの細胞結合ＩＬ− １、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（iii）ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｉ Ｌ−８またはＴＮＦを各々産生する細胞または組織での基底レベル以上のＩＬ− １、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦｍＲＮＡの存在、を構成する。 式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８および ＴＮＦの阻害剤であるとの知見は、本明細書において記載するインビトロ分析に おけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の作用に 基づくものである。 本明細書において用いる場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ）の産生を阻害する」なる語は、 ａ）単球またはマクロファージ（これに限定されない）を含む、すべての細胞 によるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のインビボ 放出を阻害することによる、ヒトにおけるサイトカインの過度のインビボレベル を正常または正常以下のレベルに減少させること； ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ −８またはＴＮＦ）の過度のインビボレベルを、正常または正常以下のレベルに ダウンレギュレーションすること； ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８または ＴＮＦ）の直接合成を阻害することによりダウンレギュレーションすること；ま たは ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ− ８またはＴＮＦ）の過度のインビボレベルを正常または正常以下のレベルにダウ ンレギュレーションすること を意味する。 本明細書において用いる「ＴＮＦ介在疾患または病態」なる語は、ＴＮＦがＴ ＮＦその物を産生するか、またはＴＮＦが別のモノカイン、例えばＩＬ−１、Ｉ Ｌ−６またはＩＬ−８（これに限定されない）の放出を引き起こすことで役割を 果たす、どのような疾患をも意味する。例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その 産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病態は、ＴＮＦにより 介在される病態であると考えられる。 本明細書において用いる「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響を与え 、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である、 分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生するかに かかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定されない 。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／または単球などの単 核細胞により産生され、分泌されるものをいう。しかし、ナチュラルキラー細胞 、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮 性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの他の細胞もまたモノカインを 産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サ イトカインの例としては、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキ ン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アル ファ （ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられるが、こ れに限定されない。 本明細書において用いる場合、「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン 抑制量」なる語は、過度または未調節のサイトカイン産生により悪化するかまた は引き起こされる病態の予防または治療のために患者に投与された場合、サイト カインのインビボレベルを正常または正常以下のレベルに減少させる、式(Ｉ)の 化合物の有効量を意味する。 本明細書において用いる「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるための サイトカインの阻害」なる文言におけるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の 開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝子発現およ び／または複製、および／または（ｂ）サイトカイン介在疾患に伴う問題、例え ばカヘキシーまたは筋変性に関与するサイトカインである。 ＴＮＦ−β（リンホトキシンともいう）は、ＴＮＦ−α（カヘクチンともいう ）と緊密な構造的相同性を有し、それぞれが同様の生物学的応答を誘起し、同じ 細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは両方とも本発明の化 合物により阻害され、したがって本明細書において特記しない限り、包括的に「 ＴＮＦ」と称する。 ＭＡＰキナーゼ科の新しいメンバーであって、別にＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲ Ｋとも称されるものが、最近いくつかの研究所で別個に同定されている［Leeら 、Nature、Vol.３００ｎ（７２）、７３９−７４６（１９９４）］。この新規な 蛋白キナーゼの二重リン酸化による活性化は、例えば物理化学的ストレスおよび リポ多糖類またはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子などのプロ炎症性サ イトカインでの処理などの、広範囲に及ぶ刺激で刺激された異なる細胞系におい て観察されている。本発明のサイトカイン生合成阻害剤である式（Ｉ）の化合物 は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であること が決定された。これらの阻害剤は、炎症性応答に関連するシグナル化経路を調べ る助けになる。特に、初めて、決定的なシグナルトランスダクション経路を、マ クロファージでのサイトカイン産生におけるリポ多糖類の作用について規定でき る。 本明細書に既述した疾患に加えて、発作、神経外傷、心臓および腎臓再潅流障害 、慢性腎不全、うっ血性心不全、癌、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β 細胞疾患、多発性硬化症、筋変性、湿疹、乾癬、日焼けおよび結腸炎の治療も含 まれる。 その後、サイトカイン阻害剤は、抗炎症活性について多くの動物実験において 試験された。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために、シクロオキシ ゲナーゼ阻害剤に対して比較的感受性でない実験系を選択した。阻害剤はこのよ うな多くのインビボ研究において有意な活性を示した。最も注目すべきは、コラ ーゲン誘発関節炎実験におけるその有効性と内毒素ショック実験におけるＴＮＦ 産生の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿中濃度の減少は、内毒素 ショックに関連する死亡からの生存率および防御と相関関係にあった。ラット胎 児長骨器官培養系において骨吸収を阻害するのに有用な化合物も非常に重要であ る。Griswoldら、（１９８８）Arthritis Rheum．３１：１４０６−１４１２；B adgerら、（１９８９）Circ．Shock ２７、５１−６１；Vottaら、（１９９４ ）in vitro．Bone １５、５３３−５３８；Leeら、（１９９３）B Ann．N．Y．A cad．Sci．６９６、１４９−１７０を参照のこと。 本発明のもう一つ別の態様は、過剰または不適当な脈管形成により引き起こさ れる慢性炎症または増殖性もしくは脈管形成性疾患を治療するために、これらＣ ＳＢＰ／サイトカイン阻害剤を新たに用いることにある。 不適当な脈管形成成分を有する慢性疾患は、糖尿病性網膜症および黄斑変性な どの種々の目の新生脈管形成である。脈管系の過剰なまたは増加した増殖を有す る他の慢性疾患は、腫瘍増殖および転移、アテローム性動脈硬化症、および特定 の関節炎症状である。それゆえ、サイトカイン阻害剤は、これらの病態の脈管形 成成分の遮断において有用であろう。 本明細書において用いる「脈管系の不適当な脈管形成の過剰なまたは増加した 増殖」なる語は、血管種および目の疾患により特徴付けられる疾患を包含するが 、これに限定されない。 本明細書において用いる「不適当な脈管形成」なる語は、癌、転移、関節炎お よびアテローム性動脈硬化症にて発生する組織増殖を伴なう小胞増殖により特徴 付けられる疾患を包含するが、これに限定されるものではない。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために 、通常、これを標準的医薬的手法にしたがって医薬組成物に処方する。したがっ て、本発明はさらに、有効な、非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容さ れる担体または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物 は、好都合には、投薬のために慣用的に用いられる経路により、例えば、経口、 局所、非経口または吸入により投与できる。式（Ｉ）の化合物は、慣用的操作に 従って、式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製さ れる慣用的な投与形態で投与できる。式（Ｉ）の化合物はさらに既知の別の治療 上活性な化合物と組合せて慣用的用量で投与できる。これらの方法は、所望の調 製物に適するように、成分を混合し、造粒しおよび圧縮するか、または溶解する ことを含む。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、それと組 み合わせる活性成分の量、投与経路および他の周知の変数により決定される。担 体（複数でも可）は、処方物の他の成分と適合し、摂取者に有害でないという意 味で「許容され」なければならない。 用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の 例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン 、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担 体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体 または希釈剤は、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラート などの当該分野で周知の時間遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでも よい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができいる。したがって、固体担体を用い る場合、調製物は、錠剤化されるか、散剤またはペレット形態でハードゼラチン カプセル中に入れられるか、トローチまたはロゼンジの形態であり得る。固体担 体の量は広範囲に変化するが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体 担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル 、アンプルなどの滅菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の形態にされる。 式（Ｉ）の化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与できる。 これは、式（Ｉ）の化合物が血流に有意に入らないように、かかる化合物の表皮 または口腔内への外用塗布および該化合物の耳、目および鼻への吸入を包含する 。反対に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投与 をいう。 局所投与に適した処方は、皮膚を介して炎症部位へ浸透するのに適した液体ま たは半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペー スト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、 局所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％ない し２重量％を含んでいてもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗのような量であっ てもよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％ないし１％ｗ ／ｗである。 本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼ロ ーションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製と 類似の方法により調製される。皮膚に塗布するためのローションまたはリニメン トはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤 および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油など の油を含んでもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、外用塗布するための活性成分の半 固体処方である。これらは、活性成分を混合することで、単独で微細化または粉 末化した形態に、または適当な機械を用いてグリース状または非グリース状基剤 と水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態に調製される。基剤は、炭化 水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属 石鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシ油またはオリーブ油な どの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはアルコール、例えばプロピレン グリコールまたはマクロゲルとともにステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂 肪酸などを含んでもよい。処方は適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオン または非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシ エチレン誘導体を含んでもよい。沈殿防止剤、例えば天然ガム、セルロース誘導 体または無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例えばラノリンを含ん でいてもよい。 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性 成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ま しくは界面活性剤を含む適当な水溶液中に溶かすことにより調製される。ついで 、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オー トクレーブに付すか、または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌処 理する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移しても よい。滴剤に含有させるのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢 酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンズアルコニウム（０.０１％）および 酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、 グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。 式（Ｉ）の化合物は、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、 直腸内、膣内または腹膜組織内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の 非経口投与が一般に好ましい。かかる投与に適する投与形は慣用的な技術により 調製される。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、すなわち、鼻腔内または経口吸 入投与によっても投与できる。エアゾル処方または計量器付吸入器などの、かか る投与に適した投与形は、慣用的な技術により調製される。 式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示される使用のあらゆる方法に関 して、一日の経口投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８０ ｍｇ、好ましくは約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇ ないし１５ｍｇである。一日の非経口投与量は体重１ｋｇ当たり約０.１ないし 約８０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０. ５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。一日の局所投与量は好ましくは約０.１ｍ ｇないし１５０ｍｇであり、一日につき１ないし４回、好ましくは２または３回 投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇないし 約１ｍｇ ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および 各投与の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、 ならびに治療する個々の患者により決定され、このような最適値は慣用の技術に より決定できることも当業者に理解されるであろう。また、最適の治療法、すな わち、所定日数の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上 許容される塩の投与回数は、慣用的な治療決定試験を用いて当業者により確認で きることも、当業者に理解されるであろう。 本発明を、以下の生物学的実施例を用いて記載するが、それは単なる例示にす ぎず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。生物学的実施例 本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセイにより測 定した： インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（Ｌ−８）および 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は多くの文献において見られ、本発明において用いるの に特に適するアッセイは、Adamsら、米国特許第５５９３９９２号に記載されて おり、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。 インビボＴＮＦアッセイ： 上記のアッセイはインビトロアッセイで試験されているが、式（Ｉ）の化合物 をまた： （１）Griswoldら、Drugs Under Exp ．and Clinical Res．、XIX（６）、２４ ３−２４８（１９９３）；または （２）Boehmら、Journal Of Medicinal Chemistry ３９、３９２９−３９３７ （１９９６） に記載されるようにインビボ系にて試験することもできる。上記した文献を出典 明示により本明細書の一部とする。 マウスおよびラットにおけるＬＰＳ-誘発のＴＮＦα産生 齧歯動物におけるＬＰＳ-誘発のＴＮＦα産生のインビボ阻害を評価するため に、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。マウスの方法 チャールスリバー（Charles River）研究所から由来の雄のＢａｌｂ／ｃマウ スを化合物またはビヒクルで予め処理（３０分）する。３０分間の予備処理時間 の経過後、マウスにＬＰＳ（ミズリー州、セントルイス、シグマ・ケミカル・カ ンパニー（Sigma Chemical Co.）、エシェリヒア・コリ血清型０５５−８５のリ ポ多糖）を、２５μｌのリン酸緩衝セイライン（ｐＨ７.０）中２５μｇ／マウ スにて腹腔内投与する。２時間後、マウスをＣＯ₂吸入により殺し、血液試料を ヘパリン処理した血液採集管中に放血させて採血し、氷上で貯蔵する。血液試料 を遠心分離に付し、血漿を集め、エライザでＴＮＦαについてアッセイするまで −２０℃で貯蔵する。ラットの方法 チャールスリバー研究所から由来の雄のルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットを化合物 またはビヒクルで数回予め処理する。所定の予備処理した時間の経過後、マウス にＬＰＳ（ミズリー州、セントルイス、シグマ・ケミカル・カンパニー、エシェ リヒア・コリ血清型０５５−８５のリポ多糖）を、３.０ｍｇ／ｋｇにて腹腔内 投与する。ＬＰＳを注射した９０分後、ラットをＣＯ₂吸入により殺し、心臓を 穿刺して各ラットからヘパリン処理した全血を採集する。血液試料を遠心分離に 付し、エライザでＴＮＦα濃度を分析するのに血漿を集める。エライザ法 Oliveraら、Circ.Shock、３７、３０１−３０６（１９９２）（出典明示によ り本明細書の一部とする）に記載されているように、捕獲抗体としてハムスター モノクローナル抗ネズミＴＮＦα（マサチューセッツ州、ボストン、ジンザイム （Genzyme））および第２抗体としてウサギポリクローナル抗ネズミＴＮＦα（ ジンザイム）を用いる、サンドイッチエライザ法を用いてＴＮＦα濃度を測定し た。検出のため、ベルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ抗体（イリノイ州、ロック ホー ド、ピァース（Pierce））を加え、つづいてペルオキシダーゼ用基質（過酸化尿 素を１％含む１ｍｇ／ｍｌのオルトフェニレンジアミン）を加えた。核動物から 由来の血漿試料中のＴＮＦα濃度を、組換えネズミＴＮＦα（ジンザイム）を用 いて作成した標準曲線より算定した。 ヒト全血中のＬＰＳ−刺激のサイトカイン産生 アッヤイ： 試験化合物の濃度を１０ｘ濃度で調製し、ＬＰＳを１μｇ／ｍｌ( ５０ｎｇ／ｍｌの最終濃度のＬＰＳ)で調製し、５０μＬの容量にて１.５ｍＬの エッペンドルフ管に加えた。ヘパリン処理したヒト全血を健康なボランティアよ り得、化合物およびＬＰＳを含有するエッペンドルフ管中に０.４ｍＬで供給し 、その試験管を３７℃でインキュベートした。４時間インキュベートした後、該 試験管を５０００ｒｐｍで５分間ＴＯＭＹ遠心機を用いて遠心分離に付し、血漿 を回収し、−８０℃で貯蔵した。 サイトカイン測定：標準的エライザ法を用いてＩＬ−１および／またはＴＮＦを 定量した。イン−ハウスエライザキットを用いてヒトＩＬ−１およびＴＮＦを検 出した。ＩＬ−１またはＴＮＦの濃度を適当なサイトカインの標準曲線から測定 し、試験可能物のＩＣ５０（５０％のＬＰＳ−刺激のサイトカイン産生を阻害し た濃度）を線形回帰分析により算定した。 ＣＳＢＰキナーゼアッセイ： このアッセイは、³²Ｐの、［ａ−³²Ｐ］ＡＴＰから、以下の配列：ＫＲＥＬＶ ＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（６６１−６８１残基）を有する上皮細胞増 殖因子受容体（ＥＧＦＲ）−由来ペプチド（Ｔ６６９）中のスレオニン残基への ＣＳＢＰ−触媒転移を測定する。(Gallagherら、"Regulation of Stress Induce d Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles:Inhibition of CSBP Kinase" 、BioOrganic & Medicinal Chemistry、１９９６年出版を参照のこと）。 キナーゼ反応物（全量３０μｌ）は：２５ｍＭ Hepes緩衝液、ｐＨ７.５；１ ０ｍＭ ＭｇＣｌ₂；１７０μＭ ＡＴＰ⁽¹⁾；１０μＭ Ｎａオルトバナデート； ０.４ｍ Ｍ Ｔ６６９ペプチド；および２０〜８０ｎｇの酵母発現精製したＣＳＢＰ２を 含む（Leeら、Nature 300n(72)，739-746（Dec．1994）を参照）。化合物(［６ Ｘ］ストック⁽²⁾から５μｌ)を氷上で２０分間酵素およびペプチドとプレインキ ュベートし、３２Ｐ／ＭｇＡＴＰとの反応を開始する。反応物を３０℃にて１０ 分間インキュベートし、１０μｌの０.３Ｍリン酸を添加して終了させる。３２ Ｐ−標識ペプチドをホスホセルロース（Wattman，p81）フィルター上で、３０μ ｌの反応混合物をスポットして分離する。フィルターを７５ｍＭリン酸で３回、 ついでＨ₂Ｏで２回洗浄し、３２Ｐについて計測する。 （１）ＡＴＰに対するＣＳＢＰのＫｍは１７０μＭであると決定した。それゆ え、化合物をＡＴＰのＫｍ値にてスクリーンした。 （２）化合物を、通常、ＤＭＳＯ中に溶かし、２５ｍＭ Hepes緩衝液中に希釈 し、ＤＭＳＯの最終濃度を０.１７％とする。 式（Ｉ）および（II）の代表的化合物、実施例２、３、４、７および８の化合 物はすべて、このアッセイにおいて、ＩＣ５０が＜５０μＭである、正の阻害活 性を示した。 プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）アッセ イ： このアッセイは、ＬＰＳ刺激ヒト単球におけるヒトＰＧＨＳ−２蛋白発現に対 する式（Ｉ）の化合物の阻害効果を測定する方法を示す。ＰＧＨＳ−２蛋白発現 をアッセイする適当な方法は、米国特許第５５９３９９２号を含む、多くの文献 に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。 外傷性脳傷害におけるＴＮＦ−αのアッセイ このアッセイは、ラットにおける実験的に誘発した側液打法外傷性脳障害（Ｔ ＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べる 方法を提供する。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発することができ、 活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺 伝子発現における外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再発性応答の両 方において重要な役割を果たす。適当なアッセイはＷＯ ９７／３５８５６に記 載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。 ＩＬ−βｍＲＮＡに関するＣＮＳ傷害実験 このアッセイは、ラットにおいて実験的に誘発した側液打法外傷性脳障害（Ｔ ＢＩ）の後の特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲ ＮＡの局所的発現を解析する。これらのアッセイの結果は、ＴＢＩの後に、ＩＬ −１βｍＲＮＡの一時的発現が脳の特定の領域において局所的に刺激されること を示す。ＩＬ−１βなどのサイトカインにおけるこれらの局所的変化は脳傷害の 外傷後病理学的または再発性続発症において重要な役割を果たす。適当なアッセ イはＷＯ ９７／３５８５６に記載されており、その内容を出典明示により本明 細書の一部とする。 脈管形成アッセイ 炎症性脈管形成を測定するためのアッセイであって、サイトカイン阻害が血管 の過剰または不適当な増殖による組織破壊を止めることを証明するのに用いるこ とのできる、アッセイを以下に記載する。 慢性炎症のネズミ気嚢肉芽腫モデル（Kimuraら、１９８５、J.Pharmacobio-Dy n.、８：３９３−４００；Colville-Nashら、１９９５、J.Pharm.and Exp.Ther ．、２７４：１４６３−１４７２）（出典明示により本明細書の一部とする）は 、炎症性細胞流入、繊維組織増殖および激しい脈管形成により特徴付けられる。 該モデルは炎症性脈管形成の典型例であり、脈管形成成分が肉芽腫増殖およびそ の大きさを独立して薬理学的に調節されうることを明らかにする。加えて、脈管 形成は血管キャスティング法によっても正確に定量することができる。 化合物の血管密度（および乾燥重量）に対する作用を、肉芽腫を誘発した後の ６日間測定する。この時点が脈管形成のピークであるとあるいはその付近である と以前に測定された。正の対照であるメドロキシプロゲステロン、脈管静止ステ ロイド（Grossら、１９８１、Proc.Natl.Acad.Sci．USA、７８：１１７６−１１ ８０）（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）を利用する。 方法：ネズミ気嚢肉芽腫モデル： １日；Aerrane（イソフルラン）ガス（５％）を用いてマウスを麻酔し、その 後で２７ゲージ針を用いて３ｍｌの空気を背側皮下組織に注射する。マウスを回 復させる。 ０日；１日目に形成した気嚢に０.１％ｖ／ｖクロトン油を含むフロイント完 全アジュバント（０.５ｍｌ）を注射した後、マウスをAerraneを用いて再び麻酔 する。動物はまた、典型的には、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアセトアミド（ＤＭＡ） （ミズリー州、セントルイス、シグマ（Sigma））／クレメホールＥ１（ミズリ ー州、セントルイス、シグマ）／セイライン（１０／１０／８０）または他の適 当なビヒクル（２ｍｌ）中の化合物を該動物に投与する、投与方法（実験に応じ た日数）を開始する。動物を回復させ、その後の投与はすべて麻酔なしで動物に 対して行う。 １ないし５日；計画に従って動物に投与する。 ６日；動物を再びAerraneを用いて麻酔処理し、その後に血管キャスティング を行う（Kimuraら、１９８６、J.Pharmacobio-Dyn.、９：４４２−４４６）。こ れは１ｍｌのカルミン・レッド（Carmine Red）（１０％）（ミオズリー州、セ ントルイス、シグマ）／ゼラチン（５％）（ミズリーリ州、セントルイス、シグ マ）溶液を尾部静脈内注射することからなる。ついで該動物を致死量の麻酔薬を 投与して殺し、肉芽腫組織を摘出する前に２時間４℃で冷却した。 肉芽腫を摘出したならば、それを秤量し、ついで４５℃で３日間乾燥させて再 び秤量した。ついで、その乾燥組織を、１２Ｕ／ｍｌ^-1パパイン（ミズリー州、 セントルイス、シグマ）および０.３３ｇ／Ｌ^-1Ｎ-アセチル-１-システイン（ミ ズリーリ州、セントルイス、シグマ）を含有する０.０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ ７.０）（０.９ｍｌ）中、５７℃で３日間、消化させる。３日間消化させた後、 ５ｍＭの水酸化ナトリウム（０.１ｍｌ）を添加してカルミン・レッドを可溶化 させる。試料を遠心分離に付し、ついで０.２μｍのアクロディスクを用いて濾 過する。つ いで、未カルミン処理動物の組織を抽出して作成されたカルミン・レッド標準曲 線（０.５ないし２ｍｇ／ｍｌ）を用いてカルミン含量を、４９０ｎｍで読み取 ることで測定する。試料値および標準値をDelta Soft Elisa解析ソフトウェア( ニュージャージー州、プリンストン、バイオメタリック・インコーポレイテッド )を用いて測定する。ついで、そのカルミン含量を用いて種々の治療についての 血管指標を決定する。ここで血管指標とは、乾燥組織１ｇ当たりのカルミン色素 ｍｇをいう。 肉芽腫を５ｍｌの５ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄／０.１ｇ湿った組織中でホモジネートす ることで組織抽出物を調製する。サイトスクリーン・イムノアッセイ・キット（ カタログ番号ＫＭＣ００１２）（カリフォルニア州、カマリロ、バイオソース・ インターナショナル）を用いてＩＬ−１β濃度を測定する。以下のアッセイを用 いてＴＮＦ−α濃度を測定する：プレートをハムスター抗ネズミＴＮＦ−α抗体 (マサチューセッツ州、ケンブリッジ、ジンザイム)を用いて３７℃で２日間被覆 し、洗浄し、カゼイン−ＢＳＡ溶液（各５ｇ／ｍｌ）を用いて３７℃で１時間ブ ロックし、試料を加え、４℃で一夜インキュベートする。プレートを洗浄し、第 ２抗体であるウサギ抗マウスＴＮＦ−α（ジンザイム）を３７℃で２時間添加し 、プレートを洗浄し、第３抗体ヤギ抗ウサギペルオキシダーゼ接合体（カリフォ ルニア州、カマリロ、バイオソース・インターナショナル）を３７℃で２時間添 加する。ついでプレートを洗浄し、基質ＯＰＤ（シグマ）を室温で２０分間加え る。１ウェル当たり２５μｌのＮａＦを添加して反応を止め、４６０ｎｍでＯ. Ｄ.を読み取る。両方のＥＬＩＳＡに対する試料値をDelta Soft ＥＬＩＳＡ解析 ソフトウェア（ニュージャージー州、プリンストン、バイオメタリックス・イン コーポレイテッド）を用いて算定する。 限定するものではないが、特許および特許出願を含め、本願にて引用のすべて の刊行物は、たとえ個々の刊行物が具体的かつ個別的に出典明示により本明細書 の一部とするとされており、十分に開示されているとしても、出典明示により本 明細書の一部とする。 上記した開示は、本発明の好ましい具体例を含め、本発明を完全に開示するも のである。本明細書に具体的に開示した具体例の修飾および改良は以下の請求項 の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は前記載事項を用いて本発明 を最大限活用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は 単なる例示であって、本発明の範囲をなんら制限するものではないと考えられる 。排他的性質および優先権を主張する本発明の範囲は以下のとおりである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/04 9/04 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 35/00 35/00 35/04 35/04 37/06 37/06 43/00 43/00 １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 オシフォ，イレネグビー・ケリー アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州イ ーグルズビル、コネストガ・ウェイ309番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 Ｒ₁は４-ピリジル、４-ピリミジニル、４-ピリダジニル、１,２,４-トリアジ ン-５-イル、４-キノリル、６-イソキノリニル、キナゾリン-４-イル、１-イミ ダゾリルまたは１-ベンズイミダゾリル環であり、ここで、該環は、独立して、 Ｙ、ＮＨＲ_a、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、 置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルチ オ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、 モノおよびジ-Ｃ_1-6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_b、Ｎ(Ｒ₁₀)Ｓ(Ｏ)₂ Ｒ_dまたは５ないし７員環であって、酸素、硫黄またはＮＲ₁₅より選択される付 加的なヘテロ原子を有していてもよいＮ-ヘテロサイクリル環で置換されていて もよく； ＹはＸ₁−Ｒ_aであり； Ｘ₁は硫黄または酸素であり； Ｒ_aはＣ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、複素環、ヘテロサ イクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-6アルキルで あり、ここでこれらの基は、各々、置換されていてもよく； Ｒ_bは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり； Ｒ_dはＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたは ヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₄はフェニル、ナフト-１-イルまたはナフト-２-イルあるいはヘテロアリー ル であり、ここで該環は１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、その各置 換基は独立して選択され、４-フェニル、４-ナフト-１-イル、５-ナフト-２-イ ルまたは６-ナフト-２-イルの置換基の場合、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｚ )ＮＲ₇Ｒ₁₇、Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_VＣＯＲ₁₂、ＳＲ₅、Ｓ(Ｏ)Ｒ₅、ＯＲ_{1 2} 、ハロゲン置換-Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、ＺＣ(Ｚ)Ｒ₁₂、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ) Ｒ₁₆または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の位置の置換の場合、ハロゲン 、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、Ｃ(Ｚ)ＯＲ₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_{m "} ＣＯＲ₃、Ｓ(Ｏ)_mＲ₃、ＯＲ₃、ハロゲン置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-10アルキル、 ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃、置換されていてもよいフェニル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₃ 、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₈、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₇Ｒ₁₇または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＮＲ₁₃Ｒ₁₄ であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり； ｍ'は１または２の整数であり； ｍ"は０または１ないし５の整数であり； ｎは０または１ないし１０の整数であり； ｖは０または１もしくは２の整数であり； Ｒ₂は水素、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＲ₁₁、Ｃ_1-10アルキル、ハ ロゲン置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シク ロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、Ｃ_5-7 シクロアルケニルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイ クリルＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＨＳ(Ｏ)₂ Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＯ₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣＮ、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯ Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₁ＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ_{2 3} )_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃）_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(Ｃ Ｒ₁₀Ｒ₂₃)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(Ｃ Ｒ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀、５-( Ｒ₁₈)-１,２,４-オキサジアゾール-３-イルまたは４-(Ｒ₁₂)-５-(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)-４, ５-ジヒドロ−１,２,４-オキサジアゾール-３-イルであり、ここでシクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環式アルキル基は置換されていても よく； Ｒ₃はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣア_1-10アルキルまたはＲ₈であり ； Ｒ₅は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₇ Ｒ₁₇である；ただし、ＳＲ₅基がＳＮＲ₇Ｒ₁₇である場合、およびＳＯＲ₅がＳＯ Ｈである場合を除く； Ｒ₆は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキ ル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、複素環、アロイルまたはＣ_1-10アルカノイルであり； Ｒ₇およびＲ₁₇は、各々独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択されるか 、またはＲ₇およびＲ₁₇はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄また はＮＲ₁₅より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員 の複素環式環を形成し； Ｒ₈はＣ_1-10アルキル、ハロゲン置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_{2 -10} アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、ア リールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、(Ｃ Ｒ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり、ここでアリ ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換され ていてもよく； Ｒ₉は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁または置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)₂ Ｒ₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール-Ｃ_{1 -4} アルキルであり； Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、各々独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択され； Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘ テロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロア リールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり、ここでアリール、アリール アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよび ヘテロサイクリルアルキルは置換されていてもよく； Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ_1-4ア ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール- Ｃ_1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって 、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していても よい５ないし７員の複素環式環を形成し； Ｒ₁₅は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ(Ｚ)-Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル、ハロゲン置換-Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール 、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-Ｃ_1-10アル キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここでアリール、 アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリ ルおよびヘテロサイクリルアルキルは置換されていてもよく； Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールで あり； Ｒ₂₃は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_{1- 4} アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキル基であり、そのすべては置換されていて もよく； Ｚは酸素または硫黄を意味する； ただし、Ｒ₁が４-ピリジルであり、Ｒ₄が４-ＮＨ₂Ｓ(Ｏ)₂フェニルである場合、 Ｒ₂は３-位のトリフルオロメチル基以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ₁が置換４-ピリミジニルである請求項１記載の化合物。 ３．置換基がＹまたはＮＨＲ_aである請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ₁が置換４-ピリジルである請求項１記載の化合物。 ５．置換基がＹまたはＮＨＲ_aである請求項４記載の化合物。 ６．Ｒ₄が置換されていてもよいフェニルである請求項２記載の化合物。 ７．フェニルが、ハロゲン、ＳＲ₅、Ｓ(Ｏ)Ｒ₅、ＯＲ₁₂、ハロゲン置換Ｃ_1-4 アルキルまたはＣ_1-4アルキルにより、独立して、１またはそれ以上置換されて いる、請求項４記載の化合物。 ８．Ｒ₂が置換されていてもよい炭素数４ないし６のシクロアルキル、置換さ れていてもよい炭素数４ないし６のシクロアルキルＣ_1-4アルキル、置換されて いてもよい複素環、置換されていてもよい複素環Ｃ_1-4アルキル、置換されてい てもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキルより選択 される請求項１記載の化合物。 ９． ４-[１-(４-フルオロフェニル)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル]ピリ ジン、 ４-[４-ブロモ-１-(４-フルオロフェニル)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-５- イル]ピリジン、 ４-[１-(４-フルオロフェニル)-３-[４-(メチルチオ)フェニル]-１Ｈ-ピラゾ ール-５-イル]ピリジン、 ４-[１-(４-フルオロフェニル)-３-[４-(メチルスルホニル)フェニル]-１Ｈ- ピラゾール-５-イル]ピリジン、 ４-[１-(４-フルオロフェニル)-３-[４-(メチルスルフィニル)フェニル]-１Ｈ -ピラゾール-５-イル]ピリジン； またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 １０．請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物および医薬上許容され る担体または希釈体を有してなる医薬組成物。 １１．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物 におけるその治療法あって、有効量の請求項１ないし９のいずれかに記載の式( Ｉ)の化合物を当該哺乳動物に投与することからなる方法。 １２．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風 、外傷性関節炎、風疹関節炎、および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ 様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症 性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツ ハイマー病、発作、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性 肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓およ び腎臓の再潅流障害、慢性腎不全、うっ血性心不全、脈管形成性疾患、癌、血栓 症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症 性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、多発性硬化症、筋変性、糖尿病性網膜症 、黄斑変性、腫瘍増殖および転移、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼けおよび結 膜炎である、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患に罹患している請求項１ １記載の方法。 １３． 式： ［式中、 Ｒ₁は４-ピリジル、４-ピリミジニル、４-ピリダジニル、４-トリアジン-５- イル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリン-４-イル、１-イミダゾリルまた は１-ベンズイミダゾリル環であり、ここで、該環は、独立して、Ｙ、ＮＨＲ_a、 置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されてい てもよいＣ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルチオ、置換され ていてもよいＣ_1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₁₂、アミノ、モノおよびジ -Ｃ_1-6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ₁₀)Ｃ(Ｏ)Ｒ_b、Ｎ(Ｒ₁₀)Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_dまたは５ ないし７員 環であって、酸素、硫黄またはＮＲ₁₅より選択される付加的なヘテロ原子を有し ていてもよいＮ-ヘテロサイクリル環で置換されていてもよく； ＹはＸ₁−Ｒ_aであり； Ｘ₁は硫黄または酸素であり； Ｒ_aはＣ_1-6アルキル、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、複素環、ヘテロサ イクリルＣ_1-6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_1-6アルキルで あり、ここでこれらの基は、各々、置換されていてもよく； Ｒ_bは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり； Ｒ_dはＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたは ヘテロサイクリルＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₄はフェニル、ナフト-１-イルまたはナフト-２-イル、フェニル含有の縮合 環系あるいはヘテロアリールであり、ここで該環は１ないし３個の置換基で置換 されていてもよく、その各置換基は独立して選択され、４-フェニル、４-ナフト -１-イル、５-ナフト-２-イルまたは６-ナフト-２-イルの置換基の場合、ハロゲ ン、シアノ、ニトロ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ₇Ｒ₁₇、Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＣＯＲ₁₂ 、ＳＲ₅、ＳＯＲ₅、ＯＲ₁₂、ハロゲン置換-Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｚ Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₂、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₆または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_vＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の位 置の置換の場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、Ｃ(Ｚ)ＯＲ₃、(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₀)_m"ＣＯＲ₃、Ｓ(Ｏ)_mＲ₃、ＯＲ₃、ハロゲン置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アル キル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₃、ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₈、 ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₇Ｒ₁₇、ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃または(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m"ＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり ； ｎは０または１ないし１０の整数であり； ｖは０または１もしくは２の整数であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり； ｍ'は１または２の整数であり； ｍ"は０または１ないし５の整数であり； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ₂は水素、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＲ₁₁、Ｃ_1-10アルキル、ハ ロゲン置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキニル、Ｃ_3-7シク ロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-10アルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、Ｃ_5-7 シクロアルケニルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイ クリルＣ_1-10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＨＳ(Ｏ)₂ Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＯ₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣＮ、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＳ(Ｏ)_m'ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯ Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₁ＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ_{2 3} )_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₃)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＣ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃ )_nＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＯＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₃Ｒ₁₄、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₃)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀、５-(Ｒ₁₈) -１,２,４-オキサジアゾール-３-イルまたは４-(Ｒ₁₂)-５-(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)-４,５-ジ ヒドロ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イルであり、ここでシクロアルキル、シ クロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ アリールアルキル、複素環および複素環式アルキル基は置換されていてもよく； Ｒ₃はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_1-10アルキルまたはＲ₈であり； Ｒ₅は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニルまたはＮＲ₇ Ｒ₁₇である；ただし、ＳＲ₅基がＳＮＲ₇Ｒ₁₇である場合、およびＳＯＲ₅がＳＯ Ｈである場合を除く； Ｒ₆は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ_1-16アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキ ル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、複素環、アロイルまたはＣ_1-10アルカノイルであり； Ｒ₇およびＲ₁₇は、各々独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択されるか 、またはＲ₇およびＲ₁₇はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、硫黄また はＮＲ₁₅より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員 の複素環式環を形成し； Ｒ₈はＣ_1-10アルキル、ハロゲン置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_{2 -10} アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_5-7シクロアルケニル、アリール、ア リールＣ_1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、(Ｃ Ｒ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₃Ｒ₁₄であり、ここでアリール、アリールアルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく； Ｒ₉は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁または置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)₂ Ｒ₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール-Ｃ_{1 -4} アルキルであり； Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、各々独立して、水素またはＣ_1-4アルキルから選択され； Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘ テロサイクリルＣ_1-10アルキル、アリール、アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロア リールまたはヘテロアリールＣ_1-10アルキルであり； Ｒ₁₂は水素またはＲ₁₆であり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ_1-4ア ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール- Ｃ_1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって 、酸素、硫黄またはＮＲ₉から選択される付加的なヘテロ原子を含有していても よい５ないし７員の複素環式環を形成し； Ｒ₁₅は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ(Ｚ)-Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₅はＣ_1-4アルキル、ハロゲン置換-Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ₁₈はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール 、 アリールＣ_1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル-Ｃ_1-10アルキ ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリールで あり； Ｒ₂₃は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ_{1- 4} アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリル またはヘテロサイクリルＣ_1-4アルキル基であり、そのすべては置換されていて もよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 １４．Ｒ₁が置換４−ピリジルまたは４−ピリミジニルである請求項１３記載 の化合物。 １５．置換基がＹまたはＮＨＲ_aである請求項１４記載の化合物。 １６．Ｒ₄が置換されていてもよいフェニルである請求項１４記載の化合物。 １７．フェニルが、ハロゲン、ＳＲ₅、Ｓ(Ｏ)Ｒ₅、ＯＲ₁₂、ハロゲン置換Ｃ_{1- 4} アルキルまたはＣ_1-4アルキルにより、独立して、１またはそれ以上置換されて いる、請求項１６記載の化合物。 １８．Ｒ₂が置換されていてもよい炭素数４ないし６のシクロアルキル、置換 されていてもよい炭素数４ないし６のシクロアルキルＣ_1-4アルキル、置換され ていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていても よいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルより選択される請求 項１３記載の化合物。 １９． ４−[１−(４-フルオロフェニル)-４,５-ジヒドロ-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾ ール-５-イル]ピリジン、 ４-[１-(４-フルオロフェニル)-４,５-ジヒドロ-３-[４-(メチルチオ)フェニ ル]-１Ｈ-ピラゾール-５-イル]ピリジン、 またはその医薬上許容される塩である請求項１３記載の化合物。 ２０．請求項１３ないし１９のいずれか１つに記載の化合物および医薬上許容 される担体または希釈体を有してなる医薬組成物。 ２１．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物 におけるその治療法あって、有効量の請求項１３ないし１９のいずれかに記載の 式(Ｉ)の化合物を当該哺乳動物に投与することからなる方法。 ２２．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風 、外傷性関節炎、風疹関節炎、および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ 様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症 性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツ ハイマー病、発作、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性 肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓およ び腎臓の再潅流障害、慢性腎不全、うっ血性心不全、脈管形成性疾患、癌、血栓 症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、炎症 性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、多発性硬化症、筋変性、糖尿病性網膜症 、黄斑変性、腫瘍増殖および転移、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼けおよび結 膜炎である、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患に罹患している請求項２ １記載の方法。 ２３．Ｒ₁が置換されていてもよいピリミジニルである、請求項１に記載の式( Ｉ)の化合物の製法であって、式： ［式中、Ｒ₂は、式（Ｉ）について定義したように、置換されていてもよいフェ ニルを意味する］ で示される化合物を、式： Ｒ₄ＮＨＮＨ₂ ［式中、Ｒ₄は式（Ｉ）に記載されているとおりである］ で示される化合物を用いて環化し、式（Ｉ）の化合物を得、あるいは必要ならば 、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄の前駆体をＲ₁、Ｒ₂およびＲ₄基に変換することからなる方 法。 ２４．Ｒ₁が置換されていてもよいピリジルである、請求項１に記載の式（Ｉ ）の化合物の製法であって、式： ［式中、Ｒ₂は、式（Ｉ）に記載されているように、置換されていてもよいフェ ニルを意味する］ で示される化合物を、式： Ｒ₄ＮＨＮＨ₂ ［式中、Ｒ₄は式（Ｉ）の記載と同意義である］ で示される化合物を用いて環化して式（Ｉ）の化合物を得、あるいは要すれば、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄の前駆体をＲ₁、Ｒ₂およびＲ₄基に変換することからなる方法 。