JPH11513017A - イミダゾール化合物 - Google Patents

イミダゾール化合物

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JPH11513017A
JPH11513017A JP9502174A JP50217497A JPH11513017A JP H11513017 A JPH11513017 A JP H11513017A JP 9502174 A JP9502174 A JP 9502174A JP 50217497 A JP50217497 A JP 50217497A JP H11513017 A JPH11513017 A JP H11513017A
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アダムズ，ジェリー・レロイ
ラガー，ティモシー・フランシス
シスコ，ジョゼフ
ペン，ツィ−チアン
オシフォ，イレネグビー・ケリー
ベーム，ジェフリー・チャールズ
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SmithKline Beecham Corp
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Abstract

(57)【要約】 新規１,４,５−置換イミダゾール化合物およびサイトカイン阻害剤として治療において有用な組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 イミダゾール化合物 発明の分野 本発明は、新規イミダゾール化合物類、その製造方法、サイトカイン媒介疾患 の治療におけるその使用およびかかる治療において用いるための医薬組成物に関 する。 発明の背景 インターロイキン（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、単球または マクロファージなどの種々の細胞によって生産される生物学的物質である。ＩＬ −１は、免疫調節および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考え られる種々の生物活性を媒介することが示された［例えば、Dinarelloら，Rev． Infect．Disease，6，51(1984)］。ＩＬ−１の無数の公知の生物活性としては、 Ｔヘルパー細胞の活性化、熱の誘発、プロスタグランジンもしくはコラゲナーゼ 生産の刺激、好中球走化性、急性期タンパク質の誘発および血漿鉄レベルの抑制 が挙げられる。 過剰または非調節のＩＬ−１生産が疾患を再燃させることおよび／または引き 起こすことに関係している多くの病状がある。これらの病状としては、慢性関節 リウマチ、骨粗鬆症、内毒素血症および／またはトキシックショック症候群、内 毒素によって誘発される炎症反応などの他の急性もしくは慢性炎症性病状または 炎症性腸疾患；結核症、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関 節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎 、および急性滑膜炎が挙げられる。最近の証拠は、ＩＬ−１活性を糖尿病および 膵臓β細胞に関連づけている。 Dienarello，J ．Clinical Immunology，5(5)，287-297（1985）には、ＩＬ− １が原因となった生物活性を開示している。これらの効果のいくつかは、他の文 献にはＩＬ−１の間接的な効果として開示されたことに注意すべきである。 過剰または非調節のＴＮＦ生産は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変 形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎性症状；敗血症、敗血症性ショック 、内毒素性ショック、グラム陰性菌性セプシス、トキシックショック症候群、成 人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドー シス、骨吸収疾患、再灌流損傷、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応 、インフルエンザなどの感染による熱および筋肉痛、感染または悪性疾患の続発 性悪液質、急性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の続発性悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ （ＡＩＤＳ関連コンプレックス）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、 潰瘍性大腸炎、またはピレシス（pyresis）を含む多くの疾患を媒介するかまた は再燃することに関係していた。 ＡＩＤＳは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染により 生じる。ＨＩＶの少なくとも３つの型または株が同定された、すなわち、ＨＩＶ −１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３。ＨＩＶ感染の結果として、Ｔ−細胞媒介免 疫が低下し、感染した個体は、重篤な日和見感染および／または異常新生物を発 現する。Ｔリンパ球へのＨＩＶ侵入は、Ｔリンパ球活性化を必要とする。ＨＩＶ −１、ＨＩＶ−２などの他のウイルスは、Ｔ細胞活性化後にＴリンパ球に感染し 、かかるウイルスタンパク質発現および／または複製は、かかるＴ細胞活性化に よって媒介されるかまたは維持される。活性化されたＴリンパ球がＨＩＶに感染 すると、該Ｔリンパ球は、ＨＩＶ遺伝子発現および／またはＨＩＶ複製を可能に するために活性化状態に維持され続けなければならない。モノカイン、特にＴＮ Ｆは、Ｔリンパ球活性化を維持する際に役割を果たすことによって、活性化Ｔ− 細胞媒介ＨＩＶタンパク質発現および／またはウイルス複製と関係している。し たがって、ＨＩＶ感染個体におけるモノカイン（特に、ＴＮＦ）生産の阻害によ るなどのモノカイン活性の妨害は、Ｔ細胞活性化の維持を限定する手伝いをし、 これにより、ＨＩＶ感染性のまだ感染していない細胞への進行を低下させる手伝 いをして、ＨＩＶ感染によって生じる免疫不全の進行を遅延させるかまたは除去 させる。単球、マクロファージ、ならびにクップファー細胞およびグリア細胞な どの関連細胞もまた、ＨＩＶ感染の維持に関係していた。Ｔ−細胞などのこれら の細胞は、 ウイルス複製のための標的であり、ウイルス複製のレベルは、該細胞の活性化状 態に依存する。［Rosenbergら，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Ad vances in Immunology，Vol．57，(1989)を参照］。ＴＮＦなどのモノカインは 、単球および／またはマクロファージにおいてＨＩＶ複製を活性化することが示 されており［Poliら，Proc．Natl．Acad．Sci.，87: 782-784（1990）参照］、 したがって、モノカイン生産または活性の阻害は、Ｔ−細胞について前記したＨ ＩＶ進行を制限する手伝いをする。 ＴＮＦは、記載した理由と同様の理由のために、サイトメガリアウイルス（Ｃ ＭＶ）、インフルエンザウイルス、および疱疹ウイルスなどの他のウイルス感染 についての種々の役割とも関係していた。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、１９８７年に最初に同定され特徴付け られた走化性因子である。ＩＬ−８は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、およ びケラチノサイトを含むいくつかの細胞タイプによって生産される。内皮細胞か らのその生産は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖（ＬＰＳ）によって誘発さ れる。ヒトＩＬ−８は、マウス、モルモット、ラット、およびウサギ好中球に対 して作用することが示された。ＩＬ−８には好中球誘因物質／活性化タンパク質 −１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化 因子（ＮＡＦ）、およびＴ−細胞リンパ球走化性因子などの多くの異なる名称が 適用された。 ＩＬ−８は、イン・ビトロでの多くの機能を刺激する。好中球、Ｔ−リンパ球 、および好塩基球についての化学誘引特性を有することが示された。さらに、正 常な個体およびアトピー性個体の両方からの好塩基球からのヒスタミン放出なら びにリソゾーム酵素放出およびレスピラトリーバーストを誘発する。ＩＬ−８は 、また、新たなタンパク質合成を用いずに好中球上のＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ ＣＤ１８）の表面発現を増加させることも示され、これは、好中球の血管内皮細 胞への増加した付着の一因となる。多くの疾患は、多量の好中球浸潤によって特 徴付けられる。ＩＬ−８生産の増加（好中球の炎症性部位への走化性の原因であ る）に関連する症状は、ＩＬ−８生産の抑制に有効である化合物によって利益を 得る。 ＩＬ−１およびＴＮＦは、広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらの サイトカインおよび他の白血球由来サイトカインは、広範囲の病状および症状の 重要かつ臨床的な炎症媒介物質である。これらのサイトカインの阻害は、これら の病状の多くを制御し、低下させ、緩和させるのに有益なものである。 サイトカイン抑制性抗炎症薬である化合物、すなわち、ＩＬ−１、ＩＬ−６、 ＩＬ−８およびＴＮＦなどのサイトカインを阻害する能力を有する化合物が、こ の分野で依然として必要とされている。 発明の概要 本発明は、式(Ｉ)で示される新規化合物ならびに式(Ｉ)で示される化合物およ び医薬的に許容される希釈剤または担体を含有してなる医薬組成物に関する。 本発明は、必要とする哺乳動物に式(Ｉ)で示される化合物の有効量を投与する ことを特徴とする、必要な哺乳動物における、サイトカインの阻害方法およびサ イトカイン媒介疾患の治療にも関する。 特に、本発明は、必要とする哺乳動物における、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナ ーゼ媒介疾患の治療方法に関する。 本発明は、さらに詳しくは、必要とする哺乳動物に式(Ｉ)で示される化合物の 有効量を投与することを特徴とする、必要とする哺乳動物におけるＩＬ−１の生 産の阻害方法にかする。 本発明は、さらに詳しくは、必要とする哺乳動物に式(Ｉ)で示される化合物の 有効量を投与することを特徴とする必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８の生産 の阻害方法に関する。 本発明は、さらに詳しくは、必要とする哺乳動物に式(Ｉ)で示される化合物の 有効量を投与することを特徴とする必要とする哺乳動物におけるＴＮＦの生産の 阻害方法に関する。 したがって、本発明は、式(Ｉ)： ［式中、 Ｒ1は、４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリ ン−４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンゾイミダゾリルであり、このヘ テロアリール環は、ＮＨＲaで置換されており、所望により、Ｃ1-4アルキル、ハ ロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキル スルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ 、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＲbまたはＮＨＲaのさらなる独立した置換基で置換されていて もよく； Ｒaは、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイ クリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキルであり、 ここで、これらの部分の各々は、所望により置換されていてもよく； Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 -4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリ ル、またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり； Ｒ4は、フェニル、ナフタ−１−イルもしくはナフタ−２−イル、または、ヘ テロアリールであり、これは、所望により１または２つの置換基によって置換さ れていてもよく、その各々は、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフタ− １−イル、５−ナフタ−２−イルまたは６−ナフタ−２−イル置換基については 、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、−(ＣＲ10 Ｒ20)vＣＯＲ12、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＯＲ12、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1 -4 アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ12、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16、または−(ＣＲ10Ｒ20)vＮ Ｒ10Ｒ20であり、他の置換位置については、ハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13 Ｒ14、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、−(ＣＲ10Ｒ20)m"ＣＯＲ3、−Ｓ(Ｏ)mＲ3、−ＯＲ3、ハ ロ置換Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、 −ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7Ｒ17、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ3または−(Ｃ Ｒ10Ｒ20)m"ＮＲ13Ｒ14であり； ｖは、０、または、１もしくは２の値を有する整数であり； ｍは、０、または整数１もしくは２であり； ｍ'は、１または２の値を有する整数であり； ｍ"は、０、または、１〜５の値を有する整数であり； Ｒ2は、−(ＣＲ10Ｒ20)n'ＯＲ9、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10 アルキル、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2- 10 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、Ｃ5-7 シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニル−Ｃ1-10アルキル、アリール、ア リールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-10アルキル、( ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18 、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＯ2、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、(Ｃ Ｒ10Ｒ20)n'ＳＯ2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m'ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ( Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20 )nＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ11ＯＲ9、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ1 0 Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6) Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(＝Ｎ ＯＲ6)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ19)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ (Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10 Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４− (Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３ −イルであり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリ ックおよびヘテロサイクリックアルキル基は、所望により置換されていてもよく ； ｎは、１〜１０の値を有する整数であり； ｎ'は、０、または、１〜１０の値を有する整数であり； Ｚは、酸素または硫黄であり； Ｒ3は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、またはＲ8であ り； Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、またはＮ Ｒ7Ｒ17であり、ただし、−ＳＲ5が−ＳＮＲ7Ｒ17である場合および−ＳＯＲ5が −ＳＯＨである場合を除き、 Ｒ6は、水素、医薬的に許容される陽イオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロア ルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール Ｃ1-4アルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ1-10アルカノイルであ り； Ｒ7およびＲ17は、各々、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択される か、または、Ｒ7およびＲ17は、それらが結合している窒素と一緒になって、環 が所望により酸素、硫黄またはＮＲ15から選択されるさらなるヘテロ原子を含有 していてもよい５〜７員の複素環式環を形成し； Ｒ8は、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-1 0 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリ ールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(ＣＲ1 0 Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、( ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアリールアルキルは、所望により置換されていてもよく； Ｒ9は、水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ11または所望により置換されていてもよいＣ1-10ア ルキル、Ｓ(Ｏ)2Ｒ18、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望に より置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され ； Ｒ11は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロ アリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり； Ｒ12は、水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は、各々、独立して、水素または所望により置換されていても よいＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望によ り置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4アルキルであるか、または、それらが 結合している窒素と一緒になって、環が所望により酸素、硫黄またはＮＲ9から 選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員の複素環式環を形 成し； Ｒ15は、Ｒ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ16は、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、またはＣ3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ18は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アル キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり； Ｒ19は、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクルアルキルまたはアリール である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。 発明の詳細な説明 式(Ｉ)において、適切なＲ1部分としては、４−ピリジル、４−ピリミジニル 、４−キノリル、６−イソキノリニル、４−キナゾリニル、１−イミダゾリルお よび１−ベンゾイミダゾリルが挙げられ、このうち４−ピリジル、４−ピリミジ ニルおよび４−キノリルが好ましい。さらに好ましくは、４−ピリミジニルまた は４−ピリジルであり、最も好ましくは、４−ピリミジニル環である。Ｒ1部分 は、ＮＨＲaであり、ここで、Ｒaは、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテ ロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、または ヘテロアリールＣ1-6アルキルで置換されており；これらの部分の各々は、所望 により置換されていてもよい。 Ｒaがアリールである場合、フェニルまたはナフチルが好ましい。Ｒaがアリー ルアルキルである場合、ベンジルまたはナフチルメチルが好ましい。Ｒaがヘテ ロサイクリックまたはヘテロサイクリックアルキルである場合、複素環は、ピロ リジニル、ピペリジン、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピ ラニル、テトラヒドロチオピランスルフィニル、テトラヒドロチオピランスルホ ニル、ピロリジニル、またはピペロニルが好ましく、より好ましくは、ピペリジ ンである。 Ｒaがヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである場合、ヘテロアリ ールは、イミダゾール、インドール、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェ ン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾ ール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、またはベンゾイミダゾール が好ましく、より好ましくは、イミダゾールまたはインドールである。 前記のとおり、アリール環、複素環式環およびヘテロアリール環は、所望によ り、ハロゲン；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ｔブチル などのＣ1-4アルキル；ＣＦ3などのハロ置換アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ 置換Ｃ1-4アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ1-4アルコキシ；Ｓ(Ｏ)m アルキルおよびＳ(Ｏ)mアリール（ここで、ｍは、０、１または２である）；Ｃ( Ｏ)Ｃ1-4アルキルまたはＣ(Ｏ)ＯＨなどのＣ(Ｏ)ＯＲ11；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；ＯＣ(Ｏ) Ｒ18（ここで、Ｒ18は、所望により以下の定義と同様に置換されていてもよい） ；ケタールまたはジオキシアルキレン橋におけるようなＯ−(ＣＨ2)s−Ｏ−（ｓ は、１〜３の整数である）；アミノ；モノ−およびジ−Ｃ1-6アルキル置換アミ ノ；Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒb；環が５〜７員を有し、所望により酸素、硫黄またはＮ Ｒ15から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよいＮ−ヘテロサイク リル環；所望により置換されていてもよい、フェニルなどのアリール；所望によ り置換されていてもよい、ベンジルまたはフェネチルなどのアリールＣ1-4アル キルによって１回以上、好ましくは１〜３回、独立して置換されていてもよい。 好適には、式(Ｉ)で示される化合物において、Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ1-4 アルキルである。 適切なＲa基としては、ベンジル、ハロ置換ベンジル、ナフチルメチル、フェ ニル、ハロ置換フェニル、モルホリノプロピル、イミダゾールプロピル、エチル −１−ピペリジン−カルボキシレート、ピペロニル、ピペリジン−４−イル、ア ルキル置換ピペリジン、例えば１−メチルピペリジンまたは２,２,６,６−テト ラメチルピペリジン−４−イル、クロロトリプタミン、テトラヒドロチオピラニ ル、エチル−Ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏｔ−ブチル、プロピルエトキシ、２−アミノエチル、 プロピルイミダゾールが挙げられる。 Ｒ1が、さらに、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキ ルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノ−およびジ− Ｃ1-6アルキル置換アミノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒb、ＮＨＲa、または環が５〜７員 を有し、所望により酸素、硫黄またはＮＲ15から選択されるさらなるヘテロ原子 を含有していてもよいＮ−ヘテロサイクリル環によって置換されてもよいと認識 される。さらなる基がジアルキル置換アミノ以外である場合が好適である。 Ｒ1のさらなる任意置換基がＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒbである場合、好ましくは、Ｒb は、Ｃ1-6アルキルであり；好ましくは、Ｒ10は、水素である。Ｒb、特にＣ1-6 アルキル基は、所望により、好ましくはトリフルオロメタルまたはトリフルオロ エチルにおけるようにフッ素などのハロゲンで、好ましくは１〜３回、置換され ていてもよい。 ＮＨＲaについてのＲ1置換基上での好ましい環位置は、４−ピリジル誘導体で は、２−(４−ピペリジニルアミノ)−４−ピリジルのように、２位である。４− ピリミジニル環での好ましい環位置もまた、２−ベンジル−４−ピペリジニルア ミノ)ピリミジン−４−イル、２−[３−(モルホリノ)プロピル]アミノピリミジ ン−４−イルまたは２−(３−ブロモフェニル)アミノピリミジン−４−イルにお けるように、２位である。 好適には、Ｒ4は、所望により１または２つの置換基によって置換されていて もよい、フェニル、ナフタ−１−イルもしくはナフタ−２−イル、またはヘテロ アリールである。さらに好ましくは、Ｒ4は、フェニルまたはナフチル環である 。Ｒ4についての適切な置換は、これが４−フェニル、４−ナフタ−１−イル、 ５ −ナフタ−２−イルまたは６−ナフタ−２−イルである場合、ハロゲン、−ＳＲ5 、−ＳＯＲ5、−ＯＲ12、ＣＦ3、または(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20から独立して 選択される１または２個の置換基であり、これらの環の他の置換位置については 、好ましい置換は、ハロゲン、−Ｓ(Ｏ)mＲ3、−ＯＲ3、ＣＦ3、−(ＣＲ10Ｒ20)m "ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3およびＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8である。フェニルおよ びナフタ−１−イルの４位およびナフタ−２−イルの５位についての好ましい置 換基としては、ハロゲン、特にフルオメおよびクロロ、ならびに−ＳＲ5および −ＳＯＲ5（ここで、Ｒ5は、好ましくは、Ｃ1-2アルキル、より好ましくはメチ ルである）が挙げられ；このうち、より好ましくは、フルオロおよびクロロであ り、最も好ましくは、フルオロである。フェニルおよびナフタ−１−イル環の３ 位についての好ましい置換基としては、ハロゲン、特にフルオロおよびクロロ； −ＯＲ3、特にＣ1-4アルコキシ；ＣＦ3、アミノのようなＮＲ10Ｒ20；ＮＲ10Ｃ( Ｚ)Ｒ3、特に−ＮＨＣＯ(Ｃ1-10アルキル)；ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8、特にＮＨＳＯ2 (Ｃ1-10アルキル)、ならびに−ＳＲ3および−ＳＯＲ3（ここで、Ｒ3は、好まし くは、Ｃ1-2アルキル、より好ましくはメチルである）が挙げられる。フェニル 環が二置換されている場合、好ましくは、置換基は、２つの独立したハロゲン、 例えば、フルオロおよびクロロ、好ましくは、ジクロロ、より好ましくは３,４ 位である。−ＯＲ3および−ＺＣ(Ｚ)Ｒ3の両方の３位については、Ｒ3としては 、水素が挙げられるのも好ましい。 好ましくは、Ｒ4は、非置換または置換フェニルである。より好ましくは、Ｒ4 は、フェニル、または４位がフルオロでおよび／または３位がフルオロ、クロロ 、Ｃ1-4アルコキシ、メタン−スルホンアミドまたはアセトアミドで置換されて いるフェニルであるか、または、Ｒ4は、３,４位が、独立して、クロロまたはフ ルオロ、より好ましくはクロロで二置換されているフェニルである。最も好まし くは、Ｒ4は、４−フルオロフェニルである。 式(Ｉ)において、Ｚは、酸素または硫黄、好ましくは酸素である。 好適には、Ｒ2は、−(ＣＲ10Ｒ20)n'ＯＲ9、ヘテロサイクリル、ヘテロサイク リルＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケ ニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10ア ルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルＣ1-10アルキル、アリ ール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキ ル、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ( Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＯ2、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ 、(ＣＲ10Ｒ20)n'ＳＯ2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m'ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)n Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11、(ＣＲ10 Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ11ＯＲ9、(ＣＲ10Ｒ20)n ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(Ｏ Ｒ6)Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ( ＝ＮＯＲ6)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(=ＮＲ19)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)n ＯＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ Ｒ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは ４−(Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール −３−イルであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイ クリックおよびヘテロサイクリックアルキル部分は、所望により置換されていて もよく；ｎは、１〜１０の値を有する整数であり、ｍは、０、または１もしくは ２の整数であり；ｎ'は、０、または１〜１０の値を有する整数であり；ｍ'は、 １または２の値を有する整数である。好ましくは、ｎは、１〜４である。 Ｒ2が所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルである場合、環は、 好ましくは、モルホリノ、ピロリジニル、またはピペリジニル基である。環が所 望により置換されていてもよい場合、置換基は、ピペリジニル基またはピロール 環におけるように遊離窒素に直接、または環自体に結合してもよい。好ましくは 、環は、ピペリジンまたはピロールであり、より好ましくはピペリジンである。 ヘテロサイクリル環は、所望により、ハロゲン；Ｃ1-4アルキル；フェニルなど の アリール；ベンジルなどのアリールアルキル、ここで、アリールまたはアリール アルキル部分自体は、所望により置換されていてもよい（以下の定義セクション におけるように）；Ｃ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルまたはＣ(Ｏ)ＯＨなどのＣ(Ｏ)ＯＲ11 ；Ｃ(Ｏ)Ｈ；Ｃ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル コキシ、Ｓ(Ｏ)mＣ1-4アルキル（ここで、ｍは、０、１または２である）、ＮＲ10 Ｒ20（ここで、Ｒ10およびＲ20は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルであ る）によって１〜４回置換されていてもよい。 好ましくは、環がピペリジンである場合、環は、４位でイミダゾールに結合し ており、置換基は、直接、利用可能な窒素上にあり、すなわち、１−ホルミル− ４−ピペリジン、１−ベンジル−４−ピペリジン、１−メチル−４−ピペリジン 、１−エトキシカルボニル−４−ピペリジンである。環は、アルキル基によって 置換されており、環が４位において結合している場合、２位もしくは６位または その両方で置換されているのが好ましく、例えば、２,２,６,６−テトラメチル −４−ピペリジンである。同様に、環がピロールである場合、環は、３位でイミ ダゾールに結合しており、置換基は、全て、直接、利用可能な窒素上にある。 Ｒ2が所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ1-10アルキル基で ある場合、環は、好ましくは、モルホリノ、ピロリジニル、またはピペリジニル 基である。好ましくは、このアルキル部分は、１〜４であり、より好ましくは３ または４であり、最も好ましくはプロピル基のように３である。好ましいヘテロ サイクリックアルキル基としては、限定されないが、モルホリノエチル、モルホ リノプロピル、ピロリジニルプロピル、およびピペリジニルプロピル部分が挙げ られる。ここで、ヘテロサイクリック環は、ヘテロサイクリルの直接結合につい て前記したと同様の方法で所望により置換されていてもよい。 Ｒ2が所望により置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、または所望によ り置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキルである場合、シク ロアルキル基は、好ましくは、Ｃ4またはＣ6環であり、最も好ましくはＣ6環で あり、ここで、環は、所望により置換されていてもよい。シクロアルキル環は、 所望により、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；メ トキシまたはエトキシなどのＣ1-10アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニ ルまたはメチルスルホニルなどのＳ(Ｏ)mアルキル（ここで、ｍは、０、１また は２である）；Ｓ(Ｏ)mアリール；シアノ、ニトロ、アミノ、一置換および二置 換アミノ、例えば、ＮＲ7Ｒ17（ここで、Ｒ7およびＲ17は、式(Ｉ)における定義 と同じである）；Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ18；好ましくは、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｘ1（ここ で、Ｒ10は、式(Ｉ)についての定義と同じであり、Ｘ1は、Ｃ1-4アルキル、アリ ールまたはアリールＣ1-4アルキルである）；Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)アリール；メチル 、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチルなどのＣ1-10アルキル； 所望により置換されていてもよいアルキル（ここで、置換基は、ハロゲン（ＣＦ3 など）、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-4アルキル 置換アミノである）；Ｓ(Ｏ)mアルキルおよびＳ(Ｏ)mアリール（ここで、ｍは、 ０、１または２である）；エチレンまたはプロピレンなどの所望により置換され ていてもよいアルキレン；エチンなどの所望により置換されていてもよいアルキ ン；遊離酸またはメチルエステル誘導体などのＣ(Ｏ)ＯＲ11（ここで、Ｒ11は、 式(Ｉ)における定義と同じである）；基Ｒc；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；＝Ｏ；＝Ｎ−ＯＲ11 ；−Ｎ(Ｈ)−ＯＨ（または、窒素またはオキシム部分上でのその置換アルキルも しくはアリール誘導体）；−Ｎ(ＯＲd)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ6'；フェニルなどの所望に より置換されていてもよいアリール；ベンジルまたはフェネチルなどの所望によ り置換さりていてもよいアリールＣ1-4アルキル；所望により置換されていても よいヘテロサイクルまたはヘテロサイクリックＣ1-4アルキルによって独立して １〜３回置換されていてもよく、さらに、これらのアリール、アリールアルキル 、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキル部分は、所望により 、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-10アルコキシ、Ｓ(Ｏ)mアルキル、シアノ、ニト ロ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-4アルキル置換アミノ、アルキル、またはハロ 置換アルキルによって独立して１〜２回置換されていてもよい。 好適には、基Ｒcは、式−Ｏ−(ＣＨ2)s−Ｏ−（ここで、ｓは、１〜３であり 、好ましくは、ｓは、１,３−ジオキシエチレン部分を生じる２である）で示さ れる１,３−ジオキシアルキレン、またはケタール官能基である。 好適には、Ｒdは、水素、医薬的に許容される陽イオン、アロイルまたはＣ1-1 0 アルカノイル基である。 好適には、Ｒ6'は、ＮＲ19'Ｒ20'、Ｃ1-6アルキル；ハロ置換Ｃ1-6アルキル； ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキル；アルケニル2-6；所望によりハロゲン、Ｃ1-6ア ルキル、ハロ置換Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、またはＣ1-6アルコキシによって 置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。 好適には、Ｒ19'は、Ｈまたはアルキル1-6である。 好適には、Ｒ20'は、Ｈ、アルキル1-6、アリール、ベンジル、ヘテロアリール 、ハロゲンもしくはヒドロキシルによって置換されているアルキル、またはハロ 、シアノ、アルキル1-12、アルコキシ1-6、ハロ置換アルキル1-6、アルキルチオ 、アルキルスルホニルまたはアルキルスルフィニルからなる群から選択されるメ ンバーによって置換されているフェニルであるか；または、Ｒ19'およびＲ20'は 、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により酸素、硫黄または窒素 から選択されるヘテロ原子によって置き換わっていてもよい５〜７員の環を形成 してもよい。環は、飽和しているか、１を超える不飽和結合を含有してもよい。 好ましくは、Ｒ6'は、ＮＲ19'Ｒ20'であり、Ｒ19'およびＲ20'は、好ましくは、 水素である。 Ｒ2シクロアルキル部分がＮＲ7Ｒ17基またはＮＲ7Ｒ17Ｃ1-10アルキル基によ って置換されており、Ｒ7およびＲ17が式(Ｉ)における定義と同じである場合、 置換基は、好ましくは、アミノ、アミノアルキル、または所望により置換されて いてもよいピロリジニル部分である。 シクロアルキル部分の好ましい環配置は、Ｃ6環におけるように、４位である 。シクロアルキル環が二置換されている場合、以下に示すように、４位で二置換 されているのが好ましい： ［式中、Ｒ1'およびＲ2'は、独立して、所望により置換されていてもよいシクロ アルキルとしてＲ2について示した任意の置換基である］。好ましくは、Ｒ1'お よびＲ2'は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、所望により置換され ていてもよいアルキン、アリール、アリールアルキル、ＮＲ7Ｒ17、およびＮ(Ｒ10 )Ｃ(Ｏ)Ｒ18である。好適には、アルキルは、メチル、エチル、またはイソプ ロピルなどのＣ1-4アルキル；アミノ、メチルアミノ、アミノメチル、アミノエ チルなどのＮＲ7Ｒ17およびＮＲ7Ｒ17アルキル；シアノメチル、シアノエチル、 ニトロエチル、ピロリジニルにおけるような置換アルキル；フェニルにおけるよ うなアリール；ベンジルにおけるようなアリールアルキル；エチンまたはプロピ ニルなどの所望により置換されていてもよいアルキンであるか；または、Ｒ1'お よびＲ2'は、ケト官能基である。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14である場合、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水 素、所望により置換されていてもよいＣ1-4アルキル、所望により置換されてい てもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4アル キルであるか、または、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により 酸素、硫黄またはＮＲ9から選択されたさらなるヘテロ原子を含有していてもよ い５〜７員の複素環式環を形成する。これが、適切なＲ2でもある前記ヘテロサ イクリックＣ1-10アルキル部分と同一の部分を生じることができる場合があるこ とが認識される。好ましくは、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1-4アル キル、好ましくは、メチル、またはベンジルである。ｎは、好ましくは、１〜４ であり、より好ましくは、３また４であり、最も好ましくは、プロピル基におけ るように３である。好ましい基としては、限定されないが、アミノプロピル、( Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル)アミノプロピル、(Ｎ−フェニルメチル)アミノ−１ −プロピル、またはジエチルアミノプロピルが挙げられる。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11基である場合、Ｒ11は、適切には、水素、Ｃ1-4 アルキルであり、特にメチルである。ｎは、好ましくは、１〜４であり、よ り好ましくは、エチル基またはプロピル基におけるように２または３である。好 ましい基としては、限定されないが、カルボキシメチル−１−ブチル、カルボ キシ−１−プロピル、または２−アセトキシエチルが挙げられる。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18基である場合、ｍは、０、１または２であり 、Ｒ18は、好ましくは、アリール、特にフェニル、またはＣ1-10アルキル、特に メチルである。ｎは、好ましくは、１〜４であり、より好ましくは、エチル基ま たはプロピル基におけるように２または３である。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11基である場合、Ｒ11は、好適には、水素、アリール 、特にフェニル、またはＣ1-10アルキル、特にメチルもしくはエチルである。ｎ は、好ましくは、１〜４であり、より好ましくは、エチル基またはプロピル基に おけるように２または３である。 Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18基である場合、Ｒ18は、好適には、アル キル、特にメチルである。ｎは、好ましくは、１〜４であり、より好ましくは、 エチル基またはプロピル基におけるように２または３である。 Ｒ2が所望により置換されていてもよいアリールである場合、アリールは、好 ましくは、フェニルである。アリール環は、所望により、Ｃ1-4アルキル、ハロ ゲン、特にフルオロもしくはクロロ、(ＣＲ10Ｒ20)tＯＲ11、−(ＣＲ10Ｒ20)tＮ Ｒ10Ｒ20、特にアミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ−(ＣＲ10Ｒ20)t Ｓ(Ｏ)mＲ18（ここで、ｍは、０、１または２である）；ＳＨ−、(ＣＲ10Ｒ20)n ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3（例えば、−ＮＨＣＯ(Ｃ1-10アルキル)）；−Ｎ Ｒ10Ｓ(Ｏ)mＲ8（例えば、−ＮＨＳＯ2(Ｃ1-10アルキル)）（ここで、ｔは、０ または１〜４の整数である）から独立して選択される置換基によって１回以上、 好ましくは１または２個の置換によって置換されていてもよい。好ましくは、フ ェニルは、−(ＣＲ10Ｒ20)tＳ(Ｏ)mＲ18によって３位または４位で置換されてお り、Ｒ18は、好ましくは、Ｃ1-10アルキル、特にメチルである。 Ｒ2が所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリール アルキル基である場合、環は、所望により、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、特にフ ルオロもしくはクロロ、(ＣＲ10Ｒ20)tＯＲ11、−(ＣＲ10Ｒ20)tＮＲ10Ｒ20、特 にアミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ−(ＣＲ10Ｒ20)tＳ(Ｏ)mＲ18 （ここで、ｍは、０、１または２である）；−ＳＨ−、−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13 Ｒ14、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3（例えば、−ＮＨＣＯ(Ｃ1-10アルキル)）；−ＮＲ10 Ｓ(Ｏ)mＲ8（例えば、−ＮＨＳＯ2(Ｃ1-10アルキル)）（ここで、ｔは、０また は１〜４の整数である）から独立して選択される置換基によって１回以上、好ま しくは１または２個の置換によって置換されていてもよい。 当業者は、Ｒ2が(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ11もしくは(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ) ＮＲ13Ｒ14であるか、または、ｎが好ましくは少なくとも２である同様の置換基 である場合に、安定な化合物の合成を可能にするであろうということは、容易に 認識するであろう。 好ましくは、Ｒ2が所望により置換されていてもよいヘテロサイクリル環、所 望により置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、所望により置 換されていてもよいＣ1-10アルキル、所望により置換されていてもよいＣ3-7シ クロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-10ア ルキル、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11基、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ2 0 )nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、所望により置換されていても よいアリール；所望により置換されていてもよいアリールＣ1-10アルキル、(Ｃ Ｒ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ11、または(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(＝ＮＯ Ｒ6)11基である。 より好ましくは、Ｒ2は、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリル 環および所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、所 望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいＣ3- 7 シクルアルキル、所望により置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-10 アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、または(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11基であ る。 最も好ましくは、Ｒ2は、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリッ ク、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、シクロアルキルたはシクロアルキルア ルキルである。 より好ましくは、Ｒ2が所望により置換されていてもよいシクロアルキルまた はシクロアルキルアルキルである場合、それは、メチル、フェニル、ベンジル、 アミノ、アセトアミド、アミノメチル、アミノエチル、シアノメチル、シアノエ チル、ヒドロキシ、ニトロエチル、ピロリジニル、エチニル、１−プロピニル、 ＝Ｏ、Ｏ−(ＣＨ2)2Ｏ−、＝ＮＯＲ11（ここで、Ｒ11は、水素、アルキルまたは アリールである）、ＮＨＯＨ、またはＮ(ＯＨ)−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2によって置換さ れたＣ4またはＣ6シクロアルキル、シクロプロピルメチル、またはシクロヘキシ ルであるか、または、Ｒ2がヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックアル キルである場合、それは、モルホリニルブチル、モルホリニルプロピル、モルホ リニルエチル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル、Ｎ−メチル− ４−ピペリジニル、２,２,６,６−テトラメチルピペリジニル、置換ピペリジン 、例えば、１−ホルミル−４−ピペリジン、または１−エトキシカルボニル−４ −ピペリジンである。 本明細書において置換基としてアルケニルまたはアルキニルがある全ての場合 、不飽和架橋基、すなわち、ビニレンまたはアセチレン架橋基は、好ましくは、 例えばＯＲ3においてまたはある種のＲ2についてのように、窒素、酸素または硫 黄に直接結合していない。 本明細書で用いる場合、「所望により置換されていてもよい」とは、特に定義 しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒ ドロキシ置換Ｃ1-10アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ1-10アルコキシ ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたメチルスルホニルなどのＳ(Ｏ)mアルキ ル（ここで、ｍは、０、１または２である）；例えばＮＲ7Ｒ17におけるような アミノ、一置換および二置換アミノ；またはＲ7Ｒ17がそれらが結合している窒 素と一緒になって環化されて、所望によりＯ／Ｎ／Ｓから選択されるさらなるヘ テロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成してもよく；Ｃ1-10アルキル、シ クロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基、例えば、メチル、エチル、プ ロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置 換Ｃ1-10アルキル、例えばＣＦ3；所望により置換されていてもよいアリール、 例えば、フェニル、または所望により置換されていてもよいアリールアルキル、 例えば、ベンジルまたはフェネチル（ここで、これらのアリールは、ハロゲン； ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキル； ＮＲ7Ｒ17におけるようなアミノ、一置換または二置換アミノ；アルキル、また はＣＦ3によって１〜２回置換されていてもよい）などの基を意味する。 適切な医薬的に許容される塩は、当業者によく知られており、塩酸、臭化水素 酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒 石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸 、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機酸および有機酸の塩基 性塩が挙げられる。さらに、式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容される塩は 、例えば、置換基がカルボキシ基を含んでなる場合、医薬的に許容される陽イオ ンで形成されてもよい。適切な医薬的に許容される陽イオンは、当業者によく知 られており、アルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオン、アンモニウム 陽イオンおよび第４級アンモニウム陽イオンが挙げられる。 本明細書で用いる場合、以下の用語は、以下の意味を表す： 「ハロ」または「ハロゲン」としては、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨー ドなどのハロゲンが挙げられる。 「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が特に限定されない限り、共 に１〜１０個の炭素原子の直鎖状基および分枝鎖状基であり、メチル、エチル、 ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert −ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない 。 「シクロアルキル」なる用語は、本明細書で用いる場合、好ましくは３〜８個 の炭素の、環状基を意味するために用いられ、シクロプロピル、シクロペンチル 、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。 「シクロアルケニル」なる用語は、本明細書で用いる場合、少なくとも１つの 結合を有する、好ましくは５〜８個の炭素の、環状基を意味するために用いられ 、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定され るものではない。 「アルケニル」なる用語は、本明細書で用いる場合、全ての場合、鎖長が限定 されない限り、２〜１０個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状基を意味するため に用いられ、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プ ロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定され るものではない。 「アリール」は、フェニルおよびナフチルである； 「ヘテロアリール」（それ自体で、または、「ヘテロアリールオキシ」または 「ヘテロアリールアルキル」のように組合せで）は、限定されないがピロール、 ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピ リジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾー ル、イミダゾールまたはベンゾイミダゾールなどの、１以上の環がＮ、Ｏまたは Ｓからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員芳香族 環系である。 「ヘテロサイクリック」（それ自体で、または、「ヘテロサイクリルアルキル 」などの組合せで）は、限定されないがピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、 モルホリン、テトラヒドロピランまたはイミダゾリジンなどの、１以上の環がＮ ＯまたはＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する飽和また は部分不飽和の４〜１０員芳香族環系である。 「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリッ クアルキル」なる用語は、本明細書では、特記しない限り、本明細書で定義した ようなアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した前記 定義したＣ1-4アルキルを表すのに用いられる。 「スルフィニリル」とは、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)であり、「チ オ」なる用語は、スルフィドを表し、「スルホニル」なる用語は、完全に酸化さ れたＳ(Ｏ)2部分を意味する。 「アロイル」とは、Ｃ(Ｏ)Ａrであり、ここで、Ａrは、フェニル、ナフチル、 または前記のようなアリールアルキル誘導体であり、かかる基としては、限定さ れないが、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。 「アルカノイル」とは、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-10アルキルであり、ここで、アルキルは、 前記定義と同じである。 本明細書のために、Ｒ1またはＲ”についての「核」である４−ピリミジニル 部分は、式： で示される基を表す。 本発明化合物は、１以上の不斉炭素を含有してよく、ラセミ形および光学活性 形で存在してよい。これらの化合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。 式(Ｉ)で示される化合物の例としては、以下のものが挙げられる： ５−[(２−ベンジルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロフェ ニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)−５−[ ２−(４−テトラヒドロチオピラニル)アミノピリ−４−イル]イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−ヒドロキシ)エチルアミノ]ピリミジ ニル−４−イル−１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ５−[(２−(３−クロロベンジルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フ ルオロフェニル)−１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ５−[(２−(１−ナフチルメチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フ ルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ５−[(２−(１−ベンジル−４−ピペリジニルアミノ)ピリミジン−４−イル] −４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダ ゾール、 ４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)−５− [２−[３−(モルホリノ)プロピル]−アミノピリミジニル−４−イル]イミダゾー ル、 ５−[２−[(３−ブロモフェニル)アミノ]ピリミジン−４−イル]−４−(４− フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ５−[(２−(ピペロニルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロフ ェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ５−[(２−(４−ピペリジニルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フル オロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ５−[(２−(５−クロロトリプトアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フ ルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ５−[(２−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)アミノピリミ ジン−４−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン− ４−イル)イミダゾール、 ５−[(２−[(１−エトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]アミノピリミジ ン−４−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４ −イル)イミダゾール、 ５−[２−(フェニルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロフェ ニル)−１−(４−オキソシクロヘキシル)イミダゾール、 ５−{４−(２−フェニルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロ フェニル)−１−(４−オキソシクロヘキシル)イミダゾール、 ５−{４−(２−フェニルアミノ)ピリミジン−４−イル}−４−(４−フルオロ フェニル)−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)イミダゾール、 ４−(フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)−５−(２ −フェニルアミノ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール、 ４−(フルオロフェニル)−１−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４− イル)−５−[(２−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−フェニルアミノ)ピリジン−４−イル ]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−[３−[イミダゾール−１−イル)プロ ピル]アミノピリミジン−４−イル]−１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニル)ピペ リジン−４−イル]イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−[３−[イミダゾール−１−イル)プロ ピル]アミノピリミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール 、 １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−アニリノ −４−ピリジニル)イミダゾール。 本発明の別の態様は、式(Ａ)で示される新規化合物、ならびに式(Ａ)で示され る化合物および医薬的に許容される希釈剤または担体を含有してなる医薬組成物 である。 本発明は、治療を必要とする哺乳動物に式(Ａ)で示される化合物の有効量を投 与することを特徴とする、治療を必要とする哺乳動物における、サイトカインの 阻害方法およびサイトカイン媒介疾患の治療方法、特に、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３ ８キナーゼ媒介疾患の治療方法にも関する。 本発明は、さらに詳しくは、治療を必要とする哺乳動物に式(Ａ)で示される化 合物の有効量を投与することを特徴とする、治療を必要とする哺乳動物における ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの生産の阻害方法に関する。 式(II)で示される化合物は、構造式： ［式中、 Ｒ1は、４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリ ン−４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンゾイミダゾリルであり、ここで 、ヘテロアリール環は、ＮＨＲaで置換されており、所望によりＣ1-4アルキル、 ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキ ルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-6アルキル置換アミ ノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＲbまたはＮＨＲaから選択されるさらなる独立した置換基で 置換されていてもよく； Ｒaは、ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ1-10；Ｓ(Ｏ)mアルキル（ここで、ｍは、０ 、 １または２である）；アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-4アルキル置換アミノ；Ｃ3-7 シクロアルキル；Ｃ3-7シクロアルキルオキシ；または式Ａ1−Ｂ1−Ｄ1で示され る部分によって独立して１回以上置換されているＣ1-6アルキルであり、ここで 、Ａ1は、ＣＲ10Ｒ20、酸素、硫黄またはＮＲ10Ｒ20であり；Ｂ1は、Ｃ(Ｏ)また はＳ(Ｏ)2であり；Ｄ1は、Ｅ1またはＥ2であり、ここで、Ｅ1は、Ｃ1-10アルキ ル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ2-6 アルケニル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ1-6アルキルで あり；Ｅ2は、Ｏ−Ｅ1またはＮ−Ｅ1であり； Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 -4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリ ル、またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり； Ｒ4は、フェニル、ナフタ−１−イルもしくはナフタ−２−イル、またはヘテ ロアリールであり、これらは、所望により１または２個の置換基によって置換さ れていてもよく、これらの各々は、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフ タ−１−イル、５−ナフタ−２−イルまたは６−ナフタ−２−イル置換基につい ては、これらは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、−Ｃ(Ｚ)Ｏ Ｒ16、−(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲ12、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＯＲ12、ハロ置換Ｃ1 -4 アルキル、Ｃ1-4アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ12、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16、または−( ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の置換位置については、これらは、ハロゲン 、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、−(ＣＲ10Ｒ20)m "ＣＯＲ3、− Ｓ(Ｏ)mＲ3、−ＯＲ3、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20 )m"ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7Ｒ17、− ＺＣ(Ｚ)Ｒ3または−(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ13Ｒ14であり； ｖは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｍは、０、または１もしくは２の整数であり； ｍ'は、１または２の値を有する整数であり； Ｒ2は、−(ＣＲ10Ｒ20)n'ＯＲ9、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10 アルキル、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2- 10 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、Ｃ5-7 シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルＣ1-10アルキル、アリール、アリ ールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(ＣＲ1 0 Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、( ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＯ2、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、(ＣＲ10Ｒ20 )n'ＳＯ2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m’ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ1 1 、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ (Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ11ＯＲ9、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ )Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ) ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(＝ＮＯＲ6) Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ19)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｎ Ｒ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ) ＯＲ10、５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ12) −５−(Ｒ18Ｒ19)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル であり、ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー ルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリックお よびヘテロサイクリックアルキル基は、所望により置換されていてもよく； ｎは、１〜１０の値を有する整数であり； ｎ'は、０、または１〜１０の値を有する整数であり； Ｚは、酸素または硫黄であり； Ｒ3は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、またはＲ8であ り； Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＮＲ7 Ｒ17であり（ただし、−ＳＲ5が−ＳＮＲ7Ｒ17である場合および−ＳＯＲ5 が−ＳＯＨである場合を除く）； Ｒ6は、水素、医薬的に許容される陽イオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロア ルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール1 -4 アルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ1-10アルカノイルであり； Ｒ7およびＲ17は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択されるか 、または、Ｒ7およびＲ17は、それらが結合している窒素と一緒になって、環が 所望により酸素、硫黄またはＮＲ15から選択されるさらなるヘテロ原子を含有し ていてもよい５〜７員の複素環式環を形成し； Ｒ8は、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-1 0 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリ ールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(ＣＲ1 0 Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、( ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアリールアルキルは、所望により置換されていてもよく； Ｒ9は、水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ11または所望により置換されていてもよいＣ1-10ア ルキル、Ｓ(Ｏ)2Ｒ18、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望に より置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロ アリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり； Ｒ12は、水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素または所望により置換されていてもよ いＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により 置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、または、それ らが結合している窒素と一緒になって、環が所望により酸素、硫黄またはＮＲ9 から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員の複素環式環 を形成し； Ｒ15は、Ｒ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ16は、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、またはＣ3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ18は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリール1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキ ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール1-10アルキルであり； Ｒ19は、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリール である］ で示されるか、またはその医薬的に許容される塩である。 式(Ａ)で示される化合物について、Ｒ1〜Ｒ20、Ｒb、ｖ、ｍ、ｍ'、ｍ"、ｎ、 ｎ'、Ｚ、およびＲb以外の全ての残りの変数記号は、式(Ｉ)について前記した定 義と同一である。 適切には、式(Ａ)で示される化合物において、Ｒa部分は、置換アルキル基で あり、ここで、アルキル部分は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロ ゲン、またはＣＦ3などの複数のハロゲン；ヒドロキシ；メトキシまたエトキシ などのＣ1-10アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホ ニルなどのＳ(Ｏ)mアルキル（ここで、ｍは、０、１また２である）；アミノ、 モノおよびジ−Ｃ1-4アルキル置換アミノ；シクロプロピルもしくはシクロペン チル、またはシクロヘキシルオキシなどのＣ3-7シクロアルキル、またはＣ3-7シ クロアルキルオキシ基；Ａ1−Ｂ1−Ｄ1部分（ここで、Ａ1は、ＣＲ10Ｒ20、酸素 、硫黄、またはＮＲ10Ｒ20であり、Ｒ10Ｒ20は、式(Ｉ)における定義と同じであ り、独立して水素またはＣ1-4アルキルである）によって、独立して、１回以上 、好ましくは１または３回置換されている。好ましくは、Ａ1は、ＮＲ10Ｒ20で ある。Ｂ1は、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)2であり、好ましくは、Ｃ(Ｏ)である。Ｄ1は 、Ｅ1またはＥ2であり、ここで、Ｅ1は、Ｃ1-10アルキル、アリール、アリール アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクリックま たはヘテロ サイクリックアルキルであり；Ｅ2は、Ｏ−Ｅ1またはＥ−Ｄ1である。好ましく は、Ｄ1は、ＯＥ1であり、好ましくは、Ｅ1は、Ｃ1-10アルキル基である。好適 には、Ａ1−Ｂ1−Ｄ1は、Ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブチルである。 好適には、Ｒa基としては、２−ヒドロキシエチル、エチル−Ｎ−Ｃ(Ｏ)Ｏ− ｔ−ブチル、プロピルエトキシ、または２−アミノエチルが挙げられる。 ４−ピリジル誘導体上で、ＮＨＲaについてのＲ1置換基での好ましい環配置は 、２位であり、４−ピリミジニル環での好ましい環配置は、２位であり、式(Ｉ) で示される化合物のものと同様である。 式(Ａ)で示される化合物の例としては、以下のものが挙げられる： ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−ヒドロキシ)エチルアミノ]ピリミジ ニル−４−イル−１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ４−(フルオロフェニル)−５−[２−(２−ヒドロキシ)エチルアミノピリミジ ン−４−イル]−１−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)−イミ ダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−(３−エトキシプロピルアミノ)]ピ リミジン−４−イル]−１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イ ル]イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−[ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ ノ)エチルアミノ]ピリミジン−４−イル]−１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニル) ピペリジン−４−イル]イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−アミノエチル)アミノ]ピリミジン− ４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−エトキシプロピル)アミノ]ピリミジ ン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール。 式(Ｉ)および式(Ａ)で示される化合物は、合成方法を適用することによって得 られ、これらのいくつかは、スキームＩ〜XIIで説明する。これらのスキームに おいて提供される合成は、本明細書に概略記載した反応との適応性を達成するた めに適切に保護される任意の置換基を用いて、反応する種々のＲ1、Ｒ2およびＲ4 基を有する式(Ｉ)および式(Ａ)で示される化合物の製造に適用可能である。これ らの場合、次なる脱保護により、一般的に説明された性質の化合物を生じる。イ ミダゾール核が確立されると、式(Ｉ)または式(Ａ)で示されるさらなる化合物は 、当該技術分野でよく知られている、官能基相互転換についての標準的な方法を 用いることによって製造される。以下に説明する合成方法セクションでは、式( Ｉ)の使用は、式(Ｉ)で示される化合物を製造することについて記載した方法が 式(Ａ)で示される化合物をも製造すると示されている場合を除いて、式(Ｉ)およ び式(Ａ)が交換可能に用いられる場合、式(Ａ)をも意味するであろう。 例えば、触媒シアン化金属、例えばＮaＣＮ、およびＣＨ3ＯＨ中のＨＮＲ13Ｒ14 を用いるかまたは用いずに、加熱することによって、−ＣＯ2ＣＨ3から−Ｃ( Ｏ)ＮＲ13Ｒ14；例えばピリジン中のＣlＣ(Ｏ)Ｒ3を用いて、−ＯＨから−ＯＣ( Ｏ)Ｒ3；アルキルイソチオシアナートまたはチオシアン酸を用いて−ＮＨＲ10か ら−ＮＲI0−Ｃ(Ｓ)ＮＲ13Ｒ14；クロロギ酸アルキルを用いて−ＮＨＲ6からＮ Ｒ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ6；イソシアナート、例えば、ＨＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲ10Ｎ＝Ｃ＝Ｏ での処理により−ＮＨＲ10から−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14；ピリジン中のＣlＣ( Ｏ)Ｒ3での処理により−ＮＨＲ10から−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)Ｒ8；アルコール中で加 熱することによりＨ3ＮＲ3"ＯＡc-を用いて−Ｃ(ＮＲ13Ｒ14)ＳＲ3から−Ｃ(＝ ＮＲ10)ＮＲ13Ｒ14；不活性溶媒、例えばアセトン中でＲ6−Ｉを用いて−Ｃ(Ｓ) ＮＲ13Ｒ14から−Ｃ(ＮＲ13Ｒ14)ＳＲ3；無水アルコール中で加熱することによ ってＮＨ2ＣＮを用いて−Ｃ(＝ＮＲ13Ｒ14)−ＳＲ3から、または、ＥtＯＨ中で ＢrＣＮおよびＮaＯＥtでの処理により−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ13Ｒ14からＨＮＲ13 Ｒ14−Ｃ(＝ＮＣＮ)−ＮＲ13Ｒ14；(Ｒ8Ｓ)2Ｃ＝ＮＣＮでの処理により−ＮＨＲ10 から−ＮＲ10−Ｃ(＝ＮＣＮ)ＳＲ8；ピリジン中で加熱することによりＣlＳＯ2 Ｒ3での処理により−ＮＨＲ10から−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ3；ローソン試薬［２,４− ビス(４−メトキシフェニル)−１,３,２,４−ジチアジホスフェタン−２,４−ジ スルフィド］での処理により−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ8から−ＮＲ10Ｃ(Ｓ)Ｒ3；無水ト リフリック酸および塩基を用いて−ＮＨＲ6から −ＮＲ10ＳＯ2ＣＦ3（ここで、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ13およびＲ14は式(Ｉ)におけ る定義と同じである）。 基Ｒ1、Ｒ2およびＲ4の前駆体は、官能基についての標準的な方法を適用する ことによって相互転換することができる他のＲ1、Ｒ2およびＲ4基であってもよ い。例えば、Ｒ2がハロ置換Ｃ1-10アルキルである式(Ｉ)で示される化合物は、 適切なアジ化物塩と反応させることによって対応するＣ1-10アルキルＮ3誘導体 に転換することができ、次いで、所望により、対応するＣ1-10アルキルＮＨ2に 還元することができ、次いで、Ｒ18Ｓ(Ｏ)2Ｘ（ここで、Ｘは、ハロ（例えば、 クロロ）である）と反応して、対応するＣ1-10アルキルＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18化合物 を得ることができる。 別法としては、Ｒ2がハロ置換Ｃ1-10アルキルである式(Ｉ)で示される化合物 は、アミンＲ13Ｒ14ＮＨと反応して、対応するＣ1-10アルキルＮＲ13Ｒ14化合物 を得ることができるか、または、Ｒ18ＳＨのアルカリ金属塩と反応して、対応す るＣ1-10アルキルＳＲ18化合物を得ることができる。 スキームＩ スキームＩに関して、式(Ｉ)で示される化合物は、適切には、式(II)で示され る化合物を式(III)で示される化合物と反応させ（ここで、ｐは、０または２で あり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は、式(Ｉ)についての本明細書での定義と同じである か、または、基Ｒ1、Ｒ2およびＲ4の前駆体であり、Ａｒは、所望により置換さ れていてもよいフェニル基である）、次いで、所望により、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4 の前駆体を基Ｒ1、Ｒ2およびＲ4に転換することによって製造される。 適切には、該反応は、室温で、または、冷却しつつ（例えば、−５０℃〜１０ ℃）、または、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ ）などの適切な塩基または１,５,７−トリアザ−ビシクロ[４.４.０]デカ−５− エン（ＴＢＤ）などのグアニジン塩基の存在下で塩化メチレン、ＤＭＦ、テトラ ヒ ドロフラン、トルエン、アセトニトリル、またはジメトキシエタンなどの不活性 溶媒中で加熱しつつ、行われる。式(II)で示される中間体は、長時間、非常に安 定であり、かつ、貯蔵できることが判明した。好ましくは、ｐは、２である。 式(II)で示される化合物は、構造： ［式中、ｐは、０また２であり；Ｒ4は、式(Ｉ)についてと同じ定義であり、Ａr は、本明細書で定義したような所望により置換されていてもよいアリールである ］を有する。適切には、Ａrは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロに よって置換されていてもよいフェニルである。好ましくは、Ａrは、フェニルま たは４−メチルフェニル、すなわち、トシル誘導体である。 ｐ＝２の式(II)で示される化合物と式(III)で示される化合物との反応−スキ ームＩは、一貫して、ｐ＝０の場合よりも高い収率で式(Ｉ)で示される化合物を 得る。さらに、ｐ＝２の式(II)で示される化合物の反応は、環境的にかつ経済的 に魅力のあるものである。ｐ＝０の場合、用いられる好ましい溶媒は、塩化メチ レンであり、これは、本明細書でさらに説明するように商業的に魅力のある合成 （ｐ＝２）を用いる場合よりも、大規模なプロセシングについて環境的に魅力の あるものではなく、好ましい塩基ＴＢＤは、高価でもあり、多少の副生物および 不純物を生成する。 記載したとおり、スキームＩは、イミンへの置換アリールチオメチルイソシア ニド（ｐ＝０）の陰イオンの１,３−双極性シクロアディションを利用する。さ らに詳しくは、この反応は、脱保護のために用いられべき、アミン塩基などの強 塩基を必要とする。市販のＴＢＤは好ましいが、ｔ−ブトキシド、Ｌi＋または Ｎa＋またはＫ＋ヘキサメチルジシラジドを用いてもよい。塩化メチレンが好ま しい溶媒である場合、クロロホルムまたは四塩化炭素などの他のハロゲン化溶媒 ；ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテ ル類；およびアセトニトリル、トルエンまたはその混合物を利用することができ る。該反応は、ピリミジンのＲ1基を含む反応について、約−２０℃〜約４０℃ 、好ましくは約０℃〜約２３℃、より好ましくは約０℃〜約１０℃、最も好まし くは約４℃で行う。Ｒ1がピリジンである化合物については、温度を約−５０℃ に低下させることまたは溶媒をＴＨＦに変えることなど、温度および溶媒の両方 の反応条件を変えることが必要であると認識される。 さらなるプロセスでは、式(Ｉ)で示される化合物は、式(IX)： ［式中、Ｔ1は、水素であり、Ｔ4は、Ｒ4であるか、または、Ｔ1は、Ｒ1であり 、Ｔ4は、Ｈであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は、前記定義と同じである］ で示される化合物の適切な誘導体を、（ｉ）Ｔ1が水素である場合、環カップリ ング条件下でヘテロアリール環Ｒ1Ｈの適切な誘導体とカップリングさせて、ヘ テロアリール環Ｒ1のイミダゾール核への５位でのカップリングを行うことによ って；（ii）Ｔ4が水素である場合、環カップリング条件下でアリール環Ｒ4Ｈの 適切な誘導体とカップリングさせて、アリール環Ｒ4のイミダゾール核への４位 でのカップリングを行うことによって、製造される。 かかるアリール／ヘテロアリールカップリング反応は、当業者によく知られて いる。一般的に、一の化合物の陰イオンの有機金属合成等価物は、適切な触媒の 存在下、第２成分の反応誘導体とカップリングされる。陰イオン等価物は、アリ ール／ヘテロアリール化合物が反応誘導体を提供する場合には式(IX)で示される イミダゾールから、またはイミダゾールが反応誘導体を提供する場合にはアリー ル／ヘテロアリール化合物から形成されてもよい。したがって、式(IX)で示され る化合物の適切な誘導体またはアリール／ヘテロアリール環としては、有機マグ ネシウム、有機亜鉛、有機スタンナンおよびホウ酸誘導体が挙げられ、適切な反 応誘導体としては、ブロモ、ヨード、フルオロスルホネートおよびトノフルオロ メタンスルホネート誘導体が挙げられる。適切な方法は、WO 91/19497に開示さ れている（引用して本明細書の記載とする）。 式(IX)で示される化合物の適切な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体は、 Kumadaら，Tetrahedron Letters，22，5319（1981）の方法に従って、パラジウ ム(０)またはパラジウム(II)触媒などの環カップリング触媒の存在下、ヘテロア リールまたはアリール環のハロゲン、フルオロスルホネートまたはトリフレート 誘導体と反応させる。適切なかかる触媒としては、所望により塩化リチウムおよ びトリエチルアミンなどの塩基の存在下、テトラキス−(トリフェニルホスフィ ン)パラジウムおよびＰdＣl2[１,４−ビス−(ジフェニルホスホノ)−ブタン]が 挙げられる。さらに、Ｎi(II)Ｃl2(１,２−ビフェニルホスフィノ)エタンなどの ニッケル(II)触媒は、Pridgenら，J．Org．Chem，1982，47，4319 の方法に従っ て、アリール環をカップリングするために用いてもよい。適切な反応溶媒として は、ヘキサメチルホスホル−アミドが挙げられる。ヘテロアリール環が４−ピリ ジルである場合、適切な誘導体としては、４−ブロモ−および４−ヨード−ピリ ジンならびに４−ヒドロキシピリジンのフルオロスルホネートおよびトリフレー トエステルが挙げられる。同様に、アリール環がフェニルである場合についての 適切な誘導体としては、ブロモ、フルオロスルホネート、トリフレートおよび好 ましくはヨード−誘導体が挙げられる。適切な有機マグネシウムおよび有機亜鉛 誘導体は、式(IX)で示される化合物またはそのブロモ誘導体をアルキルリチウム 化合物で処理し、各々脱プロトン化または金属交換反応によって対応するリチウ ム試薬を生じることによって得られる。次いで、このリチウム中間体を過剰のハ ロゲン化マグネシウムまたはハロゲン化亜鉛で処理して、対応する有機金属試薬 を得る。 式(IX)で示される化合物のトリアルキルスズ誘導体は、Stille，J．Amer．Che m．Soc，1987，109，5478、US特許4,719,218および5,002,942に開示されている 方法によって、パラジウム(０)触媒などの適切なカップリング触媒、例えば、テ トラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウムの存在下、好ましくは１０％ ヘキサメチルホスホルアミドを含有するテトラヒドロフランなどの不活性溶媒 中、アリールまたはヘテロアリール化合物の臭化物、フルオロスルホネート、ト リフレートまたは好ましくはヨウ化物誘導体で処理されるか、または、ジメチル ホルムアミドなどの不活性溶媒中、所望によりトリエチルアミンなどの添加され た塩基を有してもよい塩化リチウムの存在下でパラジウム(II)触媒を用いること によって処理される。トリアルキルスズ誘導体は、好都合には、テトラヒドロフ ランなどのエーテル性溶媒中、式(IX)で示される対応する化合物の、ｓ−ブチル −リチウムまたはｎ−ブチルリチウムなどのリチウム化剤との金属反応によって 、または、式(IX)で示される対応する化合物のブロモ誘導体のアルキルリチウム での処理、次いで、各々の場合にハロゲン化トリアルキルスズでの処理によって 得られる。別法としては、式(IX)で示される化合物のブロモ−誘導体は、前記と 同様の条件下、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウムなどの触媒 の存在下、適切なヘテロアリールまたはアリールトリアルキルスズ化合物で処理 される。 ホウ酸誘導体も有用である。したがって、ブロモ、ヨード、トリフレートまた はフルオロスルホネート誘導体などの式(IX)で示される化合物の適切な誘導体は 、ジメトキシエタンなど溶媒中、還流条件下、重炭酸ナトリウムなどの塩基の存 在下、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウムまたはＰdＣl2[１, ４−ビス−(ビフェニル−ホスフィノ)−ブタン]などのパラジウム触媒の存在下 、ヘテロアリール−またはアリール−ホウ酸と反応させる（Fischer およびHavi niga，Rec．Trav．Chim．Pays Bas，84，439，1965、Snieckus，V.，Tetrahedro n Lett.，29，2135，1988 および Terashima，M.，Chem．Pharm．Bull.，11，47 55，1985 参照）。非水性条件、例えば、Ｐd(II)触媒の存在下で約１００℃の温 度でＤＭＦなどの溶媒を用いてもよい（Thompson W J ら，J Org Chem，49，523 7，1984 を参照）。適切なホウ酸誘導体は、標準的な方法に従って、マグネシウ ムまたはリチウム誘導体をホウ酸トリエチル、ホウ酸トリ−iso−プロピルまた はホウ酸トリブチルなどのホウ酸のトリアルキルエステルで処理することによっ て製造される。 かかるカップリング反応では、式(IX)で示される化合物に存在する官能基に関 して注意がひかれなければならないことは、容易に認識されるであろう。かくし て、一般的に、アミノおよび硫黄置換基は、非酸化または保護されるべきである 。 下記スキームIIにおいて説明するとおり、式(Ｉ)で示される化合物は、熱によ り、またはオキシ塩化リンまたは五塩化リンなどの環化剤により、式(Ｘ)で示さ れる化合物を処理することによって製造される（Engel および Steglich，Liebi gs Ann Chem，1978，1916 および Strzybny ら，J Org Chem，1963，28，3381 を参照）。式(Ｘ)で示される化合物は、例えば、標準的なアシル化条件下で対応 するケト−アミンを対応する無水物などの活性化ギ酸誘導体でアシル化し、次い で、Ｒ2ＮＨ2によるイミンの形成によって、得られる。アミノケトンは、オキサ ム化および還元によって親ケトンから誘導され、次いで、所望のケトンは、アリ ール（ヘテロアリール）の酢酸エステルのＲ1ＣＯＸ成分との縮合から得られる ベータ−ケトエステルの脱カルボン酸によって製造される。 スキームII 以下に説明するスキームIIIでは、式(Ｉ)で示される化合物を製造するために ケトン（式Xi）を用いる２種類の経路がある。ヘテロサイクリックケトン(XI)は 、Ｎ−アルキル−Ｏ−アルコキシベンズアミド、エステル、または同酸化状態の 他の適切な活性化誘導体に４−メチル−キノリンなどのアルキルヘテロサイクル の陰イオン（アルキルヘテロサイクルのｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチ ウムでの処理により製造される）を添加することによって製造される。別法とし て は、該陰イオンをベンズアルデヒドと縮合させて、アルコールを得、これをケト ン(XI)に酸化する。 スキームIII さらなるプロセスでは、式(Ｉ)で示されるＮ−置換化合物は、式(XII)： Ｒ1ＣＨ2ＮＲ2ＣＯＨ （XII） ［式中、Ｒ1およびＲ2は、 で示されるアミドの陰イオンを （ａ）式(ＸIII)： Ｒ4ＣＮ （ＸIII） ［式中、Ｒ4は、前記定義と同じである］ で示されるニトリル、または （ｂ）過剰の式(ＸIV)： Ｒ4ＣＯＨal （ＸIV） ［式中、Ｒ4は、前記定義と同じであり、Ｈalは、ハロゲンである］ で示されるハロゲン化アシル、例えば塩化アシル、または対応する無水物で処理 して、ビス−アシル化中間体を得、次いで、これを、酢酸アンモニウムなどのア ンモニア供給源で処理することによって製造される。 スキームIV このアプローチの１つの変形例を前記スキームIVで説明する。第一アミン（Ｒ2 ＮＨ2）を式Ｒ1ＣＨ2Ｘで示されるハロメチルヘテロサイクルで処理して、第二 アミンを得、これを標準的な方法によってアミドに転換する。別法としては、ア ミドは、ホルムアミドのＲ1ＣＨ2Ｘでのアルキル化によりスキームＶで説明する ように製造される。このアミドの、リチウムジ−iso−プロピルアミドまたはナ トリウムビス−(トレメチルシリル)アミドなどの強アミド塩基での脱プロトン化 、次いで、過剰の塩化アロイルの添加により、ビス−アシル化化合物を得、次い で、これを、酢酸アンモニウムを含有する酢酸中で加熱することによって、式( Ｉ)で示されるイミダゾール化合物に閉環する。別法としては、アミドの陰イオ ンを置換アリールニトリルと反応させて、直接式(Ｉ)で示されるイミダゾールを 製造する。 以下の説明およびスキームは、スキームＩにおいて前記したようなプロセスの 例示である。イミンのトシルメチルイソニトリルとの反応は、van Ｌeusenによ って最初に報告された（van Leusen ら，J．Org．Chem．1977，42，1153）。以 下の条件が報告された：ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中のtertブチルアミン（t ＢuＮＨ2）、ＭeＯＨ中のＫ2ＣＯ3、およびＤＭＥ中のＮaＨ。これらの条件の予 備実験により、各々、低収量を生じることが判明した。ｔ−ブチルイミンを生成 するためのアミン交換、次いで、１−tＢuイミダゾールを生成するためのイソシ アニドとの反応を含む第２の経路も作用していた。これは、同様に、塩基として 第一アミンを用いて生じるであろう。第二アミンは、用いるのが好ましくないが 、ゆっくりと、イソニトリルを分解する。反応は、同様に、完了するために約３ 当量のアミンを必要とするであろうと、約５０％単離収率が得られる。ヒンダー ド第二アミン（ジイソプロピルアミン）は、使用できるが、非常に遅く、一 般的にあまり有効ではない。ピリジンなどの第三および芳香族アミンおよびトリ エチルアミンの使用により、ある種の試験条件下での反応は生じないが、ＤＢＵ などのより塩基性タイプ、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）は、 遅いが、多少の収量を生じ、したがって、ここでの使用に適している。 以下のスキームＶおよびVIに示すとおり、スキームVIIのピリミジンアルデヒ ドは、第一アミンと縮合して、イミンを生じることができ、適切には単離される か、または、種々の適切な塩基およびここで記載した溶媒の存在下で所望のイソ ニトリルとin situで反応させて、５−(４−ピリミジニル)−置換イミダゾール を得る。ここで、Ｒ2およびＲ4は、式(Ｉ)で示される化合物についての定義と同 じである。 式(Ｉ)で示される化合物の一の好ましい製造方法は、下記スキームVIに示す。 製造され、分離工程で単離されたイミンは、しばしば、タール状であり、取り扱 いが困難であった。また、黒色は、しばしば、最終生成物に持ち越された。イミ ンの製造収率は変わり、それらの製造では、しばしば、ＣＨ2Ｃl2などの環境的 にあまり許容されない溶媒が用いられた。 この反応（ｐ＝２）は、反応を進行させるのに適切な塩基を必要とする。該反 応は、イソニトリルを脱プロトン化するのに充分に強い塩基を必要とする。適切 な塩基としては、アミン、カーボネート、水素化物、またはアルキルもしくはア リールリチウム試薬；またはその混合物が挙げられる。塩基としては、限定され ないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、第一および第二アミン、例えばモルホ リン、ピペリジン、ピロリジン、および他の非求核性塩基が挙げられる。 ここで使用するのに適切な溶媒としては、限定されないが、Ｎ,Ｎ−ジメチル −ホルムアミド（ＤＭＦ）、ＭeＣＮハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレンまた はクロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭ ＳＯ）、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、ベンゼン、またはト ルエン、またはＤＭＥが挙げられる。好ましくは、溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＥ、Ｔ ＨＦまたはＭeＣＮであり、より好ましくは、ＤＭＦである。生成物単離は、一 般に、水を添加し、該生成物を純粋な化合物として濾過することによって行われ る。 スキームＶ 大規模な研究には便宜が良くないが、おそらく２５℃よりも低い温度での（Ｔ ＨＦ中）ＮaＨのイソニトリルへの添加が必要とされるであろう。さらに、ＢuＬ iは、−５０℃でトシルベンジルイソニトリルを脱プロトン化するために有効な 塩基であると報告された（DiSanto，R.；Costi，R.; Massa，S.; Artico，M．Sy nth．Commun．1995，25，795）。 好ましい塩基に依存して、種々の温度条件が用いられる。例えば、４０℃以上 の温度で、tＢuＮＨ2／ＤＭＥ、Ｋ2ＣＯ3／ＭeＯＨ、ＤＭＦ中Ｋ2ＣＯ3では、収 量は、約２０％に低下するが、０℃〜２５℃であまり差異が予想されない。結果 として、０℃以下ないし８０℃以上の温度範囲は、本発明の範囲内であると考え られる。好ましくは、温度範囲は、約０℃〜約２５℃である。 以下のスキームVIに示すとおり、イミンは、好ましくは、溶媒中でin situで 形成される。この好ましい合成は、一浴合成法として生じるプロセスである。適 切には、第一アミンを実施例における二塩酸塩などの塩として用いる場合、該反 応は、さらに、イソニトリルの添加前に炭酸カリウムなどの塩基を含んでもよい 。別法としては、ピペリジン窒素は、例えばｔ−ブチルまたはエチルカルバメー トまたはいくつかの他の標準的な窒素保護基で保護されることが必要とされる。 溶媒、塩基、温度などの反応条件は、スキームＶで示されるように単離イミンに ついて前記したと同様である。当業者は、いくつかの環境下でイミンのin situ 形成が脱水条件を必要とするか、または、酸性触媒を必要とすることを容易に認 識 するであろう。 スキームVI スキームVIIは、式(Ｉ)で示される化合物を含有する２−アミノピリミジンの 別の製造方法を説明する。この特定の場合、メチルチオ部分は、適切なＮＨ2Ｒa 部分と反応するメチルスルフィニル部分に酸化される。ＮＨ2Ｒaが脂肪族アミン （式(Ａ)で示される化合物におけるように）である場合、メチルスルフィニル部 分は、高温で、ＮＨ2Ｒaと直接置換される。Ｒaが芳香族環（式(Ｉ)で示される 化合物におけるように）である場合、トリメチルアルミニウムでの触媒は、置換 を生じるのに必要とされる。 スキームVII ２−メチルチオピリミジン４−カルボキシアルデヒドおよび種々の２−アミノ ピリミジン４−カルボキシアルデヒドのジアルコキシアセタールは、下記スキー ムVIIIに示すBredereckら（Chem．Ber．1964，97，3407）の方法（引用して本明 細書の記載とする）の変形例によって製造されることができる。ギ酸などの種々 の公知の反応条件を用いるアセタールのアルデヒドへの加水分解は、満足する収 量のアルデヒドを生成しなかった。したがって、新規加水分解方法の開発が必要 とされ、本発明の別の具体例を構成する。これらの加水分解方法は、スキームVI IIにおいて説明され、実施例１において詳述する。前記アセタールの好ましい加 水分解方法は、３Ｎ ＨＣl中、４０〜５０℃で１８〜２４時間加熱し、次いで、 固体ＮaＨＣＯ3で中和し、酢酸エチルで抽出する。一般に、溶媒を蒸発させて、 直接イミン形成に適しているアルデヒドを得る。シリカゲル上でのカラムクロマ トグラフィーにより、全収量が増加する場合がある。溶媒としての酢酸（新しい ）および加熱条件下での濃Ｈ2ＳＯ4、好ましくは触媒量の硫酸を用いる２−メチ ルチオピリミジン４−カルボキシアルデヒドジメチルアセタールの加水分解によ っても、高収率で所望のアルデヒドが得られる。別法としては、２−メチルチオ ピリジン４−カルボキシアルデヒドジメチルアセタールおよび種々の２−アミノ ピリミジン４−カルボキシアルデヒドジメチルアセタールは、二工程アセトリシ ス方 法を用いて加水分解することができる。ジアルコキシアセタールの触媒量の硫酸 を含有する無水酢酸での処理により、混合アシルオキシ−アルコキシアセタール が得られ、これは、メタノールまたは緩酸中での触媒ナトリウムメトキシドでの 処理によって対応するアルデヒドに転換することができる。 スキームVIII 別法としては、式(Ｉ)で示される化合物を含有するピリミジンは、既に不活性 のイミダゾール骨組上でピリミジン環を結合することによって製造することがで きる。この合成アプローチの特異的な例をスキームIXにおいて説明する。該スキ ームはＲ2が４−ピペリシンであり、Ｒ4が４−フルオロフェニルである例を示す が、この方法は、一般的に、式(Ｉ)に定義されるいずれのＲ2およびＲ4置換基に も適用可能である。同様に、この方法は、置換グアニジンに適用することができ 、したがって、式(Ｉ)においてＲ1について定義した置換ピリミジン部分を製造 するために用いることができる。 スキームIX 式(Ｉ)で示される最終２−アルキルまたはアリールアミノピリミジン−４−イ ルイミダゾール化合物は、以下の４つの方法のうちの１つによって製造すること ができる：１）２−アミノピリミジンイミンのイソニトリルとの直接反応；２） ２−アセトアミドピリミジンイミンのイソニトリルとの縮合、次いで、アセトア ミド基の除去；３）２−メチルチオピリミジン誘導体の対応するスルホキシドへ の酸化、次いで、所望のアミンとの置換；および４）対応する置換グアニジンを 所望の５−置換Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−trans−１−プロペノンイミダゾールと 反応させることによって不活性イミダゾール上で所望のアルキルまたはアリール ピリミジン部分を結合すること。 ここでこれらのスキームが示されるが、例えば、得られたＲ2位置についての 所望により置換されていてもよいピペリジン部分、またはＲ4についての４−フ ルオロフェニル、適切なＲ2部分またはＲ4部分は、第一アミンについて製造する ことができる場合にこの方法で付加される。同様に、適切なＲ4は、イソニトリ ル経路を介して付加することができる。 例えば、式(Ｉ)で示される２−アミノピリミジン−４−イルイミダゾール化合 物の製造は、Ｒ2が４−置換シクロヘキシル部分である場合には、スキームＸに おいて説明される。適切なイミンおよびイソニトリルの縮合は、典型的な方法で 行われる。関連部分がピリミジン環の２位に導入されると、シクロヘキシル環に おけるケトンは、非遮蔽され、対応するエポキシドによりアルコールまたは他の 適切な官能基に転換することができる。 スキームＸ スキームXIに示すとおり、式Ｉで示される２−アミノピリジン含有化合物は、 対応する２−クロロピリジン前駆体を所望のアミンまたはその関連陰イオンで置 換することによって製造することができる。２−クロロピリジン−４−カルボキ シアルデヒドの製造をスキームXIに示す。イミン形成およびイソニトリルとのシ クロアディションは、ピリミジン誘導体を用いるのと同様の方法で行われる。 スキームXI 式(II)で示されるイソニトリルの最適な製造方法を以下のスキームXIIに示す。 スキームXII 置換アルデヒドのトシルベンジルホルムアミドへの転換は、アルデヒド（スキ ームXIIの１）をｐ−トルエン−スルホン酸、ギ酸またはショウノウスルホン酸 などの酸と一緒に加熱する［約６０℃で約２４時間の反応条件下］ことによって 行う。好ましくは、溶媒を用いない。該反応によると、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トル エン、アセトニトリル、または過剰のホルムアミドなどの溶媒を用いる場合には 低い収率（＜３０％）が得られる。６０℃よりも低い温度は、一般に、所望の生 成物を生じるには不充分であり、６０℃を超える温度は、分解する生成物を生じ るか、または、ベンジルのビスホルムアミド（スキームXIの２）が得られる。 本発明の別の具体例は、ビスホルムアミド中間体（スキームXIの２）をｐ−ト ルエンスルフィン酸と反応させることによって行われるトシルベンジルホルムア ミド化合物の合成である。この好ましい経路では、ビス−ホルムアミドのアルデ ヒドからの製造は、酸性触媒を有する適切な溶媒中、ホルムアミドと一緒にアル デヒドを加熱することによって行われる。適切な溶媒は、トルエン、アセトニト リル、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯまたはその混合物である。酸性触媒は、当該技術 分野でよく知られているものであり、限定されないが、塩化水素、ｐ−トルエン スルホン酸、ショウノウスルホン酸、および他の酸無水物が挙げられる。該反応 は、約２５℃〜１１０℃の範囲の温度、好ましくは約５０℃で、適切には約４〜 約５時間行うことができ、長い反応時間でも許容される。生成物分解および低い 収量は、延長された反応時間で、より高い温度（＞７０℃）で観察される。生成 物の完全な転換は、一般に、反応混合物からの水分除去を必要とする。 ビス−ホルムアミド誘導体をトシルベンジルホルムアミドに転換するための好 ましい条件は、酸性触媒およびｐ−トルエンスルフィン酸と一緒に適切な溶媒中 でビスホルムアミドを加熱することによって行われる。この反応で用いるための 溶媒は、限定されないが、トルエン、アセトニトリルまたはその混合物である。 これらの溶媒とＤＭＦ、またはＤＭＳＯとのさらなる混合物を用いてもよいが、 結果として、収量が低い。温度は、約３０℃〜約１００℃の範囲である。４０℃ よりも低く、６０℃よりも高い温度は、収率および速度が低下するので好ましく ない。好ましくは、該範囲は、約４０〜６０℃であり、より好ましくは、約５０ ℃である。最適な時間は、約４〜５時間であるが、もっと長くてもよい。好まし くは、用いた酸としては、限定されないが、トルエンスルホン酸、ショウノウス ルホン酸、および塩化水素および他の酸無水物が挙げられる。最も好ましくは、 ビスホルムアミドをｐ−トルエンスルホン酸および塩化水素と一緒に１：１の割 合のトルエン：アセトニトリル中で加熱する。 本発明の他の具体例は、一浴方法を用いて行われるトシルベンジルホルムアミ ド化合物の合成のための好ましい合成経路である。この方法は、まず、アルデヒ ドをビス−ホルムアミド誘導体に転換し、次いで、ビス−ホルムアミド誘導体を トルエンスルフィン酸と反応させる。この方法は、最適な条件を単一の有効なプ ロセスに組み合わせる。高収率、＞９０％のアリールベンジルホルムアミドは、 かかる方法で得られる。 好ましい反応条件は、好ましい溶媒、好ましくは１：１の割合のトルエン：ア セトニトリル中でトリチメルシリルクロリド（ＴＭＳＣl）などの触媒を用いる 。ＴＭＳＣlなどの試薬が好ましく、これは、生じた水と反応し、同時に、塩化 水素を生じて、該反応を触媒化する。塩化水素およびｐ−トルエンスルホン酸の 使用も好ましい。したがって、ここで用いるための３つの適切な反応条件として は、１）ＴＭＳＣlなどの塩化水素を提供する脱水剤の使用；または２）適切な 脱水剤および適切な酸供給源（限定されないが、ショウノウスルホン酸、塩化水 素ま たはトルエンスルホン酸など）の使用；および３）水の共沸除去ならびに酸性触 媒およびｐ−トルエンスルフィン酸の使用などの別の脱水条件が挙げられる。 ｐが２である式(II)で示される化合物は、強塩基の存在下、式(VI)で示される 化合物（スキームＩのＲ4ＣＨ2ＮＣ）を式(VII)で示される化合物（スキームＩ のＡrＳＯ2Ｌ1）と反応させることによって製造されてもよい（ここで、Ｒ4およ びＡrは、本明細書の定義と同じであり、Ｌ1は、例えばフルオロのようなハロな どの離脱基である）。適切な強いエンキとしては、限定されないが、ブチルリチ ウムまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアルキルリチウムが挙げられる （Van Leusen ら，Tetrahedron Letters，No．23，2367-68(1972)）。 スキームＩにおける式(II)で示される化合物は、前掲の van Leusen らの方法 によって製造される。例えば、式(II)で示される化合物は、Ａr、Ｒ4およびｐが 本明細書での定義と同じであるスキームＩの式(IV)で示される化合物を脱水する ことによって製造される。 適切な脱水剤としては、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン などの適せつな塩基、またはコリジンなどの同様の塩基などの存在下でのオキシ 塩化リン、塩化オキサリル、塩化チオニル、ホスゲンまたは塩化トシルなどが挙 げられる。適切な溶媒は、ジメトキシエーテル、テトラヒドロフラン、またはハ ロゲン化溶媒、好ましくはＴＨＦである。該反応は、反応温度が−１０℃〜０℃ に維持される場合に最も有効である。低温では、不完全な反応が生じ、高温では 、溶液が黒ずみ、生成物の収率が低下する。 スキームＩの式(IV)で示される化合物は、水分を除去しつつまたは除去せずに 、好ましくは、脱水条件下で、室温または高温、例えば３０℃〜１５０℃で、好 都合には還流させながら、所望により酸性触媒の存在下、Ｒ4が本明細書での定 義と同じであるスキームＩの式(Ｖ)で示される化合物Ｒ4ＣＨＯをＡrＳ(Ｏ)pＨ およびホルムアミドと反応させることによって製造される。別法としては、トリ メチルシリルクロリドを酸性触媒の代わりに用いることができる。酸性触媒の例 としては、ショウノウ−１０−スルホン酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩 化水素または硫酸が挙げられる。 スキームＩの式(VI)で示される化合物は、スキームＩの式(VIII)で示される化 合物Ｒ4ＣＨ2ＮＨ2をギ酸アルキル（例えば、ギ酸エチル）と反応させて、トリ エチルアミンなどの適切な塩基の存在下で限定されないが塩化オキサリル、オキ シ塩化リンまたは塩化トシルなどのよく知られている脱水剤と反応させることに よって所望のイソニトリルに転換することができる中間体アミドを得ることによ って製造される。 別法としては、スキームＩの式(VIII)で示される化合物は、相転移触媒下で水 性ジクロロメタン中でクロロホルムおよび水酸化ナトリウムとの反応によって、 スキームＩの式(VI)で示される化合物に転換される。 スキームＩの式(III)で示される化合物は、式Ｒ1ＣＨＯで示される化合物を第 一アミンＲ2ＮＨ2と反応させることによって製造される。 スキームＩの式(VIII)で示されるアミノ化合物は、知られているか、または、 標準的な官能基相互転換を用いて、対応するアルコール、オキシムまたはアミド から製造することができる。 ヒドロキシル基およびイミダゾール窒素について用いるのに適している保護基 は、当該技術分野でよく知られており、多くの文献、例えば、Protecting Group s in Organic Synthesis，Greene T W，Wiley-Interscience，New York，1981 に開示されている。ヒドロキシル保護基の適切な例としては、ｔ−ブチルジメチ ルまたはｔ−ブチルジフェニルなどのシリルエーテル、および可変架橋のアルキ ル鎖(ＣＲ10Ｒ20)nによって結合されているメチルなどのアルキルエーテルが挙 げられる。イミダゾール窒素保護基の適切な例としては、テトラヒドロピラニル が挙げられる。 式(Ｉ)で示される化合物の医薬的酸付加塩は、よく知られている方法で、例え ば、適切な溶媒の存在下で適切な量の酸で処理することによって得られる。 処置方法 式(Ｉ)または式(Ａ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、ヒ トまたは他の哺乳動物における、限定されないが単球および／またはマクロファ ージなどの該哺乳動物の細胞による過剰または非調節のサイトカイン生産によっ て再燃されるかまたはひき起こされる病状の予防的または治療的処置のための薬 物の製造において用いることができる。 処置方法のセクションにおける目的のために、式(Ｉ)で示される化合物は、式 (Ａ)で示される化合物と交換可能に用いられる。製剤化の方法、投与形態、疾患 管理などは、両方の式について同一である。例えば、「式(Ｉ)で示される化合物 は、・・・・・可能である」とは、「式(Ｉ)または式(Ａ)で示される化合物は、・・・・・ 可能である」と同一である。 式(Ｉ)で示される化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦなど の炎症前サイトカインを阻害することが可能であり、したがって、治療において 有用である。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、広範囲の細胞およ び組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインおよび他の白血球誘導サイトカイ ンは、広範囲の病状および症状の重要な臨床的炎症性媒介物質である。これらの 炎症前サイトカインの阻害は、これらの病状の多くを制御し、減少させ、緩和す るのに有益なものである。 したがって、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容され る塩の有効なサイトカイン阻害量を投与することを特徴とするサイトカイン媒介 疾患の治療方法を提供するものである。 式(Ｉ)で示される化合物は、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンター ゼ−２（ＰＧＨＳ−２）などの多くの名称によっても記されるＣＯＸ−２などの 誘発性炎症前タンパク質を阻害することが可能であり、したがって、治療におい て有用なものである。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路のこれらの炎症前脂質 媒介物質は、誘発性ＣＯＸ−２酵素によって生産される。したがって、プロスタ グランジンなどのアラキドン酸から誘導されるこれらの生成物の原因であるＣＯ Ｘ−２の調節は、広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、広範囲の病状および 症状の重要な臨床的炎症媒介物質である。ＣＯＸ−１の発現は、式(Ｉ)で示され る化合物によって行われない。ＣＯＸ−２のこの選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻 害に関連する潰瘍発生性不都合を緩和するかまたは割愛し、これにより細胞保護 効果のために必須のプロスタグランジンを阻害する。かくして、これらの炎症前 媒介物質の阻害は、これらの病状の多くを制御し、減少させ、緩和するのに有益 なものである。最も顕著には、これらの炎症媒介物質、特にプロスタグランジン は、疼痛受容体の感作におけるような疼痛、または水腫に関係していた。したが って、疼痛管理のこの態様は、神経筋疼痛、頭痛、癌性疼痛、および関節炎性疼 痛の治療を含む。式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、 ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によるヒトまたは他の哺乳動物における予防または 治療において有用なものである。 したがって、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容され る塩の有効量を投与することを特徴とする、ＣＯＸ−２の合成の阻害方法を提供 するものである。本発明は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によるヒトまたは他の 哺乳動物における予防的処置方法を提供するものでもある。 ＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲＫとも称されるＭＡＰキナーゼファミリーの新しい メンバーは、最近、いくつかの研究所によって独立して同定された。この新規タ ンパク質キナーゼのリン酸化を介する活性化は、物理化学的ストレスなどの広範 囲の刺激による刺激およびインターロイキン−１および腫瘍壊死因子などのリポ 多糖または炎症前サイトカインでの処置により種々の細胞系において観察された 。本発明の式(Ｉ)で示される化合物のサイトイカン生合成阻害剤は、ＣＳＢＰ／ ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の有効かつ選択的な阻害剤であることが決定された。 これらの阻害剤は、炎症性応答に関連するシグナル発生経路を決定する助けをす る。特に、最初、最終的なシグナル変換経路は、マクロファージでのサイトカイ ン生産におけるリポ多糖の作用について規定することができる。 次いで、サイトカイン阻害剤を抗炎症活性についての多くの動物モデルにおい て試験した。サイトカイン抑制剤の固有の活性を示すためにシクロオキシゲナー ゼ阻害剤に対して比較的鈍感であったモデル系を選択した。該阻害剤は、多くの かかるin vivo研究で有意な活性を示した。コラーゲン誘発関節炎モデルにおけ るその有効性および内毒素性ショックモデルにおけるＴＮＦ生産の阻害が最も顕 著である。後者の研究では、ＴＮＦの血漿レベルの低下は、内毒素性ショック関 連死亡からの生き残りおよび保護に関係していた。ラット胎児長骨器官培養系に おける骨吸収の阻害における化合物有効性もまた、非常に重要なものである。Gr iswold ら，(1988)Arthritis Rheum．31: 1406-1412; Badger ら，(1989)Circ． Shock 27，51-61; Votta ら，(1994)in vitro．Bone 15，533-538; Lee ら，(19 93)．B Ann．N．Y．Acad．Sci．696，149-170。 したがって、本発明の別の態様は、治療を必要とする哺乳動物に式(Ｉ)で示さ れる化合物の有効量を投与することを特徴とする、治療を必要とする哺乳動物に おけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患の治療である。適切な疾患とし ては、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦについて記載したものが挙げ られ、さらに詳しくは、これらの疾患は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介 疾患である。これらとしては、限定されないが、慢性関節リウマチ、リウマチ様 脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎性症状、敗血症、敗血症 性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌性セプシス、トキシックショック 症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、発作、再灌流損傷、神経外傷および虚血な どのＣＮＳ損傷（開放性および非開放性頭部損傷を含む）、乾癬、冠動脈形成術 後に生じるような再狭窄、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコ イドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶 反応、クローン病、潰瘍性大腸炎または他の抗炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または ピレシス（pyresis）が挙げられる。 ここで定義されるＣＮＳ損傷は、手術によるなどの開放性もしくは穿通性頭部 外傷、または頭部への損傷によるなどの非開放性頭部外傷の両方を含む。特に脳 領域への、虚血性発作もこの定義に含まれる。 虚血性発作は、通常血管の塞栓、血栓、または巣状アテローム性閉鎖の結果と しての、特定の脳領域への不充分な血液供給により生じる巣状神経障害と定義さ れる。これにおける炎症性サイトカインの役割は、新たなものであり、本発明は 、これらの損傷の有効な治療のための手段を提供するものである。これらのよう に急性損傷のための比較的小さな治療が利用可能であった。 ＴＮＦ−αは、内皮白血球付着分子発現を含む炎症前作用を有するサイトカイ ンである。白血球は、虚血性脳病変に浸潤し、したがって、ＴＮＦのレベルを阻 害するかまたは減少させる化合物は、虚血性脳損傷の治療に有用であろう。Liu ら，Stoke，25巻，7号，1481-88頁（1994）を参照（引用して本明細書の記載と する）。 非開放性頭部損傷のモデルおよび混合５−ＬＯ／ＣＯ薬物による治療は、Shoh ami ら，J．of Vasic & Clinical Physiology and Pharmacology，3巻，2号，99 -107頁（1992）（引用して本明細書の記載とする）に開示されている。水腫形成 を減少させた治療は、これらの処置動物における機能的結果を改良することが判 明した。 特に、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、限定され ないが単球および／またはマクロファージなどの哺乳動物細胞による過剰または 非調節ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ生産によって再燃されるかまたは引き起 こされるヒトまたは他の哺乳動物における病状の予防または治療に有用なもので ある。 したがって、別の態様では、本発明は、ＩＬ−１生産の阻害を必要とする哺乳 動物に式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与 することを特徴とする、ＩＬ−１生産の阻害を必要とする哺乳動物におけるＩＬ −１の生産の阻害方法に関する。 過剰または非調節のＩＬ−１生産が病状を再燃させることおよび／または引き 起こすことに関係する多くの病状がある。これらとしては、慢性関節リウマチ、 変形性関節症、発作、内毒素血症および／またはトキシックショック症候群、内 毒素により誘発される炎症性反応または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性 炎症性病状、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、多発性硬化症、悪液質 、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関 節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。最近の証拠は、ＩＬ−１活 性を糖尿病、膵臓β細胞およびアルツハイマー病に関係付けている。 さらなる態様では、本発明は、ＴＮＦ生産の阻害を必要とする哺乳動物に式( Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与すること を特徴とする、ＴＮＦ生産の阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦの生産の 阻 害方法に関する。 過剰または非調節のＴＮＦ生産は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変 形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎性症状、敗血症、敗血症性ショック 、内毒素性ショック、グラム陰性菌性セプシス、トキシックショック症候群、成 人呼吸窮迫症候群、発作、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコ イドーシス、骨粗鬆症などの骨吸収疾患、再灌流損傷、対宿主性移植片反応、同 種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染による熱および筋肉痛、感染 または悪性疾患の続発性悪液質、急性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の続発性悪液 質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連コンプレックス）、ケロイド形成、瘢痕組 織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎およびピレシス（pyresis）を含む多くの疾 患を媒介するかまたは再燃することに関係していた 式(Ｉ)で示される化合物は、ウイルスがＴＮＦによる上方調節に敏感であるか 、またはin vivoでＴＮＦ生産を誘発するであろう場合のウイルス性感染の治療 に有用でもある。ここでの治療について考えられるウイルスは、感染の結果とし てＴＮＦを生産するもの、または、直接的にまたは間接的にＴＮＦを阻害する式 (Ｉ)で示される化合物による低下した複製によるなどの阻害に敏感であるもので ある。かかるウイルスとしては、限定されないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およ びＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイ ルス、ならびに限定されないが疱疹帯状ウイルスおよび疱疹単純ウイルスなどの 疱疹ウイルス群が挙げられる。したがって、さらなる態様では、本発明は、治療 を必要とする哺乳動物に式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される 塩の有効なＴＮＦ阻害量を投与することを特徴とする、ヒト免疫不全ウイルス（ ＨＩＶ）に罹患している哺乳動物の治療方法に関する。 式(Ｉ)で示される化合物は、ＴＮＦ生産の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動 物の獣医学的治療に関連して用いることもできる。動物における治療学的または 予防学的処置についてのＴＮＦ媒介疾患としては、前記したような病状が挙げら れ、特にウイルス感染が挙げられる。かかるウイルスの例としては、限定されな いが、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはヒ ツジ慢性進行性肺炎ウイルスなどのレンチウイルス感染、または限定されないが ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスもしくはイヌ免疫不全 ウイルスまたは他のレトロウイルス感染などのレトロウイルス感染が挙げられる 。 式(Ｉ)で示される化合物は、炎症性関節、湿疹、乾癬および日焼けなどの他の 炎症性皮膚症状；結膜炎を含む炎症性眼科症状；ピレシス、疼痛および炎症に関 連する他の症状などの、各々、ＩＬ−１またはＴＮＦによるなどの過剰のサイト カイン生産によって媒介されたかまたは再燃された局所的病状の治療または予防 において局所的に用いてもよい。 式(Ｉ)で示される化合物は、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の生 産を阻害することを示した。したがって、さらなる態様では、本発明は、ＩＬ− ８生産の阻害を必要とする哺乳動物に式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的 に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、ＩＬ−８生産の阻害を必 要とする哺乳動物におけるＩＬ−８の生産の阻害方法に関する。 過剰または非調節のＩＬ−８生産が疾患を再燃させることおよび／または引き 起こすことに関係する多くの病状がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性腸疾患 、喘息、心臓および腎臓再灌流損傷、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体 腎炎などの好中球大量浸潤によって特徴付けられる。これらの疾患の全ては、好 中球の炎症部位への走化性に原因がある増加したＩＬ−８生産に関連している。 他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、Ｉ Ｌ−８は、好中球走化性および活性化を促進するという固有の特性を有する。し たがって、ＩＬ−８生産の阻害は、好中球浸潤を直接的に減少させるであろう。 式(Ｉ)で示される化合物は、サイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ− ８またはＴＮＦの生産を阻害して、正常レベルにもしくはある場合には異常レベ ルに下方調節するかまたは病状を改善するかもしくは予防するのに充分な量で投 与される。例えば本発明に関するようにＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴ ＮＦの異常レベルは、（ｉ）１ピコグラム／ml以上の遊離（細胞結合していない ）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８もしくはＴＮＦのレベル；（ii）細胞関連ＩＬ −１、ＩＬ−６、ＩＬ−８もしくはＴＮＦ；または（iii）各々ＩＬ−１、ＩＬ −６、 ＩＬ−８またはＴＮＦが生産される細胞または組織の基底レベル以上のＩＬ−１ 、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ ｍＲＮＡの存在を構成する。 式(Ｉ)で示される化合物がサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８ およびＴＮＦの阻害剤であるという発見は、本明細書に記載されているin vitro アッセイにおけるＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦの生産に対する式 (Ｉ)で示される化合物の効果に基づいている。 本明細書で用いる場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の生 産を阻害すること」なる用語は、以下のことを意味する： ａ）限定されないが単球またはマクロファージを含む全ての細胞によるサイト カインのin vivo放出の阻害により、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、Ｉ Ｌ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なin vivoレベルの、正常または正常下 レベルへの低下； ｂ）ゲノムレベルでのヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ −８またはＴＮＦ）の過剰なin vivoレベルの、正常または正常下レベルへの下 方調節； ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８または ＴＮＦ）の直接合成の阻害による下方調節；または ｄ）翻訳レベルでのヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ− ８またはＴＮＦ）の過剰なin vivoレベルの、正常または正常下レベルへの下方 調節。 本明細書で用いる場合、「ＴＮＦ媒介疾患または病状」なる用語は、ＴＮＦ事 態の生産によるか、または、限定されないがＩＬ−１、ＩＬ−６もしくはＩＬ− ８などの他のモノカインに放出させられるＴＮＦによってＴＮＦが役割を果たす 全ての病状を意味する。したがって、例えばＩＬ−１が主要因であり、その生産 または作用がＴＮＦに応答して再燃されるかまたは分泌される病状は、ＴＮＦに よって媒介される病状であると考えられるであろう。 本明細書で用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響を及 ぼし、かつ、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互関係を調節する分 子である分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインとしては、細胞が生産する かに関係なく、限定されないがモノカインおよびリンホカインが挙げられる。例 えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／または単球などの単核細 胞によって生産され分泌されるものとして言及される。しかしながら、多くの他 の細胞は、また、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮 細胞、脳星状細胞、骨髄間質細胞、表皮ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球など のモノカインを生産する。リンホカインは、一般にリンパ球によって生産される ものとして言及される。サイトカインの例としては、限定されないが、インター ロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイ キン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死 因子ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられる。 「サイトカイン阻害」または「サイトカイン抑制量」なる用語は、過剰または 非調節のサイトカイン生産によって再燃されるかまたは引き起こされる病状の予 防または治療のために患者に投与されると、サイトカインのin vivoレベルの正 常または正常下レベルへの低下を引き起こすであろう式(Ｉ)で示される化合物の 有効量を表す。 本明細書で用いる場合、ＨＩＶ感染したヒトの治療において用いるための「サ イトカインの阻害」なる語句において言及されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞 活性化および／または活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製の 開始および／または維持、および／または（ｂ）悪液質または筋肉変性などのサ イトカイン媒介疾患関連問題に関係しているサイトカインである。 ＴＮＦ−β（リンフォトキシンとしても知られている）がＴＮＦ−α（カケク チンとしても知られている）と密接な構造ホモロジーを有するので、かつ、各々 が類似の生体応答を誘発し、同一の細胞性受容体に結合するので、ＴＮＦ−αお よびＴＮＦ−βは、共に、本発明化合物によって阻害され、したがって、特に詳 述しない限り集合的に「ＴＮＦ」と称される。 治療において式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を使用 するために、通常、標準的な製薬業務に関連して医薬組成物に製剤化されるであ ろう。したがって、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物の有効な非毒性量および 医薬的に許容される担体または希釈剤を含有してなる医薬組成物にも関する。 式(Ｉ)で示される化合物、その医薬的に許容される塩およびこれを取り込んだ 医薬組成物は、薬物投与のために慣用的に用いられる経路、例えば、経口的、局 所的、非経口的または吸入により投与されるのが好都合である。式(Ｉ)で示され る化合物は、慣用的な方法に従って、式(Ｉ)で示される化合物を標準的な担体と 組み合わせることによって調製された慣用の投与形態で投与されてよい。式(Ｉ) で示される化合物は、公知の第２の治療上活性な化合物と組み合わせて慣用的な 投薬で投与されてもよい。これらの方法は、所望の調製物に応じて混合、顆粒化 および圧縮または溶解することを含む。医薬的に許容される担体または希釈剤の 形態および特性は、配合されるべき活性成分の量、投与経路および他のよく知ら れている変数によって指示されると認識されるであろう。担体は、処方の他の成 分に適合し得、かつ、その受容者に有害ではないという意味で「許容可能」でな ければならない。 用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固 体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天 、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙 げられる。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などが 挙げられる。同様に、担体または希釈剤は、単独またはワックスと混合して、モ ノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当該技術分野 でよく知られている時間遅延物質を含んでよい。 種々の医薬形態を用いることができる。かくして、固体担体を用いる場合、調 製物は、錠剤化されるか、粉末もしくはペレット形態でゼラチン硬カプセル中に 入れられるか、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であることができる 。固体担体の量は、広範囲に変わるであろうが、好ましくは、約２５mg〜約１g であろう。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、ゼラチン軟カ プセル剤、アンプルなどの無菌注射溶液または非水性液体懸濁液の形態であろう 。 式(Ｉ)で示される化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与によって投与 されてよい。これは、化合物が血流に有意には進入しないような、式(Ｉ)で示さ れる化合物の表皮または口腔への外的適用、ならびにかかる化合物の耳、目およ び鼻への滴注を含む。局所投与に適している製剤としては、リニメント剤、ロー ション剤、クリーム剤、軟膏剤もしくはペースト剤などの皮膚を介して炎症部位 への浸透に適している液状または半液状調製物、および目、耳または鼻への投与 に適している点滴剤が挙げられる。活性成分は、局所投与については、製剤の０ .００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％〜２重量％からなる。しかしなが ら、製剤の１０％ｗ／ｗ程度からなってよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満か らなるであろうし、より好ましくは、０.１％〜１％ｗ／ｗからなるであろう。 本発明のローション剤としては、皮膚または目への適用に適しているものが挙 げられる。眼科用ローションは、所望により殺菌剤を含有していてもよい無菌水 溶液を含有していてよく、点滴剤の調製のための方法と同様の方法によって調製 されてよい。皮膚への適用のためのローション剤またはリニメント剤は、アルコ ールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進させ冷却させる薬物、および／また はグリセロールなどのモイスチュアライザーまたはヒマシ油もしくは落花生油な どの油を含んでもよい。 本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外部適用のための活性剤の 半固体製剤である。それらは、微細または粉末形態の活性成分を単独でまたは水 性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液中で適切な機械によって脂肪性また は非脂肪性基剤と混合することによって調製されてよい。該基剤は、固形パラフ ィン、軟質パラフィンもしくは流動パラフィン、グリセロール、蜜ロウ、金属石 鹸などの炭化水素；粘滑剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油また はオリーブ油などの天然原料の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはプロピレン グリコールなどのアルコールまたはマクロゲルと一緒にしたステアリン酸または オレイン酸などの脂肪酸からなってよい。製剤は、ソルビタンエステルまたはそ のポリオキシエチレン誘導体などの陰イオン型、陽イオン型または非イオン型界 面活性剤などの適切な界面活性剤を取り込んでよい。天然ガムなどの懸濁化剤、 セルロース誘導体または珪質シリカなどの無機物質、およびラノリンなどの他の 成 分が含まれてもよい。 本発明の点滴剤は、無菌水性または油性溶液または懸濁液を含有してよく、活 性成分を、好ましくは界面活性剤を含んでいてもよい殺菌剤および／または殺真 菌剤および／または他の適切な保存剤の適切な水溶液に溶解させることによって 調製されてよい。次いで、得られた溶液を濾過によって精製し、適切な容器に移 し、次いで、密封し、１時間半、オートクレーブにかけるかまたは９８−１００ ℃に維持することによって滅菌する。別法としては、該溶液を濾過により滅菌し 、無菌技術によって容器に移す。点滴剤に含有させるのに適している殺菌剤およ び殺真菌剤の例としては、硝酸フェニル第二水銀または酢酸フェニル第二水銀（ ０.００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロロヘキシジ ン（０.０１％）が挙げられる。油性溶液の調製物に適している溶媒としては、 グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。 式(Ｉ)で示される化合物は、非経口的に、すなわち、静脈内投与、筋肉内投与 、皮下投与、鼻腔内投与、直腸内投与、膣内投与または腹腔内投与により投与さ れてよい。非経口投与の皮下および筋肉内形態が通常好ましい。かかる投与に適 している投与形態は、慣用的な技術によって調製されてよい。式(Ｉ)で示される 化合物は、吸入によって、すなわち、鼻腔内および経口吸入投与によって投与さ れてもよい。エアロゾル製剤または計量容量吸入器などのかかる投与に適してい る投与形態は、慣用的な技術によって調製されてよい。 式(Ｉ)で示される化合物について本明細書で記載した全ての使用方法について 、経口日用量計画は、好ましくは、全体重kg当たり約０.０１〜約８０mg／kg、 好ましくは約０.１〜３０mg／kg、より好ましくは約０.２mg〜１５mgであろう。 非経口日用量計画は、好ましくは、全体重kg当たり約０.０１〜約８０mg／kg、 好ましくは約０.１〜３０mg／kg、より好ましくは約０.２mg〜１５mg／kgであろ う。局所日用量計画は、好ましくは０.１〜５０mgであり、毎日１〜４回、好ま しくは２回または３回投与されるであろう。吸入日用量計画は、好ましくは１日 当たり約０.０１mg／kg〜約１mg／kgであろう。式(Ｉ)で示される化合物または その医薬的に許容される塩の個々の最適な投与量および個々の投与間隔は、処置 され る症状の特性および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに処置される特 定患者によって決定されるであろうということ、およびかかる最適条件は、慣用 的な技術によって決定することができるということも当業者によって認識される であろう。最適な治療単位、すなわち所定の日数の間に１日当たり投与される式 (Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の投与回数は、慣用の治 療単位決定試験を用いて当業者によって確かめることができるということも、当 業者に認識されるであろう。 式(Ｉ)で示される新規化合物は、サイトカイン阻害または生産の阻害を必要と するヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して用いてもよい。特に、動物に おける治療学的または予防学的治療のためにサイトカイン媒介疾患としては、処 置方法のセクションで記載したもののような病状が挙げられるが、特にウイルス 感染である。かかるウイルスの例としては、限定されないが、ウマ伝染性貧血ウ イルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはヒツジ慢性進行性肺炎ウイ ルスなどのレンチウイルス感染、または限定されないがネコ免疫不全ウイルス（ ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスもしくはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレト ロウイルス感染などのレトロウイルス感染が挙げられる。 本発明は、ここで、単なる説明である以下の生物学的例を引用して記載される であろうが、本発明の範囲を限定しようとするものではない。 生物学的例 本発明化合物のサイトカイン阻害効果は、以下のin vitroアッセイによって決 定した： インターロイキン−１（ＩＬ−１） Colottaら，J Immunol，132，936（1984）の方法に従って、ボランティアドナ ーからの新しい血液製剤または血液銀行バフィコートのいずれかからヒト末梢血 液単球を単離し、精製する。これらの単球（１×１０6個）を、ウエル当たり１ 〜２×１０6個／mlの濃度で２４ウエルプレートで平板培養する。細胞を２時間 付着させ、次いで、静かに洗浄して未付着細胞を除去する。次いで、該細胞に試 験化合物を添加し、１時間後にリポ多糖（５０ng／ml）を添加し、培養物を３７ ℃でさらに２４時間インキュベートする。この時間後、培養上清を取り出し、細 胞および全てのデブリを浄化する。次いで、培養上清を、すぐに、Simon ら，J ．Immunol．Methods，84，85．(1985)（Ａ２３１８７イオノフォアに関してＩＬ −２を分泌するためのインターロイキン２生産性セルライン（ＥＬ−４）を刺激 するＩＬ−１の能力に基づく）または Lee ら，J．ImmunoTherapy，6(1)，1-12( 1990)（ＥＬＩＳＡアッセイ）のいずれかによって、ＩＬ−１生物活性について アッセイする。 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）： Colotta，R．ら，J Immunol，132(2)，936（1984）の方法に従って、血液銀行 バフィコートまたは血小板フェレーシス残留物からヒト末梢血液単球を単離し、 精製する。２４ウエルマルチディッシュでウエルにつき培地ml当たり細胞１×１ ０6個の密度で単球を平板培養する。細胞を１時間付着させ、次いで、上清を吸 引し、１％ウシ胎児血清＋ペニシリンおよびストレプトマイシン（１０単位／ml ）を含有する新しい培地（１ml、ＲＰＭＩ−１６４０、カリフォルニア州ホイッ ティカーのホイッティカー・バイオメディカル・プロダクツ（Ｗhitaker Ｂiome dical Ｐroducts））を添加する。該細胞を１nＭ−１０mＭ用量範囲の試験化合 物の存在下または不在下で４５分間インキュベートする（化合物は、培養培地中 の最終溶媒濃度が０.５％ジメチルスルホキシド／０.５％エタノールとなるよう にジメチルスルホキシド／エタノールに溶解させる）。次いで、細菌性リポ多糖 （シグマ・ケミカルズ・カンパニー（Ｓigma Ｃhemicals Ｃo.）からのイー・コ リ（Ｅ.coli）０５５：Ｂ５［ＬＰＳ］）を添加し（リン酸緩衝生理食塩水１０m l中１００ng／ml）、培養物を５％ＣＯ2インキュベーター中で３７℃で１６〜１ ８時間インキュベートする。インキュベート時間後、培養上清を細胞から取り出 し、３０００rpmで遠心分離して、細胞デブリを除去する。次いで、上清を、WO 92/10190 および Becker ら，J Immunol，1991，147，4307 における開示に従っ て、ラジオイムノまたはＥＬＩＳＡアッセイのいずれかを用いてＴＮＦ活性につ いてアッセイする。 ＩＬ−１およびＴＮＦ阻害活性は、アラキドン酸代謝阻害を媒介する際の式( Ｉ)で示される化合物の特性と関係しているとは思われない。さらに、有効なシ クロオキシゲナーゼおよび／またはリポオキシゲナーゼ阻害活性を有する非ステ ロイド系抗炎症薬によるプロスタグランジンの生産および／またはロイコトリエ ン合成を阻害する能力は、該化合物が必ず非毒性用量でＴＮＦまたはＩＬ−１生 産を阻害するであろうということを意味しない。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）： １５％ウシ胎児血清ならびにａＦＧＦおよびヘパリンからなる１％ＣＳ−ＨＢ ＧＦで補足された培養培地中に一次ヒト臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（ワシント ン州カーランドのセル・システムズ（Ｃell Ｓystems））を維持する。次いで、 該細胞を２０倍に希釈した後、ゼラチンを塗布した９６−ウエルプレートに平板 培養する。使用前、培養培地を新しい培地（２００μl）と取り替える。次いで 、バッファーまたは試験化合物（２５μl、１〜１０μＭの濃度）を４ウエルず つ各ウエルに添加し、プレートを、５％ＣＯ2の雰囲気下、３７℃で給湿インキ ュベーター中６時間インキュベートする。インキュベーション後、上清を取り出 し、アール・アンド・ディ・システムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓystems）（ミネソタ州ミネ アポリス）から入手したＩＬ−８ＥＬＩＳＡキットを用いてＩＬ−８濃度につい てアッセイする。全てのデータは、標準曲線に基づいて複数サンプルの平均値（ ng／ml）として表す。適切な場合のＩＣ50は、非線形回帰分析によって得られる 。 サイトカイン特異的結合タンパク質アッセイ 放射性競合結合アッセイを展開させて、構造活性研究のために非常に再現性の ある主スクリーンを提供した。このアッセイは、サイトカインの供給源として新 しく単離したヒト単球を利用する慣用のバイオアッセイおよびそれらを定量化す るためのＥＬＩＳＡアッセイよりも多くの利点を提供する。非常に容易なアッセ イであることのほかに、該結合アッセイは、広範囲に確認されて、バイオアッセ イの結果と非常に相互に関係していた。特異的でありかつ再現性のあるサイトカ イン阻害結合アッセイは、ＴＨＰ.１細胞からの可溶性細胞質ゾルフラクション および放射性標識化合物を用いて展開された。1993年9月に出願されたLee らの 特許出願USSN 08/123175；1994年9月16日に出願されたLee らのPCT 94/10529お よびLee ら，Nature 300，n(72)，739-746（1994年12月）（引用して本明細書の 記載とする）には、サイトカイン特異的結合タンパク質（以下、ＣＳＢＰ）と相 互に関係し、該ＣＳＢＰに結合する化合物を同定するための前記薬物スクリーニ ング方法が開示されている。しかしながら、ここでの目的のために、結合タンパ ク質は、溶液中で単離された形態、または、固定化された形態であってよく、ま たは、ファージ表示システムにおけるかまたは融合タンパク質としてのように組 換え宿主細胞の表面上で発現するように遺伝子工学処理されてもよい。別法とし ては、全細胞またはＣＳＢＰを含有してなる細胞質ゾルフラクションは、スクリ ーニングプロトコールで用いてよい。結合タンパク質の形態に関係なく、多くの 化合物を、化合物／結合タンパク質複合体を形成するのに充分な条件下で結合タ ンパク質と接触させ、該複合体を形成するか、増強するかまたは妨害する能力を 有する化合物を検出する。 式(Ｉ)で示される代表的な化合物である実施例２〜２８は、全て、この結合ア ッセイにおいて有効な阻害活性を示した。 プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）アッ セイ： 以下のアッセイは、ＬＰＳ刺激ヒト単球におけるヒトＰＧＨＳ−２タンパク質 発現に対する式(Ｉ)で示される化合物の阻害効果を決定するための方法を記載す る。 方法： フィコール（Ｆicoll）およびパーコール（Ｐercoll）勾配液を介し て遠心分離によってバフィコートからヒト抹消血液単球を単離した。細胞を２× １０6個／ウエルで２４ウエルに供給し、１％ヒトＡＢ血清、２０mＭ Ｌ−グル タミン、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび１０mＭ ＨＥＰＥＳを補足した ＲＰＭＩ中で１時間付着させた。化合物を種々の濃度で添加し、３７℃で１０分 間インキュベートした。ＬＰＳを５０ng／ウエルで添加し（酵素発現を誘発し） 、３７℃で一晩インキュベートした。上清を取り出し、細胞を冷ＰＢＳ中で一度 洗浄した。該細胞を冷溶解バッファー（５０mＭトリス／ＨＣl（pＨ７.５）、１ ５ ０mＭ ＮaＣl、１％ＮＰ４０、０.５％デオキシコール酸ナトリウム、０.１％Ｓ ＤＳ、３００ug／ml ＤＮＡｓｅ、０.１％ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００、１mＭ Ｐ ＭＳＦ、１mＭロイペプチン、１mＭペプスタチン）１００μlに溶解させた。溶 解物を遠心分離（４℃で１０,０００×ｇで１０分間）にかけて、デブリを除去 し、可溶性フラクションをＳＤＳ ＰＡＧＥ分析（１２％ゲル）に付した。ゲル 上で分離されたタンパク質を、６０ボルトで２時間、電気泳動手段によってニト ロセルロース膜に移動させた。該膜を、５％脱脂粉乳有するＰＢＳ／０.１％ト ゥイーン２０中で１時間前処理した。ＰＢＳ／トゥイーンバッファー中で３回洗 浄した後、膜を、ＰＧＨＳ−２に対する単一特異性抗血清の１：２０００希釈液 １％ＢＳＡを有するＰＢＳ／トゥイーン中のＰＧＨｓ−１に対する抗血清の１： １０００希釈液と一緒に、連続振盪させつつ１時間インキュベートした。膜をＰ ＢＳ／トゥイーン中で３回洗浄し、１％ＰＢＳを有するＰＢＳ／トゥイーン中の ウサギＩg（アマーシャム（Ａmersham））に対するホースラディッシュペルオキ シダーゼコンジュゲートロバ抗血清の１：３０００希釈液と一緒に、連続振盪さ せつつ１時間インキュベートした。次いで、膜をＰＢＳ／トゥイーン中で３回洗 浄し、ＥＣＬ免疫検出システム（アマーシャム）を用いて、プロスタグランジン エンドペルオキシドシンターゼ−２の発現レベルを検出した。 結果： 以下の化合物を試験し、このアッセイにおいて活性であることが判明 した（すなわち、所定のアッセイで示したようなサイトカイン生産を阻害するた めと同様のランクオーダーポテンシーにおける阻害されたＬＰＳ誘発ＰＧＨＳ− ２タンパク質発現）：６−(４−フルオロ−フェニル)−２,３−ジヒドロ−５−( ４−ピリジニル)イミイダゾ[２,１−ｂ]チアゾール；およびデキソメタゾン。 いくつかの化合物を試験し、不活性であることが判明した（１０uＭまで）： ２−(４−メチルスルフィニルフェニル)−３−(４−ピリジル)−６,７−ジヒド ロ−(５Ｈ)−ピロロ[１,２−ａ]イミダゾール；ロリプラム；フェニドンおよび ＮＤＧＡ。試験したこれらの化合物うち、同様の実験においてＰＧＨＳ−１また はｃＰＬＡ2タンパク質レベルを阻害することが判明したものはなかった。 外傷性脳損傷アッセイにおけるＴＮＦ−α 当該アッセイは、ラットにおける実験的に誘発された側頭流体軽打按摩外傷性 脳損傷（ＴＢＩ）の結果として起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮ Ａの発現の実験を提供する。成体のスプレーグ−ドーリー種ラット（ｎ＝４２） をペントバルビタールナトリウム（６０mg／kg、腹腔内）で麻酔し、左側頭頭頂 骨皮質に集中させた適度な激しさ（２.４atm）での側頭流体軽打按摩脳損傷（ｎ ＝１８）または「シャム」処置（損傷を伴わない麻酔および手術、ｎ＝１８）に 付す。損傷の１時間後、６時間後および２４時間後に断頭により動物を殺し、脳 を取り出し、左側の（損傷した）頭頂骨皮質（ＬＣ）、対側性右側皮質における 対応する領域（ＲＣ）、損傷した頭頂骨皮質に隣接した皮質（ＬＡ）、右側皮質 における対応する隣接領域（ＲＡ）、左側海馬（ＬＨ）および右側海馬（ＲＨ） の組織試料を調製する。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイゼー ションを行い、ＴＮＦ−α正対照ＲＮＡ（マクロファージ１００％）に対して定 量化する。ＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現の顕著な増加は、損傷の１時間後に外傷を 与えた半球ではＬＨ(正対照の１０４±１７％、シャムと比較してｐ＜０.０５) 、ＬＣ（１０５±２１％、ｐ＜０.０５）およびＬＡ（６９±８％、ｐ＜０.０１ ）において見られる。増加したＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現もまた、損傷後６時間 目にＬＨ（４６±８％、ｐ＜０.０５）、ＬＣ（３０±３％、ｐ＜０.０１）およ びＬＡ（３２±３％、ｐ＜０.０１）において見られ、損傷の２４時間後までに 分解する。対側性半球では、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの発現は、損傷後１時間目で ＲＨ（４６±２％、ｐ＜０.０１）、ＲＣ（４±３％）およびＲＡ（２２±８％ ）において増加し、６時間目でＲＨ（２８±１１％）、ＲＣ（７±５％）および ＲＡ（２６±６％、ｐ＜０.０５）において増加し、２４時間目には増加しない 。シャム（損傷を伴わない手術）またはナイーブ動物では、いずれの時点でもい ずれの半球における６つの脳領域のいずれにおいてもＴＮＦ−α ｍＲＮＡの発 現の矛盾のない変化は、見られない。これらの結果は、側矢状流体−軽打按摩脳 損傷後、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの一過性の発現が、非外傷性半球のものを含む特 定の脳領域で変化することを示す。ＴＮＦ−αが神経発育因子（ＮＧＦ）を誘発 することができ、活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激すること が でき、ＴＮＦ−αの遺伝子発現のこの外傷後変化は、ＣＮＳ外傷に対する急性応 答および再生的応答の両方において重要な役割を果たす。 ＩＬ−β ｍＲＮＡについてのＣＮＳ損傷モデル このアッセイは、ラットにおける実験的側頭流体−軽打按摩外傷脳損傷（ＴＢ Ｉ）後の特定脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの 局所的発現を特徴付ける。成体のスプレーグ−ドーリー種ラット（ｎ＝４２）を ペントバルビタールナトリウム（６０mg／kg、腹腔内）で麻酔し、左側頭頭頂骨 皮質に集中させた適度な激しさ（２.４atm）での側頭流体軽打按摩脳損傷（ｎ＝ １８）または「シャム」処置（損傷を伴わない麻酔および手術）に付す。損傷後 １時間目、６時間目および２４時間目に動物を殺し、脳を取り出し、左側の（損 傷した）頭頂骨皮質（ＬＣ）、対側性右側皮質における対応する領域（ＲＣ）、 損傷した頭頂骨皮質に隣接した皮質（ＬＡ）、右側皮質における対応する隣接領 域（ＲＡ）、左側海馬（ＬＨ）および右側海馬（ＲＨ）の組織試料を調製した。 全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイゼーションを行い、脳組織Ｉ Ｌ−１β ｍＲＮＡの量を、同一ゲルに負荷されるＩＬ−１β正マクロファージ ＲＮＡの比較放射活性％として表す。脳損傷後１時間目に、ＩＬ−１β ｍＲＮ Ａの発現の顕著かつ有意な増加は、外傷を与えた半球ではＬＣ（正対照の２０. ０±０.７％、ｎ＝６、シャム動物と比較してｐ＜０.０５）、ＬＨ（２４.５± ０.９％、ｐ＜０.０５）およびＬＡ（２１.５±３.１％、ｐ＜０.０５）におい て見られ、損傷後６時間目までＬＣ（４.０±０.４％、ｎ＝６、ｐ＜０.０５） およびＬＨ（５.０±１.３％、ｐ＜０.０５）において上昇し続ける。シャムま たはナイーブ動物では、各脳領域のいずれにおいてもＩＬ−１β ｍＲＮＡの発 現は、見られない。これらの結果は、ＴＢＩ後、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの一過性 の発現が、特定の脳領域で局所的に刺激されることを示す。ＩＬ−１βなどのサ イトカインのこれらの局所的変化は、脳損傷の外傷後の病理的または再生的後遺 症において役割を果たす。 合成例 本発明は、ここで、単なる説明であり、本発明の範囲を限定しようとするもの ではない以下の実施例によって説明されるであろう。特記しない限り、全ての温 度は、摂氏で示されており、全ての溶媒は、最もよく入手可能な純度であり、全 ての反応は、アルゴン雰囲気中で無水条件下で行われる。 実施例では、すべの温度は、摂氏（℃）である。質量分析は、特記しない限り 、高速原子衝撃を用いてＶＧ Ｚａｂ質量分析計により行った。1Ｈ ＮＭＲ（以 下、「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｂruker ＡＭ ２５０またはＡm ４００分光計 を用いて２５０ＭＨzで記録した。示される多重性は、以下のとおりであり：ｓ ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒは、広いシ グナルを示す。Ｓatは、飽和溶液を示し、eqは、主反応物と比較して１モル当量 の試薬の割合を示す。 フラッシュクロマトグラフィーは、メルク・シリカゲル（Ｍerck Ｓilica gel ）６０（２３０−４００メッシュ）上で行われる。 実施例１ ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド ａ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセター ル ５００mＬフラスコ中、ピルバルデヒドジメチルアセタール（１９.２mＬ、１ ５９.１mmol）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジチメルアセタール（２１. １２mＬ、１５９.１mmol）を混合する。１００℃で４.５時間加熱した後、チオ 尿素（１１.０g、１４４.５mmol）、ＮaＯＭe（ＭeＯＨ中２５重量％溶液、３９ .７mＬ、１７３mmol）およびＭeＯＨ ３０mＬを添加し、６５℃で加熱し続けた 。１８時間後、該溶液を２５℃に冷却し、ＭeＩ（１０.８mＬ、１７３mmol）を ５分間かけて添加した（発熱性）。３時間後、該溶液をＨ2Ｏ ２５０mＬで希釈 し、ＥtＯＡc（３×１００mＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(Ｎa2Ｓ Ｏ4)、濃縮して、褐色の油状物として標記化合物（２６.８g、９３％）を得た。 ｂ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセタール（ ２５ｇ、１２５mmol）および３Ｎ ＨＣlを４０℃に１８時間加熱した。反応混 合物を室温に冷却し、固体ＮaＨＣＯ3の添加により中和し、ＥtＯＡc（５×５０ ０mＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、濃縮した。残留 物をフラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタンで溶離することによ って精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物１２g（６２％）を得た 。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ９.９５(ｓ,１Ｈ)、８.７７(ｄ,１Ｈ)、７.４３( ｄ,１Ｈ)、２.６３(s,３Ｈ)；または ｃ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド 氷酢酸３００mＬおよび濃Ｈ2ＳＯ4３mＬに２−メチルチオピリミジン−４−カ ルボキシアルデヒドジメチルアセタール（３０.０g、１５０mmol）を溶解させ、 ８０℃で加熱した。１０時間後、該溶液を２５℃に冷却し、ＡcＯＨを真空除去 した。残留物をＣＨ2Ｃl2２００mＬ中で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3(３×５０mＬ) 、Ｈ2Ｏ（５０mＬ）および食塩水（５０mＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（ ＭgＳＯ4）濃縮して、褐色油状物として標記化合物を得た；収量２２.１g（９６ ％）；または ｄ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒドモノメチル−モノ アセチルアセタール ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒドジメチルアセタール（ ７８g、.３９mol）のＡc2Ｏ（１０５mＬ）中溶液に濃Ｈ2ＳＯ4（２mＬ）を添加 し、該反応混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸 発させた。残留物わＥtＯＡcでスラリー化させ、濾過した。濾液を蒸発させて、 褐色油状物として標記化合物を得た；収量７８g（８８％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃl3）δ ８.６０(ｄ,１Ｈ)、７.１５(ｄ,１Ｈ)、６.５０(ｓ,１Ｈ)、３.６０( ｓ,３Ｈ)、２.６０(ｓ,３Ｈ)、２.２０(ｓ,３Ｈ)。 ｅ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒドモノメチル−モノアセ チルアセタール（５３g、０.２３mol）の溶液にＮaＯＭe（５.５g、０.０９８mo l）を添加した。該反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発さ せ、残留物をＥtＯＡcおよびＨ2Ｏに分配させた。水性相をＥtＯＡcで４回抽 出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留 物をフラッシュクロマトグラフィーに付してヘキサン中５０％ＥtＯＡcで溶離し て、オフホワイト色固体として標記化合物を得た；収量３３g（９１％）。 ｆ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒドモノメチル−モノアセ チルアセタール（４６g、０.２０mol）の濃ＨＣl（６mＬ）中溶液を室温で２４ 時間撹拌した。該反応混合物を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で注意深く中和し、ＥtＯ Ａcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、減圧下で蒸 発させた。残留物をシリカゲルのパッドを通過させて２０％ＥtＯＡc／ヘキサン で溶離して、白色固体として標記化合物を９０％収率で得た。 実施例２ ５−[(２−ベンジルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロフェ ニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール ａ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド(１−メチルピペ リジン−４−イル)イミン ＣＨ2Ｃl2２００mＬに２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド （５.６g、３６mmol）および４−アミノ−１−メチルピペリジン・二塩酸塩（６ .７３g、３６mmol）を溶解させ、ＮaＨＣＯ3（１０.６g、１２６mmol）を添加し た。２０時間後、該溶液を濾過し、濃縮して、褐色油状物として標記化合物８. ９g（９８％）を得た。 ｂ）４−フルオロフェニル−トリルスルホメチルホルムアミド ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム塩（３０g）のＨ2Ｏ（１００mＬ）中懸 濁液にメチルｔ−ブチルエーテル（５０mＬ）を添加し、次いで、濃ＨＣl（１５ mＬ）を滴下した。５分間撹拌した後、有機相を除去し、水性相をメチルｔ−ブ チルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、濃縮し、ほぼ乾固 させた。ヘキサンを添加し、得られた沈殿物を回収して、ｐ−トルエンスルフィ ン酸を得た；収量２２g。ｐ−トルエンスルフィン酸（２２g、１４０.６mmol） 、ｐ−フルオロベンズアルデヒド（２２mＬ、２０６mmol）、ホルムアミド（２ ０ mＬ、５０３mmol）およびショウノウスルホン酸（４g、１７.３mmol）を合わせ 、６０℃で１８時間撹拌した。得られた固体を分解し、ＭeＯＨ（３５mＬ）およ びヘキサン（８２mＬ）の混合物と一緒に撹拌し、次いで、濾過した。固体をＭe ＯＨ／ヘキサン（１：３、２００mＬ）に再懸濁させ、強く撹拌して、残存チャ ンクを分解した。濾過して、標記化合物を得た（２７g、収率６２％）：1Ｈ Ｎ ＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ ８.１３(s,１Ｈ)、７.７１(ｄ,２Ｈ)、７.４ ３(ｄｄ,２Ｈ)、７.３２(ｄ,２Ｈ)、７.０８(ｔ,２Ｈ)、６.３４(ｄ,１Ｈ)、２. ４５(ｓ,３Ｈ)。 ｃ）４−フルオロフェニル−トリルスルホニーノメチルイソシアニド ＤＭＥ（３２mＬ）中の４−フルオロフェニル−トリルスルホノメチルホルム アミド（２.０１g、６.２５mmol）を−１０℃に冷却した。ＰＯＣl3（１.５２m Ｌ、１６.３mmol）を添加し、次いで、内部温度を−５℃以下に維持しつつＤＭ Ｅ（３mＬ）中のトリエチルアミン（４.６mＬ、３２.６mmol）を滴下した。該混 合物を１時間かけて静かに室温に加温し、Ｈ2Ｏに注ぎ、ＥtＯＡcで抽出した。 有機相を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、濃縮した。 得られた残留物を石油エーテルと一緒に粉砕し、濾過して、標記化合物(１.７g 、収率９０％)：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.６３(ｄ,２Ｈ)、７.３３(ｍ,４ Ｈ)、７.１０(ｔ,２Ｈ)、５.６０(ｓ,１Ｈ)、２.５０(ｓ,３Ｈ)。 ｄ）４−(フルオロフェニル)−１−(メチル−４−ピペリジニル)−５−(２− メチルチオ−４−ピリミジニル)イミダゾール ２５℃で、ＤＭＥ ５０mＬに溶解させた２−メチルチオピリミジン−４−カル ボキシアルデヒド(１−メチルピペリジン−４−イル)イミン（３.７１g、１４. ８３mmol）および４−フルオロフェニル−トシルメチルイソシアニド（５.１５g 、１７.８mmol）の溶液にｔ−ＢuＮＨ2（３.９０mＬ、３７.０８mmol）を迅速に 添加した。１４時間後、該溶液をＥtＯＡc ５０mＬで希釈し、ＮaＨＣＯ3飽和水 溶液５０mＬおよび食塩水（２５mＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4 )、濃縮した。粗製残留物をＥtＯＡc／ヘキサンから結晶化して、淡い褐色の結 晶体として標記化合物を得た；収量２.８５g（５０％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3 ）δ ８.３１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.１Ｈz)、７.７８(１Ｈ,ｓ)、７.４０(２Ｈ,ｍ)、６.９ ９(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.７Ｈz)、６.７６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.２Ｈｚ)、４.６７(１Ｈ, ｍ)、２.９７(２Ｈ,ｍ)、２.５８(３Ｈ,ｓ)、２.３１(３Ｈ,ｓ)、２.０６(６Ｈ, ｍ)。 ｅ）４−(フルオロフェニル)−１−(メチル−４−ピペリジニル)−５−(２− メチルスルフィニル−４−ピリミジニル)イミダゾール ４−(フルオロフェニル)−１−(メチル−４−ピペリジニル)−５−(２−メチ ルチオ−４−ピリミジニル)イミダゾール（２.７g、７.０mmol）の氷酢酸（１５ ０mＬ）中溶液に水（７５mＬ）中の過硫酸カリウム（３.２g、７.０mmol）を添 加した。室温で７２時間撹拌した後、濃ＮＨ4ＯＨ水溶液の滴下によって反応混 合物を中和し、ＣＨ2Ｃl2で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ （ＭgＳＯ4）、濃縮した。残留物をＥt2Ｏと一緒に粉砕して、オフホワイト色の 固体として標記化合物を得た；収量２.３g（８３％）。 ｆ）５−[(２−ベンジルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロ フェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール ４−(フルオロフェニル)−１−(メチル−４−ピペリジニル)−５−(２−メチ ルスルフィニル−４−ピリミジニル)イミダゾール(０.２５g、０.６３mmol）お よびベンジルアミン（１.０mＬ）を１２０℃に１８時間加熱した。該反応混合物 を室温に冷却し、エーテルと一緒に粉砕して、オフホワイト色の固体として標記 化合物を得た；収量０.２３g（８２％）：ＥＳＭＳｍ／ｚ＝４４３(Ｍ+＋Ｈ)。 実施例３ ４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)−５− [２−(４−テトラヒドロチオピラニル)アミノピリミジン−４−イル]イミダゾー ル ベンジルアミンの代わりに４−アミノ−テトラヒドロチオピランを用いる以外 は、実施例２（ｆ）の方法にしたがって、黄褐色の固体として標記化合物を収率 １９％で得た：ＥＳＭＳｍ／ｚ＝４５３(Ｍ+＋Ｈ)。 実施例４ ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−ヒドロキシ)エチルアミノ]ピリミジ ニル−４−イル−１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)イミダゾール エタノールアミン（２mＬ）および４−(フルオロフェニル)−１−(メチル−４ −ピペリジニル)−５−(２−メチルスルフィニル−４−ピリミジニル)イミダゾ ールの混合物を１２０℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物 を水に注ぎ、得られた沈殿物を回収し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空乾燥させて、オフ ホワイト色の固体として標記化合物を得た；収量０.１９g（６４％）：ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝３９７(Ｍ+＋Ｈ)。 実施例５ ５−[(２−(３−クロロベンジルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フ ルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール ３−クロロベンジルアミン（２ml）および４−(フルオロフェニル)−１−(メ チル−４−ピペリジニル)−５−(２−メチルスルフィニル−４−ピリミジニル) イミダゾール（０.２０g、０.５０mmol）の混合物を１２０℃に加熱した。室温 に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマト グラフィーに付した。ＥtＯＡcおよびＣＨ2Ｃl2中２０％ＭeＯＨで連続希釈して 、白色固体として標記化合物（０.１６０ｇ、６７％）を得た。融点１９９−２ ０１℃。 実施例６ ５−[(２−(１−ナフチルメチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フ ルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール ３−クロロベンジルアミンの代わりに１−ナフチルメチルアミンを用いる以外 は、実施例５の方法に従って、オフホワイト色の固体として標記化合物を収率４ ９％で得た：融点２１５〜２１６℃。 実施例７ ５−[(２−(１−ベンジル−４−ピペリジニルアミノ)ピリミジン−４−イル] −４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダ ゾール ３−クロロベンジルアミンの代わりに４−アミノ−１−ベンジルピペリジンを 用いる以外は、実施例５の方法に従って、オフホワイト色の固体として標記化合 物を収率５９％で得た：ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５２６(Ｍ+＋Ｈ)。 実施例８ ４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)−５− [２−[３−(モルホリノ)プロピル]−アミノピリミジニル−４−イル]イミダゾー ル ベンジルアミンの代わりに４−(３−アミノプロピル)モルホリンを用いる以外 は、実施例２（ｆ）の方法に従って、黄褐色の固体として標記化合物を収率５５ ％で得た：ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４８０(Ｍ+＋Ｈ)。 実施例９ ５−[(２−(ピペロニルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロフ ェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール ３−クロロベンジルアミンの代わりにピペロニルアミンを用いる以外は、実施 例５の方法に従って、オフホワイト色の固体として標記化合物を収率５５％で得 た：ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５２６(Ｍ+＋Ｈ)。 実施例１０ ５−[(２−(５−クロロトリプトアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フ ルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール ４−(フルオロフェニル)−１−(メチル−４−ピペリジニル)−５−(２−メチ ルスルフィニル−４−ピリミジニル)イミダゾール（０.２０g、０.５０mmol）お よび５−クロロトリプトアミン（０.１７g、０.６０mol）のＤＭＦ（１５mＬ） 中溶液を１１０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、減圧下、溶媒を蒸発 させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付してＣＨ2Ｃl2中１０％メ タノールで溶離し、次いで、ＥtＯＡc／ヘキサンから再結晶させて、標記化合物 を得た；収量０.０６１g（２３％）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５３０(Ｍ+＋Ｈ)。 実施例１１ ５−[(２−[(１−エトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]アミノピリミジ ン−４−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４ −イル)イミダゾール 代わりに４−アミノ−１−(エトキシカルボニル)−ピペリジンを用いる以外は 、実施例５の方法に従って、白色の固体として標記化合物を収率７０％で得た： 融点１３０−１３２℃。 実施例１２ ５−[(２−(４−ピペリジニルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フル オロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール ５−[(２−(１−ベンジル−４−ピペリジニルアミノ)ピリミジン−４−イル] −４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダ ゾール（０.５０g、０.９５mmol）および１０％パラジウム−炭（１０％）の混 合物をＨ2雰囲気下で１８時間撹拌した。濾過により結晶を除去し、減圧下、濾 液を蒸発させた。残留物をＥtＯＡc／ヘキサンから再結晶させて、白色の固体と して標記化合物を得た：収量０.９８g（２４％）：融点＝２０１−２０３℃。 実施例１３ ５−[(２−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)アミノピリミ ジン−４−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン− ４−イル)イミダゾール ３−クロロベンジルアミンの代わりに４−アミノ−２,２,６,６−テトラメチ ルピペリジンを用いる以外は、実施例５の方法に従って、白色の固体として標記 化合物を収率７４％で得た：融点＝１０１−１０２℃。 実施例１４ ４−(フルオロフェニル)−５−[２−(２−ヒドロキシ)エチルアミノピリミジ ン−４−イル]−１−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)−イミ ダゾール ａ）４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(２−メチルスルフィニル)ピリ ミジニル]−１−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)イミダゾー ル ５−(２−メチルチオ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１ −[(１−ｔ−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジニル]イミダゾールの代わりに ４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(２−メチルチオ)ピリミジニル]−１− (２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)イミダゾール（実施例１７ ｂで製造）を用いる以外は、実施例１９（ｃ）の方法に従って、黄色の泡状物と して標記化合物を収率５３％で得た。 ｂ）４−(フルオロフェニル)−５−[２−(２−ヒドロキシ)エチルアミノピリ ミジン−４−イル]−１−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)イ ミダゾール ４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(２−メチルスルフィニル)ピリミジ ニル]−１−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)イミダゾール（ ０.２５g、０.５７mmol）およびエタノールアミンを１２０℃に１８時間加熱し た。減圧下での蒸発により過剰のエタノールアミンを除去し、残留物をＮaＨＣ Ｏ3飽和水溶液に注いだ。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、風乾させ、エ タノールと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を収率６０％で得た。Ｅ ＳＭＳ ｍ／ｚ＝４３９(Ｍ+＋Ｈ)。 実施例１５ ５−[２−[(３−ブロモフェニル)アミノ]ピリミジン−４−イル]−４−(４− フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール 室温で、３−ブロモアニリン（１.０g、５.８mmol）のトルエン（２５mＬ）中 撹拌溶液にトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、２.９mＬ、５.８mmol） を添加した。気体の発生が止むまで（〜０.５時間）撹拌し続け、４−(フルオロ フェニル)−１−(メチル−４−ピペリジニル)−５−(２−メチルスルフィニル− ４−ピリミジニル)イミダゾール（０.５８g、１.９mmol）を添加した。得られた 溶液を０.５時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、シリカゲルのＣＨＣl3中 スラリーに注いだ。濾過により固体を除去し、ＣＨ2Ｃl2中１０％ＭeＯＨで洗浄 した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して ＣＨ2Ｃl2中１０ＭeＯＨで溶離することによって精製して、白色固体として標記 化合物を得た：収量０.５０g（５２％）：ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５０７(Ｍ+＋Ｈ)。 実施例１６ ４−(フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)−５−[(２ −フェニルアミノ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール ３−ブロモアニリンの代わりにアニリンを用いる以外は、実施例１５の方法を 用いて、白色固体として標記化合物を収率３７％で得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４ ２９(Ｍ+＋Ｈ)。 実施例１７ ４−(−フルオロフェニル)−１−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４ −イル)５−[(２−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]イミダゾール ａ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド(４−アミノ−２, ２,６,６−テトラメチルピペリジン)イミン ４−アミノ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジンおよび２−メチルチオピ リミジン−４−カルボキシアルデヒドの混合物をＤＭＦ中で撹拌して、標記化合 物を得、これをさらなる精製をせずに用いた。 ｂ）４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(２−メチルチオ)ピリミジニル] −１−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)イミダゾール ２−Ｎ−メチルアミノ−４−カルボキシアルデヒド(４−エチレンケタールシ クロヘキシル)イミンの代わりに２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシア ルデヒド(４−アミノ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン)イミンを用いる 以外は、実施例１８（ｄ）の方法に従って、淡黄色固体として標記化合物を収率 ６４％で得た。 ｃ）４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(２−メチルスルホニル)ピリミ ジニル]−１−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)イミダゾール ４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(２−メチルチオ)ピリミジニル]−１ −(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)イミダゾール（１.２g、 ２.８mmol）をメタノール（１１mＬ）に溶解させ、４℃に冷却した。水（１１m Ｌ）中のオキソン（５.２g、８.５mmol）を添加し。反応混合物を２３℃に加温 した。反応をこの温度で１.７５時間撹拌し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（ ５０mＬ）に注ぎ、ＥtＯＡc（３×５０mＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を １０％ＮaＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、蒸発させた。残留物を フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2中０−８％ＭeＯＨ）に付して、標記 化合物を収率７２％で得た。 ｄ）４−(−フルオロフェニル)−１−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン −４−イル)５−[[(２−フェニル)アミノ]ピリミジン−４−イル]イミダゾール ４−(フルオロフェニル)−１−(メチル−４−ピペリジニル)−５−(２−メチ ルスルフィニル−４−ピリミジニル)イミダゾールの代わりに４−(４−フルオロ フェニル)−５−[４−(２−メチスルホニル)ピリミジニル]−１−(２,２,６,６ −テトラメチルピペリジン−４−イル)イミダゾールを用い、室温で３時間撹拌 する代わりに反応を８０℃に４時間加熱すること以外は、実施例１５の方法に従 って、標記化合物を収率７２％で得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４７１(Ｍ+＋Ｈ)。 実施例１８ ５−[２−(フェニルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロフェ ニル)−１−(４−オキソシクロヘキシル)イミダゾール ａ）４−(１,３−ジオキシシクロペンチル)−シクロヘキサノンオキシム １,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（２７.６g、１７７mmol ）およびヒドロキシアミン・塩酸塩（４９.２g、７０８mmol）のＨ2Ｏ（２５０m Ｌ）中混合物にＮa2ＣＯ3（４９.２g、５４７mmol）を滴下した。１時間撹拌し た後、該混合物をＥtＯＡcで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、濃縮 して、標記化合物を得た；収量２７.５g。 ｂ）１−アミノ−４−(１,３−ジオキシシクロペンチル)シクロヘキサン ４−(１,３−ジオキシシクロペンチル)シクロヘキサノンオキシム（２７.５g 、１６１mmol）、ラネーＮi（ＥtＯＨ中懸濁液として約１３.５mＬ）およびＥt ＯＨ（２００mＬ）を合わせ、５０psiのＨ2下で４時間振盪した。結晶を濾去し 、濾液を濃縮して、無色油状物として標記化合物（２３.６g、９３％）を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ２.６４(ｍ,１Ｈ)、１.７５−１.２５(ｍ,１２Ｈ)。 ｃ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド(４−エチレンケ タールシクロヘキシル)イミン １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジンの代わりに１−アミノ− ４−(１,３−ジオキシシクロペンチル)を用いる以外は、実施例１９（ａ）の方 法に従って、標記化合物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ８.５１(ｄ,１Ｈ) 、８.２１(ｓ,１Ｈ)、７.５３(ｄ,１Ｈ)、３.９３(ｓ,４Ｈ)、３.４０(ｍ,１Ｈ) 、２.５５(ｓ,３Ｈ)、１.９４−１.７０(ｍ,６Ｈ)、１.６１(ｍ,２Ｈ)。 ｄ）５−[４−(２−メチルチオ)ピリミジニル]−４−(４−フルオロフェニル) −１−(４−エチレンケタールシクロヘキシル)イミダゾール ０℃で、２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド(４−エチレ ンケタールシクロヘキシル)イミン（２.０g、６.８mmol）のＤＭＦ（１０mＬ） 中混合物に４−フルオロフェニルトルエンスルホニルメチルイソシアニド（１. ９６g、６.８mmol）およびＫ2ＣＯ3（１.１８g、８.５７mmol）を添加した。該 混合物を０℃で３時間、次いで、室温で１８時間撹拌した。ＥtＯＡcを添加し、 反応混合物を濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮してほぼ乾固さ せた。得られた結晶を回収し、ＥtＯＡc／ヘキサン（１：１）で洗浄して、薄黄 色固体として標記化合物（１.７７g、６１％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ ８.３３(ｄ,１Ｈ)、７.８１(ｓ,１Ｈ)、７.４３(ｑ,２Ｈ)、７.１２(ｔ,２Ｈ )、６.７８(ｄ,１Ｈ)、４.７４(ｍ,１Ｈ)、４.００(ｓ,４Ｈ)、２.５９(ｓ,３Ｈ )、２.１８(ｄｄ,２Ｈ)、２.０４(ｄｑ,２Ｈ)、１.８９(ｄｄ,２Ｈ)、１.７０( ｄｔ,２Ｈ)。 ｅ）５−[４−(２−メチルスルホキシ)ピリミジニル]−４−(４−フルオロフ ェニル)−１−エチレンケタールシクロヘキシル)イミダゾール ０℃で前記工程からの化合物（０.２０g、０.４８mmol）のＴＨＦ（２mＬ）お よびＭeＯＨ（１mＬ）中溶液に、Ｈ2Ｏ（２mＬ）に溶解したオキソンモノパース ルフェート（０.３６g、０.５６mmol）を添加した。該混合物を０.５時間撹拌し 、次いで、１０％ＮaＯＨ中に注ぎ、ＥtＯＡcで抽出した。有機相を乾燥させ（ Ｎa2ＳＯ4）、濃縮した。残留物をＥt2Ｏで抽出し、濾過して、白色固体とし て標記化合物（０.０８９g、収率４５％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ８ .３６(ｄ,１Ｈ)、７.８２(ｓ,１Ｈ)、７.４２(ｑ,２Ｈ)、７.０２(ｔ,２Ｈ)、６ .７９(ｄ,１Ｈ)、４.８０(ｍ,１Ｈ)、４.００(ｓ,３Ｈ)、２.２０(ｍ,２Ｈ)、２ .０６(ｍ,３Ｈ)、１.８９(ｍ,２Ｈ)、１.７０(ｍ,５Ｈ)。 ｆ）５−[２−(フェニルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロ フェニル)−１−(４−エチレンケタールシクロヘキシル)イミダゾール ４−(フルオロフェニル)−１−(メチル−４−ピペリジニル)−５−(２−メチ ルスルフィニル−４−ピリミジニル)イミダゾールの代わりに５−[４−(２−メ チルスルフィニル)ピリミジニル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−エチレン ケタールシクロヘキシル)イミダゾールを用いる以外は、実施例１６の方法に従 って、黄色固体として標記化合物（０.３５８g、収率４５％）を得た：1Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣl3）δ ８.３０(ｄ,１Ｈ)、７.８０(ｓ,１Ｈ)、７.６２(ｄ,２Ｈ)、 ７.５０(ｑ,２Ｈ)、７.３６(ｔ,２Ｈ)、７.０９(ｔ,１Ｈ)、７.０３(ｔ,２Ｈ)、 ６.６１(ｄ,１Ｈ)、４.７０(ｍ,１Ｈ)、３.９８(ｍ,４Ｈ)、２.０５(ｍ,４Ｈ)、 １.７５(ｍ,２Ｈ)、１.４５(ｍ,２Ｈ)。 ｈ）５−[２−(フェニルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロ フェニル)−１−(４−オキソシクロヘキシル)イミダゾール ５−[２−(フェニルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロフェ ニル)−１−(４−エチレンケタールシクロヘキシル)イミダゾール（０.３５g、 ０.７６mmol）の３Ｎ ＨＣl（４.５mＬ）中懸濁液を３時間撹拌し、０℃に冷却 し、ＮaＨＣＯ3飽和水溶液で中和した。該混合物をＥtＯＡcで抽出し、乾燥させ た。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た：融点２０５−２０７℃。 実施例１９ ４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−フェニルアミノ)ピリミジン−４−イ ル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール ａ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド[１−ｔ−ブトキ シカルボニル−４−アミノピペリジン]イミン ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（１.５１g、９.８ mmol）、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジン（Mach R．H．ら ，J．Med．Chem．1993 36，3707）（２.１g、１０.５mmol）、ＭgＳＯ4（約２g ）およびＣＨ2Ｃl2（７５mＬ）を合わせ、２３℃で１６時間撹拌した。濾過し、 濾液を濃縮して、黄色油状物として標記化合物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ ８.５７(ｄ,１)、８.２７(ｓ,１)、７.５８(ｄ,１)、４.０５(ｍ,２)、３.５ ５(ｍ,１)、３.００(ｍ,２)、２.６０(ｓ,３)、１.７５(ｍ,４)、１.４８(ｓ,９ )。 ｂ）５−(２−メチルチオ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル) −１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジニル]イミダゾール ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド(４−エチレンケター ルシクロヘキシル)イミンの代わりに２−メチルチオピリミジン−４−カルボキ シアルデヒド[１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジン]イミンを用 いる以外は、実施例１８（ｄ）の方法に従って、褐色の固体として標記化合物を 収率５０％で得た：ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４７０(Ｍ+＋Ｈ)。 ｃ）５−(２−メチルスルフィニル−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロ フェニル)−１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジニル]イミダゾ ール ５−(２−メチルチオ−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１ −[(１−ｔ−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジニル]イミダゾール（４.６９g 、１０mmol）をＴＨＦに溶解させ、−１０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（５０mＬ）中のオ キソン（６.１４g）を滴下した（Ｔ＜５°）。得られた混合物を約５０分間かけ て２０℃に加温し、１０％ＮaＯＨ水溶液（３００mＬ）、氷（１００mＬ）およ びＥtＯＡc（３００mＬ）を強く撹拌した混合物中に注いだ。相を分離し、有機 相を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマ トグラフィー（ＣＨ2Ｃl2中０−２％ＭeＯＨ）に付して、標記化合物を得た：収 量３.５８g（７４％）：ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４８６(Ｍ+＋Ｈ)。 ｄ）４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−フェニルアミノ)ピリミジン−４ −イル]−１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]イミダゾ ール ４−(４−フルオロフェニル)−１−[(１−メチル)ピペリジン−４−イル]−５ −[(２−メチルスルフィニル)ピリミジン−４−イル)イミダゾールの代わりに５ −(２−メチルスルフィニル−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェニル) −１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジニル]イミダゾールを用い る以外は、実施例１６の方法に従って、白色固体として標記化合物を収率４０％ で得た。 ｅ）４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−フェニルアミノ)ピリミジン−４ −イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール 室温で、４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−フェニルアミノ)ピリミジン −４−イル]−１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]イミ ダゾール（１.０g、１９mmol）にＨＣl（ジオキサン中４Ｍ、１０mＬ）を添加し た。室温で１５分間撹拌した後、該反応混合物を１０％ＮaＯＨ水溶液で、次い で、ＮaＨＣＯ3飽和水溶液で一部中和した。中和混合物を酢酸エチルで２回抽出 した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、蒸発させ た。エーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を収率７４％で得た 。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４１５(Ｍ+＋Ｈ)。 実施例２０ ４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−フェニルアミノ)ピリミジン−４−イ ル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール ａ）１−(１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロ フェニル)−５−アセチルイミダゾール 室温で、ピルバルデヒド（水中４０％ｗ／ｗ、６.６mＬ、７.８g、０.０５８m ol）のＤＭＳＯ（１００mＬ）中溶液に４−アミノピペリジンカルボン酸エチル （１０g、０.０５８mol）を添加した。１０分後、α−(ｐ−トルエンスルホニル )−４−フルオロベンジルイソニトリル（８.４g、０.０２９mol）およびＫ2ＣＯ3 （８.０g、０.０５８mol）を添加した。１８時間撹拌した後、該溶液をＥtＯＡ cおよび３Ｎ ＨＣlに分配させ、有機相を３Ｎ ＨＣlで洗浄した。合わせた水性 層を固体Ｋ2ＣＯ3で中和し、ＥtＯＡcで２回抽出した。合わせた有機物を食塩水 で 洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、真空濃縮して、褐色の油状物を得、これを放置 して固化させた。フラッシュクロマトグラフィーに付してヘキサン中３３％、５ ０％および６７％ＥtＯＡcで連続して溶離し、次いで、エーテルと一緒に粉砕し て、白色固体として標記化合物を得た；収量３.５g（２３％）。 ｂ）１−(１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロ フェニル)−５−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−トランス−１−プロペノン)イミ ダゾール １−(１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェ ニル)−５−アセチルイミダゾール（１６g、０.０４４mol）およびＤＭＦＤＭＡ （３０mＬ）の混合物を１００℃に１８時間加熱した。過剰のＤＭＦＤＭＡを真 空除去し、残留物をシリカゲルのパッドを介して濾過してＣＨ2Ｃl2中４％ＭeＯ Ｈで溶離して、黄色油状物として標記化合物を得た；収量１８g（９９％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.６５(１Ｈ,ｓ)、７.５５(２Ｈ,ｍ)、７.４８(１Ｈ, ｍ)、７.０２(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.７Ｈz)、５.０２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２.６Ｈz)、４. ９１(１Ｈ,ｍ)、４.３０(２Ｈ,ｍ)、４.１３(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.１Ｈz)、２.９９( ３Ｈ,ｂｒ ｓ)、２.８９(２Ｈ,ｍ)、２.５１(３Ｈ,ｂｒ ｓ)、２.１８(２Ｈ,ｄ, Ｊ＝１２.１Ｈz)、１.７８(２Ｈ,ｄｑ,Ｊ＝４.３,１２.３Ｈz)、１.２６(３Ｈ, ｔ,Ｊ＝７.１Ｈz)。 ｃ）４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−フェニルアミノ)ピリミジン−４ −イル]−１−[(１−エトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]イミダゾール １−(１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェ ニル)−５−(３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−トランス−１−プロペノン)イミダゾ ール（１５g、０.３６mol）のＤＭＳＯ中溶液にフェニルグアニジン（１３g、０ .０９４mol）を添加した。反応混合物を１５０℃に２４時間加熱し、次いで、室 温に冷却し、Ｈ2Ｏ中に注いだ。得られた沈殿物を回収し、Ｈ2Ｏで洗浄し、風乾 させた。シリカゲルのパッドを介して真空濾過してＣＨ2Ｃl2中２％ＭeＯＨで溶 離し、次いで、エーテルと一緒に粉砕して、オフホワイト色の固体として標記化 合物を得た；収量１４g（８０％）。 ４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−フェニルアミノ)ピリミジン−４−イ ル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール ４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−フェニルアミノ)ピリミジン−４−イ ル]−１−[(１−エトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]イミダゾール（１ ２g）の濃ＨＣl中溶液を１８時間加熱還流させた。室温に冷却した後、反応混合 物を固体Ｎa2ＣＯ3で中和し、得られた沈殿物を回収し、風乾させた。フラッシ ュクロマトグラフィーに付して９０／１０／１および８０／２０／２ ＣＨ2Ｃl2 で連続して溶離し、次いで、ＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡcから再結晶させて、標記化合 物５.２gを得た。 実施例２１ ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−[ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ ノ)エチルアミノ]ピリミジン−４−イル]−１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニル) ピペリジン−４−イル]イミダゾール ５−(２−メチルスルフィニル−４−ピリミジニル)−４−(４−フルオロフェ ニル)−１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニル)−４−ピペリジニル]イミダゾール （０.３０g、０.６２mmol）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１,２−エ チレンジアミン［Krapcho，P．A.；Kuell，C．S．Syn．Commun．1990，20(16)， 2559］（０.１８g、０.６７mmol）のＤＭＦ（２０mＬ）中溶液を８８℃で１８時 間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ中に注ぎ、ＥtＯＡcで抽出した 。有機抽出物を真空濃縮し、残留物をＥtＯＡc／ヘキサンから再結晶させて、淡 黄色の固体として標記化合物を得た；収量０.２８g（７７％）：融点１６１−１ ６３℃。 実施例２２ ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−アミノエチル)アミノ]ピリミジン− ４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール 室温で、４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−[ｔ−ブチルオキシカルボ ニルアミノ)エチルアミノ]ピリミジン−４−イル]−１−[(１−ｔ−ブトキシカ ルボニル)ピペリジン−４−イル]イミダゾール（０.２０g、０.３４mmol）の ＣＨ2Ｃl2（１５mＬ）中溶液にＴＦＡ（９９％、２０mＬ）を添加した。室温で ２時間撹拌した後、揮発物質を真空除去し、残留物をＨ2Ｏに溶解させ、１０％ ＮaＯＨ水溶液で中和し、ＥtＯＡcで抽出した。溶媒を真空除去して、白色固体 として標記化合物を得た；収量０.０６０g（４６％）：融点＝１２５−１２６℃ 。 実施例２３ ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−(３−エトキシカルボキシプロピル アミノ)]ピリミジン−４−イル]−１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジ ン−４−イル]イミダゾール Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１,２−エチレンジアミンの代わりに３−エト キシプロピルアミンを用いる以外は、実施例２１の方法に従って、白色固体とし て標記化合物を収率７９％で得た：融点１０２−１０３℃。 実施例２４ ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−エトキシプロピル)アミノ]ピリミジ ン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−[ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ ノ)−エチルアミノ]ピリミジン−４−イル]−１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニ ル)ピペリジン−４−イル]イミダゾールの代わりに４−(４−フルオロフェニル) −５−[(２−(３−エトキシプロピルアミノ)]ピリミジン−４−イル]−１−[(１ −ｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]イミダゾールを用いる以外は 、実施例２２の方法に従って、白色固体として標記化合物を収率６８％で得た： 融点１６０−１６３℃。 実施例２５ ４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−[２−[イミダゾール−１−イル)プロ ピル]アミノピリミジン−４−イル]−１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニル)ピペ リジン−４−イル]イミダゾール Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１,２−エチレンジアミンの代わりに１−( ３−アミノプロピル)−イミダゾールを用いる以外は、実施例２１の方法に従っ て、白色固体として標記化合物を収率６９％で得た：融点１８０１−１８３℃。 実施例２６ ４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−[３−[イミダゾール−１−イル)プロ ピル]アミノピリミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−[ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ ノ)−エチルアミノ]ピリミジン−４−イル]−１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニ ル)ピペリジン−４−イル]イミダゾールの代わりに４−(４−フルオロフェニル) −５−[２−[３−[イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノピリミジン−４− イル]−１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]イミダゾー ルを用いる以外は、実施例２２の方法に従って、白色固体として標記化合物を収 率５４％で得た：融点＝９０−９２℃。 実施例２７ １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−アニリノ −４−ピリジニル)イミダゾール ａ）２−クロロ−４−ピリジンメタノール ０℃でＮaＢＨ4（４.６６g、１２３mmol）のＴＨＦ（４００mＬ）中懸濁液に ２−クロロ−４−ピリジンカルボン酸（１２g、８２.１mmol）を滴下した。該反 応混合物を室温に加温し、１.５時間撹拌した。ＴＨＦ（１２５mＬ）中のＢＦ3 Ｏ(Ｅt)2（１９.２mＬ、１５６mmol）を３時間かけて添加し、室温で２０時間撹 拌し、次いで、０℃に冷却し、１.５Ｎ ＨＣl（１００mＬ）を滴下した。該反応 混合物を室温に加温し、減圧下、溶媒を蒸発させ、４ＮmＮaＯＨ溶液を添加して 、pＨを１０−１１に調節した。該溶液をＥtＯＡcで３回抽出し、合わせた有機 層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、濾過し、減圧下、濾液を濃縮して 、白色固体として標記化合物を得た；収量１０.８g（９２％）：1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣl3）δ ８.３０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.９Ｈz)、７.３７(ｓ,１Ｈ)、７.２２(ｄ, １Ｈ,Ｊ＝４.９Ｈz)、４.７６(ｓ,２Ｈ)、２.５０(ｂｒ−ｓ,１Ｈ)。 ｂ）２−クロロ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド ２−クロ−４−ピリジンメタノール（８.０g、５５.９mmol）、ＮＢＳ（１４. ９g、８３.９mmol）およびＫ2ＣＯ3（１１.７５g、９７.１mmol）のＥtＯＡc中 懸濁液を３時間還流させた。さらなるＮＢＳ（１４.９g、８３.９mmol）および Ｎa2ＣＯ3（１２.０g、１１４mmol）をを添加し、反応をさらに３.５時間加熱還 流させ、次いで、冷却し、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を、少量に 濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーに付して０.５−４％ＣＨ2ＯＨ／Ｃ Ｈ2Ｃl2で溶離した。精製物を含有するフラクションを合わせ、ＮaＨＣＯ3飽和 水溶液、１０％Ｎa2Ｓ2Ｏ3、食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、 真空濃縮して、淡黄色固体として標記化合物を得た；収量５.３g（６７％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ １０.０６(ｓ,１Ｈ)、８.６６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz )、７.７６(ｓ,１Ｈ)、７.６６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz)。 ｃ）２−クロロ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド(１−ｔ−ブトキシカル ボニル−４−アミノピペリジン)イミン ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに２−クロロ −４−ピペリジンカルボキシアルデヒドを用いる以外は、実施例１９ｂの方法に 従って、標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ８.４５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝ ５.１Ｈz)、８.２９(ｓ,１Ｈ)、７.６５(ｓ,１Ｈ)、７.５２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５.１ Ｈz)、４.０５(ｂｒ−ｓ,２Ｈ)、３.４８(ｍ,１Ｈ)、３.０３(ｍ,２Ｈ)、１.７ ３(ｍ,４Ｈ)、１.４８(ｓ,９Ｈ)。 ｄ）１−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル)−４−(４−フル オロフェニル)−５−(２−クロロ−４−ピリジニル)イミダゾール ２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド(４−エチレンケター ルシクロヘキシル)イミンの代わりに２−クロロ−４−ピリジンカルボキシアル デヒドを用いる以外は、実施例１８ｄの方法に従って、標記化合物を得、これを フラッシュクロマトグラフィーに付して０−５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離す ることによって精製し、次いで、ＥtＯＡc／ヘキサンから再結晶させて、淡黄色 の固体を得た；１０.２（６０％）：ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４５７(Ｍ+＋Ｈ)。 ｅ）１−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル)−４−(４−フル オロフェニル)−５−(２−アニリノ−４−ピリジニル)イミダゾール ＮaＨ（１３０mg、３.３mmol）のＤＭＡ（２mＬ）中懸濁液にアニリン（０.５ ８mＬ、６.１mmol）を添加し、バブリングが止むまで撹拌した。この溶液に１− (１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニ ル)−５−(２−クロロ−４−ピリジニル)イミダゾール（０.３０ｇ、０.６６mmo l）を添加し、出発物質の存在が質量分析によって観察されなくなるまで（１〜 ３日間）、得られた反応を１２０℃で加熱した。冷却した反応混合物に１Ｍ Ｎa ＯＨを添加し、得られた混合物をＥtＯＡcで３回抽出した。合わせた有機層を食 塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、濾過し、減圧下、濾液を濃縮して、黄色 の残留物を得、これを５０−８０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いてクロマトグラフ ィーに付した。得られた固体をＥt2Ｏと一緒に粉砕して、淡黄色固体として標記 化合物を得た；収量１８０mg（５３％）：ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝５１４(Ｍ+＋Ｈ)。 ｆ）１−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−アニ リノ−４−ピリジニル)イミダゾール −１０℃で、１−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル)−４−( ４−フルオロフェニル)−５−(２−アニリノ−４−ピリジニル)イミダゾール（ １７５mg、０.３４mmol）にＴＦＡ（１２mＬ）の冷溶液を添加した。該反応混合 物を室温に加温し、室温で０.５時間撹拌した。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留 物をＨ2Ｏ（１０mＬ）に溶解させ、これに３Ｎ ＨＣl（０.５mＬ）を添加した。 酸性溶液をＥtＯＡcで２回抽出し、５０％ＮaＯＨで塩基性にし、ＥtＯＡcで３ 回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、濾 過し、減圧下で蒸発させて、白色固体として標記化合物を得た；０.７０g（５０ ％）：ＥＳＭＳ ｍ／ｚ＝４１４(Ｍ+＋Ｈ)。 実施例２８ トランス−５−[２−(フェニルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フ ルオロフェニル)−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)イミダゾール 前記実施例１７に従って製造したケトン（０.３２５mg、０.７６mmol）のＴＨ Ｆ／ＭeＯＨ（４mＬ）中溶液にＭeＯＨ（２.５mＬ）中のＮaＢＨ4（０.１g）を 添加し、該混合物を１時間撹拌した。該反応混合物を飽和Ｎa2ＣＯ3でクエン チし、該生成物をＥtＯＡcで抽出した。該抽出物を蒸発させ、ＣＨ2Ｃl2／Ｍe2 ＣＯから結晶化させて、標記化合物を得た。融点２０４−２０６℃。 実施例２〜２８について前記したと同様の方法によって、さらに以下の化合物 を合成した： ４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−(３−クロロフェニル)アミノ)ピリミ ジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−(３−フルオロフェニル)アミノ)ピリ ミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−(３−トリフルオロメチルフェニル) アミノ)ピリミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−(３−ベンジルオキシフェニル)アミ ノ)ピリミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−(３−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピ リミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−(４−クロロフェニル)アミノ)ピリミ ジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−(４−フルオロフェニル)アミノ)ピリ ミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−(４−トリフルオロメチルフェニル) アミノ)ピリミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−(４−ベンジルオキシフェニル)アミ ノ)ピリミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−(４−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピ リミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−(３,４−ジクロロフェニル)アミノ) ピリミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−(３,４−ジフルオロフェニル)アミノ )ピリミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール。 上記説明は、好ましい具体例を含む本発明を充分に説明している。本明細書に 詳細に記載した具体例の変形および改良は、以下の請求の範囲の範囲内である。 さらには説明せずとも、当業者は、上記の説明を用いて、本発明を最も充分に利 用できると思われる。したがって、本明細書での実施例は、単に説明するもので あり、如何なる場合も本発明の範囲を限定しようとするものではない。排他的所 有権または権利が主張される本発明の具体例は、以下に定義される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２５ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２５Ｅ ６２９ ６２９ ６３１ ６３１Ｈ ６４３ ６４３Ｄ 31/445 ６１５ 31/445 ６１５ 31/505 ６０１ 31/505 ６０１ 31/535 ６０１ 31/535 ６０１ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３３ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３３ 403/04 ２３３ 403/04 ２３３ 409/14 ２１１ 409/14 ２１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シスコ，ジョゼフ アメリカ合衆国19440ペンシルベニア州 ハットフィールド、ローガン・ドライブ 180番 (72)発明者 ペン，ツィ−チアン アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州 キング・オブ・プルシア、ウエスト・ディ カルブ・パイク251番 アパートメント・ エイ704 (72)発明者 オシフォ，イレネグビー・ケリー アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州 イーグルビル、コネストガ・ウェイ309番 (72)発明者 ベーム，ジェフリー・チャールズ アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州 キング・オブ・プルシア、アンソニー・ロ ード248番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、 Ｒ1は、４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリ ン−４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンゾイミダゾリルであり、このヘ テロアリール環は、ＮＨＲaで置換されており、所望により、Ｃ1-4アルキル、ハ ロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキル スルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ 、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＲbまたはＮＨＲaから選択されるさらなる独立した置換基で置 換されていてもよく； Ｒaは、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイ クリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキルであり、 ここで、これらの部分の各々は、所望により置換されていてもよく； Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1 -4 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリ ル、またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり； Ｒ4は、フェニル、ナフタ−１−イルもしくはナフタ−２−イル、または、ヘ テロアリールであり、これは、所望により１または２つの置換基によって置換さ れていてもよく、その各々は、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフタ− １−イル、５−ナフタ−２−イルまたは６−ナフタ−２−イル置換基については 、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ16、−(ＣＲ10 Ｒ20)vＣＯＲ12、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＯＲ12、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1 -4 アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ12、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16、または −(ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の置換位置については、ハロゲン、シア ノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、−(ＣＲ10Ｒ20)m"ＣＯＲ3、−Ｓ(Ｏ)m Ｒ3、−ＯＲ3、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20)m" ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m 'ＮＲ7Ｒ17、−ＺＣ( Ｚ)Ｒ3または−(ＣＲ10Ｒ20)m "ＮＲ13Ｒ14であり； ｖは、０、または、１もしくは２の値を有する整数であり； ｍは、０、または整数１もしくは２であり； ｍ'は、１または２の値を有する整数であり； ｍ"は、０、または、１〜５の値を有する整数であり； Ｒ2は、Ｃ1-10アルキルＮ3、−(ＣＲ10Ｒ20)n'ＯＲ9、ヘテロサイクリル、ヘ テロサイクリルＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10 アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキ ルＣ1-10アルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニル−Ｃ1-10ア ルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール −Ｃ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10 Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＯ2、(Ｃ Ｒ10Ｒ20)nＣＮ、(ＣＲ10Ｒ20)n'ＳＯ2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m'ＮＲ13Ｒ14 、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ )ＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ11ＯＲ9、 (ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(Ｃ Ｒ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)Ｒ11、( ＣＲ10Ｒ20)nＣ(＝ＮＯＲ6)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ19)ＮＲ13Ｒ14 、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、 (ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10、５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサジアゾール −３−イルまたは４−(Ｒ12)−５−(Ｒ18Ｒ19)−４,５−ジヒドロ−１,２,４− オキサジアゾール−３−イルであり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイ クリックアルキル基は、所望により置換されていてもよく； ｎは、１〜１０の値を有する整数であり； ｎ'は、０、または、１〜１０の値を有する整数であり； Ｚは、酸素または硫黄であり； Ｒ3は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、またはＲ8であ り； Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、またはＮ Ｒ7Ｒ17であり、ただし、−ＳＲ5が−ＳＮＲ7Ｒ17である場合および−ＳＯＲ5が −ＳＯＨである場合を除き、 Ｒ6は、水素、医薬的に許容される陽イオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロア ルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール Ｃ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、アロイル、またはＣ1-10アルカノイルで あり； Ｒ7およびＲ17は、各々、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択される か、または、Ｒ7およびＲ17は、それらが結合している窒素と一緒になって、環 が所望により酸素、硫黄またはＮＲ15から選択されるさらなるヘテロ原子を含有 していてもよい５〜７員の複素環式環を形成し； Ｒ8は、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-1 0 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリ ールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(ＣＲ1 0 Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、( ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアリールアルキルは、所望により置換されていてもよく； Ｒ9は、水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ11または所望により置換されていてもよいＣ1-10ア ルキル、Ｓ(Ｏ)2Ｒ18、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望に より置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され; Ｒ11は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロ アリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり； Ｒ12は、水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は、各々、独立して、水素または所望により置換されていても よいＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望によ り置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4アルキルであるか、または、それらが 結合している窒素と一緒になって、環が所望により酸素、硫黄またはＮＲ9から 選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員の複素環式環を形 成し； Ｒ15は、Ｒ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ16は、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、またはＣ3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ18は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、 ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｒ19は、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクルアルキルまたはアリール である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ２．Ｒ1が置換４−ピリジルまたは４−ピリミジニルである請求項１記載の化 合物。 ３．Ｒaがハロゲン；Ｃ1-4；ハロ置換アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換 Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキルおよびＳ(Ｏ)mアリール（こ こで、ｍは、０、１または２である）；Ｃ(Ｏ)ＯＲ11；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；ＯＣ(Ｏ)Ｒ18 ；Ｏ−(ＣＨ2)s−Ｏ（ここで、ｓは、１〜３の整数である）；アミノ；モノ− およびジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ；Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒb；環が所望 により酸素、硫黄またはＮＲ15から選択されるさらなるヘテロ原子を含有してい てもよい５〜７員を有するＮ−ヘテロサイクリル環；所望により置換されていて もよいアリール；または所望により置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキ ルにより独立して１回以上置換されている請求項１記載の化合物。 ４．Ｒaがアリール、アリールアルキル、ハロ置換アリールアルキル、ハロ置 換アリール、ヘテロサイクリックアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル−１ −ピペリジン−カルボキシレート、ヘテロサイクリック、アルキル置換ヘテロサ イクリック、ハロ置換ヘテロサイクリックまたはアリール置換ヘテロサイクリッ クである請求項３記載の化合物。 ５．Ｒaがベンジル、ハロ置換ベンジル、ナフチルメチル、フェニル、ハロ置 換フェニル、モルホリノプロピル、エチル−１−ピペリジンカルボキシレート、 ピペロニル、ピペリジン−４−イル、アルキル置換ピペリジン、クロロトリプト アミン、およびテトラチオヒドロピラニルである請求項３記載の化合物。 ６．Ｒ4が所望により置換されていてもよいフェニルである請求項１〜５のい ずかれ１項記載の化合物。 ７．フェニルがハロゲン、−ＳＲ5、−Ｓ(Ｏ)Ｒ5、−ＯＲ12、ハロ置換Ｃ1-4 アルキルまたはＣ1-4アルキルにより独立して１回以上置換されている請求項６ 記載の化合物。 ８．Ｒ2が所望により置換されていてもよいヘテロサイクリル、所望により置 換されていてもよいヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、 (ＣＲ10Ｒ20)nＮＳ(Ｏ)2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、アリールＣ1-10アル キル、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、所望により置換されていてもよいＣ3-7シクロ アルキル、または所望により置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-10 アルキルから選択される請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。 ９．Ｒ2がモルホリノプロピル、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−ベ ンジルピペリジン、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、４−アミノピペリ ジン、４−アミノ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、４−ヒドロキシシ クロヘキシル、４−メチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ピロリジニル −シクロヘキシル、４−メチル−４−アミノシクロヘキシル、４−メチル−４− アセトアミドシクロヘキシル、４−ケトシクロヘキシル、４−オキシラニル、ま たは４−ヒドロキシ−４−(１−プロピニル)シクロヘキシルである請求項８記載 の化合物。 １０．５−[(２−ベンジルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオ ロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ４−(４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル) −５−[２−(４−テトラヒドロチオピラニル)アミノピリミジン−４−イル]イミ ダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−ヒドロキシ)エチルアミノ]ピリミジ ニル−４−イル−１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ５−[(２−(３−クロロベンジルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フ ルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ５−[(２−(１−ナフチルメチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フ ルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ５−[(２−(１−ベンジル−４−ピペリジニルアミノ)ピリミジン−４−イル] −４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダ ゾール、 ４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)−５− [２−[３−(モルホリノ)プロピル]アミノピリミジン−４−イル]イミダゾール、 ５−[２−[(３−ブロモフェニル)アミノ]ピリミジン−４−イル]−４−(４− フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ５−[(２−(ピペロニルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロフ ェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ５−[(２−(４−ピペリジニルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フル オロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ５−[(２−(５−クロロトリプトアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フ ルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ５−[(２−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)アミノピリミ ジン−４−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン− ４−イル)イミダゾール、 ５−[(２−[(１−エトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]アミノピリミジ ン−４−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４ −イル)イミダゾール、 ５−[２−(フェニルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロフェ ニル)−１−(４−オキソシクロヘキシル)イミダゾール、 ５−{４−(２−フェニルアミノ)ピリミジン−４−イル}−４−(４−フルオロ フェニル)−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)イミダゾール、 ４−(−フルオロフェニル)−１−(１−メチルピペリジン−４−イル)−５−( ２−フェニルアミノ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール、 ４−(−フルオロフェニル)−１−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４ −イル)５−[(２−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル−５−[(２−フェニルアミノ)ピリミジン−４−イ ル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−[３−[イミダゾール−１−イル)プロ ピル]アミノピリミジン−４−イル]−１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニル)ピペ リジン−４−イル]イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル)−５−[２−[３−[イミダゾール−１−イル)プロ ピル]アミノピリミジン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール 、 １−(４−ピペリジニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(２−アニリノ −４−ピリジニル)イミダゾール またはその医薬的に許容される塩である請求項１記載の化合物。 １１．請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物および医薬的に許容される 担体または希釈剤を含有してなる医薬組成物。 １２．治療を必要とする哺乳動物に請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物の 有効量を投与することを特徴とする、治療を必要とする哺乳動物におけるＣＳＢ Ｐ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患の治療方法。 １３．哺乳動物が、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛 風性関節炎および他の関節炎性症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショ ック、グラム陰性菌性セプシス、トキシックショック症候群、喘息、成人呼吸窮 迫症候群、発作、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシ ス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再灌流損傷、対宿主性移植片反応、同種異系移植片 拒絶反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、神経外傷、ＣＮＳ損傷、 再狭窄、再灌流損傷、乾癬、またはピレシスから選択されるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ ３８キナーゼ媒介疾患に罹患している請求項１２記載の方法。 １４．治療を必要とする哺乳動物に請求項１〜１０のいずれか１項記載の式( Ｉ)で示される化合物の有効量を投与することを特徴とする、治療を必要とする 哺乳動物における炎症の治療方法。 １５．治療を必要とする哺乳動物に請求項１〜１０のいずれか１項記載の式( Ｉ)で示される化合物の有効量を投与することを特徴とする、治療を必要とする 哺乳動物における骨粗鬆症の治療方法。 １６．式： ［式中、 Ｒ1は、４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリ ン−４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンゾイミダゾリルであり、ここで 、ヘテロアリール環は、ＮＨＲaで置換されており、所望によりＣ1-4アルキル、 ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキ ルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-6アルキル置換アミ ノ、Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＲbまたはＮＨＲaから選択されるさらなる独立した置換基で 置換されていてもよく； Ｒaは、ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ1-10；Ｓ(Ｏ)mアルキル（ここで、ｍは、０ 、１または２である）；アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-4アルキル置換アミノ；Ｃ3 -7 シクロアルキル；Ｃ3-7シクロアルキルオキシ；または式Ａ1−Ｂ1−Ｄ1で示さ れる部分によって独立して１回以上置換されているＣ1-6アルキルであり、ここ で、Ａ1は、ＣＲ10Ｒ20、酸素、硫黄またはＮＲ10Ｒ20であり；Ｂ1は、Ｃ(Ｏ)ま たはＳ(Ｏ)2であり；Ｄ1は、Ｅ1またはＥ2であり、ここで、Ｅ1は、Ｃ1-10アル キル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ2 -6 アルケニル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ1-6アルキル であり；Ｅ2は、Ｏ−Ｅ1またはＮ−Ｅ1であり； Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、 アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテ ロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり； Ｒ4は、フェニル、ナフタ−１−イルもしくはナフタ−２−イル、またはヘテ ロアリールであり、これらは、所望により１または２個の置換基によって置換さ れていてもよく、これらの各々は、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフ タ−１−イル、５−ナフタ−２−イルまたは６−ナフタ−２−イル置換基につい ては、これらは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ7Ｒ17、−Ｃ(Ｚ)Ｏ Ｒ16、−(ＣＲ10Ｒ20)vＣＯＲ12、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＯＲ12、ハロ置換Ｃ1 -4 アルキル、Ｃ1-4アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ12、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ16、または−( ＣＲ10Ｒ20)vＮＲ10Ｒ20であり、他の置換位置については、これらは、ハロゲン 、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ3、−(ＣＲ10Ｒ20)m"ＣＯＲ3、− Ｓ(Ｏ)mＲ3、−ＯＲ3、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-4アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20 )m"ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ3、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'Ｒ8、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ7Ｒ17、− ＺＣ(Ｚ)Ｒ3または−(ＣＲ10Ｒ20)m"ＮＲ13Ｒ14であり； ｖは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｍは、０、または１もしくは２の整数であり； ｍ'は、１または２の値を有する整数であり； Ｒ2は、−(ＣＲ10Ｒ20)n'ＯＲ9、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10 アルキル、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2- 10 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキル、Ｃ5-7 シクロアルケニル、Ｃ5-7シクロアルケニルＣ1-10アルキル、アリール、アリ ールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(ＣＲ1 0 Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、( ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＯ2、(ＣＲ10Ｒ20)nＣＮ、(ＣＲ10Ｒ20 )n'ＳＯ2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)m'ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)Ｒ11 、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ( Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(Ｚ)ＮＲ11ＯＲ9、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ) Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ) ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮ(ＯＲ6)Ｃ(Ｚ)Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＣ(＝ＮＯＲ6) Ｒ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ19)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＯＣ(Ｚ)Ｎ Ｒ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ) ＯＲ10、５−(Ｒ18)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ12) −５−(Ｒ18Ｒ19)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル であり、ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー ルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリックお よびヘテロサイクリックアルキル基は、所望により置換されていてもよく； ｎは、１〜１０の値を有する整数であり； ｎ'は、０、または１〜１０の値を有する整数であり； Ｚは、酸素または硫黄であり； Ｒ3は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、またはＲ8であ り； Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたは ＮＲ7Ｒ17であり（ただし、−ＳＲ5が−ＳＮＲ7Ｒ17である場合および−ＳＯＲ5 が−ＳＯＨである場合を除く）； Ｒ6は、水素、医薬的に許容される陽イオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロア ルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール1 -4 アルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ1-10アルカノイルであり； Ｒ7およびＲ17は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択されるか 、または、Ｒ7およびＲ17は、それらが結合している窒素と一緒になって、環が 所望により酸素、硫黄またはＮＲ15から選択されるさらなるヘテロ原子を含有し ていてもよい５〜７員の複素環式環を形成し； Ｒ8は、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-1 0 アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリ ールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(ＣＲ1 0 Ｒ20)nＯＲ11、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ18、( ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ13Ｒ14であり；ここで、アリール、アリールアルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアリールアルキルは、所望により置換されていてもよく； Ｒ9は、水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ11または所望により置換されていてもよいＣ1-10ア ルキル、Ｓ(Ｏ)2Ｒ18、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望に より置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、 ヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロ アリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり； Ｒ12は、水素またはＲ16であり； Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素または所望により置換されていてもよ いＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により 置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、または、それ らが結合している窒素と一緒になって、環が所望により酸素、硫黄またはＮＲ9 から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員の複素環式環 を形成し； Ｒ15は、Ｒ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ16は、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、またはＣ3-7シクロアルキ ルであり； Ｒ18は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリール1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ1-10アルキ ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール1-10アルキルであり； Ｒ19は、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリール である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 １７．Ｒ1が４−ピリジルまたは４−ピリミジン環であり、Ｒ4が所望により置 換されていてもよいフェニルである請求項１６記載の化合物。 １８．Ｒ2が所望により置換されていてもよいヘテロサイクリル、所望により 置換されていてもよいヘテロサイクリルＣ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)nＮＳ(Ｏ )2Ｒ18、(ＣＲ10Ｒ20)nＳ(Ｏ)mＲ18、アリールＣ1-10アルキル、(ＣＲ10Ｒ20)n ＮＲ13Ｒ14、所望により置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、または所 望により置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-10アルキルから選択さ れる請求項１６または１７記載の化合物。 １９．４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−ヒドロキシ)エチルアミノ]ピ リミジニル−４−イル−１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)イミダゾール 、 ４−(−フルオロフェニル)−５−[２−(２−ヒドロキシ)エチルアミノピリミ ジン−４−イル]−１−(２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル)イミ ダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−(３−エトキシプロピルアミノ）]ピ リミジン−４−イル]−１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イ ル]イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−[ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ ノ)エチルアミノ]ピリミジン−４−イル]−１−[(１−ｔ−ブトキシカルボニル) ピペリジン−４−イル]イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−アミノエチル)アミノ]ピリミジン− ４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 ４−(４−フルオロフェニル)−５−[(２−エトキシプロピル)アミノ]ピリミジ ン−４−イル]−１−(ピペリジン−４−イル)イミダゾール、 またはその医薬的に許容される塩である請求項１６記載の化合物。 ２０．請求項１６記載の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を 含有してなる医薬組成物。 ２１．治療を必要とする哺乳動物に請求項１６記載の式(Ａ)で示される化合物 の有効量を投与することを特徴とする、治療を必要とする哺乳動物におけるＣＳ ＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患の治療方法。 ２２．哺乳動物が、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛 風性関節炎および他の関節炎性症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショ ック、グラム陰性菌性セプシス、トキシックショック症候群、喘息、成人呼吸窮 迫症候群、発作、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシ ス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再灌流損傷、対宿主性移植片反応、同種異系移植片 拒絶反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、神経外傷、ＣＮＳ損傷、 再狭窄、再灌流損傷、乾癬、またはピレシスから選択されるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ ３８キナーゼ媒介疾患に罹患している請求項２１記載の方法。 ２３．式(II)： で示される化合物を式(III)： で示される化合物および式(II)で示されるイソニトリル部分を脱プロトン化する のに充分に強い塩基と反応させ［ここで、式中、ｐは、０または２であり、Ｒ1 、Ｒ2およびＲ4は、請求項１における定義と同じであるか、または、Ｒ1、Ｒ2お よびＲ4の前駆体であり、Ａrは、所望により置換されていてもよいフェニル基で ある］、次いで、所望により、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4の前駆体をＲ1寝Ｒ2およびＲ4 に転換させることを特徴とする、請求項１または１６記載の式(Ｉ)または式(Ａ) で示される化合物の製造方法。 ２４．ｐ＝０の場合、反応が塩基としてＴＢＤを用いる請求項２３記載の方法 。 ２５．ｐ＝２の場合、反応の塩基がアミン、カーボネート、ヒドリド、または アルキルもしくはアリールリチウム試薬である請求項２３記載の方法。 ２６．式(III)で示されるイミンが式(II)で示される化合物との反応前に単離 される請求項２３記載の方法。 ２７．式(III)で示されるイミンが式(II)で示される化合物との反応前にin si tuで形成される請求項２３記載の方法。 ２８．イミンが式Ｒ4ＣＨＯ（ここで、Ｒ4は、式(Ｉ)における定義と同じであ る）で示されるアルデヒドを式Ｒ2ＮＨ2（ここで、Ｒ2は、式(Ｉ)における定義 と同じである）で示される第一アミンと反応させることによってin situで形成 される請求項２７記載の方法。 ２９．in situでのイミンの形成が脱水条件を用いる請求項２７記載の方法。 ３０．溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ハロゲン化溶媒、テ トヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルコール、 ベンゼン、またはトルエン、またはＤＭＥである請求項２８記載の方法。 ３１．アルデヒドＲ4ＣＨＯが式： ［式中、Ｘは、ＮＨＲaであり、Ｘ1は、式(Ｉ)または(Ａ)で示される化合物また はその医薬的に許容される塩を得るように請求項１または１６記載の式(Ｉ)また は式(Ａ)におけるＲ1についての任意の置換基と同じ定義である］ で示されるピリミジンアルデヒドである請求項２８記載の方法。 ３２．第一アミンＲ2ＮＨ2がヘテロサイクリルアミン、ヘテロサイクリルＣ1- 10 アルキルアミン、Ｃ3-7シクロアルキルアミン、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-10ア ルキルアミンであり、これらの全てが所望により置換されていてもよい請求項２ ８記載の方法。 ３３．Ｒ2ＮＨ2基のＲ2部分がモルホリノプロピル、ピペリジン、Ｎ−メチル ピペリジン、Ｎ−ベンジルピペリジン、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン 、４−アミノピペリジン、４−アミノ−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン 、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−メチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル 、４−ピロリジニル−シクロヘキシル、４−メチル−４−アミノシクロヘキシル 、４−メチル−４−アセトアミドシクロヘキシル、４−ケトシクロヘキシル、４ −オキシラニル、または４−ヒドロキシ−４−(１−プロピニル)シクロヘキシル である請求項３２記載の方法。 ３４．式： ［式中、Ｘは、ＮＨＲaであり、Ｘ1は、請求項１または１６記載の式(Ｉ)または 式(Ａ)におけるＲ1部分についての任意の置換基と同じ定義である］ で示される化合物。 ３５．式： ［式中、Ｘ1は、式(Ｉ)または式(Ａ)におけるＲ1部分についての任意の置換基と 同じ定義である］ で示される化合物を式： で示される化合物と反応させて、式： で示される中間体を得、これを式(II)： ［式中、Ｒ4は、式(Ｉ)についての定義と同じであり、ｐは、０または２であり 、 Ａr環は、所望により置換されていてもよいフェルであるか、または、Ｒ1、Ｒ2 およびＲ4は、式(Ｉ)における定義と同じであるＲ1、Ｒ2およびＲ4の前駆体であ る］ で示される化合物と反応させ、次いで、所望によりＲ1、Ｒ2およびＲ4の前駆体 をＲ1、Ｒ2およびＲ4に転換させ、ケタールを所望の置換シクロアルキル部分に 転換させることを特徴とする、請求項１または１６記載の式(Ｉ)または式(Ａ)で 示される化合物の製造方法。 ３６．適切な条件下で式： ［式中、Ｘ1は、式(Ｉ)または(Ａ)における定義と同じである任意のＲ1置換基で あり、Ｘは、式(Ｉ)または(Ａ)におけるＲ4についての定義と同じである任意の 置換基である］ で示される化合物を反応させて、保護基を除去し、式(Ｉ)または(Ａ)で示される 化合物またはその医薬的に許容される塩を得ることを特徴とする、請求項１また は１６記載の式(Ｉ)または式(Ａ)で示される化合物の製造方法。
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