CN1130358C - 咪唑化合物及制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

作为细胞因子抑制剂用于治疗的新的1，4，5-取代的咪唑化合物和组合物。

Description

咪唑化合物及制备方法和用途
发明领域
本发明涉及一组新的咪唑化合物。它们的制备方法，它们在治疗细胞因子介导的疾病中的应用，以及用于这种治疗的药物组合物。
发明背景
白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)是由许多种细胞(例如单核细胞或巨噬细胞)产生的生物物质。业己证实，IL-1介导许多被认为在免疫调节和其它生理状况(如炎症)中起重要作用的生物活性〔例如见，Dinarello等， 传染病评论(Rev.Infect.Disease)， 6，51(1984)〕。IL-1的大量已知的生物活性包括T辅助细胞的活化，诱导发热，激发前列腺素或胶原酶产生，嗜中性白细胞趋化性，诱发急性期蛋白和抑制血浆铁含量。
在很多疾病中IL-1的产生的过量或失控与疾病的发生和/或加重有关。这包括类风湿性关节类，骨关节类，内毒素血症和/或毒性休克综合症，其它的急性或慢性炎症，如被内毒素引发的炎症反应或炎症性肠病；肝病，动脉粥样硬化，肌肉变性，恶病质，牛皮癣性关节炎，赖特尔综合症，类风湿性关节炎，痛风，创伤性关节炎，风疹性关节炎和急性滑膜炎。近来的证据还表明IL-1活性与糖尿病和胰β细胞有关。
Dinarello在 临床免疫学杂志(J.Clinical Immunology) 5(5)，287-297(1985)中评述了起因于IL-1的生物活性。应当指出，这些作用中有一些曾被其它人认为是IL-1的间接作用。
过量的或失控的TNF产生与介导或加重许多疾病有关，包括类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎及其它关节病；脓毒病，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合症，成人呼吸窘迫综合症，脑型疟，慢性肺部炎症，硅肺，肺部肉样瘤病(sarcoisosis)，骨吸收病，再灌注损伤，移植物抗宿主反应，同种移植排异，由于感染(如流感)引起的发烧和肌痛，感染或恶性肿瘤继发的恶病质，获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)继发的恶病质，艾滋病，ARC(艾滋病相关复症)，瘢痕瘤形成，疤痕组织形成，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎或发热(pyresis)。
艾滋病起因于T淋巴细胞受人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。已鉴定出至少三类或三个品系的HIV，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。由于HIV感染的结果，T细胞介导的免疫力受到损害，被感染的个体则显示出严重的机会感染和/或异常的肿瘤。HIV进入T淋巴细胞需要T淋巴细胞活化。其它病毒如HIV-1、HIV-2，在T细胞活化后感染T淋巴细胞，而且这些病毒蛋白的表达和/或复制由这些T细胞活化介导或维持。一旦某个活化的T淋巴细胞受到HIV感染，该T淋巴细胞必须继续保持活化状态以使HIV基因表达和/或HIV复制能够进行。单核因子，特别是TNF，通过在维持T淋巴细胞活化中起作用而参与由活化的T细胞介导的HIV蛋白质表达和/或病毒复制。因此，干扰HIV感染的个体内的单核因子活性，例如利用抑制单核因子(尤其是TNF)的产生的方法，有助于限制T细胞活化作用的保持，从而减小HIV对先前未感染的细胞的传染性的发展，这就会减慢或者消除由于HIV感染造成的免疫机能障碍的发展。单核细胞、巨噬细胞及有关的细胞(如枯氏细胞和胶质细胞)也与HIV感染的维持有关。这些细胞象T细胞一样，是病毒复制的对象，而且病毒复制的水平取决于这些细胞的活化状态〔见Rosenberg等，HIV感染的免疫病理学，免疫学进展(Advances in Immunology第57卷，1989〕。单核因子(如TNF)己显示出能活化单核细胞和/或巨噬细胞内的HIV复制〔见Poli等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci) 87：782-784(1990)〕，因此，抑制单核因子的产生或活性会象上面对T细胞所述的那样有助于限制HIV的发展。
由于类似的原因，TNF还在其它病毒如巨噬细胞病毒(CMV)、流感病毒和疱疹病毒的感染中起着各式各样的作用。
白细胞介素-8(IL-8)是最早在1987年鉴定和表征的一种趋化因子。IL-8是由几类细胞产生的，包括单核细胞、成纤维因子、内皮细胞和角质形成细胞。由内皮细胞产生IL-8是受IL-1、TNF或脂多糖(LPS)诱发的。人的IL-8己显示出对鼠、豚鼠、大鼠和兔的嗜中性细胞起作用。IL-8有很多不同的名称，例如嗜中性白细胞引诱剂/活化蛋白质-1(NAP-1)、单核细胞衍生的嗜中性趋化因子(MDNCF)、嗜中性白细胞活化因子(NAF)和T细胞淋巴细胞趋化因子。
IL-8在体外试验中激发许多功能。它己显示对嗜中性白细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞有化学引诱物的性质。此外，它对于正常个体和特应性个体都会诱发组胺自嗜碱性粒细胞中的释放，以及自嗜中性白细胞中的溶酶体酶的释放和呼吸爆发作用。IL-8还显示出增大Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性白细胞上的表面表达，而没有从头合成蛋白质，这可能对于提高嗜中性白细胞与血管内皮细胞的粘附有作用。很多疾病是以嗜中性白细胞的大量渗入为特征。与IL-8的形成增多(这是造成嗜中性白细胞进入发炎部位的趋化性的原因)有关的病症会得益于能抑制IL-8产生的化合物。
IL-1和TNF影响许多种细胞和组织，这些细胞因子以及其它的白细胞衍生细胞因子是许多疾病和病症的重要和关键的炎症介质。抑制这些细胞因子对于控制、减轻和缓解很多种上述疾病都有好处。
在这一领域，为用于治疗仍然需要作为抑制细胞因子的消炎药物的化合物，即，能够抑制诸如IL-1、IL-6、IL-8和TNF等细胞因子的化合物。
发明概述
本发明涉及新的式(1)化合物及含有式(1)化合物和可药用稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还涉及在哺乳动物中抑制细胞因子和治疗由细胞因子介导的疾病的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用有效量的式(1)化合物。
具体地说，本发明涉及在需要治疗的哺乳动物中治疗由CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法。
本发明更具体地涉及在哺乳动物中抑制IL-1产生的方法，该方法包括给需要这种抑制的哺乳动物施用有效量的式(1)化合物。
本发明更具体地涉及在哺乳动物中抑制IL-8产生的方法，该方法包括给需要这种抑制的哺乳动物施用有效量的式(1)化合物。
本发明更具体地涉及在哺乳动物中抑制TNF产生的方法，该方法包括给需要这种抑制的哺乳动物施用有效量的式(1)化合物。
因此，本发明提供了式(1)化合物或其可药用盐：
Figure C9619588200171
其中R1是4-吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉-4-基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基，其杂芳环被NHRa取代并可任选地被另外独立的下述取代基取代：C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单或双C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)Rb或NHRa；
Ra是苯基，芳基C1-6烷基，杂环基，杂环基C1-6烷基，杂芳基，杂芳基C1-6烷基，这些基团均可被任选取代；
Rb是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环基C1-4烷基；
R4是苯基、萘-1-基或萘-2-基，或是杂芳基，它们可任选地被一个或两个独立选择的取代基取代，对于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基，其取代基选自卤素、氰基、硝基、-C(Z)NR7R17、-C(Z)OR16、-(CR10R20)vCOR12、-SR5、-SOR5、-OR12、卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基、-ZC(Z)R12、-NR10C(Z)R16或-(CR10R20)vNR10R20，对于其它取代位，所述取代基选自卤素、氰基、-C(Z)NR13R14、-C(Z)OR3、-(CR10R20)m″COR3、-S(O)mR3、-OR3、卤素取代的C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3、-NR10S(O)m′R8、-NR10S(O)m′NR7R17、-ZC(Z)R3或-(CR10R20)m″NR13R14；
v是0或整数1或2；
m是0或整数1或2；
m′是整数1或2；
m″是0或整数1-5；
R2是-(CR10R20)n ′OR9，杂环基，杂环基C1-10烷基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基-C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基，其中芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环烷基可以被任选取代；
n是1-10的整数；
n′是0，或是1-10的整数；
Z是氧或硫；
R3是杂环基，杂环基C1-10烷基或R8；
R5是氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR7R17，但-SR5部分是-SNR7R17以及-SOR5是-SOH不包括在内；
R6是氢，可药用的阳离子，C1-10烷基，C3-7环烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基。芳酰基或C1-10烷酰基；
R7和R17各自独立地选自氢或C1-4烷基，或者R7和R17与它们所连接的氮一起形成一个5-7元的杂环，该杂环可任选地含有另外选自氧、硫或NR15的杂原子；
R8是C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14；其中芳基，芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基可被任选取代；
R9是氢，-C(Z)R11或任选取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任选取代的芳基或任选取代的芳基-C1-4烷基；
R10和R20各自独立地选自氢或C1-4烷基；
R11是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；
R12是氢或R16；
R13和R14各自独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳基C1-4烷基，或者与它们所连接的氮一起形成一个5-7元杂环，该杂环可任选地含有另外选自氧、硫或NR9的杂原子；
R15是R10或C(Z)-C1-4烷基；
R16是C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基或C3-7环烷基；
R18是C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，芳基，芳基-C1-10烷基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂芳基或杂芳基-C1-10烷基；
R19是氢，氰基，C1-4烷基，C3-7环烷基或芳基。发明详述
在式(1)中，合适的R1部分包括4-吡啶基、4-嘧啶基、4-喹啉基、6-异喹啉基、4-喹唑啉基、1-咪唑基和1-苯并咪唑基，其中优选4-吡啶基、4-嘧啶基和4-喹啉基。更优选的是4-嘧啶基或4-吡啶基，最优选的是4-嘧啶基环。R1部分被NHRa取代，其中Ra是芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；这些基团均可被任选取代。
当Ra是芳基时，优选苯基或萘基。当Ra是芳基烷基时，优选苄基或萘甲基。当Ra是杂环基或杂环基烷基时，其中的杂环优选是吡咯烷基(pyrrolindinyl)、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃亚磺酰基、四氢噻喃磺酰基吡咯烷基或胡椒基，更优选哌啶基。
当Ra是杂芳基或杂芳基烷基时，杂芳基优选为咪唑、吲哚、吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑或苯并咪唑，更优选咪唑或吲哚。
如上所述，芳基，杂环基和杂芳基环可以任选地被以下基团独立地取代一次或多次，优选1-3次：卤素；C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；卤素取代的烷基，如CF3；羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基，如甲氧基或乙氧基；S(O)m烷基和S(O)m芳基(其中m是0、1或2)；C(O)OR11，如C(O)C1-4烷基或C(O)OH部分；C(O)R11；OC(O)R18，其中R18部分可以如下所述地被任选取代；O-(CH2)s-O-，例如在缩酮或二氧代亚烷基桥基的情形；s为1-3的整数；氨基；单和双C1-6烷基取代的氨基；N(R10)C(O)Rb；N-杂环基环，该环为5-7元环并可任选含有选自氧、硫或NR15的另外杂原子；任选取代的芳基，如苯基；或是任选取代的芳基C1-4烷基，如苄基或苯乙基。
式(1)化合物中的Rb宜为氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环基C1-4烷基。
合适的Ra基团包括苄基、卤代苄基、萘甲基、苯基、卤代苯基、吗啉代丙基、咪唑丙基、乙基-1-哌啶羧酸酯、胡椒基、哌啶-4-基、烷基取代的哌啶基如1-甲基哌啶基或2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基、氯代色胺基、四氢噻喃基、乙基-N-C(O)O-叔丁基、丙基乙氧基、2-氨乙基、丙基咪唑基。
应当理解，R1基团可以另外被以下基团取代：C1-4烷基，卤素，OH，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，CH2OR12，氨基，单或双C1-6烷基取代的氨基，N(R10)C(O)Rb，NHRa或N-杂环基，该杂环是一个5-7元环，并可任选地含有另外选自氧、硫或NR15的杂原子。这同样适合于另外的取代基不是二烷基取代的氨基的情形。
当另外的R1任选取代基是N(R10)C(O)Rb时，Rb优选是C1-6烷基，优选R10是氢。还应认识到，该Rb部分，特别是C1-6烷基部分可被任选取代，优选被取代1-3次，最好是被卤素(如氟)取代，例如在三氟甲基或三氟乙基的情形。
NHRa，在R1取代基上的优选环部位，在4-吡啶基衍生物时是2-位，如2-(4-哌啶基氨基)-4-吡啶基。在4-嘧啶基环上的优选环部位也是在2-位，如2-苄基-4-哌啶基氨基)嘧啶-4-基，2-〔3-(吗啉代)丙基〕氨基嘧啶-4-基或2-(3-溴苯基)氨基嘧啶-4-基。
R4宜为苯基，萘-1-基或萘-2-基，或为杂环基，它可任选地被一或二个取代基取代。更优选的是R4为苯基或萘基环。当R4是4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基时，其合适的取代基是彼此独立地选自卤素、-SR5、-SOR5、-OR12、CF3或(CR10R20)vNR10R20的一个或二个取代基，而对于这些环上的其它取代位的情形，优选的取代基是卤素、-S(O)mR3、-OR3、CF3、-(CR10R20)m″NR13R14、NR10C(Z)R3和NR10S(O)m′R8。对于苯基和萘-1-基中的4位和萘-2-基中的5-位，优选的取代基包括卤素(尤其是氟和氯)和-SR5及-SOR5，其中R5优选为C1-2烷基，更优选为甲基；其中更优选的是氟和氯，最优选的是氟。对于苯基和萘-1-基环的3位，优选的取代基包括：卤素，尤其是氟和氯；-OR3，尤其是C1-4烷氧基；CF3，NR10R20，例如氨基；NR10C(Z)R3，尤其是-NHCO(C1-10烷基)；NR10S(O)m′R8，尤其是NHSO2(C1-10烷基)；以及-SR3和-SOR3，其中R3优选为C1-2烷基，更优选甲基。当苯基环被双取代时，优选是两个独立的卤素，例如氟和氯，优选为二-氯，更优选位于3，4-位。对于3-位的OR3和-ZC(Z)R3部分，还优选R3也可以包括氢。
R4部分优选是未取代的或取代的苯基部分。更优选R4为苯基或在4-位上被氟和/或在3位上被氟、氯、C1-4烷氧基、甲磺酰氨基或乙酰氨基取代的苯基，或者R4是在3，4-位上独立地被氯或氟(更优选氯)双取代的苯基。最优选R4为4-氟苯基。
在式(1)中，Z为氧或硫，优选氧。
R2宜为-(CR10R20)n′OR9，杂环基，杂环基C1-10烷基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基；其中环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分可以被任选取代；其中n是1-10的整数，m是0或整数1或2；n′是0，或是1-10的整数；m′是整数1或2。优选n是1-4。
当R2是任选取代的杂环基时，该环优选为吗啉代、吡咯烷基或哌啶基。当该环被任选取代时，取代基可以与游离氮原子直接相连，例如哌啶基或吡咯环中的氮原子，或者就直接连在环本身上。优选环为哌啶或吡咯，更优选哌啶。杂环可以任选地被下述基团独立地取代1到4次：卤素；C1-4烷基；芳基，如苯基；芳基烷基，如苄基，其中芳基或芳烷基部分本身可被任选取代(如下面的定义部分)；C(O)OR11，例如C(O)C1-4烷基或C(O)OH部分；C(O)H；C(O)C1-4烷基，羟基取代的C1-4烷基，C1-4烷氧基，S(O)mC1-4烷基(其中m是0、1或2)，NR10R20(其中R10和R20独立地是氢或C1-4烷基)。
如果环是哌啶，则该环最好是在4位上与咪唑连接，而取代基则直接连接到可利用的氮上，即1-甲酰基-4-哌啶、1-苄基-4-哌啶、1-甲基-4-哌啶、1-乙氧羰基-4-哌啶。如果环是被烷基取代且环在4位上连接，则最好是在2-或6-位上取代或两个位置上都取代，例如2，2，6，6-四甲基-4-哌啶。类似地，如果环是吡咯，则环在3-位上连接咪唑，而且取代基全部直接与可利用的氮原子连接。
当R2是任选取代的杂环基C1-10烷基时，该环优选是吗啉代，吡咯烷基或哌啶基。烷基部分优选含1-4个碳原子，更优选C3或C4，最好是C3，例如丙基。优选的杂环基烷基包括但不限于吗啉代乙基、吗啉代丙基、吡咯烷基丙基和哌啶基丙基。这里的杂环基也可按着上面对于直接与杂环基连接时所述的类似方式被任选取代。
当R2是任选取代的C3-7环烷基或任选取代的C3-7环烷基C1-10烷基时，环烷基优选是C4或C6环，最好是可任选取代的C6环。该环烷基环可任选地被以下基团独立地取代1-3次：卤素，如氟、氯、溴或碘；羟基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；S(O)m烷基，其中m是0、1或2，如甲硫基，甲基亚磺酰基或甲磺酰基；S(O)m芳基；氰基，硝基，氨基，单或双取代的氨基，如NR7R17基团，其中R7和R17的定义同式(I)；N(R10)C(O)R18，优选N(R10)C(O)X1(其中R10的定义同式(I)，X1是C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基)；N(R10)C(O)芳基，C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基。异丙基或叔丁基；任选取代的烷基，其中取代基是卤素(如CF3)、羟基、硝基、氰基、氨基、单或双C1-4烷基取代的氨基；S(O)m烷基和S(O)m芳基，其中m是0、1或2；任选取代的亚烷基，如亚乙基或亚丙基；任选取代的炔烃，如乙炔；C(O)OR11(其中R11的定义同式(I)；例如游离酸或甲酯衍生物；基团Rc；-C(O)H；＝O；＝N-OR11；-N(H)-OH(或其在氮上或肟部分上的取代烷基或芳基衍生物)；-N(ORd)-C(O)-R6′；任选取代的芳基，如苯基；任选取代的芳基C1-4烷基，如苄基或苯乙基；任选取代的杂环或杂环基C1-4烷基，而且这些芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基部分可以任选地被以下基团独立地取代一或二次：卤素，羟基，、C1-10烷氧基，S(O)m烷基，氰基，硝基，氨基，单或双C1-4烷基取代的氨基，烷基或卤代烷基。
基团Rc宜为具式-O-(CH2)s-O-的1，3-二氧基亚烷基，其中s是1-3，优选s是2，形成一个1，3-二氧基亚乙基部分，或是缩酮官能团。
Rd宜为氢，可药用的阳离子，芳酰基或C1-10烷酰基。
R6′宜为NR19′R20′，C1-6烷基；卤代C1-6烷基；羟基取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；任选被卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基取代的芳基或杂芳基。
R19′宜为H或C1-6烷基。
R20′宜为H，C1-6烷基，芳基，苄基，杂芳基，被卤素或羟基取代的烷基；或是被下述一些基团取代的苯基：卤素，氰基，C1-12烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，烷硫基，烷磺酰基或烷基亚磺酰基；或者R19′和R20′可以与它们所连接的氮原子一起形成一个5-7元环，环中的原子可以任选地被选自氧、硫或氮的杂原子置换。该环可以是饱和的或含有一个以上的不饱和键。优选R6′是NR19′R20′，而R19′和R20′优选是氢。
当R2环烷基部分被NR7R17基团或NR7R17C1-10烷基取代，且R7和R17的定义与式(I)中相同时，取代基优选为氨基、氨基烷基或任选取代的吡咯烷基。
环烷基部分上的一个优选的环键接部位是4位，例如在C6环的情形。当环烷基环是被双取代时，它优选在4位上被双取代，例如下式所示：其中R1′和R2′各自独立地是上面对于作为可任选取代的环烷基的R2所指出的任选取代基。最好是，R1′和R2′是氢，羟基，烷基，取代的烷基，任选取代的炔烃、芳基、芳烷基、NR7R17和N(R10)C(O)R18。烷基宜为C1-4烷基，例如甲基、乙基或异丙基；NR7R17和NR7R17烷基，例如氨基、甲氨基、氨基甲基、氨基乙基；取代的烷基，如氰基甲基、氰基乙基、硝基乙基、吡咯烷基；芳基，如苯基；芳烷基，如苄基；任选取代的炔烃，如乙炔或丙炔基；或者R1′与R2′一起表示酮官能基。
当R2是(CR10R20)nNR13R14时，其中的R13和R14各自独立地选自氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基-C1-4烷基，或者R13和R14与它们所连接的氮一起形成5-7元的杂环，该环可任选地含有另外选自氧、硫或NR9的杂原子。应能理解在某些情形这可以形成与上述的杂环C1-10烷基部分一样的基团，它也是合适的R2可变基团。最好是R13和R14各自独立地选自氢、C1-4烷基(优选甲基)，或苄基。术语n优选为1-4，更优选3或4，最好是3，例如在丙基的情形。优选的基团包括但不限于氨丙基，(N-甲基-N-苄基)氨丙基，(N-苯基甲基)氨基-1-丙基，或二乙氨基丙基。
当R2是(CR10R20)nC(Z)OR11基团时，R11宜为氢、C1-4烷基，尤其是甲基。n优选1-4，更优选2或3，例如在乙基或丙基的情形。优选的基团包括但不限于羧甲基-1-丁基，羧基-1-丙基，或2-乙酰氧基乙基。
当R2是(CR10R20)nS(O)mR18基团时，m是0、1或2，R18优选为芳基，尤其是苯基，或为C1-10烷基，尤其是甲基。n优选为1-4，更优选2或3，例如在乙基或丙基中的n。
当R2是(CR10R20)nOR11基团时，R11宜为氢，芳基(尤其是苯基)或C1-10烷基(尤其是甲基或乙基)。n优选为1-4，更优选2或3，例如在乙基或丙基的情形。
当R2是(CR10R20)nNHS(O)2R18基团时，R18宜为烷基，尤其是甲基。n优选1-4，更优选2或3，例如在乙基或丙基的情形。
当R2是可任选取代的芳基时，该芳基优选是苯基。该芳基环可以任选地被取代一次或多次，最好是有一或二个取代基，这些取代基独立地选自C1-4烷基，卤素，尤其是氟或氯；(CR10R20)tOR11，-(CR10R20)tNR10R20，尤其是氨基-或者单一或二烷基氨基-(CR10R20)tS(O)mR18，其中m是0、1或2；SH-，(CR10R20)nNR13R14，NR10C(Z)R3(例如-NHCO(C1-10烷基))；-NR10S(O)mR8(例如-NHSO2C1-10烷基)；t为0，或是1-4的整数。苯基最好是在3或4位上被-(CR10R20)tS(O)mR18取代，R18优选为C1-10烷基，尤其是甲基。
当R2是任选取代的杂芳基或杂芳基烷基时，环可以任选地有一个或多个取代基，优选一或二个取代基，这些取代基独立地选自一次或多次以下基团：C1-4烷基；卤素，尤其是氟或氯；(CR10R20)tOR11，-(CR10R20)tNR10R20，尤其是氨基-或者单或二烷氨基，-(CR10R20)tS(O)mR18，其中m是0、1或2；-SH-，-(CR10R20)nNR13R14，-NR10C(Z)R3(如-NHCO(C1-10烷基))；-NR10S(O)mR8(如NHSO2(C1-10烷基))；t是0或1-4的整数。
本领域技术人员容易认识到，当R2是(CR10R20)nOC(Z)R11或(CR10R20)nOC(Z)NR13R14部分，或是任何类似的取代基时，n优选至少为2，这有利于稳定化合物的合成。
优选R2是一个任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C1-10烷基，任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-7环烷基C1-10烷基，(CR10R20)nC(Z)OR11基团，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nS(O)mR18，任选取代的芳基；任选取代的芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nC(Z)R11或(CR10R20)nC(＝NOR6)R11基团。
更优选R2是任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C1-10烷基，任选取代的芳基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-7环烷基C1-10烷基，(CR10R20)nNR13R14或(CR10R20)nC(Z)OR11基团。
最优选R2是任选取代的杂环基，杂环基C1-4烷基，环烷基或环烷基烷基。
更为优选的是，当R2是任选取代的环烷基或环烷基烷基时，它是C4或C6环烷基，环丙基甲基，或是被甲基、苯基、苄基、氨基、乙酰氨基、氨基甲基、氨基乙基、氰甲基、氰乙基、羟基、硝基乙基、吡咯烷基、乙炔基、1-丙炔基、＝O、O-(CH2)2O-、＝NOR11(其中R11是氢、烷基或芳基)、NHOH或N(OH)-C(O)-NH2取代的环己基；或者当R2是杂环基或杂环基烷基时，它是吗啉基丁基，吗啉基丙基，吗啉基乙基，哌啶基，N-苄基-4-哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，2，2，6，6-四甲基哌啶基，取代的哌啶，如1-甲酰基-4-哌啶或1-乙氧基羰基-4-哌啶。
在本文中有链烯基或炔基部分作为取代基的所有情形下，不饱和键(即1，2-亚乙烯键或乙炔键)最好不与氮、氧或硫原子直接相连，例如在OR3或某些R2中的情形。
这里所用的“任选取代的”一词，除非专门说明，应指下述基团，如卤素，例如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；S(O)m-烷基，其中m是0、1或2，如甲硫基，甲基亚磺酰基或甲磺酰基；氨基，单和双取代的氨基，如NR7R17基团，或者R7R17可以与它们所连接的氮一起形成5-7元环，该环可任选地含有另外选自O、N、S的杂原子；C1-10烷基，环烷基或环烷基烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等，或环丙基甲基；卤代C1-C10烷基，如CF3；任选取代的芳基，例如苯基，或任选取代的芳基烷基，例如苄基或苯乙基，其中这些芳基部分还可以被下述取代基取代一或两次：卤素，羟基，羟基取代的烷基，C1-10烷氧基，S(O)m烷基，氨基，单和双取代的氨基(例如NR7R17基团)，烷基或CF3。
合适的可药用盐是本领域技术人员所熟知的，包括无机和有机酸的碱性盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、丁二酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸的碱性盐。此外，式(I)化合物的可药用盐也可以用可药用的阳离子形成，例如在取代基中含有羧基部分的情形。合适的可药用的阳离子是本领域技术人员所熟知的，包括碱、碱土、铵及季铵阳离子。
本文中所用的以下术语是指：
“卤”或“卤素”包括以下卤素：氯、氟、溴和碘。
“C1-10烷基”或“烷基”，除非对链长度另加限制，是指1-10个碳原子的直链和支链基团，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
本文所用的“环烷基”一词，是指环状的基团，优选有3-8个碳原子，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
本文所用的“环烯基”一词，是指至少有一个不饱和双键的环状基团，优选有5-8个碳原子，包括但不限于环戊烯基、环己烯基等。
本文所用的术语“链烯基”，除非对链长度加以限制，均指2-10个碳原子的直链或支链基团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
“芳基”是指苯基和萘基；
“杂芳基”(本身或在任何组合形式中，如“杂芳氧基”或“杂芳基烷基”)是指5-10元的芳香环体系，其中一个或多个环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，例如(但不限于)吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
“杂环”(本身或在任何组合形式中，例如“杂环基烷基”)，是指饱和或部分不饱和的4-10元环系，其中一个或多个环中含有一个或多个选自N、O或S的杂原子；例如(但不限于)吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃或咪唑烷。
本文所用的术语“芳烷基”或“杂芳烷基”或“杂环烷基”，除非另外说明，是指连接到也是本文定义(除非另有说明)的芳基、杂芳基或杂环部分上的如上所定义的C1-4烷基。
“亚磺酰基”-相应的硫化物的氧化物S(O)，术语“硫代”指硫化物，术语“磺酰基”指完全氧化的S(O)2部分。
“芳酰基”-C(O)Ar，其中Ar是苯基，萘基，或芳基烷基衍生物，例如上面定义的基团，这些基团包括但不限于苄基和苯乙基。
“烷酰基”-C(O)C1-10烷基，其中烷基的定义同上。
就本发明而言，R1或R2为“核心”4-嘧啶基部分是指化学式如下的基团。
Figure C9619588200271
本发明化合物可以含一个或多个不对称碳原子并可以外消旋和旋光形式存在。所有这些化合物均属于本发明的范围。
式(I)的示例化合物包括：
5-〔(2-苄氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-〔2-(4-四氢噻喃基)氨基嘧啶-4-基〕咪唑，
4-(4-氟苯基)-5-〔(2-羟基)乙氨基〕嘧啶-4-基-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
5-〔(2-(3-氯苄基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
5-〔(2-(1-萘基甲氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
5-〔(2-(1-苄基-4-哌啶基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-〔2-〔3-(吗啉代)丙基]氨基嘧啶-4-基〕咪唑
5-〔2-[(3-溴苯基)氨基〕嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
5-〔(2-胡椒基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
5-〔(2-(4-哌啶基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
5-〔(2-(5-氯色胺基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
5-〔(2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
5-〔(2-〔(1-乙氧羰基)哌啶-4-基〕氨基嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
5-〔2-(苯氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(4-氧代环己基)咪唑，
5-{4-(2-苯氨基)嘧啶-4-基}-4-(4-氟苯基)-1-(4-羟基环己基)咪唑，
4-{氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕咪唑，
4-(氟苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕咪唑，
4-(4-氟苯基)-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑，
4-(4-氟苯基)-5-〔2-〔3-〔咪唑-1-基〕丙基〕氨基嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑，
4-(4-氟苯基)-5-〔2-〔3-〔咪唑-1-基)丙基〕氨基嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑，
1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯胺基-4-吡啶基)咪唑。
本发明的另一方面是新的式(A)化合物和含有式(A)化合物及可药用烯释剂或载体的药物组合物。
本发明还涉及一种在哺乳动物中抑制细胞因子及治疗细胞因子介导的疾病、特别是治疗CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用有效量的式A化合物。
本发明更具体地涉及一种在哺乳动物中抑制IL-1、IL-6、IL-8、或TNF产生的方法，该方法包括给需要这种抑制的哺乳动物施用有效量的式(A)化合物。
用以下结构式表示的式(II)化合物或其可药用的盐：
Figure C9619588200291
其中R1是4-吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉-4-基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基，该杂芳环被NHRa取代，并可任选地被另外独立的取代基取代，这些取代基选自：C1-4烷基，卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，CH2OR12，氨基，单和双C1-6烷基取代的氨基，N(R10)C(O)Rb或NHRa；
Ra是被以下基团独立地取代一或多次的C1-6烷基、卤素；羟基；C1-10；S(O)m烷基，其中m是0、1或2；氨基，单或双-C1-4烷基取代的氨基；C3-7环烷基；C3-7环烷基氧基；或是化学式为A1-B1-D1的基团，其中A1是CR10R20、氧、硫或NR10R20，B1是C(O)或S(O)2，D1是E1或E2，其中E1是C1-10烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C2-6链烯基、杂环基或杂环基C1-6烷基，E2是O-E1或N-E1；
Rb是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环基C1-4烷基；
R4是苯基，萘-1-基或萘-2-基，或是杂芳基，它可以任选地被一或二个取代基取代，这些基团各自独立地选择，而且对于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基取代基，它们是卤素、氰基、硝基、-C(Z)NR7R17、-C(Z)OR16、-(CR10R20)vCOR12、-SR5、-SOR5、-OR12、卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基、-ZC(Z)R12、-NR10C(Z)R16或-(CR10R20)vNR10R20，对于其它的取代位置，它们是卤素、氰基、-C(Z)NR13R14、-C(Z)-OR3、-(CR10R20)m″COR3、-S(O)mR3、-OR3、卤素取代的C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3、-NR10S(O)m′R8、-NR10S(O)m′NR7R17、-ZC(Z)R3或-(CR10R20)m″NR13R14；
v是0，或是整数1或2；
m是0，或是整数1或2；
m′是整数1或2；
m″是0，或整数1-5；
R2是-(CR10R20)n′OR9，杂环基，杂环基C1-10烷基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基；其中芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基可被任选取代；
n是1-10的整数；
n′是0，或是整数1-10；
Z是氧或硫；
R3是杂环基，杂环基C1-10烷基或R8；
R5是氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR7R17，但不包括-SR5是SNR7R17和-SOR5是-SOH；
R6是氢，一种可药用的阳离子，C1-10烷基，C3-7环烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，芳酰基或C1-10烷酰基；
R7和R17各自独立地选自氢或C1-4烷基，或者R7与R17和它们所连接的氮一起形成一个5-7元杂环，该环任选地含有选自另外氧、硫或NR15的杂原子；
R8是C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)mNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14；其中芳基，芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基可被任选取代；
R9是氢，-C(Z)R11或任选取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任选取代的芳基或任选取代的芳基C1-4烷基；
R10和R20各自独立地选自氢或C1-4烷基；
R11是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；
R12是氢或R16；
R13和R14各自独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳基C1-4烷基，或者R13和R14与它们所连接的氮一起形成一个5-7元杂环，该杂环任选地含有另外选自氧、硫或NR9的杂原子；
R15是R10或C(Z)-C1-4烷基；
R16是C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，或C3-7环烷基；
R18是C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，芳基，芳基-C1-10烷基，杂环基，杂环基-C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；
R19是氢，氰基，C1-4烷基，C3-7环烷基或芳基。
对于式(A)化合物，R1至R20、Rb、v、m、m′、m″、n、n′、Z和除Ra之外的所有其它可变基团均与上面式(1)中的定义相同。
在式(A)化合物中，Ra部分最好是一个取代的烷基，该烷基被以下基团独立地取代一或多次，优选1-3次：卤素，如氟、氯、溴或碘或多个卤素，如CF3；羟基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；S(O)m烷基，其中m是0、1或2，例如甲硫基，甲基亚磺酰基或甲磺酰基；氨基，单和双C1-4烷基取代的氨基；C3-7环烷基，或C3-7环烷基氧基，例如环丙基或环戊基，或环己氧基；A1-B1-D1基团，其中A1是CR10R20、氧、硫或NR10R20，而R10和R20的定义与式(1)中相同，各自独立地是氢或C1-4烷基，最好是。A1是NR10R20，B1是C(O)或S(O)2，优选C(O)。D1是E1或E2，其中E1是C1-10烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂环基或杂环基烷基；E2是O-E1或E-D1。优选D1为OE1，E1为C1-10烷基。最好是A1-B1-D1是N-C(O)O-叔丁基。
合适的Ra基团包括2-羟乙基，乙基-N-C(O)O-叔丁基，丙基乙氧基或2-氨基乙基。
对于NHRa R1取代基上的优选的环取代位，在4-吡啶基衍生物上是2-位，在4-嘧啶基环上的优选的环取代位也是2-位，与式(1)化合物中所述相似。
式(A)的示例化合物包括：
4-(4-氟苯基)-5-〔(2-羟基)乙氨基〕嘧啶-4-基-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
4-(-氟苯基)-5-〔2-(2-羟基)乙氨基嘧啶-4-基〕-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑
4-(4-氟苯基)-5-〔(2-(3-乙氧基丙氨基)〕嘧啶-4-基)-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑，
4-(4-氟苯基)-5-〔(2-〔叔丁氧羰基氨基)乙氨基〕嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑
4-(4-氟苯基)-5-〔(2-氨乙基)氨基〕嘧啶-4-基-1-(哌啶-4-基)咪唑，
4-(4-氟苯基)-5-〔(2-乙氧丙基)氨基〕嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑。
式(1)和式(A)化合物可以用合成步骤得到，这些步骤中的一些说明在流程I至XII中。在这些流程中提供的合成步骤可用于制造具有各式各样不同的R1、R2和R4基团的式(1)及式(A)化合物，利用适当保护的任选取代基使它们反应，以实现与本文概述的反应相适应。在这些情形下随后去保护，于是得到具有一般公开的性质的化合物。一旦形成了咪唑核，进一步的式(1)或式(A)化合物可以利用本领域技术人员熟知的官能基相互转化的标准技术来制备。在下面讨论的合成步骤部分里，一般来说除非特地指明，使用的式(1)化合物一词也意味着式(A)化合物，它们在本文中应当可互换地使用，因为所述的制备式(1)化合物的步骤也制备式(A)化合物。
例如，由-CO2CH3和HNR13R14在CH3OH中于有或无催化剂金属氰化物(如NaCN)存在下加热，得到-C(O)NR13R14；由-OH与例如ClC(O)R3在吡啶中得到-OC(O)R3；由-NHR10与异硫氰酸烷基酯或硫氰酸得到-NR10-C(S)NR13R14；由-NHR6与氯甲酸烷基酯得到NR6C(O)OR6；由-NHR10通过用异氰酸酯(例如HN＝C＝O或R10N＝C＝O)处理，得到-NR10C(O)NR13R14；由-NHR10用ClC(O)R3在吡啶中处理得到-NR10-C(O)R8；由-C(NR13R14)SR3用H3NR3 +OAC-在醇中加热得到-C(＝NR10)NR13R14；由-C(S)NR13R14和R6-I在惰性溶剂(如丙酮)中得到-C(NR13R14)SR3；由C(S)NH2和HNR13R14-C(＝NCN)-NR13R14以及由-C(＝NR13R14)-SR3和NH2CN在无水的醇中加热，或者由-C(＝NH)-NR13R14用BrCN和NaOEt在乙醇中处理，得到-C(S)NR13R14(其中R13或R14不是氢)；由-NHR10用(R8S)2S＝NCN处理得到-NR10-C(＝NCN)SR8；由-NHR10和ClSO2R3在吡啶中加热处理得到-NR10SO2R3；由-NR10C(O)R8用Lawesson试剂〔2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3，2，4-二硫二磷杂四环-2，4-二硫化物〕处理得到-NR10C(S)R3；由-NHR6用三氟甲磺酸酐和碱得到NR10SO2CF3；其中R3、R6、R10、R13和R14的定义同式(1)。
基团R1、R2和R4的前体可以是利用官能基转化标准方法能够相互转化的其它的R1、R2和R4基团。例如其中的R2是卤代C1-10烷基的式(1)化合物可以通过与合适的叠氮化物盐反应转化成相应的C1-0烷基N3衍生物，随后如果需要，可以还原成相应的C1-10烷基NH2化合物，它又可以与其中的X是卤素(如氯)的R18S(O)2X反应，生成相应的C1-10烷基NHS(O)2R18化合物。
或者是，基中的R2是卤代C1-10烷基的式(1)化合物可以与胺R13R14NH反应，生成相应的C1-10烷基NR13R14化合物，或者可以与R18SH的碱金属盐反应，生成相应的C1-10烷基SR18化合物。
                    流程I
参看流程I，式(I)化合物适合通过式(II)化合物与式(III)化合物反应制备，其中P是0或2，R1、R2和R4同式(1)中的定义，或者是基团R1、R2和R4的前体，Ar是任选取代的苯基，随后如果需要，将R1，R2和R4的前体转化成基团R1、R2和R4。
最好是，反应在环境温度下或在冷却(如50℃至10℃)或加热下于惰性溶剂(如二氯甲烷，DMF，四氢呋喃，甲苯，乙腈或二甲氧基乙烷)中进行，反应中有合适的碱存在，例如1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)或胍碱如1，5，7-三氮杂双环〔4，4，0〕十一碳碘-5-烯(TBD)。己发现式(II)中间体很稳定，且能长期贮存。p最好是2。
式(II)化合物具有以下结构：其中p是0或2；R4的定义与式(1)相同，Ar是本文中定义的任选取代的芳基。Ar宜为被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素任选取代的苯基。最好是Ar为苯基或4-甲基苯基，即甲苯磺酰基衍生物。
其中p＝2的式(II)化合物与式(III)化合物反应(流程I)得到式(I)化合物的产率总是比p＝0时得到的高。此外，其中p＝2的式(II)化合物的反应在环境和经济方面更具吸引力。当p＝0时，所用的优选溶剂是二氯甲烷，对于大规模生产它在环境方面令人讨厌，而优选的碱TBD也是昂贵的，与本文将进一步说明的更具商业吸引力的合成(p＝2)相比，还会产生一些副产物和杂质。
正如所指出的，流程I利用了取代的芳基硫代甲胩的阴离子(当p＝0时)与亚胺的1，3-二偶极环加成反应。更具体地说，此反应的去质子化步骤需要用强碱，例如胺碱。市场上能购得的TBD最为可取，但是叔丁醇盐，六甲基二硅杂叠氮化锂或钠或钾也可以用。虽然二氯甲烷是优选的溶剂，但是也可以使用其它的卤化溶剂(例如氯仿或四氯化碳)、醚类(如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、乙醚、叔丁基甲基醚)、乙腈、甲苯或它们的混合物。对于涉及R1是嘧啶基的反应，该反应可以在约-20℃至约40℃下，优选约0-约23℃、更优选约0-约10℃、最优选约4℃下反应。对于其中的R1是吡啶的化合物，可能需要改变温度和溶剂这两种反应条件，例如将温度降低至约-50℃，或将溶剂换成四氢呋喃(THF)。
在另一种方法里，式(I)化合物可以通过式(IX)化合物的合适衍生物的偶合反应制备：其中T1是氢、T4是R4，或者T1是R1、T4是H，其中R1、R2和R4的定义如上；偶合反应的条件为：(i)当T1是氢时，与杂芳基环R1H的合适衍生物在合适的环偶合条件下反应，使杂芳基环R1偶合到咪唑核的5位上；(ii)当T4是氢时，与芳基环R4H的合适衍生物在环偶合条件下反应，使芳基环R4偶合到咪唑核的4位上。
这种芳基/杂芳基偶合反应是本领域技术人员熟知的。一般来说，一种组分的阴离子的有机金属合成等效物与第二组分的活性衍生物在合适催化剂的存在下偶合。该阴离子等效物可以由式(IX)的咪唑形成，此时芳基/杂芳基化合物提供活性衍生物，也可以由芳基/杂芳基化合物形成，此时咪唑提供活性衍生物。因此，式(IX)化合物的合适衍生物或芳基/杂芳基环包括有机金属衍生物，例如有机镁、有机锌、有机锡烷及烃基硼酸衍生物和合适的活性衍生物，包括溴、碘、氟磺酸酯及三氟甲磺酸酯衍生物。合适的步骤在WO 91/19497中说明，该专利的公开内容在本文中引用作为参考。
式(IX)化合物的合适的有机镁和有机锌衍生物可以与杂芳基或芳基环的卤素、氟磺酸酯或三氟甲磺酸酯衍生物在环偶合催化剂(例如钯(O)或钯(II)催化剂)存在下按着Kumada等的步骤〔四面体快报(Tetrahedron letters) 22，5319(1981)〕反应。合适的催化剂包括四(三苯膦)钯和PdCl2〔1，4-二(二苯膦基)丁烷〕，可以任选地有氯化锂及一种碱(如三乙胺)存在。另外，一种镍(II)催化剂如Ni(II)Cl2(1，2-二苯膦基)乙烷，也可以按照Pridgen等人的方法〔有机化学杂志(J.Org.Chem)1982，47，4319〕用于芳香环的偶合。合适的反应溶剂包括六甲基磷酰胺。在杂芳基环是4-吡啶基时，合适的衍生物包括4-溴和4-碘吡啶，以及4-羟基吡啶的氟磺酸酯和三氟甲磺酸酯。类似地，在芳基环是苯基时，合适的衍生物包括溴、氟磺酸酯，三氟甲磺酸酯，优选碘衍生物。合适的有机镁和有机锌衍生物可以制备如下：用烷基锂化合物处理式(IX)化合物或其溴衍生物，通过去质子化或金属转移作用分别得到相应的锂试剂。这一锂中间体随后可以用过量的卤化镁或卤化锌处理，得到相应的有机金属化合物。
式(IX)化合物的三烷基锡衍生物可以用芳基或杂芳基环系化合物的溴化物、氟磺酸酯、三氟甲磺酸酯或者最好是碘化衍生物，在惰性溶剂(如四氢呋喃，优选含10％六甲基磷酰胺)中于合适的偶合催化剂(如钯(O)催化剂，例如四(三苯膦)钯)存在下，按照在Stille，美国化学会志(J.Amer.Chem.Soc.)1987， 109，5478和美国专利4,719,218及5,002,942中所述的方法处理，或者是用钯(II)催化剂在氯化锂及任选加入的碱(如三乙胺)存在下，于惰性溶剂如二甲基甲酰胺中处理。三烷基锡衍生物可以方便地得到如下：将相应的式(IX)化合物用锂化试剂(如仲丁基锂或正丁基锂)在醚类溶剂(如四氢呋喃)中处理，或者用烷基锂处理相应的式(IX)化合物的溴衍生物，在每一种情形随后都用三烷基锡卤化物处理。或者是，式(IX)化合物的溴衍生物可以在与上述类似的条件下用合适的杂芳基或芳基三烷基锡化合物在催化剂(如四-(三苯膦)钯)存在下处理。
也可以使用烃基硼酸衍生物。因此，式(IX)的合适的衍生物，例如溴、碘、三氟甲磺酸酯或三氟磺酸酯衍生物，可以在钯催化剂(如四-(三苯膦)钯或PdCl2〔1，4-二(二苯膦基)丁烷〕)存在下和碱(如碳酸氢钠)存在下，和杂芳基或芳基硼酸在溶剂(如二甲氧基乙烷)中于回法条件下反应(见Fischer和Haviniga，荷兰与比利时化学研究汇编(Rec.Trav.Chim.pays Bas)， 84，439，1965；Snieckus，V，四面体快报(Tetrahedron Lett.)， 29，2135，1988和Terashimia，M.，药物化学通报(Chem. pharm.Bull.)， 11，4755，1985)。也可以采用非水条件，例如在溶剂如二甲基甲酰胺中，在约100℃的温度和Pa(II)催化剂存在下(见Thompson W.J.等)有机化学杂志(J.Org.Chem)， 49，5237，1984。合适的烃基硼酸衍生物可以按照标准程序用三烷基硼酸酯(如三乙基、三异丙基或三丁基硼酸酯)处理镁或锂衍生物来制备。
不难理解，在这类偶合反应中，必须适当地关注式(IX)化合物中存在的官能基。因此一般来说，氨基和硫取代基应该不被氧化或是被保护的。
如下面的流程II所示，式(I)化合物可以通过对式(X)化合物热处理或藉助环化剂(如磷酰氯或五氯化磷)处理来制备(见Engel和Steglich，李必希化学记事(Liebigs Ann Chem)，1978，1916和strzybny等，有机化学杂志(J.Org.Chem)1963， 28，3381)。式(X)化合物的制备方法可以是例如用活化的甲酸衍生物(如相应的酸酐)在标准的酰化条件下将相应的a-酮酰化，随后与R2NH2形成亚胺。氨基酮可以由母体酮通过肟化作用(oxamination)和还原衍生得到，而必需的酮本身又可以通过将得自芳基(杂芳基)乙酸酯与R1COX组分缩合作用的β-酮酯脱羧基化来制备
Figure C9619588200381
                        流程II
在下面图示说明的流程III中，列出了使用酮(式XI)制备式(I)化合物的两个不同的途径。杂环酮(XI)通过将烷基杂环化合物，例如4-甲基喹啉(用烷基锂如正丁基锂处理喹啉制备)，的阴离子加到N-烷基-O-烷氧基苯甲酰胺、酯或同一氧化态的其它合适的活化衍生物来制备。或者是，该阴离子可以与苯甲醛缩合得到醇，该醇然后被氧化成酮(XI)。
Figure C9619588200391
                         流程III
在另一方法中，N-取代的式(1)化合物可以用下述(a)和(b)中的化合物处理式(XII)酰胺的阴离子来制备：
                R1CH2NR2COH             (XII)其中R1和R2定义如上(a)式(XII)的腈：
                R4CN                    (XIII)其中R4的定义如上，或
(b)过量的式(XIY)酰基卤，例如酰基氯：
                R4COHal                 (XIV)其中R4定义同上，Hal是卤素，或者用相应的酸酐处理，得到双酰基化的中间体，随后用氨源处理，例如乙酸铵。
                       流程IV
此方法的一种变型说明于上面的流程IV中。用化学式为R1CH2X的卤甲基杂环化合物处理伯胺(R2NH2)，得到仲胺，随后用标准方法将其转化成酰胺。或者是，该酰胺可以按流程V中的说明用R1CH2X将甲酰胺烷基化来制备。此酰胺用强的氨化物碱(例如二异丙基氨基化锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基钠)去质子化，随后加入过量的芳酰氯得到双酰基化的化合物，再将其在含乙酸铵的乙酸中加热关环，得到式(1)的咪唑化合物。或者是，酰氨的阴离子可以与取代的芳基腈反应，直接得到式(1)的咪唑。
以下的说明和流程对先前在流程I中叙述的方法作了进一步的示例说明。亚胺与甲苯磺酰基甲基胩的反应最早是Van Leusen报道的(Van Leusen等，有机化学杂志(J.Org.Chem)，1977， 42，1153)所报道的条件如下：叔丁胺(tBuNH2)在二甲氧基乙烷(DME)中，K2CO3在甲醇中，和NaH在DME中。在重新评估这些条件时发现产率均很低。第二条途径涉及用胺交换法制得叔丁基亚胺，随后与胩反应生成1-叔丁基咪唑，此方法也是行得通的。这大概可以用任何伯胺作为碱来进行。仲胺虽非优选，但也可以使用，不过也可能使胩缓慢分解。反应要进行完全大概需要约3当量胺，结果分离产率约为50％。受阻仲胺(二异丙胺)虽然可用，但是很慢且一般不太有效。使用叔胺和芳香胺，例如吡啶和三乙胺，在某些试验条件下不发生反应，但是碱性更强的类型如DBU和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，虽然慢但有一定的产率，因此可能适合用于本发明。
如下面流程V和VI所示，流程VII的嘧啶醛可以与伯胺缩合，形成亚胺，它能很方便地被分离或在各种合适的碱和本文所述的溶剂存在下与所需要的胩就地反应，得到5-(4-嘧啶基)-取代的咪唑，其中R2和R4与对式(I)化合物所定义的相同。
一种优选的制备式(1)化合物的方法示于下面的流程VI中。在一个分离的步骤中制备和分离出的亚胺常常是难以处理的焦油。它的黑颜色也常被带到最终的产物中。制取亚胺的产率多变，而且在其制备中常常使用环境上不太受欢迎的溶剂如CH2Cl2。
其中p＝2的这类反应需要有合适的碱使反应进行。该反应要求碱强得足以使胩去质子化。合适的碱包括胺、碳酸盐、氢化物或者芳基或烷基锂试剂，或它们的混合物。这些碱包括但不限于碳酸钾，碳酸钠，伯胺和仲胺，例如吗啉、哌啶、吡咯烷及其它非亲核碱。
适合用于此反应的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，MeCN，卤化溶剂(如二氯甲烷或氯仿)，四氢呋喃(THF)，二甲基亚砜(DMSO)，醇类(如甲醇或乙醇)，苯或甲苯，或DME。优选的溶剂是DMF，DME，THF或MeCN，更优选DMF。产物分离通常可以通过加水并将产物过滤成纯净化合物来完成。
Figure C9619588200411
                        流程V
虽然对于大规模生产不方便，但是很可能需要向胩中加入NaH，或许温度要低于25℃(在THF中)。另外，还曾报道Buli对于甲苯磺酰苄基胩在-50℃下去质子化是一种有效的碱(DiSanto，R.；Costi.R.；Massa，S.；Artico，M.合成通迅(Synth Commun)1995， 25，795)。
依照所优选的碱，可以采用各种不同的温度条件。例如，tBuNH2/DME、K2CO3/MeOH、K2CO3/DMF在高于40℃的温度产率可能降至约20％，但在0℃和25℃之间预期差别很小。因此，低于0℃和高于80℃的温度范围也被考虑属于本发明的范围。温度范围最好是从约0℃至约25℃。
如下面的流程VI所示，亚胺最好是在溶剂中原地形成。这一优选的合成方法是一种以单釜合成方式进行的方法。最好是，当伯胺以盐形式使用时，例如实施例中的二盐酸盐，则反应物中在加入胩之前还可以包含一种碱，例如碳酸钾。或者是，哌啶上的氮可能需要保护，例如用氨基甲酸叔丁酯或乙酯或者某些其它的氮保护基团。反应条件，例如溶剂、碱、温度等，与上面对流程V中所示的分离的亚胺所作的讨论和说明相似。本领域的技术人员容易认识到，在某些情况下，亚胺的原地形成可能需要脱水条件，或者可能需要酸催化。
Figure C9619588200421
                       流程VI
流程VII描述了制备含2-氨基嘧啶的式(1)化合物的另一种方法。在这一特殊情形，甲硫基部分被氧化成甲基亚磺酰部分，后者与合适的NH2Ra基团反应。在其中的NH2Ra是一个脂族胺的情形(例如在式(A)化合物中)，甲基亚磺酰基可以在高温下被NH2Ra直接置换。当Ra是一个芳香环时(例如在式(1)化合物中)，要发生置换可能需要用三甲基铝催化。
                     流程VII
2-甲硫基嘧啶-4-甲醛和各种2-氨基嘧啶-4-甲醛的二烷氧基缩醛可以用改良的Bredereck等的方法〔化学报告(Chem，Ber)，1964， 97，3407〕制备，该文内容在本文中引用作为参考并复述在下面的流程VIII中，用各种已知的反应条件(如甲酸)将缩醛水解时，醛的产率不能令人满意。因此需要发展新的水解方法，这构成了本发明的另一实施方案。这些水解步骤图示说明在流程VIII中并在实施例1中详述。上述缩醛的优选的水解方法包括在3N HCl中于40-50℃下加热18-24小时后用固体NaHCO3中和，并用乙酸乙酯萃取。将溶剂蒸发通常得到适合直接合成亚胺的醛。在硅胶上柱层析在某些情形提高总产率。用乙酸(新鲜的)作为溶剂，使用浓硫酸在加热条件下将2-甲硫基嘧啶4-甲醛缩二甲醇水解，最好有催化数量的硫酸存在，也以高产率得到所需要的醛。或者是，2-甲硫基嘧啶4-甲醛缩二甲醇和各种2-氨基嘧啶4-甲醛缩二甲醇可以用一个两步乙酸水解方法水解。二烷氧基·缩醛用含有催化数量硫酸的乙酸酐处理，得到混合的酰氧基-烷氧基·缩醛，它可以在甲醇中用催化数量的甲醇钠或是用弱酸处理，转化成相应的醛。
Figure C9619588200441
                       流程VIII
含嘧啶的式(1)化合物也可以通过将嘧啶环装配在己经完整的咪唑骨架上来制备。这一合成方法的一个具体实例图示于流程IX中。虽然该流程描述和例举的是其中R2为4-哌啶和R4为4-氟苯基的情形，但该方法一般可用于式(1)中提到的任何R2和R4取代基。同样，该方法可以适合于任何取代的胍，因此可用于制备式(1)中对R1所述的任何取代的嘧啶部分。
                   流程IX
最终的式(1)的2-烷基或芳基氨基嘧啶-4-基咪唑化合物可以用以下四种方法之一制备：1)2-氨基嘧啶亚胺与胩直接反应；2)2-乙酰氨基嘧啶亚胺与胩缩合，随后除掉乙酰氨基；3)将2-甲硫基嘧啶衍生物氧化成相应的亚砜，随后用所需要的胺置换，和4)利用相应的取代的胍和所要的5-取代N，N-二甲氨基-反-1-丙烯酮咪唑反应，将所需要的烷基或芳基嘧啶部分组装在完整的咪唑上。
虽然这里以例如最终的R2位有一个任选取代的哌啶部分或R4位有一个4-氟苯基的情形列出这些方案，但是用这种方式可以加上任何合适的R2部分或R4部分，只要它们能在伯胺上制备。类似地，通过胩途径可以加上任何合适的R4基。
例如，式(1)的2-氨基嘧啶-4-基咪唑化合物在R2是4-取代的环己基部分时的制备图示于流程X中。适当的亚胺和胩的缩合按典型的方式进行。一旦在嘧啶环的2-位引入了有关的部分，则环己基环中的酮可以不加掩蔽，通过相应的环氧化物转化成醇或任何其它合适的官能基。
Figure C9619588200461
                      流程X
如流程XI所示，含2-氨基吡啶的式1化合物可以通过用所需要的胺或其相应的阴离子置换相应的2-氯吡啶前体来制备。2-氯吡啶-4-甲醛的制备也示于流程XI中。亚胺的形成和与异胩的环加成按照与嘧啶衍生物相同的方式进行。
                         流程XI
在下面的流程XII中图示说明了制备式(II)的胩的一种最佳方法。
Figure C9619588200481
                        流程XII取代的醛向甲苯磺酰苄基甲酰胺的转化可以通过将醛(流程XII中的1)与酸(如对甲苯磺酸、甲酸或樟脑磺酸)一起加热，或者与甲酰胺和对甲苯亚磺酸一起加热得到[反应条件为约60℃约24小时]。最好是不使用溶剂。在使用诸如DMF、DMSO、甲苯、乙腈或过量的甲酰胺等溶剂时，反应的产率可能很低(＜30％)。温度低于60℃时通常不易产生所要的产物，而温度超过60℃时可能形成会分解的产物，或者得到苄型的双酰胺(流程XI中的2)。
本发明的另一实施方案是通过双甲酰胺中间体(方案XI中的2)与对甲苯亚磺酸反应实现甲苯磺酰苄基甲酰胺化合物的合成。在这一优选途径中，由醛制备双甲酰胺是通过在合适的溶剂中于酸催化下将醛与甲酰胺一起加热完成的。合适的溶剂是甲苯、乙腈、DMF和DMSO或其混合物。酸催化剂是本领域中众所周知的，包括但不限于氯化氢、对甲苯磺酸、樟脑磺酸及其它无水酸。反应可以在约25-110℃的温度范围内进行，优选约50℃，以约4-约5小时为宜，更长的反应时间也是可以接受的。在较高反应温度(＞70℃)下延长反应时间可能会使产物分解和产率降低。产物的完全转化通常需要除掉反应混合物中的水。
双甲酰衍生物转化成甲苯磺酰苄基甲酰胺的优选条件是将双甲酰胺在合适的溶剂中与酸催化剂和对甲苯亚磺酸一起加热而实现的。用于此反应的溶剂包括但不限于甲苯、乙腈或其混合物。这些溶剂与DMF的其它混合物或DMSO也可使用，但可能降低产率。温度可以从约30℃到约100℃。低于40℃和高于60℃的温度不可取，因为产率和速度降低。优选的温度范围是约40-60℃，最好是约50℃。最佳时间是约4-5小时，但也可以更长。最好是，所用的酸包括但不限于甲苯磺酸、樟脑磺酸和氯化氢以及其它无水酸。最好是双甲酰胺在比例为1∶1的甲苯∶乙腈中与对甲苯亚磺酸和氯化氢一同加热。
本发明的另一实施方案是用单釜法合成对甲苯磺酰基苄基甲酰胺化合物的优选合成途径。这一方法先将醛转化成双甲酰胺衍生物，随即使双甲酰胺衍生物与对甲苯亚磺酸反应。此步骤将最优化的条件合并成单一而有效的过程。按这种方式可以以大于90％的高产率得到芳基苄基甲酰胺。
优选的反应条件是在优选的溶剂甲苯/乙腈中(最好比例为1∶1)使用催化剂，如三甲基氯硅烷(TMSCl)。优选能与反应中产生的水反应并同时产生氯化氢以催化反应的试剂，如TMSCl。使用氯化氢和对甲苯磺酸也是可取的。因此，供采用的三种合适的反应条件包括：1)使用一种同时产生氯化氢的脱水剂，如TMSCl；或2)使用合适的脱水剂和合适的酸源，例如但不限于：樟脑磺酸、氯化氢或甲苯磺酸；和3)其它的脱水条件，例如共沸法去除水，并使用酸催化剂和对甲苯亚磺酸。
其中p是2的式(II)化合物也可以通过式(VI)化合物(流程I，R4CH2NC)与式(VII)化合物(流程I，ArSO2L1)在强碱存在下反应制备，其中R4和Ar与这里的定义相同，L1是一个例如卤素的离去基团，如氟合适的强碱包括但不限于烷基锂，例如丁基锂或二异丙基氨基化锂(Van Leusen等，四面体快报(Tetrahedron Letters).No.23，2367-2368，1972)。
流程I中的式(II)化合物可以用上述的Leusen等的方法制备。例如式(II)化合物可以通过式(IV)化合物脱水制备(流程I)，其中Ar、R4和p的定义与这里相同。
合适的脱水剂包括磷酰氯、草酰氯、亚硫酰二氯、碳酰氯或甲苯磺酰氯，使用时有合适的碱存在，例如三乙胺或二异丙基乙胺，或类似的碱如吡啶。合适的溶剂是二甲氧基乙醚、四氢呋喃或卤化溶剂，优选THF。反应温度保持在-10℃至0℃之间时反应最有效。温度较低时反应进行不完全，而在更高的温度下溶液颜色变深，产率下降。
式(IV)化合物(流程I)可以通过式(V)化合物(流程I，R4CHO，其中R4同本文定义)与ArS(O)pH和甲酰胺反应制备，可以去除或不去除水，优选在脱水条件下在环境温度或更高的温度下进行，例如30-150℃，可以方便地在回流下，任选地有酸催化剂存在进行。或者是，可以用三甲基氯硅烷代替酸催化剂。酸催化剂的实例包括樟脑-10-磺酸、甲酸、对甲苯磺酸、氯化氢或硫酸。
式(VI)化合物(流程I)的制备可以通过式(VIII)化合物(流程I，R4CH2NH2)与甲酸烷基酯(如甲酸乙酯)反应形成中间体酰胺，它可以与公知的脱水剂(例如但不限于草酰氯、磷酰氯或甲苯磺酰氯)在合适的碱(如三乙胺)存在下反应，转化成所要的胩。
或者是，式(VIII)化合物(流程I)可以通过与氯仿和氢氧化钠在含水二氯甲烷中于相转移催化作用下转化成式(VI)化合物(流程I)。
式(III)化合物(流程I)可以通过化学式为R1CHO的化合物与伯胺R2NH2反应制备。
式(VIII)的氨基化物(流程I)是已知的化合物，或是可以由相应的醇，肟或酰胺用标准的官能基互相转化法制备。
适合用于羟基和咪唑氮的保护基是本领域所公知的，在很多参考文献中有说明，例如，“有机合成中的保护基”(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，Greene T W，Wiley-Interscience，New York，1981合适的羟基保护基实例包括甲硅烷基醚，例如叔丁基二甲基或叔丁基二苯基硅醚，以及烷基醚，例如通过可变键长的烷基链(CR10R20)n连接的甲基。咪唑氮保护基的合适实例包括四氢吡喃基。
式(I)化合物的可药用酸加成盐可以用已知方式得到，例如在合适的溶剂中用适量的酸处理。治疗方法
式(I)或式(A)化合物或其可药用的盐可用于制备预防或治疗人或其它哺乳动物中疾病状态的药物，只要这些疾病是由于例如但不限于单核细胞和/或巨噬细胞等哺乳动物细胞产生的细胞因子过量或失控而造成或加重的。
对于本发明而言，在治疗方法部分，式(I)化合物与式(A)化合物可互换使用。配制方法、剂型、疾病处理等对两种化学式的物质相同。例如，“式(I)化合物能……”也意味着“式(I)或式(A)化合物能……”。
式(I)化合物能抑制促炎细胞因子，例如IL-1、IL-6、IL-8和TNF，因此可用于治疗。IL-1、IL-6、IL-8和TNF影响很多种类的细胞和组织，这些细胞因子及其它白细胞衍生的细胞因子是许多种疾病状态和症状的重要和关键的炎症介质。这些促炎细胞因子的抑制对于控制、降低和减轻很多这类疾病状态有利。
因此，本发明提供了一种治疗细胞因子介导的疾病的方法，该方法包括施用能有效干扰细胞因子数量的式(I)化合物或其可药用的盐。
式(I)化合物能抑制诱导型促炎蛋白，例如COX-2，该蛋白质还有很多其它名称，如前列腺素内过氧化物合成酶-2(PGHS-2)，因此式(I)化合物可用于治疗。环加氧酶(CO)通道的这些促炎性脂质介质是由诱导型COX-2酶产生的。COX-2花生四烯酸衍生形成这些产物(如前列腺素)，这些产物是很多种疾病状态和症状的重要和关键的炎症介质，对COX-2的调节影响各式各样的细胞和组织。COX-1的表达不受式(I)化合物的影响。对COX-2的这种选择性抑制可以减轻或免除与抑制COX-1相联系的致溃疡倾向，从而抑制对细胞保护作用必不可少的前列腺素。因此，抑制这些促炎介质对于控制、降低和减轻很多这类疾病状态有利。最值得注意的是，这些炎症介质，特别是前列腺素，与疼痛(如在疼痛受体的敏化方面)及浮肿有关。关于疼痛处理的这一方面因此包括了治疗神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛和关节炎痛。式(I)化合物或其可药用盐通过抑制COX-2酶的合成可用于人或其它哺乳动物的预防或治疗。
因此，本发明提供了一种抑制COX-2合成的方法，该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其可药用的盐。本发明还提供了一种通过抑制COX-2酶的合成对人或其它哺乳动物进行预防或治疗的方法。
近来几个实验室已独立地鉴定出一个MAP激酶族的新成员，它被称之为CSBP、p38或RK。在不同的细胞系中用各式各样的刺激进行激发时，例如用物理化学应力和用脂多糖或促炎细胞因子(如白细胞介素1和肿瘤坏死因子)处理，都观察到这种新的蛋白激酶通过双磷酸化而被活化。本发明的细胞因子生物合成抑制剂——式(I)化合物已被确定是CSBP/p38/RK激酶活性的有效和选择性的抑制剂。这些抑制剂有助于确定炎症响应中信号通道的内卷。特别是，第一次可以将一个明确的信号转导通道指定为脂多糖在巨噬细胞内细胞因子产生中的作用。
细胞因子抑制剂随后在一些动物模型中试验其消炎活性。选择对于环加氧酶抑制剂较不敏感的模型体系，以便揭示细胞因子抑制剂的独特活性。这些抑制剂在很多这类体内研究中显示出显著的活性。最值得注意的是在胶原诱导的关节炎模型中的效力和在内毒素型休克模型中对TNF产生的抑制。在后一研究中，血浆中TNF含量的降低与存活和免遭与内毒素休克有关的死亡相关。同样很重要的是化合物在胎鼠长骨器官培养体系中抑制骨吸收方面的效力。Griswold等(1988)，类风湿性关节炎(Arthritis Rheum.)， 31：1406-1412；Badger等(1989)，循环性休克(Circ.Shock)， 27，51-61；Votta等(1994)，离体骨骼(in vitro.Bone) 15，533-538；Lee等(1993)，纽约科学院记事(Ann.N.Y.Acad.Sci.) 696，149-170。
因此，本发明的另一方面是治疗哺乳动物中由CSBP/RK/p38激酶介导的疾病，这包括对需要治疗的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物。合适的疾病包括本文对IL-1、IL-6、IL-8和TNF提到的那些疾病，特别是那些由CSBP/RK/p38激酶介导的疾病。这些疾病包括但不限于：类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎及其它关节炎病症，脓毒病，脓毒性休克，内毒素型休克，革兰氏阴性脓毒病，毒性休克综合症，哮喘，成人呼吸窘迫综合症，中风，再灌注损伤，中枢神经系统损伤(如神经外伤和局部缺血，包括暴露的和封闭的头部损伤)，牛皮癣，再狭窄(例如在冠状血管成形术后发生的)，脑型疟，慢性肺部炎症，硅肺，肺部肉样瘤病，骨吸收病，骨质疏松，移植物抗宿主反应，同种移植排异反应，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎或任何其它的炎症性肠病(IBD)，或发热(pyresis)。
这里定义的中枢神经系统(CNS)损伤包括暴露的或穿透性头部创伤(如外科手术损伤)，或封闭性头部创伤(如对头部区域的损伤)。此定义还包括局部缺血性中风，特别是脑部区域。
局部缺血性中风可以定义为由于对特定脑部位供血不足引起的病灶性神经紊乱，它经常是血管内栓子、血栓或局部动脉粥样化闭合造成的。炎性细胞因子在其中的作用已经暴露，本发明提供了一种有效治疗这些伤害的方法。对于此类急性损伤，现有的治疗方法较少。
TNF-α是一种具有促炎作用(包括内皮-白细胞粘着因子表达)的细胞因子。白细胞渗入到局部缺血的脑损伤中，因此，能抑制或减小TNF含量的化合物将有助于治疗局部缺血性脑损伤。参见Liu等，中风(stoke)， 25，No7，pp 1481-1488(1994)，该文内容在本文中引用作为参考。
Shohami等在血管及临床生理学和药理学杂志(J.of Vaisc &Clinical Physiology and Pharmacology)， 3(2)，99-107(1992)中讨论了封闭型头损伤模型和用混合的5-LO/CO试剂进行治疗，该文内容引用作为参考。已发现减少浮肿形成的治疗能改进所治疗的动物的功能后果。
特别是，式(I)化合物或其可药用盐可用于预防或治疗人或其它哺乳动物的任何疾病，只要这些疾病是由于例如但不限于单核细胞和/或巨噬细胞等哺乳动物细胞产生的IL-1、IL-8或TNF过量或失控而造成或加重的。
因此，本发明的另一方面涉及一种抑制哺乳动物中IL-1产生的方法，该方法包括给需要这种抑制的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用的盐。
在很多疾病状态中，IL-1的过量或无控制的产生与疾病的加重和/或发生有关。这包括类风湿性关节炎，骨关节炎，中风，内毒素血症和/或毒性休克综合症，其它的急性或慢性炎症如内毒素诱发的炎症反应或炎症性肠病，动脉粥样硬化，肌肉退化，多发性硬化症，恶病质，骨吸收，牛皮癣性关节炎，赖特尔综合症，类风湿性关节炎，痛风，创伤性关节炎，风疹性关节炎和急性滑膜炎。近来的证据表明IL-1活性与糖尿病。胰腺β细胞和早老性痴呆症有关。
在又一方面，本发明涉及一种抑制哺乳动物中TNF产生的方法，该方法包括给需要抑制的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用的盐。
TNF的过量或无控制产生已表明与介导或加重许多疾病有关，这包括类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎及其它关节炎症状，脓毒病，脓毒性休克，内毒素休克，革兰氏阴性脓毒症，毒性休克综合症，成人呼吸窘迫综合症，中风，脑型疟，慢性肺部炎症，硅肺，肺部肉样肿瘤病，骨吸收病(例如骨质疏松)，再灌注损伤，移植物抗宿主反应，同种移植排异反应，由于感染(如流感)造成的发烧和肌痛，传染病或恶性肿瘤继发的恶病质，获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)继发的恶病质，艾滋病，ARC(艾滋病相关复症)，瘢痕瘤形成，疤痕组织形成，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎和发热(pyresis)。
式(I)化合物也可用于治疗由对TNF增量调节敏感或诱发体内TNF生成的病毒造成的感染。对于本发明的治疗，所考虑的病毒是由于感染而产生TNF的病毒，或是对于TNF的抑制(例如利用抑制TNF的式(I)化合物直接或间接地减少复制)敏感的病毒。这些病毒包括但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒(CMV)，流感病毒，腺病毒和疱疹族病毒，例如但不限于带状疱疹和单纯性疱疹病毒。因此，在另一方面，本发明涉及一种治疗感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳动物的方法，该方法包括给这些哺乳动物施用有效量的抑制TNF的式(I)化合物或其可药用的盐。
式(I)化合物也可以用来与需要抑制TNF产生的非人类哺乳动物的兽医治疗相结合。对于在动物中预防或治疗的TNF介导的疾病，包括上面提到的那些疾病，但特别是病毒感染。这些病毒的实例包括但不限于慢性病毒感染，例如马传染性贫血病毒，羊关节炎病毒，绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒，或梅迪病毒或逆转录病毒感染，例如但不限于猫免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒，犬免疫缺陷病毒或其它逆转录病毒感染。
式(I)化合物也可以局部使用，用于治疗或预防由于细胞因子(如IL-1或TNF)的过量产生而介导或加重的表面疾病，如关节红肿、湿诊、牛皮癣及其它皮肤炎症，例如晒伤；眼部炎症，包括结膜炎；发热，疼痛及与发炎有关的其它病症。
式(I)化合物还显示了抑制IL-8(白细胞介素-8，NAP)的产生。因此，在另一方面，本发明涉及一种在哺乳动物中抑制IL-8产生的方法，该方法包括给需要抑制的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用的盐。
在很多疾病状态中IL-8的过量或无控制产生与疾病的加重和/或发生有关。这些疾病的特征是大量嗜中性白细胞渗入，例如牛皮癣、炎症性肠病、哮喘、心脏和肾的再灌注损伤、成人呼吸窘迫综合症。血栓形成和肾小球性肾炎。所有这些疾病都与IL-8的产生增多有关，IL-8的产生是嗜中性白细胞进入发炎部位的趋化性的原因。与其它的炎性细胞因子(IL-1，TNF和IL-6)不同，IL-8具有促进嗜中性白细胞趋化性和活化的独特性能。因此，抑制IL-8的产生会导致嗜中性白细胞渗入的直接减少。
式(I)化合物以足以抑制细胞因子(特别是IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的产生的数量给药，以便将其下调到正常水平，或者在某些情形调节到正常水平之下，从而改善防止疾病状态。IL-1、IL-6、IL-8或TNF的异常含量，例如在本发明的情况下，包括：(i)游离(未与细胞结合的)IL-1、IL-6、IL-8或TNF的含量大于或等于每ml 10-12克；(ii)任何与细胞结合的IL-1、IL-6、IL-8或TNF；或(iii)在分别产生IL-1、IL-6、IL-8或TNF的细胞或组织中存在的IL-1、IL-6、IL-8或TNF超过基态水平。
关于式(I)化合物是细胞因子(特别是IL-1、IL-6、IL-8和TNF)的抑制剂的发现，是以式(I)化合物在下述的体外试验中对IL-1、IL-8和TNF产生的影响为根据的。
这里所用的术语“抑制IL-1(IL-6、IL-8或TNF)的产生”是指：
a)通过对所有细胞(包括但不限于单核细胞或巨噬细胞)体内释放细胞因子的抑制作用，将人体内的细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的过高含量减小到正常含量或正常含量以下；
b)在基因水平上，将人体内过高的细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)含量下调到正常水平或正常水平以下；
c)作为翻译后的行动，通过对细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)直接合成的抑制进行减量调节；或
d)在翻译水平上将人体内细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的过高含量下调到正常水平或正常水平以下。
这里所用的术语“TNF介导的疾病或疾病状态”是指TNF在其中起作用的任何和所有疾病状态，TNF或是通过它本身的产生物起作用，或是通过它引起另一种单核因子释放(例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8)而起作用。若某一疾病状态中例如IL-1是主要组分，且其产生或作用随TNF而加重或减少，则被认为是由TNF介导的疾病状态。
这里所用的术语“细胞因子”是指任何一种分泌的多肽，它影响细胞的功能，并且是一种对免疫、炎症或造血响应中细胞间相互作用进行调制的分子。细胞因子包括但不限于单核因子和淋巴因子，不管它们产生于何种细胞。例如，单核因子一般是指由单核细胞(例如巨噬细胞和/或单核细胞)分泌和产生的。但是，很多其它的细胞也产生单核因子，例如天然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性白细胞、内皮细胞、脑星形细胞、骨髓基质细胞、表皮角质形成细胞和B淋巴细胞。淋巴因子一般是指由淋巴细胞产生的。细胞因子的实例包括但不限于：白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)。
这里所用的术语“干扰细胞因子”或“抑制细胞因子数量”是指有效数量的式(I)化合物，当施加于患者以便预防或治疗由于细胞因子的产生过量或失控而加重或发生的疾病状态时，能使体内细胞因子的含量减小到正常水平或正常水平以下。
在术语“抑制细胞因子，用来治疗受HIV感染的人”中提到的细胞因子是这样一种细胞因子，它影响(a)T细胞活化的引发和/或维持以及/或活化的T细胞介导的HIV基因表达和/或复制，和/或(b)任何与细胞因子介导的疾病有关的问题，例如恶病质或肌肉退化。
因为TNF-β(也称作淋巴毒素)与TNF-α(也称作恶液质素)有紧密的结构同源性，而且它们都诱发类似的生物响应且结合在相同的细胞受体上，所以TNF-α和TNF-β都受本发明化合物的抑制，故除非特地说明，在这里均统称为“TNF”。
为了将式(I)化合物或其可药用盐用于治疗，应按照标准的药学操作将其配制成药物组合物。因此，本发明还涉及含有有效、无毒数量的式(I)化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
式(I)化合物，它的可药用盐以及含有它们的药物组合物可以方便地按照任何一种常规用药途径用药，例如口服、局部用药、肠道外用药或吸入用药。式(I)化合物可以按照常规步骤与标准的药物载体混合，制成常规的剂型用药。式(I)化合物也可以与已知的第二种治疗活性化合物组合，以常规剂量给药。这些步骤可能涉及适当时将各组分混合、研磨、压制或溶解成所要的制剂。应该理解，可药用载体或稀释剂的形式或特点是由它要与之组合的活性成分的数量、给药途径及其它公知的变量决定的。载体必须是在能与配方中的其它成分相容且对接受者无害的意义上“可药用的”。
使用的药物载体可以是例如固体或液体。固体载体的实例有乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，载体或稀释剂可以包括技术上公知的缓释物质，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯本身或与蜡的混合物。
许多种药物形式可以采用。例如，如果使用固体载体，制剂可以被压片，以粉末或小粒形式装在硬明胶胶囊中，或制成锭剂或软锭剂。固体载体的数量可以有很大变化，但优选为约25mg至约1g。若使用液体载体，则制剂的形式为糖浆、乳液、软明胶胶囊、灭菌的可注射液体如安瓿剂或非水液体悬浮液。
式(I)化合物可以局部用药，即非全身性给药。这包括将式(I)化合物外部施用于表皮或口腔前庭以及将这样一种化合物滴注到耳、眼和鼻中，因此化合物不会大量进入血流内。相反，全身性给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。
适合局部给药的制剂包括适合透过皮肤到达发炎部位的液体或半液体制剂，例如擦剂、洗剂、乳油、软膏或糊剂，以及适合对眼、耳或鼻用药的滴剂。对于局部用药，活性组分可以占制剂重量的0.001-10％，例如1-2％。占到多达10％重量也是可以的，但优选少于5％，最好是少于制剂重量的0.1-1％。
本发明的洗剂包括适合用于皮肤或眼的那些洗剂。眼用洗剂可以含有灭菌水溶液，其中任选地含有杀菌剂，它可以用类似于制备滴剂的方法制备。用于皮肤的洗剂或擦剂还可以含有一种用以加速干燥和冷却皮肤的物质，例如醇或丙酮，和/或一种湿润剂如甘油或一种油，例如蓖麻油或花生油。
本发明的乳油、软膏或糊剂是外用的活性组分半固体制剂。它们的制备方法可以是，将细粉或粉末形式的活性组分本身或在水或非水流体中的溶液或悬浮液，藉助适当的机械，与一种油质或非油质的基料混合。此基料可以含有烃(例如硬石蜡、软石蜡或液体石蜡)，甘油，蜂蜡，金属皂；胶浆；天然来源的油，如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸(例如硬脂酸或油酸)与一种醇如丙二醇或大粒凝胶。制剂中可以掺入任何合适的表面活性剂，例如阴离子型、阳离子型或非离子型表面活性剂，如脱水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。还可以含有悬浮剂，例如天然树胶，纤维素衍生物或无机材料，如二氧化硅，以及其它成分如羊毛脂。
本发明的滴剂可以含有灭菌的水基或油基溶液或悬浮液，它们可以通过将活性组分溶在合适的水溶液中制备，溶液中溶有杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它合适的防腐剂，且优选含有表面活性剂。随后可以将形成的溶液过滤澄清，转移到合适的容器中封口，并用压热法或保持在98-100℃下半小时灭菌。或者是，可以将溶液过滤灭菌并用无菌技术转移到容器中。适合加到滴剂中的杀菌剂和杀真菌剂的实例是硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)，氯化苯甲烃铵(0.1％)和洗必太乙酸盐。油质溶液制剂的合适溶剂包括甘油、稀释的醇及丙二醇。
式(I)化合物可以肠道外用药，即，以静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内方式给药。肠道外用药中一般优选皮下和肌内给药。对于这种给药的合适剂型可以用常规技术制备。式(I)化合物可以用吸入法给药，即，通过鼻内或口腔吸入给药。这种给药的合适制剂，如气溶胶制剂或计量好的剂量吸入器，可以用常规技术制备。
对于这里公开的式(I)化合物的所有用法，口服用药的日剂量以每kg总体重约0.01-约80mg为宜，优选约0.1-30mg/kg，更优选约0.2-15mg/kg。肠道外用药的日剂量为每kg总体重约0.01-约80mg，优选约0.1-约30mg/kg，更优选约0.2-15mg/kg。局部用药的日剂量优选为0.1-150mg，每天1-4次，优选每天2或3次。吸入用药的日剂量优选为每天每kg体重约0.01-约1mg。本领域技术人员会认识到，式(I)化合物或其可药用盐的各个剂量的最佳量及时间间隔应根据所治疗的病症的本质和程度，用药的剂型、途径和部位，以及所治疗的具体患者的情况决定，此最佳值可以用常规技术确定。本领域技术人员还应理解，最佳治疗过程，即，式(I)化合物或其可药用盐在一定的天数内每天给药的次数，可以由本领域技术人员根据常规的确定治疗过程的试验来确定。
式(I)新化合物也可以与需要抑制细胞因子产生的非人哺乳动物的兽医药治疗结合使用。特别是，用于治疗或预防动物中细胞因子介导的疾病，包括在治疗方法部分提到的各种疾病状态，但特别是病毒感染。这类病毒感染的实例包括但不限于慢病毒感染，例如马传染性贫血病毒、羊关节炎病毒，绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒，或梅迪病毒，或者逆转录病毒感染，例如但不限于猫免疫缺陷病毒(FIV)，牛免疫缺陷病毒，或犬免疫缺陷病毒或其它逆转录病毒感染。
现在将参照以下生物实施例描述本发明，它们只是示例说明而不是对本发明范围的限制。生物实施例
本发明化合物抑制细胞因子的作用由以下体外试验确定：白细胞介素-1(IL-1)
根据Colotta等的方法〔免疫学杂志(J.Immunol.)， 132，936(1984)〕，由志愿供血者的新鲜血制品或由血库的血沉棕黄层分离和纯化人外周血单核细胞。将这些单核细胞(1×106)按1-2×106/ml孔的浓度放入24孔板中。令细胞粘附2小时，随后温和地洗掉未粘附的细胞。接着向细胞中加入试验化合物，1小时后加入脂多糖(50ng/ml)，培养物在37℃下再培养24小时。这段时间结束时取出培养物上清液，除掉细胞及所有碎片。随后立即测定培养物上清液的IL-1生物活性，采用Simon等的方法(免疫方法杂志(J.Immunol.Methods)， 84，85(1985)，根据IL-1与A23187离子载体协同一致地激发白细胞介素2生成细胞系(EL-4)分泌IL-2的能力)或Lee等人的方法(免疫治疗学杂志(J.Immuno Therapy)， 6(1)1-12(1990)，酶联免疫吸附测定)。肿瘤坏死因子(TNF)：
按照Colotta.R.等的方法(免疫学杂志(J.Immunol， 132(2)，936(1984))，由血库的血沉棕黄层或血小板电泳残余物分离和纯化人外周血单核细胞。将此单核细胞按1×106细胞/ml培养基/孔放入24孔的多孔盘中。令细胞粘着1小时后，抽吸出上层清液并加入新鲜的培养基(1ml，RPMI-1640，Whitaker Biomedical Products，Whitaker，CA)，培养基中含有1％胎牛血清和青霉素及链霉素(10单位/ml)。在有或无剂量范围为1nm-10mM的试验化合物存在下将细胞温育45分钟(化合物加溶在二甲基亚砜/乙醇中，使得培养基中最终的溶剂浓度为0.5％二甲基亚砜/0.5％乙醇)。然后加入细菌脂多糖(大肠埃希杆菌055：B5〔LPS〕Sigma化学公司，100ng/ml，在10ml磷酸盐缓冲液中)，培养物在5％CO2培养箱中于37℃下培养16-18小时。培养结束后将上清液与细胞分离，在3000rpm下离心以去掉细胞碎片。随后如WO 92/10190和Becker等在免疫学杂志(J.Immunol.)，1991， 147，4307中所述，用放射性免疫测定法或酶联免疫吸附测定法测定上清液中TNF活性。
IL-1和TNF抑制活性似乎与式(I)化合物在介导花生四烯酸代谢抑制中的性质相关。而且具有有效的环加氧酶和/或脂氧合酶抑制活性的非甾族消炎药在抑制前列腺素产生和/或白三烯合成方面的能力，并不意味着该化合物在无毒性的剂量下一定也抑制TNF或IL-1产生。白细胞介素-8(IL-8)：
将原始的人脐带表皮细胞(HUVEC)(Cell Systems，Kirland，Wa)保持在培养基中，培养内补加有15％胎牛血清和含有aFGF和肝素的1％CS-HBGF。随后将细胞稀释20倍，再取250μl置于涂覆了凝胶的96孔板中。使用前，用新鲜的培养基(200μl)替换该培养基。按四份重复样向每孔中加入缓冲液或试验化合物(25μl，浓度为1-10μM)，在37℃和5％CO2的气氛下于加湿的培养箱中将板培养6小时。培养期结束时，取出上清液，用得自R & D Systems公司(Minneapolis，MN)的IL-8 ELISA试剂盒测定IL-8浓度。所有的数据均是根据标准曲线列出多个样品的平均值(ng/ml)。如果需要的话，利用非线性回归分析得到IC50值。细胞因子特异性结合蛋白测定
发展了一种放射性竞争结合测定法以便为结构-活性研究提供一种高度可重复的初步筛选。此测定法比使用刚分离的人单核细胞作为细胞因子源和用ELISA定量的常规生物测定法有很多优点。除了测定要容易得多以外，这种结合测定已被广泛证实与生物测定的结果高度相关。一种特定的且可重复的细胞因子抑制剂结合测定是用得自THP.1细胞的可溶性胞质级分和一种放射性标记化合物进行的。1993年9月提交的美国专利申请USSN 08/123175(Lee等)；1994年9月16日提交的PCT 94/10529(Lee等)；以及Lee等，自然(Nature)， 300(72)，739-746(1994年12月)，这些文献的内容在本文中全文引用作为参考，它们描述了上面提到的方法，这种方法用来筛选药物，以便鉴定与细胞因子特异结合蛋白(以后称作CSBP)相互作用并结合的那些化合物。但是，就本发明而言，这种结合蛋白可以是在溶液中的分离形式，或是固定化的形式，或者可以通过基因工程表达在重组宿主细胞的表面上，例如在噬菌体展示体系中或作为融合蛋白标记物。或者是，在筛选方案中可以使用整个细胞或含有CSBP的胞质级分。不管结合蛋白的形式如何，许多化合物都在足以形成化合物/结合蛋白复合物的条件下与结合蛋白质接触，并检测能形成、增强或干扰该复合物的化合物。
在这一结合性试验中，代表性的式(I)化合物实施例2-28，全都显示出正的抑制活性。前列腺素内过氧化物合成酶-2(PGHS-2)测定：
以下试验描叙了测定式(I)化合物对于在LPS激发的人单核细胞中人的PGHS-2蛋白质表达的抑制作用的方法方法：利用经过Ficoll和Percoll密度梯度的离心作用，从血沉棕黄层中分离出人外周血单核细胞。将细胞接种在24孔板上，每孔2×106个，令其在补加有1％人AB血清、20mM L-谷氨酰胺、青霉素-链霉素和10mM HEPES的RPMI中粘着1小时。加入各种浓度的化合物并在37℃下培养10分钟。按每孔50ng加入脂多糖(诱发酶表达)并在37℃下培养过夜。除去上清液，细胞在冷的PBS中洗一次。将细胞在100μl冰冷的裂解缓冲液(50mM Tris/HCl，pH 7.5，150mMNaCl，1％ NP40，0.5％脱氧胆酸钠，0.1％SDS，300μg/ml DNA酶，0.1％Triton X-100，1mM PMSF，1mM亮抑酶肽，1mM抑胃酶肽)中裂解。将裂解物离心(10.000xg下10分钟，4℃)以除去碎片，可溶性级分进行SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳分析(12％凝胶)将在凝胶上分离出的蛋白质利用电泳方法(60伏，2小时)转移到硝酸纤维素膜上。将该膜在含有5％脱脂奶粉的PBS/0.1％吐温20中预处理1小时。在PBS/吐温缓冲液中洗三次后，将膜用稀释度为1∶2000的对PGHS-2的单特异性抗血清或稀释度为1∶1000的对PGHS-1的抗血清在含1％BSA的PBS/吐温中的溶液培养1小时并连续摇荡。将膜用PBS/吐温洗三次，然后在连续摇动下用与辣根过氧化物酶缀合的对兔免疫球蛋白的驴抗血清(Amersham)在含1％BSA的PBS/吐温中稀释度为1∶3000的溶液培养1小时。随后用PBS/吐温洗膜三次，使用增强化学发光免疫检测系统(Amersham)检测前列腺素内过氧化物合成酶-2的表达水平。结果：试验了以下化合物并发现在此试验中具有活性(即，对LPS诱发的PGHS-2蛋白质表达的抑制效力在量级上与所述试验中提到的对细胞因子产生的抑制作用相似)：6-(4-氟苯基)-2，3-二氢-5-(4-吡啶基)咪唑并〔2，1-b〕噻唑；以及地塞米松。
几种化合物在试验时发现无活性(直至10μM)：2-(4-甲基亚磺酰苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氢(5H)吡咯并〔1，2-a〕咪唑；环戊苯吡酮；1-苯基-3-吡唑烷酮和NDGA。所试验的这些化合物在类似的实验中均不能抑制PGHS-1或cPLA2蛋白质含量。创伤性脑损伤中的TNF-α测定
本试验提供了在实验诱发大鼠侧向流体撞击创伤性脑损伤(TBI)之后跟踪进行的对肿瘤坏死因子mRNA在特定脑区域内表达的检测。成年的Sprague-Dawley大鼠(n＝42)用戊巴比妥钠麻醉(60mg/kg，腹膜内)并受到中等强度(2.4大气压)的侧向流体撞击脑伤害，伤害集中在左颞顶皮层(n＝18)，或受到“假”处理(麻醉和手术，但无伤害，n＝18)。在伤害后1、6和24小时将动物断头杀死，取出脑子，制备以下组织样品：左(伤害的)顶骨皮层(LC)，在对侧右皮层中的相应部位(RC)，与受损顶骨皮层相邻的皮层(LA)，右皮层中相应的相邻部位(RA)、左海马(LH)和右海马(RH)。分离出全RNA并进行Northern印迹杂交，相对于TNF-α阳性对照样RNA(巨噬细胞＝100％)定量。在伤害1小时后在受创的半球内观察到以下组织中TNF-αmRNA表达显著增加：LH(阳性对照的104±17％，P＜0.05，与假处理组相比)，LC(105±21％，P＜0.05)和LA(69±8％，P＜0.01)。在LH(46±8％，P＜0.05)、LC(30±3％，P＜0.01)和LA(32±3％，P＜0.01)中于伤害后6小时也观察到TNF-αmRNA表达增加，24小时后消退。在对侧脑半球，伤害后1小时在RH(46±2％，P＜0.01)，RC(4±3％)和RA(22±8％)中，以及伤害后6小时在RH(28±11％)，RC(7±5％)和RA(26±6％，P＜0.05)中TNF-αmRNA的表达增加，但24小时后无增加。假处理(动手术但无伤害)组或首次用于实验的动物中，在任何时间任一半球中六个脑区里的任何一个都未观察到TNF-αmRNA表达的一致的变化。这些结果表明，在与矢状面平行的流体撞击脑伤害之后，特定脑区域内的TNF-αmRNA的时间表达改变，这包括未受创伤的脑半球的区域。因为TNF-α能诱发神经生长因子(NGF)并激发其它细胞因子自活化的星形细胞中释放，所以TNF-α基因表达的这种创伤后变化在对中枢神经系统创伤的急性和再生性响应中都起重量作用。IL-βmRNA的中枢神经系统(CNS)伤害模型
此试验鉴定了在大鼠经受实验性侧向流体撞击创伤性脑伤害(TBI)之后特定脑区域内白细胞介素-1β(IL-1β)mRNA的区域表达。用戊巴比妥钠(60mg/kg，腹膜内)将成年Sprague-Dawley鼠(n＝42)麻醉，集中在左颞顶皮层(n＝18)进行中等强度(2.4大气压)的侧向流体撞击脑伤害，或进行“假”处理(麻醉和手术，无伤害)。在伤害后1、6和24小时处死动物，取脑，制备在(受伤的)顶骨皮层(LC)，对侧右皮层的相应部位(RC)、与受伤顶骨皮层相邻的部位(LA)，右方皮层中的相应部位(RA)、左海马(LH)和右海马(RH)的组织样品。分离出全RNA并进行Northern印迹杂交，脑组织IL-1βmRNA的量用装在同一凝胶上的IL-1β正巨噬细胞RNA的相对放射性百分数表示。在脑伤害1小时后，在受伤的半球内的LC(20.0±0.7％阳性对照，n＝6，P＜0.05，与假处理的动物相比)，LH(24.5±0.9％，P＜0.05)和LA(21.5±3.1％，P＜0.05)中观察到IL-1βmRNA表达的显著而重大的增加，在LC(4.0±0.4％，n＝6，P＜0.05)和LH(5.0±1.3％，P＜0.05)中保持增高到伤害后6小时。在假处理或首次用于实验的动物中，各个脑部位中均未观察到IL-1βmRNA的表达。这些结果表明，在创伤性脑伤害后，IL-1βmRNA的时间表达区域性地在特定脑区内被激发。细胞因子(如IL-1β)中的这些区域性变化在脑损伤的创伤后病理性或再生性后遗症中起作用。合成实施例
现在将参照以下实施例来说明本发明，这些实施例只供示例说明，并非是对本发明范围的限制。除非另外指明所有的温度均为摄氏度，溶剂均为可得到的最高纯度，所有的反应均在氩气氛中于无水条件下进行。
在实施例中，所有的温度均为摄氏度(℃)除非另外说明，质谱是用快原子轰击法在一台VG Zab质谱仪上进行的。1H-NMR(此后称为“NMR”)谱是在250MHz下用一台Bruker AM250或AM400核磁共振谱仪记录的。多重性的表示是：s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四重峰，m＝多峰，br表示宽信号。Sat代表饱和溶液，eq表示试剂的摩尔当量相对于基本反应物的比例。快速色谱是在Merck硅胶60(230-400目)上进行的。
                    实施例1 2-甲硫基嘧啶-4-甲醛a) 2-甲硫基嘧啶-4-甲醛缩二甲醇
将丙酮醛缩二甲醇(19.2ml，159.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(21.12ml，159.1mmol)在500ml烧瓶中混合。在100℃下加热4.5小时后，加入硫脲(11.0g，144.5mmol)，甲醇钠(25％重量浓度的甲醇溶液，39.7ml，173mmol)和30ml甲醇，继续在65℃下加热。18小时后将溶液冷却到25℃，于5分钟内加入甲基碘(10.8ml，173mmol)(放热)。3小时后将溶液用250ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。将有机相合并，用Na2SO4干燥，浓缩，得到褐色油状标题化合物(26.8g，93％)。b) 2-甲硫基嘧啶-4-甲醛
将2-甲硫基嘧啶-4-甲醛缩二甲醇(25g，125mmol)和3NHCl在40℃加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度，加入固体NaHCO3中和，用乙酸乙酯萃取(5×500ml)。将合并的萃取液用Na2SO4干燥并浓缩。残余物用快速层析法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到灰白色固体状标题化合物；产量12g(62％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.95(s，1H)，8.77(d，1H)，7.43(d，1H)，2.63(s，3H)；或c) 2-甲硫基嘧啶-4-甲醛
将2-甲硫基嘧啶-4-甲醛缩二甲醇(30.0g，150mmol)溶于300ml冰乙酸和3ml浓硫酸中，在80℃下加热。10小时后，将溶液冷却到25℃，减压除去乙酸。残余物稀释在200ml CH2Cl2中，用饱和NaHCO3(3×50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗。有机物用MgSO4干燥，浓缩，得到褐色油状标题化合物；产量22.1g(96％)；或d) 2-甲硫基嘧啶-4-甲醛缩-甲醇-乙酸
向2-甲硫基嘧啶-4-甲醛缩二甲醇(78g，0.39mol)在乙酸酐(105ml)中的溶液里加入浓硫酸(2ml)，将反应混合物加热回流3小时。冷却至环境温度后，减压蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯浆化并过滤；将滤液蒸发得到标题化合物，为褐色油状物；产量78g(88％)：
1H NMR(CDCl3)δ8.60(d，1H)，7.15(d，lH)，6.50(s，1H)，3.60(s，3H)，2.60(s，3H)，2.20(s，3H)。e) 2-甲硫基嘧啶-4-甲醛
向2-甲硫基嘧啶-4-甲醛缩-甲醇-乙酸(53g，0.23mol)的溶液中加入甲醇钠(5.5g，0.098mol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，残余物分配在乙酸乙酯和水之中。水相用乙酸乙酯萃取4次，合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物进行快速层析，用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到灰白色固体的标题化合物；产量33g(91％)。f) 2-甲硫基嘧啶-4-甲醛
将2-甲硫基嘧啶-4-甲醛缩-甲醇-乙酸(46g，0.20mol)在浓盐酸(6ml)中的溶液于环境温度下搅拌24小时。将反应混合物小心地用碳酸氢钠饱和水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，减压蒸发。残余物流过硅胶填料，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体状标题化合物，产率90％。
                 实施例2 5-〔(2-苄氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1 -甲基哌啶-4-基)咪唑a) 2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(1-甲基哌啶-4-基)亚胺
将2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(5.6g，36mmol)和4-氨基-1-甲基哌啶二氢氯化物(6.73g，36mmol)溶在200ml CH2Cl2中，加入NaHCO3(10.6g，126mmol)。20小时后过滤溶液并浓缩，得到8.9g(98％)褐色油状标题化合物。b) 4-氟苯基甲苯磺酰甲基甲酰胺
向对甲苯亚磺酸钠盐(30g)的水(100ml)悬浮液中加入甲基叔丁基醚(50ml)，随后逐滴加入浓盐酸(15ml)。搅拌5分钟后分出有机相，水相用甲基叔丁基醚萃取。将有机相用Na2SO4干燥，浓缩近干。加入己烷，收集形成的沉淀，得到对甲苯亚磺酸；产量22g。
将对甲苯亚磺酸(22g，140.6mmol)、对氟苯甲醛(22ml，206mmol)、甲酰胺(20ml，503mmol)和樟脑磺酸(4g，17.3mmol)混合并在60℃下搅拌18小时，将所形成的固体破碎，与甲醇(35ml)和己烷(82ml)的混合物一起搅拌，然后过滤。将固体再悬浮于甲醇/己烷(1∶3，200ml)中并激烈搅拌以破碎剩下的大块。过滤得到标题化合物(27g，62％产率)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.71(d，2H)，7.43(dd，2H)，7.32(d，2H)，7.08(t，2H)，6.34(d，1H)，2.45(s，3H)。c) 4-氟苯基甲苯磺酰甲基胩
将4-氟苯基甲苯磺酰甲酰胺(2.01g，6.25mmol)在DMF(32ml)中冷却到-10℃。加入POCl3(1.52ml，16.3mmol)，随后逐滴加入三乙胺(4.6ml，32.6mmol)的DMF(3ml)溶液，保持内部温度低于-5℃。将混合物于1小时内逐渐温热到环境温度，倒入水中用乙酸乙酯萃取。有机相用NaHCO3饱和水溶液洗，用Na2SO4干燥，浓缩。所形成的残余物用石油醚研制并过滤，得到标题化合物(1.7g，产率90％)：
1H NMR(CDCl3)δ7.63(d，2H)，7.33(m，4H)，7.10(t，2H)，5.60(s，1H)，2.50(s，3H)。d) 4-(氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲硫基 -4-嘧啶基)咪唑
在25℃下将叔丁胺(3.90ml，37.08mmol)迅速加到2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(1-甲基哌啶-4-基)亚胺(3.71g，14.83mmol)和4-氟苯基甲苯磺酰甲基胩(5.15g，17.8mmol)在50ml二甲氧基乙烷中的溶液里。14小时后将溶液用50ml乙酸乙酯稀释，用50ml碳酸氢钠饱和水溶液和盐水(25ml)洗。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。粗残渣自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到浅褐色晶体的标题化合物；产量2.85g(50％)：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.31(1H，d.J＝5.1Hz)，7.78(1H，s)，7.40(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.7Hz)，6.76(1H，d，J＝5.2Hz)，4.67(1H，m)，2.97(2H，m)，2.58(3H，s)，2.31(3H，s)，2.06(6H，m)。e) 4-(氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基亚 磺酰-4-嘧啶基)咪唑
向4-(氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)咪唑(2.7g，7.0mmol)在冰乙酸(150ml)中的溶液里加入过硫酸钾(3.2g，7.0mmol)的水(75ml)溶液。在环境温度下搅拌72小时后，反应混合物用分批加入的浓氨水中和，用CH2Cl2萃取。有机萃取液用盐水洗，用MgSO4干燥并浓缩。残余物用乙醚研制，得到灰白色固体状标题化合物；产量2.3g(83％)。f) 5-〔(2-苄氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1 -(1-甲基哌啶-4-基)咪唑
将4-(氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基亚磺酰基-4-嘧啶基)咪唑(0.25g，0.63mmol)和苄胺(1.0ml)在120℃下加热18小时。将反应混合物冷却到环境温度用乙醚研制，得到灰白色固体状标题化合物；产量0.23g(82％)：ESMS m/z＝443(M++H)
                 实施例3 4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-〔2-(4 -四氢噻喃基)氨基嘧啶-4-基〕咪唑
按照实施例2(f)的步骤，只是用4-氨基四氢噻喃代替苄胺，得到棕色固体状标题化合物产率19％：ESMS m/z＝453(M++H)。
                实施例4 4-(4-氟苯基)-5-〔(2-羟基)乙氨基〕嘧啶-4-基-1 -(1-甲基哌啶-4-基)咪唑
将乙醇胺(2ml)和4-(氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基亚磺酰基-4-嘧啶基)咪唑的混合物在120℃下加热8小时。冷却至环境温度后，将反应混合物倒入水中，收集形成的沉淀，用水洗，真空干燥，得到灰白色固体标题化合物；产量0.19g(64％)：ESMS m/z＝397(M++H)。
                实施例5 5-〔(2-(3-氯苄氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基) -1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑
将3-氯苄胺(2ml)和4-(氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基亚磺酰基-4-嘧啶基)咪唑(0.20g，0.50mmol)的混合物在120℃下加热18小时。冷却至环境温度后，将反应混合物浓缩，残余物在硅胶上进行柱层析。依次用乙酸乙酯和20％甲醇/CH2Cl2洗脱，得到白色固体标题化合物(0.160g，67％)，熔点＝199-201℃。
               实施例6 5-〔(2-(1-萘基甲氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基) -1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑
按照实施例5的步骤，但是用1-萘基甲胺代替3-氯苄胺，得到灰白色固体的标题化合物，产率49％：熔点＝215-216℃。
               实施例7 5-〔(2-(1-苄基-4-哌啶氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4 -氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑
按照实施例5的步骤，但是用4-氨基-1-苄基哌啶代替3-氯苄胺，得到灰白色固体的标题化合物，产率59％：ESMS m/z＝526(M++H)。
              实施例8 4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-〔2-〔3 -(吗啉代)丙基〕氨基嘧啶-4-基〕咪唑
按照实施例2(f)的步骤，但是用4-(3-氨基丙基)吗啉代替苄胺，得到褐色固体标题化合物，产率55％：ESMS m/z＝480(M++H)。
                实施例9 5-〔(2-胡椒基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1 -(1-甲基哌啶-4-基)咪唑
按照实施例5的步骤，但是用胡椒基胺代替3-氯苄胺，得到灰白色固体的标题化合物，产率55％：ESMS m/z＝526(M++H)。
               实施例10 5-〔(2-(5-氯色胺基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基) -1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑
将4-(氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基亚磺酰基-4-嘧啶基)咪唑(0.20g，0.50mmol)和5-氯色胺(0.17g，0.60mol)在二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液在110℃加热18小时。冷却到环境温度后，减压蒸发溶剂。残余物进行快速层析，用10％甲醇/CH2Cl2洗脱，随后自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物；产量0.061g(23％)：ESMS m/z＝530(M++H)。
                实施例11 5-〔(2-〔(1-乙氧羰基)哌啶-4-基〕氨基嘧啶-4-基〕 -4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑
按照实施例5的步骤，但是用4-氨基-1-(乙氧羰基)哌啶代替，得到灰白色固体的标题化合物，产率70％：熔点＝130-132℃。
               实施例12 5-〔(2-(4-哌啶氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基) -1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑
将5-〔(2-(1-苄基-4-哌啶氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑(0.50g，0.95mmol)和10％钯/碳(10％)的混合物在H2气氛下搅拌18小时。过滤除去催化剂，滤液减压蒸发。将残余物自乙酸乙酯/己烷中重结晶得到标题化合物，为灰白色固体，产量0.98g(24％)熔点201-203℃。
                 实施例13 5-〔(2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基嘧啶-4-基〕 -4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑
按照实施例5的步骤，但是用4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶代替3-氯苄胺，得到白色固体标题化合物，产率74％：熔点101-102℃。
                实施例14 4-(4-氟苯基)-5-〔2-(2-羟基)乙氨基嘧啶-4-基〕-1-(2， 2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑a) 4-(4-氟苯基)-5-〔4-(2-甲基亚磺酰基)嘧啶基〕-1-(2， 2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑
按照实施例19(c)的步骤，但是用4-(4-氟苯基)-5-〔4-(2-甲硫基)嘧啶基〕-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑(实施例17b中制得)代替5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-〔(1-叔丁氧羰基)-4-哌啶基)咪唑，得到黄色泡沫状标题化合物，产率53％。b) 4-(4-氟苯基)-5-〔2-(2-羟基)乙氨基嘧啶-4-基〕-1 -(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑
将4-(4-氟苯基)-5-〔4-(2-甲基亚磺酰基)嘧啶基〕-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑(0.25g，0.57mmol)和乙醇胺在120℃下加热18小时。减压蒸发除掉多余的乙醇胺，残余物倒入NaHCO3饱和水溶液中。收集所形成的沉淀，用水洗，空气干燥，用乙醚研制，得到白色固体状标题化合物，产率60％。ESMS m/z＝439(M++H)。
                  实施例15 5-〔2-〔(3-溴苯基)氨基〕嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1 -(1-甲基哌啶-4-基)咪唑
在环境温度和搅拌下，向3-溴苯胺(1.0g，5.8mmol)的甲苯(25ml)溶液中加入三甲基铝(2M甲苯溶液，2.9ml，5.8mmol)。继续搅拌至气体不再放出(约半小时)。加入4-(4-氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基亚磺酰基-4-嘧啶基)咪唑(0.58g，1.9mmol)。将形成的溶液加热回流半小时，冷却到环境温度并倒入硅胶/CH2Cl2浆体中。过滤去除固体，用10％的甲醇/CH2Cl2洗。将合并的滤液浓缩，残余物用快速层析法纯化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脱，得到白色固体标题化合物；产量0.50g(52％)：ESMS m/z＝507(M++H)。
                 实施例16 4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-〔(2-苯氨基) 嘧啶-4-基〕咪唑
使用实施例15的步骤，但是用苯胺代替3-溴苯胺，得到白色固体标题化合物，产率37％。ESMS m/z＝429(M++H)。
                 实施例17 4-(4-氟苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-〔(2 -苯氨基)嘧啶-4-基〕咪唑a) 2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶)亚胺
将4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶和2-甲硫基嘧啶-4-甲醛在二甲基甲酰胺中的混合物搅拌，得到的标题化合物不经进一步纯化直接使用。b) 4-(4-氟苯基)-5-〔4-(2-甲硫基)嘧啶基〕-1-(2，2，6， 6-四甲基哌啶-4-基)咪唑
按照实施例18(d)的步骤，但是用2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶)亚胺代替2-N-甲氨基-4-甲醛(4-乙二醇缩酮环己基)亚胺，得到浅黄色固体的标题化合物，产率64％。c) 4-(4-氟苯基)-5-〔4-(2-甲基磺酰基)嘧啶基〕-1-(2，2， 6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑
将4-(4-氟苯基)-5-〔4-(2-甲硫基)嘧啶基〕-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑(1.2g，2.8mmol)溶在甲醇(11ml)中冷却到4℃。加入过硫酸氢钾制剂Oxone(5.2g，8.5mmol)的水(11ml)溶液，将反应混合物温热至23℃。在此温度下搅拌反应1.75小时，倒入10％氢氧化钠水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有机萃取液用10％ NaOH水溶液洗，用K2CO3干燥，蒸发。残余物经快速层析(0-8％ MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物，产率72％。d) 4-(4-氟苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5- [[(2-苯基)氨基]嘧啶-4-基]咪唑
按照实施例15的步骤，但是用4-(4-氟苯基)-5-[4-(2-甲磺酰基)嘧啶基〕-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑代替4-(氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基亚磺酰基-4-嘧啶基)咪唑，并且在80℃下将反应物加热4小时而不是在环境温度下搅拌3小时，得到标题化合物，产率72％。ESMSm/z＝471(M++H)。
                实施例18 5-[2-(苯氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(4 -氧代环己基)咪唑a) 4-(1，3-二氧环戊基)环己酮肟
向1，4-环己二酮缩单乙二醇(27.6g，177mmol)和羟胺盐酸盐(49.2g，708mmol)在水(250ml)中的混合物里分批加入Na2CO3(49.2g，547mmol)。搅拌1小时后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物，产量27.5g。b) 1-氨基-4-(1，3-二氧环戊基)环己烷
将4-(1，3-二氧环戊基)环己酮肟(27.5g，161mmol)、阮内镍(约13.5ml，乙醇悬浮液)和乙醇(200ml)混合并在50psi的H2下摇荡4小时。滤除催化剂，将滤液浓缩，得到无色油状标题化合物(23.6g，93％)：1H NMR(CDCl3)δ2.64(m，1H)，1.75-1.25(m，12H)。c) 2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(4-乙二醇缩酮环己基)亚胺
按照实施例19(a)的步骤，但是用1-氨基-4-(1，3-二氧环戊基)代替1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶，得到标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ8.51(d，1H)，8.21(s，1H)，7.53(d，1H)，3.93(s，4H)，3.40(m，1H)，2.55(s，3H)，1.94-1.70(m，6H)，1.61(m，2H)。d) 5-[4-(2-甲硫基)嘧啶基〕-4-(4-氟苯基)-1- (4-乙二醇缩酮环己基)咪唑
在0℃下向2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(4-乙二醇缩酮环己基)亚胺(2.0g，6.8mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物里加入4-氟苯基甲苯磺酰基甲基胩(1.96g，6.8mmol)和K2CO3(1.18g，8.57mmol)。混合物在0℃下搅拌3小时，随后在室温搅拌18小时。加入乙酸乙酯，将反应混合物过滤。滤液用盐水洗，干燥、浓缩至近干。收集形成的晶体，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗，得到标题化合物，为浅黄色固体(1.77g，61％)：1H NMR(CDCl3)δ8.33(d，1H)，7.81(s，1H)，7.43(q，2H)，7.12(t，2H)，6.78(d，1H)，4.74(m，1H)，4.00(s，4H)，2.59(s，3H)，2.18(dd，2H)，2.04(dq，2H)，1.89(dd，2H)，1.70(dt，2H)。e) 5-〔4-(2-甲基磺酰基)嘧啶基〕-4-(4-氟苯基)-1 -乙二醇缩酮环己基)咪唑
在0℃下向前面步骤中的化合物(0.20g，0.48mmol)在四氢呋喃(2ml)和甲醇(1ml)中的溶液里加入溶在水(2ml)中的过硫酸氢钾制剂Oxone(0.36g，0.56mmol)。将混合物搅拌0.5小时，然后倒入10％NaOH中用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用乙醚研制，过滤，得到白色固体标题化合物(0.089g，45％产率)：1H NMR(CDCl3)δ8.36(d，1H)，7.82(s，1H)，7.42(q，2H)，7.02(t，2H)，6.79(d，1H)，4.80(m，1H)，4.00(s，3H)，2.20(m，2H)，2.06(m，3H)，1.89(m，2H)，1.70(m，5H)。f) 5-〔2-(苯氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1 -(4-乙二醇缩酮环己基)咪唑
按照实施例16的步骤，但是用5-〔4-(2-甲基亚磺酰基)嘧啶基〕-4-(4-氟苯基)-1-乙二醇缩酮环己基)咪唑代替4-(氟苯基)-1-(甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基亚磺酰基-4-嘧啶基)咪唑，得到黄色固体状标题化合物(0.358g，45％产率)：1H NMR(CDCl3)δ8.30(d，1H)，7.80(s，1H)，7.62(d，2H)，7.50(q，2H)，7.36(t，2H)，7.09(t，1H)，7.03(t，2H)，6.61(d，1H)，4.70(m，1H)，3.98(m，4H)，2.05(m，4H)，1.75(m，2H)，1.45(m，2H)。h) 5-〔2-(苯氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1 -(4-氧代环己基)咪唑
将5-〔2-(苯氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(4-乙二醇缩酮环己基)咪唑(0.35g，0.76mmol)在3N HCl(4.5ml)中的悬浮液搅拌3小时，冷却到0℃并用NaHCO3饱和水溶液中和。将混合物用乙酸乙酯萃取并干燥。将溶剂蒸发，得到标题化合物：熔点205-207℃。
              实施例19 4-(4-氟苯基-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌 啶-4-基)咪唑a) 2-甲硫基嘧啶-4-甲醛〔1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶〕亚 胺
将2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(1.51g，9.8mmol)、1-叔丁氧羰基-4-乙氧基哌啶(Mach，R.H等，医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1993， 36，3707)(2.1g，10.5mmol)、MgSO4(约2g)和CH2Cl2(75ml)混合并在23℃下搅拌16小时。过滤并浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色油状物：1H NMR(CDCl3)δ8.57(d，1)，8.27(s，1)，7,58(d，1)，4.05(m，2)，3.55(m，1)，3.00(m，2)，2.60(s，3)，1.75(m，4)，1.48(s，9)。b) 5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-〔(1 -叔丁氧羰基)-4-哌啶基〕咪唑
按照实施例18(d)的步骤，但是用2-甲硫基嘧啶-4-甲醛〔1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶〕亚胺代替2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(4-乙二醇缩酮环己基)亚胺，得到标题化合物，为棕色固体，产率50％：ESMS m/z＝470(M++H)。c) 5-(2-甲基亚磺酰基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1 -〔(1-叔丁氧羰基)-4-哌啶基〕咪唑
将5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-〔(1-叔丁氧羰基)-4-哌啶基〕咪唑(4.69g，10mmol)溶在四氢呋喃中，冷却到-10℃，逐滴加入在50ml水中的6.14g过硫酸氢钾制剂Oxone(T＜5℃)。在约50分钟内将所形成的混合物温热至20℃，在激烈搅拌下倒入10％NaOH水溶液(300ml.)、水(100ml)和乙酸乙酯(300ml)的混合物中。分离出各相，将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，得到黄色油状物。快速层析(0-2％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物。产量3.58g(74％)：ESMS m/z＝486(M++H)。d) 4-(4-氟苯基-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1- 〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑
按照实施例16的步骤，但是用5-(2-甲基亚磺酰基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-〔(1-叔丁氧羰基)-4-哌啶基〕咪唑代替4-(4-氟苯基)-1-〔(1-甲基)哌啶-4-基〕-5-〔(2-甲基亚磺酰基)嘧啶-4-基〕咪唑，得到白色固体标题化合物，产率40％。e) 4-(4-氟苯基-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1- (哌啶-4-基)咪唑
在环境温度下向4-(4-氟苯基-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑(1.0g，19mmol)中加入HCl(4M二噁烷溶液，10ml)。在环境温度下搅拌15分钟后，反应混合物依次用10％NaOH水溶液和NaHCO3饱和水溶液部分中和。中和过的混合物用乙酸乙酯萃取二次。合并的有机萃取液用盐水洗，用MgSO4干燥，蒸发。用乙醚研制，得到白色固体标题化合物，产率74％。ESMS m/z＝415(M++H)。
               实施例20 4-(4-氟苯基-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌 啶-4-基)咪唑a) 1-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5- 乙酰基咪唑
在环境温度下向丙酮醛(40％重量的水溶液，6.6ml，7.8g，0.058mol)在二甲基亚砜(100ml)中的溶液里加入4-氨基哌啶羧酸乙酯(10g，0.058mol)。10分钟后加入α-(对甲苯磺酰基)-4-氟苄胩(8.4g，0.029mol)和K2CO3(8.0g，0.058mol)。搅拌18小时后，将溶液分配在乙酸乙酯和3N HCl之间，有机相用3N HCl洗。合并的水层用固体K2CO3中和，用乙酸乙酯萃取二次。合并的有机层用盐水洗，用MgSO4干燥，真空浓缩得到褐色油状物，它在放置时固化。依次用33％、50％和67％乙酸乙酯/己烷洗脱进行快速层析，随后用乙醚研制，得到白色固体标题化合物，产量3.5g(23％)。b) 1-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5- (3-N，N-二甲氨基-反-1-丙烯酮)咪唑
将1-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-乙酰基咪唑(16g，0.044mol)和DMFDMA(30ml)的混合物在100℃加热18小时。真空除去过量的DMFDMA，残余物经硅胶填料过滤，用4％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到黄色泡沫状标题化合物，产量18g(99％)。1H NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)，7.55(2H，m)，7.48(1H，m)，7.02(2H，t，J＝8.7Hz)，5.02(1H，d，J＝12.6Hz)，4.91(1H，m)，4.30(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，2.99(3H，brs)，2.89(2H，m)，2.51(3H，brs)，2.18(2H，d，J＝12.1Hz)，1.78(2H，dq，J＝4.3，12.3Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)。c) 4-(4-氟苯基-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1- 〔(1-乙氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑
向1-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(3-N，N-二甲氨基-反-1-丙烯酮)咪唑(15g，0.36mol)在DMSO中的溶液里加入苯基胍(13g，0.094mol)将反应混合物在150℃加热24小时，冷却到室温并倒入水中。收集形成的沉淀，用水洗并且空气干燥。经过硅胶填料真空过滤，用2％MeOH/CH2Cl2洗脱，随后用乙醚研制，得到灰白色固体标题化合物，产量14g(80％)。4-(4-氟苯基-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌 啶-4-基)咪唑
将4-(4-氟苯基-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1-〔(1-乙氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑(12g)在浓盐酸中的溶液加热回流18小时。冷却至环境温度后，将反应混合物用固体Na2CO3中和，收集形成的沉淀并且空气干燥。依次用90/10/1和82/2/2的CH2Cl2洗脱进行快速层析，随后自CH2Cl2/乙酸乙酯中重结晶，得到5.2g标题化合物。
               实施例21 4-(4-氟苯基)-5-〔(2-〔叔丁氧羰基氨基)乙氨基〕嘧啶 -4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑
将5-(2-甲基亚磺酰基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-〔(1-叔丁氧羰基)-4-哌啶基〕咪唑(0.30g，0.62mmol)和N-叔丁氧羰基-1，2-乙二胺〔Krapcho，P.A；Kuell，C.S.合成通讯(Syn.Commun.)1990， 20(16)，2559，(0.18g，0.67mmol)〕在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液在88℃下加热18小时。将反应混合物冷却到环境温度，倒入水中用乙酸乙酯萃取。有机萃取液真空浓缩，残余物自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到浅黄色固体标题化合物；产量0.28g(77％)：熔点161-163℃。
               实施例22 4-(4-氟苯基)-5-〔(2-氨乙基)氨基〕嘧啶-4-基〕- 1-(哌啶-4-基)咪唑
在环境温度下向4-(4-氟苯基)-5-〔(2-〔叔丁氧羰基氨基)乙氨基〕嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑(0.20g，0.34mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入TFA(99％，20ml)。在环境温度下搅拌2小时后，减压除去挥发物，残余物溶在水中，用10％NaOH水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。减压除去溶剂，得到白色固体标题化合物；产量0.060g(46％)：熔点＝125-126℃。
               实施例23 4-(4-氟苯基)-5-〔(2-(3-乙氧基丙氨基)〕嘧啶-4 -基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑
按照实施例21的步骤，但是用3-乙氧基丙胺代替N-叔丁氧羰基-1，2-乙二胺，得到白色固体标题化合物。产率79％，熔点102-103℃。
              实施例24 4-(4-氟苯基)-5-〔(2-乙氧丙基)氨基〕嘧啶-4-基〕 -1-(哌啶-4-基)咪唑
按照实施例22的步骤，但是用4-(4-氟苯基)-5-〔(2-(3-乙氧丙氨基)嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑代替4-(4-氟苯基)-5-〔(2-〔叔丁氧羰氨基)乙氨基〕嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑，得到白色固体标题化合物，产率68％，熔点160-163℃。
               实施例25 4-(4-氟苯基)-5-〔2-〔3-〔咪唑-1-基)丙基〕氨基 嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑
按照实施例21的步骤，但是用1-(3-氨丙基)咪唑代替N-叔丁氧羰基-1，2-乙二胺，得到白色固体标题化合物，产率69％，熔点＝180-183℃。
               实施例26 4-(4-氟苯基)-5-〔2-〔3-〔咪唑-1-基)丙基〕氨基 嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑
按照实施例22的步骤，但是用4-(4-氟苯基)-5-〔2-〔3-(咪唑-1-基)丙基〕氨基嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑代替4-(4-氟苯基)-5-〔(2-〔叔丁氧羰基氨基)乙氨基〕嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑，得到白色固体标题化合物，产率54％。熔点90-92℃。
             实施例27 1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯胺基-4- 吡啶基)咪唑a)2-氯-4-吡啶甲醇
在0℃下向NaBH4(4.66g，123mmol)在四氢呋喃(400ml)中的悬浮液里分批加入2-氯-4-吡啶羧酸(12.9g，82.1mmol)。将反应混合物温热至环境温度，搅拌1.5小时。在3小时内加入BF3O(Et)2(19.2ml，156mmol)的THF(125ml)溶液，在环境温度下搅拌20小时，冷却至0℃，逐滴加入1.5N HCl(100ml)。将反应混合物温热至环境温度，减压除去溶剂，加入4N NaOH并将pH调节到10-11。溶液用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到白色固体标题化合物：产量10.8g(92％)：1H NMR(CDCl3)δ8.30(d，1H，J＝4.9Hz)，7.37(s，1H)，7.22(d，1H，J＝4.9Hz)，4.76(s，2H)，2.50(br-s，1H)。b) 2-氯-4-吡啶甲醛
将2-氯-4-吡啶甲醇(8.0g，55.9mmol)、NBS(14.9g，83.9mmol)和K2CO3(11.75g，97.1mmol)在乙酸乙酯中的悬浮液回流3小时。加入第二份NBS(14.9g，83.9mmol)和Na2CO3(12.0g，114mmol)，将反应物混合再加热回流3.5小时，冷却后经硅藻土填料过滤。滤液在浓缩成小体积后进行快速层析，用0.5-4％的CH3OH/CH2Cl2洗脱。将含产物的级分合并，依次用NaHCO3饱和水溶液、10％Na2S2O3和盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到浅黄色固体标题化合物；产量5.3g(67％)。1H NMR(CDCl3)δ10.06(s，1H)，8.66(d，1H，J＝5.0Hz)，7.76(s，1H)，7.66(d，1H，J＝5.0Hz)。c) 2-氯-4-吡啶甲醛(1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶)亚胺
按照实施例19b的步骤，但是用2-氯-4-吡啶甲醛代替2-甲硫基嘧啶-4-甲醛，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.45(d，1H，J＝5.1Hz)，8.29(s，1H)，7.65(s，1H)，7.52(d，1H，J＝5.1Hz)，4.05(br-s，2H)，3.48(m，1H)，3.03(m，2H)，1.73(m，4H)，1.48(s，9H)。d) 1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5 -(2-氯-4-吡啶基)咪唑
按照实施例18d的步骤，但是用2-氯-4-吡啶甲醛(1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶)亚胺代替2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(4-乙二醇缩酮环己基)亚胺，得到标题化合物，在用0-5％的CH3OH/CH2Cl2洗脱的快速层析纯化后，自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到浅黄色固体；10.2g(60％)；ESMS m/z＝457(M++H)。e) 1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5 -(2-苯胺基-4-吡啶基)咪唑
向NaH(130mg，3.3mmol)在DMA(2ml)中的悬浮液里加入苯胺(0.58ml，6.1mmol)并搅拌直至停止起泡。向此溶液中加入1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-氯-4-吡啶基)咪唑(0.30g，0.66mmol)，所形成的溶液在120℃下加热，直到用质谱仪观察不到起始物存在(1-3天)。向冷却的混合物中加入1M NaOH，所形成的混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤，滤液经减压浓缩，得到黄色残余物，将其用50-80％的乙酸乙酯/己烷层析。所形成的固体与乙醚一起研磨，得到浅黄色固体的标题化合物；产量180mg(53％)：ESMS m/z＝514(M++H)。f) 1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯胺基-4 -吡啶基)咪唑
向1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯胺基-4-吡啶基)咪唑(175mg，0.34mmol)中加入在-10℃下冷却的TFA溶液(12ml)。将反应混合物温热至环境温度并在此温度下搅拌0.5小时。减压蒸走溶剂，残余物溶解在水(10ml)中，向其中加入3N HCl(0.5ml)。此酸性溶液用乙酸乙酯萃取二次，用50％NaOH调成碱性，再用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取液用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发，得到白色固体标题化合物；产量0.70g(50％)：ESMS m/z＝414(M++H)。
                  实施例28 反-5-〔2-(苯氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(4 -羟基环己基)咪唑
向根据上述实施例18制得的缩酮(0.325mg，0.76mmol)在四氢呋喃/甲醇(4ml)中的溶液里加入NaBH4(0.1g)的甲醇(2.5ml)溶液，将该混合物搅拌1小时。此反应混合物用Na2CO3饱和液骤冷终止反应，产物用乙酸乙酯萃取。将萃取液蒸发并自CH2Cl2/Me2CO中结晶，得到标题化合物。熔点204-206℃。
利用上述实施例2-28相似的方法，可以合成以下的其它化合物：
4-(4-氟苯基-5-〔(2-(3-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑
4-(4-氟苯基-5-〔(2-(3-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑
4-(4-氟苯基-5-〔(2-(3-三氟甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑
4-(4-氟苯基-5-〔(2-(3-苄氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑
4-(4-氟苯基-5-〔(2-(3-羟苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑
4-(4-氟苯基-5-〔(2-(4-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑
4-(4-氟苯基-5-〔(2-(4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑
4-(4-氟苯基-5-〔(2-(4-三氟甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑
4-(4-氟苯基-5-〔(2-(4-苄氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑
4-(4-氟苯基-5-〔(2-(4-羟苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑
4-(4-氟苯基-5-〔(2-(3，4-二氯苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑
4-(4-氟苯基-5-〔(2-(3，4-二氟苯基)氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑
以上说明充分公开了本发明，包括其优选实施方案。对本文具体公开的实施方案的修改和改进是在下述权利要求的范围之内。不必作详细的描述，可以相信本领域技术人员根据上述说明可以在最大可能的范围内使用本发明。因此这里的实施例只是示例说明用，并非是对本发明范围的任何形式的限制。本发明的其中声称了专有权和特权的实施方案规定如下。

Claims (28)

1.式(I)化合物或其可药用的盐：
Figure C9619588200021
其中R1是4-吡啶基或4-嘧啶基环，该环被NHRa取代并可任选地被另外一个独立选自下述的取代基取代：C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单和双C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)Rb或NHRa；
Ra是苯基、萘基、苯基C1-6烷基、萘基C1-6烷基、吡咯烷基、哌啶、吗啉代、四氢吡喃、四氢噻喃、四氢噻喃亚磺酰基、四氢噻喃磺酰基、胡椒基、吡咯烷基C1-6烷基、哌啶C1-6烷基、吗啉代C1-6烷基、四氢吡喃C1-6烷基、四氢噻喃C1-6烷基、四氢噻喃亚磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基、胡椒基C1-6烷基、咪唑、吲哚、吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、苯并咪唑、咪唑C1-6烷基、吲哚C1-6烷基、吡咯C1-6烷基、吡唑C1-6烷基、呋喃C1-6烷基、噻吩C1-6烷基、喹啉C1-6烷基、异喹啉C1-6烷基、喹唑啉基C1-6烷基、吡啶C1-6烷基、嘧啶C1-6烷基、噁唑C1-6烷基、噻唑C1-6烷基、噻二唑C1-6烷基、三唑C1-6烷基或苯并咪唑C1-6烷基，这些基团均可被任选取代；
Rb是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、萘基、苯基C1-4烷基、萘基C1-4烷基、吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉代、四氢吡喃、咪唑烷、吡咯烷基C1-4烷基、哌啶C1-4烷基、哌嗪C1-4烷基、吗啉代C1-4烷基、四氢吡喃C1-4烷基、咪唑烷C1-4烷基、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑C1-4烷基、呋喃C1-4烷基、噻吩C1-4烷基、喹啉C1-4烷基、异喹啉C1-4烷基、喹唑啉基C1-4烷基、吡啶C1-4烷基、嘧啶C1-4烷基、噁唑C1-4烷基、噻唑C1-4烷基、噻二唑C1-4烷基、三唑C1-4烷基、咪唑C1-4烷基或苯并咪唑C1-4烷基；
R4是苯基、萘-1-基或萘-2-基，它们可任选地被一个或两个独立选择的取代基取代，对于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基，其取代基选自卤素、氰基、硝基、-C(Z)NR7R17、-C(Z)OR16、-(CR10R20)vCOR12、-SR5、-SOR5、-OR12、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、-ZC(Z)R12、-NR10C(Z)R16或-(CR10R20)vNR10R20，对于其它取代位，所述取代基选自卤素、氰基、-C(Z)NR13R14、-C(Z)OR3、-(CR10R20)m″COR3、-S(O)m-R3、-OR3、卤素取代的C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3、-NR10S(O)m′R8、-NR10S(O)m′NR7R17、-ZC(Z)R3或-(CR10R20)m″NR13R14；
v是0或整数1或2；
m是0或整数1或2；
m′是整数1或2；
m″是0或整数1-5；
n是整数1-10；
n′是0，或整数1-10；
R2是C1-10烷基N3；-(CR10R20)n′OR9；C1-6烷基；C3-7环烷基；芳基或芳烷基，为苯基、萘基、苯基C1-10烷基或萘基C1-10烷基；杂环基或杂环基C1-10烷基，为吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉代、四氢吡喃、咪唑烷、吡咯烷基C1-10烷基、哌啶C1-10烷基、哌嗪C1-10烷基、吗啉代C1-10烷基、四氢吡喃C1-10烷基或咪唑烷C1-10烷基；杂芳基或杂芳基C1-10烷基，为吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑C1-4烷基、呋喃C1-10烷基、噻吩C1-10烷基、喹啉C1-10烷基、异喹啉C1-10烷基、喹唑啉基C1-10烷基、吡啶C1-10烷基、嘧啶C1-10烷基、噁唑C1-10烷基、噻唑C1-10烷基、噻二唑C1-10烷基、三唑C1-10烷基、咪唑C1-10烷基或苯并咪唑C1-10烷基；C1-10烷基；卤素取代的C1-10烷基；C2-10链烯基；C2-10炔基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；C5-7环烯基；C5-7环烯基-C1-10烷基；(CR10R20)nOR11；(CR10R20)nS(O)mR18；(CR10R20)nNHS(O)2R18；(CR10R20)nNR13R14；(CR10R20)nNO2；(CR10R20)nCN；(CR10R20)n′SO2R18；(CR10R20)nS(O)m′NR13R14；(CR10R20)nC(Z)R11；(CR10R20)nOC(Z)R11；(CR10R20)nC(Z)OR11；(CR10R20)nC(Z)NR13R14；(CR10R20)nC(Z)NR11OR9；(CR10R20)nNR10C(Z)R11；(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14；(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14；(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11；(CR10R20)nC(＝NOR6)R11；(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14；(CR10R20)nOC(Z)NR13R14；(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14；(CR10R20)nNR10C(Z)OR10；5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基，其中芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基可以被任选取代；
z是氧或硫；
R3是R8，或杂环基或杂环基C1-10烷基，为吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉代、四氢吡喃、咪唑烷、吡咯烷基C1-10烷基、哌啶C1-10烷基、哌嗪C1-10烷基、吗啉代C1-10烷基、四氢吡喃C1-10烷基或咪唑烷C1-10烷基；
R5是氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR7R17，但-SR5部分是-SNR7R17以及-SOR5是-SOH不包括在内；
R6是氢、可药用的阳离子、C1-10烷基、C3-7环烷基、苯基、萘基、苯基C1-4烷基、萘基C1-4烷基、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑C1-4烷基、呋喃C1-4烷基、噻吩C1-4烷基、喹啉C1-4烷基、异喹啉C1-4烷基、喹唑啉基C1-4烷基、吡啶C1-4烷基、嘧啶C1-4烷基、噁唑C1-4烷基、噻唑C1-4烷基、噻二唑C1-4烷基、三唑C1-4烷基、咪唑C1-4烷基或苯并咪唑C1-4烷基、吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉代、四氢吡喃、咪唑烷、芳酰基或C1-10烷酰基；
R7和R17各自独立地选自氢或C1-4烷基，或者R7和R17与它们所连接的氮一起形成一个5-7元的杂环，该杂环可任选地含有另外选自氧、硫或NR15的杂原子；
R8是C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、苯基、萘基、苯基C1-10烷基、萘基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基，为吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑C1-4烷基、呋喃C1-10烷基、噻吩C1-10烷基、喹啉C1-10烷基、异喹啉C1-10烷基、喹唑啉基C1-10烷基、吡啶C1-10烷基、嘧啶C1-10烷基、噁唑C1-10烷基、噻唑C1-10烷基、噻二唑C1-10烷基、三唑C1-10烷基、咪唑C1-10烷基或苯并咪唑C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；其中芳基，芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基可被任选取代；
R9是氢，-C(Z)R11或任选取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任选取代的芳基或芳烷基，为苯基、萘基、苯基C1-4烷基或萘基C1-4烷基；
R10和R20各自独立地选自氢或C1-4烷基；
R11是氢；C1-10烷基；C3-7环烷基；杂环基或杂环基C1-10烷基，为吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉代、四氢吡喃、咪唑烷、吡咯烷基C1-10烷基、哌啶C1-10烷基、哌嗪C1-10烷基、吗啉代C1-10烷基、四氢吡喃C1-10烷基或咪唑烷C1-10烷基；芳基或芳烷基，为苯基、萘基、苯基C1-10烷基或萘基C1-10烷基；杂芳基或杂芳基C1-10烷基，为吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑C1-4烷基、呋喃C1-10烷基、噻吩C1-10烷基、喹啉C1-10烷基、异喹啉C1-10烷基、喹唑啉基C1-10烷基、吡啶C1-10烷基、嘧啶C1-10烷基、噁唑C1-10烷基、噻唑C1-10烷基、噻二唑C1-10烷基、三唑C1-10烷基、咪唑C1-10烷基或苯并咪唑C1-10烷基；
R12是氢或R16；
R13和R14各自独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基；任选取代的芳基或任选取代的芳基C1-4烷基，为苯基、萘基、苯基C1-4烷基或萘基C1-4烷基；或者与它们所连接的氮一起形成5-7元杂环，该杂环可任选地含有另外选自氧、硫或NR9的杂原子；
R15是R10或C(Z)-C1-4烷基；
R16是C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基或C3-7环烷基；
R18是C1-10烷基；C3-7环烷基；芳基或芳烷基，为苯基、萘基、苯基C1-10烷基或萘基C1-10烷基；杂环基或杂环基C1-10烷基，为吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉代、四氢吡喃、咪唑烷、吡咯烷基C1-10烷基、哌啶C1-10烷基、哌嗪C1-10烷基、吗啉代C1-10烷基、四氢吡喃C1-10烷基或咪唑烷C1-10烷基；杂芳基或杂芳基C1-10烷基，为吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑C1-4烷基、呋喃C1-10烷基、噻吩C1-10烷基、喹啉C1-10烷基、异喹啉C1-10烷基、喹唑啉基C1-10烷基、吡啶C1-10烷基、嘧啶C1-10烷基、噁唑C1-10烷基、噻唑C1-10烷基、噻二唑C1-10烷基、三唑C1-10烷基、咪唑C1-10烷基或苯并咪唑C1-10烷基；
R19是氢、氰基、C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基或萘基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是取代的4-吡啶基或4-嘧啶基。
3.权利要求1的化合物，其中Ra被以下基团独立地取代一次或多次：卤素；C1-4烷基；卤代烷基；羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；S(O)m烷基和S(O)m芳基，其中m是0、1或2；C(O)OR11；C(O)R11；OC(O)R18；O-(CH2)s-O，s是1至3的整数；氨基；单和双C1-6烷基取代的氨基；N(R10)C(O)Rb；5-7元的N-杂环基环，该环可任选地含有另外选自氧、硫或NR15的杂原子；任选取代的芳基；或任选取代的苯基C1-4烷基或萘基C1-4烷基。
4.权利要求3的化合物，其中Ra是苯基；萘基；苯基C1-10烷基；萘基C1-10烷基；被卤素取代的苯基C1-10烷基；被卤素取代的萘基C1-10烷基；被卤素取代的苯基；被卤素取代的萘基；杂环基或杂环基C1-10烷基，为吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉代、四氢吡喃、咪唑烷、吡咯烷基C1-10烷基、哌啶C1-10烷基、哌嗪C1-10烷基、吗啉代C1-10烷基、四氢吡喃C1-10烷基或咪唑烷C1-10烷基；羟烷基；烷基-1-哌啶羧酸酯；烷基取代的杂环基，为吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉代、四氢吡喃、咪唑烷、吡咯烷基；或苯基或萘基取代的杂环基，为吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉代、四氢吡喃或咪唑烷。
5.权利要求3的化合物，其中Ra是苄基、卤代苄基、萘甲基、苯基、卤代苯基、吗啉代丙基、乙基-1-哌啶羧酸酯、胡椒基、哌啶-4-基、烷基取代的哌啶、氯色胺和四氢噻喃基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4是任选取代的苯基。
7.权利要求6的化合物，其中的苯基被卤素、-SR5、-S(O)R5、-OR12、卤代C1-4烷基或C1-4烷基独立地取代一或多次。
8.权利要求1的化合物，其中R2选自任选取代的杂环基，为吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉代、四氢吡喃或咪唑烷；任选取代的杂环基C1-10烷基，为吡咯烷基C1-10烷基、哌啶C1-10烷基、哌嗪C1-10烷基、吗啉代C1-10烷基、四氢吡喃C1-10烷基或咪唑烷C1-10烷基；(CR10R20)nNS(O)2R18；(CR10R20)nS(O)mR18；芳基C1-10烷基；(CR10R20)nNR13R14；任选取代的C3-7环烷基或任选取代的C3-7环烷基C1-10烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R2是吗啉代丙基、哌啶、N-甲基哌啶、N-苄基哌啶、2，2，6，6-四甲基哌啶、4-氨基哌啶、4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-羟基环己基、4-甲基-4-羟基环己基、4-吡咯烷基环己基、4-甲基-4-氨基环己基、4-甲基-4-乙酰氨基环己基、4-酮环己基、4-环氧乙烷基或4-羟基-4-(1-丙炔基)环己基。
10.权利要求1的化合物，所述化合物是：
5-〔(2-苄氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-〔2-(4-四氢噻喃基)氨基嘧啶-4-基〕咪唑，
4-(4-氟苯基)-5-〔(2-羟基)乙氨基〕嘧啶-4-基-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
5-〔(2-(3-氯苄氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
5-〔(2-(1-萘基甲氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
5-〔(2-(1-苄基-4-哌啶基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-〔2-〔3-(吗啉代)丙基]氨基嘧啶-4-基〕咪唑
5-〔2-[(3-溴苯基)氨基〕嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
5-〔(2-胡椒基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
5-〔(2-(4-哌啶基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
5-〔(2-(5-氯色胺基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
5-〔(2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
5-〔(2-〔(1-乙氧羰基)哌啶-4-基〕氨基嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑，
5-〔2-(苯氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟苯基)-1-(4-氧代环己基)咪唑，
5-{4-(2-苯氨基)嘧啶-4-基}-4-(4-氟苯基)-1-(4-羟基环己基)咪唑，
4-{4-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕咪唑，
4-(4-氟苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕咪唑，
4-(4-氟苯基)-5-〔(2-苯氨基)嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑，
4-(4-氟苯基)-5-〔2-〔3-〔咪唑-1-基〕丙基〕氨基嘧啶-4-基〕-1-〔(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基〕咪唑，
4-(4-氟苯基)-5-〔2-〔3-〔咪唑-1-基)丙基〕氨基嘧啶-4-基〕-1-(哌啶-4-基)咪唑，
1-(4-哌啶基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯胺基-4-吡啶基)咪唑。
或它们的可药用的盐。
11.权利要求1的式(I)化合物在生产治疗CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述CSBP/RK/p38激酶介导的疾病选自类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎及其它关节炎病症；脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰姆阴性脓毒症，中毒性休克综合症，哮喘，成人呼吸窘迫症，中风，脑型疟，慢性肺部炎症，硅肺，肺部肉样瘤病，骨吸收病，骨质疏松，再灌注损伤，移植物抗宿主反应，同种移植排异反应，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，炎症性肠病，神经外伤，中枢神经系统损伤，视网膜变性，再灌注损伤，牛皮癣或发热。
13.权利要求1的式(I)化合物在生产治疗炎症性疾病的药物中的用途。
14.权利要求1的式(I)化合物在生产治疗骨质疏松的药物中的用途。
15.一种制备权利要求1中定义的式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物：
Figure C9619588200091
与式(III)化合物：以及一种强度足以使式(II)的胩部分去质子化的碱反应，其中p是0或2，R1、R2和R4的定义同权利要求1或是基团R1、R2和R4的前体，Ar是任选取代的苯基，随后如果需要，将R1、R2和R4的前体转化成基团R1、R2和R4。
16.权利要求15的方法，其中p＝0。
17.权利要求15的方法，其中p＝2。
18.权利要求17的方法，其中所述碱为胺、碳酸盐、氢化物、烷基或芳基锂试剂或它们的混合物。
19.权利要求15的方法，其中式(III)的亚胺在与式(II)化合物反应之前先被分离。
20.权利要求15的方法，其中式(III)的亚胺在与式(II)化合物反应之前原地形成。
21.权利要求20的方法，其中的亚胺通过化学式为R1CHO的醛与化学式R2NH2的伯胺反应原地形成，其中R1和R2的定义同式(I)。
22.权利要求20的方法，其中亚胺的原地形成采用了脱水条件。
23.权利要求21的方法，其中的反应物中还包括为N，N-二甲基甲酰胺、卤代溶剂、四氢呋喃、MeCN、二甲基亚砜、醇类、苯、甲苯或DME的溶剂。
24.权利要求21的方法，其中用于形成式(III)化合物的醛R1CHO是化学式如下的嘧啶醛：其中X是NHRa，X1的定义同在权利要求1的式(I)中R1部分上的任选取代基。
25.权利要求21的方法，其中伯胺R2NH2是杂环基胺或杂环基C1-10烷基胺，其中所述杂环基或杂环基C1-10烷基为吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉基、四氢吡喃、咪唑烷、吡咯烷基C1-10烷基、哌啶C1-10烷基、哌嗪C1-10烷基、吗啉基C1-10烷基、四氢吡喃C1-10烷基或咪唑烷C1-10烷基；或者所述伯胺为C3-7环烷基胺、C3-7环烷基C1-10烷基胺，它们均可被任选取代。
26.权利要求25的方法，其中R2NH2基团的R2部分是吗啉代丙基、哌啶、N-甲基哌啶、N-苄基哌啶、2，2，6，6-四甲基哌啶、4-氨基哌啶、4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶、4-羟基环己基、4-甲基-4-羟基环己基、4-吡咯烷基环己基、4-甲基-4-氨基环己基、4-甲基-4-乙酰氨基环己基、4-酮环己基、4-环氧乙烷基或4-羟基-4-(1-丙炔基)环己基。
27.一种制备权利要求1定义的式(I)化合物的方法，该方法包括使下式化合物其中X1是氢、C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单或双-C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)Rb或NHRa；
Ra是苯基、萘基、苯基C1-6烷基、萘基C1-6烷基、吡咯烷基、哌啶、吗啉代、四氢吡喃、四氢噻喃基、四氢噻喃亚磺酰基、四氢噻喃磺酰基、胡椒基、吡咯烷基C1-6烷基、哌啶C1-6烷基、吗啉代C1-6烷基、四氢吡喃C1-6烷基、四氢噻喃C1-6烷基、四氢噻喃亚磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基、胡椒基C1-6烷基、咪唑、吲哚、吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、苯并咪唑、咪唑C1-6烷基、吲哚C1-6烷基、吡咯C1-6烷基、吡唑C1-6烷基、呋喃C1-6烷基、噻吩C1-6烷基、喹啉C1-6烷基、异喹啉C1-6烷基、喹唑啉基C1-6烷基、吡啶C1-6烷基、嘧啶C1-6烷基、噁唑C1-6烷基、噻唑C1-6烷基、噻二唑C1-6烷基、三唑C1-6烷基或苯并咪唑C1-6烷基，这些基团均可被任选取代；
Rb是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、萘基、苯基C1-4烷基、萘基C1-4烷基、吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉代、四氢吡喃、咪唑烷、吡咯烷基C1-4烷基、哌啶C1-4烷基、哌嗪C1-4烷基、吗啉代C1-4烷基、四氢吡喃C1-4烷基、咪唑烷C1-4烷基、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑C1-4烷基、呋喃C1-4烷基、噻吩C1-4烷基、喹啉C1-4烷基、异喹啉C1-4烷基、喹唑啉基C1-4烷基、吡啶C1-4烷基、嘧啶C1-4烷基、噁唑C1-4烷基、噻唑C1-4烷基、噻二唑C1-4烷基、三唑C1-4烷基、咪唑C1-4烷基或苯并咪唑C1-4烷基；R10为氢或C1-4烷基；R12为氢或R16；R16为C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基或C3-7环烷基；与下式化合物反应：
Figure C9619588200111
形成化学式如下的中间体：
Figure C9619588200121
该中间体与式(II)化合物反应：其中R4的定义同式(I)，p为0或2，Ar环是任选取代的苯基，或者R1、R2和R4是式(I)中定义的基团R1、R2和R4的前体，随后如果需要，将R1、R2和R4的前体转化成基团R1、R2和R4，并将缩酮转化成所要求的取代的环烷基部分。
28.一种制备权利要求1中定义的式(I)化合物的方法，该方法包括使下式化合物在合适的条件下反应除去保护基，得到式(I)化合物或其可药用盐其中X1是氢、C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单或双-C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)Rb或NHRa；
Ra是苯基、萘基、苯基C1-6烷基、萘基C1-6烷基、吡咯烷基、哌啶、吗啉代、四氢吡喃、四氢噻喃基、四氢噻喃亚磺酰基、四氢噻喃磺酰基、胡椒基、吡咯烷基C1-6烷基、哌啶C1-6烷基、吗啉代C1-6烷基、四氢吡喃C1-6烷基、四氢噻喃C1-6烷基、四氢噻喃亚磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基、胡椒基C1-6烷基、咪唑、吲哚、吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、苯并咪唑、咪唑C1-6烷基、吲哚C1-6烷基、吡咯C1-6烷基、吡唑C1-6烷基、呋喃C1-6烷基、噻吩C1-6烷基、喹啉C1-6烷基、异喹啉C1-6烷基、喹唑啉基C1-6烷基、吡啶C1-6烷基、嘧啶C1-6烷基、噁唑C1-6烷基、噻唑C1-6烷基、噻二唑C1-6烷基、三唑C1-6烷基或苯并咪唑C1-6烷基，这些基团均可被任选取代；
Rb是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、萘基、苯基C1-4烷基、萘基C1-4烷基、吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉代、四氢吡喃、咪唑烷、吡咯烷基C1-4烷基、哌啶C1-4烷基、哌嗪C1-4烷基、吗啉代C1-4烷基、四氢吡喃C1-4烷基、咪唑烷C1-4烷基、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑C1-4烷基、呋喃C1-4烷基、噻吩C1-4烷基、喹啉C1-4烷基、异喹啉C1-4烷基、喹唑啉基C1-4烷基、吡啶C1-4烷基、嘧啶C1-4烷基、噁唑C1-4烷基、噻唑C1-4烷基、噻二唑C1-4烷基、三唑C1-4烷基、咪唑C1-4烷基或苯并咪唑C1-4烷基；R10为氢或C1-4烷基；R12为氢或R16；R16为C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基或C3-7环烷基；和X是与式(I)中对R4定义的任选取代基。
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