KR100793479B1 - 염증성 질환을 치료하기 위한 ｐ３８ ＭＡＰ- 키나제억제제로서의４-２-(시클로알킬아미노)피리딘-4-일-(페닐)-이미다졸린-2-온 유도체 - Google Patents

염증성 질환을 치료하기 위한 ｐ３８ ＭＡＰ- 키나제억제제로서의４-２-(시클로알킬아미노)피리딘-4-일-(페닐)-이미다졸린-2-온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 p38 MAP 키나제 억제제로서 유용한, 하기 화학식 I의 신규한 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112006087355222-pct00080
상기 식 중, R1은 할로겐, 니트로, 알킬 등이고; R2는 수소, 알킬 등이고; 고리 A는 2-옥소-4-이미다졸린-3,4-디일 등이고; 고리 B는 시클로알킬, 모노시클릭 포화된 헤테로시클릭 기이고; X는 CH, N이고; Y는 단일 결합, CO, SO2이고; Z는 O, NH 등이며; 고리 C는 아릴, 헤테로시클릭 기이다.
p38 MAP 키나제 억제제, 헤테로시클릭 화합물

Description

염증성 질환을 치료하기 위한 ｐ３８ ＭＡＰ- 키나제 억제제로서의 ４-２-(시클로알킬아미노)피리딘-4-일-(페닐)-이미다졸린-2-온 유도체 {4-2-(CYCLOALKYLAMINO)PYRIMIDIN-4-YL-(PHENYL)-IMIDAZOLIN-2-ONE DERIVATIVES AS P38 MAP- KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES}
본 발명은 우수한 p38 MAP 키나제-억제 활성을 갖고, 의약으로서 유용한 신규한 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
마이토젠-활성화된 단백질 (MAP) 키나제는 아데노신 삼인산(ATP)의 γ-인산 기를 단백질을 구성하는 특이적인 세린 또는 트레오닌의 히드록실에 전달하고, 세포외 신호에 대한 다양한 세포 반응에 참여하는 세린-트레오닌 키나제의 일종이다. p38 MAP 키나제는 MAP 키나제의 상동체로서 클로닝되는 약 38 kDa의 단백질이다.
p38 MAP 키나제는 염증성 시토킨, 예를 들어 종양 괴사 인자 α (TNF-α), 인터루킨 1 (IL-1) 등에 의해, 또는 스트레스 자극, 예를 들어 자외선 조사 등에 의해 활성화된다. 또한, p38 MAP 키나제가 다양한 전사 인자 군 및 키나제 군을 기질로서 인산화하고, 이들 전사 인자 군 및 키나제 군이 p38 MAP 키나제에 의해 활성화됨으로써, 이들이 염증 반응에 참여하는 다양한 단백질, 예를 들어 염증성 시토킨 등에 관하여, 전사, 전사 후 조절(mRNA 안정화 및 단백질 번역 진행) 및 단 백질 안정화 등에 기여한다는 것이 밝혀져 있다. 이러한 사실들로부터, p38 MAP 키나제가 염증성 시토킨의 생성 및/또는 신호 전달의 제어를 통해, 다양한 염증 반응 등에 깊이 관여되어 있음으로써, p38 MAP 키나제 억제제가 염증성 질환 등의 치료제로 사용될 가능성이 높다는 것이 고려되었다.
p38 MAP 키나제 억제제로서, 이미다졸 유도체(특허 문헌 1), 1,3-티아졸 유도체(특허 문헌 2), 1,3-티아졸 유도체 및 1,3-옥사졸 유도체 (특허 문헌 3), 이미다졸 유도체, 피롤 유도체, 푸란 유도체, 3-피라졸린-5-온 유도체, 피라졸 유도체 및 티오펜 유도체 등(비특허 문헌 1), 및 4-이미다졸린-2-온 화합물(특허 문헌 4)이 각각 공지되어 있다.
[특허 문헌 1] JP 2000-503304-A
[특허 문헌 2] JP 2001-114690-A
[특허 문헌 3] JP 2001-114779-A
[특허 문헌 4] WO 03/035638
[비특허 문헌 1] 문헌 [Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2000, 10(1), p.25-37]
본 발명에 의해 해결하고자 하는 과제
본 발명에 의해 해결될 과제는 우수한 p38 MAP 키나제 억제 활성을 갖고, 의약으로서 유용한 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
과제 해결 수단
상기 언급된 과제들을 해결하기 위해, 본 발명자들은 집중적으로 연구한 결과, 하기 화학식을 갖는 화합물이 우수한 p38 억제 활성을 가진다는 것을 발견하였고, 이로써 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기와 같다.
1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
Figure 112006087355222-pct00001
상기 식 중 R1은 수소, 할로겐, 니트로, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알콕시, 임의적으로 치환된 아미노, 임의적으로 치환된 카르바모일, 히드록시 또는 시아노이고,
p는 1 또는 2이되, 다만 p가 2인 경우에는 두 R1은 동일하거나 서로 상이할 수 있고,
Z는 산소 원자 또는 -N(R2)-이고,
R2는 수소, 알킬 또는 알카노일이고,
고리 A는 하기 화학식들로부터 선택되는 고리이고:
Figure 112006087355222-pct00002
R3, R4, R6, R7, R10 및 R12는 동일하거나 서로 상이할 수 있으며, 각각 (CH2)n-RA이고,
RA는 수소, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알콕시알킬, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기이고,
n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고,
R5, R8, R9, R11 및 R13 내지 R24는 동일하거나 서로 상이할 수 있으며, 각각 수소, 할로겐, 임의적으로 치환된 알킬, 알콕시, 알카노일, 알콕시카르보닐, 임의적으로 치환된 아미노, 임의적으로 치환된 카르바모일, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기이고,
Q1은 수소, 할로겐, 시아노, 임의적으로 치환된 알킬, 또는 임의적으로 치환 된 헤테로시클릭 기이고,
고리 B는 시클로알칸 또는 모노시클릭의 포화된 질소-함유 헤테로시클릭 고리이고,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 단일 결합, SO2 또는 CO이고,
고리 C는 방향족 탄화수소 고리 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 고리이다.
2. 상기 1에 있어서, 고리 A가 하기와 같은 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
Figure 112006087355222-pct00003
상기 식 중, R3 및 Q1은 상기와 동일한 의미를 가진다.
3. 상기 1 또는 2에 있어서, Z가 -N(R2)-이고, R2이 상기와 동일한 의미를 갖는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
4. 상기 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R2가 수소인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
5. 상기 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 고리 B가 C5 -7 시클로알칸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
6. 상기 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 고리 B가 시클로헥산인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
7. 상기 5 또는 6에 있어서, Y가 단일 결합인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
8. 상기 5 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 고리 C가 옥소, 알킬, 알카노일, 알킬술포닐, 알콕시카르보닐, 히드록시 및 임의적으로 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 고리인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염.
9. 상기 5 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 고리 C가 하기 화학식들로부터 선택되는 고리인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
Figure 112006087355222-pct00004
Figure 112006087355222-pct00005
상기 식 중, R25, R26, R31 내지 R37 및 R41은 동일하거나 서로 상이할 수 있으며, 각각은 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시 또는 알콕시알킬이고, R27 내지 R30, R38 및 R39은 동일하거나 서로 상이할 수 있으며, 각각은 수소, 알킬 또는 아미노-보호기이다.
10. 상기 5 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 고리 C가 하기 기인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
Figure 112006087355222-pct00006
상기 식 중, R28a는 수소, 알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐 또는 알킬술포닐이고, 다른 부호들은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
11. 상기 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 고리 B가 5 내지 7-원 모노시클릭의 포화된 질소-함유 헤테로시클릭 고리인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
12. 상기 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 고리 B가 피페리딘인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
13. 상기 11 또는 12에 있어서, Y가 SO2 또는 CO인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염.
14. 상기 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 고리 C가 방향족 탄화수소 고리이거나, 하기 화학식들로부터 선택된 고리인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
Figure 112006087355222-pct00007
상기 식 중, R25, R26 및 R27은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
15. 상기 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R1이 할로겐 또는 임의적으로 치환된 알킬인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
16. 상기 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R1이 염소, 불소, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
17. 상기 15 또는 16에 있어서, p가 1이고, R1의 결합 위치가 4-위치 또는 3-위치인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
18. 상기 15 내지 17 중 어느 하나에 있어서, p가 1이고, R1의 결합 위치가 3-위치인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
19. 상기 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, RA가 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기, 페닐 또는 시클로알킬이고, n이 0 또는 1인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
20. 상기 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, RA가 4-테트라히드로피라닐이고, n이 0인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
21. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
Figure 112006087355222-pct00008
상기 식 중, R1a는 할로겐 또는 임의적으로 치환된 알킬이고,
p는 1 또는 2이되, 다만 p가 2인 경우에는 두 R1a가 동일하거나 서로 상이할 수 있고,
R2는 수소, 알킬 또는 알카노일이고,
RB는 임의적으로 치환된 알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기이고,
Q1은 수소, 할로겐, 시아노, 임의적으로 치환된 알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기이고,
고리 B1은 시클로알칸이고,
X는 CH 또는 N이고,
고리 C1은 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 고리이다.
22. 상기 21에 있어서, p가 1이고, R1a가 염소, 불소, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
23. 상기 21 또는 22에 있어서, p가 1이고, R1a의 결합 위치가 4-위치 또는 3-위치인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
24. 상기 21 내지 23 중 어느 하나에 있어서, p가 1이고, R1a의 결합 위치가 3-위치인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
25. 상기 21 내지 24 중 어느 하나에 있어서, R2가 수소인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
26. 상기 21 내지 25 중 어느 하나에 있어서, RB가 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
27. 상기 21 내지 26 중 어느 하나에 있어서, RB가 4-테트라히드로피라닐인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
28. 상기 21 내지 27 중 어느 하나에 있어서, Q1이 수소, 브롬, 염소, 시아노 또는 아미노메틸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
29. 상기 21 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 고리 B1이 시클로헥산인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
30. 상기 21 내지 29 중 어느 하나에 있어서, X가 N인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
31. 상기 21 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 고리 C1이 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 옥소(들), 알킬(들), 히드록시(들), 알콕시(들), 알카노일(들), 알콕시카르보닐(들) 및 알킬술포닐(들)로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
32. 상기 31에 있어서, 헤테로시클릭 고리가 피롤리딘, 이소티아졸리딘, 옥사졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린 또는 호모피페리딘인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
33. 상기 21 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 고리 C1이 하기 기인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
Figure 112006087355222-pct00009
상기 식 중, R28a는 수소, 알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐 또는 알킬술포닐이고, 다른 부호들은 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
34. 상기 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약.
35. 상기 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 p38 MAP 키나제 억제제.
36. 상기 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 p38 MAP 키나제가 관련된 염증 매개체 과다 생산이 관련된 질환의 예방 또는 치료제.
37. 상기 36에 있어서, 염증 매개체 과다 생산이 관련된 질환이 관절염인 예방 또는 치료제.
본 발명을 실시하기 위한 최선의 태양
하기에서, 본 명세서 중의 각각의 부호로 표시되는 각각의 기들이 설명될 것이다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소 및 염소를 포함한다.
"알킬" 및 "알콕시알킬", "알킬티오", "알킬술피닐" 및 "알킬술포닐" 중의 알킬은, 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬, 바람직하게는 C1 -4 알킬로 예시되고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등으로 예시된다.
"알콕시" 및 "알콕시알킬" 및 "알콕시카르보닐" 중의 알콕시는, 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알콕시, 바람직하게는 C1 -4 알콕시로 예시되고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등으로 예시된다.
"알카노일"은, 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄 C2 -7 알카노일, 바람직하게는 C2 -5 알카노일로 예시되고, 구체적으로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일 등으로 예시된다.
"시클로알킬"는, 예를 들어 C3 -8, 바람직하게는 C3 -6 시클로알킬로 예시되고, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등으로 예시된다.
"시클로알칸"은, 예를 들어 C3 -8, 바람직하게는 C3 -6 시클로알칸으로 예시되고, 구체적으로는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 등으로 예시된다.
"아릴" 및 "아릴술포닐" 중의 아릴은, 예를 들어 C6 -14, 바람직하게는 C6 -10 모노시클릭, 디시클릭 또는 트리시클릭 아릴로 예시되고, 구체적으로는 페닐, 나프 틸, 페난트릴, 안트릴 등으로 예시되며, 특히 페닐 및 나프틸이 바람직하다.
"방향족 탄화수소 고리"는, 예를 들어 C6 -14, 바람직하게는 C6 -10 모노시클릭, 디시클릭 또는 트리시클릭 방향족 탄화수소 고리로 예시되고, 구체적으로는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 안트라센 등으로 예시되며, 특히 벤젠 및 나프탈렌이 바람직하다.
"헤테로시클릭 기"는, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭, 디시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 기로 예시되며, 그 일부 또는 전부는 포화될 수 있다. 바람직하게는, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭 기, 구체적으로는 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티아피라닐, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라히드로이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 헥사히드로피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피페리딜, 피라졸릴, 피페라지닐, 모폴리닐, 디옥사닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸리닐, 티아지닐, 테트라히드로티아지닐 등이 언급될 수 있다.
"헤테로시클릭 고리"는, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭, 디시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리로 예시되며, 그 일부 또는 전부는 포화될 수 있 다. 바람직하게는, 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 구체적으로는 푸란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티아피란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피롤, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 헥사히드로피리미딘, 피라진, 트리아진, 피페리딘, 피라졸, 피페라진, 모폴린, 디옥산, 이미다졸, 트리아졸, 피라졸린, 티아진, 테트라히드로티아진 등이 언급될 수 있다.
"모노시클릭 포화된 질소-함유 헤테로시클릭 고리"는, 예를 들어 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 4 내지 7-원 모노시클릭 포화된 헤테로시클릭 고리로 예시되며, 나아가 1 내지 2개의 산소 원자(들) 또는 황 원자(들)을 가질 수 있으며, 구체적으로는 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘 등으로 예시된다.
R1의 "임의적으로 치환된 알킬"에 대한 치환기(들)은, 예를 들어 할로겐, 히드록시, 아미노 등으로 예시된다. 알킬은 상기 언급된 1 내지 3개의 치환기들에 의해 치환될 수 있으며, 치환기(들)의 개수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기들은 동일하거나 서로 상이할 수 있다. 치환된 알킬의 구체적인 예는 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, 클로로에틸 등을 포함한다.
R1의 "임의적으로 치환된 알콕시"에 대한 치환기(들)은, 예를 들어 히드록시, 아미노 등으로 예시된다. 알콕시는 상기 언급된 1 내지 3개의 치환기들을 가질 수 있으며, 치환기(들)의 개수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기들은 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
R1의 "임의적으로 치환된 아미노"에 대한 치환기(들)은, 예를 들어 알킬 (알킬은 알콕시, 아미노 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있음), 알카노일 등으로 예시된다. 예를 들어, 아미노는 1 또는 2개의 치환기(들)로 치환될 수 있으며, 치환기(들)의 개수가 2인 경우, 각각의 치환기들은 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
R1의 "임의적으로 치환된 카르바모일"에 대한 치환기(들)은, 예를 들어 알킬 등으로 예시된다. 카르바모일은 상기 언급된 1 또는 2개의 치환기(들)로 치환될 수 있으며, 치환기(들)의 개수가 2인 경우, 치환기들은 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
R1은 바람직하게는, 할로겐, 니트로, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알콕시, 임의적으로 치환된 아미노 및 시아노이다. 특히 바람직하게는, 할로겐, 할로겐(들)로 치환될 수 있는 C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시 등이며, 이들의 구체적인 예는 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 등을 포함한다.
RA의 "임의적으로 치환된 알킬"의 치환기(들)은, 예를 들어 알키닐, 시아노, 알콕시, 히드록시, 아미노 (아미노는 알킬, 알카노일 및 알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 치환될 수 있음), 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일 (카르바모일은 1 또는 2개의 알킬(들)로 치환될 수 있음), 페닐, 나프틸 등으로 예시된다. 예를 들어, 알킬은 상기 언급된 1 내지 3개의 치환기(들)로 치환될 수 있으며, 치환기(들)의 개수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기들은 동일하거나 서로 상이할 수 있다. 치환기의 바람직한 예는 시아노, 알콕시, 히드록시, 아미노, 카르복시, 알킬로 치환될 수 있는 카르바모일, 페닐 등을 포함한다.
RA의 "임의적으로 치환된 시클로알킬"에 대한 치환기(들)은, 예를 들어 (1) 히드록시, (2) 알콕시 (알콕시는 1 내지 3개의 알콕시(들)로 치환될 수 있음), (3) 아미노 [아미노는 (i) 알킬, (ii) 알카노일, (iii) 알콕시카르보닐, (iv) 카르바모일 (카르바모일은 1 또는 2개의 알킬(들)로 치환될 수 있음), 및 (v) 알킬술포닐의 군으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기(들)로 치환될 수 있음], (4) 카르복시, (5) 알킬 [알킬은 히드록시, 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환될 수 있음], (6) 알킬(들)로 치환될 수 있는 카르바모일 등으로 예시된다. 예를 들어, 시클로알킬은 상기 언급된 1 내지 3개의 치환기(들)로 치환될 수 있으며, 치환기(들)의 개수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기들은 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
RA의 "임의적으로 치환된 페닐"에 대한 치환기(들)은, 예를 들어 (1) 할로겐, (2) 니트로, (3) 알킬 (알킬은 할로겐, 히드록시, 아미노, 카르복시 및 페닐술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 기(들)로 치환될 수 있음), (4) 알케닐, (5) 시아노, (6) 히드록시, (7) 알콕시 (알콕시는 할로겐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐 및 모폴리닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 기(들)로 치환될 수 있음), (8) 아미노 [아미노는 (i) 알킬, (ii) 알카노일, (iii) 카르바모일 (카르보일은 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기(들)로 치환될 수 있음), 및 (iv) 알킬술포닐의 군으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 기(들)로 치환될 수 있음], (9) 알카노일, (10) 카르복시, (11) 알콕시카르보닐, (12) 카르바모일 [카르바모일은 (i) 알킬 (알킬은 1 내지 3개의 히드록시(들)로 치환될 수 있음), 및 (ii) 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 서로 상이할 수 있는 1 또는 2개의 기(들)로 치환될 수 있음], (13) 알킬티오, (14) 알킬술피닐, (15) 알킬술포닐, (16) 페닐, (17) 테트라졸릴, (18) 헤테로시클릭 기-치환된 카르보닐 (헤테로시클릭 기는 알킬 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 기(들)로 치환될 수 있음) 등으로 예시된다. R1이 임의적으로 치환된 페닐인 경우, 예를 들어 페닐은 상기 언급된 1 내지 3개의 기(들)로 치환될 수 있으며, 치환기(들)의 개수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기들은 동일하거나 서로 상이할 수 있다. 치환기의 바람직한 예는 (1) 할로겐, (2) 알킬 (알킬은 할로겐, 히드록시, 아미노, 카르복시 및 페닐술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 기(들)로 치환될 수 있음), (3) 시아노, (4) 알콕시 (알콕시는 할로겐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카 르바모일, 페닐 및 모폴리닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 기(들)로 치환될 수 있음) 등을 포함한다. 치환기(들)의 치환된 위치(들)에 대해서는, 치환가능한 위치이기만 하면, 제한되지 않으며, 언급된 2-위치가 특히 바람직하다.
RA가 "임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기"인 경우, 헤테로시클릭 기는 상기 언급된 헤테로시클릭 기, 바람직하게는 5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭 기로 예시된다. 이들의 구체적인 예는 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피라졸릴, 테트라졸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티아피라닐 등을 포함하며, 특히 바람직하게는 피페리딜, 테트라히드로피라닐 등을 포함한다. 또한, 헤테로시클릭 기 상의 치환기(들)은, 예를 들어 할로겐, 니트로, 알킬 (알킬은 히드록시, 알콕시, 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음), 시아노, 히드록시, 아미노, 알카노일, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일 (카르바모일은 1 또는 2개의 알킬(들)로 치환될 수 있음), 알킬술포닐, 페닐, 옥소 등으로 예시된다. 예를 들어, 헤테로시클릭 기는 상기 언급된 1 내지 3개의 치환기(들)로 치환될 수 있으며, 치환기(들)의 개수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기들은 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
화합물 I 중의 n과 RA의 바람직한 조합은, 예를 들어 (1) n이 0이고, RA가 임의적으로 치환된 알킬인 것들, (2) n이 1이고, RA가 임의적으로 치환된 시클로알 킬인 것들, (3) n이 1이고, RA가 임의적으로 치환된 페닐인 것들, (4) n이 1이고, RA가 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기인 것들, (5) n이 0이고, RA가 임의적으로 치환된 시클로알킬인 것들, 및 (6) n이 0이고, RA가 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기 등인 것들로 예시된다. (1) n이 0이고, RA가 임의적으로 치환된 알킬인 것들, (2) n이 1이고, RA가 임의적으로 치환된 페닐인 것들, (3) n이 0이고, RA가 임의적으로 치환된 시클로알킬인 것들, 및 (4) n이 0이고, RA가 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기 등인 것들이 특히 바람직하다. (1) n이 0이고, RA가 히드록시로 치환될 수 있는 C1 내지 C4 알킬인 것들, (2) n이 1이고, RA가 페닐 (페닐은 시아노, 불소, 염소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 기(들)로 치환될 수 있음)인 것들, (3) n이 0이고, RA가 C3 내지 C4 시클로알킬인 것들, 및 (4) n이 0이고, RA가 테트라히드로피라닐 등인 것들이 더욱 바람직하다.
R5, R8, R9, R11 및 R13 내지 R24의 "임의적으로 치환된 알킬"에 대한 치환기(들)은, 예를 들어 할로겐, 히드록시, 아미노 (아미노는 알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐 및 알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 일 또는 이치환될 수 있음) 등으로 예시되고, 알킬은 상기 언급된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있 으며, 치환기(들)의 개수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기들은 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
R5, R8, R9, R11 및 R13 내지 R24 및 고리 C의 "임의적으로 치환된 아미노"에 대한 치환기(들)은, 예를 들어 알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐 등으로 예시되고, 아미노는 상기에서 언급된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 치환기(들)의 개수가 2인 경우, 각각의 치환기들은 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
R5, R8, R9, R11 및 R13 내지 R24의 "임의적으로 치환된 카르바모일"에 대한 치환기(들)은, 예를 들어 알킬 등으로 예시되고, 카르바모일은 상기 언급된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있으며, 치환기(들)의 개수가 2인 경우, 각각의 치환기들은 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
R5, R8, R9, R11 및 R13 내지 R24의 "임의적으로 치환된 시클로알킬"에 대한 치환기(들)은, 예를 들어 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아미노 (알킬 또는 알카노일로 일 또는 이치환될 수 있음) 등으로 예시되고, 시클로알킬은 상기 언급된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있으며, 치환기(들)의 개수가 2인 경우, 각각의 치환기들은 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
R5, R8, R9, R11 및 R13 내지 R24의 "임의적으로 치환된 아릴"에 대한 치환기(들)은, 예를 들어 할로겐, 히드록시, 할로겐으로 임의적으로 치환된 알킬, 알콕시, 아미노 (알킬 또는 알카노일로 일- 또는 이-치환될 수 있음) 등으로 예시되고, 아릴은 상기 언급된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있으며, 치환기(들)의 개수가 2인 경우, 각각의 치환기들은 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
R5, R8, R9, R11 및 R13 내지 R24의 "임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기"에 대한 치환기(들)은, 예를 들어 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아미노 (알킬 또는 알카노일로 일- 또는 이-치환될 수 있음) 등으로 예시되고, 헤테로시클릭 기는 상기 언급된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있으며, 치환기(들)의 개수가 2인 경우, 각각의 치환기들은 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
R27 내지 R30, R38 및 R39의 "아미노-보호기"는, 예를 들어 문헌 [T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981)]에 설명된 아미노-보호기로 예시되며, 구체적으로는 알카노일, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 임의적으로 치환된 아릴술포닐 (니트로 등이 치환기(들)로서 바람직함) 등으로 예시된다.
Q1의 "임의적으로 치환된 알킬"에 대한 치환기(들)은 알킬, 알카노일 등으로 치환될 수 있는 아미노로 예시된다. 치환된 알킬의 구체적인 예는 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N-아세틸아미노메틸 등을 포함하며, 아미노메틸이 바람직하다.
Q1의 "임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기"는 바람직하게는 모노시클릭 포화 된 질소-함유 헤테로시클릭 기, 더욱 바람직하게는, 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 4 내지 7-원 모노시클릭 포화된 헤테로시클릭 기이며, 나아가 1 내지 2개의 산소 원자(들) 또는 황 원자(들)을 가질 수 있다. 그러한 헤테로시클릭 기의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘 등을 포함하며, 피롤리딘 또는 피페리딘이 바람직하다.
Q1의 "임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기"에 대한 치환기(들)은 알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐 등으로 예시된다.
고리 C의 "헤테로시클릭 고리"는 예를 들어, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 7-원, 바람직하게는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 예시되며, 이들의 일부 또는 전부는 포화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 치환기(들)로서 옥소, 알킬, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 임의적으로 치환된 아릴술포닐, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알콕시카르보닐 및 임의적으로 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기(들)로 치환될 수 있다. 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 고리의 구체적인 예는 하기 군을 포함한다.
Figure 112006087355222-pct00010
상기 식 중, 각각의 부호는 상기에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 언급된 헤테로시클릭 고리의 바람직한 예는 하기 군을 포함한다.
Figure 112006087355222-pct00011
상기 식 중, 각각의 부호는 상기에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
-Z-의 결합 위치가 1-위치인 경우, 고리 B에서의 -Y-고리 C의 결합 위치는 바람직하게는, 3-위치, 4-위치, 5-위치 등이다. 고리 B가 6-원 고리인 경우, 4-위치가 특히 바람직하다.
Y가 SO2 또는 CO인 경우, 고리 B는 바람직하게는, NH를 함유하는 모노시클릭 포화된 질소-함유 헤테로시클릭 고리이고, 특히 바람직하게는 Y가 NH의 질소 원자에 결합한 헤테로시클릭 고리이다.
Y가 단일 결합인 경우, 고리 C는 바람직하게는, 그 중 일부 또는 전부가 포화된, NH를 함유하는 헤테로시클릭 고리이고, 특히 바람직하게는 Y가 NH의 질소 원자에 결합하는 헤테로시클릭 고리이다.
R1의 결합 위치는 바람직하게는, 페닐의 3-위치 또는 4-위치이며, 더욱 바람직하게는 3-위치이다.
본 발명의 화합물 I에서는, 비대칭 탄소(들)에 기초한 광학 이성질체가 존재하며, 본 발명은 이 광학 이성질체들 중 임의의 것 및 이들의 혼합물을 포함한다. 화합물 I는 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태로, 제약학적인 용도를 위해 사용될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 화합물 I의 염은, 예를 들어 무기 산 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 술페이트, 포스페이트 또는 히드로브로마이드, 유기 산 염, 예를 들어 아세테이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 토실레이트 또는 말레에이트로 예시된다. 나아가, 본 화합물이 카르복시 등과 같은 치환기를 갖는 경우, 염기를 갖는 염이 언급될 수 있다(예를 들어, 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 염, 칼륨 염 등, 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 염 등).
본 발명의 화합물 I 또는 그의 염은 또한, 그의 내부 염, 및 히드레이트 등 과 같은 그의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물 I은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
<방법 A>
Figure 112006087355222-pct00012
상기 식 중, G는 할로겐, 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐이고, 다른 부호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 II의 G가 할로겐인 경우, 화합물 II와 화합물 III의 반응은 용매 중의 촉매, 염기 및 첨가제의 존재 하에서 수행될 수 있다 (문헌 [Journal of Organic Chemistry, 61, 7240(1996)]). 임의의 용매가 본 반응에 불리한 효과를 갖지 않는 한 사용될 수 있고, 그러한 용매의 예는, 예를 들어 톨루엔, 크실렌, 디메톡시에탄, 디옥산 등을 포함한다. 촉매의 예는, 예를 들어 팔라듐 아세테이트, 디팔라듐 비스(디벤질리덴아세톤) 등을 포함한다. 염기의 예는, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 트리에틸아민 등을 포함한다. 첨가제의 예는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등을 포함한다. 본 반응은 적합하게는 30 내지 150℃, 특히 60 내지 80℃에서 진행된다.
화합물 II의 G가 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐인 경우, 화합물 II와 화합물 III의 반응은 용매 중에서 수행될 수 있다. 임의의 용매가 본 반응에 불리한 효과를 갖지 않는 한 사용될 수 있으며, 그러한 용매의 예는, 예를 들어 디옥산, THF, DMF, DMSO 등을 포함한다. 본 반응은 적합하게는 0 내지 150℃, 특히 50 내지 100℃에서 진행된다.
<방법 B>
본 발명의 화합물 I에 포함되는 하기 화학식 I-b의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006087355222-pct00013
상기 식 중, P1 및 P2는 동일하거나 서로 상이할 수 있으며, 각각은 할로겐, 클로로포르밀, 카르복시, 알킬술포닐옥시 또는 이소시아네이트이고, Q는 옥소, 알킬, 히드록시, 임의적으로 치환된 아미노 및 이중 결합으로부터 선택된 1 내지 4개의 기를 가질 수 있는 알킬(알킬은 알킬 쇄 중의 1 내지 2개의 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 등에 의해 개재될 수 있음)이고, 고리 C2는 하기 화학식들로부터 선택되는 기이고, 다른 부호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
Figure 112006087355222-pct00014
화합물 II와 화합물 IV의 반응은 방법 A에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
화합물 VI의 P1이 할로겐 또는 알킬술포닐옥시인 경우, 화합물 V와 화합물 VI의 반응은 용매 중 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 용매의 예는 클로로포름, 디클로로메탄, DMF, DMSO, 디옥산, THF 등을 포함한다. 염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린, 피리딘 등을 포함한다. 본 반응은 적합하게는 -40 내지 100℃, 특히 -10 내지 30℃에서 진행된다.
화합물 VI의 P1이 이소시아네이트인 경우, 반응은 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매의 예는 클로로포름, 디클로로메탄, DMF, DMSO, 디옥산, THF 등을 포함한다. 본 반응은 적합하게는, -40 내지 100℃, 특히 -10 내지 30℃에서 진행된다.
화합물 VI의 P1이 카르복시인 경우, 화합물 V와 화합물 VI의 반응은 용매 중 축합제 처리에 의해 수행될 수 있다. 임의의 용매가 본 반응에 불리한 효과를 갖 지 않는 한, 사용될 수 있으며, 그러한 용매의 예는, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, THF, DMF 등을 포함한다. 축합제의 예는, 예를 들어 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드-히드로클로라이드 등을 포함한다. 본 반응은 적합하게는 -40 내지 100℃, 특히 -10 내지 30℃에서 진행된다.
화합물 VII은 용매 중 염기로 처리되어 화합물 I-b를 제공한다. 용매의 예는 DMF, DMSO, N,N-디메틸아세트아미드 등을 포함한다. 염기의 예는 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드 등을 포함한다. 본 반응은 0 내지 100℃, 특히 30 내지 80℃에서 진행된다.
<방법 C>
본 발명의 화합물 I에 포함되는 하기 화학식 I-c의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006087355222-pct00015
상기 식 중, 고리 B2는 모노시클릭 포화된 질소-함유 헤테로시클릭 고리이고, Hal은 할로겐이고, P3은 아미노-보호 기이며, 다른 부호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 II와 화합물 VIII의 반응은 방법 A에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있으며, 얻어지는 화합물은 통상적인 방식에 따라 탈보호되어 화합물 IX를 제공한다.
화합물 IX와 화합물 X의 반응은 용매 중 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 용매의 예는 THF, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 크실렌, DMF, DMSO 등을 포함한다. 염기의 예는 수소화나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등을 포함한다. 본 반응은 적합하게는 -20 내지 100℃, 특히 0℃ 내지 실온에서 진행된다.
[방법 D]
고리 A가
Figure 112006087355222-pct00016
이고, Q1이 임의적으로 치환된 아미노메틸인 화합물 I는 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006087355222-pct00017
상기 식 중, Ra 및 Rb는 동일하거나 서로 상이하며, 각각은 수소, 알킬 또는 알카노일이며, 다른 부호들은 상기에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
방법 A에서와 동일한 방법으로 제조되는 화합물 I-d는 통상적인 방식에 따라 촉매 수소화 반응을 거치거나, 환원제로 처리되고, 필요하다면 N-알킬화 또는 N-알 카노일화를 거쳐, 화합물 I-e를 제공한다. 촉매 수소화 반응의 촉매의 예는 레이티 니켈 등을 포함한다. 환원제의 예는 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드 등을 포함한다.
화합물 III은 일반적으로, 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 XIV의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006087355222-pct00018
상기 식 중, P4는 아미노-보호기 또는 히드록시를 위한 보호기이고, 다른 부호들은 상기에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 반응은 방법 B에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있으며, 얻어지는 화합물은 통상적인 방식에 따라 탈보호되어 화합물 XIV를 제공한다.
하기 화학식 XV의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006087355222-pct00019
상기 식 중, 고리 C3은 하기 화학식들로부터 선택되는 기이고, 다른 부호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
Figure 112006087355222-pct00020
본 반응은 화합물 XI과 상응하는 시클릭 산 무수물을 방법 B의 축합 반응에 서와 동일한 방식으로 반응시킴으로서 수행될 수 있으며, 얻어지는 화합물은 탈보호되어 화합물 XV를 제공한다.
하기 화학식 XIX의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006087355222-pct00021
상기 식 중, 고리 C4는 하기와 같고, 다른 부호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
Figure 112006087355222-pct00022
화합물 XVI은 용매 중 환원제의 존재 하에서 화합물 XVII과의 환원적 아민화반응을 거쳐, 화합물 XVIII을 제공한다. 용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올, 클로로포름, 디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 아세트산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, DMF, DMSO 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 환원제의 예는 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등을 포함한다. 본 반응은 적합하게는, 1 내지 24시간 동안 -20℃ 내지 150℃에서 진행된다.
얻어지는 화합물 XVIII은 통상적인 방식에 따라 탈보호되어 화합물 XIX를 제공한다.
또한, 하기 XXII의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006087355222-pct00023
상기 식 중, 각각의 부호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
본 반응은 방법 C에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있으며, 얻어지는 화합물은 탈보호되어 화합물 XXII를 제공한다.
화합물 I-d의 중간체인 화합물 II-b는 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006087355222-pct00024
상기 식 중, Q1a는 할로겐이고, 다른 부호들은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 II-a는 용매 중 시안화제와 반응하여 화합물 II-b를 제공한다. 시안화제의 예는 시안화나트륨, 시안화구리 등을 포함한다. 용매의 예는 아세토니트릴, DMSO, DMF, 이들의 혼합물 등을 포함한다. 본 반응은 적합하게는 1 내지 24시간 동안 실온 내지 100℃에서 진행된다. 화합물 II-d는 또한, 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 시안화제, 예를 들어 시안화아연 및 시안화칼륨을 사용하여 제조될 수 있다 .
G가 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐이고, 고리 A가
Figure 112006087355222-pct00025
이고, Q1이 할로겐, 알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기인 화합물 II는 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006087355222-pct00026
상기 식 중, G1은 메틸티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐이고, Q1b는 알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기이고, Q1c는 알킬이고, Rc는 수소 또는 알킬이고, 다른 부호들은 상기에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 II-c는 통상적인 방식에 따라 할로겐화제와의 할로겐화를 거쳐 화합물 II-a를 제공한다. 할로겐화제의 예는 브롬, 염소, 요오드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 등을 포함한다.
화합물 II-d는 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
(1) 문헌 [Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]에 설명된 방법에 따라, 화합물 II-a는 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 화합물 XXIII-a와 반응하여, 화합물 II-d를 제공한다. 팔라듐 촉매의 예는 0가 또는 2가 팔라듐 촉매, 예를 들어 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(트리-t-부틸포스핀) 팔라듐(0), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 팔라듐(II) 아세테이트를 포함한다. 염기의 예는 무기 염기, 예를 들어 알칼리 금속 카르보네이트 (탄산칼륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 히드록시드(수산화칼륨, 수산화나트륨 등), 알칼리 금속 포스페이트 (인산칼륨 등), 알칼리 금속 아세테이트 (아세트산칼륨 등), 알칼리 금속 플루오라이드 (불화나트륨 등) 및 나트륨 t-부톡시드, 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기를 포함한다. 임의의 용매가 본 반응에 불리한 효과를 갖지 않는 한 사용될 수 있다. 그러한 용매의 예는 DME, THF, 디옥산, DMF, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, 벤젠, 메탄올, 에탄올, 물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 반응은 적합하게는, 60 내지 150℃, 바람직하게는 80 내지 120℃에서, 일반적으로 1 내지 24시간 동안 진행된다.
화합물 II-a는 용매 중 니켈 촉매 또는 구리 촉매의 존재 하에서 화합물 XXIII-b 또는 화합물 XXIII-c와 반응하여, Q1b가 알킬인 화합물 II-d를 제공한다. 니켈 촉매의 예는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]니켈(II), 비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 클로라이드, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 니켈 클로라이드를 포함한다. 구리 촉매의 예는 브롬화구리, 염화구리, 시안화구리 등을 포함한다. 임의의 용매가 본 반응에 불리한 효과를 갖지 않는 한 사용될 수 있으며, 그러한 용매의 예는 DME, THF, 디옥산, 톨루엔, 벤젠, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 반응은 일반적으로는, -78 내지 150℃, 적합하게는 0 내지 100℃에서, 일반적으로 1 내지 24시간 동안 진행된다.
화합물 II-a, 화합물 II-b, 화합물 II-c, 또는 화합물 II-d는 방법 A에서와 동일한 방식으로 화합물 III와 반응하여, 상응하는 화합물 I을 제공한다.
화합물 II로서, 공지된 화합물이 직접 사용될 수 있거나, 또는 예를 들면, 하기 문헌들에 설명된 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
2(3H)-이미다졸론: WO 03/35638
2-옥소-3H-1,2,4-트리아졸: 문헌 [J. Heterocyclic Chem., 23(8), 881(1986)]
2-옥소디히드록사졸: JP 10-291982-A
3-피라졸론: 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2689]
2-옥소디히드로피리딘: WO 99/32448
4-옥소디히드로피리미딘: WO 98/24780, WO 99/28303
피롤: WO 97/05877, WO 97/05878, WO 97/16442
이미다졸: WO 00/63204
피라졸: WO 98/56377, WO 99/58523, WO 02/72571
옥사졸: WO 95/13067, WO 00/63204
티아졸: JP 2001-114779-A, JP 2001-114690-A
1,2,4-트리아졸: WO 00/10563
피리딘: WO 00/40243, WO 99/32448
피라졸로[1,5-a]피리딘: WO 02/16359
피리미딘: WO 97/33883
피리다진: 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 689]
피라진: WO 00/25791
발명의 효과
본 발명의 화합물 I 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 우수한 p38 MAP 키나제 억제 활성을 가짐으로써, p38 MAP 키나제 활성화 및 p38 MAP 키나제와 관련된 염증 매개체, 예를 들어 TNF-α, IL-1 등의 과다 생성과 관련된 질환들을 예방 또는 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물 I 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 염증성 질환 등과 같은 질환, 예를 들어 관절염(류마티스성 관절염, 골관절염, 감염성 관절염, 통풍 관절염, 외상 관절염, 윤활막염, 관절주위염 등), 염증성 창자병(궤양 대장염, 크론씨 병 등), 염증성 피부 질환 [건선, 피부염(아토피 피부염, 접촉 피부염, 두드러기, 습진 등) 등], 염증성 호흡기 질환(천식, 기관지염, 폐렴, 늑막염, 인두염, 비염 등), 염증성 안구 질환(결막염, 각막염, 포도막염 등), 신장염, 간염, 전신성 염증 질환(베체트 증후군, 전신성 홍반 루푸스 등), 쇼크(패혈 쇼크, 내독소 쇼크 등), 뇌혈관 질환 (뇌출혈, 뇌경색증, 뇌부종 등), 허혈성 심장 질환(협심증, 심근경색증, 울혈성 심부전증 등), 골다공증, 다발 경화증, 당뇨병, 악성 종양, 카켁시아, 알츠하이머 질환, 파킨슨 병, 후천성 면역결핍 증후군, 동맥경화증, 파종 혈관내 응고 증후군, 기관 이식 거부 반응 및 이식 편대 숙주병(GvHD) 등을 예방 또는 치료하는데 유용하다.
본 발명의 바람직한 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 우수한 p38 MAP 키나제 억제 활성을 보이며, 관절염과 같은 염증성 질환에 강한 치료 효과 를 갖고, 우수한 약력학 프로파일을 보인다 (예를 들어, 양호한 대사 안정성, 낮은 부작용, 약한 시토크롬 P450 억제 효과).
본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 제약학적으로 유효량의 본 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 담체는 희석제, 결합제(시럽, 아라비아 검, 겔라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈), 부형제(락토스, 수크로스, 옥수수 전분, 인산칼륨, 소르비톨, 글리신), 윤활제(마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카), 붕해제(감자 전분) 및 습윤제(나트륨 라우릴술페이트) 등으로 예시된다.
본 발명의 화합물 I 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며, 적합한 의약 제제로서 사용될 수 있다. 적합한 경구 투여용 의약 제제의 예는, 예를 들어 고형 제제, 예를 들어 정제, 과립제, 캡슐제, 분제 등, 또는 액형 제제, 현탁액 제제 또는 에멀젼 제제를 포함한다. 적합한 비경구 투여용 의약 제제의 예는, 예를 들어 좌제, 주사 또는 주입 제제(이들 각각은 주사용 증류수, 생리적 염수 또는 글루코스 수용액을 사용함), 또는 흡입제 등을 포함한다.
본 발명의 화합물 I 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 투여량은 투여 방법, 또는 환자의 나이, 체중 또는 상태에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 바람직하게는 하루에 약 0.003 내지 30 mg/kg, 특히 바람직하게는 하루에 약 0.01 내지 10 mg/kg이다.
실시예
하기에서, 본 발명은 실시예 및 참고예를 참조하며 보다 상세하게 설명되지만, 본 발명은 이들에 의해 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 하기 약어들은 각각 다음과 같은 의미를 갖는다.
Me: 메틸
Et: 에틸
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
Bn: 벤질
Ns: 2-니트로벤젠술포닐
실시예 1
Figure 112006087355222-pct00027
(1) WO 03/035638에 설명되어 있는 바와 동일한 방법에 의해 제조될 수 있는 112 mg의 화합물 1, 110 mg의 화합물 2 및 3 ml의 디옥산을 포함하는 혼합물을 5일 동안 90℃에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여, 49 mg의 화합물 3을 무색 결정으로서 얻었다.
MS: 507 ([M+H]+)
(2) 47 mg의 화합물 3에 2 ml의 메탄올 및 26 ㎕의 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축시키고, 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 여과에 의해 분말을 수집하여 47 mg의 화합물 4를 얻었다. MS: 507 ([M+H]+)
실시예 2
Figure 112006087355222-pct00028
(1) 500 mg의 화합물 1 및 204 ㎕의 트리에틸아민을 함유하는 클로로포름 용액 10 ml에 172 mg의 4-클로로부티릴 클로라이드를 얼음 냉각하면서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 얼음 냉각하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액과 포화된 염수로 연속해서 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 370 mg의 화합물 2를 무색의 결정으로서 얻었다.
MS: 515 ([M+H]+)
(2) 10 ml의 N,N-디메틸아세트아미드 중에 360 mg의 화합물 2를 용해시키고, 28.1 mg의 수소화나트륨(오일 중 62.7 %)을 혼합물에 첨가한 후, 얻어지는 혼합물 을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물과 포화 염수로 연속해서 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 263 mg의 화합물 3을 무색 결정으로서 얻었다. MS: 479 ([M+H]+)
(3) 실시예 1(2)에서와 동일한 방식으로, 253 mg의 화합물 3을 처리하여 화합물 3의 히드로클로라이드 265 mg을 얻었다. MS: 479 ([M+H]+)
실시예 3
Figure 112006087355222-pct00029
(1) 200 mg의 화합물 I 및 102 ㎕의 트리에틸아민을 함유하는 클로로포름 용액 3 ml에 86.3 mg의 3-클로로프로판술포닐 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 180 mg의 화합물 2를 무색 결정으로서 얻었다. MS: 551 ([M+H]+)
(2) 20 ml의 THF 중에, 173 mg의 화합물 2, 47.5 mg의 칼륨 tert-부톡시드를 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물과 포화 염수로 연속해서 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 77.9 mg의 화합물 3을 무색 결정으로서 얻었다. MS: 515 ([M+H]+)
(3) 실시예 1(2)에서와 동일한 방식으로, 75 mg의 화합물 3을 처리하여 화합물 (3)의 히드로클로라이드 65 mg을 얻었다. MS: 515 ([M+H]+)
실시예 4
Figure 112006087355222-pct00030
(1) 150 mg의 화합물 1 및 76.4 ㎕의 트리에틸아민을 함유하는 클로로포름 용액 3 ml에 52.2 mg의 2-클로로에틸 클로로포르메이트를 얼음 냉각하면서 적가하고, 혼합물을 30분 동안 얼음 냉각하면서 교반하였다. 혼합물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 130 mg의 화합물 2를 무색 결정으로서 얻었다. MS: 517 ([M+H]+)
(2) 3 ml의 THF 중에 125 mg의 화합물 2를 용해시키고, 47.5 mg의 칼륨 tert-부톡시드를 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물과 포화 염수로 연속해서 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 80.1 mg의 화합물 3을 무색 결정으로서 얻었다. MS: 481 ([M+H]+)
(3) 실시예 1(2)에서와 동일한 방식으로, 76 mg의 화합물 3을 처리하여 화합물 (3)의 히드로클로라이드 64 mg을 얻었다. MS: 481 ([M+H]+)
실시예 5
Figure 112006087355222-pct00031
WO 03/035638에 설명된 바와 동일한 방법에 의해 제조될 수 있는 화합물 1 300 mg, 및 0.185 ml의 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 6.0 ml에, 105 mg의 2-클로로에틸이소시아네이트를 함유하는 디클로로메탄 용액 1.0 ml을 얼음 냉각하면서 적가하고, 혼합물을 15분 동안 얼음 냉각하면서 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 얻어진 조생성물을 6.0 ml의 DMF 중에 용해시키고, 84 mg의 수소화나트륨(오일 중 62.7%)을 용액에 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 20시간 동안 60℃에서 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올=24:1)로 정제하고, 클로로포름-에틸 아세테이트로부터 결정화하여 70.0 mg의 화합물 2를 무색 결정으로서 얻었다. MS: 522 ([M+H]+)
실시예 6
Figure 112006087355222-pct00032
1.0 ml의 THF 및 0.25 ml의 물로 된 혼합 용매 중에, 136 mg의 화합물 1, 47.2 mg의 비스(2-클로로에틸)에테르, 104 mg의 탄산칼륨 및 45 mg의 요오드화나트륨을 용해시키고, 혼합물을 7일 동안 환류시켰다. 방치시켜 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고 나서, 실시예 1(2)에서와 동일한 방식으로 염산을 사용함으로써 처리하여 68.0 mg의 화합물 2를 연노란색 결정으로서 얻었다. MS: 523 ([M+H]+)
실시예 7
Figure 112006087355222-pct00033
WO 03/035638에 설명되어 있는 바와 동일한 방법에 의해 제조될 수 있는 화합물 1 100 mg 및 52.7 ㎕의 트리에틸아민을 함유하는 클로로포름 용액 3 ml에, 50.7 mg의 티오펜 2-술포닐 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 110 mg의 화합물 2를 무색 결정으로서 얻었다.
(2) 실시예 1(2)에서와 동일한 방식으로, 107 mg의 화합물 2를 처리하여 화합물 2의 히드로클로라이드 108 mg을 얻었다. MS: 543 ([M+H]+)
실시예 8 내지 54
상기 실시예들에서 언급된 바와 동일한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112006087355222-pct00034
*: 모노히드로클로라이드, **: 디히드로클로라이드
Figure 112006087355222-pct00035
*: 모노히드로클로라이드, **: 디히드로클로라이드
Figure 112006087355222-pct00036
*: 모노히드로클로라이드, **: 디히드로클로라이드
Figure 112006087355222-pct00037
*: 모노히드로클로라이드
Figure 112006087355222-pct00038
*: 모노히드로클로라이드
실시예 55
Figure 112006087355222-pct00039
WO 03/035638에 설명되어 있는 바와 동일한 방법으로 제조될 수 있는 화합물 1 및 참고예 1의 화합물 4를 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여 화합물 2를 얻었다.
MS: 521([M+H]+)
실시예 56
Figure 112006087355222-pct00040
(1) 문헌 [Tetrahedron Lett., 1995, 6373-74] 등에 설명되어 있는 방법에 따라, 1.1 g의 화합물 1(WO 03/035638에 설명되어 있는 바와 동일한 방법으로 제조될 수 있음), 900 mg의 N,N-비스-(2-클로로에틸)-2-니트로벤젠술폰아미드, 860 mg의 탄산칼륨 및 345 mg의 요오드화나트륨을 7.5 ml의 에탄올 및 1.9 ml의 물로 된 혼합 용매 중에 용해시키고, 혼합물을 75분 동안 150℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 교반하였다. 감압 하 농축 후, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=93:7)로 정제하여 578 mg의 화 합물 2를 연노란색 분말로서 얻었다. MS: 703([M+H]+)
(2) 3 ml의 DMF 중에 550 mg의 화합물 2, 216 mg의 탄산칼륨 및 97 mg의 티오페놀을 용해시키고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=93:7)로 정제하여 338 mg의 화합물 3을 연노란색 분말로서 얻었다. MS: 518([M+H]+)
실시예 57
Figure 112006087355222-pct00041
52 mg의 화합물 1을 함유하는 디클로로메탄 용액 2 ml에 14 mg의 메탄술포닐 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 57 mg의 화합물 2를 연노란색 결정으로서 얻었다. MS: 596([M+H]+)
실시예 58
Figure 112006087355222-pct00042
80 mg의 화합물 1을 함유하는 디클로로메탄 용액 2 ml에 9.4 mg의 아세틸 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 77 mg의 화합물 2를 연노란색 결정으로서 얻었다.
MS: 560([M+H]+)
실시예 59
Figure 112006087355222-pct00043
1 ml의 메탄올 중에, 52 mg의 화합물 1 및 11 mg의 나트륨 시아노보로히드라이드를 용해시키고 나서, 10 mg의 1 N 염산 수용액 및 13 mg의 포르말린을 용액에 적가하고, 얻어지는 혼합물을 40분 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하 농축 후, 수성 암모니아를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피(클로로포름:메탄올=75:25)로 정제하여 35 mg의 화합물 2를 연노란색 분말로서 얻었다.
MS: 532 ([M+H]+)
실시예 60
Figure 112006087355222-pct00044
52 mg의 화합물 1을 함유하는 DMF 용액 2 ml에 19 mg의 요오도에탄을 적가하고, 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하 농축 후, 물을 잔류물에 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3)로 정제하여 38 mg의 화합물 2를 연노란색 분말로서 얻었다.
MS: 546 ([M+H]+)
실시예 61 내지 83
상기 언급된 실시예들에서와 동일한 방식으로, 참고예 1에서 얻어진 화합물 4 및 상응하는 출발 화합물을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112006087355222-pct00045
*: 모노히드로클로라이드
Figure 112006087355222-pct00046
Figure 112006087355222-pct00047
실시예 84
Figure 112006087355222-pct00048
2.5 ml의 1.4-디옥산 중에, 참고예 4에 의해 제조된 화합물 1 90 mg 및 64 mg의 트랜스-4-모폴린-4-일-시클로헥실아민을 용해시키고, 혼합물을 144시간 동안 90℃에서 교반하였다. 방치하여 냉각한 후, 포화된 중탄산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 NH-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=50:50 -> 0:100)로 정제하였다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 44 mg의 화합물 2를 연노란색 결정으로서 얻었다.
MS: 481 ([M+H]+)
실시예 85
Figure 112006087355222-pct00049
실시예 84에서와 동일한 방식으로, 참고예 5에 의해 제조된 화합물 1 214 mg을 반응시키고 처리하여 172 mg의 화합물 2를 무색 결정으로서 얻었다.
MS: 548 ([M+H]+)
실시예 86
Figure 112006087355222-pct00050
실온에서 레이니-Ni를 7 N 암모니아-메탄올 중의 화합물 1 141 mg 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 흐름 하에서 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 제거한 후, 여과액을 감압 하 농축시켰다. 클로로포름을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 조생성물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고, 클로로포름-에틸 아세테이트로부터 결정화하여 80.0 mg의 화합물 2를 무색 결정으로서 얻었다.
MS: 552 ([M+H]+)
실시예 87 내지 136
하기 화합물들을 상기 언급된 실시예들에서와 동일한 방식으로 반응 및 처리시킴으로써 제조하였다.
Figure 112006087355222-pct00051
Figure 112006087355222-pct00052
Figure 112006087355222-pct00053
Figure 112006087355222-pct00054
Figure 112006087355222-pct00055
하기 화합물들을 상기 언급된 실시예들에서와 동일한 방식으로 반응 및 처리시킴으로써 제조하였다.
Figure 112006087355222-pct00056
Figure 112006087355222-pct00057
Figure 112006087355222-pct00058
Figure 112006087355222-pct00059
하기 화합물 I-1 내지 화합물 I-69를 상기 언급된 실시예들에서와 동일한 방식으로 반응 및 처리시킴으로써 제조하였다.
Figure 112006087355222-pct00060
Figure 112006087355222-pct00061
Figure 112006087355222-pct00062
Figure 112006087355222-pct00063
Figure 112006087355222-pct00064
Figure 112006087355222-pct00065
Figure 112006087355222-pct00066
Figure 112006087355222-pct00067
참고예 1
Figure 112006087355222-pct00068
(1) 10 g의 4-디벤질아미노시클로헥사논, 3.19 g의 피페리딘, 2.93 ml의 아 세트산 및 100 ml의 1,2-디클로로에탄의 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하고 나서, 8.67 g의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 혼합물에 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 얻어지는 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 3.10 g의 화합물 1 및 6.37 g의 화합물 2를 무색 고형물로서 얻었다.
화합물 1: MS: 363 ([M+H]+)
화합물 2: MS: 363 ([M+H]+)
Figure 112006087355222-pct00069
(2) 20 ml의 메탄올 및 10 ml의 THF로 된 혼합 용매 중에, 2.92 g의 화합물 1, 0.8 g의 10% 팔라듐 탄소를 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 흐름 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 불용성 물질들을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하 농축시켜, 1.30 g의 화합물 3을 무색 고형물로서 얻었다. MS: 183([M+H]+)
화합물 2를 상기 언급된 바와 동일한 방식으로 반응 및 처리시켜, 1.30 g의 화합물 4를 연노란색 유성 물질로서 얻었다. MS: 183 ([M+H]+)
참고예 2
Figure 112006087355222-pct00070
400 ml의 클로로포름 중에, WO 03/035638에 설명된 바와 동일한 방법으로 제조될 수 있는 화합물 1 33.0 g을 용해시키고, 36.5 g의 N-브로모숙신이미드를 거기에 첨가하고, 혼합물을 7시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 나트륨 티오술페이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=67:33 -> 62:38)로 정제하여 16.7 g의 화합물 2를 연노란색 결정으로서 얻었다.
MS: 409, 411 ([M+H]+)
참고예 3
Figure 112006087355222-pct00071
1,4-디옥산 중에, 6.1 g의 화합물 1, 1.4 g의 메틸보론산, 613 mg의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 메틸렌 클로라이드 착체 및 9.8 g의 탄산세슘을 현탁시키고, 혼합물을 13시간 동안 80℃에서 교반하였다. 방치하여 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물 을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=50:50 -> 10:90)로 정제하였다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 이소프로필 에테르로부터 결정화하여 4.5 g의 화합물 2를 연노란색 결정으로서 얻었다.
MS: 345 ([M+H]+)
참고예 4
Figure 112006087355222-pct00072
40 ml의 클로로포름 중에 3.4 g의 화합물 1을 용해시키고, 3.9 g의 m-클로로퍼벤조산을 거기에 적가하고, 혼합물을 얼음 냉각하면서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하고, 반응 용액에 10% 나트륨 티오술페이트 수용액 및 포화된 중탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 -> 94:6)로 정제하여 3.0 g의 화합물 2를 연노란색 분말로서 얻었다.
MS: 361 ([M+H]+)
참고예 5
Figure 112006087355222-pct00073
(1) 화합물 1을 참고예 2에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여 화합물 2를 연노란색 결정으로서 얻었다.
MS: 465, 467 ([M+H]+)
(2) 실온에서 180 ml의 DMF 중 20.94 g의 화합물 2의 용액에, 2.65 g의 시안화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 26시간 동안 90℃에서 교반하였다. 방치하여 냉각시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 농축 후, 얻어진 조생성물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화하여 12.85 g의 화합물 3을 연노란색 결정으로서 얻었다.
MS: 412 ([M+H]+)
(3) 화합물 3을 참고예 4에서와 동일한 방식으로 반응시키고 처리하여 화합물 4를 무색 결정으로서 얻었다.
MS: 428 ([M+H]+)
실험예 1 (약리학적 시험): 래트에서의 리포-폴리사카라이드(LPS) 유도된 TNF-α 생성에 대한 억제 효과 (생체 내)
이 시험은 래트에서 LPS에 의해 유도된 TNF-α 생성에 대한 본 발명 화합물들의 억제 효과를 평가하기 위한 방법이다.
래트(LEW/Crj, 6-8 주, 암컷, 찰스 리버 재팬(Charles River Japan, Inc.)으로부터 입수가능함)에 0.5% 메틸셀룰로스 및 0.2% PEG-60 수소화된 피마자유(HCO60, 닛코 케미칼스(NIKKO CHEMICALS, Co., Ltd.)로부터 입수가능함)로 용해된 시험 화합물(5 mg/kg, p.o.)을 투여하고, 30분 후 LPS(E. coli 0111:B4, 시그마(SIGMA)로부터 입수가능함, 인산 완충 생리 염수 용액으로 최종 농도 0.16 mg/ml을 맞춤, 6.25 ml/kg, i.p.)을 래트에 접종하였다. 90분 후, 디에틸 에테르 마취 하에 래트의 복부 정맥으로부터 정맥혈을 수집하였다. 수집된 혈액을 3000 g에서 원심분리하고, 혈청을 회수하였다. 혈청 내의 TNF-α를 엘리사(래트 TNF-α 엘리사 현상 키트, 진자임 테크네(genzyme TECHNE)로부터 입수가능함)로 측정하였다.
결과적으로, 하기 표에 나타나는 바와 같이, 하기의 본 발명 실시예들의 화합물들은 TNF-α의 생성을 상당히 억제하였다.
실시예 TNF-α 생성에 대한 억제율 (%)
10 100
14 97.1
산업상 이용가능성
본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 우수한 p38 MAP 키나제 억제 활성을 가짐으로써, p38 MAP 키나제가 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 예방제 또는 치료제가 제공될 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006087355222-pct00074
    상기 식 중 R1은 수소, 할로겐, 니트로, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알콕시, 임의적으로 치환된 아미노, 임의적으로 치환된 카르바모일, 히드록시 또는 시아노이고,
    p는 1 또는 2이되, 다만 p가 2인 경우에는 두 R1은 동일하거나 서로 상이할 수 있고,
    Z는 산소 원자 또는 -N(R2)-이고,
    R2는 수소, 알킬 또는 알카노일이고,
    고리 A는 하기 화학식들로부터 선택되는 고리이고:
    Figure 112006087355222-pct00075
    R3, R4, R6, R7, R10 및 R12는 동일하거나 서로 상이할 수 있으며, 각각 (CH2)n-RA이고,
    RA는 수소, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알콕시알킬, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기이고,
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고,
    R5, R8, R9, R11 및 R13 내지 R24는 동일하거나 서로 상이할 수 있으며, 각각 수소, 할로겐, 임의적으로 치환된 알킬, 알콕시, 알카노일, 알콕시카르보닐, 임의적으로 치환된 아미노, 임의적으로 치환된 카르바모일, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기이고,
    Q1은 수소, 할로겐, 시아노, 임의적으로 치환된 알킬, 또는 임의적으로 치환 된 헤테로시클릭 기이고,
    고리 B는 시클로알칸 또는 모노시클릭의 포화된 질소-함유 헤테로시클릭 고리이고,
    X는 CH 또는 N이고,
    Y는 단일 결합, SO2 또는 CO이고,
    고리 C는 방향족 탄화수소 고리 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 고리이다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A가 하기와 같은 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112006087355222-pct00076
    상기 식 중, R3 및 Q1은 제1항에서 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 -N(R2)-이고, R2이 제1항에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 B가 C5-7 시클로알칸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 B가 시클로헥산인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제5항에 있어서, Y가 단일 결합인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제5항에 있어서, 고리 C가 옥소, 알킬, 알카노일, 알킬술포닐, 알콕시카르보닐, 히드록시 및 임의적으로 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 고리인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 제5항에 있어서, 고리 C가 하기 화학식들로부터 선택되는 고리인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112006089744989-pct00077
    상기 식 중, R25, R26, R31 내지 R37 및 R41은 동일하거나 서로 상이할 수 있으며, 각각은 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시 또는 알콕시알킬이고, R27 내지 R30, R38 및 R39은 동일하거나 서로 상이할 수 있으며, 각각은 수소, 알킬 또는 아미노-보호기이다.
  10. 제5항에 있어서, 고리 C가 하기 기인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112006089744989-pct00078
    상기 식 중, R28a는 수소, 알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐 또는 알킬술포닐이고, 다른 부호들은 제9항에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 할로겐 또는 임의적으로 치환된 알킬인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 염소, 불소, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, p가 1이고, R1의 결합 위치가 4-위치 또는 3-위치인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, p가 1이고, R1의 결합 위치가 3-위치인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, RA는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기, 페닐 또는 시클로알킬이고, n은 0 또는 1인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, RA가 4-테트라히드로피라닐이고, n이 0인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  17. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112006087355222-pct00079
    상기 식 중, R1a는 할로겐 또는 임의적으로 치환된 알킬이고,
    p는 1 또는 2이되, 다만 p가 2인 경우에는 두 R1a가 동일하거나 서로 상이할 수 있고,
    R2는 수소, 알킬 또는 알카노일이고,
    RB는 임의적으로 치환된 알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기이고,
    Q1은 수소, 할로겐, 시아노, 임의적으로 치환된 알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기이고,
    고리 B1은 시클로알칸이고,
    X는 CH 또는 N이고,
    고리 C1은 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 고리이다.
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