MXPA06012512A - Compuesto heterociclico. - Google Patents

Compuesto heterociclico.

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MXPA06012512A
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Akira Kubo
Tetsu Nakane
Tatsuo Nakajima
Takanori Murakami
Hidetaka Miyoshi
Akihito Ogasawara
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Tanabe Seiyaku Co
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Abstract

La presente invencion provee un compuesto heterociclico novedoso de la formula [I] (ver formula) en donde R1 es un halogeno, nitro, un alquilo, etc.; R2 es hidrogeno, un alquilo, etc.; el anillo A es 2-oxo-4-imidazolin-3,4-diilo, etc.; el anillo B es un cicloalquilo, grupo heterociclico saturado monociclico; X es CH, N; Y es un enlace sencillo, CO, SO2; Z es O, NH, etc.; y el anillo C es un arilo, un grupo heterociclico, o su sal farmaceuticamente aceptable, que es util como un inhibidor de quinasa MAP p38.

Description

COMPUESTO HETEROCICLICO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico novedoso que tiene una excelente actividad inhibidora de quinasa MAP p38 y útil como una medicina.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA Las quinasas de proteína activada con mitógeno (MAP) es un grupo de quinasa de serina-treonina que transfiere un grupo fosfato ? de ácido adenosino trifosfórico (ATP) a un hidroxilo de serina o treonina específico que constituye una proteína, y participa en varias respuestas celulares contra señales extra-celulares. La quinasa MAP p38 es una proteína con cerca de 38 KDa que se somete a clonación como un homólogo de una quinasa MAP. La quinasa MAP p38 se activa mediante unas citocinas inflamatorias tales como el factor necrosis de tumor a (TNF-a), interleucina 1 (IL-1 ), etc., o mediante estimulación de estrés tal como la irradiación de rayos ultravioleta, etc. También, se ha clarificado que los grupos de factor de trascripción de varios fosforilatos de quinasa MAP p38 y grupos de quinasa como sustratos, estos grupos de factor de trascripción y grupos quinasa se activan mediante la quinasa MAP p38, de manera que estos contribuyen el progreso en trascripción, el control después de la trascripción (estabilización de mRNA y el progreso de traslación de la proteína) y la estabilización de las proteínas, etc. con respecto a varias proteínas que participan en la reacción inflamatoria tal como citocinas inflamatorias, etc. De estos factores, se ha considerado que la quinasa MAP p38 se involucra profundamente en varias reacciones inflamatorias, etc. a través del control de la producción y/o señal de transducción de las citocinas inflamatorias de manera que existe una alta probabilidad de que un inhibidor de la quinasa MAP p38 sea un agente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y lo similar. Como un inhibidor de las quinasas MAP p38, los derivados de imidazol son conocidos en (literatura de patente 1 ), derivados de 1 ,3-tiazol en (literatura de patente 2), derivados de 1 ,3-tiazol y derivados de 1 ,3-oxazol en (literatura de patente 3), derivados de imidazol, derivados de pirrol, derivados de furano, derivados de 3-pirazolin-5-ona, derivados de pirazol y derivados de tiofeno, etc. en (literatura no de patente 1 ), y compuesto 4-imidazolin-2-ona en (literatura de patente 4), respectivamente. [literatura de patente 1] JP 2000-503304-A [literatura de patente 2] JP 2001-114690-A [literatura de patente 3] JP 2001 -114779-A [literatura de patente 4] WO 03/035638 [literatura no de patente 1] opinión experta en patentes terapéuticas , 2000, 10(1 ), p. 25-37 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Problemas a ser resueltos por la invención El problema a ser resuelto por la presente invención es proveer un compuesto novedoso que tiene una excelente actividad inhibidora de quinasa MAP p38 y útil como una medicina.
Medios para resolver los problemas Para resolver los problemas mencionados anteriormente, los presentes inventores tienen estudios serios, y como un resultado, han encontrado que el compuesto de la siguiente fórmula tiene excelente actividad inhibidora p38 con la cual se ha realizado la presente invención. Esto es, la presente invención es como sigue. 1.- Un compuesto de fórmula (I): en donde R1 es hidrógeno, un halógeno, nitro, un alquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi opcionalmente sustituido, un amino opcionalmente sustituido, un carbamoilo opcionalmente sustituido, hidroxi o ciano, p es 1 ó 2, con la condición de que cuando p es 2, dos R1 pueden ser lo mismo o diferente uno de otro, Z es átomo de oxígeno o -N(R2)-, R2 es hidrógeno, un alquilo o un alcanoilo, el anillo A es un anillo seleccionado de las siguientes formulas: R3, R4, R6, R7, R10 y R12 pueden ser lo mismo o diferente uno de otro, y cada uno es (CH2)n-RA, RA es hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclíco opcionalmente sustituido, n es 0 o un número entero de 1 a 4, R5, R8, R9, R11 y R13 a R24 puede ser lo mismo o diferente uno de otro, y cada uno es hidrógeno, un halógeno, un alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, alcanoilo, un alcoxicarbonilo, un amino opcionalmente sustituido, un carbamoilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, Q1 es hidrógeno, un halógeno, ciano, un alquilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, el anillo B es un cicloalcano o un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado monocíclico, X es CH o N, Y es un enlace sencillo, SO2 o CO, el anillo C es un anillo hidrocarburo aromático o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, o su sal farmacéuticamente aceptable. 2.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona anteriormente en 1 , en donde el anillo A es en donde R3 y Q1 tienen los mismos significados como los anteriores. 3.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona anteriormente en 1 ó 2, en donde Z es N(R2)- y R2 tiene el mismo significado como el anterior. 4.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 1 a 3 anteriores, en donde R2 es hidrógeno. 5.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 1 a 4 anteriores, en donde el anillo B es un cicloalcano de C5-7. 6.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 1 a 5 anteriores, en donde el anillo B es ciclohexano. 7.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en cualquiera de 5 ó 6 anteriores, en donde Y es un enlace sencillo. 8.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 5 a 7 anteriores, en donde el anillo C es un anillo heterocíclico que se puede sustituir por 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de oxo, un alquilo, alcanoilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, hidroxi y un amino opcionalmente sustituido. 9.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 5 a 8 anteriores, en donde el anillo C es un anillo seleccionado de las siguientes formulas: R2Ü R25 R"10 ¿25 ¿25 ¿25. ¿K en donde R25, R26, R31 a R37 y R41 pueden ser lo mismo o diferente uno de otro, y cada uno es hidrógeno, un alquilo, hidroxi, un alcoxi o un alcoxialquilo, R27 a R30, R38 y R39 pueden ser lo mismo o diferente uno de otro, y cada uno es hidrógeno, un alquilo o un grupo protector amino. 10.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 5 a 9 anteriores, en donde el anillo C es de los grupos siguientes en donde R28a es hidrógeno, un alquilo, un alcanoilo, un alcoxicarbonilo o un alquilsulfonilo, y otros símbolos tiene los mismos significados como el anterior. 11.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 1 a 3 anteriores, en donde el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado monocíclico de 5 a 7 miembros. 12.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 1 a 3 anteriores, en donde el anillo B es piperidina. 13.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 11 ó 12 anteriores, en donde Y es SO2 o CO. 14.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 11 a 13 anteriores, en donde el anillo C es un anillo hidrocarburo aromático, o un anillo seleccionado de las siguientes formulas: en donde R25, R26 y R27 tienen los mismos significados como el anterior. 15.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 1 a 14 anteriores, en donde R es un halógeno o un alquilo opcionalmente sustituido. 16.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 1 a 15 anteriores, en donde R1 es cloro, flúor, metilo o trifluorometilo. 17.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en cualquiera de 15 ó 16 anteriores, en donde p es 1 , y la posición de unión de R1 es la posición 4 o la posición 3. 18.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 15 a 17 anteriores, en donde p es 1 , y la posición de unión de R1 es la posición 3. 19.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 1 a 18 anteriores, en donde RA es un alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, fenilo o un cicloalquilo, y n es 0 ó 1. 20.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 1 a 19 anteriores, en donde RA es 4-tetrahidropiranilo y n es 0. 21.- Un compuesto de la fórmula en donde R1a es un halógeno o un alquilo opcionalmente sustituido, p es 1 ó 2, con la condición de que cuando p es 2, dos R1a pueden ser lo mismo o diferente uno de otro, R2 es hidrógeno, un alquilo o un alcanoilo, RB es un alquilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, Q1 es hidrógeno, un halógeno, ciano, un alquilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, el anillo B1 es un cicloalcano, X es CH o N, el anillo C1 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, o su sal farmacéuticamente aceptable. 22.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en 21 anterior, en donde p es 1 , y R1a es cloro, flúor, metilo o trifluorometilo. 23.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en 21 o 22 anteriores, en donde p es 1 , y la posición de unión de R1a es la posición 4 o la posición 3. 24.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 21 a 23 anteriores, en donde p es 1 , y la posición de unión de R1a es la posición 3. 25.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 21 a 24 anteriores, en donde R2 es hidrógeno. 26.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 21 a 25 anteriores, en donde R8 es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido. 27.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 21 a 26 anteriores, en donde RB es 4-tetrahidropiranilo. 28.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 21 a 27 anteriores, en donde Q1 es hidrógeno, bromo, cloro, ciano o aminometilo. 29.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 21 a 28 anteriores, en donde el anillo B1 es ciclohexano. 30.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 21 a 29 anteriores, en donde X es N. 31.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 21 a 30 anteriores, en donde C1 es un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, y el cual puede ser sustituido mediante el grupo seleccionado del grupo que consiste de oxo(s), alquilo(s), hidroxi(s), alcoxi(s), alcanoilo(s), alcoxicarbonilo(s) y alquilsulfonilo(s). 32.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en 31 anterior, en donde el anillo heterocíclico es pirrolidina, isotiazolidina, oxazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, u homopiridina. 33.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 21 a 32 anteriores, en donde el anillo C1 es de los siguientes grupos en donde R28a es hidrógeno, un alquilo, un alcanoilo, un alcoxicarbonilo o un alquilsulfonilo, y otros símbolos tienen los mismos significados como se define anteriormente. 34.- Una medicina que comprende el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 1 a 33 anteriores. 35.- Un inhibidor de quinasa MAP p38 que contiene el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 1 a 33 anteriores. 36.- Una profilaxis o agente de tratamiento para enfermedades a la cual la producción excesiva del mediador inflamatorio pertenece al que la quinasa MAP p38 pertenece que comprende el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se menciona en una cualquiera de 1 a 33 anteriores como un ingrediente efectivo. 37.- La profilaxis o agente de tratamiento de acuerdo a la 36 mencionada anteriormente, en donde la enfermedad a la cual la producción excesiva del mediador inflamatorio pertenece es artritis.
MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCIÓN En lo siguiente, los grupos respectivos representados por los respectivos símbolos en la presente especificación serán explicados. "Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor y cloro. "Alquilo" y el alquilo en "alcoxialquilo", "alquiltio", "alquilsulfinilo" y "alquilsulfonilo" se ejemplifica por, ejemplo, un alquilo de d-6 de cadena recta o ramificada, preferiblemente alquilo de C - , y específicamente por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, etc. "Alcoxí" y el alcoxi en el "alcoxialquilo" y "alcoxicarbonilo" se ejemplifica por, por ejemplo, un alcoxi de C1-6 de cadena recta o ramificada, alcoxi, preferiblemente alcoxi de C?- , y específicamente por metoxi, etoxi, propoxi, isopropixi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc. "Alcanoilo" se ejemplifica por, por ejemplo, un alcanoilo de C2- de cadena recta o ramificada, preferiblemente alcanoilo de C2-5l y específicamente por acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, etc. "Cicloalquilo" se ejemplifica por, por ejemplo, C3-8, preferiblemente cicloalquilo de C3.6, y específicamente por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo. Etc. "Cicloalcano" se ejemplifica por, por ejemplo, C3-8, preferiblemente cicloalcano de C3-6, y específicamente por ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, etc. "Arilo" y el arilo en el "arilsulfonilo" se ejemplifica por, por ejemplo, C6-?4, preferiblemente arilo de C6-?0 monocíclico, dicíclico o tricíclico, y específicamente por fenilo, naftilo, fenantrilo, antrilo, etc., particularmente se prefieren fenilo y naftilo. "Anillo hidrocarburo aromático" se ejemplifica por, por ejemplo, Cß- , preferiblemente anillo hidrocarburo aromático monocíclico, dicíclico o tricíclico de C6.?o, y específicamente por benceno, naftaleno, fenantreno, antraceno, etc., particularmente se prefieren benceno y naftaleno. "Grupo heterocíclico" se ejemplifica por, por ejemplo, un grupo heterocíclico monocíclico, diclíclico o tricíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, y una parte de una porción completa que puede ser saturada. Aquí se puede preferiblemente mencionar un grupo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros, específicamente mencionados son furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiapiranilo, tienilo, tetrahidrotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, hexahidropirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, piperidilo, pirazolilo, piperazinilo, morfolinilo, dioxanilo, imidazolilo, triazolilo, pirazolinilo, tiazinilo, tetrahidrotiazinilo, etc. "Anillo heterocíclico" se ejemplifica por, por ejemplo, un anillo heterocíclico monocíclico, dicíclico o tricíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre una parte o una porción completa que puede ser saturada. Aquí se puede mencionar preferiblemente un anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros, específicamente mencionados son furano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiapirano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tiazol, isotiazol, tetrahidroisotiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tetrazol, pirrol, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, piridina, pirídazina, pirimidina, hexahidropirimidina, pirazina, triazina, piperidina, pirazol, piperazina, morfolina, dioxano, imidazol, triazol, pirazolina, tiazolina, tetrahidrotiazina, etc. "Anillo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado monocíclico" se ejemplifica por, por ejemplo, un anillo heterocíclico saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, y además puede tener de 1 a 2 átomos de oxígeno o átomos de azufre, y específicamente por pirrolidina, piperidina, homopiperidina, etc. El(los) sustituyente(s) para "alquilo opcionalmente sustituido" de R1 se ejemplifica por, por ejemplo, un halógeno, hidroxi, amino, etc. El alquilo se puede sustituir por 1 a 3 sustituyentes mencionados anteriormente, y cuando un número de sustituyente(s) es dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser lo mismo o diferente uno de otro. Los ejemplos específicos del alquilo sustituido incluye hidroximetilo, trifluorometilo, aminometilo, cloroetilo, etc. El (los) sustituyente(s) para "alcoxi sustituido opcionalmente" de R1 se ejemplifica por, por ejemplo, hidroxi, amino, etc. El alcoxi puede tener 1 a 3 sustituyentes mencionados anteriormente, y cuando un número de sustituyente(s) es dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser lo mismo o diferente uno de otro. El (los) sustituyente(s) para "amino opcionalmente sustituido" de R1 se ejemplifica por, por ejemplo, un alquilo (el alquilo puede ser sustituido por 1 a 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de un alcoxi, amino y carboxi), alcanoilo, etc. El amino puede ser, por ejemplo, sustituido por 1 ó 2 sustituyente(s), y cuando un número de sustituyente(s) es dos, los sustituyentes respectivos pueden ser lo mismo o diferente uno de otro. El(los) sustituyente(s) para "carbamoilo opcionalmente sustituido" de R1 se ejemplifica por, por ejemplo, un alquilo, etc. El carbamoilo puede ser sustituido por 1 ó 2 sustituyente(s) mencionados anteriormente, y cuando un número de sustituyente(s) es dos, los sustituyentes respectivos pueden ser lo mismo o diferente uno de otro. R1 es preferiblemente un halógeno, nitro, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, amino y ciano opcionalmente sustituidos. Particularmente preferidos son un halógeno, alquilo de Ci a C4, que puede ser sustituido por halógeno(s) alcoxi de Ci a C4 que puede ser sustituido por halógeno(s), alcoxi de Ci a C4, etc., y sus ejemplos específicos incluyen flúor, cloro, metilo, trifluormetilo, metoxi, etc. El (los) sustituyentes(s) para "alquilo opcionalmente sustituido" de RA se ejemplifica por, por ejemplo, un alquinilo, ciano, alcoxi, hidroxi, amino (el amino puede ser sustituido por 1 ó 2 sustituyente(s) independientemente seleccionados del grupo que consiste de un alquilo, alcanoilo, y alquilsulfonilo), carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo (el carbamoilo puede ser sustituido por 1 ó 2 alquilo(s), fenilo, naftilo, etc. El alquilo puede ser, por ejemplo, sustituido por 1 a 3 sustituyente(s) mencionados anteriormente, y cuando un número de sustituyente(s) es dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser lo mismo o diferente uno de otro. Los ejemplos preferidos de los sustituyentes incluyen ciano, alcoxi, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo que pueden ser sustituidos por alquilo, fenilo, etc. El(los) sustituyente(s) para "cicloalquilo opcionalmente sustituido" de RA se ejemplifica por, por ejemplo, (1 ) hidroxi, (2) alcoxi (el alcoxi puede ser sustituido por 1 a 3 alcoxi(s), (3) amino [el amino puede ser sustituido por lo mismo o diferente 1 ó 2 grupo(s) independientemente seleccionados de los grupos de lo siguiente (i) a (v): (i) alquilo, (ii) alcanoilo, (iii) alcoxicarbonilo, (iv) carbamoilo (el carbamoilo puede ser sustituido por 1 ó 2 alquilo(s)), y (v) alquilsulfonilo], (4) carboxi, (5) alquilo [el alquilo puede ser sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi y amino], (6) carbamoilo que puede ser sustituido por alquilo(s), etc. El cicloalquilo puede ser, por ejemplo, sustituido por 1 a 3 sustituyente(s) mencionados anteriormente, y cuando un número de sustituyente(s) es dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser lo mismo o diferente uno de otro. El(los) sustituyente(s) para "fenilo opcionalmente sustituido" de RA se ejemplifica por, por ejemplo, (1 ) un halógeno, (2) nitro, (3) alquilo (el alquilo puede ser sustituido por lo mismo o diferente de 1 a 3 grupo(s) seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, hidroxi, amino, carboxi y fenilsulfonilo), (4) alquenilo, (5) ciano, (6) hidroxi, (7) alcoxi (el alcoxi puede ser sustituido por lo mismo o diferente de 1 a 3 grupo(s) independientemente seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, fenilo y morfonilcarbonilo), (8) amino [el amino puede ser sustituido por lo mismo o diferente de 1 ó 2 grupo(s) independientemente seleccionados de los grupo de lo siguiente (i) a (iv): (i) alquilo, (ii) alcanoilo, (iii) carbamoilo (el carbamoilo puede ser sustituido por lo mismo o diferente de 1 ó 2 grupo(s) independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo y cicloalquilo), y (iv) alquilsulfonilo], (9) alcanoilo, (10) carboxi, (11 ) alcoxicarbonilo, (12) carbamoilo [el carbamoilo puede ser sustituido por uno o dos grupo(s) que pueden ser lo mismo o diferente uno de otro independientemente seleccionado de los grupos que consiste de lo siguiente (i) y (ii): (i) alquilo (el alquilo puede ser sustituido por 1 a 3 hidroxi(s)), y (ii) cicloalquilo, (13) alquiltio, (14) alquilsulfinilo, (15) alquilsulfonilo, (16) fenilo, (17) tetrazolilo, (18) carbonilo sustituido con el grupo heterocíclico (el grupo heterocíclico puede ser sustituido por lo mismo o diferente de 1 a 3 grupo(s) independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo y alcoxicarbonilo), etc. Cuando R1 es un fenilo opcionalmente sustituido, el fenilo puede ser, por ejemplo, sustituido por 1 a 3 grupo(s) mencionados anteriormente, y cuando un número de sustituyente(s) es dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser lo mismo o diferente uno de otro. Los ejemplos preferidos de los sustituyentes incluyen (1 ) un halógeno, (2) alquilo (el alquilo puede ser sustituido por lo mismo o diferente de 1 a 3 grupo(s) seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, hidroxi, amino, carboxi y fenilsulfonilo), (3) ciano, (4) alcoxi (el alcoxi puede ser sustituido por lo mismo o diferente de 1 a 3 grupo(s) seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, fenilo y morfolinilcarbonilo), etc. Como posición(es) sustituida(s) de sustituyente(s), no se limita de manera que es una posición sustituible, y la posición particularmente preferida puede ser la posición 2 mencionada. Cuando RA es el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido", el grupo heterocíclico se ejemplifica por el grupo heterocíclico anteriormente mencionado, preferiblemente un grupo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiapiranilo, etc., particularmente preferiblemente piperidilo, tetrahidropiranilo, etc. También, un sustituyente(s) en el grupo heterocíclico se ejemplifica por, por ejemplo, un halógeno, nitro, alquilo (el alquilo puede ser sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, carbamoilo, opcionalmente sustituido por alquilo, y carboxi), ciano, hidroxi, amino, alcanoilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo (el carbamoilo puede ser sustituido por 1 ó 2 alquilo(s)), alquilsulfonilo, fenilo, oxo, etc. El grupo heterocíclico puede ser, por ejemplo, sustituido por 1 a 3 sustituyente(s) mencionados anteriormente, y cuando un número de sustituyente(s) es dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser lo mismo o diferente unos de otros. La combinación preferida de n y RA en el compuesto [1] se ejemplifica por, por ejemplo, (1 ) aquellos en los cuales n es 0, y RA es un alquilo opcionalmente sustituido, (2) aquellos en los cuales n es 1 , y RA es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) aquellos en los cuales n es 1 , y RA es un fenilo opcionalmente sustituido, (4) aquellos en los cuales n es 1 , y RA es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, (5) aquellos en los cuales n es 0, y RA es un cicloalquilo opcionalmente sustituido y (6) aquellos en los cuales n es 0, y RA es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, etc. Particularmente preferidos son (1 ) aquellos en los cuales n es 0, y RA es un alquilo opcionalmente sustituido, (2) aquellos en los cuales n es 1 , y RA es un fenilo opcionalmente sustituido, (3) aquellos en los cuales n es 0, y RA es cicloalquilo opcionalmente sustituido, y (4) aquellos en los cuales n es 0, y RA es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, etc. Preferidos adicionalmente son (1 ) aquellos en los cuales n es 0, y R? es un alquilo de Ci a C que puede ser sustituido por hidroxi, (2) aquellos en donde n es 1 , y RA es un fenilo (el fenilo puede ser sustituido por un grupo(s) seleccionado del grupo que consiste de un ciano, flúor, cloro y metilo), (3) aquellos en los cuales n es 0, y RA es un cicloalquilo de C3 a C4> y (4) aquellos en los cuales n es 0, y RA es un tetrahidropiranilo, etc. El (los) sustituyente(s) para "alquilo opcionalmente sustituido" de R5, R8, R9, R11 y R13 a R24 se ejemplifican por, por ejemplo, un halógeno, hidroxi, amino (el amino puede ser mono o di-sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste de un alquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo y alquilsulfonilo), etc., y el alquilo puede ser sustituido por 1 a 3 sustituyentes mencionados anteriormente, y cuando un número de sustituyente(s) es dos o más, los sustituyentes respectivos pueden ser lo mismo o diferente uno de otro. El(los) sustituyente(s) para "amino opcionalmente sustituido" de R5, R8, R9, R11 y R13 a R24 y el anillo C se ejemplifica por, por ejemplo, un alquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, etc., el amino puede ser sustituido por 1 ó 2 sustituyentes mencionados anteriormente, y cuando un número de sustituyente(s) es dos, los sustituyentes respectivos pueden ser lo mismo o diferente uno de otro. El(los) sustituyente(s) para "carbamoilo opcionalmente sustituido" de R5, R8, R9, R11 y R13 a R24 se ejemplifica por, por ejemplo, un alquilo, etc., el carbamoilo puede ser sustituido por 1 ó 2 sustituyentes mencionados anteriormente, y cuando un número de sustituyente(s) es dos, los sustituyentes respectivos pueden ser lo mismo o diferente uno de otro. El(los) sustituyente(s) para "cicloalquilo opcionalmente sustituido" de R5, R8, R9, R11 y R13 a R24 se ejemplifica por, por ejemplo, un halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino (que puede ser mono o di-sustituido por alquilo o alcanoilo), etc., el cicloalquilo puede ser sustituido por 1 ó 2 sustituyentes mencionados anteriormente, y cuando un número de sustituyente(s) es dos, los sustituyentes respectivos pueden ser lo mismo o diferente uno de otro. El (los) sustituyente(s) para "arilo opcionalmente sustituido" de R5, R8, R9, R11 y R13 a R24 se ejemplifica por, por ejemplo, un halógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi, amino (que puede ser mono o di-sustituido por un alquilo o alcanoilo), etc., el arilo puede ser sustituido por 1 ó 2 sustituyentes mencionados anteriormente, y cuando un número de sustituyente(s) es dos, los sustituyentes respectivos pueden ser lo mismo o diferente uno de otro. El (los) sustituyente(s) para "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" de R5, R8, R9, R11 y R13 a R24 se ejemplifica por, por ejemplo, un halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino (que puede ser mono- o di-sustituido por alquilo o alcanoilo, etc., el grupo heterocíclico puede ser sustituido por 1 ó 2 sustituyentes mencionados anteriormente, y cuando un número de sustituyente(s) es dos, los sustituyentes respectivos pueden ser lo mismo o diferente uno de otro El "grupo aminoprotector" de R27 a R30, R38 y R39 se ejemplifica por, por ejemplo, un grupo amino protector descrito en T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981 ), específicamente por alcanoilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo opcionalmente sustituido (nitro, etc., se prefiere como el(los) sustituyente(s)), etc.). El (los) sustituyente(s) para "alquilo opcionalmente sustituido" de Q1 se ejemplifica por un amino que puede ser sustituido por un alquilo, un alcanoilo, y lo similar. Los ejemplos específicos del alquilo sustituido incluye aminometilo, N-metilaminometilo, N.N-dimetilaminometilo, N-acetilaminometilo, y lo similar, y preferido es aminometilo. "El grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" de Q1 es preferiblemente el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado monocíclico, más preferiblemente un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, y además puede tener 1 a 2 átomo(s) de oxígeno o átomo(s) de azufre. Los ejemplos de tal grupo heterocíclico incluyen pirrolidína, piperidina, homopiridina, y lo similar, son preferidos pirrolidina o piperidina. El(los) sustituyente(s) para "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" de Q1 se ejemplifica por un alquilo, un alcanoilo, un alcoxicarbonilo, un alquilsulfonilo y lo similar.
"Anillo heterocíclico" de anillo C se ejemplifica por, por ejemplo, un anillo heterocíclico de 3 ó 7 miembros, preferiblemente de 5 ó 6 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, una parte o completo de los cuales pueden ser saturados. El anillo heterocíclico puede ser sustituido por 1 a 3 grupo(s) independientemente seleccionados de oxo, alquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcoxicarbonilo y amino opcionalmente sustituido como un sustituyente(s). Los ejemplos específicos del anillo heterocíclico opcionalmente sustituido incluyen los siguientes grupos: en donde los respectivos símbolos tienen los mismos significados como se define anteriormente. Los ejemplos preferidos del anillo heterocíclico mencionado anteriormente incluyen los siguientes grupos. en donde los símbolos respectivos tienen el mismo significado como se define anteriormente. Una posición de unión de -Y-anillo C en anillo B es preferiblemente una posición 3, posición 4, posición 5, etc., cuando la posición de unión de -Z- es la posición 1. Cuando el anillo B es un anillo de 6 miembros, una posición 4 es particularmente preferida. Cuando Y es SO2 o CO, el anillo B es preferiblemente un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado monocíclico que contiene NH, particularmente preferido es un anillo heterocíclico en el cual Y une a un átomo de nitrógeno de NH. Cuando Y es un enlace sencillo, el anillo C es preferiblemente un anillo heterocíclico que contiene NH en el cual una parte o completo del cual es saturado, es particularmente preferido un anillo heterocíclico en el cual Y une a un átomo de nitrógeno de NH. Una posición de unión de R1 es preferiblemente una posición 3 o posición 4 de fenilo, más preferiblemente la posición 3. En el compuesto [I] de la presente invención, aquí existe un isómero óptico basado en un carbono(s) asimétrico, y la presente invención incluye cualquiera de estos isómeros ópticos y una mezcla de los mismos. El compuesto [I] se puede usar para un uso farmacéutico, ya sea en una forma libre o en una forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto [I] se ejemplifica por, por ejemplo, sales de ácido inorgánico tales como clorhidrato, sulfato, fosfato o bromhidrato, sales de ácido orgánico, tales como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, tosilato o maleato. Además, cuando el compuesto tiene un sustituyente tal como carboxi, etc., aquí se puede mencionar una sal con una base (por ejemplo, sales de metales alcalinos tal como una sal de sodio, una sal de potasio, etc., o sales de metales alcalinotérreos tales como una sal de calcio, etc.). El compuesto [I] de la presente invención o una sal del mismo también incluye una sal interna del mismo, y un solvato del mismo tal como un hidrato, y lo similar. El compuesto [I] de la presente invención se puede producir mediante el siguiente método.
Método A cuando G es un halógeno, metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonílo, otros símbolos tienen los mismos significados como se define anteriormente. Cuando G en el compuesto [II] es un halógeno, la reacción del compuesto [II] y el compuesto [III] se puede llevar a cabo en la presencia de un catalizador, una base y un aditivo en un solvente [Journal of Organic Chemistry, 61 , 7240(1996)). Se puede usar cualquier solvente mientras que este no tenga efecto adverso en la reacción, y los ejemplos de dichos solventes incluyen, por ejemplo, tolueno, xileno, dimetoxietano, dioxano, etc. Los ejemplos de catalizadores incluyen, por ejemplo, acetato de paladio, bis(dibencilidenoacetona) de dipaladio, etc. Los ejemplos de la base incluyen, por ejemplo, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de litio, trietilamina, etc. Los ejemplos de aditivos incluyen 2,2'-bis(difenilfosfino)- 1 ,1 '-binaftil, etc. La presente invención adecuadamente precede de 30 a 150°C, particularmente de 60 a 80°C. Cuando G en el compuesto [II] es metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo, la reacción del compuesto [II] y el compuesto [III] se puede llevar a cabo en un solvente. Cualquier solvente se puede usar mientras que este no tenga efecto adverso en la reacción, y los ejemplos de dichos solventes incluyen, por ejemplo dioxano, THF, DMF, DMSO, etc. La presente reacción adecuadamente procede de 0 a 150°C, particularmente de 50 a 100°C.
Método B El compuesto de la siguiente fórmula [l-b] incluido en el compuesto [I] de la presente invención se puede producir mediante el siguiente método. en donde P1 y P2 pueden ser lo mismos o diferente uno de otro, y cada uno es un halógeno, cloroformilo, carboxi, alquilsulfoniloxi o isocianato, Q es un alquilo (el alquilo se puede interponer por 1 a 2 átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno, átomo de azufre, etc. en la cadena alquilo) que puede tienen de 1 a 4 grupos seleccionados de oxo, alquilo, hidroxi, un amino opcionalmente sustituido y enlace doble, el anillo C2 es un grupo seleccionado de las siguientes formulas, otros símbolos tiene los mismos significados como se define anteriormente. La reacción del compuesto [II] y el compuesto [IV] se puede llevar a cabo de la misma manera como en el método A. Cuando P1 del compuesto [VI] es un halógeno o alquilsulfoniloxi, la reacción del compuesto [V] y el compuesto [VI] se puede llevar a cabo en la presencia de una base en un solvente. Los ejemplos del solvente incluyen cloroformo, diclorometano, DMF, DMSO, dioxano, THF, etc. Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, piridina, etc. La presente reacción precede adecuadamente de -40°C a 100°C, particularmente de -10°C a 30°C. Cuando P1 del compuesto [VI] es isocianato, la reacción se puede llevar a cabo en un solvente. Los ejemplos de los solventes incluyen cloroformo, diclorometano, DMF, DMSO, dioxano, THF, etc. La presente reacción adecuadamente precede de -40 a 100°C, particularmente de -10 a 30°C. Cuando P1 del compuesto [VI] es carboxi, la reacción del compuesto [V] y el compuesto [VI] se puede llevar a cabo al tratar con un agente de condensación en un solvente. Cualquier solvente se puede usar mientras que este no tenga efecto adverso en la reacción, y los ejemplos de dichos solventes incluyen, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, THF, DMF, etc. Los ejemplos del agente de condensación incluyen, por ejemplo, 1 ,1 '-carbonildiimizadol, 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida-hidrocloruro, etc. La presente reacción precede adecuadamente de -40 a 100°C, particularmente de -10°C a 30°C. El compuesto [Vil] se trata con una base en un solvente para proporcionar el compuesto [l-b]. Los ejemplos del solvente incluye DMF, DMSO, N,N-dimetilacetamida, etc. Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio, etc. La presente reacción precede adecuadamente de O a 100°C, particularmente de 30 a 80°C.
Método C El compuesto de la siguiente fórmula [l-c] incluida en el compuesto [I] de la presente invención se puede producir mediante el siguiente método. en donde el anillo B2 es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado monocíclico, Hal es halógeno, P3 es una grupo protector amino, y otros símbolos tienen los mismos significados como se define anteriormente. La reacción del compuesto [II] y el compuesto [VIII] se puede llevar a cabo de la misma manera como en el método A, y el compuesto obtenido se desprotege de acuerdo a la manera convencional para proporcionar el compuesto [IX]. La reacción del compuesto [IX] y el compuesto [X] se puede llevar a cabo en la presencia de una base en un solvente. Los ejemplos del solvente incluyen THF, dioxano, diclorometano, cloroformo, tolueno, xileno, DMF, DMSO, etc. Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, etc. La presente reacción precede adecuadamente de -20°C a 100°C, particularmente de 0°C a temperatura ambiente. Método D El compuesto (I) en el cual el anillo A es y Q1 es un aminometilo opcionalmente sustituido que se puede producir mediante el siguiente método. ?-d ] [ !-e 3 en donde Ra y Rb son lo mismo o diferente uno de otro y cada uno es hidrógeno, un alquilo o un alcanoilo, y otros símbolos tienen el mismo significado como se define anteriormente. El compuesto [l-d], que se prepara en el mismo método como el método A, se somete a reacción de hidrogenación catalítica o se trata con un agente reductor de acuerdo a la manera convencional, y se somete a N-alquilación o N-alcanoilación si es necesario para proporcionar el compuesto [I-e]. Los ejemplos del catalizador de reacción de hidrogenación catalítica incluyen níquel Raney y lo similar. Los ejemplos del agente reductor incluyen hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, y lo similar El compuesto [III] se puede preparar generalmente por un método conocido. Por ejemplo, el compuesto de la siguiente fórmula [XIV] se puede producir mediante el siguiente método. P1-Q-P2 t XI l [ XIII ] [ XIV ] en donde P4 es un grupo protector amino o un grupo protector para hidroxi, y otros símbolos tienen los mismos significados como se define anteriormente. La presente reacción se puede llevar a cabo de la misma manera como en el método B, y el compuesto obtenido es desprotegido de acuerdo a la manera convencional para proporcionar el compuesto [XIV].
El compuesto de la siguiente fórmula [XV] se puede producir por el siguiente método.
[ XI ] [ xv'] en donde el anillo C3 es un grupo seleccionado de las siguientes formulas, y otros símbolos tienen los mismos significados como se define anteriormente.
La presente reacción se puede llevar a cabo al hacer reaccionar el compuesto [XI] y el anhídrido de ácido cíclico correspondiente de la misma manera como en la reacción de condensación del método B, y el compuesto obtenido se desprotege para proporcionar el compuesto [XV]. El compuesto de la siguiente fórmula [XIX] se puede producir mediante el siguiente método.
[ X VI ] [ XVIII ] [X?X ] en donde el anillo C4 es y otros símbolos tienen los mismos significados como se define anteriormente. El compuesto [XVI] se somete a la reacción de animación reductora con el compuesto [XVII] en la presencia de un agente reductor en un solvente para proporcionar el compuesto [XVIII]. Los ejemplos del solvente incluyen agua, metanol, etanol, cloroformo, dicloroetano, acetato de etilo, ácido acético, benceno, tolueno, xileno, DMF, DMSO o una mezcla de los mismos. Los ejemplos del agente reductor incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, etc. La presente reacción adecuadamente precede de -20°C a 150°C durante 1 a 24 horas.
El compuesto obtenido [XVIII] se desprotege de acuerdo con la manera convencional para proporcionar el compuesto [XIX].
También, el compuesto del siguiente [XXII] se puede producir por el siguiente método.
XX [ XXII ] en donde los símbolos respectivos tienen los mismos significados como se define anteriormente.
La presente invención se puede llevar a cabo de la misma manera como en el método C, y el compuesto obtenido se desprotege para proporcionar el compuesto [XXII].
El compuesto [ll-b], que es el intermedio del compuesto [l-d], se puede producir por el siguiente método.
I H-a l l H-b ] en donde Q1a es un halógeno y otros símbolos tienen el mismo significado como se define anteriormente.
El compuesto [ll-a] se hace reaccionar con un agente de cianización en un solvente para proporcionar el compuesto [ll-b]. Los ejemplos del agente de cianización incluyen cianuro de sodio, cianuro cuproso, y lo similar. Los ejemplos del solvente incluyen acetonitrilo, DMSO; DMF, una mezcla de los mismos, y lo similar. La presente reacción adecuadamente precede a temperatura ambiente de 100°C de 1 a 24 horas. El compuesto [II-d] también se puede preparar usando un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio y un agente de cianización tal como cianuro de zinc y cianuro de potasio. El compuesto [II] en el que G es metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo, el anillo A es y Q1 es un halógeno, un alquilo x o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, se puede producir mediante el siguiente método.
Q1b-B(ORc)2 í XXUI-a ] I 'I-" I [ ! ] [ ||-d j ' en donde G1 es metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo, Q b es un alquilo o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, Q1c es un alquilo, Re es hidrógeno o un alquilo, y otros símbolos tienen el mismo significado como se define anteriormente. El compuesto [ll-c] se somete a halogenación con un agente de halogenación de acuerdo con la manera convencional para proporcionar el compuesto [ll-a]. Los ejemplos del agente de halogenación incluyen bromo, cloro, yodo, N-bromosuccinamida, N-clorosuccinamida, y lo similar. El compuesto [ll-d] se puede preparar mediante los siguientes métodos. (1 ) De acuerdo al método descrito en Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, el compuesto [ll-a] se hace reaccionar con el compuesto [XXIII-a] en la presencia de un catalizador de paladio y una base para proporcionar el compuesto [ll-d]. El ejemplo del catalizador de paladio incluye un catalizador de paladio divalente o de valencia cero tal como [1 ,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), bis(tri-t-butilfosfina)paladio(0), b¡s(triciclohexilfosfina)-paladio (0), tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0) y acetato de paladio (II). Los ejemplos de la base incluyen una base inorgánica tal como carbonato de metal alcalino (carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.), hidróxido de metal alcalino (hidróxido de potasio, hidróxido de sodio etc.), fosfato de metal alcalino (fosfato de potasio etc.), acetato de metal alcalino (acetato de potasio etc.), fluoruro de metal alcalino (fluoruro de sodio etc.) y t-butóxido de sodio, o una base orgánica tal como trietilamina. Se puede usar cualquier solvente mientras que no tenga efecto adverso en las reacciones. Los ejemplos de dichos solventes incluyen DME, THF, dioxano, DMF, dimetilacetamida, tolueno, benceno, metanol, etanol, agua y una mezcla de los mismos. La presente reacción adecuadamente precede de 60°C a 150°C, preferiblemente de 80 a 120°C, durante generalmente de 1 a 24 horas. (2) El compuesto [ll-a] se hace reaccionar con el compuesto [XXIII-b] o el compuesto [XXIII-c] en la presencia de un catalizador de níquel o un catalizador de cobre en un solvente para proporcionar el compuesto [ll-d] en el cual Q1b es un alquilo. Los ejemplos de los catalizadores de níquel incluyen dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]-niquel (II), cloruro de bis(trifenilfosfino)niquel (II), cloruro de 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano níquel. Los ejemplos del catalizador de cobre incluyen bromuro cuproso, cloruro cuproso, cianuro cuproso, y lo similar. Cualquier solvente se puede usar mientras que no tenga efecto adverso en las reacciones, y los ejemplos de dichos solventes incluyen DME, THF, dioxano, tolueno, benceno, y una mezcla de los mismos. La presente reacción generalmente precede de -78°C a 150°C, adecuadamente de 0 a 100°C, durante generalmente de 1 a 24 horas. El compuesto [ll-a], el compuesto [ll-b], el compuesto [ll-c], o el compuesto [ll-d] se hace reaccionar con el compuesto [III] de la misma manera como en el método A para proporcionar el compuesto [I] correspondiente.
Como compuesto [II], el compuesto conocido se puede usar directamente, o, por ejemplo, se puede producir mediante el procedimiento de preparación descrito en las siguientes publicaciones. 2(3H)-imidazolona: WO 03/35638 2-oxo-3H-1 ,2,4-triazol_ J. Heterocyclic Chem., 23(8), 881 (1986) 2-oxodihidroxazol: JP 10-291982-A 3-pirazolona: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2689 2-oxodihidropiridina: WO 99/32448 4-oxodihidropirimidina: WO 98/24780, WO 99/28303 Pirrol: WO 97/05877, WO 97/05878, WO 97/16442 Imidazol: WO 00/63204 Pirazol: WO 98/56377, WO 99/58523, WO 02/72571 Oxazol: WO 95/13067, WO 00/63204 Tiazol: JP 2001 -114779-A, JP 2001-114690-A 1 ,2,4-triazol: WO 00/10563 Piridina: WO 00/40243, WO 99/32448 Pirazol [1 ,5-a]piridina: WO 02/16359 Pirimidina: WO 97/33883 Piridazina: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12. 689 Pirazina: WO 00/25791 Efectos de la invención El compuesto [I] de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable tiene una excelente actividad inhibidora de quinasa MAP p38, de manera que es útil para la profilaxis o tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de la quinasa MAP p38 y el exceso de producción de los mediadores inflamatorios concernientes con la quinasa MAP p38 tal como TNF-a, IL-1 , etc. En consecuencia, el compuesto [I] de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable es útil para la profilaxis o tratamiento de enfermedades tales como enfermedades inflamatorias, etc., por ejemplo, artritis (artritis reumatoide, osteoartrítis, artritis infecciosa, artritis gotosa, artritis traumática, sinovitis, periartritis, etc.], enfermedades inflamatorias del intestino (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, etc.), enfermedades inflamatorias dérmicas [psoriasis, dermatitis (dermatitis atópica, dermatitis de contacto, urticaria, eczema, etc.], enfermedades inflamatorias respiratorias (asma, bronquitis, neumonía, pleuseria, faringitis, rinitis, etc.), enfermedades inflamatorias de los ojos (conjuntivitis, queratitis, uveítis, etc.), nefritis, hepatitis, enfermedades inflamatorias sistémicas, (síndrome de Behct, lupus eritematoso sistémico, etc.) apoplejía (apoplejía séptica, apoplejía endotóxina, etc.), enfermedades cerebro-vasculares (hemorragia cerebral, infarto cerebral, edema cerebral, etc.), enfermedades isquémicas del corazón (angina, infarto cardiaco, falla congestiva del corazón, etc.) osteoporosis, esclerosis múltiple, diabetes, tumor maligno, caquexia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, arteriesclerosis, síndrome de coagulación ¡ntravascular diseminada, rechazo mediante el transplante de órgano y enfermedad injerto contra de huésped (GvHD), etc. El compuesto preferido de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable muestra una actividad inhibidora de quinasa MAP p38 superior y tiene un fuerte efecto terapéutico o enfermedades inflamatorias tales como artritis, y también muestra perfil farmacocinético superior (por ejemplo, buena estabilidad de metabolismo, bajos efectos secundarios, débil efecto inhibidor de citocroma P450). El compuesto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable se puede formular en una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto y un portador farmacéuticamente aceptable. El portador farmacéuticamente aceptable se ejemplifica, por un diluyente, un aglutinante (suero, goma arábica, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona), un excipiente (lactosa, sucrosa, almidón de maíz, fosfato de potasio, sorbitol, glicina), un lubricante (estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice), un desintegrador (almidón de papa) y un agente humectante (lauril sulfato de sodio), y lo similar. El compuesto [I] de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable se puede administrar de manera oral o parenteral, y se puede usar como una preparación medicinal adecuada. Los ejemplos de una preparación medicinal adecuada para la administración oral incluyen, por ejemplo, una preparación sólida tal como tableta, granulo, cápsula, polvo, etc., o una preparación líquida, una preparación de suspensión o una preparación de emulsión. Los ejemplos de una preparación medicinal adecuada para la administración parenteral incluyen, por ejemplo, un supositorio, una inyección o una preparación de infusión cada una de las cuales usan agua destilada para la inyección, solución salina fisiológica o una solución de glucosa acuosa, o un inhalante, etc. Una dosis de compuesto [I] de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable puede variar dependiendo de un método de administración, o una edad, peso del cuerpo o condiciones del paciente, y generalmente preferiblemente de cerca de 0.003 a 30 mg/kg por día, particularmente preferiblemente de cerca de 0.01 a 10 mg/Kg por día.
EJEMPLOS En lo siguiente, la presente invención se explica con más detalle haciendo referencia a los ejemplos y ejemplos de referencia, pero la presente invención no esta limitada por estos. Las siguientes abreviaciones usadas en la presente especificación significan lo siguiente, respectivamente. Me: metilo Et: etilo THF: tetrahidrofurano DMF: N,N-dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido Bn: bencilo Ns: 2-nitrobencenosulfonilo EJEMPLO 1 1 ) Una mezcla que comprende 112 mg del compuesto (1 ) que se pueden preparar mediante el mismo método como se describe en WO 03/035638, 110 mg del compuesto (2) y 3 mi de dioxano se agitan a 90°C durante 5 días. Se añade agua a la mezcla de reacción, y se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se purifica el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo: metanol = 19:1 ) para proporcionar 49 mg del compuesto (3) como cristales incoloros. EM: 507 ([M+H]+). 2) A 47 mg del compuesto (3) se añaden 2 mi de metanol y 26 µl de una solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4N, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se añade acetato de etilo a la mezcla y se colecta el polvo mediante filtración para proporcionar 47 mg del compuesto (4). EM: 507 ([M+H}+) EJEMPLO 2 (1 ) A 10 mi de solución de cloroformo que contiene 500 mg del compuesto (1 ) y 204 µl de trietilamina se añade gota a gota 172 mg de cloruro de 4-clorobutirilo bajo enfriamiento con hielo, y se agita la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora. Se lava la mezcla de reacción sucesivamente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se cristaliza el residuo a partir de acetato de etilo para proporcionar 370 mg del compuesto (2) como cristales incoloros. EM: 515 ([M+H}+) (2) En 10 mi de N.N-dimetilacetamida se disuelven 360 mg del compuesto (2), y después se añade 28.1 mg de hidruro de sodio (62.7% en aceite) a la mezcla, la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se añade agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Se lava el extracto sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se purifica el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo.metanol = 19:1 ) para proporcionar 263 mg del compuesto (3) como cristales incoloros. EM: 479 ([M+H}+) (3) De la misma manera como en el ejemplo 1(2), 253 mg del compuesto (3) se trata para proporcionar 265 mg de clorhidrato del compuesto (3). EM: 479 ([M+H}+) EJEMPLO 3 (1 ) A 3 mi de solución de cloroformo que contiene 200 mg del compuesto (1 ) y 102 µl de trietilamina se añade gota a gota 86.3 mg de cloruro de 3-cloropropanosulfonilo, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se lava la mezcla de reacción con agua, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se cristaliza el residuo a partir de de acetato de etilo para proporcionar 180 mg del compuesto (2) como cristales incoloros. EM: 551 ([M+H}+) (2) En 20 mi de THF se disuelve 173 mg del compuesto (2), se añaden 47.5 mg de terc-butóxido de potasio a la solución, y se agita la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Se añade agua a la mezcla de reacción y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lava el extracto sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se purifica el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo: metanol = 19:1 ) para proporcionar 77.9 mg del compuesto (3) como cristales incoloros. EM: 515 ([M+H}+) (3) De la misma manera como en el ejemplo 1 (2), 75 mg del compuesto (3) se tratan para proporcionar 65 mg de clorhidrato del compuesto (3). EM: 151 QM+H}+) EJEMPLO 4 (1 ) A 3 mi de solución de cloroformo que contiene 150 mg de compuesto (1 ) y 76.4 µl de trietilamina se añade gota a gota 52.2 mg de cloroformiato de 2-cloroetilo bajo enfriamiento con hielo, y se agita la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Se lava la mezcla con agua, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se cristaliza el residuo de acetato de etilo para proporcionar 130 mg del compuesto (2) como cristales incoloros. EM: 517 ([M+H}+) (2) En 3 mi de THF se disuelven 125 mg del compuesto (2), se añaden 47.5 mg de terc-butóxido de potasio a la solución, y se agita la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Se añade agua a la mezcla de reacción y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lava el extracto sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se purifica el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo: metanol = 19:1 ) para proporcionar 80.1 mg del compuesto (3) como cristales incoloros.
EM: 481 ([M+H}+) (3) De la misma manera como en el ejemplo 1(2), se tratan 76 mg del compuesto (3) para proporcionar 64 mg de un clorhidrato del compuesto (3). EM: 481 ([M+H}+) EJEMPLO 5 A 6.0 mi de solución de diclorometano que contiene 300 mg del compuesto (1 ) que se puede preparar por el mismo método descrito en WO 03/035638, y 0.185 mi de trietilamina se añade gota a gota bajo enfriamiento con hielo 1.0 mi de solución de diclorometano que contiene 105 mg de 2-cloroetiloisocianato, y se agita la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante 15 minutos. Se añade la solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción, y se extrae la mezcla con cloroformo. Se lava el extracto con salmuera saturada, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se disuelve el producto crudo obtenido en 6.0 mi de DMF, 84 mg de hidruro de sodio (62.7% en aceite) se añade a la solución, y se agita la mezcla resultante a 60°C durante 20 horas. Se añade la solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y se extrae la mezcla con cloroformo. Se lava el extracto con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se purifica el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice NH (acetato de etilo:metanol = 24:1 ), y se cristaliza a partir de cloroformo-acetato de etilo para proporcionar 70.0 mg del compuesto (2) como cristales incoloros. EM: 522 ([M+H}+).
EJEMPLO 6 En un solvente mezclado de 1.0 mi de THF y 0.25 mi de agua se disuelven 136 mg del compuesto (1 ), 47.2 mg de bis(2-cloroetil)éter, 104 mg de carbonato de potasio y 45 mg de yoduro de sodio, y se calienta a reflujo la mezcla durante 7 días. Después del enfriamiento se deja reposar, se concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se añade agua al residuo, se extrae la mezcla con cloroformo, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1 ), y después, se trata usando ácido clorhídrico de la misma manera como en el ejemplo 1(2) para proporcionar 68.0 mg del compuesto (2) como cristales amarillo pálido. EM: 523 ([M+H}+) EJEMPLO 7 ( 1 ) ( 2 ) (1 ) A 3 mi de solución de cloroformo que contiene 100 mg del compuesto (1 ) que se puede preparar por el mismo método como se describe en WO 03/035638 y 52.7 µl de trietilamina se añade gota a gota 50.7 mg de cloruro de 2-sulfonil tiofeno, y se agita la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Se lava la mezcla con agua, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se cristaliza el residuo a partir de acetato de etilo para proporcionar 110 mg del compuesto (2) como cristales incoloros. (2) De la misma manera como en el ejemplo 1(2), se tratan 107 mg del compuesto (2) para proporcionar 108 mg de un clorhidrato del compuesto (2). EM: 543 ([M+H}+) EJEMPLOS 8 A 54 De la misma manera como se menciona en los ejemplos anteriores, se preparan los siguientes compuestos. *: monoclorhidrato, **: diclorhidrato ': monoclorhidrato, **: diclorhidrato ": monoclorhidrato, **: diclorhidrato *: monoclorhidrato, ': monoclorhidrato, EJEMPLO 55 El compuesto (1 ) que se puede preparar por el mismo método como se describe en WO 03/035638 y el compuesto (4) del ejemplo de referencia 1 se tratan de la misma manera como en el ejemplo 1 para proporcionar el compuesto (2). EM: 521 ([M+H}+) EJEMPLO 56 (1 ) De acuerdo con el método descrito en Tetrahedron Lett., 1995, 6373-74, etc., 1.1 g del compuesto (1 ) (que se puede preparar por el mismo método como se describe en WO 03/035638), 900 mg de N,N-bis-(2-cloroetil)-2-nitro-bencenosulfonamida, 860 mg de carbonato de potasio y 345 mg de yoduro de sodio se disuelven en un solvente mezclado de 7.5 mi de etanol y 1.9 mi de agua, y se agita la mezcla bajo irradiación de microondas a 150°C durante 75 minutos. Después de la concentración bajo presión reducida, se añade agua al residuo, se extrae la mezcla con cloroformo, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se purifica el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 93:7) para proporcionar 578 mg del compuesto (2) como polvo amarillo pálido.
EM: 703 ([M+H}+) (2) En 3 mi de DMF se disuelven 550 mg del compuesto (2), 216 mg de carbonato de potasio y 97 mg de tiofenol, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se añade solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrae con cloroformo, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se purifica el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 93:7) para proporcionar 338 mg del compuesto (3) como polvo amarillo pálido. EM: 518 ([M+H}+) EJEMPLO 57 A 2 mi de solución de diclorometano que obtiene 52 mg del compuesto (1 ) se añade gota a gota 14 mg de cloruro de metanosulfonilo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añade la solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y se extrae la mezcla resultante con cloroformo, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se cristaliza el residuo a partir de acetato de etilo-diisopropil éter para proporcionar 57 mg del compuesto (2) como cristales amarillo pálido. EM. 596 ([M+H}+) EJEMPLO 58 A 2 mi de solución de diclorometano que contiene 80 mg del compuesto (1 ) se añade gota a gota 9.4 mg de cloruro de acetilo, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añade solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, se extrae la mezcla resultante con cloroformo, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se cristaliza el residuo a partir de acetato de etilo-diisopropiléter para proporcionar 11 mg del compuesto (2) como cristales amarillos pálidos. EM: 560 ([M+H}+) EJEMPLO 59 En 1 mi de metanol se disuelven 52 mg del compuesto (1 ) y 11 mg de cianoborohidruro de sodio, después, se añaden gota a gota 10 mg de ácido clorhídrico acuoso 1 N y 13 mg de formalino a la solución, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después de la concentración bajo presión reducida, se añade amoniaco acuoso al residuo, se extrae la mezcla con cloroformo, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol=75:25) para proporcionar 35 mg del compuesto (2) como un polvo amarillo pálido. EM: 532 ([M+H}+) EJEMPLO 60 ( 1 > ( 2 í A 2 m de solución de DMF que contiene 52 mg del compuesto (1 ) se añade gota a gota 19 mg de yodoetano, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de la concentración bajo presión reducida, se añade agua al residuo, y se extrae la mezcla resultante con cloroformo y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metano = 97:3) para proporcionar 38 mg del compuesto (2) como polvo amarillo pálido. EM: 546 ([M+H}+) EJEMPLOS 61 A 83 De la misma manera como en los ejemplos mencionados anteriormente al usar el compuesto (4) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y los compuestos de inicio correspondientes, se preparan los siguientes compuestos. ": monoclorhidrato, EJEMPLO 84 d) (2) En 2.5 mi de 1 ,4-dioxano se disuelven 90 mg del compuesto (1 ) que se prepara mediante el ejemplo de referencia 4 y 64 mg de trans-4-morfolin-4-il-ciclohexilamina, y se agita la mezcla a 90°C durante 144 horas. Después del enfriamiento se deja reposar, se añade solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, se extrae la mezcla resultante con cloroformo y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 50:50 ? 0:100). Después de la concentración bajo presión reducida, se cristaliza el residuo a partir de acetato de etilo para proporcionar 44 mg del compuesto (2) como cristales amarillo pálidos. EM: 481 ([M+H]+) EJEMPLO 85 ( S ) De la misma manera como en el ejemplo 84, 214 mg del compuesto (1 ), que se prepara mediante el ejemplo de referencia 5, se hace reaccionar y se trata para proporcionar 172 mg del compuesto (2) como cristales incoloros. EM: 548 ([M+H]+) EJEMPLO 86 ( 1 ) ( 2 ) Ni Raney se añade a una solución de 141 mg del compuesto (1 ) en amoniaco-metanol 7N a temperatura ambiente, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas bajo flujo de hidrógeno. Después de la remoción del catalizador, se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se añade cloroformo al residuo y se seca la mezcla sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se purifica el producto crudo mediante cromatografía de columna en gel de sílice NH (cloroformo:metanol=19:1 ) y se cristaliza a partir de cloroformo-acetato de etilo para proporcionar 80.0 mg del compuesto (2) como cristales incoloros. EM: 552 ([M+H]+) EJEMPLOS 87 A 136 Se preparan los siguientes compuestos al llevar a cabo una reacción y un tratamiento de la misma manera como en los ejemplos mencionados anteriormente.
Los siguientes compuestos se preparan al llevar a cabo una reacción y un tratamiento de la misma manera como en los ejemplos anteriores.
Anillo C = Anillo C = El siguiente compuesto (1-1 ) al compuesto (I-69) se prepara al llevar a cabo una reacción y un tratamiento en la misma manera como en los ejemplos mencionados anteriormente.
NX AA N^ o ^° -N N-Me — N N-^ — N N-Et v — f — f Me ~ ~N3) ° _? EJEMPLO DE REFERENCIA 1 (1 ) Una mezcla de 10 g de 4-dibencilaminociclohexanona, 3.19 g de piperidina, 2.93 mi de ácido acético y 100 mi de 1 ,2-dicloroetano se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, después, se añade 8.67 g de triacetoxiborohidruro de sodio a la mezcla y la mezcla resultante se agita toda la noche. Después se añade solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, se agita la mezcla resultante durante 1 hora. Se separa la capa orgánica y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se purifica el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice NH purificado (hexano:acetato de etilo = 10:1 ) para proporcionar 3.10 g del compuesto (1 ) y 6.37 g del compuesto (2) como un sólido incoloro. Compuesto (1 ): EM: 363 ([M+H]+) Compuesto (2): EM: 363 ([M+H]+) O Í3! Bn2N "OO — H^AL \ (O (2) En un solvente mezclado de 20 mi de metanol y 10 mi de THF se disuelve 2.92 g del compuesto (1 ), 0.8 g paladio carbón al 10% se añade a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche bajo flujo de hidrógeno. Los materiales insolubles se remueven mediante filtración, se concentra el filtrado bajo presión reducida para proporcionar 1.30 g del compuesto (3) como sólido incoloro. EM: 183 ([M+H]+). El compuesto (2) se hace reaccionar y se trata en la misma manera como se menciona anteriormente para proporcionar 1.30 g del compuesto (4) como sustancia aceitosa amarillo pálido. EM: 183 ([M+H]+) EJEMPLO DE REFERENCIA 2 ( 1 ) ' ( 2 ) En 400 mi de cloroformo se disuelven 33.0 g del compuesto (1 ) que se puede preparar mediante el mismo método como se describe en WO 03/035638, se añade 36.5 g de N-bromosuccinimida a esto y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añade a la mezcla de reacción solución de tiosulfato de sodio acuoso al 10%, se extrae la mezcla con cloroformo y el extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro.
Después de la concentración bajo presión reducida, se purifica el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 67:33 ? 62:38) para proporcionar 16.7 g del compuesto (2) como cristales amarillentos pálidos. EM: 409, 411 ([M+H]+) EJEMPLO DE REFERENCIA 3 ( 1 ) . ( 2 ) En 1 ,4-dioxano se suspende 6.1 g del compuesto (1 ), 1.4 g de ácido metilborónico, 613 mg de complejo de cloruro de [1 ,1 '-bis(difenil-fosfino)ferroceno] dicloropaladio metileno y 9.8 g de carbonato de cesio, y se agita la mezcla a 80°C durante 13 horas. Después del enfriamiento se deja reposar, se añade agua a la mezcla de reacción, se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo y se seca el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se purifica el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 50:50 ? 10:90). Después de la concentración bajo presión reducida, se cristaliza el residuo a partir de isopropil éter para proporcionar 4.5 g del compuesto (2) como cristales amarillentos pálidos. EM: 345 ([M+H]+) EJEMPLO DE REFERENCIA 4 d ) ( 2 ) En 40 mi de cloroformo se disuelven 3.4 g del compuesto (1 ), se añaden gota a gota 3.9 g de ácido m-cloroperbenzoico a esto y se agita la mezcla durante 5 minutos bajo enfriamiento con hielo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos, y a la solución de reacción se añade solución de tiosulfato de sodio acuoso al 10% y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae la mezcla con cloroformo y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo: metanol = 99:1 ? 94:6) para proporcionar 3.0 g del compuesto (2) como un polvo amarillento pálido. EM: 361 ([M+H]+) EJEMPLO DE REFERENCIA 5 (1 ) El compuesto (1 ) se hace reaccionar y se trata de la misma manera como en el ejemplo de referencia 2 para proporcionar el compuesto (2) como cristales amarillentos pálidos. EM: 465, 467 ([M+H]+) (2) A una solución de 20.94 g del compuesto (2) en 180 mi de DMF se añaden 2.65 g de cianuro de sodio a temperatura ambiente y se agita la mezcla a 90°C durante 26 horas. Después del enfriamiento se deja reposar, se añade solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solución de reacción. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el producto crudo obtenido se cristaliza a partir de acetato de etilo-dietil éter para proporcionar 12.85 g del compuesto (3) como cristales amarillentos pálidos. EM: 412 ([M+HJ+) (3) El compuesto (3) se hace reaccionar y se trata de la misma manera como en el ejemplo de referencia 4 para proporcionar el compuesto (4) como cristales incoloros. EM: 428 ([M+H]+) Ejemplo experimental 1 (prueba farmacológica): efectos inhibidores en la producción de TNF-a inducido de lipo-polisacárido (LPS) en rata (in vivo). Esta prueba es un método para asegurar los efectos inhibidores de los compuestos de la presente invención contra la producción de TNF-a inducido por LPS en ratas. Las ratas (LEW/Crj, de 6-8 semanas de edad, hembras, disponibles de Charles River Japan, Inc.,) se administran con compuestos de prueba (5 mg/kg, p.o.) disueltos por metilcelulosa al 0.5% y aceite de ricino hidrogenado PEG-60 al 0.2% (HCO60, disponible de NIKKO CHEMICALS, Co., Ltd.), y después de 30 minutos, LPS (E. coli 0111 :B4, disponible de SIGMA, se ajusta la concentración final a 0.16 mg/ml mediante una solución salina fisiológica regulada de pH con fosfato, 6.25 ml/kg, i.p.) se inocula a ratas. Después de 90 minutos, se colecta la sangre de la vena abdominal bajo anestesia de dietil éter. La sangre colectada se centrifuga a 3000 g, y se recupera el suero. El TNF-a en el suero se mide por ELISA (rat TNF-a ELISA Development Kits, disponible de genzyme TECHNE). Como un resultado, como se muestra en el siguiente cuadro, los siguientes compuestos de los ejemplos de la presente invención inhiben significantemente la producción de TNF-a.
CUADRO 1 Aplicabilidad industrial El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención tienen una excelente actividad inhibidora de quinasa MAP p38, de manera que el agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades a las cuales la quinasa MAP p38 pertenece se puede proveer.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): en donde R1 es hidrógeno, un halógeno, nitro, un alquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi opcionalmente sustituido, un amino opcionalmente sustituido, un carbamoilo opcionalmente sustituido, hidroxi o ciano, p es 1 ó 2, con la condición de que cuando p es 2, dos R1 pueden ser lo mismo o diferente uno de otro, Z es átomo de oxígeno o -N(R2)-, R2 es hidrógeno, un alquilo o un alcanoilo, el anillo A es un anillo seleccionado de las siguientes formulas:
R3, R4, R6, R7, R10 y R12 pueden ser lo mismo o diferente uno de otro, y cada uno es (CH2)n-R?, RA es hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclíco opcionalmente sustituido, n es 0 o un número entero de 1 a 4, R5, R8, R9, R11 y R13 a R24 puede ser lo mismo o diferente uno de otro, y cada uno es hidrógeno, un halógeno, un alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, alcanoilo, un alcoxicarbonilo, un amino opcionalmente sustituido, un carbamoilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, Q1 es hidrógeno, un halógeno, ciano, un alquilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, el anillo B es un cicloalcano o un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado monocíclíco, X es CH o N, Y es un enlace sencillo, SO2 o CO, el anillo C es un anillo hidrocarburo aromático o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, o su sal farmacéuticamente aceptable. 2.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo A es en donde R3 y Q1 tienen los mismos significados como se define en la reivindicación 1.
3.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Z es N(R2)- y R2 tiene el mismo significado como se define en la reivindicación 1.
4.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 es hidrógeno.
5.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el anillo B es un cicloalcano de C5- .
6.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque el anillo B es ciclohexano.
7.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado además porque Y es un enlace sencillo.
8.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado además porque el anillo C es un anillo heterocíclico que se puede sustituir por 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de oxo, un alquilo, alcanoilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, hidroxi y un amino opcionalmente sustituido.
9.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado además porque el anillo C es un anillo seleccionado de las siguientes formulas: en donde R25, R26, R31 a R37 y R41 pueden ser lo mismo o diferente uno de otro, y cada uno es hidrógeno, un alquilo, hidroxi, un alcoxi o un alcoxialquilo, R27 a R30, R38 y R39 pueden ser lo mismo o diferente uno de otro, y cada uno es hidrógeno, un alquilo o un grupo protector amino.
10.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 anteriores, caracterizado además porque el anillo C es de los grupos siguientes R ß Rsß R?5 R25 R2S R» R R23 R25 R 25 en donde R28a es hidrógeno, un alquilo, un alcanoilo, un alcoxicarbonilo o un alquílsulfonilo, y otros símbolos tiene los mismos significados como se define en la reivindicación 9.
11.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R1 es un halógeno o un alquilo opcionalmente sustituido.
12.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque R1 es cloro, flúor, metilo o trifluorometilo.
13.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque p es 1 , y la posición de unión de R1 es la posición 4 o la posición 3.
14.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque p es 1 , y la posición de unión de R1 es la posición 3.
15.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque RA es un alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, fenilo o un cicloalquilo, y n es 0 ó 1.
16.- El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado además porque RA es 4-tetrahidropiranilo y n es 0.
17.- Un compuesto de la fórmula en donde R1a es un halógeno o un alquilo opcionalmente sustituido, p es 1 ó 2, con la condición de que cuando p es 2, dos R1a pueden ser lo mismo o diferente uno de otro, R2 es hidrógeno, un alquilo o un alcanoilo, RB es un alquilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, Q1 es hidrógeno, un halógeno, ciano, un alquilo opcíonalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcíonalmente sustituido, el anillo B1 es un cicloalcano, X es CH o N, el anillo C1 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, o su sal farmacéuticamente aceptable.
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