CN112390796B - Kras g12c抑制剂及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型化合物，其具有KRAS G12C调节活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型化合物，其具有KRAS G12C调节活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。
背景技术
RAS蛋白是一种只有一条多肽链的低分子量的三磷酸鸟苷(Guanosinetriphosphate，GTP)结合蛋白，包括两种构象：有活性的GTP结合构象和无活性的GDP结合构象，这两种构象在一定条件下可以相互转化，构成RAS循环，调控多条下游信号通路的激活，其中最主要的包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号通路，RAS被称为细胞信号网络传递中的“分子开关”。正常情况下RAS为与GDP结合的非活化状态，而RAS接收上游信号刺激后被激活，信号链只有短暂的活性。可是当RAS发生突变后，RAS与GDP/GTP交换的频率被加快，RAS可与GTP长时间结合，使RAS及下游信号长期处于活化状态，细胞增殖失去控制，导致细胞恶性转化。
近年来KRAS-G12C的成药性取得突破。2013年，加州大学通过蛋白晶体学研究发现KRAS一个常见的突变KRAS-G12C蛋白，在与GDP结合后会在分子表面形成了一个新口袋，小分子抑制剂在这个位点可与KRAS-G12C蛋白共价结合从而将蛋白锁定在失活状态。目前进展较快的在研KRAS-G12C抑制剂主要包括Araxes公司的ARS-1620、Amgen公司的AMG-510和Mirati公司的MRTX-849。2019年ASCO年会上，AMG510的Ⅰ期临床结果显示10例NSCLC中有5例部分缓解，4例稳定，仅1例进展，总有效率50％，疾病控制率90％。
本发明将提供一种新型结构的KRAS抑制剂，能够调节G12C突变体KRAS蛋白活性，具有良好的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：
其中，
R1选自
所述
任选进一步被一个或多个选自卤素、C1-8烷基、C3-12环烷基、-ORa、-SRa、＝O、＝S、-C(O)Ra、-C(S)Ra、＝NRa、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-NRaRa、-C(O)NRaRa、氰基、硝基、-S(O)2Ra、-O-S(O2)ORa、-O-S(O)2Ra、-OP(O)(ORa)(ORb)的取代基所取代，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
R2选自H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、取代的C3-8环烷基、C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基；
R3为丙烯酰基或取代的丙烯酰基；
R4或R5独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、卤素、C2-6烯基、取代的C2-6烯基、C3-4环烷基、取代的C3-4环烷基、C6-12芳基、取代的C6-12芳基、C6-12杂芳基、取代的C6-12杂芳基，所述的C6-12杂芳环基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子。
一些实施方式中，式(I)中的R1选自
所述/>
任选进一步被一个或两个C1-3烷基取代。
一些实施方式中，式(I)中的R1选自
一些实施方式中，式(I)中的R2为C1-3烷基。
一些实施方式中，式(I)中的R3为
一些实施方式中，式(I)中的R4为卤素。
一些实施方式中，式(I)中的R5为卤素或羟基取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的R5为
本发明进一步提供了一种化合物，其互变异构体或药用盐，其中，所述化合物选自：
1)4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；或
4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
2)4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；或
4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3)4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；或
4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
4)4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-(二甲氨基)-4-甲基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；或
4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-(二甲氨基)-4-甲基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
5)4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-(异丙基硫基)-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；或
4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-(异丙基硫基)-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
6)4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；或
4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
7)4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-甲基萘-1-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；或
4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-甲基萘-1-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
8)4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(6-甲基喹啉-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；或
4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(6-甲基喹啉-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮。
本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物和药学上可接受的辅料的质量百分比为0.0001:1-10。
本发明提供了结构式(I)所示化合物或药物组合物在制备药物中的应用。
本发明进一步提供了所述应用的优选技术方案：
作为优选，所述应用为制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
作为优选，所述应用为制备用于治疗由KRAS G12C介导的疾病的药物的应用。作为优选，所述疾病是癌症。
作为优选，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
除非另有说明，所述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
例如，除非另有说明，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“基1-8烷基”中的“1-8”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
“C1-2亚烷基”是指亚甲基或1,2-亚乙基。
“烷氧基”是指前述的直链或支链烷基的氧醚形式，即-O-烷基。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋形剂的组合物可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋形剂。
术语“芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳环的原子的单环或稠环芳香基团。优选芳基为6到10元的单环或双环的芳香环基团。优选为苯基、萘基。最优选为苯基。
术语“杂环基”，在本发明中，除非另有说明，是指由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的未取代或取代的3-8元稳定单环系统，其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。该杂环基可以被连接到任何的杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。
术语“杂芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的稳定的5元或6元单环芳族环系统或未取代或取代的9元或10元苯并稠合杂芳族环系统或双环杂芳族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。
术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子的环状饱和烷基链，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C1-8烷基、C3-12环烷基、-OR1、-SR1、＝O、＝S、-C(O)R1、-C(S)R1、＝NR1、-C(O)OR1、-C(S)OR1、-NR1R1、-C(O)NR1R1、氰基、硝基、-S(O)2R1、-O-S(O2)OR1、-O-S(O)2R1、-OP(O)(OR1)(OR2)；其中R1和R2独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基。在一些实施例中，取代基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH3、-SC2H5、甲醛基、-C(OCH3)、氰基、硝基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。
取代烷基的实例包括但不限于2,3-二羟基丙基、2-氨基乙基、2-羟乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基、苯基甲基、二恶茂基甲基和哌嗪基甲基。
取代烷氧基的实例包括但不限于2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-氨基乙氧基、2,3-二羟基丙氧基、环丙基甲氧基、氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羟基丙氧基。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。
术语“组合物”，在本发明中，是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的各指定成分的组合生产的任何产品。因此，含有本发明的化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，并且此多晶型包括在本发明中。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也落入本发明的范围内。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
实际上，根据常规的药物混合技术，本发明式(I)所示化合物，或药物前体，或代谢物，或药学上可接受的盐，可以作为活性组分，与药物载体混合成药物组合物。所述药物载体可以采取各种各样的形式，这取决于期望采用的给药方式，例如，口服或注射(包括静脉注射)。因此，本发明的药物组合物可以采用适于口服给药的独立单元，如包含预定剂量的活性组分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。进一步地，本发明的药物组合物可采用粉末、颗粒、溶液、水性悬浮液、非水液体、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常见的剂型，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过控释的方式和/或输送装置给药。本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法制备。一般情况下，这种方法包括使活性组分和组成一个或多个必要成分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者的混合物经过统一的密切的混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体，多晶型物、溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药物前体。式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有治疗活性的化合物的联合用药也包括在本发明的药物组合物中。
本发明采用的药物载体可以是，例如，固体载体、液体载体或气体载体。固体载体，包括但不限于乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸。液体载体，包括但不限于糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体，包括但不限于二氧化碳和氮气。制备药物口服制剂时，可以使用任何制药学上方便的介质。例如，水、乙二醇、油类、醇类、增味剂、防腐剂、着色剂等可用于口服的液体制剂如悬浮剂、酏剂和溶液剂；而载体，如淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于口服的固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂。考虑到易于施用，口服制剂首选片剂和胶囊，在此应用固体药学载体。可选地，片剂包衣可使用标准的水制剂或非水制剂技术。
本发明提供的药物组合物，可以以固体为载体，适用于直肠给药的形式。单位剂量的栓剂是最典型的剂型。适当的辅料包括本领域常用的可可脂和其他材料。栓剂可以方便地制备，首先药物组合物与软化或熔化的辅料混合，然后冷却和模具成型而制得。
除了上述提到的辅料组分外，上述制剂配方还可以包括，适当的，一种或多种附加的辅料组分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)等。进一步地，其他的辅药还可以包括调节药物与血液等渗压的促渗剂。包含式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以制备成粉剂或浓缩液的形式。
一般情况下，治疗上述所示的状况或不适，药物的剂量水平约为每天0.01mg/kg体重到150mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和不适、中枢神经系统(CNS)的疾病和不适，有效治疗的药物剂量水平为每天0.01mg/kg体重到50mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到3.5g。
但是，可以理解，可能需要比上述那些更低或更高的剂量。任何特定病人的具体剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物联用的情况和接受治疗的特定疾病的严重程度。
本发明的典型化合物包括，但不限于表1所示化合物：
表1
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非另有说明，本发明所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。实施例中使用了下列缩略语：
ACN：乙腈；
BocNHNH2：
CDCl3：氘代氯仿；
(COCl)2：草酰氯；
DCM：二氯甲烷；
De-Boc：脱叔丁氧羰基；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲基亚砜；
DIEA或DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
EA：丙烯酸乙酯；
EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；
ESI-MS：电喷雾质谱；
h：小时；
HOBt：1-羟基-苯并-三氮唑；
KOAc：醋酸钾；
MeOH：甲醇；
min：分钟；
Pd(dppf)Cl2：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
PE：石油醚；
pre-TLC:薄层层析硅胶板；
RT：室温；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃。
实施例1:化合物4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
步骤1：化合物1-1的合成
在室温下，将2-溴-4-甲基-吡啶-3-胺(1.00g,5.35mmol)、18-冠-6(3.53g,13.37mmol)、异丙醇(1.61g,26.73mmol)、叔丁醇钾(1.20g,10.69mmol)溶于6mL甲苯中，加入一20mL的微波管中，微波150℃反应30min。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝0-20％)纯化，得到呈白色固体状所要产物(510mg,57.39％产率)，即化合物1-1。ESI-MS m/z:167.08[M+H]+。
步骤2：化合物1-2的合成
在室温下，将2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-甲酰胺(754.44mg,3.61mmol)溶于20mL乙腈中，搅拌下，将草酰氯(1.15g,9.02mmol)的乙腈(5.00mL)溶液逐滴加入其中，将混合物移至75℃反应1h。待反应完全，将混合物浓缩，向其中加入5.00mL N,N-二甲基甲酰胺，再将1-1(500mg,3.01mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液加入到反应液中，室温搅拌30min。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝0-50％)纯化，得到呈白色固体状所要产物(620mg,51.50％产率)，即化合物1-2。ESI-MS m/z:401.19[M+H]+。
步骤3：化合物1-3的合成
在室温下，将1-2(620mg,1.55mmol)溶于四氢呋喃(10mL)与乙腈(20mL)的混合溶剂中，然后加入甲醇钠(259.63mg,3.09mmol)的水(2mL)溶液，微波80℃反应1h。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝0-66％)纯化，得到白色固体状所要产物(300mg,53.22％产率)，即化合物1-3。ESI-MS m/z:365.16[M+H]+。
步骤4：化合物1-4的合成
在室温下，将1-3(300mg,822.46μmol)溶于三氯氧磷(189.17mg,1.23mmol)中，搅拌下，加入DIEA(318.89mg,2.47mmol,429.77μL)，将混合物移至75℃反应1h，待反应完全，将反应液冷却至室温，浓缩即得粗品1-4。
步骤5：化合物1-5的合成
在室温下，将上述粗品1-4溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，搅拌下，再将DIEA(637.79mg,4.93mmol,859.55μL)与(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(247.08mg,1.23mmol)加入其中，室温搅拌反应10min。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝0-60％)纯化，得到呈白色固体状所要产物(280mg,62.24％产率)，即化合物1-5。ESI-MS m/z:547.26[M+H]+。
步骤6：化合物1-6的合成
在室温下，将化合物1-5(241.49mg,441.47μmol)溶于二氯甲烷(4mL)与三氟乙酸(2mL)的混合溶液中，室温搅拌30min。待反应完全，向反应液中加入甲苯，直接浓缩，即得棕色固体粗品化合物1-6(180mg,91.23％产率)。ESI-MS m/z:447.25[M+H]+。
步骤7：化合物1-7的合成
在室温下，将粗品1-6(180mg,469.90μmol)和DIEA(182.19mg,1.41mmol,245.54μL)溶于二氯甲烷(3mL)，移至冰水浴搅拌10min，然后将丙烯酰氯(63.79mg,704.85μmol)逐滴加入其中，并保持在冰水浴中继续搅拌3min。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得淡黄色固体粗品1-7(170mg,84.25％产率)。ESI-MS m/z:501.22[M+H]+。
步骤8：化合物1的合成
在室温下，将1-7(50mg,99.81μmol)、3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(47.52mg,199.62μmol)和醋酸钾(39.18mg,399.24μmol)溶于二氧六环(2.00mL)与水(0.4mL)的混合溶剂中置于微波管中，氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2(14.61mg,19.96μmol)加入其中，置换氮气三次，微波80℃反应1.5h，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过pre-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)纯化得到白色固体(6.0mg,10.43％产率)，即化合物1。ESI-MS m/z:577.30[M+H]+。
实施例2:化合物4-(S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
步骤1：化合物2-1的合成
在冰水浴中，将2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-甲酰胺(1.6g,7.66mmol)溶于20mL四氢呋喃中，搅拌下，将草酰氯(971.66mg,7.66mmol)的二氯甲烷(5.00mL)溶液逐滴加入其中，将混合物移至73℃反应1h。待反应完全，将混合物浓缩，在冰水浴中，向其中加入20.00mL四氢呋喃，再将2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺(1.06g,7.66mmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液加入到反应液中，室温搅拌1h。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到呈白色固体状粗品产物(1.7g,59.51％产率)，即化合物2-1。ESI-MS m/z:373.07[M+H]+。
步骤2：化合物2-2的合成
在室温下，将2-1(1.6g,4.29mmol)溶于四氢呋喃(4mL)与乙腈(4mL)的混合溶剂中，然后加入碳酸氢钠(720.38mg,8.58mmol)的水(2mL)溶液，微波80℃反应1h。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝0-66％)纯化，得到呈白色固体状所要产物(1.2g,82.98％产率)，即化合物2-2。ESI-MS m/z:337.10[M+H]+。
步骤3：化合物2-3的合成
在室温下，将2-2(1g,2.97mmol)、DIEA(1.15g,8.91mmol,1.55mL)溶于四氢呋喃(15mL)，移至冰水浴搅拌10min，然后向其中滴加三氯氧磷(546.47mg,3.56mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，将混合物移至80℃反应1h。待反应完全，将反应液冷却至0℃，再将DIEA(2.30g,17.82mmol,3.10mL)与(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(594.81mg,2.97mmol)加入其中，室温搅拌反应1h。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝0-50％)纯化，得到呈淡黄色固体状所要产物(1.1g,71.09％产率)，即化合物2-3。ESI-MS m/z:519.24[M+H]+。
步骤4：化合物2-4的合成
在室温下，将化合物2-3(800mg,1.54mmol)溶于二氯甲烷(6mL)与三氟乙酸(3mL)的混合溶液中，室温搅拌30min。待反应完全，向反应液中加入甲苯，直接浓缩，即得棕色固体粗品化合物2-4。ESI-MS m/z:419.27[M+H]+。
步骤5：化合物2-5的合成
在室温下，将上述粗品化合物2-4溶于二氯甲烷(3mL)，冷却至0℃，然后将丙烯酰氯(138.98mg,1.54mmol)逐滴加入其中，并保持在冰水浴中继续搅拌10min。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到呈白色固体状所要产物(500mg,68.56％产率)，即化合物2-5。ESI-MS m/z:473.24[M+H]+。
步骤6：化合物2的合成
在室温下，将2-5(100mg,210.56μmol)、3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(100.25mg,421.13μmol)和醋酸钾(82.66mg,842.26μmol)溶于二氧六环(2.00mL)与水(0.1mL)的混合溶剂中置于微波管中，氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2(30.84mg,42.15μmol)加入其中，置换氮气三次，微波80℃反应1.5h，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝12:1)纯化得到粗品，再用乙酸乙酯重结晶得到白色固体状目标产物(7.0mg,6.04％产率)，即化合物2。ESI-MS m/z:549.27[M+H]+。
实施例3：化合物4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
步骤1：化合物3-1的合成
在室温下，将环丁醇(1.25g,17.37mmol)溶于四氢呋喃(16mL)中，然后放入冰水浴中冷却，将氢化钠(416.84mg,17.37mmol)分批量加入其中，冰水浴中反应20min；然后将2-氯-4-甲基-3-硝基-吡啶(1g,5.79mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，用注射器将其缓慢加入上述混合物中，在冰水浴中继续反应1h。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到黄色液体状所要产物(200mg,33.17％产率)，即化合物3-1。ESI-MS m/z:209.10[M+H]+。
步骤2：化合物3-2的合成
在室温下，将3-1(180mg,864.50umol)溶于甲醇(4mL)中，氢气保护下，再将Pd/C(92.00mg,864.50umol)加入其中，室温搅拌反应1h。过滤，除去Pd/C，浓缩，即得黄色液体状目标产物(125mg,81.13％产率)，即化合物3-2。ESI-MS m/z:179.18[M+H]+。
步骤3：化合物3-3的合成
在室温下，将2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-甲酰胺(320mg,1.53mmol)溶于6mL四氢呋喃中，搅拌下，将草酰氯(771.66mg,6.12mmol)的二氯甲烷(1.00mL)溶液逐滴加入其中，将混合物移至80℃反应1h。待反应完全，冷却，将混合物浓缩，向其中加入6mL四氢呋喃，再将2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺(272.88mg,1.53mmol)加入到反应液中，室温搅拌1h。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到呈黄色固体状粗品产物(600mg,94.83％产率)，即化合物3-3。ESI-MS m/z:413.18[M+H]+。
步骤4：化合物3-4的合成
在室温下，将3-3(600mg,1.45mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，降温至-5℃，将双三甲基硅基胺基钾溶液(637.21mg,3.19mmol,3.2mL)加入其中，自然升至室温搅拌反应1h。将反应液倒入水中，然后用稀盐酸调pH到5，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到呈黄色油状粗品产物(500mg,91.40％产率)，即化合物3-4。ESI-MSm/z:377.18[M+H]+。
步骤5：化合物3-5的合成
在室温下，将化合物3-4(290mg,769.70μmol)溶于乙腈(3mL)中，再将DIEA(397.91mg,3.08mmol,536.27μL)与三氯氧磷(236.04mg,1.54mmol)缓慢加入其中，移至80℃反应1h。直接浓缩，除去三氯氧磷，得到黑色油状粗品产物(380mg)，即化合物3-5。ESI-MSm/z:395.17[M+H]+。
步骤6：化合物3-6的合成
在室温下，将上述粗品3-5(304.20mg,769.7μmol)溶于乙腈(4mL)中，将DIEA(397.91mg,3.08mmol,536.27μL)与(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(154.15mg,769.7μmol)加入其中，室温搅拌反应0.5h。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝40:1)纯化得到呈黄色固体状目标产物(270mg,62.75％产率)，即化合物3-6。ESI-MS m/z:559.20[M+H]+。
步骤7：化合物3-7的合成
在室温下，将化合物3-6(270mg,482.98μmol)溶于二氯甲烷(6mL)与三氟乙酸(2mL)的混合溶液中，室温搅拌30min。直接浓缩，即得褐色油状粗品化合物3-7(263mg)。ESI-MS m/z:459.25[M+H]+。
步骤8：化合物3-8的合成
在室温下，将上述粗品化合物3-7(221.65mg,482.98μmol)和DIEA(312.11mg,2.41mmol,420.63μL)溶于二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃，然后将丙烯酰氯(65.57mg,724.47μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液逐滴加入其中，并保持在冰水浴中继续搅拌30min。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。得到呈黄色固体状粗品产物(260mg)，即化合物3-8。ESI-MS m/z:513.23[M+H]+。
步骤9：化合物3的合成
在室温下，将3-8(140mg,272.92μmol)、3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(97.46mg,409.39μmol)和碳酸钾(75.33mg,545.85μmol)溶于二氧六环(4.00mL)与水(0.2mL)的混合溶剂中，氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(22.27mg,27.29μmol)加入其中，置换氮气三次，移至100℃反应2h，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过pre-TLC(二氯甲烷/甲醇/氨水＝20/1/0.1)纯化得到黄色固体状目标产物(60.0mg,37.35％产率)，即化合物3。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.42-9.36(m,1H),8.15-8.14(m,1H),7.90-7.89(m,1H),7.32-7.29(m,1H),6.93-6.92(m,1H),6.75-6.58(m,3H),6.42-6.40(m,1H),5.83-5.81(m,1H),5.20-5.17(m,1H),4.85-4.77(m,1H),4.63-4.40(m,1H),3.91-3.84(m,1H),7.89-7.86(m,1H),3.71-3.61(m,2H),3.60-3.45(m,1H),3.24-3.02(m,1H),2.18-2.13(m,3H),1.67-1.55(m,6H),1.28-1.21(m,3H)。ESI-MS m/z:589.38[M+H]+。
实施例4：化合物4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-(二甲氨基)-4-甲基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
步骤1：化合物4-1的合成
在0℃下，将氢化钠(834.45mg,34.77mmol)分批量加入到二甲胺(69.54mmol,34.8mL)中，搅拌约10min，反应液呈微黄色，再将2-氯-4-甲基-3-硝基-吡啶(2g,11.59mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加入其中，反应液呈红棕色，继续搅拌反应1h。将饱和氯化铵溶液在0℃下滴加至反应液中，然后用乙酸乙酯萃取，有机相水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到棕色油状所要产物(1.9g,85.96％产率)，即化合物4-1。ESI-MS m/z:182.07[M+H]+。
步骤2：化合物4-2的合成
室温下，在氢气氛围中，将Pd/C(1.5g,10％purity)加入到4-1(1.9g,10.49mmol)的甲醇(20mL)溶液中，室温搅拌反应12h。用少量甲醇润湿放有硅藻土的砂芯漏斗，将反应液倒入其中，过滤，除去Pd/C，将滤液浓缩即得黑色油状所要产物(1.4g,81.23％产率)，即化合物4-2。ESI-MS m/z:152.07[M+H]+。
步骤3：化合物4-3的合成
在室温下，将2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-甲酰胺(967.56mg,4.63mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，然后将草酰氯(1.76g,13.89mmol)缓慢滴入其中，移至80℃反应1h。将反应液冷却，浓缩，向其中加入乙腈(20mL)，然后将4-2(700mg,4.63mmol)加入其中，室温搅拌反应30min。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝70/30)纯化得到呈白色固体状所要产物(1.4g,78.21％产率)，即化合物4-3。ESI-MS m/z:386.20[M+H]+。
步骤4：化合物4-4的合成
在室温下，将4-3(1.1g,2.85mmol)和碳酸氢钠(478.54mg,5.70mmol)溶于乙腈(5mL)、四氢呋喃(3mL)与水(5mL)的混合溶剂中，微波80℃反应1.5h。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/9)纯化得到呈淡黄色固体状所要产物(410mg,41.16％产率)，即化合物4-4。ESI-MS m/z:350.16[M+H]+。
步骤5：化合物4-5的合成
在室温下，将化合物4-4(200mg,571.84umol)与DIEA(221.72mg,1.72mmol,298.81μL)溶于乙腈(8mL)中，然后将三氯氧磷(350.73mg,2.29mmol)缓慢滴加入其中，移至80℃反应1h。反应液冷却，浓缩，得到淡黄色固体状粗品产物(100mg,47.50％产率)，即化合物4-5。ESI-MS m/z:368.12[M+H]+。
步骤6：化合物4-6的合成
在室温下，将化合物4-5(100mg,271.60μmol)和DIEA(175.51mg,1.36mmol,236.54μL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，搅拌下，再将(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(81.59mg,407.40μmol)加入其中，室温搅拌反应30min。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/95)纯化得到淡黄色固体状所要产物(52mg,35.99％产率)，即化合物4-6。ESI-MS m/z:532.28[M+H]+。
步骤7：化合物4-7的合成
在室温下，将化合物4-6(52mg,97.74μmol)溶于二氯甲烷(8mL)与三氟乙酸(4mL)的混合溶剂中，室温搅拌反应10min。加入适量的甲苯，将反应液浓缩，得到淡黄色固体状粗品(38mg,90.02％产率)，即化合物4-7。ESI-MS m/z:432.28[M+H]+。
步骤8：化合物4-8的合成
在室温下，将上述粗品化合物4-7(38mg,87.98μmol)和DIEA(34.11mg,263.95μmol,45.98μL)溶于二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃，然后将丙烯酰氯(11.95mg,131.98μmol)逐滴加入其中，并保持在冰水浴中继续搅拌5min。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。得到淡黄色固体状粗品产物(30mg)，即化合物4-8。ESI-MS m/z:486.25[M+H]+。
步骤9：化合物4的合成
室温下，氮气保护氛围中，将Pd(dppf)Cl2(7.53mg,10.29μmol)加入到化合物4-8(25mg,51.45μmol)、3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(24.50mg,102.89μmol)与醋酸钾(20.20mg,205.79μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，微波80℃反应1h。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过pre-TLC(乙酸乙酯/甲醇＝16/1)纯化得到淡黄色固体状所要产物(6.9mg,23.84％产率,99.84％纯度)，即化合物4。ESI-MS m/z:562.33[M+H]+。
实施例5：化合物4-(S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-(异丙基硫基)-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
步骤1：化合物5-1的合成
在室温下，将异丙硫醇(1.63g,21.39mmol)、2-溴-4-甲基-吡啶-3-胺(1g,5.35mmol)、18-冠-6(3.53g,13.37mmol)和叔丁醇钾(1.20g,10.69mmol)溶于甲苯(7mL)中，微波150℃反应40min。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)纯化得到棕色油状目标产物(910mg,93.37％产率)，即化合物5-1。ESI-MS m/z:183.06[M+H]+。
步骤2：化合物5-2的合成
在室温下，将2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-甲酰胺(1.03g,4.94mmol)溶于二氯甲烷(12.50mL)中，滴加草酰氯(1.88g,14.81mmol)，反应移至80℃反应1h；将反应液冷却，浓缩，加入乙腈(20mL)，搅拌下将5-1(900mg,4.94mmol)加入其中，室温搅拌30min。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到白色固体状所要产物(1.8g,87.37％产率)，即化合物5-2。ESI-MS m/z:417.11[M+H]+。
步骤3：化合物5-3的合成
在室温下，将5-2(1.8g,4.31mmol)和碳酸氢钠(724.74mg,8.63mmol)溶于乙腈(5mL)、四氢呋喃(3mL)与水(5mL)的混合溶剂中，微波80℃反应1.5h。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)纯化得到白色固体状所要产物(1.1g,66.96％产率)，即化合物5-3。ESI-MS m/z:381.14[M+H]+。
步骤4：化合物5-4的合成
在室温下，将化合物5-3(150mg,393.88μmol)与DIEA(152.72mg,1.18mmol,205.82μL)溶于乙腈(15mL)中，然后将三氯氧磷(241.58mg,1.58mmol)缓慢滴加入其中，移至80℃反应1h。反应液冷却，浓缩，得到淡黄色固体状粗品产物(110mg,69.95％产率)，即化合物5-4。ESI-MS m/z:399.09[M+H]+。
步骤5：化合物5-5的合成
在室温下，将化合物5-4(110mg,275.50μmol)和DIEA(178.03mg,1.38mmol,239.94μL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，搅拌下，再将(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(82.77mg,413.25μmol)加入其中，室温搅拌反应30min。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到淡黄色固体状所要产物(100mg,64.46％产率)，即化合物4-6。ESI-MS m/z:563.23[M+H]+。
步骤6：化合物5-6的合成
在室温下，将化合物5-5(100mg,177.59μmol)溶于二氯甲烷(8mL)与三氟乙酸(4mL)的混合溶剂中，室温搅拌反应10min。加入适量的甲苯，将反应液浓缩，得到淡黄色固体状粗品所要产物(80mg,97.30％产率)，即化合物5-6。ESI-MS m/z:463.24[M+H]+。
步骤7：化合物5-7的合成
在室温下，将上述粗品化合物5-6(80mg,172.80μmol)和DIEA(67.00mg,518.39μmol,90.29μL)溶于二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃，然后将丙烯酰氯(23.46mg,259.20μmol)逐滴加入其中，并保持在冰水浴中继续搅拌5min。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。得到呈黄色固体状粗品产物(260mg)，即化合物5-7。ESI-MS m/z:517.22[M+H]+。
步骤8：化合物5的合成
室温下，氮气保护氛围中，将Pd(dppf)Cl2(14.15mg,19.34μmol)加入到5-7(50mg,96.71μmol)、3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(46.05mg,193.42μmol)与醋酸钾(37.96mg,386.83μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，微波80℃反应1.5h。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过pre-TLC(乙酸乙酯)纯化得到淡黄色固体状所要产物(13.5mg,23.53％产率,99.91％纯度)，即化合物5。ESI-MS m/z:593.33[M+H]+。
实施例6：化合物4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
步骤1：化合物6-1的合成
在室温下，将乙酰丙酸(18.58g,160mmol)和甲氧基甲基胺(12.71g,208.00mmol)溶于二氯甲烷(360mL)中，氮气保护下，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(61.34g,320.00mmol)，1-羟基苯并三唑(28.11g,208.00mmol)加入其中，移至冰水浴中冷却，加入DIEA(82.71g,640.00mmol,111.47mL)，保持室温反应约16h。向反应液中加入饱和氯化钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到微黄色液体状所要产物(23.32g,91.56％产率)，即化合物6-1。
步骤2：化合物6-2的合成
在室温下，将6-1(23.32g,146.50mmol)和原甲酸三甲酯(46.64g,439.50mmol)溶于甲醇(150mL)中，再将对甲苯磺酸(500mg,2.90mmol)加入其中，氮气保护下，加热回流约1.5h。浓缩除去甲醇，向其中加入饱和氯化钠与乙酸乙酯溶解浓缩残留物并萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到微黄色液体状所要产物(20.53g,68.28％产率)，即化合物6-2。
步骤3：化合物6-3的合成
在室温下，将6-2(20.53g,100mmol)溶解于四氢呋喃(200mL)中，氮气保护下，将反应液冷却至-10℃；控制温度在0℃以下，逐滴加入异丙基氯化镁(2M,75.00mL)，滴加完毕自然升至室温，搅拌反应1h。将反应液用冰水冷却，缓慢加入饱和氯化铵水溶液约50mL淬灭；然后加入水和乙酸乙酯，搅拌，萃取，分液；水相再用乙酸乙酯萃取；合并乙酸乙酯相再用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化，得到无色液体状所要产物(12.8g,67.99％产率)，即化合物6-3。
步骤4：化合物6-4的合成
在室温下，将6-3(12.8g,67.99mmol)溶于甲醇(35mL)中，再加入35ml水，冰水浴冷却下向其中滴加浓盐酸(12M,12mL)，滴加完毕移至室温下搅拌反应1h。浓缩除去反应液中的甲醇，再加入乙酸乙酯稀释萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到微黄色液体状所要产物(4.5g,46.55％产率)，即化合物6-4。
步骤5：化合物6-5的合成
在室温下，将6-4(2.0g,14.07mmol)和肼基甲酸叔丁酯(2.79g,21.10mmol)溶于甲苯(50mL)中，搅拌下，加入对甲苯磺酸(20mg,116.14μmol)，移至110℃回流反应过夜。将反应液浓缩除去甲苯，加入饱和食盐水与乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到淡黄色固体状所要产物(2.93g,87.41％产率)，即化合物6-5。ESI-MS m/z:183.07[M-56+H]+。
步骤6：化合物6-6的合成
在室温下，将6-5(2.93g,12.29mmol)溶于30ml乙酸乙酯中，冰水浴冷却下滴加氯化氢的二氧六环溶液(4M,30mL)，滴加完毕，自然升至室温搅拌反应2h。向其中加入60mL石油醚，搅拌15min，过滤，得到浅黄色固体粉末，为产品的盐酸盐。将浅黄色粉末溶解在15mL水与30mL二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌下，滴加2N的氢氧化钠水溶液，调节反应液PH≈10，萃取，水相用二氯甲烷再萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄棕色液体状所要产物(890mg,52.38％产率)，即化合物6-6。ESI-MSm/z:139.14[M+H]+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ：5.74-5.69(m,2H),4.20(s,2H),3.08-3.05(m,1H),2.22(s,3H),1.24-1.23(d,J＝5.0Hz,1H)。
步骤7：化合物6-7的合成
在室温下，将2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-甲酰胺(500mg,2.39mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下，逐滴加入草酰氯(1.21g,9.57mmol)得二氯甲烷溶液，滴加完毕回流反应2h。浓缩除去过量得草酰氯，并用二氯甲烷(5mL×2)再次浓缩。然后，在氮气保护下，向浓缩物中加入二氯甲烷(20mL)使其溶解，再向其中滴加6-6(661.27mg,4.78mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌反应1h。直接浓缩，将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(二氯甲烷)纯化，得到890mg浅黄绿色粘稠物，再用22mLPE:EA＝10：1的混合溶剂重结晶，过滤，收集滤饼，得到类白色固体粉末(580mg,64.96％产率)，即化合物6-7。ESI-MS m/z:373.20[M+H]+。
步骤8：化合物6-8的合成
在室温下，将化合物6-7(343mg,872.33μmol)溶解在乙腈(10mL)中，向其中滴加饱和碳酸氢钠溶液(1mL)，移至微波反应器中，80℃反应约3h。浓缩除去乙腈，加入二氯甲烷和水进行萃取，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色泡沫状固体(290mg,98.72％产率)，即化合物6-8。ESI-MS m/z:337.16[M+H]+。
步骤9：化合物6-9的合成
在室温下，将化合物6-8(290mg,861.18μmol)溶解在乙腈(10mL)中，氮气保护下，冰水浴冷却，向其中加入DIEA(445.2mg,3.44mmol,600.00μL)的乙腈(2mL)溶液，在缓慢加入三氯氧磷(396.14mg,2.58mmol)的乙腈(2mL)溶液，撤去冰水浴，将反应液移至80℃搅拌反应3h。将反应混合物浓缩，并用DCM 3mL×2再次浓缩至无液体流出，反应得到棕色粘稠物，即化合物6-9，直接用于下一步反应。ESI-MS m/z:355.17[M+H]+。
步骤10：化合物6-10的合成
在室温下，将上述粗品6-9和DIEA(667.81mg,5.17mmol,900.01μL)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，然后向其中加入(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(258.71mg,1.29mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，室温搅拌反应10min。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用5％氯化锂水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状所要产物(650mg)，即化合物6-10。ESI-MS m/z:519.25[M+H]+。
步骤11：化合物6-11的合成
在室温下，将上述粗品6-10(446.96mg,861.18μmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，氮气保护下，冰水浴冷却，滴加入三氟乙酸(981.95mg,8.61mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，自然升至室温，搅拌反应1h。浓缩反应混合物，并用二氯甲烷10mL×2再次浓缩，得到620mg棕黄色的粘稠物，即化合物6-11。ESI-MS m/z:419.32[M+H]+。
步骤12：化合物6-12的合成
在室温下，将上述粗品6-11(360.74mg,861.18μmol)和DIEA(1.11g,8.61mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中；氮气保护下，冰水浴冷却，然后滴加入丙烯酰氯(116.92mg,1.29mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，滴加完毕搅拌反应5min。加入硅胶1200mg到反应混合物中，浓缩拌样，通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)纯化，最终得到浅黄色泡沫状固体(210mg,51.56％产率)，即化合物6-12。ESI-MS m/z:473.29[M+H]+。
步骤13：化合物6的合成
在室温下，将化合物6-12(70mg,148.01μmol)、3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(70.47mg,296.02μmol)和醋酸钾(58.10mg,592.04μmol)溶解在1,4-二氧六环(2mL)与水(0.1mL)的混合溶剂中；氮气保护下，再将Pd(dppf)Cl2(21.66mg,29.60μmol)加入其中，移至微波反应器中，80℃反应1.5h。向其中加入二氯甲烷和水溶解浓缩残留物并萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过pre-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)纯化得到黄色固体粉末状目标产物(38mg,44.84％产率,纯度95.81％)，即化合物6。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ：9.16(s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.36-7.31(m,1H),6.83-6.81(m,1H),6.72-6.69(m,1H),6.61-6.58(m,1H),6.43-6.40(m,1H),6.08-6.04(m,2H),5.84-5.81(m,1H),5.30-4.77(m,2H),4.52-4.28(m,1H),4.05-3.63(m,3H),3.24-3.02(m,1H),2.45-2.36(m,1H),1.96-1.89(m,3H),1.60(s,6H),1.18-1.17(d,J＝50.0Hz,3H)。ESI-MS m/z:549.28[M+H]+。
实施例7：化合物4-(S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-甲基萘-1-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
步骤1：化合物7-1的合成
在冰水浴中，将2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-甲酰胺(500mg,2.39mmol)溶于10mL四氢呋喃中，搅拌下，将草酰氯(904.28mg,7.18mmol)的二氯甲烷(1.00mL)溶液逐滴加入其中，将混合物移至80℃反应1h。待反应完全，将混合物浓缩，在冰水浴中，向其中加入10.00mL四氢呋喃，再将2-甲基萘-1-胺(752.19mg,4.78mmol)加入到反应液中，室温搅拌0.5h。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到呈黄色固体状所要产物(750mg,79.93％产率)，即化合物7-1。ESI-MS m/z:392.09[M+H]+。
步骤2：化合物7-2的合成
在室温下，将7-1(750mg,1.91mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，然后降温至-5℃，将双三甲基硅基胺基钾溶液(839.20mg,4.21mmol,4.2mL)加入其中，自然升至室温搅拌反应1h。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到呈黄色固体状所要产物(675mg)，即化合物7-2。ESI-MS m/z:356.10[M+H]+。
步骤3：化合物7-3的合成
在室温下，将化合物7-2(675mg,1.90mmol)溶于乙腈(8mL)中，再将DIEA(735.68mg,5.69mmol,991.48μL)与三氯氧磷(436.40mg,2.85mmol)缓慢加入其中，移至80℃反应1h。直接浓缩，除去三氯氧磷，得到黄色固体状粗品产物(820mg)，即化合物7-3。ESI-MS m/z:374.09[M+H]+。
步骤4：化合物7-4的合成
在室温下，将上述粗品7-3(696.00mg,1.86mmol)溶于乙腈(8mL)中，将DIEA(721.18mg,5.58mmol,971.94μL)与(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(372.52mg,1.86mmol)加入其中，室温搅拌反应0.5h。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝40:1)纯化得到呈黄色固体状目标产物(700mg,69.95％产率)，即化合物7-4。ESI-MS m/z:538.22[M+H]+。
步骤5：化合物7-5的合成
在室温下，将化合物7-4(250mg,464.67μmol)溶于二氯甲烷(3mL)与三氟乙酸(3mL)的混合溶液中，室温搅拌1h。直接浓缩，即得褐色油状粗品化合物7-5(210mg)。ESI-MSm/z:438.22[M+H]+。
步骤6：化合物7-6的合成
在室温下，将上述粗品化合物7-5(203.48mg,464.67μmol)和DIEA(240.22mg,1.86mmol,323.75μL)溶于二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃，然后将丙烯酰氯63.08mg,697.01μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液逐滴加入其中，并保持在冰水浴中继续搅拌30min。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。得到呈黄色固体状粗品产物(240mg)，即化合物7-6。ESI-MS m/z:492.20[M+H]+。
步骤7：化合物7的合成
在室温下，将7-6(120mg,243.93μmol)、3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(58.07mg,243.93μmol)和碳酸钾(67.32mg,487.86μmol)溶于二氧六环(3.00mL)与水(0.1mL)的混合溶剂中，氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(19.90mg,24.39μmol)加入其中，置换氮气三次，移至100℃反应5h，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过pre-TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到黄色固体状所要产物(17.7mg,12.78％产率)，即化合物7。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.84(dd,J＝102.1,33.5Hz,1H),7.98-7.90(m,3H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.45(m,1H),7.40-7.36(m,2H),7.18(dd,J＝15.0,8.0Hz,1H),6.62-6.53(m,3H),6.43(d,J＝16.7Hz,1H),5.83(d,J＝10.4Hz,1H),5.21-4.39(m,3H),4.07-3.60(m,3H),3.32-3.07(m,1H),2.26(s,3H),1.53-1.24(m,3H)。ESI-MS m/z:568.30[M+H]+。
实施例8：化合物4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(6-甲基喹啉-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的合成
步骤1：化合物8-1的合成
在冰水浴中，将2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-甲酰胺(792.69mg,3.79mmol)溶于30mL四氢呋喃中，搅拌下，将草酰氯(1.44g,11.38mmol)的二氯甲烷(8.00mL)溶液逐滴加入其中，将混合物回流反应2h。待反应完全，将混合物浓缩，在冰水浴中，向其中加入20.00mL二氯甲烷溶解浓缩残留物，再将6-甲基喹啉-5-胺(400mg,2.53mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入到反应液中，室温搅拌1h。将反应液浓缩并将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝200/3)纯化，再用石油醚/乙酸乙酯＝2/1进行重结晶，得到呈白色固体状所要产物(440mg,44.26％产率)，即化合物8-1。
步骤2：化合物8-2的合成
在室温下，将8-1(390mg,991.86μmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，然后降温至0℃，将双三甲基硅基胺基钾溶液(435.29mg,2.18mmol)加入其中，自然升至室温搅拌反应2h。用饱和氯化铵将反应液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶管柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体状所要产物(220mg,62.18％产率)，即化合物8-2。ESI-MS m/z:357.15[M+H]+。
步骤3：化合物8-3的合成
在室温下，将化合物8-2(220mg,616.70μmol)溶于DIEA(148.40mg,1.15mmol,0.2mL)与三氯氧磷(2mL)中，移至80℃反应10h。直接浓缩，除去三氯氧磷，得到黄色固体状粗品产物(150mg,51.86％产率)，即化合物8-3。ESI-MS m/z:375.19[M+H]+。
步骤4：化合物8-4的合成
在室温下，将上述粗品8-3(137mg,363.20μmol)溶于乙腈(2mL)中，将DIEA(46.94mg,363.20μmol,63.26μL)与(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(72.74mg,363.20μmol)加入其中，室温搅拌反应1h。将反应液倒入水中，用二氯甲烷/甲醇＝10/1萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过pre-TLC(二氯甲烷/甲醇＝15:1)纯化得到呈黄色固体状所要产物(92mg,46.82％产率)，即化合物8-4。ESI-MS m/z:539.23[M+H]+。
步骤5：化合物8-5的合成
在室温下，将化合物8-4(92mg,170.05μmol)溶于二氯甲烷(2mL)与三氟乙酸(1mL)的混合溶液中，室温搅拌1h。直接浓缩，即得褐色油状粗品化合物8-5(100mg)。ESI-MS m/z:439.24[M+H]+。
步骤6：化合物8-6的合成
在室温下，将上述粗品化合物8-5(74.66mg,170.11μmol)和DIEA(43.97mg,0.34mmol,59.26μL)溶于二氯甲烷(1mL)，冷却至0℃，然后将丙烯酰氯(16.94mg,187.12μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液逐滴加入其中，并保持在冰水浴中继续搅拌30min。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。得到呈黄色固体状粗品产物(49.80mg)，即化合物8-6。ESI-MS m/z:493.23[M+H]+。
步骤7：化合物8的合成
在室温下，将8-6(49.80mg,101.02μmol)、3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(48.10mg,202.04μmol)和醋酸钾(39.66mg,404.08μmol)溶于二氧六环(1.00mL)与水(2滴)的混合溶剂中，氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2(14.79mg,20.20μmol)加入其中，置换氮气三次，移至100℃反应2h，将反应液倒入水中，用二氯甲烷/甲醇＝10/1萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将浓缩物通过pre-TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到黄色固体状目标产物(21.8mg,37.62％产率,99.13％纯度)，即化合物8。ESI-MS m/z:569.27[M+H]+。
对比实施例：对比化合物D1的合成
如WO2018217651A1中实施例41所述方法制备以下对比化合物AMG510,
药理实验
实施例1：细胞增殖抑制检测
将MIAPaCa-2细胞按600细胞、160μL/孔铺96孔超低吸附板。孵育隔夜后，配制梯度浓度的化合物溶液，分别向各孔细胞中加入40μL各浓度的待测化合物DMSO溶液，化合物终浓度为10000、2000、400、80、16、3.2、0.64、0.12、0.025、0nM(DMSO终浓度均为0.25％)。37℃，5％CO2孵育96h。向各孔中加入50μLCell-titer Glo工作液，震荡混匀后室温孵育10min，多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值读数转换为抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-读数)/(最大值-最小值)*100。
“最大值”为DMSO对照；“最小值”表示无细胞对照组。
用GraphpadPrism软件进行曲线拟合并得到IC50值。
实施例部分化合物对MIAPaCa-2细胞抑制的IC50数据参见表2。
表2
| 化合物名称 | IC50(nM) |
| 1 | 48.5 |
| 2 | 107 |
| 3 | 70.1 |
| 4 | 37.6 |
| 5 | 76.8 |
| 6 | 27.9 |
| 7 | 105.8 |
| 8 | 182.3 |
| ARS-1620 | 284.5 |
实施例2：细胞增殖抑制检测
将H358细胞按2000细胞、190μL/孔铺96孔超低吸附板。孵育隔夜后，配制梯度浓度的化合物溶液，分别向各孔细胞中加入10μL各浓度的待测化合物DMSO溶液，化合物终浓度为10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、1.5、0nM(DMSO终浓度均为0.25％)。37℃，5％CO2孵育96h。向各孔中加入50μLCell-titer Glo工作液，震荡混匀后室温孵育10min，多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值读数转换为抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-读数)/(最大值-最小值)*100。
“最大值”为DMSO对照；“最小值”表示无细胞对照组。
用GraphpadPrism软件进行曲线拟合并得到IC50值。
实施例部分化合物对H358细胞抑制的IC50数据参见表3。
表3
| 化合物名称 | IC50(nM) |
| 1 | 22.1 |
| 6 | 18.1 |
| 8 | 66.6 |
| ARS-1620 | 147 |
实施例3：渗透性实验
采用Caco-2单层细胞模型测定了实施例化合物和对比化合物的双向渗透性和外排率。实验中将50μL 6.86×105个/mL的Caco-2细胞(第45代)接种到96孔细胞培养板中，连续培养14-18天后用于转运实验。在含有或不含维拉帕米((P糖蛋白(P-gp)抑制剂)的情况下分别双向给予相应化合物，给药浓度为5μM。37℃，150rpm振荡孵育120分钟后，收集顶端、基底端的样品，采用液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)的方法测定样品中各化合物的含量。
实施例部分化合物渗透性数据参见表4。实施例化合物通过R1取代基的替换，相对于AMG510，药物渗透性显著增强,外排率下降明显，增强了肠道药物吸收。
表4
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。
Claims (3)
1.一种化合物或药用盐，其中，所述化合物选自：
1)4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
2)4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
3)4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-(二甲氨基)-4-甲基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
4)4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-(异丙基硫基)-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
5)4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮。
2.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
3.权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗由KRASG12C介导的疾病的药物中的应用。
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