KR20100016432A - Ｐｉ３ｋ 저해제로서 2-모르폴린-4-일-피리미딘 - Google Patents

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KR20100016432A
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폴 존 골드스미스
티모시 콜린 핸콕스
닐 앤쏘니 페그
스티븐 조셉 셔틀워스
조나단 마틴 라지
에드워드 맥도날드
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에프. 호프만-라 로슈 아게
디 인스티튜트 오브 캔서 리서치:로얄 캔서 하스피틀
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 피리미딘인 화합물 및 이의 약학적 허용성 염을 제공한다. 이 화합물은 PI3K의 저해제로서, PI3 키나제와 관련이 있는 비정상적인 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 질환 및 질병, 예컨대 암, 면역 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 물질대사/내분비 기능 질환 및 신경성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
[화학식 (I)]
Figure 112009069137346-PCT00060
[식에서, R1은 -NR-(CHR)m-X 기이고; R2는 치환된 인돌릴 기이며; R은 H 또는 C1-C6 알킬이고; m은 1, 2, 3 또는 4이며; X는 피리딜 고리이다]
피리미딘, 포스파티딜이노시톨 키나제, 저해제, 암, 약학 조성물

Description

ＰＩ３Ｋ 저해제로서 2-모르폴린-4-일-피리미딘{2-MORPHOLIN-4-YL-PYRIMIDINES AS PI3K INHIBITORS}
본 발명은 피리미딘 화합물 및 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)의 저해제로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol; 본원 이하에서는 "PI"로 약칭함)은 세포막에서 발견되는 많은 인지질중 하나이다. 최근 들어, PI가 세포내 신호 전달시 중요한 역할을 한다는 사실이 분명해졌다. 1980년대 후반, PI3 키나제(PI3K)가 포스파티딜이노시톨에서 이노시톨환의 3번-위치를 인산화하는 효소임이 밝혀졌다(D. Whitman 외 다수, 1988, Nature, 332, 664).
PI3K가 처음에는 단일 효소인 것으로 파악되었으나, 다수의 서브타입이 PI3K 내에 존재하는 것으로 현재 밝혀졌다. 각 서브타입은 활성을 조절하는 각자의 메카니즘을 가지고 있다. 시험관내 기질 특이성을 토대로 PI3K에서 3종의 주 유형(classes)이 규명되었다(B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267). I형 PI3K에 대한 기질은 PI, PI 4-포스페이트(PI4P) 및 PI 4,5-비포스페이트(PI (4,5)P2)이다. I형 PI3K는 그 활성화 메카니즘의 측면에서 두 가지 그룹, Ia형 및 Ib형으로 세분된다. Ia형 PI3K는 티로신 카나제-커플링된 수용체로부터 신호 를 전달하는 PI3K p110α, p110β 및 p110δ 서브타입을 포함한다. Ib형 PI3K는 G 단백질-커플링된 수용체에 의해 활성화되는 p110γ 서브타입을 포함한다. PI 및 PI(4)P는 II형 PI3K에 대한 기질로 공지되어 있다. II형 PI3K는 C 말단부에 C2 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 PI3K C2α, C2β 및 C2γ 서브타입을 포함한다. III형 PI3K에 대한 기질은 단지 PI만이다.
PI3K 서브타입 중에서, 지금까지는 Ia형 서브타입에 대해 가장 자세한 조사가 이루어졌다. 3종의 Ia형 서브타입은 110 kDa의 촉매성 서브유니트와 85 kDa 또는 55 kDa의 조절성 서브유니트의 이종이합체(heterodimers)이다. 조절성 서브유니트는 SH2 도메인을 포함하며, 티로신 키나제 활성을 가진 성장 인자 수용체 또는 발암유전자 생성물에 의해 인산화된 티로신 잔기에 결합하여, 지질 기질의 인산화를 수행하는 p110 촉매성 서브유니트의 PI3K 활성을 유도한다. 따라서, Ia형 서브타입은 세포 증식 및 발암현상, 면역 장애 및 염증을 수반하는 병태와 관련이 있는 것으로 파악된다.
WO 01/083456은 암세포 성장을 억제하고 PI3K 저해제로서의 활성을 보유하는 축합된 헤테로아릴 유도체 시리즈를 개시한다.
발명의 개요
본 발명에 따라, 신규 피리미딘 화합물 시리즈가 PI3K의 저해제로서 활성이 있음이 밝혀졌다. 이 화합물들은 Ib형보다는 Ia형 PI3K, 특히 p110δ 서브타입에 대해 선택성을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 피리미딘인 화합물 또는 약학적 허용성 염을 제공한다:
[화학식 (I)]
Figure 112009069137346-PCT00001
[식에서, R1은 -NR-(CHR)m-X 기이고; R2는 치환된 인돌릴 기이며; R은 H 또는 C1-C6 알킬이고; m은 1, 2, 3 또는 4이며; X는 피리딜 고리이다]
C1-C6 알킬 기는 선형 또는 분지형이다. C1-C6 알킬 기는 일반적으로 C1-C4 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 기이다. C1-C6 알킬 기는 비치환되거나 또는 일반적으로 이하에 정의된 바와 같은 Z 기 또는 R7 기 하나 이상으로 치환된다. 일반적으로, C1-C4 알킬이고, 예컨대 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, t-부틸, s-부틸 또는 n-부틸이다.
Z는 H, 할로, -OR, -SR, CH2OR, -CF3, - (할로)-C1-C6 알킬, -(C(R8)2)qO-(할로)-C1-C6 알킬, -CO2R, -(C(R8)2)qCO2R, -(C(R8)2)qCOR, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR, -(C(R8)2)qOR, -(CH2)qNR2, -(C(R8)2)qNR2, - C(O)N(R)2, -(C(R8)2)qCONR2 , -NR2, -(C(R8)2)qNR2, -NRC(O)R, -(C(R8)2)qNRC(O)OR, - S(O)mR, -S(O)mN(R)2, -(C(R8)2)qS(O)mN(R)2, -OC(O)R, -(C(R8)2)qOC(O)R, -OC(O)N(R)2, -(C(R8)2)qOC(O)N(R)2, -(C(R8)2)qOC(O)NR2, -NRS(0)mR, -(C(R8)2)qNRS(O)mR, - NRC(O)N(R)2, -(C(R8)2)qNRC(O)N(R)2, CN, 할로겐, -NO2 및 5원 내지 12원의 아릴 또는 헤테로아릴 기(이 기는 비치환되거나 치환된다) 중에서 선택되고, 각 R은 독립적으로, H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 5원 내지 12원의 아릴 또는 헤테로아릴 기(이 기는 비치환되거나 치환된다) 중에서 선택되며, m은 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2이다.
R7은 C1-C6 알콕시, OR8, SR8, S(O)mR8, 니트로, CN, 할로겐, -C(O)R8, -CO2R8, -C(O)N(R8)2 및 -N(R8)2 중에서 선택된다.
R8 은 각각 동일하거나 상이한 것으로, 주어진 치환체에 하나보다 많이 존재할 때 H, C1-C6 알킬 및 C3-C10 시클로알킬 중에서 선택되고, m은 1 또는 2이다.
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I 이다. 바람직하게는, F, Cl 또는 Br 이다. 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬 기는 "할로-C1-C6 알킬"이라는 용어로 표시될 수 있고, 이 용어는 하나 또는 그 이상의 수소가 할로로 치환된 알킬 기를 의미한다. 할로-C1-C6 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 할로 기를 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 기의 바람직한 예는 트리플루오로메틸이다.
피리딜 기는 예를 들어 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일 기이다.
R2는 치환된 인돌릴 기이다. 인돌릴 기는 임의의 이용가능한 고리 위치를 통해 피리미딘 코어에 결합될 수 있다. 이 기는 예컨대 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일 또는 인돌-7-일 기일 수 있다.
인돌릴 기는 하나 이상의 이용가능한 고리 위치에서 치환될 수 있다. 일반적으로, 인돌 기의 벤젠 모이어티 위에 치환체를 보유한다. 예를 들어, 인돌-4-일 기는 일반적으로 5번, 6번 또는 7번 위치가, 더욱 일반적으로 5번 또는 6번 위치가 치환된다. 인돌-5-일 기는 일반적으로, 4번, 6번 또는 7번 위치가, 더욱 전형적으로 4번 또는 6번 위치가 치환된다. 인돌-6-일 기는 일반적으로 4번, 5번 또는 7번 위치가, 더욱 일반적으로 4번 또는 5번 위치가 치환된다. 인돌-7-일 기는 일반적으로 4번, 5번 또는 6번 위치가 치환되고, 더욱 일반적으로 5번 또는 6번 위치가 치환된다.
인돌릴 기에 적당한 치환체의 예로는 CN, 할로, -C(O)NR2, 퍼할로(C1-C6)알킬, 예컨대 CF3, -SO2R, -SO2NR2 및 O, N 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자 1개, 2개, 3개 또는 4개를 함유하는 5원의 헤테로아릴 기가 포함되고, 여기서 R은 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일반적으로, 치환체는 전자끄는 기이다.
5원의 헤테로아릴 기는 예컨대, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸 또는 티아디아졸일 수 있다.
일 양태에서, 치환된 인돌릴 기는 5번 또는 6번 위치, 특히 6번 위치가 CN, 할로, -C(O)NH2, -CF3, -SO2Me, -SO2NMe2 또는 앞에서 정의한 5원의 헤테로아릴 기로 치환된 인돌-4-일 기이다. 일반적으로, 인돌-4-일 기는 5번 또는 6번 위치가 할로, 특히 F로 치환된다. 더욱 일반적으로, 인돌-4-일 기는 6번 위치가 할로, 특히 F로 치환된다.
일 양태에서, 피리미딘은 하기 화학식 (Ia)로 표시되는 것이다:
[화학식 (Ia)]
Figure 112009069137346-PCT00002
상기 식에서, X 및 R2는 상기 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에서, X는 피리드-3-일 또는 피리드-4-일 기, 특히 피리드-3-일 기이다. R2는 일반적으로 5번 위치가 할로로 치환된 인돌-4-일 기 또는 6번 위치가 할로, CN, -CONH2, -SO2NMe2 또는 -SO2Me로 치환된 인돌-4-일 기이다.
본 발명에 따른 화합물의 구체예에는 다음 표 1에 열거된 것 및 이의 약학적 허용성 염이 포함된다:
표 1
Figure 112009069137346-PCT00003
Figure 112009069137346-PCT00004
본 발명의 피리미딘은 팔라듐 매개(스즈키형) 가교 커플링 반응을 포함하는 방법에 의해 생산될 수 있다. 즉, 화학식 (I)의 피리미딘은 하기 화학식 (II)의 화합물을 화학식 R2B(OR15)2의 보론산 또는 이의 에스테르로 Pd 촉매의 존재 하에 처리하는 것을 포함하는 방법에 의해 생산될 수 있다:
[화학식 (II)]
Figure 112009069137346-PCT00005
상기 식들에서, R1 은 앞에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐이며, R2 는 앞에서 정의한 바와 같고, 각 R15 는 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 2개의 OR15 기가 함께, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께, 피나콜레이토 보로네이트 에스테르 기를 형성한다.
화학식 (II)의 중간체 화합물은 시중에서 입수할 수 있거나, 통상의 화학적 합성 기술에 의해 제조될 수 있는 공지된 화합물이다. 예를 들어, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물을 염기 존재 하의 용매 중에서 화학식 HNR-(CHR)m-X의 아민으로 처리하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생산될 수 있다:
[화학식 (III)]
Figure 112009069137346-PCT00006
식에서, 각 Hal은 할로겐이다.
화학식 (I)의 피리미딘은 약학적 허용성 염으로 전환될 수 있고, 염은 통상의 방법에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다. 약학적 허용성 염은 염산, 브롬화수소산 및 황산과 같은 무기산의 염, 및 아세트산, 옥살산, 말산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 구연산 및 타르타르산과 같은 유기산의 염을 포함한다. 유리 카르복시 치환체를 보유하는 본 발명의 화합물의 경우에, 염은 전술한 산 부가 염 및 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄의 염을 포함한다. 후자는 화학식 (I)의 유리 피리미딘 또는 이의 산 부가 염을 대응하는 금속염 기 또는 암모니아로 처리하여 제조한다.
본 발명의 화합물은 생물학적 검사에서 PI3 키나제의 저해제인 것으로 발견되었다. 본 화합물은 Ib형보다 Ia형 PI3 키나제에 대해 선택적이다. 일반적으로, 본 화합물은 p110δ 이소폼, 예컨대 p110γ보다 p110δ에 대해 선택적이다.
이에 따라, 본 발명의 화합물은 PI3 키나제의 저해제로서, 특히 Ia형 PI3 키나제의 저해제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 PI3 키나제와 관련이 있는 비정상적인 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 질환 또는 질병을 치료하는데 사용할 수 있다. 이러한 질환 및 질병에 대한 예시는 문헌 [Drees 외 다수, Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(5):703-732]에 논의되어 있다. 그 예로는 암, 면역 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 물질대사/내분비 질환 및 신경 질환이 포함된다. 물질대사/내분비 질환의 일례로는 당뇨병 및 비만이 포함된다. 당해 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 암의 일례로는 백혈병, 뇌 종양, 신장암, 위암 및 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암 및 췌장암이 포함된다.
본 발명의 화합물은 PI3 키나제의 저해제로서 사용될 수 있다. 따라서, 면역 질환, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 물질대사/내분비 질환 또는 신경 질환과 같이 PI3 키나제와 관련이 있는 비정상 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 질환 또는 질병을 앓고 있는 인체 또는 동물 환자는 상기 정의한 바 있는 본 발명의 화합물을 이들에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 치료할 수 있다. 그 결과, 환자의 증상이 호전 또는 완화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 투여용량 형태로, 예를 들면 정제, 캡슐, 당- 또는 필름-코팅 정제, 액체 용액 또는 현탁액의 형태와 같은 경구적으로 또는 근육내로, 정맥내로 또는 피하와 같은 비경구적으로 투여할 수 있다. 그러므로 본 화합물은 주사 또는 주입에 의해 제공할 수 있다.
환자의 연령, 체중 및 상태와 투여 경로를 비롯한 각종 요인에 따라 투여량은 결정된다. 1일 투여용량은 광범위한 한도치 내에서 변할 수 있으며, 각각의 개별 경우에서 개인적 요건에 맞게 조정될 것이다. 그러나 일반적으로, 본 화합물을 성인에게 단독 투여하는 경우, 투여 경로별로 채택된 투여용량은 0.0001 내지 50 mg/kg 체중이며, 0.001 내지 10 mg/kg 체중의 범위에서 예를 들면 0.01 내지 1 mg/kg 체중으로 하는 것이 가장 보편적이다. 이러한 투여용량은 예를 들면 1일 1 내지 5회 제공할 수 있다. 정맥내 주사의 경우, 적절한 1일 용량은 0.0001 내지 1 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 mg/kg 체중이다. 1일 투여용량은 단일 투여분으로서 또는 분할 용량 스케줄에 따라 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 또한 함유하는 약학적 또는 수의학적 조성물로 사용하기 위해 제형화한다. 본 조성물은 통상적인 방법에 따라 일반적으로 제조하여, 약학적으로 또는 수의학적으로 적절한 형태로 투여한다. 본 화합물은 예를 들면 다음의 경로에 의해, 임의의 통상적인 형태로 투여할 수 있다:
A) 경구 경로에 의한 예를 들면 정제, 코팅 정제, 당의정, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 액체 용액, 분산성 분말 또는 과립, 유화액, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태. 경구용의 조성물은 약학적 조성물을 제조함에 있어 해당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 약학적 측면에서 시각적 및 미각적으로 우수한 약제를 제공하고자, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성된 군중에서 선택한 1종 이상의 제제를 함유할 수도 있다.
정제는 정제 제조에 적합한 무-독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와의 부가혼합물의 형태로 활성 성분을 포함한다. 이들 부형제로는 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토즈, 덱스트로즈, 사카로즈, 셀룰로즈, 옥수수 전분, 감자 전분, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨 같은 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면 메이즈 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 윤활제, 예를 들면 실리카, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크; 발포성 혼합물; 염료, 감미제, 레시틴 같은 습윤제, 폴리소르베이트 또는 라우릴 술페이트가 예로서 가능하다. 정제는 코팅하지 않거나, 또는 위장관내 분해 및 흡수를 지연시키기 위한 공지 기술에 의해 코팅할 수 있으며, 이에 따라 장시간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 같은 시간 지연 물질을 사용하는 것이 가능하다. 이러한 약제는 예를 들면 혼합, 과립화, 정제화, 당 코팅 또는 필름 코팅 과정에 의한 공지의 방식으로 제조할 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고형 희석제, 예를 들면 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 그 자체로서 제공되거나 물 또는 오일 매질, 예를 들면 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 제시될 수도 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 부가혼합물의 형태로 활성 물질을 포함한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈 고무 트라가칸트(tragacanth) 및 아카시아 고무이며; 분산제 또는 습윤제로는 천연 포스파티드, 예를 들면 레시틴, 또는 지방산, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 장쇄 지방족 알콜, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 지방산 유래의 부분 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트같은 헥시톨과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 지방산 유래의 부분 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트같은 헥시톨 무수물과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물이 가능하다.
상기 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들면 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 예를 들면 수크로즈 또는 사카린을 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일과 같은 식물성 오일 중에, 또는 액체 파라핀 같은 미네랄 오일 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 유성 현탁액은 점증제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 포함할 수도 있다.
미각적으로 우수한 경구용 약제를 제공하고자, 상기 개시한 바 있는 감미제 및 향미제를 첨가할 수도 있다. 이들 조성물은 아스코르브산 같은 항산화제를 첨가하여 보존가공할 수 있다. 물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와의 부가혼합물의 형태로 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 언급했던 것에서 예시한 바 있다. 부가적 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 수중유형 유화액의 형태로 존재할 수도 있다. 오일상으로는 식물성 오일, 예를 들면 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들면 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물이 가능하다. 적합한 유화제로는 천연 고무, 예를 들면 아카시아 고무 또는 고무 트라가칸트, 천연 포스파티드, 예를 들면 대두 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노-올리에이트, 및 이러한 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트가 가능하다. 유화액은 또한 감미 및 향미제를 포함할 수도 있다. 감미제, 예를 들어 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로즈를 사용하여 시럽 및 엘릭시르를 제형화할 수도 있다. 특히 당뇨병 환자용 시럽은 담체로서, 글루코즈로 물질대사되지 않거나 소량만이 글루코즈로 물질대사되는 생성물, 예를 들면 소르비톨을 포함할 수 있다.
이러한 제형들은 또한 진통제, 보존제 및 향미 및 착색제를 포함할 수도 있다:
B) 피하나 정맥내, 또는 근육내, 또는 흉골내로, 또는 주입 기술에 의한 비경구 경로에 의한 멸균 주사용 수성 또는 유질성 현탁액의 형태. 이 현탁액은 상기에서 언급한 바 있는 습윤제 및 현탁제의 적절한 분산을 통해 공지 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사용 제제로는 또한 예를 들면 1,3-부탄 디올중 용액의 형태로서, 무-독성의 비경구적으로-허용가능한 희석제 또는 용매중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액이 가능하다.
사용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 이외에도, 멸균성 고정유가 용매 또는 현탁성 매질로서 통상적으로 사용된다. 목적상, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 브랜드 고정유를 사용하는 것도 가능하다. 또한, 올레산 같은 지방산을 주사용 제제에 사용하기도 한다.
C) 흡입 경로에 의한, 분무기용 에어로졸 또는 용액의 형태.
D) 직장 경로에 의한, 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로, 직장에서 약물 방출을 위해 용융되는 적합한 비-자극성 부형제와 해당 약물을 혼합하여 제조한 좌제의 형태. 이러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리-에틸렌 글리콜이 있다.
E) 국소 경로에 의한, 크림, 연고, 젤리, 점안제, 용액 또는 현탁액의 형태.
또한, 본 발명은 이하 실시예를 통해 상세하게 설명될 것이다.
일반 합성 절차
하기 일반 반응식 1 내지 3은 후속되는 실시예로 참고예에서 인용된다:
반응식 1
Figure 112009069137346-PCT00007
조건: (i) H2SO4, 21h. (ii) 디옥산, DMF-DMA, 80℃, 24h, 90℃, 16h. (iii) MeOH-THF Raney® 니켈, NH2NH2·H2O, RT, 40min. (iv) DMSO, KOAc, Pd(dppf)2Cl2, 80℃.
반응식 2
Figure 112009069137346-PCT00008
조건: (i) DMF, TFAA, 0℃. (ii) 10% aq NaOH, 100℃, 1h. (iii) MeOH, H2SO4, 65℃, 18h. (iv) Tl(OCOCF3)3, TFA, RT, 2h. (v) H2O, KI, RT. (vi) MeOH, 40% aq NaOH, 65℃, 2h. (vii) 피나콜 보란, Et3N, 디옥산, Pd(OAc)2, 비스(사이클로헥실)포스피노-2-비페닐, 80℃, 30min.
반응식 3
Figure 112009069137346-PCT00009
조건: (i) 모르폴린, DIPEA, 디옥산, 0℃ → RT, 24h. (ii) 3-(2-아미노에틸)피리딘, DIPEA, MeOH, 65℃, 48h. (iii) 보로네이트 에스테르, PdCl2(PCy3)2, K3PO4, 디옥산, 마이크로웨이브 125℃ 30 내지 90분.
반응식 4
Figure 112009069137346-PCT00010
조건: (i) (COCl)2, DCM, 2h RT. (ii) NH3-H2O, 3d RT. (iii) POCl3, 톨루엔, 111℃, 45min. (iv) 디옥산, Pd(OAc)2, Et3N, 80℃ 5h, 그 다음 RT.
반응식 5
Figure 112009069137346-PCT00011
조건: (i) DCM-피리딘, 0℃, TFAA, 2h, RT. (ii) 벤조일 퍼옥사이드, CCl4, 80℃, 광조사, Br2, 16h. (iii) 톨루엔, PPh3, 60℃, 2h 그 다음 DMF, 16h, 환류. (iv) DMSO, KOAc, Pd(dppf)2Cl2, 80℃.
일반 실험의 세부 사항:
NMR 분광분석법:
NMR 스펙트럼은 400MHz에서 작동하는 5mm 역검출 삼중 공명 프로브를 이용하 는 Varian Unity Inova 400 분광분석계에서, 또는 400MHz에서 작동하는 5mm 역검출 삼중 공명 TXI 프로브를 이용하는 Bruker Avance DRX 400 분광분석계에서, 또는 1H에 대해 400MHz에서 작동하는 5mm 1H/13C 이중 오토튠(autotune) 프로브를 이용하는 Bruker Avance DPX 400 분광분석계에서, 또는 300MHz에서 작동하는 표준 5mm 이중 주파수 프로브를 이용하는 Bruker Avance DPX 300 분광분석계에서 수득했다. 전환은 303K에서 테트라메틸실란에 상대적인 ppm으로 제시된다.
컬럼 크로마토그래피 정제:
컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 화합물은 실리카겔 또는 Isolute® 카트리지 또는 Redisep® 카트리지를 사용하고, 100-0% 내지 0-100%의 사이클로헥산/EtOAc 구배, 또는 100-0% 내지 0-100% 펜탄/EtOAc 구배 또는 100-0 내지 70-30% DCM/MeOH(NH3 0.1% 첨가 또는 첨가 없이) 구배로 용출시켜 정제했다. '실리카겔'은 0.035 내지 0.070mm(220 내지 440 메쉬)의 크로마토그래피용 실리카겔(예, Fluka 실리카겔 60)을 의미하고, 10 p.s.i 이하의 질소 적용 압력은 컬럼 용출을 가속시켰다. 박막 크로마토그래피(TLC)가 사용된 경우에는 평판, 일반적으로 알루미늄 박판 상의 3x6 cm 실리카겔과 형광 지시제(254nm)(예, Fluka 60778)를 이용하는 실리카겔 TLC를 의미한다.
정제용 HPLC에 의한 정제:
정제용 HPLC로 정제한 화합물은 조건 A: Waters XBridge Prep Pheny 컬럼(150 x 19mm 내경의 컬럼, 5㎛ 입자 크기, PDA/MS 검출, 유속 21.25ml/min), 용 출제: 0.1% 디메틸에틸아민을 함유하는 95-5% 내지 5-95% 구배의 물/아세토니트릴; 또는 조건 B: C18-역상 컬럼(100 x 22.5mm 내경의 Genesis 컬럼, 입자 크기 7㎛, 230 또는 254nm에서 UV 검출, 유속 5 내지 15ml/min), 용출제: 0.1% TFA를 함유하는 100-0% 내지 0-100% 구배의 물/아세토니트릴 또는 물/MeOH를 사용하여 정제했다. 조건 B를 사용할 때, 유리 염기는 EtOAc와 중탄산나트륨 포화 용액 간의 분획화를 실시하여 유리시켰다. 유기층은 건조(MgSO4)하고 진공하에 농축했다. 또는, 유리 염기는 메탄올 중의 NH3 으로 용출시키는 Isolute® SCX-2 카트리지를 통해 통과시켜 유리시켰다.
실험 설명에 사용된 약어:
aq. = 수성
BOC = t-부톡시카르보닐
bs = 넓은 단일선(NMR)
Cs2CO3 = 세슘 카보네이트
d = 이중선(NMR)
DCM = 디클로로메탄
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMA = 디메틸아세트아미드
DMAP = 디메틸아미노피리딘
DME = 디메톡시에탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMP =
DMSO = 디메틸설폭사이드
eq. = 당량
EtOAc = 에틸아세테이트
EtOH = 에탄올
h = 시간
HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl = 염산
H2O = 물
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
IMS = 산업용 메틸화된 스피릿
iPrOH = 이소프로판올
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법
M = 몰
m = 다중선(NMR)
MeOH = 메탄올
mg = 밀리그램
MgSO4 = 황산마그네슘
min = 분
mL = 밀리리터
Na2CO3 = 탄산나트륨
NaHCO3 = 탄산수소나트륨
NaOH = 수산화나트륨
Na2SO4 = 황산나트륨
NMR = 핵자기공명
q= 사중선(NMR)
Rt = 체류 시간
RT = 실온
sat = 포화
t = 삼중선(NMR)
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박막 크로마토그래피
참고예 1: 보로네이트 에스테르의 형성
상기 반응식 1의 최종 단계의 보로네이트 에스테르 산물은 다음과 같이 제조했다. DMSO 중의 할라이드(1eq.) 및 비스(피나콜레이토)이붕소(1.3eq.) 용액에 KOAc(3eq.) 및 [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]-디클로로팔라듐(0.05eq.)을 첨가했다. 이 혼합물을 반응이 완료될 때까지 90℃에서 가열했다. 반응 혼합물은 EtOAc와 H2O 사이에 분획화시켰다. 유기층은 H2O 및 염수로 연속 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 무수상태로 증발시켰다. 수득되는 잔류물은 그 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제했다.
참고예 2: 4-N,N-트리메틸-3-니트로-벤젠설폰아미드
Figure 112009069137346-PCT00012
0℃에서 디메틸아민 수용액(40w/w%, 15.0ml, 120mmol)에 DCM(60ml) 중의 4-메틸-3-니트로-벤젠설포닐 클로라이드(9.42g, 40mmol) 용액을 30분 동안 첨가했다. 수득되는 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, RT으로 승온시키고 하룻밤 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 H2O(100ml) 및 DCM(40ml)로 희석하고, 층 분리시켰다. 유기층은 물, HCl(수성, 0.1M) 및 염수로 연속 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 무수상태로 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다(9.13g, 94%). [M+H]+ 244.9.
참고예 3: 3-브로모-4-N,N-트리메틸-5-니트로-벤젠설폰아미드
Figure 112009069137346-PCT00013
4-N,N-트리메틸-3-니트로-벤젠설폰아미드(8.57g, 34.7mmol)를 농황산(80ml)에 용해한 용액에 1,3-디브로모-[1,3,5]-트리아지난-2,4,6-트리온(5.97g, 20.8mmol)을 첨가하고, 오렌지색 반응 혼합물을 RT에서 16h 동안 교반했다. 다시 1,3-디브로모-[1,3,5]-트리아지난-2,4,6-트리온 2g을 첨가하고 5시간 동안 계속 교반했다. 이 반응 혼합물을 그 다음 얼음과 물에 쏟아붓고 15분 동안 교반했다. 수득되는 유백색 고체를 여과하고, H2O로 세척한 다음, EtOAc에 용해시켰다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조하고, 무수상태로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(10.41g, 93%).
[M+H]+ 323.1(79Br) 325.0(81Br)
참고예 4: 1-브로모-5-메탄설포닐-2-메틸-3-니트로-벤젠
Figure 112009069137346-PCT00014
4-N,N-트리메틸-3-니트로-벤젠설폰아미드 대신에 4-메탄설포닐-1-메틸-2-니트로-벤젠을 사용하여, 3-브로모-4-N,N-트리메틸-5-니트로-벤젠설폰아미드의 제조에 사용된 방법에 따라 제조했다. 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다(17.0g, 85%).
[M+H]+ 294.1(79Br) 296.0(81Br)
참고예 5: 1-브로모-5-플루오로-2-메틸-3-니트로-벤젠
Figure 112009069137346-PCT00015
4-N,N-트리메틸-3-니트로-벤젠설폰아미드 대신에 4-플루오로-1-메틸-2-니트로-벤젠을 사용하여 3-브로모-4-N,N-트리메틸-5-니트로-벤젠설폰아미드의 제조에 사용된 방법에 따라 제조했다. 표제 화합물은 황색 고체로서 수득되었다(68.0g, 79%)
Figure 112009069137346-PCT00016
참고예 6: 4-브로모-1H-인돌-6-설폰산 디메틸아미드
Figure 112009069137346-PCT00017
3-브로모-4-N,N-트리메틸-5-니트로-벤젠설폰아미드(9.15g, 28.3mmol)를 디옥산(60ml)에 용해한 용액에 DMF-DMA(11.3ml, 84.9mmol)를 첨가했다. 심적색 반응 혼합물을 80℃에서 24h 동안 가열한 뒤, 90℃에서 16h 동안 가열했다. 혼합물을 RT로 냉각하고 50% 부피로 농축한 뒤, H2O에 붓고 EtOAc로 추출했다. 유기 층은 분리하여 H2O 및 그 다음 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 무수상태로 증발시켜 3-브로모-4-(2-디메틸아미노-비닐)-N,N-디메틸-5-니트로-벤젠설폰아미드를 적색 고 체로서 수득했다(10.4g, 91%). 이 아미드(10.4g, 25.7mmol)와 Raney®-니켈(H2O 중의 현탁액, 20ml)을 MeOH:THF(1:1, 200ml)에 현탁시킨 현탁액에 0℃에서 하이드라진 일수화물(1.9ml, 38.6mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 40분 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 그 다음 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케익을 EtOAc 및 H2O로 세척했다. 수성층을 분리한 뒤, EtOAc로 추출했다. 합한 유기층을 H2O, 그 다음 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 무수상태로 증발시켰다. 수득되는 핑크색 고체를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 iPrOH 및 EtOH로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(3.5g, 41%).
Figure 112009069137346-PCT00018
참고예 7: 4-브로모-6-메탄설포닐-1H-인돌
Figure 112009069137346-PCT00019
3-브로모-4-N,N-트리메틸-5-니트로-벤젠설폰아미드 대신에 1-브로모-5-메탄설포닐-2-메틸-3-니트로-벤젠을 이용하여 4-브로모-1H-인돌-6-설폰산 디메틸아미드의 제조에 사용된 방법에 따라 제조했다. 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다(1.8g, 76%).
Figure 112009069137346-PCT00020
참고예 8: 4-브로모-6-플루오로-1H-인돌
Figure 112009069137346-PCT00021
3-브로모-4-N,N-트리메틸-5-니트로-벤젠설폰아미드 대신에 1-브로모-5-플루오로-2-메틸-3-니트로-벤젠을 사용해서 4-브로모-1H-인돌-6-설폰산 디메틸아미드의 제조에 사용된 방법에 따라 제조했다. 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다(6.06g, 33%).
Figure 112009069137346-PCT00022
참고예 9: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-6-카르복시산 아미드
Figure 112009069137346-PCT00023
4-브로모-1H-인돌-6-카르보니트릴(1g, 4.50mmol)을 메탄올(10ml)에 용해한 용액을 30% 과산화수소 수용액(2.7ml, 4.95mmol) 및 1M 수산화나트륨 수용액(5ml)으로 처리한 뒤, 40℃에서 1시간 동안 가열했다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 처리한 다음, 얼음조에서 냉각시켰다. 수득되는 침전물을 여과 수거하고, 물로 세척한 뒤, 진공하에 건조하여 4-브로모-1H-인돌-6-카르복시산 아미드(1.05g, 97%)를 수득하고, 이를 일반적 방법(반응식 1)으로 표제의 보론산 에스테르로 변형시켰다(0.80g, 67%).
Figure 112009069137346-PCT00024
참고예 10: 5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112009069137346-PCT00025
5-플루오로인돌(5g, 37.0mmol)을 DMF(40ml)에 용해한 용액을 0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(6.1ml, 42.6mmol)로 처리했다. 30분 후, 반응물은 물에 붓고, 수득되는 침전물을 여과 수거한 뒤, 물로 세척하고, 그 다음 진공 건조했다. 고체를 10% NaOH 수용액(200ml)에 용해하고, 1h 동안 환류 가열했다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 디클로로메탄으로 세척한 뒤, HCl 수용액으로 산성화했다. 수득되는 백색 침전물은 여과 수거하고, 물로 세척한 뒤, 디클로로메탄에 흡수시키고, 물로 세척한 뒤, 건조(MgSO4)하고 진공하에 증발시켰다. 수득되는 물질(5g, 75%)을 메탄올(80ml)에 용해하고 농황산(2ml)으로 처리한 뒤, 하룻밤 동안 환류 가열했다. 이 반응물을 냉각하고, 수득되는 침전물을 수거하고, 물로 세척한 뒤, 진공하에 증발시켜 5-플루오로-1H-인돌-3-카르복시산 메틸 에스테르를 복숭아빛 고체로서 수득했다(4.5g, 83%).
탈륨 트리스(트리플루오로아세테이트)(8.45g, 15.6mmol)를 TFA(35ml)에 용해한 용액을 실온에서 5-플루오로-1H-인돌-3-카르복시산 메틸 에스테르(2g, 10.4mmol)를 TFA(10ml)에 용해한 용액에 첨가하고 2h 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 수득되는 잔류물을 물(25ml)에 현탁시킨 뒤, 요오드화칼륨(5.2g, 31.3mmol)을 물(50ml)에 용해한 용액으로 처리했다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄(100ml)와 메탄올(5ml)로 처리한 뒤, 수득되는 침전물을 셀라이트를 통해 여과 제거했다. 유기층을 분리하고, 티오황산나트륨 용액과 염수로 연속 세척한 뒤, 건조(MgSO4)하고 진공하에 증발시켰다. 수득되는 물질을 메탄올(60ml)에 용해하고, 40% NaOH 수용액(60ml)으로 처리한 뒤, 2h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 DCM/MeOH(95:5 비)으로 추출하고, 건조(MgSO4)하고 여과한 뒤, 진공하에 증발시켜 미정제 고체를 수득했다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-플루오로-4-요오도-1H-인돌을 담갈색 고체로서 수득했다(1.05g, 39%).
Figure 112009069137346-PCT00026
5-플루오로-4-요오도-1H-인돌(261mg, 1.0mmol)을 디옥산(1ml)에 용해한 용액을 트리에틸아민(0.2ml, 1.4mmol), 팔라듐 아세테이트(4.5mg, 0.02mmol) 및 비스(사이클로헥실)포스피노-2-비페닐(28mg, 0.08mmol)로 처리한 뒤, 80℃로 가열했다. 피나콜보란 용액(THF 중에 1M, 2.66ml, 2.66mmol)을 주사기를 통해 첨가했다. 30분 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 그 다음 물(10ml)과 DMC(10ml)로 희석했다. 수득되는 혼합물을 상분리 카트리지를 통해 통과시키고, 디클로로메탄 층을 진공 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제없이 사용했다.
참고예 11: (6-클로로-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민
Figure 112009069137346-PCT00027
5℃에서 2,4,6-트리클로로피리미딘(10ml; 87mmol) 및 DIPEA(16ml; 92mmol)를 디옥산(60ml)에 교반 용해한 용액에 5분 동안에 걸쳐 모르폴린(8ml; 91mmol)을 첨가했다(첨가 동안 백색 고체가 분리된다). 이 반응 혼합물을 하룻밤 동안(16h) 실온으로 승온시키면서 교반했다. 휘발물은 진공 하에 제거하고, 수득되는 잔류물은 재용해하고(CH2Cl2), 실리카 위에서 증발시키고 섬광 크로마토그래피(90:10 내지 50:50 페트롤/EtOAc 용출제)로 정제하여, 위치이성질체 산물 4-(4,6-디클로로-피리미딘-2-일)-모르폴린(2.46g; 12%) 및 4-(2,6-디클로로-피리미딘-4-일)-모르폴린(9.72g; 48%)을 수득했다.
4-(4,6-디클로로-피리미딘-2-일)-모르폴린(0.50g; 2.13mmol), DIPEA(408㎕; 2.34mmol) 및 3-(2-아미노에틸)피리딘(290mg; 2.37mmol)을 무수 메탄올(10ml)에 교반 용해한 용액을 65 내지 70℃에서 48h 동안 가열했다. 이 반응 혼합물을 물/CH2Cl2 사이에 분획화하고, 유기 층을 건조, 농축한 후, 섬광 크로마토그래피(95:5 내지 85:15 CH2Cl2/MeOH 용출제)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(0.51g; 75%).
Figure 112009069137346-PCT00028
참고예 12: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴
Figure 112009069137346-PCT00029
일반적 방법(반응식 1)을 사용하여 제조했다. 표제 화합물은 회백색 고체로서 수득되었다.
Figure 112009069137346-PCT00030
참고예 13: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-6-설폰산 디메틸아미드
Figure 112009069137346-PCT00031
일반적 방법(반응식 1)을 사용하여 제조했다. 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다(1.85g, 46%).
[M+H]+ 350.2(10B) 351.2(11B)
참고예 14: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-6-트리플루오로메틸-1H-인돌
Figure 112009069137346-PCT00032
일반적 방법(반응식 1)을 사용하여 제조했다. 표제 화합물은 담황색 고체로서 수득되었다(1.37g, 92%).
[M+H]+ 311.2(10B) 312.2(11B)
참고예 15: 6-메탄설포닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112009069137346-PCT00033
일반적 방법(반응식 1)을 사용하여 제조했다. 표제 화합물은 담황색 고체로서 수득되었다(2.4g, 51%).
Figure 112009069137346-PCT00034
참고예 16: 6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure 112009069137346-PCT00035
일반적 방법(반응식 1)을 사용하여 제조했다. 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다(4.6g, 61%).
Figure 112009069137346-PCT00036
참고예 17: 4-브로모-1H-인돌-2-카르복시산 아미드
Figure 112009069137346-PCT00037
옥살릴 클로라이드(0.9ml, 10mmol)를, DCM 중의 4-브로모-1H-인돌-2-카르복시산(2.1g, 8.8mmol) 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 2h 동안 교반했다. 형성된 용액을 암모니아(37%, 50ml)와 얼음(50ml)을 혼합한 교반 혼합물에 적가했다. 수득되는 혼합물을 3일 동안 방치했다. 이 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOAc로 추출했다. 여과된 고체는 EtOAc에 용해하고, 유기 용액을 합한 뒤, 건조(MgSO4)하고, 증 발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득했다(2.1g, 100%).
Figure 112009069137346-PCT00038
참고예 18 4-브로모-1H-인돌-2-카르보니트릴
Figure 112009069137346-PCT00039
옥시염화인(1.9ml, 20mmol)을, 톨루엔(10ml) 중의 4-브로모-1H-인돌-2-카르복시산 아미드(1.32g, 5.5mmol) 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 45분 동안 환류 교반했다. 냉각 후 즉시 혼합물을 Na2CO3 수용액(포화, 50ml)에 붓고, 이 혼합물을 발포가 멈출때까지 교반했다. 층을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하여, 합한 유기 층을 건조(MgSO4)하고 무수상태로 증발시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득했다(1.00g, 82%).
Figure 112009069137346-PCT00040
참고예 19 4-브로모-2-트리플루오로메틸-1H-인돌
Figure 112009069137346-PCT00041
2-메틸-3-브로모-아닐린(6.05g, 37mmol)을 피리딘(8ml)과 DCM(150ml)에 용해 한 용액을 0℃로 냉각하고, 트리플루오로아세트산 무수물(11.5ml, 81.4mmol)로 적가 처리했다. 이 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반한 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응정지시켰다. 유기 층은 MgSO4 상에서 건조하고, 무수상태로 증발시켜 N-(3-브로모-2-메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 회백색 고체로서 수득했고, 이는 추가 정제없이 사용했다(10g).
Figure 112009069137346-PCT00042
N-(3-브로모-2-메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(2.1g, 7.4mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(100mg)을 사염화탄소(50ml)에 용해한 용액을 광조사(150W 텅스텐 램프) 하에 환류 가열했다. 그 다음, 환류 용액에 사염화탄소(3ml) 중의 브롬(0.55ml, 10.4mmol) 용액을 적가하고, 계속 16h 동안 가열했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고 DCM으로 희석했다. 유기층을 티오황산나트륨으로 세척하고, 무수상태로 증발시켜 N-(3-브로모-2-브로모메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 갈색 잔류물로서 수득했고, 이는 추가 정제없이 사용했다(2.9g).
Figure 112009069137346-PCT00043
N-(3-브로모-2-브로모메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(2.9g)를톨루엔(40ml)에 용해한 용액을 트리페닐포스핀(2.3g, 8.7mmol)으로 처리했다. 이 용액을 60℃에서 2h 동안 교반한 뒤, 0℃로 냉각했다. 침전된 베이지색 고체를 여 과 수거하고, 디에틸 에테르로 세척한 뒤, DMF(60ml)에 용해하고, 질소 하에 16h 동안 환류 가열했다. 이 반응 혼합물을 무수상태로 증발시킨 뒤, EtOAc와 탄산나트륨 포화용액 사이에 분획화시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다(1.55g, 84%).
Figure 112009069137346-PCT00044
참고예 20 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2-트리플루오로메틸-1H-인돌
Figure 112009069137346-PCT00045
참고예 1의 일반적 방법을 사용하여 제조했다. 표제 화합물은 백색 고체로서 수득되었다(1.5g, 55%).
Figure 112009069137346-PCT00046
참고예 21 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-카르보니트릴
Figure 112009069137346-PCT00047
4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란(2.1ml, 14.5mmol)을 디옥산 중의 4-브로모-1H-인돌-2-카르보니트릴(1.27g, 5.8mmol), 팔라듐 아세테이트(33mg, 0.145mmol), 트리에틸아민(1.21ml, 8.7mmol) 및 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(203mg, 0.58mmol) 혼합물에 80℃에서 적가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 5h 동안 교반한 뒤, RT에서 하룻밤 동안 방치했다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척한 뒤, 유기 층을 분리하고, 건조(MgSO4)한 다음, 진공 하에 농축했다. 수득되는 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득했다(1.02g, 66%).
Figure 112009069137346-PCT00048
실시예 1: [6-(6-플루오로-1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민
6-(클로로-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민(88mg, 0.28mmol), 1M Na2CO3 수용액(0.82ml, 3eq.), 인돌 보로네이트 에스테르(129mg, 1.8 eq.) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)(10mg, 0.05 eq.)을 아세토니트릴(3ml)에서 혼합한 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃로 50분 동안 가열했다. 이 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분획화하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 분리한 뒤, 건조했다(MgSO4). 미정제 산물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 백색 고체로서 수득했다(20mg).
Figure 112009069137346-PCT00049
실시예 2: 4-[2-모르폴린-4-일-6-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-설폰산 디메틸아미드
[6-(6-플루오로-1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민에 기술된 방법으로 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(0.024g).
Figure 112009069137346-PCT00050
실시예 3: [6-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민
[6-(6-플루오로-1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(2-피리딘- 3-일-에틸)-아민에 기술된 방법으로 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(17mg).
Figure 112009069137346-PCT00051
실시예 4: 4-[2-모르폴린-4-일-6-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴
[6-(6-플루오로-1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민에 기술된 방법으로 제조하여 회백색 고체를 수득했다(47mg).
Figure 112009069137346-PCT00052
실시예 5: [6-(6-메탄설포닐-1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민
[6-(6-플루오로-1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민에 기술된 방법으로 제조하여 백색 고체를 수득했다(17mg).
Figure 112009069137346-PCT00053
Figure 112009069137346-PCT00054
실시예 6: 4-[2-모르폴린-4-일-6-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카르복시산 아미드
[6-(6-플루오로-1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민에 기술된 방법으로 제조하여 회백색 고체를 수득했다(14mg).
Figure 112009069137346-PCT00055
실시예 7: [6-(2-트리플루오로메틸-1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민
[6-(6-플루오로-1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민에 기술된 방법으로 제조하여 담황색 고체를 수득했다(28mg).
Figure 112009069137346-PCT00056
실시예 8: [6-(2-시아노-1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민
[6-(6-플루오로-1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민에 기술된 방법으로 제조하여 회백색 고체를 수득했다(24mg).
Figure 112009069137346-PCT00057
실시예 9: 생체 시험
상기 실시예에서 기술한 바와 같이 제조한 본 발명의 화합물들을 다음과 같은 일련의 생체 분석에 사용하였다:
(i) PI3K 생화학적 스크리닝
1μM 농도의 ATP와 정제된 재조합 효소를 사용하여 방사측정 분석법으로 PI3K의 화합물 억제를 측정하였다. 모든 화합물들은 100% DMSO로 연속 희석하였다. 실온에서 1시간 동안 키나제 반응물을 항온처리하고, PBS를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 연속해서 S자형 용량-반응 곡선 적합법(가변성 기울기)을 이용해 IC50 수치를 결정하였다. 시험한 모든 화합물의 PI3K에 대한 IC50은 50 μM 또는 그 미만을 나타냈다. 일반적으로, PI3K에 대한 IC50 은 5 내지 500nM 이었다.
(ii) 세포성 증식 저해
세포를 96 웰 플레이트 내에 최적의 밀도로 파종하고, 이를 시험 화합물의 존재 하에서 4일 동안 항온처리하였다. 연속해서 Alamar Blue™를 분석 배지에 첨가하고, 세포를 544nm의 여기파장, 590nm의 방출파장에서 판독하기에 앞서 6시간 동안 항온처리하였다. S자형 용량-반응 곡선 적합법을 이용해 EC50 수치를 산출하였다. 시험한 모든 화합물은 사용한 세포주의 범주 내에서 50 μM 또는 그 미만의 EC50을 나타냈다.
실시예 10: 정제 조성물
각각 0.15g의 중량을 가지며 25mg의 본 발명 화합물을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조하였다:
10,000정의 정제에 대한 조성
본 발명의 화합물 250g
락토즈 800g
옥수수 전분 415g
탈크 분말 30g
마그네슘 스테아레이트 5g
본 발명의 화합물, 락토즈 및 절반의 옥수수 전분을 혼합한다. 이 혼합물을 이후 0.5 mm 메쉬 크기의 체를 통해 강제 통과시킨다. 옥수수 전분(10g)을 온수(90ml) 중에 현탁시킨다. 수득되는 페이스트를 사용하여 분말을 과립으로 만든다. 이 과립을 건조시키고, 1.4 mm 메쉬 크기의 체 위에서 작은 단편으로 절단한다. 잔량의 전분, 탈크 및 마그네슘을 첨가하고, 조심스레 혼합하여 정제로 가공한다.
실시예 11: 주사용 제형
본 발명의 화합물 200mg
염산 용액 0.1M 또는
수산화 나트륨 용액 0.1M pH 4.0 내지 7.0으로 조정하는 적당량
멸균수 10ml로 맞추는 적당량
본 발명의 화합물을 대부분의 물(35℃-40℃) 중에 용해시키고, 염산 또는 수산화 나트륨으로 pH를 4.0 내지 7.0으로 적당히 조정한다. 이후 물을 사용하여 배치를 일정량으로 만들고, 멸균용 마이크로포어 필터를 통해 멸균 10ml 갈색 유리 바이알(타입 1) 내로 여과하고 멸균 뚜껑과 마개로 밀봉시켰다.
실시예 12: 근육내 주사제
본 발명의 화합물 200mg
벤질 알콜 0.10g
글리코푸롤 75 1.45g
주사용 수 3.00ml로 맞추는 적당량
본 발명의 화합물을 글리코푸롤에 용해했다. 그 다음, 벤질 알콜을 첨가하고, 용해한 뒤, 물을 3ml까지 첨가했다. 이 혼합물을 그 다음 멸균 마이크로포어 필터를 통해 여과한 뒤, 멸균 3ml 유리 바이엘(타입 1)에 넣어 밀봉했다.
실시예 13: 시럽 제형
본 발명의 화합물 250mg
소르비톨 용액 1.50g
글리세롤 2.00g
벤조산나트륨 0.005g
향미제 0.0125ml
정제수 5.00ml로 맞추는 적당량
본 발명의 화합물을 글리세롤과 대부분의 정제수의 혼합물 중에 용해시킨다. 이 후, 이 용액에 벤조산나트륨 수용액을 첨가하고, 연이어 소르비톨 용액과 최종적으로 향미제를 첨가한다. 정제수를 사용하여 용적량을 맞추고 잘 혼합한다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (I)의 피리미딘인 화합물 또는 약학적 허용성 염:
    [화학식 (I)]
    Figure 112009069137346-PCT00058
    [식에서, R1은 -NR-(CHR)m-X 기이고; R2는 치환된 인돌릴 기이며; R은 H 또는 C1-C6 알킬이고; m은 1, 2, 3 또는 4이며; X는 피리딜 고리이다]
  2. 제1항에 있어서, 피리미딘이 화학식 (Ia)로 표시되는 것인 화합물:
    [화학식 (Ia)]
    Figure 112009069137346-PCT00059
    [상기 식에서, R2 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다].
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 는 5번 위치가 할로로 치환된 인돌-4-일 기 또는 6번 위치가 할로, CN, CF3, -CONH2, -SO2NMe2 또는 -SO2Me로 치환된 인돌-4-일 기인 화합물.
  4. [6-(6-플루오로-1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민;
    4-[2-모르폴린-4-일-6-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-설폰산 디메틸아미드;
    [6-(5-플루오로-1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민;
    4-[2-모르폴린-4-일-6-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴;
    [6-(6-메탄설포닐-1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민;
    4-[2-모르폴린-4-일-6-(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카르복시산 아미드;
    [6-(2-트리플루오로메틸-1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(2- 피리딘-3-일-에틸)-아민;
    [6-(2-시아노-1H-인돌-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(2-피리딘-3-일-에틸)-아민; 및 이의 약학적 허용성 염 중에서 선택되는 화합물.
  5. 약학적 허용성 담체 또는 희석제 및 활성 성분으로서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 사람 또는 동물 신체의 의약 치료 방법에 치료법으로 사용되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PI3 키나제와 관련이 있는 비정상적인 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 질환 또는 질병을 치료하기 위한 화합물.
  8. PI3 키나제와 관련이 있는 비정상적인 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 질환 또는 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 약제가 암, 면역 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 물질대사/내분비 기능 질환 및 신경성 질환을 치료하기 위한 것인 용도.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, PI3 키나제와 관련이 있는 비정상적인 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 질환 또는 질병을 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 질환 또는 질병이 암, 면역 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 물질대사/내분비 기능 질환 및 신경성 질환 중에서 선택되는 것인 방법.
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