JP2020503321A - キナゾリン化合物並びにその調製方法、使用及び医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、R1はC1〜3アルキルであり;
Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここでC1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;
Raは、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R2は、水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、3〜7員のシクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル又は5〜6員のヘテロアリールであり;R2が水素ではない場合、mRbで任意選択で置換されており;
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
R3は、C1〜3アルコキシ、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R4は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールであり、ここで6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており;
R5は、水素、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、C1〜3アルキルカルボニルアミノ又はシクロプロピルメチルアミノから選択される)。
(式中、Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここでC1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;
Raは、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキル、好ましくはC1〜3アルキルから選択され;
R1は、水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、3〜7員のシクロアルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルであり;R1が水素ではない場合、mRbで任意選択で置換されており;
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
R2は、C1〜3アルコキシ、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R3は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールであり、ここで6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている)。
(式中、
Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここでC1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;
Raは、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキル、好ましくはC1〜3アルキルから選択され;
R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され;R1はmRbで任意選択で置換されており;
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
R2は、C1〜3アルコキシ、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R3は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている)。
(式中、
Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここでC1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;
Raは、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキル、好ましくはC1〜3アルキルから選択され;
R1は、酸素を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、R1はmRbで任意選択で置換されており;
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
R2は、C1〜3アルコキシ、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R3は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている)。
から選択され、
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択される。
から選択され、
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択される。
(式中、
Lは、単結合又は−CH2−から選択され、
R1は、水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、3〜7員のシクロアルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され;好ましくは、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない3〜7員のシクロアルキルから選択され;又は好ましくは、R1は、3〜7員のヘテロシクロアルキルから、さらに好ましくは、
を含むがこれらに限定されない3〜7員の酸素を含むヘテロシクロアルキルから選択され;
;R1が水素ではない場合、mRbで任意選択で置換されており;
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;好ましくは、各Rbは、F、メチル又はメトキシから独立に選択され;
R2は、C1〜3アルコキシ、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R3は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている)。
(式中、
Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここでC1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;好ましくは、Lは、単結合又は−CH2−から選択され;
Raは、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキル、好ましくはC1〜3アルキルから選択され;
R1は、水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、3〜7員のシクロアルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され;好ましくは、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない3〜7員のシクロアルキルから選択され;又は好ましくは、R1は、3〜7員のヘテロシクロアルキルから、さらに好ましくは、
を含むがこれらに限定されない酸素を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され;R1が水素ではない場合、mRbで任意選択で置換されており;
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;好ましくは、各Rbは、F、メチル又はメトキシから独立に選択され;
R2は、メトキシ、クロロ又はメチルから選択され;
R3は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている)。
(式中、
Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここでC1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;好ましくは、Lは、単結合又は−CH2−から選択され;
Raは、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキル、好ましくはC1〜3アルキルから選択され;
R1は、水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、3〜7員のシクロアルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され;好ましくは、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない3〜7員のシクロアルキルから選択され;又は好ましくは、R1は、3〜7員のヘテロシクロアルキルから、さらに好ましくは、
を含むがこれらに限定されない酸素を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され;R1が水素ではない場合、mRbで任意選択で置換されており;
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;好ましくは、各Rbは、F、メチル又はメトキシから独立に選択され;
R2は、C1〜3アルコキシ、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;好ましくは、R2は、メトキシ、クロロ又はメチルから選択され;
R3は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、フェニル又はチエニルから選択され、ここでフェニル又はチエニルは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている)。
(式中、
R1は、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルカルボニル又はシクロプロピルメチルから選択され;
Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここでC1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;
Raは、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R2は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから選択される少なくとも1つの基で任意選択で置換されており;
環Aは、3〜7員のシクロアルキル又は3〜7のヘテロシクロアルキルから選択され;
各R3は、水素、C1〜3アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたC1〜3アルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
mは、0、1、2、3又は4である)。
(式中、
R1は、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルカルボニル又はシクロプロピルメチルから選択され;
Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここでC1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;
Raは、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R2は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから選択される少なくとも1つの基で任意選択で置換されており;
環Aは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され;
各R3は、水素、C1〜3アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたC1〜3アルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
mは、0、1、2、3又は4である)。
(式中、
R1は、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルカルボニル又はシクロプロピルメチルから選択され;
Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここでC1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;
Raは、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R2は、水素、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから選択される少なくとも1つの基で任意選択で置換されており;
環Aは、酸素を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであり;
各R3は、水素、C1〜3アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたC1〜3アルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
mは、0、1、2、3又は4である)。
から選択され、
各R3は、水素、C1〜3アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたC1〜3アルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
mは、0、1、2、3又は4である。
(式中、
R1は、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルカルボニル又はシクロプロピルメチルから選択され;
Lは、単結合又は−CH2−から選択され;
R2は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから選択される少なくとも1つの基で任意選択で置換されており;
環Aは、3〜7員のシクロアルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され;好ましくは、環Aは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない3〜7員のシクロアルキルから選択され;又は好ましくは、環Aは、3〜7員のヘテロシクロアルキルから、さらに好ましくは、
を含むがこれらに限定されない酸素を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され;
各R3は、水素、C1〜3アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたC1〜3アルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
mは、0、1、2、3又は4である)。
(式中、
R1は、メチル、エチル、シクロプロピルメチル又はアセチルから選択され;
Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここで前記C1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;好ましくは、Lは、単結合又は−CH2−から選択される。
Raは、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキル;好ましくは、C1〜3アルキルから選択され;
R2は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから選択される少なくとも1つの基で任意選択で置換されており;
環Aは、3〜7員のシクロアルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され;好ましくは、環Aは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない3〜7員のシクロアルキルから選択され;又は好ましくは、環Aは、3〜7員のヘテロシクロアルキルから、さらに好ましくは、
を含むがこれらに限定されない酸素を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され;
各R3は、水素、C1〜3アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたC1〜3アルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
mは、0、1、2、3又は4である)。
(式中、
R1は、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルカルボニル又はシクロプロピルメチルから選択され;好ましくは、R1は、メチル、エチル、シクロプロピルメチル又はアセチルから選択され;
Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここで前記C1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;好ましくは、Lは、単結合又は−CH2−から選択され;
Raは、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキル;好ましくは、C1〜3アルキルから選択され;
R2は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、フェニル又はチエニルから選択され、ここで前記フェニル及びチエニルは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており;
環Aは、3〜7員のシクロアルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され;好ましくは、環Aは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない3〜7員のシクロアルキルから選択され;又は好ましくは、環Aは、3〜7員のヘテロシクロアルキルから、さらに好ましくは、
を含むがこれらに限定されない酸素を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され;
各R3は、水素、C1〜3アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたC1〜3アルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
mは、0、1、2、3又は4である)。
(式中、
R1は、C1〜3アルキル、好ましくはメチルであり;
Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここで前記C1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;
Raは、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R2は、水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、3〜7員のシクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル又は5〜6員のヘテロアリールから選択される。R2が水素ではない場合、mRbで任意選択で置換されており;
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
R3は、C1〜3アルコキシ、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R4は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている)。
(式中、
R1は、C1〜3アルキル、好ましくはメチルであり;
Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここで前記C1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;
Raは、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され;R2は、mRbで任意選択で置換されており;
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
R3は、C1〜3アルコキシ、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R4は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている)。
(式中、
R1は、C1〜3アルキル、好ましくはメチルであり;
Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここで前記C1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;
Raは、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R2は、酸素を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、R2は、mRbで任意選択で置換されており;
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
R3は、C1〜3アルコキシ、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R4は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている)。
から選択され、
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択される。
から選択され、
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択される。
(式中、
R1は、C1〜3アルキル、好ましくはメチルであり;
Lは、単結合又は−CH2−から選択され,
R2は、水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、3〜7員のシクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル又は5〜6員のヘテロアリールから選択され;好ましくは、R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない3〜7員のシクロアルキルから選択され;又は好ましくは、R2は、3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、さらに好ましくは、
を含むがこれらに限定されない、好ましくは
を含むがこれらに限定されない酸素を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであり;
R2は水素ではない場合、mRbで任意選択で置換されている。
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;好ましくは、Rbは、F又はメチルから独立に選択され;
R3は、C1〜3アルコキシ、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R4は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている)。
(式中、
R1は、C1〜3アルキル、好ましくはメチルであり;
Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここで前記C1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;好ましくは、Lは、単結合又は−CH2−から選択され;
R2は、水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、3〜7員のシクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル又は5〜6員のヘテロアリールから選択され;好ましくは、R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない3〜7員のシクロアルキルから選択され;又は好ましくは、R2は、3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、さらに好ましくは、
を含むがこれらに限定されない、好ましくは
を含むがこれらに限定されない酸素を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであり;
R2は水素ではない場合、mRbで任意選択で置換されており;
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;好ましくは、Rbは、F又はメチルから独立に選択され;
R3は、メトキシ、クロロ又はメチルから選択され;
R4は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている)。
(式中、
R1は、C1〜3アルキル、好ましくはメチルであり;
Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここで前記C1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;好ましくは、Lは、単結合又は−CH2−から選択され;
R2は、水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、3〜7員のシクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル又は5〜6員のヘテロアリールから選択され;好ましくは、R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない3〜7員のシクロアルキルから選択され;又は好ましくは、R2は、3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、さらに好ましくは、
を含むがこれらに限定されない、好ましくは
を含むがこれらに限定されない酸素を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであり;
R2は水素ではない場合、mRbで任意選択で置換されている。
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;好ましくは、Rbは、F又はメチルから独立に選択され;
R3は、C1〜3アルコキシ、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;好ましくは、R3は、メトキシ、クロロ又はメチルから選択され;
R4は、水素、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、フェニル又はチエニルから選択され、ここで前記フェニル又はチエニルは、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている)。
(1)出発物質として化合物Aを使用し、臭素化反応により化合物Bを調製するステップ;
(2)化合物Bをトリホスゲンと反応させて化合物Cを得るステップ;
(3)化合物CをN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて化合物Dを得るステップ;
(4)化合物Dをメチルマグネシウムブロミドで攻撃させて化合物Eを得るステップ;
(5)化合物Eを水中50%シアナミドと反応させてキナゾリン骨格を含む化合物Fを得るステップ;
(6)化合物Fを2,5−ヘキサンジオンを用いて環化させることにより保護化して化合物Gを得るステップ;
(7)化合物Gを三塩化アルミニウムと反応させてメチル基を除去して、一般的中間体Hを得るステップ;
(8)中間体Hを種々のアルコールとMitsunobu反応により反応させるか、又は中間体Hをハロゲン化物と反応させて、化合物Iを得るステップ;
(9)化合物Iをヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて脱保護化して化合物Jを得るステップ;
(10)化合物Fと化合物Jとを置換ピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステルを用いてSuzuki反応条件下でカップリングして、上記化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を得るか、又は化合物Jをビス(ピナコラト)ジボロンと反応させて、対応するボロン酸ピナコールエステルを得、次いでボロン酸ピナコールエステルを置換3−ブロモピリジンとカップリングさせて、上記化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を得るステップ
を含む方法を提供する。
(1)出発物として化合物Aを使用し、臭素化反応により化合物Bを調製するステップ;
(2)化合物Bをトリホスゲンと反応させて化合物Cを得るステップ;
(3)化合物CをN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて化合物Dを得るステップ;
(4)化合物Dをメチルマグネシウムブロミドで攻撃させて化合物Eを得るステップ;
(5)化合物Eを水中50%シアナミドと反応させてキナゾリン骨格を含む化合物Fを得るステップ;
(6)化合物Fを2,5−ヘキサンジオンを用いて環化させることにより保護化して化合物Gを得るステップ;
(7)化合物Gを三塩化アルミニウムと反応させてメチル基を除去して、一般的中間体Hを得るステップ;
(8)中間体Hを種々のアルコールとMitsunobu反応により反応させるか、又は中間体Hをハロゲン化物と反応させて、化合物Iを得るステップ;
(9)化合物Iをヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて脱保護化して化合物Jを得るステップ;
(10)塩基として水素化ナトリウム又はピリジンを使用し、化合物Jをハロゲン化アルキル又はアルキルアシルクロリドと反応させて、化合物Kを得るステップ;
(11)化合物Kを置換ピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステルを用いてSuzuki反応条件下でカップリングして、上記化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を得るステップ
を含む方法を提供する。
(1)出発物として化合物Aを使用し、臭素化反応により化合物Bを調製するステップ;
(2)化合物Bをトリホスゲンと反応させて化合物Cを得るステップ;
(3)化合物CをN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて化合物Dを得るステップ;
(4)化合物Dをメチルマグネシウムブロミドで攻撃させて化合物Eを得るステップ;
(5)化合物Eをギ酸アンモニウム及びホルムアミドと反応させてキナゾリン骨格を含む化合物Fを得るステップ;
(6)化合物Fを三塩化アルミニウムと反応させてメチル基を除去して、一般的中間体Gを得るステップ;
(7)中間体Gを種々のアルコールとMitsunobu反応により反応させるか、又は中間体Gをハロゲン化物と反応させて、化合物Hを得るステップ;
(8)化合物Hを置換ピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステルを用いてSuzuki反応条件下でカップリングして、上記化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を得るか、又は化合物Hをビス(ピナコラト)ジボロンと反応させて、対応するボロン酸ピナコールエステルを得、次いでボロン酸ピナコールエステルを置換3−ブロモピリジンとカップリングさせて、上記化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を得るステップ
を含む方法を提供する。
で図示される場合、「R3」は環系のいかなる原子上にも存在でき、安定な構造が形成される限り、一つの環原子上に図示され、暗示され又は明確に定義される水素の置換として考えられることを意味する。
本発明の化合物は、本発明中の合成スキーム及び/又は当技術分野において周知の技術に従って合成できる。例えば、本発明により提供される化合物は、以下の一般的合成方法に従って調製できる。
ステップ1:2−アミノ−5−ブロモ−3−メトキシ安息香酸(B)の調製
NBS(28.04g、157.5mmol)を、2−アミノ−3−メトキシ安息香酸(25.08g、150mmol)のDMF(200mL)中溶液に5回に分け20分かけて加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(2L)で希釈し、EtOAc(500mL×4)で抽出した。合わせた有機層を水(500mL×3)及びブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(B)を黒茶褐色固体として得(35g、収率95%)、これを精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.42(d,J=2.2Hz,1H)、7.07(d,J=2.2Hz,1H)、3.84(s,3H)。
化合物(B)(35g、142.2mmol)及びトリホスゲン(32g、107.8mmol)の無水THF(350mL)中混合物を3時間還流させた。室温に冷却した後、得られた固体を濾取し、PE/EtOAc溶液(1:1、v/v、200mL)で洗浄し、乾燥して、生成物(C)を淡黄色固体として得た(30.78g、収率80%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.43(s,1H)、7.56(d,J=2.0Hz,1H)、7.55(d,J=2.0Hz,1H)、3.92(s,3H)。
化合物(C)(30.78g、113.12mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(16.55g、169.68mmol)及びTEA(26.7mL、192.3mmol)の1,4−ジオキサン(300mL)中混合物を終夜還流した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を水(500mL)で希釈し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL×2)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EtOAc=4:1、v/v)により精製して、生成物(D)を黄色油状物として得た(29.73g、収率91%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.01(d,J=2.0Hz,1H)、6.97(d,J=2.0Hz,1H)、5.10(br s,2H)、3.82(s,3H)、3.53(s,3H)、3.22(s,3H)。
化合物(D)(29.73g、103mmol)の無水THF(300mL)中溶液に、アルゴン雰囲気下−20℃でメチルマグネシウムブロミド(THF中1M、206mL、206mmol)を30分かけて滴下添加した。得られた反応混合物を−20℃で30分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物を水(1L)で希釈し、EtOAc(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(300mL×2)及びブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EtOAc=15:1、v/v)により精製して、生成物(E)を黄色油状物として得た(6.5g、収率26%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.50(d,J=2.0Hz,1H)、7.08(d,J=2.0Hz,1H)、7.04(s,2H)、3.84(s,3H)、2.51(s,3H)。
化合物(E)(7.41g、30.36mmol)及び濃HCl(10mL)の水中50%シアナミド(74mL)中混合物を120℃で15分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(300mL)で希釈した。得られた固体を濾取し、水(100mL)及びエタノール(30mL)で洗浄し、乾燥して、生成物(F)を淡黄色固体として得た(8.00g、収率98%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.67(d,J=2.0Hz,1H)、7.20(d,J=2.0Hz,1H)、6.90(br s,2H)、3.88(s,3H)、2.67(s,3H)。
化合物(F)(8.00g、29.84mmol)、2,5−ヘキサンジオン(13.61g、119.36mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(0.568g、2.98mmol)のNMP(80mL)及びトルエン(80mL)中混合物を160℃で6時間還流させて、水を分離した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させてトルエンを除去し、水(400mL)で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EtOAc=30:1、v/v)により精製して、生成物(G)を黄色固体として得た(8.95g、収率87%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.04(d,J=1.8Hz,1H)、7.57(d,J=1.8Hz,1H)、5.84(s,2H)、4.01(s,3H)、2.92(s,3H)、2.30(s,6H)。
化合物(G)(3.27g、9.56mmol)のDCE(300mL)中溶液に、AlCl3(3.83g、28.68mmol)を加えた。得られた反応混合物を80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(300mL)で希釈し、DCM(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EtOAc=50:1、v/v)により精製して、生成物(H)を黄色固体として得た(2.41g、収率77%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.64(s,1H)、7.93(d,J=2.0Hz,1H)、7.44(d,J=2.0Hz,1H)、5.84(s,2H)、2.91(s,3H)、2.29(s,6H)。
ステップ1:6−ブロモ−8−メトキシ−4−メチルキナゾリン(L)の調製
化合物(E)(3.328g、13.63mmol)及びギ酸アンモニウム(3.271g、54.52mmol)のホルムアミド(34mL)中混合物を150℃で7時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水(150mL)で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EtOAc=10:1、次いで4:1、v/v)で精製して、生成物(L)を黄色固体として得た(2.492g、収率72.2%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.09(s,1H)、8.00(d,J=1.9Hz,1H)、7.54(d,J=1.9Hz,1H)、4.00(s,3H)、2.87(s,3H)。
化合物(L)(4.36g、17.23mmol)のDCE(390mL)中溶液に、AlCl3(6.90g、51.69mmol)を加えた。得られた反応混合物を80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(400mL)で希釈し、DCM(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH=100:1、v/v)で精製して、生成物(M)を黄色固体として得た(3.02g、収率73.3%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.83(s,1H)、9.10(s,1H)、7.87(d,J=2.0Hz,1H)、7.41(d,J=2.0Hz,1H)、2.86(s,3H)。
ステップ1:6−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メチル−8−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)キナゾリン(I−1)の調製
化合物(H)(3.322g、10mmol)、トリフェニルホスフィン(3.148g、12mmol)及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル(1.226g、12mmol)の無水THF(50mL)中撹拌溶液に、Ar雰囲気下室温でジエチルアゾジカルボキシレート(2.09g、12mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。シリカゲル(10g)を加え、得られた混合物を減圧下で蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EtOAc=10:1、v/v)により精製して、生成物(I−1)を黄色油状物として得た(2.097g、収率50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.04(d,J=1.9Hz,1H)、7.70(d,J=1.8Hz,1H)、5.86(s,2H)、5.01〜4.91(m,1H)、3.94〜3.80(m,2H)、3.56(ddd,J=11.2,8.0,3.2Hz,2H)、2.92(s,3H)、2.36(s,3H)、2.09〜1.94(m,2H)、1.77〜1.65(m,2H)。
化合物(I−1)(2.082g、5.0mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.734g、25mmol)のエタノール(40mL)及び水(4mL)中混合物を終夜還流した。得られた混合物を減圧下で蒸発乾固し、水(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH=50:1、v/v)により精製して、生成物(J−1)を黄色油状物として得た(0.667g、収率39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.68(d,J=2.0Hz,1H)、7.36(d,J=2.0Hz,1H)、6.85(s,2H)、4.82〜4.73(m,1H)、3.94〜3.87(m,2H)、3.53〜3.45(m,2H)、2.65(s,3H)、2.05〜1.96(m,2H)、1.68〜1.58(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 337.8,339.8[M+H]+。
化合物(J−1)(538mg、1.59mmol)、N−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(814mg、1.91mmol)及び2M K2CO3水溶液(2.40mL、4.8mmol)のジオキサン(15mL)中混合物を脱気し、次いでPdCl2(dppf)(58mg、0.08mmol)を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し(3サイクル)、次いでAr雰囲気下100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)及び水(50mL)で希釈し、pH値が5〜6になるまで2M HCl溶液で酸性化した。2層を分離し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH=50:1、v/v)により精製して、生成物(1)を黄色泡状固体として得た(400mg、収率45%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.29(s,1H)、8.44(d,J=2.2Hz,1H)、7.96(d,J=2.2Hz,1H)、7.76(dt,J=8.4,2.4Hz,1H)、7.66(d,J=1.2Hz,1H)、7.64〜7.54(m,1H)、7.46(d,J=1.2Hz,1H)、7.23(dt,J=8.6,2.0Hz,1H)、6.79(s,2H)、4.97〜4.82(m,1H)、3.98〜3.89(m,2H)、3.64(s,3H)、3.56〜3.45(m,2H)、2.75(s,3H)、2.10〜1.99(m,2H)、1.75〜1.58(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 558.2[M+H]+。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(J−1)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(2)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.17(s,1H)、8.42(d,J=2.3Hz,1H)、7.94(dd,J=8.8,6.0Hz,1H)、7.90(d,J=2.4Hz,1H)、7.76(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.62(d,J=1.6Hz,1H)、7.43(d,J=1.4Hz,1H)、7.40〜7.33(m,1H)、6.79(s,2H)、4.94〜4.81(m,1H)、3.98〜3.89(m,2H)、3.66(s,3H)、3.57〜3.45(m,2H)、2.75(s,3H)、2.10〜1.99(m,2H)、1.74〜1.58(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 574.1[M+H]+。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(J−1)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(3)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.04(s,1H)、8.39(d,J=2.4Hz,1H)、7.88(d,J=2.4Hz,1H)、7.86〜7.79(m,2H)、7.61(d,J=1.8Hz,1H)、7.47〜7.39(m,3H)、6.79(s,2H)、4.95〜4.82(m,1H)、3.98〜3.89(m,2H)、3.65(s,3H)、3.56〜3.42(m,2H)、2.75(s,3H)、2.11〜1.98(m,2H)、1.74〜1.59(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 540.2[M+H]+。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(J−1)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミドから化合物(4)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.34(s,1H)、8.46(d,J=2.4Hz,1H)、7.95(d,J=2.4Hz,1H)、7.67(d,J=1.6Hz,1H)、7.47(d,J=1.6Hz,1H)、7.39(d,J=4.0Hz,1H)、7.24(d,J=4.0Hz,1H)、6.80(s,2H)、4.95〜4.84(m,1H)、4.00〜3.86(m,2H)、3.74(s,3H)、3.58〜3.45(m,2H)、2.76(s,3H)、2.11〜2.00(m,2H)、1.77〜1.60(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 562.1[M+H]+。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(J−1)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミドから化合物(5)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.34(s,1H)、8.43(d,J=2.3Hz,1H)、7.95(d,J=2.3Hz,1H)、7.70(d,J=1.6Hz,1H)、7.47(d,J=1.6Hz,1H)、6.77(s,2H)、4.97〜4.81(m,1H)、3.98(s,3H)、3.96〜3.88(m,2H)、3.55〜3.44(m,2H)、3.08(s,3H)、2.75(s,3H)、2.10〜2.00(m,2H)、1.76〜1.57(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 460.2[M+H]+。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(J−1)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンスルホンアミドから化合物(6)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.37(s,1H)、8.43(d,J=2.3Hz,1H)、7.97(d,J=2.3Hz,1H)、7.69(d,J=1.8Hz,1H)、7.47(d,J=1.8Hz,1H)、6.78(s,2H)、4.97〜4.80(m,1H)、3.98(s,3H)、3.96〜3.88(m,2H)、3.57〜3.44(m,2H)、2.83〜2.70(m,4H)、2.12〜1.98(m,2H)、1.74〜1.61(m,2H)、1.01〜0.89(m,4H)。
MS(ESI+)m/z 486.2[M+H]+。
化合物(J−1)(75mg、0.22mmol)、無水酢酸カリウム(65mg、0.66mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(64mg、0.25mmol)のジオキサン(8mL)中混合物を脱気し、次いでPdCl2(dppf)(16mg、0.022mmol)を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し(3サイクル)、次いでAr雰囲気下100℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、N−(5−ブロモ−2−メチルピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(91mg、0.25mmol)及び2M炭酸カリウム水溶液(0.44mL、0.88mmol)を反応混合物に加えた。得られた混合物を脱気し、次いでPdCl2(dppf)(16mg、0.022mmol)を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し(3サイクル)、次いでAr雰囲気下100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)及び水(30mL)で希釈し、pH値が5〜6になるまで塩酸で酸性化した。2層を分離し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH/水酸化アンモニウム=15:1:0.1、v/v)により精製して、生成物(7)を黄色泡状固体として得た(35mg、収率29%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.45(s,1H)、8.73(s,1H)、7.80(dt,J=8.4,6.4Hz,1H)、7.72〜7.54(m,3H)、7.40(s,1H)、7.27(dt,J=8.4,2.0Hz,1H)、6.84(s,2H)、4.91〜4.80(m,1H)、3.98〜3.88(m,2H)、3.58〜3.43(m,2H)、2.73(s,3H)、2.33(s,3H)、2.08〜1.98(m,2H)、1.77〜1.58(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 542.2[M+H]+。
化合物(J−1)(75mg、0.22mmol)、無水酢酸カリウム(65mg、0.66mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(64mg、0.25mmol)のジオキサン(8mL)中混合物を脱気し、次いでPdCl2(dppf)(16mg、0.022mmol)を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し(3サイクル)、次いでAr雰囲気下100℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、N−(5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(91mg、0.25mmol)及び2M炭酸カリウム水溶液(0.44mL、0.88mmol)を得られた混合物に加えた。得られた反応混合物を脱気し、次いでPdCl2(dppf)(16mg、0.022mmol)を加えた。得られた混合物を脱気し、アルゴンで再充填し(3サイクル)、次いでAr雰囲気下100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)及びEtOAc(30mL)で希釈し、pH値が5〜6になるまで塩酸で酸性化した。2層を分離し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH/水酸化アンモニウム=15:1:0.1、v/v)により精製して、生成物(8)を黄色泡状固体として得た(30mg、収率25%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.53(s,1H)、8.67(d,J=1.7Hz,1H)、7.99(d,J=2.3Hz,1H)、7.87〜7.77(m,2H)、7.71(d,J=1.7Hz,1H)、7.51〜7.40(m,3H)、6.90(s,2H)、4.95〜4.82(m,1H)、3.98〜3.88(m,2H)、3.57〜3.44(m,2H)、2.76(s,3H)、2.12〜1.95(m,2H)、1.75〜1.59(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 544.1[M+H]+。
ステップ1:(R)−6−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メチル−8−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)キナゾリン(I−9)の調製
実施例1ステップ1の方法に従って、化合物(I−9)を化合物(H)及び(S)−テトラヒドロフラン−3−オールから調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=1.6Hz,1H)、7.22(d,J=1.6Hz,1H)、5.91(s,2H)、5.22〜5.14(m,1H)、4.18〜3.94(m,4H)、2.91(s,3H)、2.45(s,6H)、2.33〜2.26(m,2H)。
実施例1ステップ2の方法に従って、化合物(J−9)を化合物(I−9)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.69(d,J=2.0Hz,1H)、7.21(d,J=2.0Hz,1H)、6.89(s,2H)、5.25〜5.18(m,1H)、3.97〜3.83(m,3H)、3.80〜3.72(m,1H)、2.66(s,3H)、2.33〜2.21(m,1H)、2.05〜1.93(m,1H)。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(J−9)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(9)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.28(s,1H)、8.44(d,J=2.3Hz,1H)、7.97(d,J=2.3Hz,1H)、7.82〜7.72(m,1H)、7.67(d,J=1.5Hz,1H)、7.64〜7.53(m,1H)、7.32(d,J=1.5Hz,1H)、7.22(dt,J=8.4,2.0Hz,1H)、6.83(s,2H)、5.43〜5.29(m,1H)、4.02〜3.85(m,3H)、3.83〜3.74(m,1H)、3.65(s,3H)、2.75(s,3H)、2.35〜2.22(m,1H)、2.08〜2.01(m,1H)。
MS(ESI+)m/z 544.1[M+H]+。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(J−9)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミドから化合物(10)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.35(s,1H)、8.44(d,J=2.3Hz,1H)、7.97(d,J=2.3Hz,1H)、7.71(d,J=1.6Hz,1H)、7.34(d,J=1.6Hz,1H)、6.83(s,2H)、5.39〜5.33(m,1H)、3.98(s,3H)、3.97〜3.87(m,3H)、3.82〜3.74(m,1H)、3.09(s,3H)、2.75(s,3H)、2.34〜2.22(m,1H)、2.12〜2.00(m,1H)。
MS(ESI+)m/z 446.1[M+H]+。
ステップ1:(S)−6−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メチル−8−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)キナゾリン(I−11)の調製
実施例1ステップ1の方法に従って、化合物(I−11)を化合物(H)及び(R)−テトラヒドロフラン−3−オールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.05(d,J=1.8Hz,1H)、7.58(d,J=1.8Hz,1H)、5.85(s,2H)、5.38〜5.31(m,1H)、4.06〜3.75(m,4H)、2.92(s,3H)、2.34(s,6H)、2.32〜2.24(m,1H)、2.13〜2.02(m,1H)。
実施例1ステップ2の方法に従って、化合物(J−11)を化合物(I−11)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.69(d,J=2.0Hz,1H)、7.21(d,J=2.0Hz,1H)、6.90(s,2H)、5.25〜5.18(m,1H)、3.97〜3.82(m,3H)、3.80〜3.72(m,1H)、2.66(s,3H)、2.33〜2.21(m,1H)、2.05〜1.95(m,1H)。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(J−11)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(11)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.28(s,1H)、8.44(d,J=2.3Hz,1H)、7.97(d,J=2.3Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.67(d,J=1.6Hz,1H)、7.64〜7.53(m,1H)、7.32(d,J=1.6Hz,1H)、7.22(dt,J=8.6,2.3Hz,1H)、6.84(s,2H)、5.43〜5.29(m,1H)、4.00〜3.85(m,3H)、3.83〜3.73(m,1H)、3.65(s,3H)、2.75(s,3H)、2.35〜2.22(m,1H)、2.12〜2.01(m,1H)。
MS(ESI+)m/z 544.1[M+H]+。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(J−11)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミドから化合物(12)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.35(s,1H)、8.44(d,J=2.3Hz,1H)、7.97(d,J=2.3Hz,1H)、7.71(d,J=1.8Hz,1H)、7.34(d,J=1.8Hz,1H)、6.83(s,2H)、5.39〜5.33(m,1H)、3.98(s,3H)、3.96〜3.86(m,3H)、3.83〜3.74(m,1H)、3.09(s,3H)、2.75(s,3H)、2.35〜2.23(m,1H)、2.12〜2.02(m,1H)。
MS(ESI+)m/z 446.1[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メチル−8−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)キナゾリン(I−13)の調製
実施例1ステップ1の方法に従って、化合物(I−13)を化合物(H)及び(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.02(d,J=1.9Hz,1H)、7.55(d,J=1.9Hz,1H)、5.85(s,2H)、4.07(d,J=6.2Hz,2H)、3.94〜3.86(m,2H)、3.36(dt,J=11.6,2.0Hz,2H)、2.91(s,3H)、2.35(s,6H)、2.19〜2.03(m,1H)、1.78〜1.69(m,2H)、1.52〜1.37(m,2H)。
実施例1ステップ2の方法に従って、化合物(J−13)を化合物(I−13)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.65(d,J=2.0Hz,1H)、7.22(d,J=2.0Hz,1H)、6.83(s,2H)、3.95(d,J=6.7Hz,2H)、3.92〜3.84(m,2H)、3.40〜3.32(m,2H)、2.65(s,3H)、2.14〜1.99(m,1H)、1.78〜1.69(m,2H)、1.43〜1.28(m,2H)。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(J−13)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(13)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.28(s,1H)、8.45(d,J=2.1Hz,1H)、7.97(d,J=2.2Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.63〜7.55(m,1H)、7.34(s,1H)、7.22(dt,J=8.6,2.4Hz,1H)、6.79(s,2H)、4.05(d,J=6.6Hz,2H)、3.90(dd,J=11.0,3.0Hz,2H)、3.64(s,3H)、3.37(t,J=11.0Hz,2H)、2.75(s,3H)、2.20〜2.05(m,1H)、1.84〜1.74(m,2H)、1.38(qd,J=12.2,4.2Hz,2H)。
MS(ESI+)m/z 572.2[M+H]+。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(J−13)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミドから化合物(14)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.35(s,1H)、8.44(d,J=2.2Hz,1H)、7.97(d,J=2.2Hz,1H)、7.67(d,J=1.2Hz,1H)、7.36(d,J=1.2Hz,1H)、6.77(s,2H)、4.06(d,J=6.6Hz,2H)、3.98(s,3H)、3.90(dd,J=11.2,3.0Hz,2H)、3.36(t,J=10.9Hz,2H)、3.08(s,3H)、2.75(s,3H)、2.20〜2.04(m,1H)、1.77(d,J=12.4Hz,2H)、1.38(qd,J=12.4,4.4Hz,2H)。
MS(ESI+)m/z 474.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メチル−8−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)キナゾリン(I−15)の調製
実施例1ステップ1の方法に従って、化合物(I−15)を化合物(H)及び1−メチルピペリジン−4−オールから調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J=2.0Hz,1H)、7.64(d,J=2.0Hz,1H)、5.86(s,2H)、4.88〜4.73(m,1H)、2.91(s,3H)、2.64〜2.54(m,2H)、2.37(s,6H)、2.35〜2.25(m,2H)、2.18(s,3H)、2.04〜1.89(m,2H)、1.87〜1.71(m,2H)。
実施例1ステップ2の方法に従って、化合物(J−15)を化合物(I−15)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.66(d,J=2.0Hz,1H)、7.28(d,J=2.0Hz,1H)、6.83(s,2H)、4.64〜4.47(m,1H)、2.78〜2.69(m,2H)、2.65(s,3H)、2.19(s,3H)、2.18〜2.10(m,2H)、2.04〜1.93(m,2H)、1.73〜1.60(m,2H)。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(J−15)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(15)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.56(br s,1H)、8.40(d,J=2.4Hz,1H)、7.94(d,J=2.4Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.71(d,J=1.6Hz,1H)、7.61〜7.51(m,2H)、7.22(dt,J=8.4,2.1Hz,1H)、6.84(s,2H)、4.95〜4.85(m,1H)、3.64(s,3H)、3.10〜2.95(m,2H)、2.76(s,3H)、2.69(s,3H)、2.25〜2.13(m,2H)、2.07〜1.95(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 571.18994[M+H]+。
ステップ1:4−(2−((6−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メチルキナゾリン−8−イル)オキシ)エチル)モルホリン(I−16)の調製
実施例1ステップ1の方法に従って、化合物(I−16)を化合物(H)及び2−(モルホリニル)−エタノールから調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J=2.0Hz,1H)、7.64(d,J=2.0Hz,1H)、5.85(s,2H)、4.33(t,J=5.1Hz,2H)、4.04(q,J=7.0Hz,4H)、3.64〜3.46(m,4H)、2.92(s,3H)、2.81(t,J=5.1Hz,2H)、2.53(s,6H)。
実施例1ステップ2の方法に従って、化合物(J−16)を化合物(I−16)から調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.67(s,1H)、7.28(s,1H)、6.90(s,2H)、4.21(t,J=5.9Hz,2H)、3.67〜3.50(m,4H)、2.74(t,J=5.8Hz,2H)、2.66(s,3H)、2.51(br s,4H)。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(J−16)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(16)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.44(d,J=2.2Hz,1H)、7.97(d,J=2.2Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.65(d,J=1.6Hz,1H)、7.58(ddd,J=10.4,9.4,2.4Hz,1H)、7.38(d,J=1.6Hz,1H)、7.26〜7.17(m,1H)、6.84(s,2H)、4.31(t,J=6.0Hz,2H)、3.64(s,3H)、3.61(t,J=4.6Hz,4H)、2.81(t,J=6.0Hz,2H)、2.75(s,3H)、2.61〜2.52(m,4H)。
MS(ESI+)m/z 587.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−8−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ)−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メチルキナゾリン(I−17)の調製
実施例1ステップ1の方法に従って、化合物(I−17)を化合物(H)及び4,4−ジフルオロシクロヘキサノールから調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=1.8Hz,1H)、7.31(d,J=1.8Hz,1H)、5.92(s,2H)、4.85〜4.77(m,1H)、2.91(s,3H)、2.45(s,6H)、2.28〜2.14(m,4H)、2.07〜1.92(m,4H)。
実施例1ステップ2の方法に従って、化合物(J−17)を化合物(I−17)から調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J=1.6Hz,1H)、7.20(d,J=1.6Hz,1H)、5.28(br s,2H)、4.71〜4.62(m,1H)、2.74(s,3H)、2.41〜2.23(m,2H)、2.23〜2.10(m,2H)、2.07〜1.86(m,4H)。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(J−17)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(17)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.28(s,1H)、8.43(d,J=2.2Hz,1H)、7.96(d,J=2.2Hz,1H)、7.76(dt,J=8.4,6.6Hz,1H)、7.69(d,J=1.4Hz,1H)、7.63〜7.54(m,1H)、7.50(d,J=1.4Hz,1H)、7.22(dt,J=8.4,2.0Hz,1H)、6.76(s,2H)、4.97〜4.88(m,1H)、3.64(s,3H)、2.76(s,3H)、2.28〜2.11(m,2H)、2.08〜1.81(m,6H)。
MS(ESI+)m/z 592.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−8−((4−メトキシシクロヘキシル)オキシ)−4−メチルキナゾリン(I−18)の調製
実施例1ステップ1の方法に従って、化合物(I−18)を化合物(H)及び4−メトキシシクロヘキシル−1−オールから調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J=1.9Hz,1H)、8.00(d,J=1.9Hz,1H)、7.64(d,J=1.9Hz,1H)、7.62(d,J=1.8Hz,1H)、5.85(s,2H)、4.86〜4.74(m,2H)、3.36〜3.26(m,2H)、3.25(s,3H)、3.24(s,3H)、2.91(s,6H)、2.36(s,6H)、2.35(s,6H)、2.08〜1.84(m,6H)、1.76〜1.68(m,6H)、1.65〜1.54(m,2H)、1.53〜1.42(m,2H)。
実施例1ステップ2の方法に従って、化合物(J−18)を化合物(I−18)から調製し、同様の極性を有する2種の新規なスポットを得た。
より低い極性のスポット:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.65(d,J=1.8Hz,1H)、7.29(d,J=1.8Hz,1H)、6.82(s,2H)、4.62〜4.52(m,1H)、3.29〜3.20(m,4H)、2.65(s,3H)、2.08〜1.95(m,4H)、1.57〜1.30(m,4H)。
MS(ESI+)m/z 366.1[M+H]+。
より高い極性のスポット:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.65(d,J=2.0Hz,1H)、7.27(d,J=2.0Hz,1H)、6.80(s,2H)、4.71〜4.54(m,1H)、3.36〜3.32(m,1H)、3.24(s,3H)、2.65(s,3H)、1.86〜1.54(m,8H)。
MS(ESI+)m/z 366.1[M+H]+。
化合物18−1:実施例1ステップ3の方法に従って、ステップ2のより低い極性のスポットから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.28(s,1H)、8.43(d,J=2.2Hz,1H)、7.95(d,J=2.2Hz,1H)、7.75(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.62〜7.55(m,1H)、7.41(s,1H)、7.22(dt,J=8.4,2.4Hz,1H)、6.77(s,2H)、4.76〜4.65(m,1H)、3.64(s,3H)、3.28〜3.22(m,4H)、2.75(s,3H)、2.12〜1.30(m,4H)、1.60〜1.30(m,4H)。
MS(ESI+)m/z 586.2[M+H]+。
化合物18−2:実施例1ステップ3の方法に従って、ステップ2のより高い極性のスポットから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.28(s,1H)、8.42(d,J=2.2Hz,1H)、7.93(d,J=2.2Hz,1H)、7.76(dt,J=8.4,6.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.63〜7.54(m,1H)、7.38(s,1H)、7.22(dt,J=8.4,2.4Hz,1H)、6.74(s,2H)、4.83〜4.67(m,1H)、3.65(s,3H)、3.38〜3.28(m,1H)、3.25(s,3H)、2.75(s,3H)、1.88〜1.70(m,6H)、1.69〜1.55(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 586.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−8−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−4−メチルキナゾリン(I−19)の調製
実施例1ステップ1の方法に従って、化合物(I−19)を化合物(H)及び2,2−ジメチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールから調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=1.9Hz,1H)、7.29(d,J=1.9Hz,1H)、4.85〜4.76(m,1H)、4.03〜3.95(m,1H)、3.80〜3.70(m,1H)、2.91(s,3H)、2.44(s,6H)、2.17〜2.08(m,1H)、2.08〜1.99(m,1H)、1.92〜1.75(m,2H)、1.34(s,3H)、1.28(s,3H)。
実施例1ステップ2の方法に従って、化合物(J−19)を化合物(I−19)から調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.67(d,J=1.5Hz,1H)、7.36(d,J=1.5Hz,1H)、6.83(s,2H)、4.95〜4.84(m,1H)、3.80〜3.61(m,2H)、2.66(s,3H)、2.06〜1.94(m,2H)、1.54〜1.39(m,2H)、1.24(s,3H)、1.21(s,3H)。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(J−19)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(19)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.29(s,1H)、8.44(d,J=2.3Hz,1H)、7.96(d,J=2.3Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.65(d,J=1.6Hz,1H)、7.63〜7.54(m,1H)、7.44(d,J=1.6Hz,1H)、7.22(dt,J=8.4,2.4Hz,1H)、6.78(s,2H)、5.08〜4.93(m,1H)、3.82〜3.66(m,2H)、3.65(s,3H)、2.75(s,3H)、2.13〜1.93(m,2H)、1.59〜1.41(m,2H)、1.25(s,3H)、1.22(s,3H)。
MS(ESI+)m/z 586.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メチル−8−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)キナゾリン(I−20)の調製
実施例1ステップ1の方法に従って、化合物(I−20)を化合物(H)及びテトラヒドロフルフリルアルコールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.03(d,J=1.8Hz,1H)、7.58(d,J=1.8Hz,1H)、5.85(s,2H)、4.32〜4.14(m,3H)、3.86〜3.77(m,1H)、3.74〜3.66(m,1H)、2.92(s,3H)、2.34(s,6H)、2.10〜1.91(m,2H)、1.90〜1.77(m,2H)。
実施例1ステップ2の方法に従って、化合物(J−20)を化合物(I−20)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.66(d,J=2.0Hz,1H)、7.24(d,J=2.0Hz,1H)、6.91(s,2H)、4.28〜4.18(m,1H)、4.11〜3.98(m,2H)、3.87〜3.75(m,1H)、3.6673〜3.66(m,1H)、2.66(s,3H)、2.08〜1.97(m,1H)、1.97〜1.77(m,2H)、1.74〜1.62(m,1H)。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(20)を化合物(J−20)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.28(s,1H)、8.45(d,J=2.3Hz,1H)、7.97(d,J=2.3Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.65(d,J=1.6Hz,1H)、7.63〜7.55(m,1H)、7.37(d,J=1.6Hz,1H)、7.22(dt,J=8.4,2.0Hz,1H)、6.85(s,2H)、4.32〜4.22(m,1H)、4.20〜4.08(m,2H)、3.87〜3.79(m,1H)、3.71(dt,J=7.6,6.4Hz,1H)、3.64(s,3H)、2.75(s,3H)、2.11〜2.00(m,1H)、2.00〜1.80(m,2H)、1.78〜1.67(m,1H)。
MS(ESI+)m/z 558.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メチル−8−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)キナゾリン(I−21)の調製
実施例1ステップ1の方法に従って、化合物(I−21)を化合物(H)及び(テトラヒドロフラン−3−イル)メタノールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.03(d,J=1.6Hz,1H)、7.58(d,J=1.6Hz,1H)、5.85(s,2H)、4.23〜4.08(m,2H)、3.88〜3.75(m,2H)、3.69(dd,J=14.8,7.6Hz,1H)、3.62(dd,J=8.6,5.6Hz,1H)、2.92(s,3H)、2.84〜2.71(m,1H)、2.35(s,6H)、2.12〜2.00(m,1H)、1.81〜1.70(m,1H)。
実施例1ステップ2の方法に従って、化合物(J−21)を化合物(I−21)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.67(d,J=2.0Hz,1H)、7.26(d,J=2.0Hz,1H)、6.86(s,2H)、4.08〜3.95(m,2H)、3.84〜3.74(m,2H)、3.67(dt,J=8.0,6.6Hz,1H)、3.59(dd,J=8.6,5.0Hz,1H)、2.78〜2.68(m,1H)、2.66(s,3H)、2.09〜1.98(m,1H)、1.75〜1.65(m,1H)。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(21)を化合物(J−21)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.27(s,1H)、8.45(d,J=2.2Hz,1H)、7.97(d,J=2.2Hz,1H)、7.75(dt,J=8.4,6.4Hz,1H)、7.66(d,J=1.2Hz,1H)、7.63〜7.54(m,1H)、7.38(d,J=1.2Hz,1H)、7.21(dt,J=8.4,2.2Hz,1H)、6.80(s,2H)、4.19〜4.03(m,2H)、3.85〜3.77(m,2H)、3.73〜3.60(m,5H)、2.85〜2.70(m,4H)、2.12〜1.99(m,1H)、1.79〜1.69(m,1H)。
MS(ESI+)m/z 558.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−8−(シクロヘキシルオキシ)−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メチルキナゾリン(I−22)の調製
化合物(H)(1.661g、5mmol)、シクロヘキシルブロミド(8.15g、50mmol)及び炭酸カリウム(6.91g、50mmol)のアセトニトリル(40mL)中混合物を、密封管中終夜還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。シリカゲル(5g)を濾液に加え、得られた混合物を減圧下で蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EtOAc=100:1、v/v)により精製して、生成物(I−22)を黄色油状物として得た(1.7g、収率82%)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.00(d,J=2.0Hz,1H)、7.61(d,J=2.0Hz,1H)、5.85(s,2H)、4.79〜4.72(m,1H)、2.91(s,3H)、2.35(s,6H)、1.95〜1.86(m,2H)、1.79〜1.70(m,2H)、1.69〜1.57(m,2H)、1.56〜1.31(m,4H)。
実施例1ステップ2の方法に従って、化合物(J−22)を化合物(I−22)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.64(d,J=2.0Hz,1H)、7.25(d,J=2.0Hz,1H)、6.83(s,2H)、4.58〜4.45(m,1H)、2.65(s,3H)、2.04〜1.95(m,2H)、1.82〜1.67(m,2H)、1.65〜1.27(m,6H)。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(22)を化合物(J−22)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.28(s,1H)、8.42(d,J=2.3Hz,1H)、7.93(d,J=2.3Hz,1H)、7.76(dt,J=8.4,6.4Hz,1H)、7.63(d,J=1.6Hz,1H)、7.62〜7.56(m,1H)、7.36(d,J=1.4Hz,1H)、7.22(dt,J=8.4,2.0Hz,1H)、6.76(s,2H)、4.70〜4.60(m,1H)、3.65(s,3H)、2.74(s,3H)、2.09〜1.97(m,2H)、1.85〜1.71(m,2H)、1.66〜1.30(m,6H)。
MS(ESI+)m/z 556.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−8−(シクロペンチルオキシ)−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メチルキナゾリン(I−23)の調製
実施例22ステップ1の方法に従って、化合物(I−23)を化合物(H)及びシクロペンチルブロミドから調製した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.00(d,J=1.5Hz,1H)、7.53(d,J=1.5Hz,1H)、5.85(s,2H)、5.18〜5.09(m,1H)、2.91(s,3H)、2.34(s,6H)、2.03〜1.92(m,2H)、1.89〜1.80(m,2H)、1.80〜1.70(m,2H)、1.69〜1.58(m,2H)。
実施例1ステップ2の方法に従って、化合物(J−23)を化合物(I−23)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.64(d,J=2.0Hz,1H)、7.16(d,J=2.0Hz,1H)、6.83(s,2H)、5.00〜4.94(m,1H)、2.65(s,3H)、2.04〜1.91(m,2H)、1.80〜1.68(m,4H)、1.66〜1.53(m,2H)。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(23)を化合物(J−23)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.30(s,1H)、8.43(d,J=2.4Hz,1H)、7.93(d,J=2.4Hz,1H)、7.77(dt,J=8.4,6.4Hz,1H)、7.63(d,J=1.8Hz,1H)、7.63〜7.56(m,1H)、7.27(d,J=1.6Hz,1H)、7.22(dt,J=8.4,2.2Hz,1H)、6.79(s,2H)、5.14〜5.08(m,1H)、3.66(s,3H)、2.75(s,3H)、2.10〜1.93(m,2H)、1.88〜1.69(m,4H)、1.69〜1.51(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 542.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−8−シクロブトキシ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メチルキナゾリン(I−24)の調製
実施例22ステップ1の方法に従って、化合物(I−24)を化合物(H)及びシクロブチルブロミドから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.02(d,J=1.9Hz,1H)、7.35(d,J=1.9Hz,1H)、5.85(s,2H)、4.98(p,J=7.0Hz,1H)、2.91(s,3H)、2.60〜2.51(m,2H)、2.33(s,6H)、2.19〜2.05(m,2H)、1.92〜1.77(m,1H)、1.77〜1.64(m,1H)。
実施例1ステップ2の方法に従って、化合物(J−24)を化合物(I−24)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.65(d,J=2.0Hz,1H)、7.00(d,J=2.0Hz,1H)、6.89(s,2H)、4.81(p,J=7.0Hz,1H)、2.65(s,3H)、2.49〜2.42(m,2H)、2.16〜2.00(m,2H)、1.89〜1.57(m,2H)。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(24)を化合物(J−24)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.30(s,1H)、8.42(d,J=2.3Hz,1H)、7.92(d,J=2.3Hz,1H)、7.77(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.64(d,J=1.6Hz,1H)、7.63〜7.55(m,1H)、7.23(dt,J=8.6,2.4Hz,1H)、7.12(d,J=1.6Hz,1H)、6.84(s,2H)、4.94(p,J=7.2Hz,1H)、3.66(s,3H)、2.75(s,3H)、2.55〜2.46(m,2H)、2.19〜2.06(m,2H)、1.89〜1.62(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 528.1[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−8−(2−メトキシエトキシ)−4−メチルキナゾリン(I−25)の調製
実施例22ステップ1の方法に従って、化合物(I−25)を化合物(H)及び2−クロロエチルメチルエーテルから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.80(d,J=1.9Hz,1H)、7.31(d,J=1.9Hz,1H)、5.90(s,2H)、4.33(t J=4.8Hz,2H)、3.90(t,J=4.8Hz,3H)、3.48(s,3H)、2.91(s,3H)、2.43(s,6H)。
実施例1ステップ2の方法に従って、化合物(J−25)を化合物(I−25)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.67(d,J=1.8Hz,1H)、7.23(d,J=1.8Hz,1H)、6.90(s,2H)、4.21(t,J=4.4Hz,2H)、3.90(t,J=4.4Hz,3H)、3.32(s,3H)、2.66(s,3H)。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(25)を化合物(J−25)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.32(br s,1H)、8.43(s,1H)、7.95(s,1H)、7.76(dt,J=8.5,6.6Hz,1H)、7.64(d,J=1.4Hz,1H)、7.63〜7.55(m,1H)、7.34(d,J=1.4Hz,1H)、7.22(dt,J=8.4,2.4Hz,1H)、6.87(s,2H)、4.35〜4.28(m,2H)、3.79〜3.73(m,2H)、3.64(s,3H)、3.35(s,3H)、2.75(s,3H)。
MS(ESI+)m/z 532.1[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−8−(2−メトキシエトキシ)−4−メチルキナゾリン(I−26)の調製
実施例22ステップ1の方法に従って、化合物(I−26)を化合物(H)及びイソプロピルブロミドから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.02(d,J=1.8Hz,1H)、7.59(d,J=1.8Hz,1H)、5.85(s,2H)、4.98〜4.88(m,1H)、2.92(s,3H)、2.34(s,6H)、1.36(d,J=6.0Hz,6H)。
実施例22ステップ2の方法に従って、化合物(J−26)を化合物(I−26)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.64(d,J=2.0Hz,1H)、7.22(d,J=2.0Hz,1H)、6.84(s,2H)、4.86〜4.75(m,1H)、2.65(s,3H)、1.31(d,J=6.0Hz,6H)。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(26)を化合物(J−26)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.30(s,1H)、8.44(d,J=2.3Hz,1H)、7.94(d,J=2.3Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.64(d,J=1.6Hz,1H)、7.63〜7.56(m,1H)、7.33(s,1H)、7.22(dt,J=8.4,2.0Hz,1H)、6.83(s,2H)、5.00〜4.89(m,1H)、3.64(s,3H)、2.75(s,3H)、1.34(d,J=6.0Hz,6H)。
MS(ESI+)m/z 516.1[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−8−(シクロプロピルメトキシ)−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メチルキナゾリン(I−27)の調製
実施例22ステップ1の方法に従って、化合物(I−27)を化合物(H)及びシクロプロピルメチルブロミドから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.64(d,J=1.8Hz,1H)、7.14(d,J=1.8Hz,1H)、6.91(s,2H)、3.90(d,J=7.2Hz,2H)、2.65(s,3H)、1.33〜1.23(m,1H)、0.65〜0.55(m,2H)、0.35(q,J=4.8Hz,2H)。
実施例22ステップ2の方法に従って、化合物(J−27)を化合物(I−27)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.64(d,J=1.8Hz,1H)、7.14(d,J=1.8Hz,1H)、6.91(s,2H)、3.90(d,J=7.2Hz,2H)、2.65(s,3H)、1.33〜1.23(m,1H)、0.65〜0.55(m,2H)、0.35(q,J=4.8Hz,2H)。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(J−27)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(27)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.27(s,1H)、8.43(d,J=2.2Hz,1H)、7.94(d,J=2.2Hz,1H)、7.75(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.63(d,J=1.6Hz,1H)、7.62〜7.55(m,1H)、7.27(d,J=1.6Hz,1H)、7.24〜7.18(m,1H)、6.85(br s,2H)、4.00(d,J=7.0Hz,2H)、3.63(s,3H)、2.75(s,3H)、1.37〜1.27(m,1H)、0.67〜0.57(m,2H)、0.40〜0.33(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 528.1[M+H]+。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(F)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(28)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.28(s,1H)、8.46(d,J=2.4Hz,1H)、7.97(d,J=2.4Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.65(d,J=1.7Hz,1H)、7.63〜7.55(m,1H)、7.31(d,J=1.7Hz,1H)、7.26〜7.18(m,1H)、6.83(s,2H)、3.95(s,3H)、3.64(s,3H)、2.76(s,3H)。
MS(ESI+)m/z 488.1[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−N,4−ジメチル−8−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)キナゾリン−2−アミン(K−1)の調製
化合物(J−1)(517mg)のDMF(50mL)中溶液に、0℃でNaH(鉱油中60%分散液、153mg、3.82mmol)を加えた。得られた反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(217mg、1.53mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水(250mL)で希釈し、2M HClで中和し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/EtOAc=4:1、v/v)により精製して、生成物(K−1)を黄色固体として得た(113mg、21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.74(d,J=1.8Hz,1H)、7.39(d,J=1.8Hz,1H)、7.34(q,J=4.8Hz,1H)、4.94〜4.76(m,1H)、3.99〜3.82(m,2H)、3.53〜3.43(m,2H)、2.88(d,J=4.8Hz,3H)、2.66(s,3H)、2.06〜1.88(m,2H)、1.77〜1.57(m,2H)。
化合物(K−1)(35mg、0.1mmol)、N−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(51mg、0.12mmol)及び2M炭酸カリウム水溶液(0.15mL、0.63mmol)のジオキサン(7mL)中混合物を脱気し、次いでPdCl2(dppf)(8mg、0.01mmol)を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し(3サイクル)、次いでAr雰囲気下100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)及び水(30mL)で希釈し、pH値が5〜6になるまで塩酸で酸性化した。2相を分離し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH=20:1、v/v)により精製して、生成物(29)を黄色固体として得た(40mg、収率70%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.28(s,1H)、8.42(d,J=2.0Hz,1H)、7.93(d,J=2.0Hz,1H)、7.83〜7.66(m,2H)、7.63〜7.53(m,1H)、7.50(s,1H)、7.28(q,J=4.0Hz,1H)、7.21(dt,J=8.4,2.0Hz,1H)、4.97〜4.88(m 1H)、4.01〜3.88(m,2H)、3.64(s,3H)、3.53〜3.44(m,2H)、2.91(d,J=4.4Hz,3H)、2.76(s,3H)、2.08〜1.90(m,2H)、1.81〜1.63(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 572.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−N−エチル−4−メチル−8−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)キナゾリン−2−アミン(K−2)の調製
実施例29ステップ1の方法に従って、化合物(K−2)を化合物(J−1)及びヨードエタンから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.73(d,J=1.6Hz,1H)、7.41(br s,1H)、7.38(d,J=1.6Hz,1H)、4.90〜4.78(m,1H)、3.98〜3.82(m,2H)、3.52〜3.43(m,2H)、3.43〜3.33(m,2H)、2.66(s,3H)、2.02〜1.90(m,2H)、1.73〜1.61(m,2H)、1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例29ステップ2の方法に従って、化合物(K−2)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(30)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.28(s,1H)、8.42(d,J=2.1Hz,1H)、7.93(d,J=2.3Hz,1H)、7.80〜7.69(m,2H)、7.59(ddd,J=10.4,9.6,2.4Hz,1H)、7.49(d,J=1.2Hz,1H)、7.35(t,J=5.0Hz,1H)、7.26〜7.16(m,1H)、4.95〜4.87(m,1H)、3.98〜3.89(m,2H)、3.64(s,3H)、3.52〜3.36(m,4H)、2.75(s,3H)、2.05〜1.92(m,2H)、1.80〜1.63(m,2H)、1.19(t,J=7.1Hz,3H)。
MS(ESI+)m/z 586.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−8−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)キナゾリン−2−アミン(K−3)の調製
実施例29ステップ1の方法に従って、化合物(K−3)を化合物(J−1)及びシクロプロピルメチルブロミドから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.73(s,1H)、7.51(br s,1H)、7.37(d,J=1.7Hz,1H)、4.88〜4.78(m,1H)、3.95〜3.83(m,2H)、3.55〜3.39(m,2H)、3.24(t,J=6.3Hz,2H)、2.66(s,3H)、2.03〜1.91(m,2H)、1.74〜1.59(m,2H)、1.15〜1.06(m,1H)、0.45〜0.35(m,2H)、0.27(q,J=4.4Hz,2H)。
実施例29ステップ2の方法に従って、化合物(K−3)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(31)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.28(s,1H)、8.43(d,J=2.4Hz,1H)、7.94(d,J=2.4Hz,1H)、7.80〜7.70(m,2H)、7.63〜7.55(m,1H)、7.48(d,J=1.2Hz,1H)、7.45(br s,1H)、7.22(dt,J=8.4,2.0Hz,1H)、4.96〜4.86(m,1H)、4.00〜3.89(m,2H)、3.64(s,3H)、3.54〜3.42(m,2H)、3.28(t,J=6.4Hz,2H)、2.76(s,3H)、2.06〜1.94(m,2H)、1.80〜1.63(m,2H)、1.21〜1.05(m,1H)、0.50〜0.38(m,2H)、0.29(q,J=4.8Hz,2H)。
MS(ESI+)m/z 612.2[M+H]+。
ステップ1:(R)−6−ブロモ−N,4−ジメチル−8−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)キナゾリン−2−アミン(K−4)の調製
実施例29ステップ1の方法に従って、化合物(K−4)を化合物(J−9)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.72(d,J=2.0Hz,1H)、7.34(q,J=4.8Hz,1H)、7.25(s,1H)、5.32〜5.22(m,1H)、3.96〜3.86(m,3H)、3.81〜3.73(m,1H)、2.87(d,J=4.8Hz,3H)、2.66(s,3H)、2.28〜2.15(m,1H)、2.11〜1.98(m,1H)。
実施例29ステップ2の方法に従って、化合物(K−4)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(32)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.28(s,1H)、8.44(d,J=2.2Hz,1H)、7.96(d,J=2.2Hz,1H)、7.80〜7.70(m,2H)、7.63〜7.54(m,1H)、7.38(s,1H)、7.29(q,J=4.8Hz,1H)、7.25〜7.17(m,1H)、5.43〜5.36(m,1H)、4.00〜3.89(m,3H)、3.83〜3.76(m,1H)、3.64(s,3H)、2.91(d,J=4.8Hz,3H)、2.76(s,3H)、2.28〜2.15(m,1H)、2.15〜2.02(m,1H)。
MS(ESI+)m/z 558.2[M+H]+。
実施例29ステップ2の方法に従って、化合物(K−4)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(33)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.17(s,1H)、8.42(d,J=2.4Hz,1H)、7.94(dd,J=8.8,6.0Hz,1H)、7.90(d,J=2.4Hz,1H)、7.76(dd,J=8.8,2.6Hz,1H)、7.69(d,J=1.6Hz,1H)、7.40〜7.32(m,2H)、7.29(q,J=4.8Hz,1H)、5.42〜5.35(m,1H)、4.00〜3.89(m,3H)、3.79(dt,J=8.0,4.4Hz,1H)、3.66(s,3H)、2.90(d,J=4.8Hz,3H)、2.75(s,3H)、2.28〜2.15(m,1H)、2.14〜2.04(m,1H)。
MS(ESI+)m/z 574.1[M+H]+。
実施例29ステップ2の方法に従って、化合物(K−4)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミドから化合物(34)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.33(s,1H)、8.48(d,J=2.4Hz,1H)、7.96(d,J=2.4Hz,1H)、7.73(d,J=1.6Hz,1H)、7.42〜7.38(m,2H)、7.29(t,J=4.8Hz,1H)、7.25(d,J=4.4Hz,1H)、5.43〜5.36(m,1H)、4.00〜3.90(m,3H)、3.80(dt,J=8.0,4.4Hz,1H)、3.75(s,3H)、2.91(d,J=4.8Hz,3H)、2.77(s,3H)、2.30〜2.16(m,1H)、2.15〜2.05(m,1H)。
ステップ1:(S)−6−ブロモ−N,4−ジメチル−8−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)キナゾリン−2−アミン(K−7)の調製
実施例29ステップ1の方法に従って、化合物(K−7)を化合物(J−11)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.72(d,J=2.0Hz,1H)、7.34(q,J=4.8Hz,1H)、7.25(s,1H)、5.32〜5.22(m,1H)、3.96〜3.86(m,3H)、3.77(dt,J=8.2,4.6Hz,1H)、2.87(d,J=4.8Hz,3H)、2.66(s,3H)、2.27〜2.17(m,1H)、2.09〜1.99(m,1H)。
実施例29ステップ2の方法に従って、化合物(35)を化合物(K−7)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.28(s,1H)、8.44(d,J=2.4Hz,1H)、7.97(d,J=2.4Hz,1H)、7.80〜7.70(m,2H)、7.59(ddd,J=10.4,9.2,2.4Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.29(q,J=4.8Hz,1H)、7.22(dt,J=8.4,2.4Hz,1H)、5.43〜5.36(m,1H)、4.03〜3.87(m,3H)、3.79(dt,J=8.2,4.6Hz,1H)、3.64(s,3H)、2.91(d,J=4.8Hz,3H)、2.76(s,3H)、2.28〜2.16(m,1H)、2.15〜2.04(m,1H)。
MS(ESI+)m/z 558.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−N,4−ジメチル−8−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)キナゾリン−2−アミン(K−8)の調製
実施例29ステップ1の方法に従って、化合物(K−8)を化合物(J−13)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.66(d,J=2.0Hz,1H)、7.28(q,J=4.8Hz,1H)、7.24(d,J=1.4Hz,1H)、3.98(d,J=6.8Hz,2H)、3.94〜3.84(m,2H)、3.35(dt,J=11.6,2.0Hz,2H)、2.87(d,J=4.8Hz,3H)、2.66(s,3H)、2.16〜2.02(m,1H)、1.80〜1.71(m,2H)、1.39(qd,J=12.4,4.4Hz,2H)。
実施例29ステップ2の方法に従って、化合物(K−8)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(36)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.27(s,1H)、8.44(d,J=2.0Hz,1H)、7.95(d,J=2.0Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.3Hz,1H)、7.65(d,J=1.6Hz,1H)、7.63〜7.54(m,1H)、7.37(s,1H)、7.28〜7.17(m,2H)、4.08(d,J=6.4Hz,2H)、3.95〜3.87(m,2H)、3.64(s,3H)、3.37(dt,J=11.6,2.0Hz,2H)、2.90(d,J=4.8Hz,3H)、2.75(s,3H)、2.19〜2.05(m,1H)、1.85〜1.74(m,2H)、1.49〜1.35(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 586.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−8−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−N,4−ジメチルキナゾリン−2−アミン(K−9)の調製
実施例29ステップ1の方法に従って、化合物(K−9)を化合物(J−19)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.72(d,J=2.0Hz,1H)、7.35(d,J=2.0Hz,1H)、7.32(q,J=4.8Hz,1H)、5.04〜4.92(m,1H)、3.78(dt,J=12.0,4.4Hz,1H)、3.58(t,J=10.0Hz,1H)、2.87(d,J=4.8Hz,3H)、2.66(s,3H)、2.01〜1.83(m,2H)、1.67〜1.43(m,2H)、1.29(s,3H)、1.17(s,3H)。
実施例29ステップ2の方法に従って、化合物(K−9)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(37)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.28(s,1H)、8.43(d,J=2.4Hz,1H)、7.94(d,J=2.4Hz,1H)、7.79〜7.71(m,2H)、7.59(ddd,J=10.4,9.2,2.4Hz,1H)、7.46(d,J=1.8Hz,1H)、7.27(q,J=4.8Hz,1H)、7.25〜7.18(m,1H)、5.16〜4.97(m,1H)、3.85〜3.76(m,1H)、3.64(s,3H)、3.62〜3.53(m,1H)、2.90(d,J=4.8Hz,3H)、2.76(s,3H)、2.04〜1.91(m,2H)、1.66〜1.50(m,2H)、1.29(s,3H)、1.18(s,3H)。
MS(ESI+)m/z 600.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−N,4−ジメチル−8−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)キナゾリン−2−アミン(K−10)の調製
実施例29ステップ1の方法に従って、化合物(K−10)を化合物(J−21)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.68(d,J=2.0Hz,1H)、7.30(d,J=4.8Hz,1H)、7.28(d,J=1.7Hz,1H)、4.18〜4.07(m,1H)、4.07〜3.96(m,1H)、3.87〜3.76(m,2H)、3.74〜3.58(m,2H)、2.87(d,J=4.8Hz,3H)、2.78〜2.68(m,1H)、2.66(s,3H)、2.10〜1.96(m,1H)、1.82〜1.68(m,1H)。
実施例29ステップ2の方法に従って、化合物(38)を化合物(K−10)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.27(s,1H)、8.44(d,J=2.1Hz,1H)、7.96(d,J=2.2Hz,1H)、7.75(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.68(d,J=1.6Hz,1H)、7.63〜7.53(m,1H)、7.41(s,1H)、7.28〜7.16(m,2H)、4.26〜4.16(m,1H)、4.11(dd,J=9.2,8.0Hz,1H)、3.89〜3.79(m,2H)、3.70(dt,J=8.0,6.4Hz,2H)、3.63(s,3H)、2.90(d,J=4.8Hz,3H)、2.82〜2.70(m,4H)、2.12〜2.00(m,1H)、1.85〜1.72(m,1H)。
MS(ESI+)m/z 572.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−8−(シクロヘキシルオキシ)−N,4−ジメチルキナゾリン−2−アミン(K−11)の調製
実施例29ステップ1の方法に従って、化合物(K−11)を化合物(J−22)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.70(d,J=2.0Hz,1H)、7.34〜7.25(m,2H)、4.69〜4.54(m,1H)、2.87(d,J=4.8Hz,3H)、2.66(s,3H)、1.98〜1.86(m,2H)、1.82〜1.71(m,2H)、1.61〜1.45(m,3H)、1.41〜1.27(m,3H)。
実施例29ステップ2の方法に従って、化合物(K−11)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(39)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.28(s,1H)、8.42(d,J=2.4Hz,1H)、7.92(d,J=2.4Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.70(d,J=1.2Hz,1H)、7.59(ddd,J=10.4,9.2,2.4Hz,1H)、7.41(d,J=1.2Hz,1H)、7.28〜7.18(m,2H)、4.76〜4.66(m,1H)、3.65(s,3H)、2.91(d,J=4.8Hz,3H)、2.75(s,3H)、2.04〜1.91(m,2H)、1.88〜1.73(m,2H)、1.67〜1.47(m,3H)、1.39〜1.27(m,3H)。
MS(ESI+)m/z 570.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−8−(シクロペンチルオキシ)−N,4−ジメチルキナゾリン−2−アミン(K−12)の調製
実施例29ステップ1の方法に従って、化合物(K−12)を化合物(J−23)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.66(d,J=2.0Hz,1H)、7.27(q,J=4.8Hz,1H)、7.20(s,1H)、5.11〜4.98(m,1H)、2.87(d,J=4.8Hz,3H)、2.66(s,3H)、1.98〜1.85(m,2H)、1.84〜1.68(m,4H)、1.68〜1.53(m,2H)。
実施例29ステップ2の方法に従って、化合物(40)を化合物(K−12)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.28(s,1H)、8.43(d,J=2.4Hz,1H)、7.92(d,J=2.4Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.67(d,J=1.6Hz,1H)、7.64〜7.55(m,1H)、7.32(s,1H)、7.27〜7.17(m,2H)、5.20〜5.13(m,1H)、3.65(s,3H)、2.90(d,J=4.8Hz,3H)、2.75(s,3H)、1.99〜1.87(m,2H)、1.87〜1.75(m,4H)、1.69〜1.55(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 556.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−8−シクロブトキシ−N,4−ジメチルキナゾリン−2−アミン(K−13)
実施例29ステップ1の方法に従って、化合物(K−13)を化合物(J−24)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.65(d,J=2.0Hz,1H)、7.30(br s,1H)、7.01(d,J=1.6Hz,1H)、4.84(p,J=7.2Hz,1H)、2.88(d,J=4.8Hz,3H)、2.65(s,3H)、2.49〜2.42(m,2H)、2.19〜2.03(m,2H)、1.89〜1.75(m,1H)、1.74〜1.58(m,1H)。
実施例29ステップ2の方法に従って、化合物(K−13)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(41)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.29(s,1H)、8.41(d,J=2.4Hz,1H)、7.91(d,J=2.4Hz,1H)、7.77(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.59(ddd,J=10.4,9.2,2.4Hz,1H)、7.31〜7.17(m,2H)、7.14(d,J=1.2Hz,1H)、5.05〜4.88(m,1H)、3.66(s,3H)、2.91(d,J=4.8Hz,3H)、2.75(s,3H)、2.55〜2.45(m,2H)、2.22〜2.09(m,2H)、1.90〜1.78(m,1H)、1.76〜1.61(m,1H)。
MS(ESI+)m/z:542.2[M+H]+。
ステップ1:N−(6−ブロモ−4−メチル−8−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)キナゾリン−2−イル)アセトアミド(K−14)の調製
化合物(J−1)(338mg、1mmol)及びピリジン(396mg、5mmol)のDMF(10mL)中混合物に、室温で塩化アセチル(234mg、3mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、pH値が5になるまで2M HCl水溶液で酸性化し、次いでEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL×2)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH=70:1、v/v)により精製して、生成物(K−14)を黄色固体として得た(290mg、76%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.57(s,1H)、7.94(d,J=2.0Hz,1H)、7.61(d,J=2.0Hz,1H)、5.07〜4.94(m,1H)、3.93〜3.85(m,2H)、3.55〜3.47(m,2H)、2.81(s,3H)、2.34(s,3H)、2.09〜1.93(m,2H)、1.74〜1.58(m,2H)。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(K−14)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(42)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.55(s,1H)、10.32(s,1H)、8.52(d,J=2.0Hz,1H)、8.06(d,J=2.0Hz,1H)、7.91(d,J=1.0Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.8Hz,1H)、7.69(d,J=1.0Hz,1H)、7.64〜7.55(m,1H)、7.22(dt,J=8.8,2.4Hz,1H)、5.16〜5.07(m,1H)、3.96〜3.89(m,2H)、3.65(s,3H)、3.58〜3.45(m,2H)、2.91(s,3H)、2.36(s,3H)、2.09〜1.99(m,2H)、1.79〜1.63(m,2H)。
MS(ESI+)m/z:600.2[M+H]+。
実施例1ステップ3の方法に従って、化合物(K−14)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミドから化合物(43)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.55(s,1H)、9.39(s,1H)、8.51(d,J=2.3Hz,1H)、8.04(d,J=2.3Hz,1H)、7.93(d,J=1.7Hz,1H)、7.70(d,J=1.7Hz,1H)、5.16〜5.08(m,1H)、3.99(s,3H)、3.97〜3.87(m,2H)、3.55〜3.47(m,2H)、3.10(s,3H)、2.91(s,3H)、2.36(s,3H)、2.11〜1.98(m,2H)、1.78〜1.64(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 502.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−4−メチル−8−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)キナゾリン(N−1)の調製
化合物(M)(0.717g、3mmol)、トリフェニルホスフィン(0.944g、3.6mmol)及びテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(0.368g、3.6mmol)の無水THF(30mL)中撹拌混合物に、Ar雰囲気下室温でDEAD(0.627g、3.6mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。シリカゲル(4g)を加え、混合物を減圧下で蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EtOAc=4:1、v/v)により精製して、生成物(N−1)を黄色固体として得た(0.95g、収率98%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.11(s,1H)、8.00(d,J=2.0Hz,1H)、7.71(d,J=2.0Hz,1H)、5.03〜4.88(m,1H)、3.95〜3.87(m,2H)、3.58〜3.49(m,2H)、2.87(s,3H)、2.10〜2.01(m,2H)、1.78〜1.61(m,2H)。
化合物(N−1)(125mg、0.39mmol)、N−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(199mg、0.47mmol)及び2M炭酸カリウム水溶液(0.585mL、1.17mmol)のジオキサン(7mL)中混合物を脱気し、次いでPdCl2(dppf)(29mg、0.04mmol)を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し(3サイクル)、次いでAr雰囲気下100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)及び水(30mL)で希釈し、pH値が5〜6になるまで塩酸で酸性化した。2相を分離し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH=70:1、次いで50:1、v/v)により精製して、生成物(44)を黄色泡状固体として得た(178mg、収率85%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.35(s,1H)、9.08(s,1H)、8.56(d,J=2.3Hz,1H)、8.11(d,J=2.3Hz,1H)、7.94(d,J=1.6Hz,1H)、7.81〜7.70(m,2H)、7.66〜7.54(m,1H)、7.22(dt,J=8.8,2.4Hz,1H)、5.12〜4.98(m,1H)、3.98〜3.90(m,2H)、3.66(s,3H)、3.61〜3.48(m,2H)、2.96(s,3H)、2.16〜2.03(m,2H)、1.80〜1.65(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 543.1[M+H]+。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−1)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(45)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.23(s,1H)、9.08(s,1H)、8.54(d,J=2.3Hz,1H)、8.05(d,J=2.2Hz,1H)、7.94(dd,J=8.8,6.0Hz,1H)、7.90(d,J=1.6Hz,1H)、7.77(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.74(d,J=1.6Hz,1H)、7.37(dt,J=8.4,2.4Hz,1H)、5.11〜5.00(m,1H)、3.97〜3.90(m,2H)、3.67(s,3H)、3.58〜3.50(m,2H)、2.95(s,3H)、2.15〜2.03(m,2H)、1.81〜1.66(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 559.1[M+H]+。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−1)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミドから化合物(46)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.40(s,1H)、9.09(s,1H)、8.59(d,J=2.2Hz,1H)、8.10(d,J=2.2Hz,1H)、7.94(d,J=1.4Hz,1H)、7.77(d,J=1.4Hz,1H)、7.40(d,J=4.0Hz,1H)、7.25(d,J=4.0Hz,1H)、5.14〜5.00(m,1H)、3.98〜3.90(m,2H)、3.76(s,3H)、3.62〜3.48(m,2H)、2.96(s,3H)、2.16〜2.03(m,2H)、1.82〜1.66(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 547.1[M+H]+。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−1)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミドから化合物(47)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.42(s,1H)、9.08(s,1H)、8.55(d,J=2.3Hz,1H)、8.08(d,J=2.3Hz,1H)、7.96(d,J=1.6Hz,1H)、7.77(d,J=1.6Hz,1H)、5.13〜4.99(m,1H)、4.00(s,3H)、3.97〜3.90(m,2H)、3.61〜3.47(m,2H)、3.10(s,3H)、2.96(s,3H)、2.14〜2.01(m,2H)、1.82〜1.66(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 445.2[M+H]+。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−1)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンスルホンアミドから化合物(48)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.48(s,1H)、9.08(s,1H)、8.56(d,J=2.4Hz,1H)、8.10(d,J=2.4Hz,1H)、7.96(d,J=1.6Hz,1H)、7.78(d,J=1.6Hz,1H)、5.12〜5.02(m,1H)、4.01(s,3H)、3.99〜3.90(m,2H)、3.60〜3.48(m,2H)、2.96(s,3H)、2.81〜2.73(m,1H)、2.16〜2.03(m,2H)、1.81〜1.66(m,2H)、1.01〜0.86(m,4H)。
MS(ESI+)m/z 471.2[M+H]+。
ステップ1:(R)−6−ブロモ−4−メチル−8−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)キナゾリン(N−6)の調製
実施例44ステップ1の方法に従って、化合物(N−6)を化合物(M)及び(S)−テトラヒドロフラン−3−オールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.10(s,1H)、8.02(d,J=1.9Hz,1H)、7.55(d,J=1.9Hz,1H)、5.37〜5.31(m,1H)、4.05〜3.85(m,3H)、3.83〜3.76(m,1H)、2.87(s,3H)、2.39〜2.25(m,1H)、2.14〜2.01(m,1H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−6)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(49)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.35(s,1H)、9.08(s,1H)、8.57(d,J=2.4Hz,1H)、8.12(d,J=2.4Hz,1H)、7.95(d,J=1.6Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.65〜7.54(m,2H)、7.22(dt,J=8.6,2.4Hz,1H)、5.51〜5,45(m,1H)、4.05〜3.90(m,3H)、3.86〜3.78(m,1H)、3.66(s,3H)、2.96(s,3H)、2.40〜2.29(m,1H)、2.21〜2.08(m,1H)。
MS(ESI+)m/z 529.1[M+H]+。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−6)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミドから化合物(50)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.42(s,1H)、9.08(s,1H)、8.55(d,J=2.4Hz,1H)、8.09(d,J=2.4Hz,1H)、7.97(d,J=1.6Hz,1H)、7.63(d,J=1.6Hz,1H)、5.53〜5.42(m,1H)、4.06〜3.90(m,6H)、3.86〜3.78(m,1H)、3.11(s,3H)、2.96(s,3H)、2.41〜2.28(m,1H)、2.20〜2.09(m,1H)。
MS(ESI+)m/z 431.1[M+H]+。
ステップ1:(S)−6−ブロモ−4−メチル−8−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)キナゾリン(N−8)の調製
実施例44ステップ1の方法に従って、化合物(N−8)を化合物(M)及び(R)−テトラヒドロフラン−3−オールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.10(s,1H)、8.02(d,J=1.9Hz,1H)、7.55(d,J=1.9Hz,1H)、5.37〜5.31(m,1H)、4.05〜3.85(m,3H)、3.83〜3.76(m,1H)、2.87(s,3H)、2.39〜2.27(m,1H)、2.14〜2.01(m,1H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−8)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(51)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.35(s,1H)、9.08(s,1H)、8.57(d,J=2.2Hz,1H)、8.12(d,J=2.2Hz,1H)、7.95(d,J=1.2Hz,1H)、7.77(dt,J=8.8,6.6Hz,1H)、7.66〜7.55(m,2H)、7.22(dt,J=8.8,2.4Hz,1H)、5.52〜5.43(m,1H)、4.06〜3.89(m,3H)、3.86〜3.78(m,1H)、3.66(s,3H)、2.96(s,3H)、2.40〜2.29(m,1H)、2.20〜2.08(m,1H)。
MS(ESI+)m/z 529.1[M+H]+。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−8)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミドから化合物(52)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.42(s,1H)、9.08(s,1H)、8.55(d,J=2.3Hz,1H)、8.09(d,J=2.3Hz,1H)、7.98(d,J=1.6Hz,1H)、7.63(d,J=1.6Hz,1H)、5.51〜5.45(m,1H)、4.04〜3.9(m,6H)、3.88〜3.76(m,1H)、3.11(s,3H)、2.96(s,3H)、2.42〜2.26(m,1H)、2.22〜2.06(m,1H)。
MS(ESI+)m/z 431.1[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−4−メチル−8−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)キナゾリン(N−10)の調製
実施例44ステップ1の方法に従って、化合物(N−10)を化合物(M)及び(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.11(s,1H)、7.99(d,J=1.9Hz,1H)、7.56(d,J=1.9Hz,1H)、4.08(d,J=6.5Hz,2H)、3.94〜3.87(m,2H)、3.38(dt,J=11.8,2.0Hz,2H)、2.87(s,3H)、2.21〜2.08(m,1H)、1.80〜1.72(m,2H)、1.48〜1.34(m,2H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−10)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(53)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.34(s,1H)、9.08(s,1H)、8.58(d,J=2.3Hz,1H)、8.12(d,J=2.3Hz,1H)、7.92(d,J=1.6Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.63(d,J=1.6Hz,1H)、7.62〜7.55(m,1H)、7.22(dt,J=8.4,2.2Hz,1H)、4.17(d,J=6.5Hz,2H)、3.96〜3.87(m,2H)、3.66(s,3H)、3.40(dt,J=11.4,1.8Hz,2H)、2.96(s,3H)、2.26〜2.11(m,1H)、1.84〜1.76(m,2H)、1.51〜1.38(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 557.2[M+H]+。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−10)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミドから化合物(54)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.41(s,1H)、9.08(s,1H)、8.56(d,J=2.4Hz,1H)、8.09(d,J=2.4Hz,1H)、7.94(d,J=1.6Hz,1H)、7.65(d,J=1.6Hz,1H)、4.17(d,J=6.5Hz,2H)、4.01(s,3H)、3.96〜3.88(m,2H)、3.39(dt,J=11.7,1.9Hz,2H)、3.10(s,3H)、2.95(s,3H)、2.25〜2.11(m,1H)、1.84〜1.75(m,2H)、1.51〜1.37(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 459.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−8−(シクロヘキシルオキシ)−4−メチルキナゾリン(N−12)の調製
実施例44ステップ1の方法に従って、化合物(N−12)を化合物(M)及びシクロヘキサノールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.09(s,1H)、7.97(d,J=1.9Hz,1H)、7.61(d,J=1.9Hz,1H)、4.78〜4.65(m,1H)、2.86(s,3H)、2.05〜1.93(m,2H)、1.82〜1.72(m,2H)、1.62〜1.49(m,3H)、1.49〜1.37(m,2H)、1.37〜1.25(m,1H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−12)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(55)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.35(s,1H)、9.07(s,1H)、8.55(d,J=2.4Hz,1H)、8.09(d,J=2.4Hz,1H)、7.90(d,J=1.6Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.67(d,J=1.6Hz,1H)、7.64〜7.56(m,1H)、7.26〜7.19(m,1H)、4.90〜4.77(m,1H)、3.67(s,3H)、2.95(s,3H)、2.08〜1.95(m,2H)、1.87〜1.73(m,2H)、1.65〜1.53(m,3H)、1.52〜1.27(m,3H)。
MS(ESI+)m/z 541.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−8−(シクロペンチルオキシ)−4−メチルキナゾリン(N−13)の調製
実施例44ステップ1の方法に従って、化合物(N−13)を化合物(M)及びシクロペンタノールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.09(s,1H)、7.96(d,J=2.0Hz,1H)、7.50(d,J=2.0Hz,1H)、5.17〜5.06(m,1H)、2.86(s,3H)、2.09〜1.96(m,2H)、1.88〜1.72(m,4H)、1.68〜1.57(m,2H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−13)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(56)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.35(s,1H)、9.06(s,1H)、8.55(d,J=2.4Hz,1H)、8.08(d,J=2.4Hz,1H)、7.90(d,J=1.6Hz,1H)、7.77(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.64〜7.57(m,1H)、7.57(d,J=1.6Hz,1H)、7.27〜7.19(m,1H)、5.29〜5.21(m,1H)、3.67(s,3H)、2.95(s,3H)、2.12〜1.96(m,2H)、1.94〜1.73(m,4H)、1.73〜1.57(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 527.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−8−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ)−4−メチルキナゾリン(N−14)の調製
実施例44ステップ1の方法に従って、化合物(N−14)を化合物(M)及び4,4−ジフルオロシクロヘキサノールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.12(s,1H)、8.03(d,J=1.9Hz,1H)、7.75(d,J=1.9Hz,1H)、5.02〜4.94(m,1H)、2.87(s,3H)、2.25〜1.85(m,8H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−14)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(57)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.35(s,1H)、9.10(s,1H)、8.57(d,J=2.4Hz,1H)、8.12(d,J=2.4Hz,1H)、7.97(d,J=1.6Hz,1H)、7.82(d,J=1.6Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.64〜7.55(m,1H)、7.22(dt,J=8.4,2.2Hz,1H)、5.15〜5.05(m,1H)、3.66(s,3H)、2.96(s,3H)、2.31〜2.11(m,2H)、2.10〜1.93(m,6H)。
MS(ESI+)m/z 577.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−8−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−4−メチルキナゾリン(N−15)の調製
実施例44ステップ1の方法に従って、化合物(N−15)を化合物(M)及び2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.09(s,1H)、7.99(d,J=1.8Hz,1H)、7.72(d,J=1.8Hz,1H)、5.12〜4.97(m,1H)、3.84〜3.62(m,2H)、2.86(s,3H)、2.14〜1.94(m,2H)、1.64〜1.45(m,2H)、1.25(s,3H)、1.24(s,3H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−15)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(58)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.35(s,1H)、9.07(s,1H)、8.57(d,J=2.4Hz,1H)、8.12(d,J=2.4Hz,1H)、7.93(d,J=1.6Hz,1H)、7.81〜7.71(m,2H)、7.64〜7.56(m,1H)、7.26〜7.19(m,1H)、5.24〜5.09(m,1H)、3.86〜3.77(m,1H)、3.75〜3.67(m,1H)、3.66(s,3H)、2.96(s,3H)、2.14〜2.01(m,2H)、1.65〜1.52(m,2H)、1.26(s,3H)、1.25(s,3H)。
MS(ESI+)m/z 571.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−4−メチル−8−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)キナゾリン(N−16)の調製
実施例44ステップ1の方法に従って、化合物(N−16)を化合物(M)及び(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.13(s,1H)、8.02(d,J=1.9Hz,1H)、7.64(d,J=1.9Hz,1H)、4.57(d,J=5.8Hz,2H)、4.37(d,J=5.8Hz,2H)、4.32(s,2H)、2.88(s,3H)、1.45(s,3H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−16)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(59)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.34(s,1H)、9.10(s,1H)、8.59(d,J=2.4Hz,1H)、8.14(d,J=2.4Hz,1H)、7.96(d,J=1.6Hz,1H)、7.80〜7.74(m,1H)、7.73(d,J=1.6Hz,1H)、7.64〜7.56(m,1H)、7.22(dt,J=8.4,2.4Hz,1H)、4.61(d,J=5.8Hz,2H)、4.41(s,2H)、4.40(d,J=5.8Hz,2H)、3.65(s,3H)、2.97(s,3H)、1.49(s,3H)。
MS(ESI+)m/z 543.1[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−4−メチル−8−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)キナゾリン(N−17)の調製
実施例44ステップ1の方法に従って、化合物(N−17)を化合物(M)及びテトラヒドロフルフリルアルコールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.11(s,1H)、7.99(d,J=1.8Hz,1H)、7.57(d,J=1.8Hz,1H)、4.34〜4.25(m,1H)、4.24〜4.12(m,2H)、3.83(dd,J=14.2,7.2Hz,1H)、3.71(dd,J=14.2,7.2Hz,1H)、2.87(s,3H)、2.11〜1.92(m,2H)、1.90〜1.70(m,2H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−17)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(60)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.34(s,1H)、9.08(s,1H)、8.58(d,J=2.2Hz,1H)、8.13(d,J=2.2Hz,1H)、7.93(d,J=1.2Hz,1H)、7.76(dt,J=8.4,6.4Hz,1H)、7.65(d,J=1.2Hz,1H)、7.64〜7.55(m,1H)、7.21(dt,J=8.6,2.2Hz,1H)、4.39〜4.21(m,3H)、3.86(dd,J=14.2,7.0Hz,1H)、3.73(dd,J=14.2,7.0Hz,1H)、3.65(s,3H)、2.96(s,3H)、2.14〜1.93(m,2H)、1.93〜1.73(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 543.1[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−4−メチル−8−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)キナゾリン(N−18)の調製
実施例44ステップ1の方法に従って、化合物(N−18)を化合物(M)及び(テトラヒドロフラン−3−イル)メタノールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.12(s,1H)、8.00(d,J=1.8Hz,1H)、7.59(d,J=1.8Hz,1H)、4.21〜4.08(m,2H)、3.91〜3.75(m,2H)、3.74〜3.59(m,2H)、2.87(s,3H)、2.84〜2.75(m,1H)、2.11〜2.02(m,1H)、1.80〜1.69(m,1H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−18)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(61)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.34(s,1H)、9.09(s,1H)、8.58(d,J=2.2Hz,1H)、8.13(d,J=2.2Hz,1H)、7.94(d,J=1.0Hz,1H)、7.76(dd,J=8.6,6.6Hz,1H)、7.67(d,J=1.0Hz,1H)、7.65〜7.53(m,1H)、7.22(dt,J=8.6,2.4Hz,1H)、4.35〜4.16(m,2H)、3.93〜3.78(m,2H)、3.75〜3.60(m,5H)、2.96(s,3H)、2.92〜2.76(m,1H)、2.16〜2.05(m,1H)、1.83〜1.73(m,1H)。
MS(ESI+)m/z 543.1[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−4−メチル−8−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)キナゾリン(N−19)の調製
実施例44ステップ1の方法に従って、化合物(N−19)を化合物(M)及び1−メチルピペリジン−4−オールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.10(s,1H)、7.99(d,J=1.9Hz,1H)、7.64(d,J=1.9Hz,1H)、4.80〜4.66(m,1H)、2.88〜2.85(m,3H)、2.74〜2.63(m,2H)、2.30〜2.14(m,6H)、2.07〜1.95(m,2H)、1.82〜1.69(m,2H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−19)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(62)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.07(s,1H)、8.35(d,J=2.2Hz,1H)、7.93(d,J=2.2Hz,1H)、7.86(d,J=1.6Hz,1H)、7.79(dt,J=8.6,6.6Hz,1H)、7.66(d,J=1.6Hz,1H)、7.54〜7.44(m,1H)、7.18(dt,J=8.4,2.4Hz,1H)、4.95〜4.82(m,1H)、3.70(s,3H)、2.94(s,3H)、2.93〜2.86(m,2H)、2.51(s,1H)、2.39(s,3H)、2.15〜2.04(m,2H)、1.92〜1.80(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 556.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−4−メチル−8−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)キナゾリン(N−20)の調製
実施例44ステップ1の方法に従って、化合物(N−20)を化合物(M)及び2−(ピロリジン−1−イル)エタン−1−オールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.10(s,1H)、7.99(d,J=1.9Hz,1H)、7.58(d,J=1.9Hz,1H)、4.30(t,J=5.8Hz,2H)、2.93(t,J=5.8Hz,2H)、2.87(s,3H)、2.64〜2.55(m,4H)、1.76〜1.62(m,4H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−20)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(63)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.08(s,1H)、8.37(d,J=2.2Hz,1H)、7.96(d,J=2.2Hz,1H)、7.86(d,J=1.4Hz,1H)、7.80(dt,J=8.6,6.6Hz,1H)、7.61(d,J=1.4Hz,1H)、7.53〜7.45(m,1H)、7.19(dt,J=8.4,2.4Hz,1H)、4.45(t,J=5.5Hz,2H)、3.69(s,3H)、3.18(t,J=5.5Hz,2H)、2.95(s,3H)、2.91〜2.81(m,4H)、1.83〜1.75(m,4H)。
MS(ESI+)m/z 556.2[M+H]+。
ステップ1:8−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−6−ブロモ−4−メチルキナゾリン(N−21)の調製
実施例44ステップ1の方法に従って、化合物(N−21)を化合物(M)及び2−(1H−ピラゾール−1−イル)エタン−1−オールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.11(s,1H)、8.01(d,J=1.9Hz,1H)、7.87(dd,J=2.2,0.6Hz,1H)、7.54(d,J=1.9Hz,1H)、7.46(dd,J=1.8,0.6Hz,1H)、6.24(t,J=2.0Hz,1H)、4.65〜4.57(m,4H)、2.86(s,3H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−21)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(64)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.33(s,1H)、9.09(s,1H)、8.56(d,J=2.3Hz,1H)、8.12(d,J=2.3Hz,1H)、7.95(d,J=1.6Hz,1H)、7.92(dd,J=2.2,0.6Hz,1H)、7.76(dt,J=8.4,6.4Hz,1H)、7.62(d,J=1.6Hz,1H)、7.61〜7.56(m,1H)、7.46(dd,J=1.8,0.6Hz,1H)、7.22(dt,J=8.4,2.0Hz,1H)、6.27〜6.23(m,1H)、4.76〜4.60(m,4H)、3.65(s,3H)、2.95(s,3H)。
MS(ESI+)m/z 553.1[M+H]+。
ステップ1:4−(2−((6−ブロモ−4−メチルキナゾリン−8−イル)オキシ)エチル)モルホリン(N−22)の調製
実施例44ステップ1の方法に従って、化合物(N−22)を化合物(M)及び2−モルホリノエタン−1−オールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.10(s,1H)、7.99(d,J=1.9Hz,1H)、7.61(d,J=1.9Hz,1H)、4.33(t,J=5.7Hz,2H)、3.63〜3.53(m,4H)、2.87(s,3H)、2.82(t,J=5.7Hz,2H)、2.59〜2.51(m,4H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−22)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(65)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.33(s,1H)、9.08(s,1H)、8.57(d,J=2.4Hz,1H)、8.12(d,J=2.4Hz,1H)、7.93(d,J=1.6Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.67(d,J=1.6Hz,1H)、7.59(ddd,J=10.6,9.2,2.4Hz,1H)、7.27〜7.18(m,1H)、4.43(t,J=5.6Hz,2H)、3.66(s,3H)、3.64〜3.57(m,4H)、2.96(s,3H)、2.89(t,J=5.6Hz,2H)、2.65〜2.56(m,4H)。
MS(ESI+)m/z 571.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−4−メチル−8−((1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ)キナゾリン(N−23)の調製
実施例44ステップ1の方法に従って、化合物(N−23)を化合物(M)及び(1−メチルピペリジン−4−イル)メタノールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.11(s,1H)、7.98(d,J=1.8Hz,1H)、7.54(d,J=1.8Hz,1H)、4.06(d,J=6.0Hz,2H)、2.86(s,3H)、2.84〜2.76(m,1H)、2.17(s,3H)、1.95〜1.75(m,5H)、1.44〜1.31(m,2H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−23)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(66)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.06(s,1H)、8.25(d,J=1.6Hz,1H)、7.86〜7.80(m,2H)、7.78(d,J=1.4Hz,1H)、7.51(d,J=1.4Hz,1H)、7.43(dt,J=9.8,2.4Hz,1H)、7.16(dt,J=8.4,2.4Hz,1H)、4.15(d,J=6.0Hz,2H)、3.72(s,3H)、3.16〜3.07(m,2H)、2.93(s,3H)、2.48〜2.34(m,5H)、2.08〜1.87(m,3H)、1.61〜1.41(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 570.2[M+H]+。
ステップ1:2−((6−ブロモ−4−メチルキナゾリン−8−イル)オキシ)−N,N−ジメチルエタノール−1−アミン(N−24)の調製
実施例44ステップ1の方法に従って、化合物(N−24)を化合物(M)及び2−(ジメチルアミノ)エタン−1−オールから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.11(s,1H)、8.03(d,J=1.9Hz,1H)、7.63(d,J=1.9Hz,1H)、4.40(t,J=5.2Hz,2H)、3.03(t,J=5.2Hz,2H)、2.88(s,3H)、2.48(s,6H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−24)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(67)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.08(s,1H)、8.44(d,J=2.3Hz,1H)、8.01(d,J=2.3Hz,1H)、7.89(d,J=1.6Hz,1H)、7.79(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.64(d,J=1.6Hz,1H)、7.56〜7.48(m,1H)、7.24〜7.16(m,1H)、4.43(t,J=5.6Hz,2H)、3.68(s,3H)、2.98(t,J=5.6Hz,2H)、2.95(s,3H)、2.44(s,6H)。
MS(ESI+)m/z 530.2[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−8−(シクロプロピルメトキシ)−4−メチルキナゾリン(N−25)の調製
化合物(M)(0.120g、0.5mmol)、シクロプロピルメチルブロミド(0.675g、5mmol)及び炭酸カリウム(0.691g、5mmol)のアセトニトリル(8mL)中混合物を、密封管中85℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。シリカゲル(1g)を濾液に加え、得られた混合物を減圧下で蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EtOAc=150:1、v/v)により精製して、生成物(N−25)を黄色油状物として得た(0.142g、収率97%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.11(s,1H)、7.97(d,J=2.0Hz,1H)、7.49(d,J=2.0Hz,1H)、4.05(d,J=7.1Hz,2H)、2.87(s,3H)、1.41〜1.29(m,1H)、0.68〜0.57(m,2H)、0.43〜0.36(m,2H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−25)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(68)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.33(s,1H)、9.08(s,1H)、8.55(d,J=2.2Hz,1H)、8.09(d,J=2.2Hz,1H)、7.91(d,J=1.4Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.63〜7.57(m,1H)、7.57(d,J=1.4Hz,1H)、7.21(dt,J=8.4,2.4Hz,1H)、4.15(d,J=7.0Hz,2H)、3.65(s,3H)、2.96(s,3H)、1.47〜1.32(m,1H)、0.71〜0.60(m,2H)、0.46〜0.37(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 513.1[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−8−イソプロポキシ−4−メチルキナゾリン(N−26)の調製
実施例68ステップ1の方法に従って、化合物(N−26)を化合物(M)及びイソプロピルブロミドから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.08(s,1H)、7.97(d,J=2.0Hz,1H)、7.57(d,J=2.0Hz,1H)、5.00〜4.89(m,1H)、2.86(s,3H)、1.37(d,J=6.0Hz,6H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−26)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(69)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.34(s,1H)、9.06(s,1H)、8.55(d,J=2.3Hz,1H)、8.08(d,J=2.3Hz,1H)、7.91(d,J=1.6Hz,1H)、7.77(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.63(d,J=1.6Hz,1H)、7.62〜7.55(m,1H)、7.22(dt,J=8.4,2.2Hz,1H)、5.13〜5.02(m,1H)、3.67(s,3H)、2.95(s,3H)、1.40(d,J=6.0Hz,6H)。
MS(ESI+)m/z 501.1[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−8−シクロブトキシ−4−メチルキナゾリン(N−27)の調製
実施例68ステップ1の方法に従って、化合物(N−27)を化合物(M)及びシクロブチルブロミドから調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.10(s,1H)、7.99(d,J=1.9Hz,1H)、7.33(d,J=1.9Hz,1H)、4.97(p,J=7.2Hz,1H)、2.86(s,3H)、2.59〜2.52(m,2H)、2.23〜2.08(m,2H)、1.91〜1.80(m,1H)、1.79〜1.61(m,1H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−27)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(70)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.36(s,1H)、9.07(s,1H)、8.54(d,J=2.2Hz,1H)、8.07(d,J=2.2Hz,1H)、7.92(s,1H)、7.76(dt,J=8.4,6.4Hz,1H)、7.64〜7.56(m,1H)、7.40(s,1H)、7.23(dt,J=8.4,2.4Hz,1H)、5.16〜5.02(m,1H)、3.68(s,3H)、2.95(s,3H)、2.62〜2.52(m,2H)、2.29〜2.10(m,2H)、1.94〜1.81(m,1H)、1.80〜1.65(m,1H)。
MS(ESI+)m/z 513.1[M+H]+。
ステップ1:6−ブロモ−8−(ジフルオロメトキシ)−4−メチルキナゾリン(N−28)の調製
化合物(M)(0.120g、0.5mmol)、メチルクロロジフルオロアセテート(0.217g、1.5mmol)及び炭酸ナトリウム(0.159g、1.5mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)中混合物を、密封管中70℃で8時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH=40:1、v/v)により精製して、生成物(N−28)を黄色油状物として得た(0.080g、収率55%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.21(s,1H)、8.43(d,J=2.0Hz,1H)、7.98(d,J=2.0Hz,1H)、7.53(t,J=73.8Hz,1H)、2.94(s,3H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(N−28)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(71)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.37(s,1H)、9.18(s,1H)、8.59(d,J=2.4Hz,1H)、8.35(d,J=1.8Hz,1H)、8.16(d,J=2.4Hz,1H)、8.06(d,J=1.8Hz,1H)、7.76(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.64〜7.55(m,1H)、7.56(t,J=74.0Hz,1H)、7.21(dt,J=8.4,2.0Hz,1H)、3.66(s,3H)、3.03(s,3H)。
実施例44ステップ2の方法に従って、化合物(L)及びN−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物(72)を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.35(s,1H)、9.06(s,1H)、8.58(d,J=2.2Hz,1H)、8.13(d,J=2.2Hz,1H)、7.93(d,J=1.6Hz,1H)、7.77(dt,J=8.4,6.4Hz,1H)、7.65〜7.54(m,2H)、7.23(dt,J=8.6,2.4Hz,1H)、4.08(s,3H)、3.67(s,3H)、2.96(s,3H)。
MS(ESI+)m/z 473.1[M+H]+。
化合物(N−1)(71mg、0.22mmol)、無水酢酸カリウム(65mg、0.66mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(64mg、0.25mmol)のジオキサン(8mL)中混合物を脱気し、次いでPdCl2(dppf)(16mg、0.022mmol)を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し(3サイクル)、次いでAr雰囲気下100℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、N−(5−ブロモ−2−メチルピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(91mg、0.25mmol)及び2M炭酸カリウム水溶液(0.44mL、0.88mmol)を、得られた混合物に加えた。得られた混合物を脱気し、次いでPdCl2(dppf)(16mg、0.022mmol)を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し(3サイクル)、次いでAr雰囲気下100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)及び水(30mL)で希釈し、pH値が5〜6になるまで塩酸で酸性化した。2相を分離し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH=15:1、v/v)により精製して、化合物(73)を黄色泡状固体として得た(42mg、収率35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.57(s,1H)、9.12(s,1H)、8.79(d,J=2.2Hz,1H)、8.16(d,J=2.2Hz,1H)、8.00(d,J=1.6Hz,1H)、7.87〜7.80(m,2H)、7.78(d,J=1.6Hz,1H)、7.50〜7.39(m,2H)、5.12〜5.00(m,1H)、3.98〜3.90(m,2H)、3.60〜3.50(m,2H)、2.97(s,3H)、2.15〜2.02(m,2H)、1.82〜1.65(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 529.1[M+H]+。
化合物(N−1)(71mg、0.22mmol)、無水酢酸カリウム(65mg、0.66mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(64mg、0.25mmol)のジオキサン(8mL)中混合物を脱気し、次いでPdCl2(dppf)(16mg、0.022mmol)を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し(3サイクル)、次いでAr雰囲気下100℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、N−(5−ブロモ−2−メチルピリジン−3−イル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(91mg、0.25mmol)及び2M炭酸カリウム水溶液(0.44mL、0.88mmol)を、得られた混合物に加えた。得られた混合物を脱気し、次いでPdCl2(dppf)(16mg、0.022mmol)を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し(3サイクル)、次いでAr雰囲気下100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)及び水(30mL)で希釈し、pH値が5〜6になるまで塩酸で酸性化した。2相を分離し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/MeOH=15:1、v/v)により精製して、生成物(74)を黄色泡状固体として得た(46mg、収率40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.53(s,1H)、9.10(s,1H)、8.84(s,1H)、7.88(d,J=1.6Hz,1H)、7.85(d,J=2.0Hz,1H)、7.80(dt,J=8.6,6.4Hz,1H)、7.71(d,J=1.6Hz,1H)、7.67〜7.59(m,1H)、7.30〜7.24(m,1H)、5.08〜4.99(m,1H)、3.97〜3.90(m,2H)、3.58〜3.50(m,2H)、2.94(s,3H)、2.34(s,3H)、2.16〜2.01(m,2H)、1.82〜1.64(m,2H)。
MS(ESI+)m/z 527.2[M+H]+。
実験例1:PI3Kαの活性の生化学評価
PI3Kαに対する本発明の化合物の効力をin vitroキナーゼアッセイにより評価した。PI3Kαのキナーゼ活性は、ルシフェラーゼベースの発光検出を用い、キナーゼ反応にて生じたADPのレベルを検出することにより決定した。キナーゼ−グロ(Kinase−Glo)(商標)キナーゼアッセイキットをPromegaから購入した。全てのアッセイは、室温にて白色のオプティプレート(OptiPlate)(商標)−384ウェルプレートを使用して行った。PI3KαキナーゼをInvitrogenから購入した。基質はInvitrogenからのPIP2であった。キナーゼ緩衝液は、50mM Hepes(pH7.5)、3mM MgCl2、100mM NaCl、1mM EGTA、0.03%CHAPS及び2mM DTTを含有するものとした。PI3Kαキナーゼ溶液は、PI3Kαキナーゼをキナーゼ緩衝液中で6.6nMに希釈することにより調製した。基質溶液は、100μM PIP2及び50μM ATPを含有するものとした。試験化合物を100%DMSO中で10mMに希釈し、100%DMSO中10種の異なる濃度に3回連続して希釈した。100%DMSO中で希釈した化合物を1×キナーゼ緩衝液中で25倍に希釈した。希釈した化合物溶液2.5μL及びPI3Kαキナーゼ溶液2.5μLを384のウェルプレートの各ウェルに加えた。各ウェルに基質溶液5μLを加えることにより反応を開始した。最終反応容量は10μLであり、ATP濃度は25μMであり、PIP2濃度は50μMであり、PI3Kαキナーゼ濃度は1.65nMであった。次いでプレートをカバーし、室温で1時間反応を行い、続いてキナーゼ−グロ(商標)試薬10μLを各ウェルに加えて、反応を停止させた。プレートを15分間インキュベートし、EnVision2014マルチラベルマイクロプレート検出器のプレートリーダーで読み取った。
阻害率%=100−(max−試料RLU)/(max−min)*100
(式中、試料RLUは、所与の化合物濃度に関する発光読取値であり、minは、DMSO対照の読取値であり、maxは、酵素フリー対照の読取値である。IC50値はエクセルのXLフィットプログラムを用いて算出した。結果を表1に示した。
対数増殖期にあるヒト肺がん細胞NCI−H460を0.25%トリプシン−EDTAで消化し、単細胞懸濁液中に調製し、次いでこれを96ウェルプレート中細胞1200個/ウェルで1ウェル当たり100μLにて加えた。24時間後、異なる濃度の試験化合物を含有する新鮮培地100μL及び対応する溶媒対照を各ウェル中に加えてDMSOの最終濃度を0.2%未満とした。6〜9の濃度群を各試験化合物について設け、3つの平行ウェルを各群について設けた。プレートを5%CO2、37℃で96時間インキュベートした。5mg/mLのMTTを含有する新たに調製したPBS溶液20μLを各ウェルに加えた。さらに4時間インキュベートした後、上澄み液を廃棄した。DMSO 150μLを各ウェルに加えて、MTTホルマザン沈殿物を溶解させた。マイクロ発振器により混合した後、光学密度(OD)を570nmの波長で測定し、DMSOで処置した腫瘍細胞を対照群として使用した。腫瘍細胞成長に対する試験化合物の阻害率を以下の通り算出し、IC50値をSPSS16.0で算出した:
阻害率(%)=(OD対照−OD化合物)/OD対照×100%
(式中、OD対照は対照群の平均OD値であり、OD化合物は所与の濃度での試験化合物の平均OD値であった。)
ヒト肺がんNCI−H460細胞を無菌条件下で収集し、細胞密度を無菌性生理食塩水で1×106細胞/mLに調整し、その0.2mLをヌードマウスの背部に移植した。腫瘍が直径約1cmに成長すると、これを無菌条件下で取り出し、1mm×1mmの断片に切り取り、これをヌードマウスの背部に移植した。腫瘍が6日後に100〜300mm3に成長すると、動物を無作為に群毎に分割し、投与を開始した(1日目としてマークした)。試験化合物を毎日経口投与した。体重を週2回測定し、腫瘍の長さ及び幅をノギスで測定した。16日間の投薬後、ヌードマウスは頚椎脱臼により屠殺し、腫瘍組織を剥離し、秤量し、撮影した。最終的に、腫瘍阻害率を算出した。抗腫瘍有効性を腫瘍阻害率により評価した。結果を表3、表4、図1及び図2に示した。
腫瘍容積=(a×b2)/2(式中、a及びbは、腫瘍の長さ及び幅を表した。)
腫瘍成長阻害(%)=(1−T/C)×100(式中、Tは、試験化合物群中の腫瘍の最終容積であり、Cは、溶媒対照群中の腫瘍の最終容積であった。)
腫瘍容積=(a×b2)/2(式中、a及びbは、腫瘍の長さ及び幅を表した。)
腫瘍成長阻害率(%)=(1−T/C)×100(式中、Tは、試験化合物群中の腫瘍の最終容積であり、Cは、溶媒対照群中の腫瘍の最終容積であった。)
全ての実施例は、11nM未満のIC50値でPI3Kαに対して強い阻害活性を示した。全ての実施例は、5μM未満のIC50値でヒト肺がん細胞NCI−H460に対して強い抗増殖性活性を示した。これらのうち、実施例9及び44はヌードマウスにおける皮下の異種移植でのヒト肺がん細胞NCI−H460の成長に対して顕著な阻害効果を有し、実施例32はヌードマウスにおける皮下の異種移植でのヒト胃がん細胞HGC−27の成長に対して顕著な阻害効果を示した。
Claims (35)
- 式(I)で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩
(式中、R1はC1〜3アルキルであり;
Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここでC1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;
Raは、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R2は、水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、3〜7員のシクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル又は5〜6員のヘテロアリールであり;R2が水素ではない場合、mRbで任意選択で置換されており;
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
R3は、C1〜3アルコキシ、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R4は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール、又は5〜6員のヘテロアリールであり、ここで前記6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており;
R5は、水素、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、C1〜3アルキルカルボニルアミノ又はシクロプロピルメチルアミノから選択される)。 - 前記化合物が式(II)で表されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩
(式中、Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここでC1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;
Raは、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R1は、水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、3〜7員のシクロアルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルであり;R1が水素ではない場合、mRbで任意選択で置換されており;
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
R2は、C1〜3アルコキシ、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R3は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールであり、ここで前記6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている)。 - R1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され;
R1がmRbで任意選択で置換されており;
mが、0、1、2、3又は4であり;
各Rbが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択されることを特徴とする、請求項2に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。 - R1が、酸素を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、R1がmRbで任意選択で置換されており;
mが、0、1、2、3又は4であり;
各Rbが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択されることを特徴とする、請求項2に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。 - R1が、
から選択され、
mが、0、1、2、3又は4であり;
各Rbが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択される、請求項4に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。 - 各Rbが、F、メチル又はメトキシから独立に選択されることを特徴とする、請求項2〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
- Lが、単結合又は−CH2−から選択される、請求項2〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
- R2が、メトキシ、クロロ又はメチルから選択される、請求項2〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
- R3が、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、フェニル又はチエニルから選択され、ここで前記フェニル及びチエニルが、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、請求項2〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
- R3が、フェニル又はチエニルであり、ここで前記フェニル及びチエニルが、フルオロ又はクロロから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、請求項9に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が、
から選択される、請求項2に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が式(III)で表されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩
(式中、R1は、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルカルボニル又はシクロプロピルメチルから選択され;
Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここで前記C1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;
Raは、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R2は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールであり、ここで前記6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから選択される少なくとも1つの基で任意選択で置換されており;
環Aは、3〜7員のシクロアルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され;
各R3は、水素、C1〜3アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたC1〜3アルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
mは、0、1、2、3又は4である)。 - 前記環Aが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され;
各R3が、水素、C1〜3アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたC1〜3アルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
mが、0、1、2、3又は4であることを特徴とする、請求項12に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。 - 前記環Aが、酸素を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであり;
各R3が、水素、C1〜3アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたC1〜3アルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
mが、0、1、2、3又は4であることを特徴とする、請求項12に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。 - 前記環Aが、
から選択され;
各R3が、水素、C1〜3アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたC1〜3アルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
mが、0、1、2、3又は4であることを特徴とする、請求項14に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。 - 各R3が、メチルから独立に選択されることを特徴とする、請求項12〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
- Lが、単結合又は−CH2−から選択される、請求項12〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
- R1が、メチル、エチル、シクロプロピルメチル又はアセチルから選択される、請求項12〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
- R2が、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、フェニル又はチエニルから選択され、ここで前記フェニル及びチエニルが、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、請求項12〜15のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
- R2が、フェニル又はチエニルから選択され、前記フェニル及びチエニルが、フルオロ又はクロロから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、請求項19に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が、
から選択される、請求項12に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が式(IV)で表されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩
(式中、R1はC1〜3アルキルであり;
Lは、単結合又はC1〜3アルキレンから選択され、ここで前記C1〜3アルキレンは、1つ又は複数のRaで任意選択で置換されており;
Raは、水素、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R2は、水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、3〜7員のシクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル又は5〜6員のヘテロアリールから選択され、R2が水素ではない場合、mRbで任意選択で置換されており;
mは、0、1、2、3又は4であり;
各Rbは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択され;
R3は、C1〜3アルコキシ、ハロゲン又はC1〜3アルキルから選択され;
R4は、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、6〜10員のアリール又は5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで前記6〜10員のアリール及び5〜6員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている)。 - R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択され、R2が、mRbで任意選択で置換されており;
mが、0、1、2、3又は4であり;
各Rbが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択されることを特徴とする、請求項22に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。 - R2が、酸素を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、R2が、mRbで任意選択で置換されており;
mが、0、1、2、3又は4であり;
各Rbが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択されることを特徴とする、請求項22に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。 - R2が、
から選択され、
mが、0、1、2、3又は4であり;
各Rbが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ヒドロキシアルキル、C1〜3アルキルアミノ又はジ(C1〜3アルキル)アミノから独立に選択されることを特徴とする、請求項24に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。 - 各Rbが、F又はメチルから独立に選択されることを特徴とする、請求項22〜25のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
- Lが、単結合又は−CH2−から選択される、請求項22〜25のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
- R3が、メトキシ、クロロ又はメチルから選択される、請求項22〜25のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
- R4が、C1〜3アルキル、3〜7員のシクロアルキル、フェニル又はチエニルから選択され、ここで前記フェニル又はチエニルが、水素、ハロゲン、C1〜3アルキル、アミノ、C1〜3アルキルアミノ、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はC1〜3アルコキシから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、請求項22〜25のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。
- R4が、フェニル又はチエニルから選択され、前記フェニル及びチエニルがフルオロ又はクロロから独立に選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、請求項29に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が、
から選択される、請求項22に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜31のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩並びに任意選択で薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩に加えて、他の医薬品有効成分をさらに含む、請求項32に記載の医薬組成物。
- PI3K介在疾患の予防及び/又は治療のための医薬の調製における、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩の使用、又は請求項32若しくは33に記載の医薬組成物の使用。
- 前記PI3K介在疾患が、がん、免疫疾患、循環器疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝/内分泌機能障害又は神経系疾患を含む、請求項34に記載の使用。
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