KR20140100724A

KR20140100724A - 카나비노이드 수용체（ｃｂ１） 길항제로서의 헤테로고리 벤즈아미드 유도체

Info

Publication number: KR20140100724A
Application number: KR1020130013808A
Authority: KR
Inventors: 이현규; 최은복; 양희철; 김광록; 장택수; 오정택
Original assignee: 한국화학연구원; 주식회사 종근당
Priority date: 2013-02-07
Filing date: 2013-02-07
Publication date: 2014-08-18
Also published as: KR101447510B1

Abstract

본 발명은 카나비노이드 CB1 수용체의 역효능제 또는 길항제로서 작용하는 신규한 헤테로고리 벤즈아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 비만 및 비만-관련 대사질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 헤테로고리 벤즈아미드 화합물을 제조하는 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 비만 및 비만관련 대사질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

Description

카나비노이드 수용체（ＣＢ１） 길항제로서의 헤테로고리 벤즈아미드 유도체 {HETEROCYCLIC BENZAMIDE DERIVATIVES AS CANNABINOID CB1 RECEPTOR ANTAGONISTS}

본 발명은 카나비노이드 CB1 수용체의 역효능제 또는 길항제로서 작용하는 신규한 헤테로고리 벤즈아미드 화합물에 관한 것이다.

비만은 인체 내에 지방, 특히 복부지방이 과도하게 축척된 상태를 말하며 의학적으로는 체지방지수 (BMI: body mass index)가 30 이상인 상태로 정의된다. 최근 비만인구가 전세계적으로 급증하고 또한 이와 관련된 질병의 유병률과 사망률도 증가함에 따라 세계 보건기구(WHO)는 비만을 세계인의 건강을 심각하게 위협하는 세계 10대 질병의 하나로 규정하고 있다. 비만은 여러 원인에 의하여 발생하나 공통적으로 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화, 지방간, 담석증, 관절염, 폐기능장애, 부인병, 유방암, 자궁내막염등과 같은 다양한 성인병의 원인이 되고 있다. 특히 비만은 당뇨, 고혈압, 고지혈증, 동맥경화 등의 혈관질환을 포함하는 대사증후군 (metabolic syndrome)의 가장 큰 원인질병으로 현대의학의 가장 큰 문제의 하나가 되고 있다. 비만은 만성 질환으로서 단기간의 식이요법 또는 운동만으로는 치유하기가 어렵고 부가적인 약물 치료가 필요하다. 그러나 이러한 비만의 심각성에 비하여 현재 사용되어 질 수 있는 약제는 제한적이다. 현재 장기복용이 가능한 비만치료제로 허가받은 약제는 중추신경계에 작용하여 식욕을 감소시키는 작용을 하는 리덕틸(sibutramine)과 장관에서 지방의 흡수를 저해하는 제니칼(orlistat)의 2 약제뿐이다. 그러나 리덕틸도 구강건조증, 두통, 변비, 불면증 등의 부작용을 수반하고 있으며 부작용 때문에 한국을 포함하여 여러 나라에서 사용이 금지된 상태이다. 제니칼도 지용성 비티민의 흡수방해, 지방변 등의 부작용을 나타내기 때문에 최근 들어서는 판매량이 지속적으로 감소하고 있다. 그러므로 안전하고 장기적으로 사용할 수 있는 비만 치료제의 개발이 절실하게 요구되고 있다.

카나비노이드 수용체의 상이한 두 아형(subtype) (CB1 및 CB2)이 단리되어 졌고, 이들 모두는 G 단백질 결합 수용체 상과 (superfamily)에 속한다. 카나비노이드 수용체 CB1R은 CB2R 및 엔도카나비노이드 리간드 (endocanabinoid: ex. anandamide, 2-AG 등)와 함께 에너지 항상성 (energy homeostasis) 유지에 중요한 역할을 하는 엔도카나비노이드 시스템 (endocanabinoid system)을 구성하고 있다. CB1R은 인간을 포함한 포유류의 뇌를 비롯한 중추신경계에 주로 분포하며 에너지대사와 식욕조절에 관여하는 것으로 알려져 있고 CB2R은 말초조직, 특히 면역 세포에 주로 분포되어 있고 통증을 포함한 여러 가지 염증발현에 관여하는 것으로 알려져 있다. CB1 수용체의 길항제는 많은 생체 외 및 생체 내 실험에 의하여 중추 및 말초 작용 메카니즘을 통하여 에너지 항상성에 영향을 미칠수 있다는 것이 알려졌으며 선택적 CB1 수용체 길항제인 리모나반트(rimonabant, SR141716A)는 임상실험에서 비만환자의 체중을 효과적으로 감소시키며, 또한 비만과 관련된 당뇨나 심혈관질환 등의 대사증후군 질병도 완화시킬 수 있다는 것이 증명된 이후 CB1 수용체는 비만 및 비만 관련 대사증후군 질환을 치료할 수 있는 유망한 표적이 되었다.

비만의 심각성에 비하여 현재 이를 치료하 수 있는 효과적인 약제가 부족한 상황을 고려할 때 효과적인 CB1 수용체 길항제의 개발은 비만 및 비만과 관련된 대사증후군 치료제 개발에 있어서 매우 중요한 역할을 할 것이다.

Report of a WHO Consultation on Obesity: Obesity-Preventing and Managing a Global Epidemic World Health Organization: Geneva, 1997 Must et al, 1999, JAMA, 282:1523-1529, Calle et al, 1999, N. Engl. J. Med. 341:1097-1105 Marzo, Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 438-455.; Marzo et al, Trends Endocrin. Metabo. 2006, 18, 27-37 Pagotto et al, 2006, Endocrine Reviews, 27, 73-100; Tucci et al, 2006, Curr. Med. Chem. 13, 2669-2680; Lange and Kruse, 2004, Curr. Opinion Drug Discov. Dev., 7, 498-506 Adam et al., Expert Opin.Ther.Patents, 2002, 12, 1475-1489; Hertzog, Expert Opin.Ther. Patents, 2004, 14, 1435-1452; Lange et al., Drug Discov. Today, 2005, 10, 693-702; Bishop, J Med. Chem., 2006, 49, 4008-4016

본 발명의 목적은 카나비노이드 CB1 수용체의 역효능제 또는 길항제로서 작용하여 비만 및 비만 관련 대사질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는, 신규의 헤테로고리 벤즈아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로서 함유하는 비만 및 비만 관련 대사질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라 본 발명에서는 하기 화학식 1의 헤테로고리 벤즈아미드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법을 제공한다.

[화학식 1]

상기 화학식에서,

X 는 O 또는 S 이고;

는 헤테로아릴이며;

A 및 B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, OR₆, CO₂R₇, CF₃, OCF₃, 시아노 또는 니트로기이며;

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, -(CH₂)_a-Ar, -(CH₂)_b-HetAr, -SO₂-R₈,

,

,

,

또는

이고;

R₁과R₂ 는 N과 함께 하기 링 구조를 형성할 수 있으며;

D는 OR₁₁ _, SR₁₂, NR₁₃R₁₄, CO₂R₁₅, 또는 CN 이며; E는 CH₂, O, S, SO, SO₂, 또는 NR₁₆ 이고; G는 CH₂, -(C=0)-, O, S, SO, SO₂, 또는 NR₁₇ 이며; J, K 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, -(CH₂)_g-OR₂₁, CO₂R₂₂, NR₂₃R₂₄, CONR₂₅R₂₆, CN, NO₂, CF₃, 또는 OCF₃ 이고; R_A, R_B, R_C, R_D 는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, -(CH₂)_h-Ar,-(CH₂)_i-OR₂₇, CO₂R₂₈, CN, NO₂, CF₃, 또는 OCF₃ 이며; R₃는 수소, 할로겐 또는 (C1-C5)알킬이며; R₄, R₅는 각각 독립적으로 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, -(CH₂)_j-Ar 또는 -(CH₂)_k-HetAr 이고; R₆, R₇은 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬 이며; R₈은 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, 또는 -(CH₂)_l-Ar 이고; Ar은

이고; HetAr은 하기 구조에서 선택되어 지며;

P, Q는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, OR₃₁, CO₂R₃₂, CF₃, OCF₃, 시아노 또는 니트로기 이고; R₁₁ 내지 R₁₇, R₂₁ 내지 R₂₈, R₃₁ 및 R₃₂ 은 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬 이고; a 내지 d 및 g 내지 l은 각각 0 내지 2의 정수이며; e, f는 각각 0 내지 5의 정수이다.

상기

은 하기 구조로부터 선택되는 하나인 것을 특징으로 한다.

상기 R₁ 내지 R₈, R₁₁ 내지 R₁₇, R₂₁ 내지 R₂₈, R₃₁ 및 R₃₂에 치환될 수 있는 치환기는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로겐이 치환된 (C1-C10)알킬, (C6-C30)아릴, (C3-C30)시클로알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, 시아노, 카바졸릴, 카르복실, 니트로 또는 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 기재된 「알킬」 및 「알킬」부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함하고, 「시클로알킬」은 단일 고리계 뿐만 아니라 아다만틸 또는 (C7-C30)바이시클로알킬과 같은 여러 고리계 탄화수소도 포함한다. 또한 본 발명에 기재된 「헤테로아릴」은 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 부가염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염 또는 트라이플루오로아세트산염, 및 나트륨, 칼륨 및 마그네슘염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 라세미체 및 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물 및 거울상 이성질체 모두는 본 발명의 범주내에 포함되는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제(adjuvant)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물에서와 같이 "조성물"이란 용어는 활성 성분 및 담체를 구성하는 불활성 성분(약제학적으로 허용되는 부형제)를 포함하는 생성물뿐만 아니라 임의의 2개 이상의 성분들의 배합, 복합 또는 응집으로부터 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터 또는 하나 이상의 성분의 다른 종류의 반응 또는 상호작용으로부터 초래되는 임의의 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물, 추가의 활성 성분과 약제학적으로 허용되는 담체들을 혼합하여 제조되는 모든 조성물을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "비만-관련 대사질환"은 비만과 관련된 과도한 건강 위험인자를 감소시키는 치료를 필요로 하는 만성 질환을 의미하며, 그 예로는 제2형 당뇨병, 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심혈관 질환, 고지혈증, 혈전용해장애가 포함된다.

본원에서, 'CB1 수용체의 조절과 관련된 질병'은 CB1 수용체의 조절에 의해 치료 및 예방될 수 있는 질병을 의미한다. 이런 질병은 불안 장애, 정신병, 정신분열병, 우울증을 포함하는 정신 질환, 물질 남용 장애, 예컨대 알콜 의존증 및 니코틴 의존증을 포함하는 물질의 남용 또는 의존성, 기억 및 인지 장애, 노인성 치매, 알츠하이머병, 섭식 장애, 비만, 제Ⅱ형 당뇨병 또는 비 인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심혈관 질환, 고지혈증, 혈전용해장애를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.

바람직하게는 'CB1 수용체의 조절과 관련된 질병'은 섭식 장애, 비만, 제Ⅱ형형 당뇨병 또는 비 인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 신경염증, 설사, 알콜 의존증 및 니코틴 의존증을 포함하는 물질의 남용 또는 의존성에 관한 것이다.

더욱 바람직하게는 상기 'CB1 수용체의 조절과 관련된 질병'은 섭식 장애, 비만, 제Ⅱ형 당뇨병 또는 비 인슐린 의존성 당뇨병(NIDD), 알콜 의존증 및 니코틴의존증을 포함하는 물질의 남용 또는 의존성에 관한 것이고, 특히 비만이 가장 바람직하다.

본 발명의 약학 조성물은 경구, 근육내 및 피하 내로 투여될 수 있다. 경구투여용 제형은 시럽, 정제, 캡슐, 크림 및 로젠지와 같은 다양한 형태로 제조될 수 있다. 시럽 제형은 에탄올, 피넛유, 올리브유, 글리세린 또는 물로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 액체 담체와 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 염과 함께, 임의의 감미제 또는 착색제를 함유할 수 있다. 조성물이 정제 형태인 경우, 고형 제형의 제조에 일반적으로 사용되는 약학적 담체는 어느 것이나 사용될 수 있다. 그러한 담체의 예로는 스테아르산 마그네슘, 황산칼슘, 활석, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로스가 포함된다. 조성물이 캡슐 형태인 경우, 일반적인 캡슐화 공정은 어느 것이나 사용될 수 있으며, 예를 들어 경질의 젤라진 캡슐 쉘에 앞서 언급된 담체를 포함시킬 수 있다. 조성물이 연질의 젤라틴 캡슐 쉘의 형태로 제형화 되는 경우에는, 분산액 또는 현탁액의 제조에 일반적으로 사용되는 약학적 담체는 그 어느 것이나 사용될 수 있으며, 그러한 담체로는 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일이 있다.

근육 내 또는 피하 내 투여를 위한 제형은 물, 생리식염수 및 링거 용액과 같은 수성 용매 및 지방유, 참기름, 옥수수유 및 합성 지방산 에스터와 같은 친유성 용매를 포함하는 용액, 현탁액 및 에멀션과 같은 액체 형태로 제조될 수 있다.

상기 약학조성물은 해당 환자에게 적합한 형태로 제형화 되는 것이 바람직하다.

경구 투여용 제형의 각 단위용량은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.1 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 100 mg/kg으로 함유하는 것이 적합하다.

경구 투여에 있어서, 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 환자의 조건에 따라, 하루에 0.01 내지 40 mg/kg 체중의 양으로 1 내지 6회 투여될 수 있다.

화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예컨대 장내 투여, 비경구 투여 또는 국소 투여용 약학적 제제의 형태로 된 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예컨대 경구적으로 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유제 또는 현탁액의 형태로, 직장적으로 예컨대 좌약 형태로, 비경구적으로 예컨대 주사 용액 또는 주입 용액 형태로, 또는 국소적으로 예컨대 연고, 크림 또는 오일 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.

약학적 제제의 제조는 상기 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의적으로는 다른 치료적으로 중요한 물질과 조합하여 바람직한 비독성 불활성 약학적으로 병존 가능한(compatible) 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 통상의 약학적 보조제와 함께 갈레노스 제제 투여 형태로 만들어 당업자에게 익숙한 방법으로 실시될 수 있다. 상기 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질도 허용된다. 예컨대 락토스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이것의 염이 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적당한 담체 물질은 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올(활성 성분의 성질에 따라 담체가 필요 없는 경우도 있지만, 연질 캡슐의 경우에는 필수적이다.)이다. 용액 및 시럽의 제조에 바람직한 담체 물질은 예컨대 물, 폴리올, 슈크로스, 전환당 등이다. 주사 용액으로 바람직한 담체는 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성 오일이다. 좌제에 대한 적합한 담체 물질은 예컨대 천연 또는 경질 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제용으로 바람직한 담체 물질은 글라이세라이드, 반-합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다. 통상의 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 점조도-개선제, 풍미-개선제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제 물질, 가용제, 착색 및 마스킹제, 및 항산화제가 약학적 보조제로서 고려된다.

화학식 1의 화합물의 투여량은 제어되는 질병, 연령 및 환자의 개별적 조건 및 투여 방식에 따라 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 당연히 각 특정 경우에서 개별적인 요구조건에 조정될 것이다. 성인의 경우 약 0.1 내지 500 mg/kg, 특히 약 1 내지 100 mg/kg의 하루 투여량이 고려된다. 질병의 심각성 및 정확한 약동학적 프로파일에 따라 본 화합물은 하나의 매일 투여 단위 또는 수개의 매일 투여 단위, 예컨대 1 내지 3회의 투여 단위로써 투여될 수 있다. 약학적 제제는 편리하게는 약 0.1 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 100 mg/kg의 화학식 1의 화합물을 함유한다.

본 발명에 따른 벤즈아미드 유도체(4)는 하기 반응식에 나타난 바와 같이 제조될 수 있다.

하기 반응식들은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 단지 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

헤테로고리 벤즈아미드 유도체(1)은 하기 반응식 1에 의하여 합성할 수 있다.

[반응식 1]

Y = Cl, Br, I, OTs, OMs, MeSO₂ 등의 이탈기

X, A, B, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 는 상기와 동일

a: 친핵체(2)와 이탈기를 가진 헤테로고리 카르복시산 에스테르(3)을 K₂CO₃, NaH, BuLi 등의 무기염기 또는 Et₃N, Pyridine 등의 유기염기 존재하에 결합시켜 헤테로고리 카르복시산 에스테르 유도체(4)를 합성할 수 있다.

b: 헤테로고리 카르복시산 에스테르 유도체(4)를 NaOH, KOH, LiOH 등의 무기염기를 이용하거나 HCl, H₂SO₄ 등의 산을 이용하여 가수분해하여 헤테로고리 카르복시산(5)를 합성한다.

c: 헤테로고리 카르복시산(5)를 통상적인 방법으로 acid chloride 또는 active easter, mixed anhydride 등으로 활성화 시킨후 HNR¹R² (6)과 반응시켜 (1)을 합성하거나 (5)와 HNR₁R₂ (6)을 결합시약 (DCC, EDC, BOP, HMPU 등) 존재하에 반응 시켜 헤테로고리 벤즈아미드 유도체(1)를 합성할 수 있다.

피리딘 카르복시산 아미드 유도체(10)는 하기 반응식 2에 의하여 합성할 수 있다.

[반응식 2]

Y = Cl, Br, I, OTs, OMs, MeSO₂ 등의 이탈기

X, A, B, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 는 상기와 동일

a: 친핵체(2)와 이탈기를 가진 피리딘 카르복시산 에스테르(7)을 염기 존재하에 결합시켜 피리딘 카르복시산 에스테르 유도체(8)을 합성할 수 있다.

b: 피리딘 카르복시산 에스테르(8)을 NaOH, KOH, LiOH 등의 무기염기를 이용하거나 HCl, H₂SO₄등의 산을 이용하여 가수분해하여 피리딘 카르복시산 (9)을 합성한다.

c: 피리딘 카르복시산 (9)를 통상적인 방법으로 acid chloride 또는 active easter, mixed anhydride 등으로 활성화 시킨후 HNR₁R₂ (6)과 반응시켜 (10)을 합성하거나 (9)와 HNR₁R₂ (6)을 결합시약 (DCC, EDC, BOP, HMPU 등) 존재하에 반응시켜 피리딘 카르복시산 아미드 유도체(10)를 합성할 수 있다.

피리미딘 카르복시산 아미드 유도체(14)는 하기 반응식 3에 의하여 합성할 수 있다.

[반응식 3]

Y = Cl, Br, I, OTs, OMs, MeSO₂ 등의 이탈기

X, A, B, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 는 상기와 동일

a: 친핵체(2)와 이탈기를 가진 피리미딘 카르복시산 에스테르(11)을 염기 존재하에 결합시켜 피리미딘 카르복시산 에스테르 유도체(12)를 합성할 수 있다.

b: 피리미딘 카르복시산 에스테르 유도체(12)를 NaOH, KOH, LiOH 등의 무기염기를 이용하거나 HCl, H₂SO₄등의 산을 이용하여 가수분해하여 피리미딘 카르복시산(13)을 합성한다.

c: 피리미딘 카르복시산(13)을 통상적인 방법으로 acid chloride 또는 active easter, mixed anhydride 등으로 활성화 시킨후 HNR¹R² (6)과 반응시켜 (14)를 합성하거나 (13)과 HNR₁R₂ (6)을 결합시약 (DCC, EDC, BOP, HMPU 등) 존재하에 반응 시켜 피리미딘 카르복시산 아미드 유도체(14)를 합성할 수 있다.

피리다진 카르복시산 아미드 유도체(18)은 하기 반응식 4에 의하여 합성할 수 있다.

[반응식 4]

Y = Cl, Br, I, OTs, OMs, MeSO₂ 등의 이탈기

X, A, B, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 는 상기와 동일

a: 친핵체(2)와 이탈기를 가진 피리다진 카르복시산 에스테르(15)를 염기 존재하에 결합시켜 피리다진 카르복시산 에스테르 유도체(16)을 합성할 수 있다.

b: 피리다진 카르복시산 에스테르 유도체(16)을 NaOH, KOH, LiOH 등의 무기염기를 이용하거나 HCl, H₂SO₄등의 산을 이용하여 가수분해하여 피리다진 카르복시산(17)을 합성한다.

c: 피리다진 카르복시산(17)을 통상적인 방법으로 acid chloride 또는 active easter, mixed anhydride 등으로 활성화 시킨후 HNR¹R² (6)과 반응시켜 (18)을 합성하거나 (17)과 HNR₁R₂ (6)을 결합시약 (DCC, EDC, BOP, HMPU 등) 존재하에 반응시켜 피리다진 카르복시산 아미드 유도체(18)을 합성할 수 있다.

피라진 카르복시산 아미드 유도체(22)는 하기 반응식 5에 의하여 합성할 수 있다.

[반응식 5]

Y = Cl, Br, I, OTs, OMs, MeSO₂ 등의 이탈기

X, A, B, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 는 상기와 동일

a: 친핵체(2)와 이탈기를 가진 피라진 카르복시산 에스테르(19)를 염기 존재하에 결합시켜 피라진 카르복시산 에스테르 유도체(20)을 합성할 수 있다.

b: 피라진 카르복시산 에스테르 유도체(20)을 NaOH, KOH, LiOH 등의 무기염기를 이용하거나 HCl, H₂SO₄등의 산을 이용하여 가수분해하여 피라진 카르복시산(21)을 합성한다.

c: 피라진 카르복시산(21)을 통상적인 방법으로 acid chloride 또는 active easter, mixed anhydride 등으로 활성화 시킨후 HNR¹R² (6)과 반응시켜 (22)를 합성하거나 (21)과 HNR₁R₂ (6)을 결합시약 (DCC, EDC, BOP, HMPU 등) 존재하에 반응 시켜 피라진 카르복시산 아미드 유도체(22)를 합성할 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 1의 헤테로고리 벤즈아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 카나비노이드 수용체 1(CB1)에 대한 우수한 억제 효과를 가진다. 따라서 본 발명에 따른 화학식 1의 헤테로고리 벤즈아미드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로 포함하는 약제학적 조성물은 비만 또는 비만관련 대사질환의 예방 또는 치료에 우수한 효과를 가질 수 있다.

도 1은 CHO-CB1-#37 세포의 스크리닝 시스템을 나타낸 그림이다.
도 2는 96well plate 스크리닝 시스템을 나타낸 그림이다.
도 3은 대조약제로 사용되는 화합물 rimonabant의 IC₅₀값에 대한 그래프이다.

이하에서는 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시 예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용을 한정하는 것은 아니다.

본원에서 본 발명의 공정, 반응 및 실시예를 기술하는데 사용된 기호 및 규정은 최근의 과학 문헌, 예컨대 문헌 [Journal of the American Chemical Society] 또는 [Journal of Biological Chemistry]에서 사용되는 것들과 일치한다. 본원에서 달리 언급하지 않는한, 모든 출발물질들은 상업적으로 구입한 것을 추가 정제없이 사용하였다.

Ac (아세틸)

Bn (벤질)

Boc (tert-부틸옥시카보닐)

BOP (벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트)

Cbz (벤질옥시카보닐)

(COCl)₂(옥살산 디클로라이드)

DCC (다이사이클로헥실카보다이이미드)

DCM 또는 MC (다이클로로메탄)

DMAP (4-다이메틸아미노피리딘)

DMF (N,N-다이메틸폼아미드)

DMSO (다이메틸설폭사이드)

DPPA (디페닐포스포릴 아지드)

EDC (1-에틸-3-[3-다이메틸아미노프로필]카보다이이미드 )

EDCI (1-에틸-3-[3-다이메틸아미노프로필]카보다이이미드 하이드로클로라이드)

EtOAc (에틸 아세테이트)

EtOH (에탄올)

HBTU (O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)

HOAc 또는 AcOH (아세트산)

HOBT (1-하이드록벤조트라이아졸)

HPLC (고압 액체 크로마토그래피)

Hz (Hertz)

i-PrOH (아이소프로판올)

MeOH (메탄올)

MCPBA (3-클로로퍼벤조산)

MgSO₄ (황산 마그네슘)

NaOH (수산화나트륨)

NaOMe(소듐메톡사이드)

NMM (N-메틸 모폴린)

TEA (트라이에틸아민)

TFA (트라이플루오로아세트산)

THF (테트라하이드로퓨란)

본 명세서에서, 에테르는 다이에틸 에테르이며, 염수는 포화된 NaCl 수용액을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한 온도는 모두 ℃ 단위이다. 모든 반응은 달리 언급하지 않는 한 실온에서 불활성 대기하에 수행하였으며, 모든 용매는 달리 언급하지 않는 한 가장 고순도의 것을 사용하였다.

1H NMR은 제올(Jeol) ECX-400 또는 JNM-LA300 분광계를 이용하여 측정하였다. 화학적 이동은 "ppm(δ 단위)"으로, 결합 상수 (J) 는 "Hz"로 표시하였다. 분리 패턴은 다중도를 나타내며, s(단일), d(2중), t(3중), q(4중), m(다중), br(넓음)로서 표시된다.

질량 스펙트럼은 하기 기기 중 하나를 이용하여 수득하였다 [Micromass, Quattro LC Triple Quadruple Tandem Mass Spectometer, ESI 또는 Agilent, 1100LC/MSD, ESI].

플래쉬 칼럼 크로마토그래피 분석은 머크(Merck)사의 실리카 겔 60 (230-400 메쉬)를 사용하여 수행하였다. 대부분의 반응은 0.25㎜ 실리카 겔 플레이트(60F-254)의 박층 크로마토그래피 사용하여 5% 에탄올성 포스포몰리브덴산 또는 p-아니스알데하이드 용액을 발색용액으로 사용하거나 UV로 반응의 진행정도를 모니터링하였다.

실시예 1. 6-[ 비스 -(4- 플루오로페닐 )- 메톡시 ]-N-(4- 트리플루오로메칠 -벤질)-니코틴아미드

단계 1. 6-[비스-(4-플루오로페닐)-메톡시]-니코틴산

NaH (38 mg, 0.95 mmol)를 0℃에서 DMF (5 ml) 용매에 현탁한 후 비스-(4-플루오로페닐)-메탄올 (218 mg, 0.99 mmol)을 가하고 20분간 교반시킨다. 여기에 6-클로로 니코틴산 (30 mg, 0.19 mmol)를 DMF (3 ml)에 녹인 용액을 가하고 7시간동안 가열 환류한다. 상온으로 냉각한 후 5% 초산 (20 ml)을 가한 후 EA 로 3회 추출한다. 모아진 유기층을 소금물로 씻고 건조한 후 용매를 감압 증류하여 하얀고체를 얻는다. (25 mg, 37%)

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.11-7.02 (m, 5H), 6.61 (d, J =9.6Hz, 1H).

단계 2. 6-[비스-(4-플루오로페닐)-메톡시]-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-니코틴산 아미드

6-[비스-(4-플루오로페닐)-메톡시]-니코틴산 (60 mg, 0.17 mmol)을 CH₂Cl₂ (4 ml)에 녹인 후 4-트리플루오로메틸-벤질 아민 (27 ml, 0.19 mmol), HOBt (27 mg, 0.20 mmol), EDC (39 mg, 0.20 mmol)를 차례로 가한 후 상온에서 12시간 교반 한다. CH₂Cl₂ (10 ml)을 가하고 반응액을 물로 씻는다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조한후 용매를 감압증류하여 제거고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex : EA = 5 :1)로 정제하여 흰색 고체를 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 5.7, 8.7 Hz, 4H), 7.01 (t, J = 9.0 Hz, 4H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.34 (t,(br), J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H).

실시예 2

6-[(4- 클로로페닐 )-(2,4- 디클로로페닐 )- 메톡시 ]- N -(4- 트리플루오로메틸 -벤질)-니코틴산 아미드

단계 1. 6-[(4-클로로페닐)-(2,4-디클로로페닐)-메톡시]-니코틴산 메틸에스테르

6-클로로니코틴산 메틸 에스테르 (12mg, 0.069mmol), (4-클로로페닐)-(2,4-디클로로페닐)-메탄올 (20mg, 0.069mmol), K₂CO₃ (14mg, 0.103mmol), CH₃SO₂Na (1.8mg, 0.017mmol)를 DMF (3 ml) 에 녹인후 120℃에서 2시간동안 교반한다. 반응물을 상온으로 냉각한 후 용매를 감압증류하여 제거하고 물 (10 ml)과 EA(10ml)을 가한다. 유기층을 분리하고 물층을 EA (10ml)로 추출한 후 모아진 유기층을 다시 물로 씻는다. 유기층을 건조한후 용매를 감압증류하여 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hexane/AcOEt 10:1)로 정제한다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).

단계 2. 6-[(4-클로로페닐)-(2,4-디클로로페닐)-메톡시]-니코틴산

6-[(4-클로로페닐)-(2,4-디클로로페닐)-메톡시]-니코틴산 메틸에스테르 (25mg, 0.06mmol)와 NaOH (4.8mg, 0.12mmol)를 에탄올 (2mL) 에 현탁시킨 후 80℃에서 2시간 동안 반응 시킨다. 반응물을 상온으로 냉각한 후 1M HCl 용액으로 산성화 시킨후 (pH 2~3), MC (2 X 10 mL)로 추출한다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후 용매를 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hexane/AcOEt 4:1)로 정제하여 하얀 고체를 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.47-7.31 (m, 6H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H).

단계 3. 6-[(4-클로로페닐)-(2,4-디클로로페닐)-메톡시]-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-니코틴산 아미드

6-[(4-클로로페닐)-(2,4-디클로로페닐)-메톡시]-니코틴산 과 4-트리플루오로메틸-벤질 아민, HOBt, EDC를 사용하여 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

Yield : 90%, white solid

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.33 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.31 (br, 1H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H).

실시예 3

6-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]- N -(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 니코틴아마이드

6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]-니코틴산 및 2-아미노-2-메틸-프로판올을 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.35-7.26 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H,) 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.10 (br, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.38 (s, 6H).

실시예 4

N- tert -부틸-6-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-니코틴 아마이드

6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]-니코틴산, t-부틸아민, BOP, N-메틸 몰포린 (NMM)을 MC에 녹여 상온에서 5시간 반응 시킨다. 물을 가하고 이 용액을 MC로 추출한 뒤, 1M NaHSO₄, 1M NaHCO₃ 그리고 포화 소금 용액으로 차례로 씻어준다. 분리된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축한 다음, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크러마토그래피로 정제하여 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.7, 8.7,Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 7H), 7.23 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 1.44 (s, 9H).

실시예 5

2-{6-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피리딘-3-카르보닐}-아미노-2- 메틸 -프로판산 메틸에스테르

6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]-니코틴산과 2-아미노-2-메틸-프로판산 메칠 에스테르를 사용하여 상기 실시예 4의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.49-7.21 (m, 8H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.65 (s, 6H).

실시예 6

6-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-N-(4- 트리플루오로메칠 -벤질)-니코틴아미드

단계 1. 6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-니코틴산

6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-니코틴산 메틸 에스테르와 NaOH를 사용하여 상기 실시예 2 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.85 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 2.1, 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.21 (m, 8H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H).

단계 2. 6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-N-(4-트리플루오로메칠-벤질)-니코틴아미드

6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-니코틴 산 (27 mg), 1-하이드로시벤조트리아졸 (HOBT) (11.9 mg), 그리고 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보디아마이드 (EDC) (16.8 mg)을 MC에 녹인후, 4-트리플루오로메틸 벤질아민 (11 ml)을 첨가하고 상온에서 5시간동안 교반하여 반응시킨다. 물을 가하고 MC로 추출한다. 분리된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축한 다음, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 26 mg (수율 68%)을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.61-7.41 (m, 4H), 7.40-7.17 (m, 9H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.38 (t(br), J = 5.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H).

실시예 7

N- tert -부틸-6-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-니코틴 아마이드

6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-니코틴산과 t-부틸아민을 사용하여 상기 실시예 4의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.50-7.23 (m, 9H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.82 (br, 1H), 1.46 (s, 9H).

실시예 8

2-{6-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피리딘-3-카르보닐}-아미노-2-메틸-프로판산 메틸에스테르

6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-니코틴 산과 2-아미노-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르를 사용하여 상기 실시예 4의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 3H) 6.89, (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.65 (s, 6H).

실시예 9

6-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]- N -(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 니코틴아마이드

6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-니코틴 산 과 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올을 사용하여 상기 실시예 4의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53-7.41 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.35 (br, 1H), 3.67 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H).

실시예 10

(S)-1-{6-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피리딘-3-카르보닐}- 피롤리딘 -2-카르본산 메틸에스테르

6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-니코틴산과 L-프로린 메틸 에스테르를 사용하여 상기 실시예 4의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.39 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.40-7.24 (m, 7H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.64 (br, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69-3.51 (m, 2H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 2H).

실시예 11

4-{6-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피리딘-3-카르보닐}- 티오몰포린 -3-카르본산 에틸에스테르

6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-니코틴산과 티오몰포린-3-카르복시산 에틸 에스테르를 사용하여 상기 실시예 4의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.21 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.36-7.21 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.23-2.97 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 1H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

실시예 12

{6-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피리딘-3-일}-(3- 히드록시피롤리딘 -3-일) 메타논

6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-니코틴산과 DL-3-pyrrolidinol 을 사용하여 상기 실시예 6 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.83 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 3H), 7.31-7.18 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.58-4.47 (m, 1H), 3.77-3.48 (m, 4H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H).

실시예 13

(S)-{6-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피리딘-3-일}-(2- 히드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일) 메타논

6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-니코틴산과 L-prolinol을 사용하여 상기 실시예 6 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.32 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (br, 1H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3,78-3.67 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.88 (br, 1H), 1.80-1.74 (m, 2H).

실시예 14

{6-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피리딘-3-일}-( 몰포린 -4-일) 메타논

6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-니코틴산과 몰포린을 사용하여 상기 실시예 6 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.50-7.23 (m, 9H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.67-3.60(m, 8H).

실시예 15

6-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-N-(1- 하이드록시메틸 -2- 메틸 -프로필)-니코틴 아미드

6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-니코틴 산과 2-아미노-3-메틸-1-부탄올을 사용하여 상기 실시예 4의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.49 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 4H,) 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91-3.90 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.96 (qu, J = 6.9 Hz, 1H), 0.98 (t, J = 6.6 Hz, 6H).

실시예 16

6-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-N-피페리딘-1-일-니코틴 아미드

6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-니코틴 산과 1-아미노-피페리딘을 사용하여 상기 실시예 4의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.18 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.58-3.47 (m, 4H), 1.67-1.59 (m, 6H).

실시예 17

2-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]피리미딘-5- 카복실산 4-트리플루오로메틸- 벤질아마이드의 제조

단계 1. 2-메탄술포닐-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터의 제조

2-메탄술파닐-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 (Synthesis 2002,720) (931mg)를 THF (20 mL)에 녹인후 0℃로 냉각한 후 MCPBA (3.27 g)를 천천히 가하고 0℃에서 30분간 교반하고 상온에서 2시간 더 반응시킨다. 반응물에 EA를 가한고 포화 NaHCO₃로 씻는다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후 용매를 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 하얀 고체를 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 9.45 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).

단계 2. 2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터의 제조

(2-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄올 (0.15 mm0l)을 THF (2 ml) 에 녹인 후, -78℃에서 n-BuLi (0.15 mmol 1.6 M)을 천천히 가한 후 -78℃에서 30분 교반한 뒤, 2 ml의 THF에 녹아있는 2-메탄술포닐-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 (0.14 mmol)을 첨가하고 -78℃에서 2시간 더 반응 시켰다. 10% 아세트 산을 가하여 반응물을 산성화 시킨 후 (pN 3) MC로 추출 하고, 유기층을 10% NaHCO₃, 그리고 포화 소금 용액으로 씻어준다. 분리된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축한 다음, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크러마토그래피 (용출액: 헥산/에틸아세테이트 = 9/1)로 정제하여 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 9.06 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.26 (dd,J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).

단계 3. 2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]피리미딘-5-카복실산

2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 (0.07 mmol)를 MC:MeOH (9:1, 2.4 mL)에 녹인후 0.1 N NaOH를 가하고 상온에서 30분간 교반한다. 물 (3mL)을 가하고 0.25 N HCl로 산성화 한 후 MC로 추출 하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축한 다음, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크러마토그래피 로 정제하여 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 9.11 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 3H).

단계 4. 2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]피리미딘-5-카복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아마이드

2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]-피리미딘-5-카복실 산과 4-트리플루오로메틸벤질아민을 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.90 (s, 2H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.55-7.39 (m, 6H), 7.33-7.23 (m, 3H), 6.46 (br, 1H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H).

실시예 18

2-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]피리미딘-5- 카복실산 t-부틸아마이드

2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]-피리미딘-5-카복실 산, 1-HOBT, EDC 및 t-부틸아민을 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.82 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.32-7.23 (m, 3H), 5.75 (br, 1H), 1.45 (s, 9H).

실시예 19

2-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]피리미딘-5- 카복실산 4- 트리플루오로메틸 - 벤질아마이드

단계 1. 2-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터의 제조

(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)메탄올 (721mg, 2.85mmol)과 2-메탄술포닐-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 상기 실시예 17 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 9.06 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).

단계 2. 2-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]피리미딘-5-카복실산

2-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리미딘-5-카르복실릭 산 메틸 에스테르 (147mg, 0.35mmol), NaOH (42mg, 1.04mmol)을 THF:H₂O (3:1)을 3ml에 녹인후, 6시간동안 상온에서 반응 시킨다. 반응이 끝나면, 1M HCl을 이용하여 pH을 2-3으로 맞춘 후, MC로 추출한다. 분리된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축하여 목적화합물 102mg (수율 71%)을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 9.06 (s, 2H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48-7.24 (m, 5H).

단계 3. 2-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]피리미딘-5-카복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아마이드

2-[(4-클로로-페닐)-(2-클로로-페닐)-메톡시]-피리미딘-5-카르복실릭 산, 1-HOBT, EDC, 4-트리플루오르메틸 벤질아민을 사용하여 상기 실시예 6 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.91 (s, 2H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.53-7.36 (m, 5H), 7.36-7.21 (m, 5H), 6.43 (s, 1H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H).

실시예 20

2-({5-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]- 피리다진 -2-카르보닐}-아미노)-2- 메틸 -프로판산 메틸 에스테르

단계 1. 5-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터의 제조

5-클로로-피라진-2-카복실산 메틸 에스터, (4-클로로페닐)-(2,4-디클로로페닐)- 메탄올, K₂CO₃, CH₃SO₂Na 를 사용하여 상기 실시예 2 (단계 1)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.83 (1H, d, J = 1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.56~7.25 (8H, m), 4.0(3H, s).

단계 2. 5-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카복실산

5-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터와 NaOH 를 사용하여 상기 실시예 2 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.93 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.56~7.25 (8H, m).

단계 3. 2-({5-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카르보닐}-아미노)-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르

5-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카복실산과 2-아미노-2-메틸-프로판산 메칠 에스테르를 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.82(1H, s), 8.21 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.56~7.24 (8H, m), 3.77 (3H, s), 1.66 (6H, s).

실시예 21

5-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피라진-2- 카복실산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.64 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.54~7.26 (8H, m), 6.10 (1H, br), 4.45 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.65 (2H, d, J = 5.84 Hz), 1.37 (6H, s).

실시예 22

(S)-1-{5-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피라진-2-카르보닐}- 피롤리딘 -2-카르본산 메틸 에스테르

5-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카복실산과 L-프로린 메틸에스테르를 사용하여 상기 실시예 4의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.78 (1H, d, J = 30.66 Hz), 8.19 (1H, d, J = 38.59 Hz), 7.53~7.25 (8H, m), 5.30~5.01 (1H, m), 4.69~4.65 (1H, m), 4.03~3.80 (1H, m), 3.76 (3H, s), 2.32~1.94 (4H, m).

실시예 23

(S)-{5-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피라진-2-일}-(2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 메타논

5-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카복실산과 L-프로린올을 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.64 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.54~7.26 (8H, m), 4.74~4.68 (1H, m), 3.88~3.71 (4H, m), 1.85~1.59 (4H, m).

실시예 24

5-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피라진-2-카르본산 4- 트리플루오로메틸 벤질 아미드

5-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카복실산과 4-트리플루오로메틸 벤질 아민을 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.90 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.98 (1H, t), 7.60~7.21 (12H, m), 4.69 (2H, d, J = 6.31Hz).

실시예 25

5-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피라진-2-카르본산 t-부틸 아미드

5-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카복실산과 t-부틸 아민을 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.84 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.56~7.24 (9H, m), 1.46 (9H, s).

실시예 26

2-({5-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피라진-2-카르보닐}-아미노)-2- 메틸 -프로판산 메틸 에스테르

5-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카복실산과 2-아미노-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르를 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.82 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.56~7.24 (9H, m), 3.77 (3H, s), 1.66 (6H, s).

실시예 27

5-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피라진-2- 카복실산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드

5-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카복실산과 2-아미노-2-메틸-프로판산 메칠 에스테르를 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.64 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.54~7.26 (9H, m), 6.10 (1H, br), 4.45 (1H, t, J = 6.02 Hz), 3.65 (2H, d, J = 5.84 Hz), 1.37 (6H, s).

실시예 28

(S)-1-{5-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피라진-2-카르보닐}- 피롤리딘 -2-카르본산 메틸 에스테르

5-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카복실산과 L-프로린 메틸에스테르를 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.78 (1H, d, J = 30.66 Hz), 8.19 (1H, d, J = 38.59 Hz), 7.53~7.25 (9H, m), 5.30~5.01 (1H, m), 4.69~4.65 (1H, m), 4.03~3.80 (1H, m), 3.76 (3H, s), 2.32~1.94 (4H, m).

실시예 29

(S)-{5-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피라진-2-일}-(2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 메타논

5-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카복실산과 L-프로린올을 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.64 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.54~7.26 (9H, m), 4.74~4.68 (1H, m), 4.45~4.43 (1H, m), 3.88~3.71 (2H, m), 3.59 (1H, m), 2.15~1.61 (4H, m).

실시예 30

6-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]- 피리다진 -3-카르본산 4- 트리플루오로메틸 벤질 아미드

단계 1. 6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터의 제조

6-클로로-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터, (4-클로로페닐)-(2,4-디클로로페닐)-메탄올, K₂CO₃, CH₃SO₂Na 를 사용하여 상기 실시예 2 (단계 1)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.12 (1H, d, J = 10 Hz), 7.67 (1H, s), 7.5 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.4~7.13 (6H, m), 7.0 (1H, d, J = 9.7), 4.0 (3H, s).

단계 2. 6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카복실산

6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터와 NaOH 를 사용하여 상기 실시예 2 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.12 (1H, d, J = 10 Hz), 7.67 (1H, s), 7.5 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.4~7.13 (6H, m), 7.0 (1H, d, J = 9.7 Hz).

단계 3. 6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카르본산 4-트리플루오로메틸 벤질 아미드

6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카복실산과 4-트리플루오로메틸 벤질 아민을 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.36 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.05 Hz), 7.73 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.05 Hz), 7.50~7.27 (10H, m), 4.72 (2H, d, J = 6.25).

실시예 31

(S)-1-{6-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]- 피리다진 -3-카르보닐}- 피롤리딘 -2-카르본산 메틸에스테르

6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카복실산과 L-프로린 메틸에스테르를 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.07 (2H, t, J = 9.54), 7.78 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 7.78), 7.49~7.12 (6H, m), 5.31~5.23 (1H, m), 4.70~4.66 (1H, m), 3.76 (3H, s), 2.37~1.93 (4H, m).

실시예 32

(S)-1-｛6-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]- 피리다진 -3-일｝-(2-하 이드록시메 틸- 피롤리딘 -1-일)- 메타논

6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카복실산과 L-프로린올을 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 7.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.75 (1H, d, J = 6.25 Hz), 7.49~7.16 (8H, m), 4.45~4.41 (1H, m), 3.97~3.61 (4H, m), 2.17~1.69 (4H, m).

실시예 33

(S)-1-{6-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]- 피리다진 -3-카르보닐}- 피롤리딘 -2-카르본산 아미드

6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카복실산과 L-프로린아미드를 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 7.99 (1H, d, J = 9.15), 7.76 (1H, d, J = 4.95), 7.47~7.14 (8H, m), 6.62 (1H, br), 5.58 (1H, br s), 4.09 (1H, m), 3.75 (2H, m), 2.35~1.95 (4H, m).

실시예 34

{6-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]- 피리다진 -3-일}-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)- 메타논

6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카복실산과 D,L-3-히드록시피롤리딘을 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.04~8.00 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 6.55), 7.48~7.14 (8H, m), 4.55~4.53 (1H, m), 4.15~4.06 (1H, m), 3.85~3.77 (2H, m), 2.09~1.97 (4H, m).

실시예 35

{6-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]- 피리다진 -3-일}-(3- 하이드록시 -피페리딘-1-일)- 메타논

6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카복실산과 D,L-3-히드록시피페리딘을 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 7.86 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51~7.15 (8H, m), 4.36~3.11 (5H, m), 2.71~1.215 (4H, m).

실시예 36

{6-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]- 피리다진 -3-일}- 몰포린 -4-일- 메타논

6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카복실산과 몰포린을 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 7.86 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.54~7.17 (8H, m), 3.9~3.7 (8H, m).

실시예 37

{6-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]- 피리다진 -3-일}- 몰포린 -4-일-메타논

6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카복실산과 몰포린을 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 7.86 (1H, d, J = 9.1), 7.71 (1H, d, J = 2.0), 7.51~7.15 (9H, m), 3.9~3.7 (8H, m).

실시예 38

(S)-1-{6-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]- 피리다진 -3-카르보닐}-피롤리딘-2-카르본산 메틸에스테르

6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카복실산과 L-프로린 메틸에스테르를 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.1 (1H, m), 7.78 (1H, s), 7.70~7.12 (9H, m), 5.31~5.23 (1H, m), 4.70~4.66 (1H, m), 3.76 (3H, s), 2.37~1.93 (4H, m).

실시예 39

(S)-1-{6-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]- 피리다진 -3-일}-(2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 메타논

6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카복실산과 L-프로린올을 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.1 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.01 Hz), 7.5~7.2 (9H, m), 4.45~4.41 (1H, m), 3.97~3.61 (4H, m), 2.17~1.69 (4H, m).

실시예 40

{6-[(2- 클로로 - 페닐 )-(4- 클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]- 피리다진 -3-일}-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)- 메타논

6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카복실산과 D,L-3-히드록시-피롤리딘을 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.1 (1H, m), 7.7 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.49~7.18 (9H, m), 4.53~4.51 (1H, m), 4.17~4.09 (1H, m), 3.89~3.79 (2H, m), 2.09~1.95 (4H, m).

실시예 41

N-{6-[ 비스 -( 4플루오로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피리딘-3-일}-2,2-디메틸-프로피온산 아미드

단계 1. 2-[비스-(4플루오로-페닐)-메톡시]-5-니트로-피리딘

2-클로로-5-니트로-피리딘 (100 mg, 0.63 mmol)과 비스-(4플루오로-페닐)-메탄올 (208 mg, 0.94 mmol)을 톨루엔 (5 ml)에 녹인 후 KOH (141 mg, 2.52 mmol), K₂CO₃ (87 mg, 0.63 mmol)과 트리스[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-아민 (TDA, 20 μl, 0.063 mmol)을 가하고 상온에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물에 물에 가하고 유기층을 분리한다. 물층을 고체의 KHSO₄ 를 가하여 pH 를 7로 조정한 후 EtOAc (20 ml x 3)로 추출한다. 유기층을 모아 물과 브라인으로 씻은 후 무수 MgSO₄로 건조하고, 증발, 농축한 후 컬럼크로마토그라피로 분리 정제 하였다. (수율: 154 mg, 71%)

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 9.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 4H), 7.08-6.97 (m, 5H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H).

단계 2. 2-[비스-(4플루오로-페닐)-메톡시]-5-아미노-피리딘

2-[비스-(4플루오로-페닐)-메톡시]-5-니트로-피리딘(0.7 g, 2 mmol)을 MeOH에 녹인 후 Raney Nikel (0.1 g)을 넣은 후, 수소화장치에서 50 psi를 유지하며 상온에서 12시간 교반 하였다. 반응물을 셀라이트에서 여과하고 메탄올로 씻은 후 용매를 증발 농축하고 얻어진 결과물을 컬럼크로마토그라피로 분리 정제 하였다. (수율: 610 mg, 96%)

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 7.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 5.4, 8.4 Hz, 4H), 7.05-6.96 (m, 6H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.35 (br, 2H).

단계 3. N-{6-[비스-(4플루오로-페닐)-메톡시]-피리딘-3-일}-2,2-디메틸-프로피온산 아미드

2-[비스-(4플루오로-페닐)-메톡시]-5-아미노-피리딘 (19 mg, 0.061mmol)과 트리에틸아민 (10.6 μl, 0.076 mmol)을 MC (1.5 ml)에 녹이고 0℃를 유지한다. 여기에 트리메틸아세틸 클로라이드 (8.2 μl, 0.067 mmol)를 MC (1 ml)에 녹인 용액을 천천히 적가한다. 반응물을 0℃에서 15분간 교반하고 다시 상온에서 2시간 더 반응시킨다. 반응물을 물에 붓고 유기층을 분리하여 NaHCO₃ 용액으로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조한다. 용매를 증발, 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그라피로 분리 정제 하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 4H), 7.20 (br, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 4H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).

실시예 42

1-{6-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피리딘-3-일}-3-(4-트리플루오르메틸 벤질)- 우레아

6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]-니코틴산(20 mg, 0.058 mmol)와 다이페닐포스포릴아자이드 (DPPA,15 μl, 0.070 mmol)를 CH₃CN (3 ml)에 현탁시킨 후, TEA (9.7 μl, 0.070 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 10시간 교반한다. 4-트리플루오르메틸 벤질아민 (10 mg, 0.070 mmol)을 가하고 80℃로 올린 후 24시간 더 교반하여 반응시킨후 상온으로 냉각하여, 감압하에서 용매를 제거하였다. 남은 잔여물에 물과 MC를 가하고 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축한 다음, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크러마토그래피 (n-Hexane/EtOAc=2/1)로 정제하여 목적화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 7.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H,) 7.70 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 7H), 7.22 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.04 (t, br, J = 6.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (t, br, J = 7.2 Hz, 1H).

실시예 43

N-{6-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피리딘-3-일}-2,2-디메틸-프로피온산 아미드

단계 1. 2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-5-니트로-피리딘

2-클로로-5-니트로-피리딘과 (4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메탄올로부터 실시예 41 (단계 1)의 공정에 따라 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 9.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H,) 8.39 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45-7.31 (m, 6H), 7.26 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H).

단계 2. 2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-5-아미노-피리딘

2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-5-니트로-피리딘으로부터 실시예 41 (단계 2)의 공정에 따라 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 7.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 5.4, 8.4 Hz, 4H), 7.05-6.96 (m, 7H) 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 3.35 (br, 2H).

단계 3. N-{6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)]-피리딘-3-일}-2,2-디메틸-프로피온산 아미드

2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-5-아미노-피리딘과 트리메틸아세틸 클로라이드로부터 실시예 41 (단계 3)의 공정에 따라 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 6H), 7.21 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (br, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).

실시예 44

N -{6-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피리딘-3-일}-4- 트리플루오르메틸 - 벤즈아마이드

2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]-5-아미노-피리딘 (63 mg, 0.16 mmol)을 MC (3 ml)에 녹인 후, 트라이에틸아민 (23 μl, 0.21 mmol)을 가한다. 그리고 0℃에서2 ml의 MC에 녹아있는 트리플루오르메틸-벤조일 클로라이드 (27 μl, 0.18 mmol)을 천천히 첨가한다. 0℃에서 15분 동안 교반한 뒤, 상온에서 2시간 더 반응시킨다. 그리고 물을 가한 뒤 MC로 추출한다. NaHCO₃ 용액과 포화 소금 용액으로 차례로 씻어준다. 분리된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축한 다음, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크러마토그래피(용출액: 헥산/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여 목적화합물 78 mg (수율 86%)을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H,) 8.07 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.32-7.23 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H).

실시예 45

1- tert -부틸-3-{6-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )- 메톡시 ]-피리딘-3-일}- 우레아

6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]-니코틴산, 다이페닐포스포릴아자이드 과 tert-부틸아민을 사용하여 실시예 42의 공정에 따라 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 6H), 7.22 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 1.34 (s, 9H).

실시예 46

2-[(4- 클로로 - 페닐 )-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )- 메틸설파닐 ]피리미딘-5- 카복실산 4-트 리플루오로메 틸- 벤질아마이드의 제조

단계 1. 2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메틸설파니]-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터의 제조

2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메틸]-이소티오우레아 하이드로클로라이드 염(360 mg, 0.094 mmol), 3,3-다이메톡시-2-카르보메톡시-1-프로펜-1-올 소듐염 (Synthesis 2002, No 6, 720-722) (224 mg, 1.13 mmol)을 DMF (3 ml)에 녹인 후, 질소하에서 100℃에서 1시간 교반하여 반응 시켰다. 실온으로 냉각한 후, 물(100 ml)을 가하고, 바로 필터하여 고체를 얻는다. 진공 건조하여 목적화합물 182 mg(수율 44％)을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.98 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 4H), 7.22 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).

단계 2. 2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메틸설파니]-피리미딘-5-카복실 산

2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메틸설파니]-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 (32 mg, 0.07 mmol), 0.1N NaOH (2.4 ml)을 MC : 메탄올 (9:1, 2 ml)에 녹인후, 상온에서 30분 교반하면서 반응 시킨다. 물(3ml)을 가한 후, 0.25N HCl 용액으로 산성화 시킨 후 MC로 추출하였다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축한 다음, 남은 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌클로라이드/메탄올= 10/1)로 정제하여 목적화합물 30 mg(수율 97％)을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 9.04 (s, 2H), 7.56 (d, J = 12.6 Hz, 1H,) 7.41-7.20 (m, 6H), 6.67 (s, 1H), 5.80 (br, 1H).

단계 3. 2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메틸설파닐]피리미딘-5-카복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아마이드의 제조

2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메틸설파니]-피리미딘-5-카복실산, 1-HOBT, EDC, 및 4-트리플루오로메틸벤질아민을 사용하여 상기 실시예 1 (단계 2)의 공정에 따라서 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ 8.84 (s, 2H), 7.59 (dd, J = 8.1, 14.7 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 7.22 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H,) 6.63 (s, 1H), 6.38 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.7 Hz, 1H).

[ 시험예 1] Cannabinoid receptor 1 (CNR1) 발현 세포 확립

인간 CNR1 (NM016083)을 인간뇌종양세포 (SNB-19)에서 클로닝했다.

클로닝 방법을 간단히 설명하면 인간뇌종양세포에 Trizol (Invitorgen)과 클로로포름을 처리하여 원심분리기로 층을 분리하고 상층액을 취한 다음 isopropyl alcohol을 섞어 mRNA를 침강시킨다. 분리한 mRNA를 RT-PCR(reverse transcriptional polymerase chain reaction) kit(Bioneer)로 cDNA를 합성하고 cannabinoid receptor1(CNR1)의 특정 primer를 사용하여 PCR(polymerase chain reaction)로 증폭하여 pTarget(Invitrogen)에 재조합한다.

pTarget에 재조합된 CNR1을 CHO-K1 (ATCC)에 pCRE(Takara)벡터와 같이 도입하여 500ug/ml G418(Gibco)로 2주간 처리하여 벡터가 도입된 세포를 선별한다.

G418에 내성을 가진 세포 중에서 2uM forskolin(Sigma)을 처리하여 luciferase가 증가하는지 확인하고 다른 한편으로는 2uM forskolin과 20nM CP55940(Sigma)를 동시에 처리하여 forskolin에 의해 증가하는 luciferase가 CP55940에 의해 억제 되는지를 확인한다.

최종적으로 2uM forskolin, 20nM CP55940 그리고 200nM Rimonabant를 동시에 처리하여 forskolin에 의해 증가한 luciferase가 CP55940에 의해 억제되고 다시 Rimonabant (자체 합성)에 의해 증가하는지를 확인하는 실험으로 CHO-CB1-#37세포를 선별하였다.

세포의 스크리닝 시스템을 하기 도 1에 제시하였다.

선별된 CHO-CB1-#37세포는 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium; Gibco), 10% FBS(fetal bovine serum; Gibco), 50ug/ml G418배지에서 배양한다.

[ 시험예 2] CNR1 antagonist 스크리닝

우선 배양된 CHO-CB1-#37세포를 0.05% trypsin EDTA(Gibco)용액으로 낱개의 세포로 떼어낸 다음 DMEM배양배지를 처리하여 96-well plate(Corning)에 한 well 당 20,000개의 세포를 넣은 다음 24시간 37도 5% CO₂배양기(Thermo)에서 배양한다.

배양한 96-well plate에 화합물을 처리하여 4시간 동안 CO₂배양기에서 반응한 다음 배지를 버리고 50ul 1X reporter lysis buffer(Promega)를 처리하여 실온에서 10분간 반응한다. 96-well plate 스크리닝 시스템을 간략하게 도 2에 나타내었다. Luminoskan(Thermo)을 이용하여 50ul luciferase assay solution을 처리하고 한 well당 10초간 luciferase의 활성을 측정한다. 2uM forkolin을 처리한 샘플을 100%로 계산하고 2uM forskolin, 20nM CP55940을 동시에 처리한 well을 0%로 계산하여 Rimonabant의 활성을 측정한다. Rimonabant는 CNR1의 대조 antagonist로 사용한다.

Rimonabant의 IC₅₀은 도 3과 같다.

[ 시험예 3] Cannabinoid receptor 2 (CNR2) 발현세포 확립

인간 CNR2 (NM001841)을 HepG2세포에서 클로닝했다.

클로닝 방법을 간단히 설명하면 HepG2에 Trizol (Invitorgen)과 클로로포름을 처리하여 원심분리기로 층을 분리하고 상층액을 취한 다음 isopropyl alcohol을 섞어 mRNA를 침강시킨다. 분리한 mRNA를 RT-PCR(reverse transcriptional polymerase chain reaction) kit(Bioneer)로 cDNA를 합성하고 CNR2의 특정 primer를 사용하여 PCR(polymerase chain reaction)로 증폭하여 pTarget(Invitrogen)에 재조합한다.

여기서 CHO-CB2-#57세포를 선별하였다.

화합물 스크리닝 방법은 CHO-CB1-#37세포와 동일하다. 단지 CHO-CB2-#57세포는 CP55940에 의해 억제된 luciferase의 활성이 200nM Rimonabant에 의해 증가하지 않는다.

상기 실시예에서 제조된 대표적 화합물의 활성 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

실시예	화합물	구조	IC₅₀
2	6-[(4-클로로페닐)-(2,4-디클로로페닐)-메톡시]-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-니코틴산 아미드		10.8nM
4	N-tert-부틸-6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]-니코틴 아마이드		47.8nM
6	6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-N-(4-트리플루오로메칠-벤질)-니코틴아미드		47.3nM
7	N-tert-부틸-6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-니코틴 아마이드		35.4nM
8	2-{6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리딘-3-카르보닐}-아미노-2-메틸-프로판산 메틸에스테르		196.9nM
10	(S)-1-{6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리딘-3-카르보닐}-피롤리딘-2-카르본산 메틸에스테르		28.7nM
11	4-{6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리딘-3-카르보닐}-티오몰포린-3-카르본산 에틸에스테르		26.7nM
12	{6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리딘-3-일}-(3-히드록시피롤리딘-3-일) 메타논		95.2nM
14	{6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리딘-3-일}-(몰포린-4-일) 메타논		35.4nM
16	6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-N-피페리딘-1-일-니코틴 아미드		11.8nM
22	(S)-1-{5-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카르보닐}-피롤리딘-2-카르본산 메틸 에스테르		83.5nM
23	(S)-{5-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-일}-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메타논		14.9nM
28	(S)-1-{5-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카르보닐}-피롤리딘-2-카르본산 메틸 에스테르		19.2nM
29	(S)-{5-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-일}-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메타논		45.3nM
30	6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카르본산 4-트리플루오로메틸 벤질 아미드		23.5nM

Claims

하기 화학식 1의 헤테로고리 벤즈아미드 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염:
[화학식 1]

상기 화학식에서,
X 는 O 또는 S 이고;

는 헤테로아릴이며;
A 및 B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, OR₆, CO₂R₇, CF₃, OCF₃, 시아노 또는 니트로기이며;
R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, -(CH₂)_a-Ar, -(CH₂)_b-HetAr, -SO₂-R₈,
,
,
,
또는
이고;
R₁과R₂ 는 N과 함께 하기 링 구조를 형성할 수 있으며;

D는 OR₁₁ _, SR₁₂, NR₁₃R₁₄, CO₂R₁₅, 또는 CN 이며;
E는 CH₂, O, S, SO, SO₂, 또는 NR₁₆ 이고;
G는 CH₂, -(C=0)-, O, S, SO, SO₂, 또는 NR₁₇ 이며;
J, K 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, -(CH₂)_g-OR₂₁, CO₂R₂₂, NR₂₃R₂₄, CONR₂₅R₂₆, CN, NO₂, CF₃, 또는 OCF₃ 이고;
R_A, R_B, R_C, R_D 는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, -(CH₂)_h-Ar,-(CH₂)_i-OR₂₇, CO₂R₂₈, CN, NO₂, CF₃, 또는 OCF₃ 이며;
R₃는 수소, 할로겐 또는 (C1-C5)알킬이며;
R₄, R₅는 각각 독립적으로 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, -(CH₂)_j-Ar 또는 -(CH₂)_k-HetAr 이고;
R₆, R₇은 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬 이며;
R₈은 (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬, 또는 -(CH₂)_l-Ar 이고;
Ar은
이고;
HetAr은 하기 구조에서 선택되어 지며;

P, Q는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, OR₃₁, CO₂R₃₂, CF₃, OCF₃, 시아노 또는 니트로기 이고;
R₁₁ 내지 R₁₇, R₂₁ 내지 R₂₈, R₃₁ 및 R₃₂ 은 각각 독립적으로 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C20)시클로알킬 이고;
a 내지 d 및 g 내지 l은 각각 0 내지 2의 정수이며;
e, f는 각각 0 내지 5의 정수이다.
제 1항에 있어서,
상기
은 하기 구조에서 선택되어지는 것을 특징으로 하는 헤테로고리 벤즈아미드 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염:
제 1항에 있어서,
상기 R₁ 내지 R₈, R₁₁ 내지 R₁₇, R₂₁ 내지 R₂₈, R₃₁ 및 R₃₂에 치환될 수 있는 치환기는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로겐이 치환된 (C1-C10)알킬, (C6-C30)아릴, (C3-C30)시클로알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, 시아노, 카바졸릴, 카르복실, 니트로 또는 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 헤테로고리 벤즈아미드 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염.
하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 헤테로고리 벤즈아미드 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염:
6-[비스-(4-플루오로페닐)-메톡시]-N-(4-트리플루오로메칠-벤질)-니코틴아미드;
6-[(4-클로로페닐)-(2,4-디클로로페닐)-메톡시]-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)-니코틴산 아미드;
6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드;
N-tert-부틸-6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]-니코틴 아마이드;
2-{6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]-피리딘-3-카르보닐}-아미노-2-메틸-프로판산 메틸에스테르;
6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-N-(4-트리플루오로메칠-벤질)-니코틴아미드;
N-tert-부틸-6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-니코틴 아마이드;
2-{6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리딘-3-카르보닐}-아미노-2-메틸-프로판산 메틸에스테르;
6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아마이드;
(S)-1-{6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리딘-3-카르보닐}-피롤리딘-2-카르본산 메틸에스테르;
4-{6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리딘-3-카르보닐}-티오몰포린-3-카르본산 에틸에스테르;
{6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리딘-3-일}-(3-히드록시피롤리딘-3-일) 메타논;
(S)-{6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리딘-3-일}-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일) 메타논;
{6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리딘-3-일}-(몰포린-4-일) 메타논;
6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-N-(1-하이드록시메틸-2-메틸-프로필)-니코틴 아미드;
6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-N-피페리딘-1-일-니코틴 아미드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]피리미딘-5-카복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아마이드;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]피리미딘-5-카복실산 t-부틸아마이드;
2-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]피리미딘-5-카복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아마이드;
2-({5-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-2-카르보닐}-아미노)-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르;
5-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
(S)-1-{5-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카르보닐}-피롤리딘-2-카르본산 메틸 에스테르;
(S)-{5-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-일}-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메타논;
5-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카르본산 4-트리플루오로메틸 벤질 아미드;
5-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카르본산 t-부틸 아미드;
2-({5-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카르보닐}-아미노)-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르;
5-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드;
(S)-1-{5-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-카르보닐}-피롤리딘-2-카르본산 메틸 에스테르;
(S)-{5-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피라진-2-일}-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메타논;
6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카르본산 4-트리플루오로메틸 벤질 아미드;
(S)-1-{6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카르보닐}-피롤리딘-2-카르본산 메틸에스테르;
(S)-1-{6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-일}-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메타논;
(S)-1-{6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카르보닐}-피롤리딘-2-카르본산 아미드
{6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-일}-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메타논;
{6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-일}-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-메타논;
{6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-일}-몰포린-4-일-메타논;
{6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-일}-몰포린-4-일-메타논;
(S)-1-{6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-카르보닐}-피롤리딘-2-카르본산 메틸에스테르;
(S)-1-{6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-일}-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메타논;
{6-[(2-클로로-페닐)-(4-클로로-페닐)-메톡시]-피리다진-3-일}-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메타논;
N-{6-[비스-(4플루오로-페닐)-메톡시]-피리딘-3-일}-2,2-디메틸-프로피온산 아미드;
1-{6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]-피리딘-3-일}-3-(4-트리플루오르메틸 벤질)-우레아;
N-{6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-디클로로-페닐)-메톡시]-피리딘-3-일}-2,2-디메틸-프로피온산 아미드;
N-{6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]-피리딘-3-일}-4-트리플루오르메틸-벤즈아마이드;
1-tert-부틸-3-{6-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메톡시]-피리딘-3-일}-우레아;
2-[(4-클로로-페닐)-(2,4-다이클로로-페닐)-메틸설파닐]피리미딘-5-카복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아마이드.
(a) 하기 화학식 2 친핵체와 3의 헤테로고리 벤조산 에스테르 화합물로부터 하기 화학식 4의 헤테로고리 벤조산 에스테르 화합물을 제조하는 단계; 및
(b) 하기 화학식 4의 헤테로고리 벤조산 에스테르 화합물의 가수분해로부터 제조된 하기 화학식 5의 헤테로고리 벤조산 화합물에 하기 화학식 6의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1의 헤테로고리 벤조산아미드 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는 헤테로고리 벤조산 아미드 유도체 화합물의 제조방법:
[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 1]

상기 화학식에서
, X 및 R₁ 내지 R₅에 대한 정의는 청구항 제 1항에서의 정의와 동일하며;
R 은 (C1-C20)알킬 또는 (C3-C20)시클로알킬이고;
Y 는 Cl, Br, I, OTs, OMs, 또는 CH₃SO₂ 이다.
제 4항의 헤테로고리 벤즈아미드 유도체 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 비만 또는 비만관련 대사질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
제 6항에 있어서,
상기 비만관련 대사질환은 제 2형 당뇨병, 협심증, 고혈압, 울혈성 심장마비, 고지혈증 또는 혈전용해장애인 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만관련 대사질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.