JP2007535476A - 複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
すなわち、本発明は、以下の通りである。
(式中、R1は水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、水酸基またはシアノを示す。
pは、1または2を示す。ただし、pが2の時、2つのR1は同一または異なっていてもよい。
Zは酸素原子または−N(R2)−を示す。
R2は水素、アルキルまたはアルカノイルを示す。
環Aは下式から選ばれる環を示す。
R3、R4、R6、R7、R10およびR12は、同一または異なって、それぞれ(CH2)n−RAを示す。
RAは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
nは、0または1〜4の整数を示す。
R5、R8、R9、R11およびR13〜R24は、同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
Q1は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
環Bはシクロアルカンまたは単環性飽和含窒素複素環を示す。
XはCHまたはNを示す。
Yは単結合、SO2またはCOを示す。
環Cは芳香族炭化水素環または置換されていてもよい複素環を示す。)
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
(式中、R3およびQ1は前記と同義である。)
である前記1に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
3. Zが−N(R2)−であり、R2が前記と同義である前記1または2に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
4. R2が水素である前記1〜3のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
6. 環Bがシクロヘキサンである前記1〜5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
7. Yが単結合である前記5または6に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
8. 環Cがオキソ、アルキル、アルカノイル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、水酸基および置換されていてもよいアミノから独立に選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい複素環である前記5〜7のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
9. 環Cが下式から選ばれる環である前記5〜8のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
(式中、R25、R26、R31〜R37およびR41は、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、水酸基、アルコキシまたはアルコキシアルキルを示し、R27〜R30、R38およびR39は、同一または異なって、それぞれ水素、アルキルまたはアミノ保護基を示す。)
10. 環Cが下式の基である前記5〜9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
(式中、R28aは水素、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアルキルスルホニルを示し、他の記号は前記と同義である。)
12. 環Bがピペリジンである前記1〜3のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
13. YがSO2またはCOである前記11または12に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
14. 環Cが芳香族炭化水素環、または下式から選ばれる環である前記11〜13のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
(式中、R25、R26およびR27は前記と同義である。)
16. R1が塩素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルである前記1〜15のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
17. pが1であり、R1の結合位置が4位または3位である前記15または16に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
18. pが1であり、R1の結合位置が3位である前記15〜17のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
19. RAが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい複素環式基、フェニルまたはシクロアルキルであり、nが0または1である前記1〜18のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
20. RAが4−テトラヒドロピラニルであり、nが0である前記1〜19のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
(式中、R1aはハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルを示す。
pは1または2を示す。ただし、pが2の時、2つのR1aは同一または異なっていてもよい。
R2は水素、アルキルまたはアルカノイルを示す。
RBは置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
Q1は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
環B1はシクロアルカンを示す。
XはCHまたはNを示す。
環C1は置換されていてもよい複素環式基を示す。)
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
23. pが1であり、R1aの結合位置が4位または3位である前記21または22に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
24. pが1であり、R1aの結合位置が3位である前記21〜23のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
25. R2が水素である前記21〜24のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
26. RBが置換されていてもよい複素環式基である前記21〜25のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
27. RBが4−テトラヒドロピラニルである前記21〜26のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
28. Q1が水素、臭素、塩素、シアノまたはアミノメチルである前記21〜27のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
29. 環B1がシクロヘキサンである前記21〜28のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
30. XがNである前記21〜29のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
32. 複素環が、ピロリジン、イソチアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはホモピペリジンである前記31に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
33. 環C1が下式の基である前記21〜32のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
(式中、R28aは水素、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアルキルスルホニルを示し、他の記号は前記と同義である。)
35. 前記1〜33のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含有するp38MAPキナーゼ阻害剤。
36. 前記1〜33のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩を有効成分として含有するp38MAPキナーゼが関与する炎症性メディエーターの過剰産生が関与する疾患の予防または治療薬。
37. 炎症性メディエーターの過剰産生が関与する疾患が関節炎である前記36に記載の予防または治療薬。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられ、好ましくはフッ素、塩素があげられる。
「アルキル」ならびに「アルコキシアルキル」、「アルキルチオ」、「アルキルスルフィニル」および「アルキルスルホニル」におけるアルキルとしては、例えば、直鎖または分枝鎖状のC1−6アルキル、好ましくはC1−4アルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。
「アルコキシ」ならびに「アルコキシアルキル」および「アルコキシカルボニル」におけるアルコキシとしては、例えば、直鎖または分枝鎖状のC1−6アルコキシ、好ましくはC1−4アルコキシがあげられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。
「アルカノイル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のC2−7アルカノイル、好ましくはC2−5アルカノイルがあげられ、具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイルなどがあげられる。
「シクロアルキル」としては、例えば、C3−8、好ましくはC3−6のシクロアルキルがあげられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあげられる。
「シクロアルカン」としては、例えば、C3−8、好ましくはC3−6のシクロアルカンがあげられ、具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどがあげられる。
「芳香族炭化水素環」としては、例えばC6−14、好ましくはC6−10の単環式、二環式または三環式の芳香族炭化水素環があげられ、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセンなどがあげられ、特にベンゼン、ナフタレンが好ましい。
「単環性飽和含窒素複素環」としては、例えば、窒素原子を1〜2個含有し、さらに酸素原子または硫黄原子を1〜2個含有していてもよい4〜7員環の単環性飽和複素環が挙げられ、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン等が挙げられる。
R1における「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基としては、例えば、水酸基、アミノ等が挙げられる。該アルコキシは、上記置換基を1〜3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
R1における「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、アルキル等が挙げられる。該カルバモイルは、1または2個の上記置換基で置換されていてもよく、置換基数が2個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
R1としては、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアミノおよびシアノが挙げられる。特に好ましくはハロゲン、ハロゲン置換されていてもよいC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ等が挙げられ、その具体例としては、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ等が挙げられる。
Q1における「置換されていてもよい複素環式基」としては、好ましくは単環式飽和含窒素複素環式基があげられ、より好ましくは1〜2個の窒素原子を有し、さらに1〜2個の酸素原子または硫黄原子を有していてもよい4〜7員の単環式飽和複素環式基が挙げられる。そのような複素環式基の具体例は、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン等があげられ、ピロリジンまたはピペリジンが好ましい。
Q1における「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルなどが挙げられる。
(式中、各記号は前記と同義である。)
上記複素環の好ましい具体例としては、以下の基が挙げられる。
(式中、各記号は前記と同義である。)
YがSO2またはCOの場合、環Bは好ましくはNHを含有する単環性飽和含窒素複素環が挙げられ、特にYがそのNHの窒素原子上で結合する複素環が好ましい。
Yが単結合の場合、環Cは好ましくは一部又は全部が飽和されたNHを含有する複素環が挙げられ、特にYがそのNHの窒素原子上で結合する複素環が好ましい。
R1の結合位置としては、好ましくはフェニルの3位または4位であり、特に3位が好ましい。
本発明の化合物[I]またはその塩は、その分子内塩、それらの水和物等の溶媒和物等を含む。
本発明化合物[I]に含まれる下式[I-b]の化合物は、以下の方法により製造することができる。
(式中、P1およびP2は同一または異なって、それぞれハロゲン、クロロホルミル、カルボキシ、アルキルスルホニルオキシまたはイソシアネートを示し、Qはオキソ、アルキル、水酸基、置換されていてもよいアミノおよび二重結合から選ばれる基を1〜4個有していてもよいアルキル(当該アルキルは、アルキル鎖中に1〜2個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が介在していてもよい)を示し、環C2は下式から選ばれる基を示し、
他の記号は前記と同義である。)
化合物[VI]におけるP1がハロゲンまたはアルキルスルホニルオキシの場合、化合物[V]と化合物[VI]との反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、DMF、DMSO、ジオキサン、THF等があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリン、ピリジン等があげられる。本反応は、−40〜100℃、とりわけ−10〜30℃で好適に進行する。
化合物[VI]におけるP1がイソシアネートである場合、反応は溶媒中で実施することができる。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、DMF、DMSO、ジオキサン、THF等があげられる。本反応は、−40〜100℃、とりわけ−10〜30℃で好適に進行する。
化合物[VII]を溶媒中、塩基と処理することにより、化合物[I-b]を製造することができる。溶媒としては、DMF、DMSO、N,N−ジメチルアセトアミド等があげられる。塩基としては、水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシド等があげられる。本反応は、0〜100℃、とりわけ30〜80℃で好適に進行する。
本発明化合物[I]に含まれる下式[I-c]の化合物は、以下の方法により製造することができる。
(式中、環B2は単環性飽和含窒素複素環を示し、Halはハロゲンを示し、P3はアミノ保護基を示し、他の記号は前記と同義である。)
化合物[IX]と化合物[X]との反応は、溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。溶媒としては、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、DMF、DMSO等があげられる。塩基としては、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等があげられる。本反応は、−20〜100℃、とりわけ0℃〜室温で好適に進行する。
環Aが
であり、Q1が置換されていてもよいアミノメチルである化合物[I]は、以下の方法により製造することができる。
(式中、RaおよびRbは同一または異なって、それぞれ水素、アルキルまたはアルカノイルを示し、他の記号は前記と同義である。)
(式中、P4はアミノ保護基または水酸基の保護基を示し、他の記号は前記と同義である。)
本反応は、B法と同様に実施することができ、得られた化合物を常法により脱保護することにより、化合物[XIV]を製造することができる。
(式中、環C3は下式から選ばれる基を示し、
他の記号は前記と同義である。)
本反応は、化合物[XI]と対応する環状酸無水物をB法の縮合反応と同様に反応させることにより実施することができ、得られた化合物を脱保護することにより、化合物[XV]を製造することができる。
得られた化合物[XVIII]を常法により脱保護することにより、化合物[XIX]を製造することができる。
(式中、各記号は前記と同義である。)
本反応は、C法と同様に実施することができ、得られた化合物を脱保護することにより、化合物[XXII]を製造することができる。
(式中、Q1aはハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。)
化合物[II-a]を溶媒中、シアノ化剤と反応させることにより、化合物[II-b]を製造することができる。シアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化第一銅などが挙げられる。溶媒としては、アセトニトリル、DMSO、DMFまたはその混合物などが挙げられる。本反応は、室温から100℃で、1から24時間で好適に進行する。また、パラジウム触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなど)およびシアノ化剤(シアン化亜鉛、シアン化カリウムなど)を用いて化合物[II-d]を調製することもできる。
であり、Q1がハロゲン、アルキルまたは置換されていてもよい複素環式基である化合物[II]は、以下の方法により製造することができる。
(式中、G1はメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルを示し、Q1bはアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基を示し、Q1cはアルキルを示し、Rcは水素またはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。)
化合物[II-d]は、以下の方法により調製することができる。
(1)Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483に記載の方法に準じて、化合物[II-a]を化合物[XXIII-a]とパラジウム触媒および塩基の存在下で反応させることにより、化合物[II-d]を得ることができる。パラジウム触媒としては、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリt−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)またはパラジウム(II)アセテートなどの0価または2価のパラジウム触媒が挙げられる。塩基としては、炭酸アルカリ金属(炭酸カリウム、炭酸セシウム等)、水酸化アルカリ金属(水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等)、リン酸アルカリ金属(リン酸カリウム等)、酢酸アルカリ金属(酢酸カリウム等)、フッ化アルカリ金属(フッ化ナトリウム等)もしくはナトリウムt−ブトキシドなどの無機塩基、またはトリエチルアミン等の有機塩基があげられる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればいかなるものを用いてもよく、例えば、DME、THF、ジオキサン、DMF、ジメチルアセトアミド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、水またはそれらの混合物などが挙げられる。本反応は60〜150℃、特に80から120℃で、通常1〜24時間で好適に進行する。
2(3H)−イミダゾロン:WO 03/35638
2−オキソ−3H−1,2,4−トリアゾール:J. Heterocyclic Chem., 23(8), 881(1986)
2−オキソジヒドロオキサゾール:特開平10-291982号
3−ピラゾロン:Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2689
2−オキソジヒドロピリジン:WO 99/32448
4−オキソジヒドロピリミジン:WO 98/24780、WO 99/28303
ピロール:WO 97/05877、WO 97/05878、WO 97/16442
イミダゾール:WO 00/63204
ピラゾール:WO 98/56377、WO 99/58523、WO 02/72571
オキサゾール:WO 95/13067、WO 00/63204
チアゾール:特開2001-114779号、特開2001-114690号
1,2,4−トリアゾール:WO 00/10563
ピリジン:WO 00/40243、WO 99/32448
ピラゾロ[1,5−a]ピリジン:WO 02/16359
ピリミジン:WO 97/33883
ピリダジン:Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 689
ピラジン:WO 00/25791
本明細書において使用される下記略号は、それぞれ下記の意味を表す。
Me:メチル
Et:エチル
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Bn:ベンジル
Ns:2−ニトロベンゼンスルホニル
(1) WO 03/035638に記載の方法と同様にして製造できる化合物(1)112mg、化合物(2)110mgおよびジオキサン3mlの混合物を90℃で5日間攪拌した。反応液に水を加え,酢酸エチルで抽出し,無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)により精製し、化合物(3)49mgを無色結晶として得た。
MS 507([M+H]+)
(1) 化合物(1)500mgとトリエチルアミン204μlのクロロホルム10ml溶液に、氷冷下、4−クロロブチリルクロリド172mgを滴下し、氷冷下、1時間攪拌した。反応液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより化合物(2)370mgを無色結晶として得た。
MS 515([M+H]+)
(1) 化合物(1)200mgとトリエチルアミン102μlのクロロホルム3ml溶液に、3−クロロプロパンスルホニルクロリド86.3mgを滴下後、室温にて1時間攪拌した。反応液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより化合物(2)180mgを無色結晶として得た。 MS 551([M+H]+)
(1) 化合物(1)150mgとトリエチルアミン76.4μlのクロロホルム3ml溶液に氷冷下、クロロ蟻酸2−クロロエチルエステル52.2mgを滴下後、氷冷にて30分間攪拌した。水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより化合物(2)130mgを無色結晶として得た。 MS 517([M+H]+)
WO 03/035638に記載の方法と同様にして製造できる化合物(1)300mgとトリエチルアミン0.185mlのジクロロメタン6.0ml溶液に、氷冷下、2−クロロエチルイソシアナート105mgのジクロロメタン1.0ml溶液を滴下し、氷冷下にて15分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた粗生成物をDMF6.0mlに溶解させ、水素化ナトリウム(62.7% in oil)84mgを加え、60℃にて20時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=24:1)で精製し、クロロホルム−酢酸エチルから結晶化することにより化合物(2)70.0mgを無色結晶として得た。 MS 522([M+H]+)
化合物(1)136mg、ビス(2−クロロエチル)エーテル47.2mg、炭酸カリウム104mgおよびヨウ化ナトリウム45mgをTHF1.0mlと水0.25mlの混合溶媒に溶解し、7日間還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製した後、塩酸を用いて実施例1(2)と同様に処理することにより化合物(2)68.0mgを淡黄色結晶として得た。 MS 523([M+H]+)
(1) WO 03/035638に記載の方法と同様にして製造できる化合物(1)100mgとトリエチルアミン52.7μlのクロロホルム3ml溶液にチオフェン2−スルホニルクロリド50.7mgを滴下後、室温にて終夜攪拌した。混合物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより化合物(2)110mgを無色結晶として得た。
(2) 化合物(2)107mgを実施例1(2)と同様に処理することにより、化合物(2)の塩酸塩108mgを得た。 MS 543([M+H]+)
上記実施例と同様にして、以下の化合物を調製した。
(1) Tetrahedron Lett., 1995, 6373-74等に記載の方法に準じて、化合物(1)1.1g(WO 03/035638に記載の方法と同様にして製造できる)、N,N−ビス−(2−クロロエチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド900mg、炭酸カリウム860mgおよびヨウ化ナトリウム345mgをエタノール7.5mlと水1.9mlの混合溶媒に溶解し、マイクロウェーブ照射下150℃で75分攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水を加え、混合物をクロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=93:7)で精製し、化合物(2)578mgを淡黄色粉末として得た。 MS 703([M+H]+)
化合物(1)52mgのジクロロメタン2ml溶液にメタンスルホニルクロリド14mgを滴下後、混合物を室温にて15分攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより化合物(2)57mgを淡黄色結晶として得た。 MS 596([M+H]+)
化合物(1)80mgのジクロロメタン2ml溶液に塩化アセチル9.4mgを滴下後、室温にて15分攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより化合物(2)77mgを淡黄色結晶として得た。
MS 560([M+H]+)
化合物(1)52mgおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム11mgをメタノール1mlに溶解し、1N塩酸水10mgおよびホルマリン13mgを滴下後、室温にて40分攪拌した。減圧濃縮後、残留物にアンモニア水を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=75:25)で精製し、化合物(2)35mgを淡黄色粉末として得た。
MS 532([M+H]+)
化合物(1)52mgのDMF2ml溶液にヨードエタン19mgを滴下後、室温にて5分攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3)で精製し、化合物(2)38mgを淡黄色粉末として得た。
MS 546([M+H]+)
参考例4で調製された化合物(1)90mgおよびトランス−4−モルホリン−4−イル−シクロへキシルアミン64mgを1,4−ジオキサン2.5mlに溶解し、90℃にて144時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100)で精製した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから結晶化することにより、化合物(2)44mgを淡黄色結晶として得た。
MS 481([M+H]+)
化合物(1)141mgの7Nアンモニア−メタノール溶液に、室温でラネーニッケルを加え、水素気流下、室温で20時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残留物にクロロホルムを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製し、クロロホルム−酢酸エチルから結晶化することにより、化合物(2)80.0mgを無色結晶として得た。
MS 552([M+H]+)
(1) 4−ジベンジルアミノシクロヘキサノン10g、ピペリジン3.19g、酢酸2.93mlおよび1,2−ジクロロエタン100mlの混合物を室温で20分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム8.67gを加え、混合物を終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、混合物を1時間攪拌した。有機層を分取し,無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)により精製し、化合物(1)3.10gおよび化合物(2)6.37gを無色個体として得た。
化合物(1):MS 363([M+H]+)
化合物(2):MS 363([M+H]+)
MS 183([M+H]+)
化合物(2)を上記と同様に反応・処理することにより、化合物(4)1.30gを淡黄色油状物質として得た。 MS 183([M+H]+)
WO03/035638に記載の方法と同様にして調製することができる化合物(1)33.0gをクロロホルム400mlに溶解し、N−ブロモスクシンイミド36.5gを加え、混合物を室温にて7時間攪拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=67:33→62:38)で精製し、化合物(2)16.7gを淡黄色結晶として得た。
MS:409,411([M+H]+)
化合物(1)6.1g、メチルボロン酸1.4g、[1,1‘−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム・塩化メチレン錯体613mgおよび炭酸セシウム9.8gを1,4−ジオキサンに懸濁させ、混合物を80℃にて13時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50→10:90)で精製した。減圧濃縮後、残留物をイソプロピルエーテルから結晶化することにより、化合物(2)4.5gを淡黄色結晶として得た。
MS:345([M+H]+)
化合物(1)3.4gをクロロホルム40mlに溶解し、m−クロロ過安息香酸3.9gを滴下後、混合物を氷冷下5分攪拌した。混合物を室温にて45分攪拌し、反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重曹水を加えた。混合物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1→94:6)で精製し、化合物(2)3.0gを淡黄色粉末として得た。
MS:361([M+H]+)
(1)化合物(1)を参考例2と同様に反応・処理することにより、化合物(2)を淡黄色結晶として得た。
MS:465,467([M+H]+)
(2)化合物(2)20.94gのDMF180ml溶液に、室温でシアン化ナトリウム2.65gを加え、混合物を90℃で26時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた粗生成物を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化することにより、化合物(3)12.85gを淡黄色結晶として得た。
MS:412([M+H]+)
(3)化合物(3)を参考例4と同様に反応・処理することにより、化合物(4)を無色結晶として得た。
MS:428([M+H]+)
この試験は、実験的にラットにおけるLPSによって誘発されたTNF-α産生に対する本発明化合物の抑制効果を測定する方法である。
ラット(LEW/Crj、6-8週齢、メス、日本チャールズリバーより入手)に、0.5%メチルセルロースおよび0.2%PEG−60水添ヒマシ油(HCO60、日光ケミカルズ社より購入)にて溶解した試験化合物(5 mg/kg, p.o.)を投与し、30分間後にLPS(E. coli 0111:B4, SIGMA より入手、リン酸緩衝生理食塩液にて最終濃度0.16 mg/mlに調節, 6.25 ml/kg, i.p.)を接種した。90分後にジエチルエーテル麻酔下にて腹部静脈から採血した。採取した血液は3000gで遠心後、血清を回収した。血清中のTNF-αはELISA (rat TNF-α ELISA Development Kits,genzymeTECHNEより入手)にて測定を行った。
以上の結果、下表の通り、本発明の下記実施例化合物は、TNF-αの産生を有意に抑制した。
Claims (17)
- 式[I]:
(式中、R1は水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、水酸基またはシアノを示す。
pは、1または2を示す。ただし、pが2の時、2つのR1は同一または異なっていてもよい。
Zは酸素原子または−N(R2)−を示す。
R2は水素、アルキルまたはアルカノイルを示す。
環Aは下式から選ばれる環を示す。
R3、R4、R6、R7、R10およびR12は、同一または異なって、それぞれ(CH2)n−RAを示す。
RAは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
nは、0または1〜4の整数を示す。
R5、R8、R9、R11およびR13〜R24は、同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
Q1は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
環Bはシクロアルカンまたは単環性飽和含窒素複素環を示す。
XはCHまたはNを示す。
Yは単結合、SO2またはCOを示す。
環Cは芳香族炭化水素環または置換されていてもよい複素環を示す。)
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。 - Zが−N(R2)−であり、R2は請求項1における意義と同義である請求項1または2に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
- R2が水素である請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
- 環BがC5−7シクロアルカンである請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
- 環Bがシクロヘキサンである請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
- Yが単結合である請求項5または6に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
- 環Cがオキソ、アルキル、アルカノイル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、水酸基および置換されていてもよいアミノから独立に選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよい複素環である請求項5〜7のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
- R1がハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルである請求項1〜10のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
- R1が塩素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルである請求項1〜11のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
- pが1であり、R1の結合位置が4位または3位である請求項1〜12のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
- pが1であり、R1の結合位置が3位である請求項1〜12のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
- RAが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい複素環式基、フェニルまたはシクロアルキルであり、nが0または1である請求項1〜14のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
- RAが4−テトラヒドロピラニルであり、nが0である請求項1〜15のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
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